Atogepant – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AQUIPTA 10 mg tabletki AQUIPTA 60 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY AQUIPTA 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg atogepantu. AQUIPTA 60 mg tabletki Każda tabletka zawiera 60 mg atogepantu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 60 mg zawiera 31,5 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka AQUIPTA 10 mg tabletki Biała lub biaława, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 6 mm z wytłoczonym napisem „A” oraz „10” po jednej stronie. AQUIPTA 60 mg tabletki Biała lub biaława, owalna, obustronnie wypukła tabletka o wymiarach 16 mm x 9 mm z wytłoczonym napisem „A60” po jednej stronie.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy AQUIPTA jest wskazany do stosowania w profilaktyce migreny u osób dorosłych, u których występują co najmniej 4 dni z migreną w miesiącu.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 60 mg atogepantu przyjmowane raz na dobę. Tabletki można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy ją przyjąć możliwie jak najszybciej. Jeśli od pory przyjęcia dawki minął cały dzień, zapomnianą dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Modyfikacje dawki W Tabeli 1 przedstawiono modyfikacje dawki w przypadku równoczesnego stosowania określonych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Tabela 1: Modyfikacje dawki w związku z interakcjami z innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki	Zalecana dawka przyjmowana razna dobę
Silne inhibitory enzymu CYP3A4	10 mg
Silne inhibitory transportera OATP	10 mg

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Wyniki populacyjnego modelowania parametrów farmakokinetycznych nie sugerują istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodszymi pacjentami. Nie jest potrzebne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest zalecane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] 15–29 ml/min) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease ) (CrCl <15 ml/min) zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów ze ESRD poddawanych okresowej dializoterapii produkt leczniczy AQUIPTA powinien być podawany po dializie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Należy unikać stosowania atogepantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności atogepantu u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy AQUIPTA jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Nie wolno ich dzielić, rozkruszać ani rozgryzać.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania atogepantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy AQUIPTA 10 mg tabletki zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy AQUIPTA 60 mg tabletki zawiera 31,5 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 1,6% zalecanego przez WHO maksymalnego spożycia 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory enzymu CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir) mogą znacznie zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atogepant. Równoczesne podawanie atogepantu z itrakonazolem skutkowało zwiększeniem ekspozycji (2,15-krotnym wzrostem wartości C max i 5,5- krotnym wzrostem wartości AUC) na atogepant u zdrowych uczestników badania (patrz punkt 4.2). Nie oczekuje się, aby zmiany w ekspozycji na atogepant podczas równoczesnego podawania ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami enzymu CYP3A4 miały istotne znaczenie kliniczne. Inhibitory transporterów Inhibitory polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) (np. ryfampicyna, cyklosporyna, rytonawir) mogą znacznie zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atogepant.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Interakcje

Równoczesne podawanie atogepantu z pojedynczą dawką ryfampicyny skutkowało zwiększeniem ekspozycji (2,23- krotnym wzrostem wartości C max i 2,85-krotnym wzrostem wartości AUC) na atogepant u zdrowych uczestników badania (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych Równoczesne podawanie atogepantu z innymi produktami leczniczymi, takimi jak etynyloestradiol i lewonorgestrel (doustne środki antykoncepcyjne), paracetamol, naproksen, sumatryptan, lub ubrogepant nie skutkowało istotnymi interakcjami farmakokinetycznymi w odniesieniu do atogepantu ani równocześnie podawanych produktów leczniczych. Równoczesne stosowanie z famotydyną lub esomeprazolem nie powodowało istotnych klinicznie zmian ekspozycji na atogepant.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania atogepantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania atogepantu w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy atogepant przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie atogepantu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie atogepantu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu atogepantu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu leczenia atogepantem na płodność samic ani samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Atogepant nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów może jednak powodować senność. Pacjenci powinni zachować ostrożność przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn, dopóki nie uzyskają wystarczającej pewności, że atogepant nie wpływa niekorzystnie na ich sprawność.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania oceniono w grupie 2657 pacjentów z migreną, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę atogepantu w ramach badań klinicznych. Spośród nich 1225 pacjentów otrzymywało atogepant przez co najmniej 6 miesięcy, a 826 chorych przez 12 miesięcy. W trwających 12 tygodni badaniach z grupą kontrolną przyjmującą placebo, 678 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę 60 mg atogepantu podawaną raz na dobę, natomiast 663 pacjentów otrzymało placebo. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi leku były nudności (9%), zaparcia (8%) i zmęczenie/senność (5%). Większość działań miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Działaniem niepożądanym, które najczęściej prowadziło do przerwania leczenia, były nudności (0,4%).

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania, najczęściej występujące działania niepożądane przedstawiając jako pierwsze. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącego stopnia nasilenia. Tabela 2. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas stosowania atogepantu

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nieznana	Reakcje nadwrażliwości (np. wysypka,świąd, pokrzywka, obrzęk twarzy)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszony apetyt
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności, zaparcia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie/senność
Badania diagnostyczne	Często	Zmniejszenie masy ciała*
Niezbyt często	Wzrost aktywności AlAT/AspAT**

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

* Definiowany w badaniach klinicznych jako obniżenie masy ciała o co najmniej 7% w którymkolwiek punkcie czasowym. ** W badaniach klinicznych obserwowano przypadki zwiększenia aktywności AlAT/AspAT (definiowanego jako ≥3-krotność górnej granicy normy, GGN) czasowo związanego ze stosowaniem atogepantu, w tym w wywiadzie przypadki samoistnego ustąpienia objawów w ciągu 8 tygodni po odstawieniu produktu leczniczego. Jednak ogólna częstość zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych była podobna w grupach otrzymujących atogepant i placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych atogepant podawano w pojedynczych dawkach do maksymalnie 300 mg oraz w postaci dawek wielokrotnych wynoszących do 170 mg raz na dobę. Działania niepożądane były porównywalne do obserwowanych podczas stosowania niższych dawek i nie stwierdzono swoistych działań toksycznych. Nie jest znane antidotum w razie przedawkowania atogepantu. Leczenie przedawkowania powinno obejmować ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie parametrów życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakokinetyczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe, antagoniści peptydu związanego z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide , CGRP), kod ATC: N02CD07 Mechanizm działania Niekliniczne badania wiązania z receptorami i badania czynnościowe in vitro wskazują na udział więcej niż jednego typu receptorów w działaniach farmakologicznych atogepantu. Atogepant wykazuje powinowactwo do kilku receptorów z rodziny receptorów kalcytoniny/CGRP. Ze względu na istotne klinicznie stężenie atogepantu w wolnym osoczu (C max >20 nM dla dawki 60 mg) oraz fakt, że uważa się, że receptory CGRP i amyliny-1 biorą udział w patofizjologii migreny, hamujące działanie atogepantu na te receptory (wartość Ki odpowiednio 26 pM i 2,4 nM) może mieć znaczenie kliniczne. Dokładny mechanizm działania atogepantu w profilaktyce migreny pozostaje jednak do ustalenia.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Stosowanie atogepantu oceniono pod kątem profilaktyki migreny w dwóch kluczowych badaniach dotyczących spektrum migreny przewlekłej i epidozycznej. Do badania dotyczącego migreny epizodycznej (ADVANCE) włączono pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne migreny z aurą i bez aury według Międzynarodowej Klasyfikacji Bólów Głowy (ang. International Classification of Headache Disorders , ICHD). W badaniu dotyczącym migreny przewlekłej (PROGRESS) wzięli również udział pacjenci spełniający kryteria migreny przewlekłej według ICHD. Z udziału w obu badaniach wykluczano pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem mózgu lub przemijającym epizodem niedokrwiennym w okresie sześciu miesięcy poprzedzających badania przesiewowe. Migrena epizodyczna Stosowanie atogepantu w profilaktyce migreny epizodycznej (od 4 do 14 dni z migreną w miesiącu) oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby oraz placebo w grupie kontrolnej (ADVANCE).

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów zrandomizowano do grupy AQUIPTA w dawce 60 mg (N = 235) lub do grupy placebo (N = 223). Otrzymywali produkt leczniczy raz na dobę przez 12 tygodni. Pacjenci mogli przyjmować leki doraźne stosowane w leczeniu bólu głowy (tj. tryptany, pochodne ergotaminy, NLPZ, paracetamol i opioidy), zależnie od potrzeb. Niedozwolone było jednak jednoczesne stosowanie produktu leczniczego działającego na szlak CGRP ani w doraźnym, ani w zapobiegawczym leczeniu migreny. Łącznie 88% pacjentów ukończyło trwający 12 tygodni okres badania prowadzony metodą podwójnie ślepej próby. Średni wiek pacjentów wynosił 42 lata (zakres: od 18 do 73 lat), 4% chorych było w wieku 65 lat lub starszych, 89% stanowiły kobiety, a 83% — osoby rasy białej. Średnia częstość występowania migreny w punkcie początkowym wynosiła około 8 dni z migreną w miesiącu i była zbliżona w obu grupach terapeutycznych.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była zmiana względem punktu początkowego średniej liczby dni z migreną w miesiącu (ang. mean monthly migraine days , MMD) w trakcie trwającego 12 tygodni okresu leczenia. Drugorzędowe punkty końcowe, w odniesieniu do których zastosowano korektę w celu uwzględnienia pomiarów wielokrotnych, obejmowały zmianę względem punktu początkowego średniej liczby dni z bólem głowy w miesiącu, zmianę względem punktu początkowego średniej liczby dni stosowania leków doraźnych w miesiącu, odsetek pacjentów, u których doszło do zmniejszenia o co najmniej 50% względem punktu początkowego średniej liczby MMD (średnia z okresu 3 miesięcy) oraz kilka pomiarów wyników zgłoszonych przez pacjentów w ramach oceny funkcjonowania. W badaniu ADVANCE wykazano istotne statystycznie wyniki na korzyść produktu leczniczego AQUIPTA w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, co podsumowano w Tabeli 3.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Punkty końcowe w ocenie skuteczności w badaniu ADVANCE

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	AQUIPTA 60 mgN = 226	Placebo N = 216
Liczba dni z migreną w miesiącu (MMD) w okresie 12 tygodni
Punkt początkowy	7,8	7,5
Średnia zmiana względem punktu początkowego	-4,1	-2,5
Różnica względem placebo	-1,7
Wartość p	<0,001
Liczba dni z bólem głowy w miesiącu w okresie 12 tygodni
Punkt początkowy	9,0	8,5
Średnia zmiana względem punktu początkowego	-4,2	-2,5
Różnica względem placebo	-1,7
Wartość p	<0,001
Liczba dni stosowania leków doraźnych w miesiącu w okresie 12 tygodni
Punkt początkowy	6,9	6,5
Średnia zmiana względem punktu początkowego	-3,8	-2,3
Różnica względem placebo	-1,4
Wartość p	<0,001
Pacjenci uzyskujący odpowiedź w postaci zmniejszenia liczby MMD o ≥50% w okresie 12 tygodni
Odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź na leczenie	59	29
Iloraz szans (95% CI)	3,55 (2,39; 5,28)
Wartość p	<0,001

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na Rycinie 1. przedstawiono średnią zmianę MMD względem punktu początkowego w badaniu ADVANCE. W przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym AQUIPTA w dawce 60 mg raz na dobę doszło do większego, w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo, średniego zmniejszenia liczby MMD względem punktu początkowego w trakcie trwającego 12 tygodni okresu leczenia. Stosowanie produktu leczniczego AQUIPTA w dawce 60 mg raz na dobę skutkowało istotnym zmniejszeniem, względem punktu początkowego w porównaniu z podawaniem placebo, średniej liczby dni z migreną w miesiącu w pierwszych 4 tygodniach. Zmiana liczby dni z migreną w miesiącu od punktu początkowego (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów ± błędy standardowe) Rycina 1: Zmiana względem punktu początkowego liczby dni z migreną w miesiącu w badaniu ADVANCE

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt początkowy

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tygodnie 1–4 Tygodnie 5–8 Tygodnie 9–12 Placebo

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy AQUIPTA 60 mg raz na dobę Skuteczność długoterminowa Skuteczność została utrzymana przez maksymalnie jeden rok w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, w ramach którego 546 pacjentów z migreną epizodyczną zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt leczniczy AQUIPTA w dawce 60 mg raz na dobę. Okres leczenia ukończyło 68% (373/546) pacjentów. Zmniejszenie obliczonej metodą najmniejszych kwadratów średniej liczby dni z migreną w miesiącu w pierwszym miesiącu (tygodnie 1–4) wyniosło -3,8 dnia i uległo dalszej poprawie do średniego zmniejszenia o -5,2 dnia (obliczonego metodą najmniejszych kwadratów) w ostatnim miesiącu (tygodnie 49–52). Około 84%, 70% i 48% pacjentów zgłosiło zmniejszenie liczby dni z migreną w miesiącu o odpowiednio ≥50%, ≥75% i 100% w tygodniach 49–52.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Migrena przewlekła Stosowanie atogepantu w profilaktyce migreny przewlekłej (co najmniej 15 dni z bólem głowy w miesiącu i co najmniej 8 dni z migreną) oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby oraz placebo w grupie kontrolnej (PROGRESS). Pacjentów randomizowano do grupy AQUIPTA w dawce 60 mg (N = 262) lub do grupy placebo (N = 259) raz na dobę przez 12 tygodni. W podgrupie pacjentów (11%) dozwolone było równoczesne stosowanie jednego produktu leczniczego wykorzystywanego w profilaktyce migreny (np. amitryptyliny, propranololu, topiramatu). Pacjenci mogli przyjmować leki doraźne stosowane w leczeniu bólu głowy (tj. tryptany, pochodne ergotaminy, NLPZ, paracetamol i opioidy) zależnie od potrzeb. Do badania włączono również pacjentów nadużywających leków doraźnych oraz z bólami głowy z nadużywania leków.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego działającego na szlak CGRP nie było dozwolone ani w doraźnym, ani w zapobiegawczym leczeniu migreny. Łącznie 463 (89%) pacjentów ukończyło trwający 12 tygodni okres badania prowadzony metodą podwójnie ślepej próby. Średni wiek pacjentów wynosił 42 lata (zakres: od 18 do 74 lat), 3% chorych było w wieku 65 lat lub starszych, 87% stanowiły kobiety, a 59% — osoby rasy białej. Średnia częstość występowania migreny w punkcie początkowym wynosiła około 19 dni z migreną w miesiącu i była zbliżona w obu grupach terapeutycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była zmiana względem punktu początkowego średniej liczby MMD w trakcie trwającego 12 tygodni okresu leczenia. Drugorzędowe punkty końcowe, w odniesieniu, do których zastosowano korektę w celu uwzględnienia pomiarów wielokrotnych, obejmowały zmianę względem punktu początkowego średniej liczby dni z bólem głowy w miesiącu, zmianę względem punktu początkowego średniej liczby dni stosowania leków doraźnych w miesiącu, odsetek pacjentów, u których doszło do zmniejszenia o co najmniej 50% względem punktu początkowego średniej liczby MMD (średnia z okresu 3 miesięcy), oraz kilka pomiarów wyników zgłoszonych przez pacjentów w ramach oceny funkcjonowania.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PROGRESS wykazano istotne statystycznie wyniki na korzyść produktu leczniczego AQUIPTA w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, co podsumowano w Tabeli 4. Tabela 4: Punkty końcowe w ocenie skuteczności w badaniu PROGRESS

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	AQUIPTA 60 mgN = 257	Placebo N = 249
Liczba dni z migreną w miesiącu (MMD) w okresie 12 tygodni
Punkt początkowy	19,2	19,0
Średnia zmiana względem punktu początkowego	-6,8	-5,1
Różnica względem placebo	-1,7
Wartość p	0,002
Liczba dni z bólem głowy w miesiącu w okresie 12 tygodni
Punkt początkowy	21,5	21,4
Średnia zmiana względem punktu początkowego	-6,9	-5,2
Różnica względem placebo	-1,7
Wartość p	0,002
Liczba dni stosowania leków doraźnych w miesiącu w okresie 12 tygodni
Punkt początkowy	15,5	15,3
Średnia zmiana względem punktu początkowego	-6,2	-4,1
Różnica względem placebo	-2,1
Wartość p	0,002
Pacjenci uzyskujący odpowiedź w postaci zmniejszenia liczby MMD o ≥50% w okresie 12 tygodni
Odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź na leczenie	40	27
Iloraz szans (95% CI)	1,90 (1,29; 2,79)
Wartość p	0,002

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na Rycinie 2. przedstawiono średnią zmianę liczby MMD względem punktu początkowego w badaniu PROGRESS. W przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym AQUIPTA w dawce 60 mg raz na dobę doszło do większego, w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo, średniego zmniejszenia liczby MMD względem punktu początkowego w trakcie trwającego 12 tygodni okresu leczenia. Zmiana liczby dni z migreną w miesiącu od punktu początkowego (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów ± błędy standardowe) Rycina 2: Zmiana względem punktu początkowego liczby dni z migreną w miesiącu w badaniu PROGRESS h

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt początkowy

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tygodnie 1–4 Tygodnie 5–8 Tygodnie 9–12 Placebo

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy AQUIPTA 60 mg raz na dobę Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AQUIPTA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w profilaktyce migrenowych bólów głowy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym atogepant jest wchłaniany i osiąga szczytowe stężenia w osoczu po około 1– 2 godzinach. Po podaniu doustnym raz na dobę atogepant wykazuje proporcjonalną do dawki farmakokinetykę do dawki 170 mg (około 3-krotnie większej od najwyższej zalecanej dawki) bez akumulacji. Wpływ posiłków Po podaniu atogepantu podczas posiłku bogatego w tłuszcze wartości AUC i C max uległy obniżeniu o odpowiednio około 18% i 22% bez wpływu na medianę czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia atogepantu w osoczu. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności atogepant podawano niezależnie od posiłków. Dystrybucja Wiązanie atogepantu z białkami osocza nie było zależne od stężenia w zakresie stężeń 0,1–10 µm; frakcja niezwiązanego atogepantu w ludzkim osoczu wyniosła około 4,7%. Średnia pozorna objętość dystrybucji atogepantu (V z /F) po podaniu doustnym wynosi około 292 l.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Atogepant jest eliminowany w drodze metabolizmu, głównie przy udziale enzymu CYP3A4. Najpowszechniejszymi składnikami krążącymi w ludzkim osoczu był związek macierzysty (atogepant) oraz metabolit w postaci koniugatu glukuronidowego (M23). Induktory enzymu CYP3A4 Jednoczesne podawanie atogepantu z ryfampicyną w stanie stacjonarnym, silnym induktorem CYP3A4, powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na atogepant (Cmax o 30% i AUC o 60%) u zdrowych osób. Jednoczesne podawanie atogepantu z topiramatem w stanie stacjonarnym, łagodnym induktorem CYP3A4, powodowało zmniejszenie ekspozycji (Cmax o 24% i AUC o 25%) na atogepant. W warunkach in vitro atogepant nie jest inhibitorem enzymów CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A ani UGT1A1 w stężeniach istotnych klinicznie. Atogepant nie jest również induktorem enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4 w stężeniach istotnych klinicznie. Eliminacja Okres półtrwania atogepantu w fazie eliminacji wynosi około 11 godzin.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) atogepantu wynosi około 19 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym mężczyznom dawki pojedynczej 50 mg atogepantu znakowanego izotopem 14 C 42% i 5% dawki zostało odzyskane w postaci niezmienionego atogepantu w, odpowiednio, kale i moczu. Transportery Atogepant jest substratem P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i OAT1. Na podstawie badania klinicznego dotyczącego interakcji z silnym inhibitorem transportera OATP zaleca się dostosowanie dawki w sytuacji równoczesnego podawania z silnymi inhibitorami OATP. Atogepant nie jest substratem OAT3, OCT2 ani MATE1. Atogepant nie jest inhibitorem P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 ani MRP4 w stężeniach istotnych klinicznie. Atogepant jest słabym inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i MATE1, ale nie oczekuje się interakcji istotnych klinicznie. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nerkowa droga eliminacji odgrywa niewielką rolę w usuwaniu atogepantu.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce atogepantu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30–89 ml/min) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl  90 ml/min). Ponieważ nie przeprowadzono oceny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, CrCl <30 ml/min), u tych pacjentów zaleca się stosowanie atogepantu w dawce 10 mg. Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi (klasy A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasy B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasy C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby całkowita ekspozycja na atogepant uległa zwiększeniu o odpowiednio 24%, 15% i 38%. Ekspozycja na niezwiązany atogepant była jednak około 3-krotnie wyższa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Należy unikać stosowania produktu leczniczego AQUIPTA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne szczególne grupy pacjentów Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie stwierdzono istotnego wpływu płci, rasy ani masy ciała na farmakokinetykę (C max i AUC) atogepantu. Z tego powodu nie jest wymagane dostosowanie dawki w oparciu o te czynniki.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Pomimo znacznych różnic międzygatunkowych w powinowactwie atogepantu do receptora CGRP, dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi. Wpływ na płodność Doustne podawanie atogepantu samcom i samicom szczura przed parzeniem się i w trakcie krycia oraz kontynuacja jego podawania samicom szczura do siódmego dnia ciąży nie miały niekorzystnego wpływu na płodność ani sprawność reprodukcyjną. Ekspozycja w osoczu (AUC) jest do około 15-razy większa niż u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dla ludzi dawki (ang. maximum recommended human dose , MRHD).

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksykologiczne dotyczące wpływu na reprodukcję i rozwój Doustne podawanie atogepantu ciężarnym samicom szczura i królika w okresie organogenezy skutkowało zmniejszeniem masy płodu u szczurów oraz zwiększeniem liczby zmian trzewnych i szkieletowych płodu przy dawkach związanych z minimalną toksycznością dla matki. Po podaniu dawki niewykazującej niekorzystnego wpływu na rozwój zarodka i płodu (15 mg/kg mc./dobę) ekspozycja w osoczu (AUC) stanowiła u szczurów w przybliżeniu 4-krotność, a u królików 3-krotność ekspozycji u ludzi przy MRHD wynoszącej 60 mg na dobę. Doustne podawanie atogepantu samicom szczura w okresie ciąży i laktacji powodowało nieszkodliwe ale znaczące zmniejszenie masy ciała potomstwa, co utrzymywało się do wieku dorosłego. Ekspozycja w osoczu (AUC) przy dawce niewykazującej niekorzystnego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy stanowiła w przybliżeniu 5-krotność ekspozycji u ludzi przy MRHD.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczura w okresie laktacji doustne podawanie atogepantu skutkowało stężeniem atogepantu w mleku około 2-krotnie wyższym niż obserwowane w osoczu tych samic.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kopolimer poliwinylopirolidonu-octanu winylu Bursztynian glikolu polietylenowego witaminy E Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Sodu chlorek Kroskarmelozy sól sodowa Krzemu dwutlenek koloidalny Sodu stearylofumaran 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania AQUIPTA 10 mg tabletki Blistry z folii aluminiowej oraz PVC/PE/PCTFE, każdy zawierający 7 tabletek, w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek. AQUIPTA 60 mg tabletki Blistry z folii aluminiowej oraz PVC/PE/PCTFE, każdy zawierający 7 tabletek, w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AQUIPTA 10 mg tabletki AQUIPTA 60 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY AQUIPTA 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg atogepantu. AQUIPTA 60 mg tabletki Każda tabletka zawiera 60 mg atogepantu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 60 mg zawiera 31,5 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka AQUIPTA 10 mg tabletki Biała lub biaława, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 6 mm z wytłoczonym napisem „A” oraz „10” po jednej stronie. AQUIPTA 60 mg tabletki Biała lub biaława, owalna, obustronnie wypukła tabletka o wymiarach 16 mm x 9 mm z wytłoczonym napisem „A60” po jednej stronie.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy AQUIPTA jest wskazany do stosowania w profilaktyce migreny u osób dorosłych, u których występują co najmniej 4 dni z migreną w miesiącu.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 60 mg atogepantu przyjmowane raz na dobę. Tabletki można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy ją przyjąć możliwie jak najszybciej. Jeśli od pory przyjęcia dawki minął cały dzień, zapomnianą dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Modyfikacje dawki W Tabeli 1 przedstawiono modyfikacje dawki w przypadku równoczesnego stosowania określonych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Tabela 1: Modyfikacje dawki w związku z interakcjami z innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki	Zalecana dawka przyjmowana razna dobę
Silne inhibitory enzymu CYP3A4	10 mg
Silne inhibitory transportera OATP	10 mg

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Wyniki populacyjnego modelowania parametrów farmakokinetycznych nie sugerują istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodszymi pacjentami. Nie jest potrzebne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest zalecane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] 15–29 ml/min) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease ) (CrCl <15 ml/min) zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów ze ESRD poddawanych okresowej dializoterapii produkt leczniczy AQUIPTA powinien być podawany po dializie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Dawkowanie

Należy unikać stosowania atogepantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności atogepantu u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy AQUIPTA jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Nie wolno ich dzielić, rozkruszać ani rozgryzać.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania atogepantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy AQUIPTA 10 mg tabletki zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy AQUIPTA 60 mg tabletki zawiera 31,5 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 1,6% zalecanego przez WHO maksymalnego spożycia 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory enzymu CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir) mogą znacznie zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atogepant. Równoczesne podawanie atogepantu z itrakonazolem skutkowało zwiększeniem ekspozycji (2,15-krotnym wzrostem wartości C max i 5,5- krotnym wzrostem wartości AUC) na atogepant u zdrowych uczestników badania (patrz punkt 4.2). Nie oczekuje się, aby zmiany w ekspozycji na atogepant podczas równoczesnego podawania ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami enzymu CYP3A4 miały istotne znaczenie kliniczne. Inhibitory transporterów Inhibitory polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) (np. ryfampicyna, cyklosporyna, rytonawir) mogą znacznie zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atogepant.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Interakcje

Równoczesne podawanie atogepantu z pojedynczą dawką ryfampicyny skutkowało zwiększeniem ekspozycji (2,23- krotnym wzrostem wartości C max i 2,85-krotnym wzrostem wartości AUC) na atogepant u zdrowych uczestników badania (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych Równoczesne podawanie atogepantu z innymi produktami leczniczymi, takimi jak etynyloestradiol i lewonorgestrel (doustne środki antykoncepcyjne), paracetamol, naproksen, sumatryptan, lub ubrogepant nie skutkowało istotnymi interakcjami farmakokinetycznymi w odniesieniu do atogepantu ani równocześnie podawanych produktów leczniczych. Równoczesne stosowanie z famotydyną lub esomeprazolem nie powodowało istotnych klinicznie zmian ekspozycji na atogepant.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania atogepantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania atogepantu w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy atogepant przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie atogepantu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie atogepantu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu atogepantu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu leczenia atogepantem na płodność samic ani samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Atogepant nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów może jednak powodować senność. Pacjenci powinni zachować ostrożność przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn, dopóki nie uzyskają wystarczającej pewności, że atogepant nie wpływa niekorzystnie na ich sprawność.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania oceniono w grupie 2657 pacjentów z migreną, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę atogepantu w ramach badań klinicznych. Spośród nich 1225 pacjentów otrzymywało atogepant przez co najmniej 6 miesięcy, a 826 chorych przez 12 miesięcy. W trwających 12 tygodni badaniach z grupą kontrolną przyjmującą placebo, 678 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę 60 mg atogepantu podawaną raz na dobę, natomiast 663 pacjentów otrzymało placebo. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi leku były nudności (9%), zaparcia (8%) i zmęczenie/senność (5%). Większość działań miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Działaniem niepożądanym, które najczęściej prowadziło do przerwania leczenia, były nudności (0,4%).

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania, najczęściej występujące działania niepożądane przedstawiając jako pierwsze. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącego stopnia nasilenia. Tabela 2. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas stosowania atogepantu

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nieznana	Reakcje nadwrażliwości (np. wysypka,świąd, pokrzywka, obrzęk twarzy)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszony apetyt
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności, zaparcia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie/senność
Badania diagnostyczne	Często	Zmniejszenie masy ciała*
Niezbyt często	Wzrost aktywności AlAT/AspAT**

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Działania niepożądane

* Definiowany w badaniach klinicznych jako obniżenie masy ciała o co najmniej 7% w którymkolwiek punkcie czasowym. ** W badaniach klinicznych obserwowano przypadki zwiększenia aktywności AlAT/AspAT (definiowanego jako ≥3-krotność górnej granicy normy, GGN) czasowo związanego ze stosowaniem atogepantu, w tym w wywiadzie przypadki samoistnego ustąpienia objawów w ciągu 8 tygodni po odstawieniu produktu leczniczego. Jednak ogólna częstość zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych była podobna w grupach otrzymujących atogepant i placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych atogepant podawano w pojedynczych dawkach do maksymalnie 300 mg oraz w postaci dawek wielokrotnych wynoszących do 170 mg raz na dobę. Działania niepożądane były porównywalne do obserwowanych podczas stosowania niższych dawek i nie stwierdzono swoistych działań toksycznych. Nie jest znane antidotum w razie przedawkowania atogepantu. Leczenie przedawkowania powinno obejmować ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie parametrów życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakokinetyczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe, antagoniści peptydu związanego z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide , CGRP), kod ATC: N02CD07 Mechanizm działania Niekliniczne badania wiązania z receptorami i badania czynnościowe in vitro wskazują na udział więcej niż jednego typu receptorów w działaniach farmakologicznych atogepantu. Atogepant wykazuje powinowactwo do kilku receptorów z rodziny receptorów kalcytoniny/CGRP. Ze względu na istotne klinicznie stężenie atogepantu w wolnym osoczu (C max >20 nM dla dawki 60 mg) oraz fakt, że uważa się, że receptory CGRP i amyliny-1 biorą udział w patofizjologii migreny, hamujące działanie atogepantu na te receptory (wartość Ki odpowiednio 26 pM i 2,4 nM) może mieć znaczenie kliniczne. Dokładny mechanizm działania atogepantu w profilaktyce migreny pozostaje jednak do ustalenia.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Stosowanie atogepantu oceniono pod kątem profilaktyki migreny w dwóch kluczowych badaniach dotyczących spektrum migreny przewlekłej i epidozycznej. Do badania dotyczącego migreny epizodycznej (ADVANCE) włączono pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne migreny z aurą i bez aury według Międzynarodowej Klasyfikacji Bólów Głowy (ang. International Classification of Headache Disorders , ICHD). W badaniu dotyczącym migreny przewlekłej (PROGRESS) wzięli również udział pacjenci spełniający kryteria migreny przewlekłej według ICHD. Z udziału w obu badaniach wykluczano pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem mózgu lub przemijającym epizodem niedokrwiennym w okresie sześciu miesięcy poprzedzających badania przesiewowe. Migrena epizodyczna Stosowanie atogepantu w profilaktyce migreny epizodycznej (od 4 do 14 dni z migreną w miesiącu) oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby oraz placebo w grupie kontrolnej (ADVANCE).

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów zrandomizowano do grupy AQUIPTA w dawce 60 mg (N = 235) lub do grupy placebo (N = 223). Otrzymywali produkt leczniczy raz na dobę przez 12 tygodni. Pacjenci mogli przyjmować leki doraźne stosowane w leczeniu bólu głowy (tj. tryptany, pochodne ergotaminy, NLPZ, paracetamol i opioidy), zależnie od potrzeb. Niedozwolone było jednak jednoczesne stosowanie produktu leczniczego działającego na szlak CGRP ani w doraźnym, ani w zapobiegawczym leczeniu migreny. Łącznie 88% pacjentów ukończyło trwający 12 tygodni okres badania prowadzony metodą podwójnie ślepej próby. Średni wiek pacjentów wynosił 42 lata (zakres: od 18 do 73 lat), 4% chorych było w wieku 65 lat lub starszych, 89% stanowiły kobiety, a 83% — osoby rasy białej. Średnia częstość występowania migreny w punkcie początkowym wynosiła około 8 dni z migreną w miesiącu i była zbliżona w obu grupach terapeutycznych.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była zmiana względem punktu początkowego średniej liczby dni z migreną w miesiącu (ang. mean monthly migraine days , MMD) w trakcie trwającego 12 tygodni okresu leczenia. Drugorzędowe punkty końcowe, w odniesieniu do których zastosowano korektę w celu uwzględnienia pomiarów wielokrotnych, obejmowały zmianę względem punktu początkowego średniej liczby dni z bólem głowy w miesiącu, zmianę względem punktu początkowego średniej liczby dni stosowania leków doraźnych w miesiącu, odsetek pacjentów, u których doszło do zmniejszenia o co najmniej 50% względem punktu początkowego średniej liczby MMD (średnia z okresu 3 miesięcy) oraz kilka pomiarów wyników zgłoszonych przez pacjentów w ramach oceny funkcjonowania. W badaniu ADVANCE wykazano istotne statystycznie wyniki na korzyść produktu leczniczego AQUIPTA w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, co podsumowano w Tabeli 3.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Punkty końcowe w ocenie skuteczności w badaniu ADVANCE

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	AQUIPTA 60 mgN = 226	Placebo N = 216
Liczba dni z migreną w miesiącu (MMD) w okresie 12 tygodni
Punkt początkowy	7,8	7,5
Średnia zmiana względem punktu początkowego	-4,1	-2,5
Różnica względem placebo	-1,7
Wartość p	<0,001
Liczba dni z bólem głowy w miesiącu w okresie 12 tygodni
Punkt początkowy	9,0	8,5
Średnia zmiana względem punktu początkowego	-4,2	-2,5
Różnica względem placebo	-1,7
Wartość p	<0,001
Liczba dni stosowania leków doraźnych w miesiącu w okresie 12 tygodni
Punkt początkowy	6,9	6,5
Średnia zmiana względem punktu początkowego	-3,8	-2,3
Różnica względem placebo	-1,4
Wartość p	<0,001
Pacjenci uzyskujący odpowiedź w postaci zmniejszenia liczby MMD o ≥50% w okresie 12 tygodni
Odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź na leczenie	59	29
Iloraz szans (95% CI)	3,55 (2,39; 5,28)
Wartość p	<0,001

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na Rycinie 1. przedstawiono średnią zmianę MMD względem punktu początkowego w badaniu ADVANCE. W przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym AQUIPTA w dawce 60 mg raz na dobę doszło do większego, w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo, średniego zmniejszenia liczby MMD względem punktu początkowego w trakcie trwającego 12 tygodni okresu leczenia. Stosowanie produktu leczniczego AQUIPTA w dawce 60 mg raz na dobę skutkowało istotnym zmniejszeniem, względem punktu początkowego w porównaniu z podawaniem placebo, średniej liczby dni z migreną w miesiącu w pierwszych 4 tygodniach. Zmiana liczby dni z migreną w miesiącu od punktu początkowego (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów ± błędy standardowe) Rycina 1: Zmiana względem punktu początkowego liczby dni z migreną w miesiącu w badaniu ADVANCE

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt początkowy

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tygodnie 1–4 Tygodnie 5–8 Tygodnie 9–12 Placebo

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy AQUIPTA 60 mg raz na dobę Skuteczność długoterminowa Skuteczność została utrzymana przez maksymalnie jeden rok w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, w ramach którego 546 pacjentów z migreną epizodyczną zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt leczniczy AQUIPTA w dawce 60 mg raz na dobę. Okres leczenia ukończyło 68% (373/546) pacjentów. Zmniejszenie obliczonej metodą najmniejszych kwadratów średniej liczby dni z migreną w miesiącu w pierwszym miesiącu (tygodnie 1–4) wyniosło -3,8 dnia i uległo dalszej poprawie do średniego zmniejszenia o -5,2 dnia (obliczonego metodą najmniejszych kwadratów) w ostatnim miesiącu (tygodnie 49–52). Około 84%, 70% i 48% pacjentów zgłosiło zmniejszenie liczby dni z migreną w miesiącu o odpowiednio ≥50%, ≥75% i 100% w tygodniach 49–52.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Migrena przewlekła Stosowanie atogepantu w profilaktyce migreny przewlekłej (co najmniej 15 dni z bólem głowy w miesiącu i co najmniej 8 dni z migreną) oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby oraz placebo w grupie kontrolnej (PROGRESS). Pacjentów randomizowano do grupy AQUIPTA w dawce 60 mg (N = 262) lub do grupy placebo (N = 259) raz na dobę przez 12 tygodni. W podgrupie pacjentów (11%) dozwolone było równoczesne stosowanie jednego produktu leczniczego wykorzystywanego w profilaktyce migreny (np. amitryptyliny, propranololu, topiramatu). Pacjenci mogli przyjmować leki doraźne stosowane w leczeniu bólu głowy (tj. tryptany, pochodne ergotaminy, NLPZ, paracetamol i opioidy) zależnie od potrzeb. Do badania włączono również pacjentów nadużywających leków doraźnych oraz z bólami głowy z nadużywania leków.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego działającego na szlak CGRP nie było dozwolone ani w doraźnym, ani w zapobiegawczym leczeniu migreny. Łącznie 463 (89%) pacjentów ukończyło trwający 12 tygodni okres badania prowadzony metodą podwójnie ślepej próby. Średni wiek pacjentów wynosił 42 lata (zakres: od 18 do 74 lat), 3% chorych było w wieku 65 lat lub starszych, 87% stanowiły kobiety, a 59% — osoby rasy białej. Średnia częstość występowania migreny w punkcie początkowym wynosiła około 19 dni z migreną w miesiącu i była zbliżona w obu grupach terapeutycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była zmiana względem punktu początkowego średniej liczby MMD w trakcie trwającego 12 tygodni okresu leczenia. Drugorzędowe punkty końcowe, w odniesieniu, do których zastosowano korektę w celu uwzględnienia pomiarów wielokrotnych, obejmowały zmianę względem punktu początkowego średniej liczby dni z bólem głowy w miesiącu, zmianę względem punktu początkowego średniej liczby dni stosowania leków doraźnych w miesiącu, odsetek pacjentów, u których doszło do zmniejszenia o co najmniej 50% względem punktu początkowego średniej liczby MMD (średnia z okresu 3 miesięcy), oraz kilka pomiarów wyników zgłoszonych przez pacjentów w ramach oceny funkcjonowania.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PROGRESS wykazano istotne statystycznie wyniki na korzyść produktu leczniczego AQUIPTA w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, co podsumowano w Tabeli 4. Tabela 4: Punkty końcowe w ocenie skuteczności w badaniu PROGRESS

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	AQUIPTA 60 mgN = 257	Placebo N = 249
Liczba dni z migreną w miesiącu (MMD) w okresie 12 tygodni
Punkt początkowy	19,2	19,0
Średnia zmiana względem punktu początkowego	-6,8	-5,1
Różnica względem placebo	-1,7
Wartość p	0,002
Liczba dni z bólem głowy w miesiącu w okresie 12 tygodni
Punkt początkowy	21,5	21,4
Średnia zmiana względem punktu początkowego	-6,9	-5,2
Różnica względem placebo	-1,7
Wartość p	0,002
Liczba dni stosowania leków doraźnych w miesiącu w okresie 12 tygodni
Punkt początkowy	15,5	15,3
Średnia zmiana względem punktu początkowego	-6,2	-4,1
Różnica względem placebo	-2,1
Wartość p	0,002
Pacjenci uzyskujący odpowiedź w postaci zmniejszenia liczby MMD o ≥50% w okresie 12 tygodni
Odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź na leczenie	40	27
Iloraz szans (95% CI)	1,90 (1,29; 2,79)
Wartość p	0,002

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na Rycinie 2. przedstawiono średnią zmianę liczby MMD względem punktu początkowego w badaniu PROGRESS. W przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym AQUIPTA w dawce 60 mg raz na dobę doszło do większego, w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo, średniego zmniejszenia liczby MMD względem punktu początkowego w trakcie trwającego 12 tygodni okresu leczenia. Zmiana liczby dni z migreną w miesiącu od punktu początkowego (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów ± błędy standardowe) Rycina 2: Zmiana względem punktu początkowego liczby dni z migreną w miesiącu w badaniu PROGRESS h

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt początkowy

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tygodnie 1–4 Tygodnie 5–8 Tygodnie 9–12 Placebo

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy AQUIPTA 60 mg raz na dobę Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AQUIPTA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w profilaktyce migrenowych bólów głowy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym atogepant jest wchłaniany i osiąga szczytowe stężenia w osoczu po około 1– 2 godzinach. Po podaniu doustnym raz na dobę atogepant wykazuje proporcjonalną do dawki farmakokinetykę do dawki 170 mg (około 3-krotnie większej od najwyższej zalecanej dawki) bez akumulacji. Wpływ posiłków Po podaniu atogepantu podczas posiłku bogatego w tłuszcze wartości AUC i C max uległy obniżeniu o odpowiednio około 18% i 22% bez wpływu na medianę czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia atogepantu w osoczu. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności atogepant podawano niezależnie od posiłków. Dystrybucja Wiązanie atogepantu z białkami osocza nie było zależne od stężenia w zakresie stężeń 0,1–10 µm; frakcja niezwiązanego atogepantu w ludzkim osoczu wyniosła około 4,7%. Średnia pozorna objętość dystrybucji atogepantu (V z /F) po podaniu doustnym wynosi około 292 l.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Atogepant jest eliminowany w drodze metabolizmu, głównie przy udziale enzymu CYP3A4. Najpowszechniejszymi składnikami krążącymi w ludzkim osoczu był związek macierzysty (atogepant) oraz metabolit w postaci koniugatu glukuronidowego (M23). Induktory enzymu CYP3A4 Jednoczesne podawanie atogepantu z ryfampicyną w stanie stacjonarnym, silnym induktorem CYP3A4, powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na atogepant (Cmax o 30% i AUC o 60%) u zdrowych osób. Jednoczesne podawanie atogepantu z topiramatem w stanie stacjonarnym, łagodnym induktorem CYP3A4, powodowało zmniejszenie ekspozycji (Cmax o 24% i AUC o 25%) na atogepant. W warunkach in vitro atogepant nie jest inhibitorem enzymów CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A ani UGT1A1 w stężeniach istotnych klinicznie. Atogepant nie jest również induktorem enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4 w stężeniach istotnych klinicznie. Eliminacja Okres półtrwania atogepantu w fazie eliminacji wynosi około 11 godzin.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) atogepantu wynosi około 19 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym mężczyznom dawki pojedynczej 50 mg atogepantu znakowanego izotopem 14 C 42% i 5% dawki zostało odzyskane w postaci niezmienionego atogepantu w, odpowiednio, kale i moczu. Transportery Atogepant jest substratem P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i OAT1. Na podstawie badania klinicznego dotyczącego interakcji z silnym inhibitorem transportera OATP zaleca się dostosowanie dawki w sytuacji równoczesnego podawania z silnymi inhibitorami OATP. Atogepant nie jest substratem OAT3, OCT2 ani MATE1. Atogepant nie jest inhibitorem P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 ani MRP4 w stężeniach istotnych klinicznie. Atogepant jest słabym inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i MATE1, ale nie oczekuje się interakcji istotnych klinicznie. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nerkowa droga eliminacji odgrywa niewielką rolę w usuwaniu atogepantu.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce atogepantu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30–89 ml/min) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl  90 ml/min). Ponieważ nie przeprowadzono oceny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, CrCl <30 ml/min), u tych pacjentów zaleca się stosowanie atogepantu w dawce 10 mg. Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi (klasy A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasy B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasy C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby całkowita ekspozycja na atogepant uległa zwiększeniu o odpowiednio 24%, 15% i 38%. Ekspozycja na niezwiązany atogepant była jednak około 3-krotnie wyższa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Należy unikać stosowania produktu leczniczego AQUIPTA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne szczególne grupy pacjentów Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie stwierdzono istotnego wpływu płci, rasy ani masy ciała na farmakokinetykę (C max i AUC) atogepantu. Z tego powodu nie jest wymagane dostosowanie dawki w oparciu o te czynniki.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Pomimo znacznych różnic międzygatunkowych w powinowactwie atogepantu do receptora CGRP, dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi. Wpływ na płodność Doustne podawanie atogepantu samcom i samicom szczura przed parzeniem się i w trakcie krycia oraz kontynuacja jego podawania samicom szczura do siódmego dnia ciąży nie miały niekorzystnego wpływu na płodność ani sprawność reprodukcyjną. Ekspozycja w osoczu (AUC) jest do około 15-razy większa niż u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dla ludzi dawki (ang. maximum recommended human dose , MRHD).

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksykologiczne dotyczące wpływu na reprodukcję i rozwój Doustne podawanie atogepantu ciężarnym samicom szczura i królika w okresie organogenezy skutkowało zmniejszeniem masy płodu u szczurów oraz zwiększeniem liczby zmian trzewnych i szkieletowych płodu przy dawkach związanych z minimalną toksycznością dla matki. Po podaniu dawki niewykazującej niekorzystnego wpływu na rozwój zarodka i płodu (15 mg/kg mc./dobę) ekspozycja w osoczu (AUC) stanowiła u szczurów w przybliżeniu 4-krotność, a u królików 3-krotność ekspozycji u ludzi przy MRHD wynoszącej 60 mg na dobę. Doustne podawanie atogepantu samicom szczura w okresie ciąży i laktacji powodowało nieszkodliwe ale znaczące zmniejszenie masy ciała potomstwa, co utrzymywało się do wieku dorosłego. Ekspozycja w osoczu (AUC) przy dawce niewykazującej niekorzystnego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy stanowiła w przybliżeniu 5-krotność ekspozycji u ludzi przy MRHD.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczura w okresie laktacji doustne podawanie atogepantu skutkowało stężeniem atogepantu w mleku około 2-krotnie wyższym niż obserwowane w osoczu tych samic.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kopolimer poliwinylopirolidonu-octanu winylu Bursztynian glikolu polietylenowego witaminy E Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Sodu chlorek Kroskarmelozy sól sodowa Krzemu dwutlenek koloidalny Sodu stearylofumaran 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania AQUIPTA 10 mg tabletki Blistry z folii aluminiowej oraz PVC/PE/PCTFE, każdy zawierający 7 tabletek, w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek. AQUIPTA 60 mg tabletki Blistry z folii aluminiowej oraz PVC/PE/PCTFE, każdy zawierający 7 tabletek, w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Aquipta, tabletki, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VYDURA 75 mg liofilizat doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy liofilizat doustny zawiera siarczan rimegepantu w ilości odpowiadającej 75 mg rimegepantu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Liofilizat doustny Liofilizat doustny jest biały lub prawie biały, okrągły, o średnicy 14 mm z wytłoczonym symbolem

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy VYDURA jest wskazany:  do leczenia doraźnego migreny z aurą lub bez aury u pacjentów dorosłych;  w ramach profilaktyki migreny epizodycznej u pacjentów dorosłych, u których występują co najmniej 4 napady migrenowe w miesiącu.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Doraźne leczenie migreny Zalecana dawka to 75 mg rimegepantu, przyjmowane w razie potrzeby, raz na dobę. Profilaktyka migreny Zalecana dawka to 75 mg rimegepantu co drugi dzień. Maksymalna dawka na dobę to 75 mg rimegepantu. Produkt leczniczy VYDURA można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Podawane jednocześnie produkty lecznicze Należy unikać przyjmowania w ciągu 48 godzin kolejnej dawki rimegepantu, jeśli jest on stosowany jednocześnie z umiarkowanymi inhibitorami enzymu CYP3A4 lub z silnymi inhibitorami P-gp (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starsze) Dane dotyczące stosowania rimegepantu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie jest konieczna modyfikacja dawki, gdyż wiek nie wpływa na parametry farmakokinetyczne rimegepantu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi ani ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ciężkie zaburzenia czynności nerek skutkowały ponad 2-krotnym zwiększeniem wartości AUC dla rimegepantu w postaci niezwiązanej, ale nieprzekraczającym 50% wzrostem całkowitej wartości AUC (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w sytuacji częstego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stosowania rimegepantu nie oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u poddawanych dializie. Rimegepantu nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanym (klasa B w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Dawkowanie

Stężenia rimegepantu w osoczu (wartość AUC dla leku w postaci niezwiązanej) były istotnie wyższe u pacjentów z ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Rimegepantu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VYDURA u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy VYDURA jest przeznaczony do podawania doustnego. Liofilizat doustny należy umieścić na języku lub pod językiem. Ulegnie on rozpuszczeniu w jamie ustnej i można go stosować bez płynu. Pacjentów należy poinstruować, aby otwierali blister suchymi rękoma oraz aby zapoznali się z ulotką dołączoną do opakowania w celu uzyskania pełnych instrukcji.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U mniej niż 1% pacjentów leczonych rimegepantem w badaniach klinicznych wystąpiły reakcje nadwrażliwości, w tym duszność i wysypka (patrz punkt 4.8). Reakcje nadwrażliwości, w tym ciężkie reakcje nadwrażliwości, mogą wystąpić po kilku dniach od podania produktu leczniczego. W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie rimegepantu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Stosowanie produktu leczniczego VYDURA nie jest zalecane: – u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2); – u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min) (patrz punkt 4.2); – w sytuacji jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (patrz punkt 4.5); – w sytuacji jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych induktorów enzymu CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Ból głowy z nadużywania leków (ang.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

medication overuse headache , MOH) Nadużywanie każdego rodzaju produktów leczniczych stosowanych na ból głowy może doprowadzić do jego nasilenia. W razie podejrzenia lub wystąpienia takiej sytuacji należy zasięgnąć porady lekarza, a leczenie powinno zostać przerwane. Należy podejrzewać rozpoznanie MOH w przypadku pacjentów, u których często lub codziennie występują bóle głowy mimo (lub z powodu) regularnego stosowania produktów leczniczych przeznaczonych do leczenia ostrego bólu głowy.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Rimegepant jest substratem enzymu CYP3A4 oraz transporterów wypływu — glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP) (patrz punkt 5.2). Inhibitory enzymu CYP3A4 Inhibitory enzymu CYP3A4 powodują zwiększenie stężenia rimegepantu w osoczu. Nie jest zalecane jednoczesne podawanie rimegepantu z silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (np. klarytromycyną, itrakonazolem, rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie rimegepantu z itrakonazolem skutkowało istotnym zwiększeniem ekspozycji na rimegepant (4-krotnym wzrostem wartości AUC i 1,5-krotnym wzrostem wartości C max ). Jednoczesne podawanie rimegepantu z produktami leczniczymi, które w umiarkowanym stopniu hamują aktywność enzymu CYP3A4 (np. diltiazemem, erytromycyną, flukonazolem), może zwiększać ekspozycję na rimegepant.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie rimegepantu z flukonazolem skutkowało zwiększeniem ekspozycji na rimegepant (1,8-krotnym wzrostem wartości AUC) bez istotnego wpływu na wartość C max . Należy unikać przyjmowania w ciągu 48 godzin kolejnej dawki rimegepantu, jeśli jest on stosowany razem z umiarkowanymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (np. flukonazolem) (patrz punkt 4.2). Induktory enzymu CYP3A4 Induktory enzymu CYP3A4 powodują zmniejszenie stężenia rimegepantu w osoczu. Nie jest zalecane jednoczesne podawanie produktu leczniczego VYDURA z silnymi induktorami enzymu CYP3A4 (np. fenobarbitalem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego [ . Hypericum perforatum ]) ani z umiarkowanymi induktorami enzymu CYP3A4 (np. bozentanem, efawirenzem, modafinilem) (patrz punkt 4.4). Efekt indukcji aktywności enzymu CYP3A4 może utrzymywać się przez maksymalnie 2 tygodnie po przerwaniu stosowania silnego lub umiarkowanego induktora enzymu CYP3A4.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie rimegepantu z ryfampicyną skutkowało istotnym zmniejszeniem ekspozycji na rimegepant (zmniejszenie wartości AUC o 80% i wartości C max o 64%), co może prowadzić do utraty skuteczności. Inhibitory glikoproteiny P oraz białka BCRP Inhibitory transporterów wypływu — P-gp i BCRP — mogą prowadzić do zwiększenia stężenia rimegepantu w osoczu. Należy unikać przyjmowania w ciągu 48 godzin kolejnej dawki produktu leczniczego VYDURA, jeśli jest on jednocześnie stosowany z silnymi inhibitorami P-gp (np. cyklosporyną, werapamilem, chinidyną) (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie rimegepantu z cyklosporyną (silnym inhibitorem P-gp i białka BCRP) lub chinidyną (selektywnym inhibitorem P-gp) skutkowało istotnym zwiększeniem, o podobnym nasileniu, ekspozycji na rimegepant (zwiększeniem wartości AUC i C max o >50%, jednak mniejszym niż dwukrotny).

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania rimegepantu u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach u zwierząt wykazano, że rimegepant nie powoduje obumarcia zarodka, a dla istotnych klinicznie poziomów ekspozycji nie zaobserwowano wpływu teratogennego. Niepożądany wpływ na rozwój zarodka i płodu (zmniejszenie masy ciała płodu oraz większa częstość występowania zaburzeń budowy układu kostnego u szczurów) po podaniu rimegepantu w okresie ciąży stwierdzono jedynie dla ekspozycji związanych z toksycznym wpływem na matkę (przekraczających około 200-krotnie poziom ekspozycji klinicznej) (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego VYDURA w okresie ciąży. Karmienie piersią W jednoośrodkowym badaniu z udziałem 12 kobiet karmiących piersią, które otrzymały pojedynczą dawkę 75 mg rimegepantu, w mleku ludzkim stwierdzono minimalne stężenia rimegepantu.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Szacuje się, że względny odsetek dawki przyjętej przez matkę, która trafi do niemowlęcia, nie przekracza 1%. Brak danych dotyczących wpływu na produkcję mleka. Należy wziąć pod uwagę i rozważyć korzystny wpływ karmienia piersią na rozwój oraz stan zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę zastosowania produktu leczniczego VYDURA u matki wobec wszelkich możliwych działań niepożądanych u karmionego dziecka wynikających ze stosowania rimegepantu przez matkę lub z występującej u niej choroby. Płodność W badaniach u zwierząt nie wykazano istotnego klinicznie wpływu na płodność u samic i samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy VYDURA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym w przypadku leczenia doraźnego oraz profilaktyki migreny były nudności — odpowiednio u 1,2% i 1,4% pacjentów. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Nadwrażliwość, w tym duszność i ciężka wysypka, wystąpiła u mniej niż 1% leczonych pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane z podziałem według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Poszczególne kategorie częstości dla każdego działania niepożądanego produktu leczniczego opierają się na następującej konwencji (CIOMS III): bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 1 Lista działań niepożądanych

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Leczenie doraźne
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość, w tym duszność i ciężka wysypka	Niezbyt często

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Często
Leczenie profilaktyczne
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Często

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Działania niepożądane

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania rimegepantu w ujęciu długoterminowym oceniono w dwóch trwających jeden rok fazach przedłużenia badań prowadzonych metodą otwartej próby; 1662 pacjentów otrzymywało rimegepant przez co najmniej 6 miesięcy, a 740 przez co najmniej 12 miesięcy w ramach leczenia doraźnego lub profilaktyki. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Nadwrażliwość, w tym duszność i ciężka wysypka, wystąpiła u mniej niż 1% pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić po kilku dniach od podania leku. Zaobserwowano późne ciężkie reakcje nadwrażliwości. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne w zakresie przedawkowania rimegepantu jest ograniczone. Nie zaobserwowano objawów przedawkowania. W razie przedawkowania rimegepantu należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, włącznie z monitorowaniem parametrów czynności życiowych i obserwacją stanu klinicznego pacjenta. Nie jest dostępne swoiste antidotum w przypadku przedawkowania rimegepantu. Eliminacja rimegepantu w istotnym stopniu w drodze dializy jest mało prawdopodobna, gdyż jest on silnie związany z białkami surowicy.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe, antagoniści peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP), kod ATC: N02CD06 Mechanizm działania Rimegepant wiąże się selektywnie z wysokim powinowactwem z ludzkim receptorem peptydu związanego z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide , CGRP) i wykazuje wobec niego działanie antagonistyczne. Zależność między aktywnością farmakodynamiczną a mechanizmem, za pośrednictwem którego rimegepant wywiera swoje działanie kliniczne, nie jest znana. Skuteczność kliniczna: leczenie doraźne Skuteczność produktu leczniczego VYDURA w doraźnym leczeniu migreny z aurą oraz bez aury u osób dorosłych oceniano w trzech randomizowanych badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby oraz placebo w grupie kontrolnej (badania 1–3). Pacjentów poinstruowano, aby przyjmowali produkt leczniczy, jeśli wystąpi migrena z bólem głowy o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dozwolone było stosowanie doraźnych produktów leczniczych (tj. NLPZ, paracetamolu i (lub) leków przeciwwymiotnych) 2 godziny po leczeniu początkowym. Inne rodzaje doraźnych produktów leczniczych, takie jak tryptany, nie były dozwolone przez 48 godzin po leczeniu początkowym. Około 14% pacjentów przyjmowało produkty lecznicze zapobiegające migrenie w punkcie wyjściowym badania. Żaden z pacjentów uczestniczących w badaniu 1 nie przyjmował jednocześnie zapobiegawczych produktów leczniczych, które oddziałują na szlak peptydu związanego z genem kalcytoniny. Główne analizy dotyczące skuteczności przeprowadzono na podstawie danych pochodzących od pacjentów, którzy stosowali produkt leczniczy w sytuacji wystąpienia migreny z bólem o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Uwolnienie od bólu definiowano jako całkowite ustąpienie umiarkowanego do ciężkiego bólu głowy, natomiast uwolnienie od najbardziej uciążliwych objawów (ang.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

most bothersome symptom , MBS) — jako brak MBS zidentyfikowanego przez pacjenta (tj. światłowstrętu, fonofobii lub nudności). Wśród pacjentów, którzy wskazali MBS, najczęściej wybieranym objawem był światłowstręt (54%), a następnie nudności (28%) i fonofobia (15%). W badaniu 1 odsetek pacjentów, u których doszło do uwolnienia od bólu głowy oraz uwolnienia od MBS po 2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki, był statystycznie istotnie większy w grupie pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VYDURA niż w grupie pacjentów, którzy otrzymali placebo (tabela 2). Co więcej, wykazano statystycznie istotny wpływ produktu leczniczego VYDURA w porównaniu z placebo w odniesieniu do dodatkowych punktów końcowych w ocenie skuteczności, takich jak złagodzenie bólu po 2 godzinach, trwałe uwolnienie od bólu w okresie 2–48 godzin, stosowanie leków doraźnych w okresie 24 godzin oraz zdolność do zwykłego funkcjonowania po 2 godzinach od przyjęcia leku.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Złagodzenie bólu definiowano jako zmniejszenie nasilenia bólu migrenowego z umiarkowanego lub ciężkiego do łagodnego bądź całkowite ustąpienie bólu. Przeprowadzono podstawowe badania 2 i 3, dotyczące oceny skuteczności w przypadku pojedynczych napadów, prowadzone z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, z placebo w grupie kontrolnej, obejmujące pacjentów z migreną, którzy otrzymali jedną dawkę 75 mg rimegepantu w postaci biorównoważnej. Tabela 2: Punkty końcowe oceny skuteczności leczenia migreny w badaniach dotyczących leczenia doraźnego

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2	Badanie 3
	VYDURA 75 mg	Placebo	Rimegepan t 75 mg	Placebo	Rimegepan t 75 mg	Placebo
Uwolnienie od bólu po 2 godzinach
n/N*	142/669	74/682	105/537	64/535	104/543	77/541
Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie	21,2	10,9	19,6	12,0	19,2	14,2
Różnica w porównaniu z placebo (%)	10,3		7,6		4,9
Wartość p		<0,0001a		0,0006a		0,0298a
Uwolnienie od MBS po 2 godzinach
n/N*	235/669	183/682	202/537	135/535	199/543	150/541
Odsetek pacjentówodpowiadających na leczenie	35,1	26,8	37,6	25,2	36,6	27,7
Różnica w porównaniu z placebo (%)	8,3		12,4		8,9
Wartość p		0,0009a		<0,0001a		0,0016a

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2	Badanie 3
	VYDURA 75 mg	Placebo	Rimegepan t 75 mg	Placebo	Rimegepan t 75 mg	Placebo
Złagodzenie bólu po 2 godzinach
n/N*	397/669	295/682	312/537	229/535	304/543	247/541
Odsetek pacjentów odpowiadających naleczenie	59,3	43,3	58,1	42,8	56,0	45,7
Różnica w porównaniu z placebo	16,1		15,3		10,3
Wartość p		<0,0001a		<0,0001a		0,0006
Trwałe uwolnienie od bólu w okresie 2–48 godzin
n/N*	90/669	37/682	53/537	32/535	63/543	39/541
Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie	13,5	5,4	9,9	6,0	11,6	7,2
Różnica w porównaniu z placebo (%)	8,0		3,9		4,4
Wartość p		<0,0001a		0,0181b		0,0130b

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* n = liczba osób odpowiadających na leczenie / N = liczba pacjentów w danej grupie terapeutycznej. a Istotna statystycznie wartość p w teście hierarchicznym. b Nominalna wartość p w teście hierarchicznym. MBS: najbardziej uciążliwy objaw (ang. most bothersome symptom ). Na ryc. 1 przedstawiono odsetek pacjentów, u których doszło do uwolnienia od bólu migrenowego w ciągu 2 godzin po zastosowaniu produktu leczniczego w badaniu 1. Odsetek pacjentów, u których doszło do uwolnienia od bólu Rycina 1: Odsetek pacjentów, u których doszło do uwolnienia od bólu w ciągu 2 godzin w badaniu 1 VYDURA 75 mg Placebo

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0 godzin 0,5 godziny 1,0 godziny 1,5 godziny 2,0 godziny Czas w godzinach od podania dawki Na ryc. 2 przedstawiono odsetek pacjentów, u których doszło do uwolnienia od MBS w ciągu 2 godzin w badaniu 1. Odsetek pacjentów, u których doszło do uwolnienia od MBS Rycina 2: Odsetek pacjentów, u których doszło do uwolnienia od MBS w ciągu 2 godzin w badaniu 1 VYDURA 75 mg Placebo

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0 godzin 0,5 godziny 1,0 godziny 1,5 godziny 2,0 godziny Czas w godzinach od podania dawki Częstość występowania światłowstrętu i fonofobii zmniejszyła się w porównaniu z placebo po 2 godzinach od podania produktu leczniczego VYDURA w dawce 75 mg we wszystkich 3 badaniach. Skuteczność kliniczna: profilaktyka Skuteczność rimegepantu stosowanego w ramach profilaktyki migreny oceniono w randomizowanym badaniu prowadzonym z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby z placebo w grupie kontrolnej (badanie 4). W badaniu 4 uwzględniono dorosłych pacjentów płci męskiej i żeńskiej, u których migrena (z aurą lub bez aury) występowała co najmniej od roku. Pacjenci mieli od 4 do 18 napadów migrenowych z bólem o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w okresie 4 tygodni w ciągu 12 tygodni poprzedzających wizytę przesiewową. W 28 dniowym okresie obserwacyjnym, przed randomizacją do badania, pacjenci doświadczali średnio 10,9 dnia z bólem głowy, co obejmowało średnio 10,2 dnia z migreną.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej rimegepant w dawce 75 mg (N = 373) lub placebo (N = 374) przez maksymalnie 12 tygodni. Pacjentów poinstruowano, aby przyjmowali lek przydzielony w ramach randomizacji co drugi dzień (ang. every other day , EOD) przez trwający 12 tygodni okres leczenia. Pacjenci mogli w razie potrzeby przyjmować inne doraźne leki na migrenę (np. tryptany, NLPZ, paracetamol, leki przeciwwymiotne). Około 22% pacjentów przyjmowało zapobiegawczo produkty lecznicze na migrenę w punkcie wyjściowym badania. Pacjenci mogli kontynuować badanie przedłużone prowadzone metodą otwartej próby przez dodatkowe 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu 4 była zmiana względem wartości wyjściowej średniej liczby dni z migreną w miesiącu (ang. monthly migraine day , MMD) w tygodniach od 9. do tygodnia 12. fazy leczenia prowadzonej z zastosowaniem podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały uzyskanie zmniejszenia o ≥50% względem punktu wyjściowego liczby dni z umiarkowaną lub ciężką migreną w miesiącu. W przypadku podawania rimegepantu w dawce 75 mg EOD wykazano w porównaniu z placebo istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do najważniejszych punktów końcowych w ocenie skuteczności, co podsumowano w tabeli 3 oraz przedstawiono graficznie na ryc. 3. Tabela 3: Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu 4

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Rimegepant 75 mg EOD	Placebo EOD
Liczba dni z migreną w miesiącu (MMD) w tygodniach od 9. do 12.	N = 348	N = 347
Zmiana względem wartości wyjściowej	–4,3	–3,5
Zmiana w porównaniu z placebo	–0,8
Wartość p	0,010a
Zmniejszenie o ≥50% liczby MMD z umiarkowanym lub silnym bólem w tygodniach od 9. do 12.	N = 348	N = 347
Odsetek osób odpowiadających na leczenie	49,1	41,5
Różnica w porównaniu z placebo	7,6
Wartość p	0,044a

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Istotna statystycznie wartość p w teście hierarchicznym. Placebo (N = 347) Rimegepant (N = 348)

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana liczby dni z migreną w miesiącu od punktu wyjściowego Rycina 3: Zmiana liczby dni z migreną w miesiącu względem wartości wyjściowej w badaniu 4

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt wyjściowy Miesiąc 1.	Miesiąc 2.	Miesiąc 3.
N z danymiPlacebo	347	346	329	313
Rimegepant	348	348	332	314

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność długoterminowa Pacjenci z badania 4 mogli uczestniczyć w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby przez dodatkowe 12 miesięcy. W badaniu tym skuteczność utrzymywała się do 1 roku, a pacjenci otrzymywali rimegepant w dawce 75 mg co drugi dzień oraz, w razie potrzeby, dodatkowe nieplanowe dawki (ryc. 4). Część populacji obejmująca 203 pacjentów przydzielonych do leczenia rimegepantem ukończyła ogółem 16 miesięcy leczenia. W przypadku tych pacjentów całkowite średnie zmniejszenie liczby MMD uśrednione w okresie 16 miesięcy leczenia wynosiło 6,2 dnia. Rycina 4: Wykres longitudinalny przedstawiający zmianę średniej liczby dni z migreną w miesiącu (MMD) z okresu obserwacji podczas leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby (ang. Double-Blind , DB) (miesiące 1.–3.) oraz podczas leczenia rimegepantem metodą otwartej próby (ang. Open-label , OL) (miesiące 4.–16.) DBT, miesiące 1–3. OL, rimegepant 75 mg, miesiące 4.–16.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana liczby dni z migreną w miesiącu od punktu wyjściowego Punkt początkow y 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Miesiąc N z danymi Rimegepant 75 mg 348 348 332 314 276 276 265 252 253 248 239 236 225 218 213 209 203 Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego VYDURA zawierającego rimegepant we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w ramach profilaktyki migrenowych bólów głowy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego VYDURA zawierającego rimegepant w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w doraźnym leczeniu migreny (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym rimegepant jest wchłaniany i osiąga stężenie maksymalne po 1,5 godziny. Po podaniu dawki supraterapeutycznej wynoszącej 300 mg bezwzględna dostępność biologiczna rimegepantu po podaniu doustnym wyniosła około 64%. Wpływ posiłków Po podaniu rimegepantu po posiłku bogatym lub ubogim w tłuszcze osiągnięcie wartości T max zostało opóźnione o 1–1,5 godziny. Posiłek bogaty w tłuszcze powodował zmniejszenie wartości C max o 42-53%, a wartości AUC — o 32–38%. Posiłek ubogi w tłuszcze powodował zmniejszenie wartości C max o 36%, a wartości AUC — o 28%. W badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rimegepant podawano niezależnie od posiłków. Dystrybucja Objętość dystrybucji rimegepantu w stanie stacjonarnym to 120 l. Rimegepant wiąże się w przybliżeniu w 96% z białkami osocza. Metabolizm Rimegepant jest głównie metabolizowany przez enzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez enzym CYP2C9.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rimegepant jest główną postacią (ok. 77%), bez istotnych metabolitów (tj. > 10%) wykrywanych w osoczu. Na podstawie badań w warunkach in vitro ustalono, że rimegepant nie jest inhibitorem enzymów CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i UGT1A1 w stężeniach istotnych klinicznie. Jednak rimegepant jest słabym inhibitorem enzymu CYP3A4 i wykazuje hamowanie aktywności zależne od czasu. Rimegepant nie jest induktorem aktywności enzymów CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 w stężeniach istotnych klinicznie. Eliminacja Okres półtrwania rimegepantu w fazie eliminacji u osób zdrowych wynosi około 11 godzin. Po doustnym podaniu rimegepantu znakowanego izotopem [ 14 C] zdrowym mężczyznom, 78% całkowitej radioaktywności zostało odzyskanych w kale, a 24% — w moczu. Rimegepant w postaci niezmienionej to główny pojedynczy składnik wydalany z kałem (42%) i moczem (51%). Transportery W warunkach in vitro rimegepant jest substratem transporterów wypływu — P-gp i BCRP.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inhibitory transporterów wypływu — P-gp i BCRP — mogą prowadzić do wzrostu stężenia rimegepantu w osoczu (patrz punkt 4.5). Rimegepant nie jest substratem transporterów OATP1B1 ani OATP1B3. W związku z niskim klirensem nerkowym rimegepant nie był oceniany jako substrat transporterów OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2-K. Rimegepant nie jest inhibitorem aktywności P-gp, BCRP, OAT1 i MATE2-K w stężeniach istotnych klinicznie. Jest słabym inhibitorem transporterów OATP1B1 i OAT3. Rimegepant jest inhibitorem transporterów OATP1B3, OCT2 i MATE1. Jednoczesne podawanie rimegepantu z metforminą, substratem transportera MATE1, nie skutkowało istotnym klinicznie wpływem na parametry farmakokinetyczne metforminy ani na wykorzystanie glukozy. Nie oczekuje się klinicznych interakcji rimegepantu z innymi lekami w odniesieniu do OATP1B3 i OCT2 w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Rimegepant cechuje się większym od proporcjonalnego do dawki wzrostem ekspozycji po podaniu doustnym dawki pojedynczej, co wydaje się mieć związek z zależnym od dawki wzrostem dostępności biologicznej. Wiek, płeć, masa ciała, rasa i pochodzenie etniczne Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych rimegepantu w zależności od wieku, płci, rasy/pochodzenia etnicznego, masy ciała, statusu migreny i genotypu CYP2C9. Zaburzenia czynności nerek W dedykowanym badaniu klinicznym, w którym porównywano parametry farmakokinetyczne rimegepantu u uczestników z łagodnymi (szacunkowy klirens kreatyniny [CrCl] 60–89 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 30–59 ml/min) i ciężkimi (CrCl 15–29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek oraz u osób zdrowych (w zbiorczej grupie kontrolnej zdrowych uczestników), po pojedynczej dawce 75 mg zaobserwowano zwiększenie całkowitej ekspozycji na rimegepant nieprzekraczające 50%.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC dla rimegepantu w postaci niezwiązanej była 2,57-krotnie wyższa u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano stosowania produktu leczniczego VYDURA u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby W dedykowanym badaniu klinicznym, w którym porównywano parametry farmakokinetyczne rimegepantu u uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zdrowych (w dopasowanej grupie kontrolnej zdrowych uczestników), ekspozycja na rimegepant (wartość AUC dla leku w postaci niezwiązanej) po pojedynczej dawce 75 mg była 3,89-krotnie wyższa u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Childa-Pugha). Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na rimegepant u uczestników z łagodnymi (klasy A w skali Childa-Pugha) ani umiarkowanymi (klasy B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, fototoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Związany z rimegepantem wpływ w wyższych dawkach w badaniach dotyczących dawek wielokrotnych obejmował stłuszczenie wątroby u myszy i szczurów, hemolizę wewnątrznaczyniową u szczurów i małp oraz wymioty u małp. Ten wpływ został zaobserwowany wyłącznie dla poziomów ekspozycji uznanych za przekraczające w wystarczającym stopniu maksymalną ekspozycję u ludzi (≥12-krotnie [myszy] i ≥49-krotnie [szczury] w przypadku stłuszczenia wątroby, ≥95-krotnie [szczury] i ≥9-krotnie [małpy] w przypadku hemolizy wewnątrznaczyniowej oraz ≥37-krotnie w przypadku wymiotów [małpy]), co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących wpływu na płodność u szczurów wpływ związany z rimegepantem odnotowano jedynie po wysokiej dawce wynoszącej 150 mg/kg mc./dobę (zmniejszenie płodności oraz większa liczba przypadków strat przedimplantacyjnych), która skutkowała toksycznym wpływem na matkę i ekspozycją ogólnoustrojową ≥ 95-krotnie wyższą od maksymalnej ekspozycji u ludzi. Doustne podawanie rimegepantu w trakcie organogenezy wpływało na płód u szczurów, lecz nie u królików. U szczurów obniżoną masę ciała płodu oraz większą liczbę przypadków zaburzeń u płodu zaobserwowano jedynie po najwyższej dawce wynoszącej 300 mg/kg mc./dobę, która skutkowała toksycznym wpływem na matkę przy ekspozycji wynoszącej około 200-krotność maksymalnej ekspozycji u ludzi. Dodatkowo, rimegepant nie wywierał wpływu na rozwój w życiu płodowym ani po narodzeniu u szczurów w dawkach wynoszących maksymalnie 60 mg/kg mc./dobę (≥ 24-krotność maksymalnej ekspozycji u ludzi), ani na wzrost, rozwój i rozrodczość u młodych szczurów w dawkach do 45 mg/kg mc./dobę (≥ 14-krotność maksymalnej ekspozycji u ludzi).

CHPL leku Vydura, liofilizat doustny, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych żelatyna mannitol aromat miętowy sukraloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z dawką jednostkową wykonane z chlorku poliwinylu (PVC), poliamidu orientowanego (OPA) i folii aluminiowej, zapieczone zdejmowalną folią aluminiową. Wielkości opakowań: Dawka jednostkowa 2 x 1 liofilizat doustny. Dawka jednostkowa 8 x 1 liofilizat doustny. Dawka jednostkowa 16 x 1 liofilizat doustny. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RAYVOW 50 mg tabletki powlekane RAYVOW 100 mg tabletki powlekane RAYVOW 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RAYVOW 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). RAYVOW 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). RAYVOW 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) RAYVOW 50 mg tabletki powlekane Jasnoszara, owalna tabletka o wymiarach 8,9 x 4,9 mm, z wytłoczeniem “4312” na jednej stronie i “L-50” na drugiej stronie. RAYVOW 100 mg tabletki powlekane Jasnofioletowa, owalna tabletka o wymiarach 11,2 x 6,15 mm, z wytłoczeniem “4491” na jednej stronie i “L-100” na drugiej stronie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RAYVOW 200 mg tabletki powlekane Szara, owalna tabletka o wymiarach 14,1 x 7,75 mm, z wytłoczeniem “4736” na jednej stronie i “L-200” na drugiej stronie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RAYVOW jest wskazany w doraźnym leczeniu bólu głowy podczas napadu migrenowego, z aurą bądź bez aury, u osób dorosłych.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Na ogół zalecana dawka początkowa u dorosłych to 100 mg lasmidytanu w leczeniu doraźnym napadów migreny. W razie konieczności dawkę tę można zwiększyć do 200 mg, w celu zwiększenia skuteczności lub zmniejszyć do 50 mg, aby poprawić tolerancję. Jeśli migrenowy ból głowy powróci w ciągu 24 godzin od początkowej odpowiedzi po przyjęciu lasmidytanu w dawce 50 mg lub 100 mg, można przyjąć drugą dawkę o tej samej mocy. Nie należy przyjmować drugiej dawki w ciągu 2 godzin po podaniu pierwszej dawki. Nie należy przyjmować więcej niż 200 mg w ciągu 24 godzin. Jeśli u pacjenta nie wystąpi odpowiedź po podaniu pierwszej dawki, jest mało prawdopodobne, by przyjęcie podczas tego samego napadu migreny drugiej dawki przyniosło korzyści. Lasmidytan można przyjmować podczas posiłku lub między posiłkami. Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania lasmidytanu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lasmidytanu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Stosowanie lasmidytanu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w leczeniu migreny. Sposób podawania Podanie doustne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów Stosowanie lasmidytanu wiąże się niepożądanymi działaniami w obrębie OUN. W badaniu symulacji kierowania samochodem u zdrowych osób lasmidytan istotnie osłabiał zdolność prowadzenia pojazdu (patrz punkt 4.7). Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie wykonywali innych czynności wymagających wzmożonej uwagi, dopóki nie upłynie co najmniej 8 godzin od przyjęcia każdej dawki lasmidytanu, nawet jeśli czują się wystarczająco dobrze, aby to zrobić. Pacjenci, którzy nie mogą przestrzegać tego zalecenia, nie powinni przyjmować lasmidytanu. Zespół serotoninowy Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego, który może wystąpić po podaniu lasmidytanu lub w przypadku stosowania z innymi produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym [np.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (TCA) i inhibitorami monoaminooksydazy (MAO)]. Doświadczenia kliniczne związane z zastosowaniem lasmidytanu i tryptanów w krótkim czasie po sobie są ograniczone. Ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego mogą się sumować. Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermia), objawy nerwowo- mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji) i (lub) przedmiotowe oraz podmiotowe objawy ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Reakcje te mogą mieć ciężki przebieg. Zazwyczaj objawy zaczynają pojawiać się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu pierwszej lub większej dawki produktu leczniczego o działaniu serotoninergicznym.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli ze względów klinicznych uzasadnione jest stosowanie lasmidytanu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym, zaleca się odpowiednią obserwację stanu pacjenta, zwłaszcza podczas rozpoczynania terapii i w przypadku zwiększania dawki. Należy przerwać podawanie lasmidytanu, jeśli podejrzewa się zespół serotoninowy. Leki powodujące zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Ze względu na możliwość powodowania sedacji, jak również innych niepożądanych działań w postaci zaburzeń poznawczych i (lub) neuropsychicznych, należy zachować ostrożność stosując lasmidytan w skojarzeniu z alkoholem lub innymi substancjami hamującymi czynność OUN. Możliwość niewłaściwego stosowania lub nadużywania produktów leczniczych W badaniu potencjału uzależniającego u ludzi prowadzonym z udziałem osób stosujących narkotyki miękkie (tzw.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

„rekreacyjne”), podawanie lasmidytanu w pojedynczych dawkach 100 lub 200 mg wiązało się z większym wzmocnieniem pozytywnym układu nagrody (ang. drug-liking) niż podawanie placebo. W osobnym badaniu nie stwierdzono somatycznych objawów odstawienia u zdrowych osób, u których nagle zaprzestano podawania produktu po 7 dniach jego stosowania. Należy ocenić pacjentów pod kątem ryzyka nadużywania leku i obserwować, czy nie występują u nich objawy niewłaściwego stosowania lub nadużywania lasmidytanu. Ból głowy z nadużywania leku (ang. medication overuse headache , MOH) Nadużywanie jakiegokolwiek rodzaju produktów leczniczych stosowanych z powodu bólów głowy może je nasilić. W razie stwierdzenia lub podejrzenia takiej sytuacji należy zasięgnąć porady lekarza i przerwać leczenie. Należy podejrzewać MOH u pacjentów, u których bóle głowy występują często lub codziennie pomimo (lub z powodu) regularnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczych.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze powodujące zwolnienie rytmu serca Stosowanie lasmidytanu wiązało się ze zwolnieniem akcji serca. Propranolol i lasmidytan stosowane razem powodowały zmniejszenie częstości akcji serca średnio o maksymalnie 19,3 uderzenia na minutę (tj. dodatkowe zwolnienie akcji serca o 5,1 uderzenia na minutę w porównaniu z samym propranololem). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów, u których taki stopień zmniejszenia częstości akcji serca może stanowić problem, w tym u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące zwolnienie akcji serca. Produkty lecznicze serotoninergiczne Jednoczesne podawanie lasmidytanu i produktów leczniczych (np. SSRI, SNRI, TCA) powodujących zwiększenie stężenia serotoniny może zwiększyć ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Doświadczenia kliniczne związane z zastosowaniem lasmidytanu i tryptanów w krótkim czasie po sobie są ograniczone.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego mogą się sumować. Zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.4). Możliwy wpływ lasmidytanu na inne produkty lecznicze Codzienne podawanie lasmidytanu nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu, kofeiny ani tolbutamidu, które są substratami, odpowiednio, CYP3A, CYP1A2 i CYP2C9. Podawanie lasmidytanu jednocześnie z sumatryptanem (substratem MAO-A i OCT1) lub propranololem (substratem CYP2D6) nie powodowało istotnych klinicznie zmian ekspozycji na te produkty lecznicze. Po podaniu pojedynczej dawki lasmidytanu nerkowy klirens kreatyniny w okresie 24 godzin zmniejszył się nieznacznie (11%) w porównaniu z placebo, bez zmian wartości GFR. Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na lasmidytan Nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce lasmidytanu w razie jednoczesnego podawania z sumatryptanem lub propranololem.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Ze względu na szlaki klirensu metabolicznego, wpływ inhibitorów lub induktorów CYP na ekspozycję na lasmidytan jest mało prawdopodobny i nie obserwowano zmiany farmakokinetyki lasmidytanu podczas jednoczesnego podawania z topiramatem (induktorem CYP3A4 i inhibitorem CYP2C19).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lasmidytanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, jaki jest wpływ lasmidytanu na rozwój płodu. Nie zaleca się stosowania produktu RAYVOW w okresie ciąży. Karmienie piersią Lasmidytan i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących obecności lasmidytanu w mleku kobiecym, wpływu lasmidytanu na niemowlę karmione piersią ani wpływu lasmidytanu na wytwarzanie mleka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać leczenie/powstrzymać się od leczenia produktem RAYVOW, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety związane z terapią. Narażenie noworodka można zminimalizować unikając karmienia piersią przez 24 godziny po podaniu produktu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie jest znany wpływ stosowania lasmidytanu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lasmidytan wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do prowadzenia pojazdu oceniano przy użyciu komputerowego programu do symulacji kierowania samochodem. Pierwszorzędowym parametrem oceny wyników była różnica w porównaniu z placebo dotycząca średniego odchylenia od osi jezdni (ang. Standard Deviation of Lateral Position , SDLP) stanowiącego miernik zdolności do prowadzenia pojazdu. Podanie pojedynczej dawki lasmidytanu 50 mg, 100 mg lub 200 mg powodowało istotne pogorszenie zdolności danej osoby do kierowania pojazdem 90 minut po zastosowaniu produktu. W innym badaniu z zastosowaniem lasmidytanu w dawce 100 mg lub 200 mg zdolność prowadzenia pojazdu nie osiągnęła wartości progowej ustalonej dla zaburzenia zdolności kierowania pojazdami 8 godzin lub później po podaniu produktu RAYVOW w każdej z dawek.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Pacjentom należy zalecić, aby nie wykonywali czynności wymagających wzmożonej uwagi, takich jak obsługiwanie maszyn lub prowadzenie pojazdów, przez co najmniej 8 godzin po przyjęciu jakiejkolwiek z dawek lasmidytanu, nawet jeśli czują się wystarczająco dobrze, aby to zrobić. Pacjenci, którzy nie mogą przestrzegać tego zalecenia, nie powinni przyjmować lasmiditanu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zawroty głowy (19,9%), senność (7,8%), zmęczenie (7,7%), parestezje (6,8%), nudności (4,9%), zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika (2,6%), niedoczulica (2,5%) i osłabienie mięśni (2,3%). Większość zdarzeń niepożądanych wykazała zależność od podanej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja częstości występowania jest następująca: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzeniaukładu immunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia psychiczne		Zaburzenia snu	Splątanie Halucynacje Euforyczny nastrójLękNiepokój
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Brak koordynacji Parestezje Niedoczulica Senność	Letarg Zakłócenia uwagi Zaburzenia poznawcze Upośledzenie umysłowe DrżenieZaburzenia mowy	Zespół serotoninowy
Zaburzenia oka		Zaburzenia widzenia

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy spowodowane zaburzeniamibłędnika
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		Wymioty Nudności
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej		Osłabienie mięśni	Skurcz mięśni Dyskomfort kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Nietypowe samopoczucieZmęczenie Apatia	Dyskomfort w klatce piersiowejUczucie gorąca lub zimna

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zwolnienie rytmu serca W badaniach farmakologii klinicznej podawanie lasmidytanu wiązało się ze zmniejszeniem częstości akcji serca o 5 do 10 uderzeń na minutę w porównaniu ze zmniejszeniem o 2-5 uderzeń na minutę w przypadku podawania placebo. Częstość występowania bradykardii (<50 uderzeń na minutę i zmniejszenie o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do wyjściowej częstości akcji serca) obserwowana u osób leczonych lasmidytanem wynosiła 7% dla dawki 50 mg, 3% dla dawki 100 mg, 4% dla dawki 200 mg i 1% w przypadku stosowania placebo. Zwiększenie ciśnienia krwi Podanie pojedynczej dawki lasmidytanu może powodować przemijające zwiększenie ciśnienia krwi. U zdrowych ochotników, którzy nie byli w podeszłym wieku, obserwowano średnie zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi mierzonego w warunkach ambulatoryjnych o około 2 do 3 mmHg w stosunku do wartości wyjściowej jedną godzinę po podaniu 200 mg lasmidytanu w porównaniu ze zwiększeniem o około 1 mmHg po podaniu placebo.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

U zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia krwi mierzonego w warunkach ambulatoryjnych w stosunku do wartości wyjściowej wyniosło 7 mmHg jedną godzinę po podaniu 200 mg lasmidytanu w porównaniu ze średnim zwiększeniem o około 4 mmHg po podaniu placebo. Przed upływem 2 godzin nie stwierdzono zwiększenia średniego ciśnienia krwi po podaniu lasmidytanu w porównaniu z placebo. Liczba danych klinicznych dotyczących stosowania lasmidytanu u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca jest ograniczona. Nadwrażliwość U pacjentów leczonych lasmidytanem występowały przypadki nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, wysypka i nadwrażliwość na światło. W badaniach klinicznych nadwrażliwość zgłoszono u 0,1% pacjentów leczonych lasmidytanem i u żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo; wszystkie zdarzenia miały łagodne lub umiarkowane nasilenie i wystąpiły w ciągu kilku minut lub w ciągu jednego dnia po podaniu lasmidytanu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W razie wystąpienia poważnej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy wdrożyć odpowiednie leczenie i przerwać podawanie lasmidytanu. Zawroty głowy W badaniach klinicznych najczęściej występującym działaniem niepożądanym były zawroty głowy, zgłaszane u 19,9% pacjentów. Na ogół miały one łagodne lub umiarkowane nasilenie (ciężkie zawroty głowy stanowiły 1,2%) i ustępowały samoistnie, przy czym mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 0,7 godziny, a mediana czasu trwania wynosiła 2 godziny. U pacjentów zgłaszających zawroty głowy nie odnotowano żadnych wypadków ani urazów. Częstość zgłaszania przez pacjentów zawrotów głowy i innych częstych zdarzeń niepożądanych zazwyczaj zmniejsza się po przyjęciu kolejnych dawek. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia związane z przedawkowaniem lasmidytanu w badaniach klinicznych są ograniczone. W przypadkach zgłoszonych jako przedawkowanie zdarzenia niepożądane były podobne do obserwowanych po przyjęciu mniejszych dawek i należały do nich: zawroty głowy, senność, zmęczenie, parestezje i niedoczulica. Nie stwierdzono zwiększenia nasilenia działań niepożądanych ani częstości występowania. Jednak ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po przedawkowaniu, zaleca się obserwację pacjentów pod kątem przedmiotowych lub podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego. Nie jest znana odtrutka w razie przedawkowania lasmidytanu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: l eki przeciwbólowe, leki przeciwmigrenowe, kod ATC: N02CC08 Mechanizm działania Lasmidytan jest agonistą receptora 5-hydroksytryptaminy 1F (5-HT 1F ) o wysokim powinowactwie, który przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Dokładny mechanizm działania nie jest znany, aczkolwiek działanie lecznicze lasmidytanu w migrenowych bólach głowy prawdopodobnie polega na agonistycznym wpływie na receptor 5-HT 1F , zmniejszeniu uwalniania neuropeptydu oraz hamowaniu szlaków bólowych, w tym nerwu trójdzielnego. Działanie farmakodynamiczne W badaniach in – vitro dotyczących wiązania z receptorami, lasmidytan wykazywał ponad 440-krotnie większą selektywność wobec receptora 5-HT 1F niż wobec receptorów 5-HT 1B i 5-HT 1D . Lasmidytan nie powoduje ex – vivo skurczu ludzkich tętnic wieńcowych, ludzkich tętnic piersiowych wewnętrznych ani ludzkich tętnic oponowych środkowych, prawdopodobnie ze względu na jego małe powinowactwo do receptora 5-HT 1B odpowiedzialnego za czynność naczynioskurczową.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia mięśnia sercowego W szczegółowym badaniu odstępu QT, stosowanie lasmidytanu w porównaniu z placebo wiązało się ze zmniejszeniem częstości akcji serca o 6 uderzeń na minutę, a podanie supraterapeutycznej dawki 400 mg wskazywało na wydłużenie skorygowanego odstępu QTc u kobiet. Analizy podgrup wskazywały na różnice związane z płcią, ponieważ bardziej wyraźne wydłużenie skorygowanego odstępu QT zaobserwowano w podgrupie kobiet. Maksymalna zalecana dawka wynosi 200 mg, dlatego nie należy się spodziewać klinicznie istotnego efektu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lasmidytanu oceniano w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, podwójnie zaślepionych badaniach fazy III z udziałem dorosłych pacjentów (N = 5910). W tych badaniach wzięli udział pacjenci w wieku 18 lat i starsi, u których występowały 3 – 8 napady migrenowych bólów głowy w miesiącu, a migrena powodowała co najmniej umiarkowane zaburzenie sprawności (wynik oceny w skali Migraine Disability Assessment, MIDAS ≥11).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania dotyczące pojedynczego napadu migreny Grupa pacjentów włączonych do badań dotyczących pojedynczego napadu migreny (SAMURAI i SPARTAN) składała się w większości z kobiet (84%) w wieku średnio 42,3 roku. U pacjentów występowało przeciętnie 5,2 napadów migreny miesięcznie w okresie 3 miesięcy przed włączeniem do badania, a średni całkowity wynik w skali MIDAS wynosił 31,7 punktu. Z badania SAMURAI, ale nie z badania SPARTAN, wykluczono pacjentów z potwierdzoną chorobą wieńcową serca, istotnymi klinicznie zaburzeniami rytmu serca lub z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. U 78,3% pacjentów, oprócz migreny, występował ≥1 czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym wiek >40 lat (54,2%), małe stężenie frakcji HDL cholesterolu (31,1%), wysokie ciśnienie krwi lub nadciśnienie tętnicze (21,3%), aktualne palenie tytoniu (14,3%), duże stężenie cholesterolu całkowitego (10,9%) oraz cukrzyca w wywiadzie (5,9%).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

21,7% pacjentów przepisano produkty lecznicze stosowane w profilaktyce migrenowych bólów głowy, a 37% pacjentów przyjmowało tryptany w okresie 3 miesięcy przed przystąpieniem do badania. Najbardziej dokuczliwym objawem (ang. most bothersome symptom , MBS) był światłowstręt (50,3%), a po nim nudności (22,2%) i fonofobia (20,6%). W tych badaniach dozwolone było podanie drugiej dawki badanego leku lub innego produktu leczniczego 2 godziny do 24 godzin po podaniu pierwszej dawki w razie uporczywych lub nawracających migrenowych bólów głowy. W obydwu badaniach pierwszorzędowym i najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym były: odsetek pacjentów bez dolegliwości bólowych oraz odsetek pacjentów bez MBS w porównaniu z placebo 2 godziny po podaniu leków. W obydwu badaniach spełniono kryteria pierwszorzędowego i najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wszystkie dawki lasmidytanu powodują statystycznie istotną i znaczącą klinicznie poprawę odsetka pacjentów osiągających ustąpienie dolegliwości bólowych, ustąpienie MBS oraz złagodzenie bólu (zdefiniowane jako zmniejszenie nasilenia bólu z umiarkowanego lub silnego w punkcie wyjścia do bólu łagodnego lub niewystępującego lub z bólu łagodnego do niewystępującego) 2 godziny po podaniu leku (patrz tabela 1). Czas do ustąpienia bólu pokazano na rycinie 1; początek złagodzenia dolegliwości bólowych przebiegał według tego samego schematu co ustąpienie bólu po podaniu 50 mg i 100 mg lasmidytanu, przy czym dodatkowo dla dawki 200 mg obserwowano wcześniejsze rozdzielenie z krzywą dla placebo w punkcie czasowym wypadającym 30 minut po podaniu leku (17,7% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 11,6% w przypadku placebo, p = 0,004 w badaniu SAMURAI; 18,6% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 14,7% w przypadku placebo, p = 0,014 w badaniu SPARTAN). Tabela 1.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SAMURAI i SPARTAN: podsumowanie danych o skuteczności

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SAMURAI			SPARTAN
lasmidytan			lasmidytan
100 mg	200 mg	Placebo	50 mg	100 mg	200 mg	Placebo
Brak dolegliwości bólowych po 2 godzinach
N	503	518	524	556	532	528	540
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	28,2	32,2	15,3	28,6	31,4	38,8	21,3
Wartość p	< 0,001	< 0,001		0,006	< 0,001	< 0,001
Brak MBS po 2 godzinach
N	469	481	488	512	500	483	514
Osobyodpowiadające na leczenie (%)	40,9	40,7	29,5	40,8	44,2	48,7	33,5
Wartość p	< 0,001	< 0,001		0,018	< 0,001	< 0,001
Złagodzenie bólu po 2 godzinach
N	562	555	554	598	571	565	576
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	54,1	54,6	39,2	55,5	59,7	60,7	44,9
Wartość p	< 0,001	< 0,001		< 0,001	< 0,001	< 0,001

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ustąpienie migrenowego bólu głowy w ciągu 2 godzin, w badaniu SAMURAI i SPARTAN.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SAMURAI

SPARTAN

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Istotność statystyczna dla LTN 200 mg w porównaniu z placebo; † Istotność statystyczna dla LTN 100 mg w porównaniu z placebo; * Istotność statystyczna dla LTN 50 mg w porównaniu z placebo Skróty: LTN = lasmidytan Badanie dotyczące utrzymywania się efektu terapeutycznego W badaniu dotyczącym oceny utrzymywania się efektu, pacjenci otrzymywali lasmidytan w dawce 100 mg, 200 mg lub lek kontrolny w leczeniu 4 napadów migrenowych bólów głowy (CENTURION). W grupie kontrolnej pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę 50 mg lasmidytanu w leczeniu trzeciego lub czwartego napadu oraz placebo w przypadku pozostałych napadów. Grupa pacjentów włączonych do badania składała się w większości z kobiet (84%) ze średnią wieku 41,4 roku. U pacjentów występowało średnio 4,9 napadów migreny miesięcznie w okresie 3 miesięcy przed włączeniem do badania, a średni całkowity wynik w skali MIDAS wynosił 31,9 punktu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania nie wykluczono pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, a u 58,5% pacjentów, oprócz migreny, występował ≥1 czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym wiek >40 lat (52,8%), duże stężenie cholesterolu całkowitego (10,8%), wysokie ciśnienie krwi lub nadciśnienie tętnicze (16,9%) oraz cukrzyca w wywiadzie (3,1%). 28,8% pacjentów przepisano aktualnie produkty lecznicze stosowane w profilaktyce migrenowych bólów głowy, a 65,0% pacjentów przyjmowało wcześniej tryptany. Najbardziej dokuczliwym objawem (MBS) był światłowstręt (39,7%), a po nim nudności (31,9%) i fonofobia (19,3%). Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów, u których 2 godziny po podaniu leku stwierdzono brak dolegliwości bólowych w pierwszym napadzie oraz odsetek pacjentów, u których stwierdzono brak dolegliwości bólowych w przypadku co najmniej 2 z 3 napadów, w porównaniu z placebo.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu spełniono kryteria pierwszorzędowych i wszystkich najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych. Wykazano, że stosowanie obu dawek lasmidytanu 100 mg i 200 mg powoduje statystycznie istotne i znaczące klinicznie zwiększenie odsetka pacjentów, u których ustąpiły dolegliwości bólowe, ustąpiły MBS oraz osiągnięto złagodzenie bólu (zmniejszenie nasilenia bólu z umiarkowanego lub silnego w punkcie wyjścia do bólu łagodnego lub niewystępującego, lub z bólu łagodnego do niewystępującego) 2 godziny po podaniu, a także utrzymujący się brak dolegliwości bólowych po upływie 24 godzin (patrz tabela 2). Czas do ustąpienia bólu pokazano na rycinie 2; łagodzenie dolegliwości bólowych i ustępowanie bólu przebiegało według tego samego schematu dla dawek 50 mg i 100 mg i zachodziło wcześniej, bo w czasie 30 min, po podaniu dawki 200 mg (22,4% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 14,0% w przypadku placebo, p = 0,001).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku obydwu dawek wykazano utrzymywanie się efektu oraz statystycznie istotne i znaczące klinicznie zwiększenie odsetka pacjentów, u których ustąpiły dolegliwości bólowe oraz osiągnięto złagodzenie bólu podczas co najmniej 2 z 3 napadów (patrz tabela 2). Tabela 2. CENTURION: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	lasmidytan
100 mg	200 mg	Placebo
Punkty końcowe dotyczące pojedynczego napadu(ITT)	N=419	N=434	N=443
Brak dolegliwości bólowych 2 godziny po podaniudawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	25,8	29,3	8,4
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Złagodzenie bólu 2 godziny po podaniu dawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	65,4	65,2	41,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Utrzymujący się brak dolegliwości bólowych do 24 godzin po podaniu dawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	13,6	17,3	4,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Brak MBS 2 godziny po podaniu leku podczaspierwszego napadu	N = 376	N = 395	N = 396
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	40,4	39,0	28,0
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	0,001
Punkty końcowe dotyczące utrzymywania sięefektu (ITT)
Brak dolegliwości bólowych 2 godziny po podaniudawki podczas co najmniej 2 z 3 napadów	N = 340	N = 336	N = 373
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	14,4	24,4	4,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Złagodzenie bólu 2 godziny po podaniu dawki podczas co najmniej 2 z 3 napadów	N = 332	N = 333	N = 320
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	62,3	66,7	36,9
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ustąpienie migrenowego bólu głowy w ciągu 2 godzin, w badaniu CENTURION.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Istotność statystyczna dla LTN 200 mg w porównaniu z placebo; † Istotność statystyczna dla LTN 100 mg w porównaniu z placebo; Skróty: LTN = lasmidytan Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RAYVOW w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu migrenowego bólu głowy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym lasmidytan jest szybko wchłaniany, przy czym mediana t max wynosi 1,8 godziny. U pacjentów z migrenowymi bólami głowy nie stwierdzono różnicy farmakokinetyki lasmidytanu w czasie napadu migreny i w okresie między napadami. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej przewiduje się, że w przedziale dawek klinicznych od 50 do 200 mg całkowita dostępność biologiczna wyniesie od 50% do 58%. Jednoczesne podawanie lasmidytanu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu powodowało zwiększenie średnich wartości C max i AUC lasmidytanu odpowiednio o 22% i 19% oraz opóźnienie mediany t max o 1 godzinę. Przewiduje się, że różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie. W badaniach skuteczności klinicznej lasmidytan podawany był w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Stopień wiązania lasmidytanu z białkami osocza ludzkiego wynosi od około 55% do 60% i jest niezależny od stężenia w osoczu w przedziale od 15 do 500 ng/ml. Szacunkowa średnia objętość dystrybucji wynosiła 304 l. Metabolizm Lasmiditan podlega metabolizmowi wątrobowemu i pozawątrobowemu i jest metabolizowany głównie przez enzymy nienależące do układu CYP, przy czym podstawowym szlakiem przemian jest redukcja ketonów do S-M8. W metabolizmie lasmidytanu nie biorą udziału następujące enzymy: MAO-A, MAO-B, monooksygenaza flawinowa 3, reduktaza CYP450, oksydaza ksantynowa, dehydrogenaza alkoholowa, dehydrogenaza aldehydowa i aldo-keto reduktazy. Lasmidytan jest także utleniany na poziomie pierścienia piperydynowego do M7. W porównaniu do lasmidytanu, jego metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Lasmidytan jest substratem P-gp w warunkach in-vitro . Lasmidytan i jego główne metabolity są in-vitro induktorami enzymów CYP. Lasmidytan hamuje CYP2D6 in-vitro .

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lasmidytan i jego główny metabolit nie są inhibitorami MAO-A. Lasmidytan hamuje in-vitro transportery P-gp, BCRP oraz OCT1 typu pompy wypływowej (ang. efflux). Lasmiditan hamuje in-vitro transportery wychwytu nerkowego OCT2, MATE1 i MATE2-K. Eliminacja Lasmidytan był eliminowany ze średnią geometryczną wartości t ½ wynoszącą około 5,7 godziny. Nie obserwowano akumulacji lasmidytanu w przypadku codziennego podawania. Szacunkowy średni całkowity klirens ustrojowy wynosił 66,2 l/h. Farmakokinetyka lasmidytanu jest zasadniczo liniowa w przedziale dawek klinicznych od 50 do 200 mg. Lasmidytan jest usuwany przede wszystkim w drodze przemian metabolicznych. Wydalanie przez nerki jest drugorzędną drogą klirensu lasmidytanu, a około 3% podanej dawki lasmidytanu odzyskiwana jest w moczu w postaci niezmienionej. Metabolit S-M8 stanowi około 66% podanej dawki w moczu, przy czym większość odzyskiwana jest w ciągu 48 godzin po podaniu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, rasa, grupa etniczna i masa ciała Wiek, płeć, rasa, przynależność do grupy etnicznej i masa ciała nie miały istotnego wpływu na ekspozycję w analizie farmakokinetyki populacyjnej lasmidytanu. W badaniu płeć miała wpływ na farmakokinetykę lasmidytanu, przy czym większe wartości C max (~20 – 30%) i AUC (~30%) stwierdzono u kobiet niż u mężczyzn, niezależnie od tego czy lasmidytan podawany był na czczo, czy po posiłku. Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek, płeć, rasę, przynależność do grupy etnicznej ani masę ciała. Zaburzenia czynności nerek Wykazano, że po podaniu lasmidytanu osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) ekspozycja była o 18% większa [AUC(0-  )], a wartość C max , o 13% większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Przewiduje się, że ta różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasy A i B wg klasyfikacji Child-Pugh) ekspozycja na lasmidytan była odpowiednio o 11% i 35% większa [AUC(0-  )] niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość C max była większa odpowiednio o 19% i 33% u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Przewiduje się, że ta różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania lasmidytanu u osób z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby i dlatego nie jest zalecane stosowanie produktu w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach i sześciomiesięcznym badaniu na transgenicznych myszach. U szczurów, u męskich osobników obserwowano zwiększenie liczby zgonów związanych z guzem przysadki. Znaczenie tych obserwacji w odniesieniu do ryzyka dla ludzi nie jest znane. Nie zaobserwowano dowodów na działanie rakotwórcze u myszy. Lasmidytan nie działał genotoksycznie, jak wykazały wyniki testu Amesa w komórkach bakteryjnych, badania aberracji chromosomowych w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz testy mikrojądrowe u myszy. Szkodliwy wpływ na rozród i rozwój W badaniach u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność osobników płci męskiej ani żeńskiej. W badaniach wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów oraz zmiany dotyczące szkieletu kostnego; u królików stwierdzono nieznaczne zwiększenie odsetka strat po zagnieżdżeniu w macicy (śmiertelność zarodków i płodów), a częstość występowania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego była niewielka.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja w przypadku podawania dawek, które nie wywoływały zauważalnych efektów, wynoszących 175 mg/kg mc. na dobę (u szczurów) i 75 mg/kg mc. na dobę (u królików) była odpowiednio około 37- i 1,5-krotnie większa niż u ludzi po podaniu dawki 200 mg. W badaniu wpływu na okres przed- i poporodowy u szczurów odnotowano wydłużenie czasu trwania ciąży i porodu oraz zwiększenie liczby martwo urodzonych młodych i częstości zgonów po urodzeniu w przypadku podawania największej badanej dawki wynoszącej 225 mg/kg mc. na dobę. Przy tak dużej ekspozycji zmniejszenie średniej masy ciała młodych F1 obserwowane w fazie przed odsadzeniem u obydwu płci utrzymywało się przez całą fazę dojrzewania F1 bez powrotu do normy. Według danych szacunkowych ekspozycja w przypadku podawania dawki niewywołującej zauważalnych efektów, wynoszącej 150 mg/kg mc. na dobę była >19 krotnie większa niż u ludzi po podaniu dawki 200 mg.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie działania występowały przy narażeniu szkodliwym dla matki, które przekraczało narażenie występujące u ludzi po podaniu dawki klinicznej wynoszącej 200 mg. W badaniach na zwierzętach wykazano, że lasmidytan i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka samic szczurów w okresie laktacji.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Skrobia żelowana Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki (50 mg i 200 mg) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czarny (E 172) Otoczka tabletki (100 mg) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCTFE/PVC zamknięte folią aluminiową, z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 i 16 x 1 tabletka powlekana.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry PVC zamknięte folią aluminiową, z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 i 16 x 1 tabletka powlekana. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RAYVOW 50 mg tabletki powlekane RAYVOW 100 mg tabletki powlekane RAYVOW 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RAYVOW 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). RAYVOW 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). RAYVOW 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) RAYVOW 50 mg tabletki powlekane Jasnoszara, owalna tabletka o wymiarach 8,9 x 4,9 mm, z wytłoczeniem “4312” na jednej stronie i “L-50” na drugiej stronie. RAYVOW 100 mg tabletki powlekane Jasnofioletowa, owalna tabletka o wymiarach 11,2 x 6,15 mm, z wytłoczeniem “4491” na jednej stronie i “L-100” na drugiej stronie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RAYVOW 200 mg tabletki powlekane Szara, owalna tabletka o wymiarach 14,1 x 7,75 mm, z wytłoczeniem “4736” na jednej stronie i “L-200” na drugiej stronie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RAYVOW jest wskazany w doraźnym leczeniu bólu głowy podczas napadu migrenowego, z aurą bądź bez aury, u osób dorosłych.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Na ogół zalecana dawka początkowa u dorosłych to 100 mg lasmidytanu w leczeniu doraźnym napadów migreny. W razie konieczności dawkę tę można zwiększyć do 200 mg, w celu zwiększenia skuteczności lub zmniejszyć do 50 mg, aby poprawić tolerancję. Jeśli migrenowy ból głowy powróci w ciągu 24 godzin od początkowej odpowiedzi po przyjęciu lasmidytanu w dawce 50 mg lub 100 mg, można przyjąć drugą dawkę o tej samej mocy. Nie należy przyjmować drugiej dawki w ciągu 2 godzin po podaniu pierwszej dawki. Nie należy przyjmować więcej niż 200 mg w ciągu 24 godzin. Jeśli u pacjenta nie wystąpi odpowiedź po podaniu pierwszej dawki, jest mało prawdopodobne, by przyjęcie podczas tego samego napadu migreny drugiej dawki przyniosło korzyści. Lasmidytan można przyjmować podczas posiłku lub między posiłkami. Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania lasmidytanu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lasmidytanu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Stosowanie lasmidytanu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w leczeniu migreny. Sposób podawania Podanie doustne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów Stosowanie lasmidytanu wiąże się niepożądanymi działaniami w obrębie OUN. W badaniu symulacji kierowania samochodem u zdrowych osób lasmidytan istotnie osłabiał zdolność prowadzenia pojazdu (patrz punkt 4.7). Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie wykonywali innych czynności wymagających wzmożonej uwagi, dopóki nie upłynie co najmniej 8 godzin od przyjęcia każdej dawki lasmidytanu, nawet jeśli czują się wystarczająco dobrze, aby to zrobić. Pacjenci, którzy nie mogą przestrzegać tego zalecenia, nie powinni przyjmować lasmidytanu. Zespół serotoninowy Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego, który może wystąpić po podaniu lasmidytanu lub w przypadku stosowania z innymi produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym [np.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (TCA) i inhibitorami monoaminooksydazy (MAO)]. Doświadczenia kliniczne związane z zastosowaniem lasmidytanu i tryptanów w krótkim czasie po sobie są ograniczone. Ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego mogą się sumować. Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermia), objawy nerwowo- mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji) i (lub) przedmiotowe oraz podmiotowe objawy ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Reakcje te mogą mieć ciężki przebieg. Zazwyczaj objawy zaczynają pojawiać się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu pierwszej lub większej dawki produktu leczniczego o działaniu serotoninergicznym.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli ze względów klinicznych uzasadnione jest stosowanie lasmidytanu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym, zaleca się odpowiednią obserwację stanu pacjenta, zwłaszcza podczas rozpoczynania terapii i w przypadku zwiększania dawki. Należy przerwać podawanie lasmidytanu, jeśli podejrzewa się zespół serotoninowy. Leki powodujące zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Ze względu na możliwość powodowania sedacji, jak również innych niepożądanych działań w postaci zaburzeń poznawczych i (lub) neuropsychicznych, należy zachować ostrożność stosując lasmidytan w skojarzeniu z alkoholem lub innymi substancjami hamującymi czynność OUN. Możliwość niewłaściwego stosowania lub nadużywania produktów leczniczych W badaniu potencjału uzależniającego u ludzi prowadzonym z udziałem osób stosujących narkotyki miękkie (tzw.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

„rekreacyjne”), podawanie lasmidytanu w pojedynczych dawkach 100 lub 200 mg wiązało się z większym wzmocnieniem pozytywnym układu nagrody (ang. drug-liking) niż podawanie placebo. W osobnym badaniu nie stwierdzono somatycznych objawów odstawienia u zdrowych osób, u których nagle zaprzestano podawania produktu po 7 dniach jego stosowania. Należy ocenić pacjentów pod kątem ryzyka nadużywania leku i obserwować, czy nie występują u nich objawy niewłaściwego stosowania lub nadużywania lasmidytanu. Ból głowy z nadużywania leku (ang. medication overuse headache , MOH) Nadużywanie jakiegokolwiek rodzaju produktów leczniczych stosowanych z powodu bólów głowy może je nasilić. W razie stwierdzenia lub podejrzenia takiej sytuacji należy zasięgnąć porady lekarza i przerwać leczenie. Należy podejrzewać MOH u pacjentów, u których bóle głowy występują często lub codziennie pomimo (lub z powodu) regularnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczych.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze powodujące zwolnienie rytmu serca Stosowanie lasmidytanu wiązało się ze zwolnieniem akcji serca. Propranolol i lasmidytan stosowane razem powodowały zmniejszenie częstości akcji serca średnio o maksymalnie 19,3 uderzenia na minutę (tj. dodatkowe zwolnienie akcji serca o 5,1 uderzenia na minutę w porównaniu z samym propranololem). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów, u których taki stopień zmniejszenia częstości akcji serca może stanowić problem, w tym u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące zwolnienie akcji serca. Produkty lecznicze serotoninergiczne Jednoczesne podawanie lasmidytanu i produktów leczniczych (np. SSRI, SNRI, TCA) powodujących zwiększenie stężenia serotoniny może zwiększyć ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Doświadczenia kliniczne związane z zastosowaniem lasmidytanu i tryptanów w krótkim czasie po sobie są ograniczone.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego mogą się sumować. Zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.4). Możliwy wpływ lasmidytanu na inne produkty lecznicze Codzienne podawanie lasmidytanu nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu, kofeiny ani tolbutamidu, które są substratami, odpowiednio, CYP3A, CYP1A2 i CYP2C9. Podawanie lasmidytanu jednocześnie z sumatryptanem (substratem MAO-A i OCT1) lub propranololem (substratem CYP2D6) nie powodowało istotnych klinicznie zmian ekspozycji na te produkty lecznicze. Po podaniu pojedynczej dawki lasmidytanu nerkowy klirens kreatyniny w okresie 24 godzin zmniejszył się nieznacznie (11%) w porównaniu z placebo, bez zmian wartości GFR. Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na lasmidytan Nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce lasmidytanu w razie jednoczesnego podawania z sumatryptanem lub propranololem.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Ze względu na szlaki klirensu metabolicznego, wpływ inhibitorów lub induktorów CYP na ekspozycję na lasmidytan jest mało prawdopodobny i nie obserwowano zmiany farmakokinetyki lasmidytanu podczas jednoczesnego podawania z topiramatem (induktorem CYP3A4 i inhibitorem CYP2C19).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lasmidytanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, jaki jest wpływ lasmidytanu na rozwój płodu. Nie zaleca się stosowania produktu RAYVOW w okresie ciąży. Karmienie piersią Lasmidytan i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących obecności lasmidytanu w mleku kobiecym, wpływu lasmidytanu na niemowlę karmione piersią ani wpływu lasmidytanu na wytwarzanie mleka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać leczenie/powstrzymać się od leczenia produktem RAYVOW, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety związane z terapią. Narażenie noworodka można zminimalizować unikając karmienia piersią przez 24 godziny po podaniu produktu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie jest znany wpływ stosowania lasmidytanu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lasmidytan wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do prowadzenia pojazdu oceniano przy użyciu komputerowego programu do symulacji kierowania samochodem. Pierwszorzędowym parametrem oceny wyników była różnica w porównaniu z placebo dotycząca średniego odchylenia od osi jezdni (ang. Standard Deviation of Lateral Position , SDLP) stanowiącego miernik zdolności do prowadzenia pojazdu. Podanie pojedynczej dawki lasmidytanu 50 mg, 100 mg lub 200 mg powodowało istotne pogorszenie zdolności danej osoby do kierowania pojazdem 90 minut po zastosowaniu produktu. W innym badaniu z zastosowaniem lasmidytanu w dawce 100 mg lub 200 mg zdolność prowadzenia pojazdu nie osiągnęła wartości progowej ustalonej dla zaburzenia zdolności kierowania pojazdami 8 godzin lub później po podaniu produktu RAYVOW w każdej z dawek.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Pacjentom należy zalecić, aby nie wykonywali czynności wymagających wzmożonej uwagi, takich jak obsługiwanie maszyn lub prowadzenie pojazdów, przez co najmniej 8 godzin po przyjęciu jakiejkolwiek z dawek lasmidytanu, nawet jeśli czują się wystarczająco dobrze, aby to zrobić. Pacjenci, którzy nie mogą przestrzegać tego zalecenia, nie powinni przyjmować lasmiditanu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zawroty głowy (19,9%), senność (7,8%), zmęczenie (7,7%), parestezje (6,8%), nudności (4,9%), zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika (2,6%), niedoczulica (2,5%) i osłabienie mięśni (2,3%). Większość zdarzeń niepożądanych wykazała zależność od podanej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja częstości występowania jest następująca: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzeniaukładu immunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia psychiczne		Zaburzenia snu	Splątanie Halucynacje Euforyczny nastrójLękNiepokój
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Brak koordynacji Parestezje Niedoczulica Senność	Letarg Zakłócenia uwagi Zaburzenia poznawcze Upośledzenie umysłowe DrżenieZaburzenia mowy	Zespół serotoninowy
Zaburzenia oka		Zaburzenia widzenia

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy spowodowane zaburzeniamibłędnika
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		Wymioty Nudności
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej		Osłabienie mięśni	Skurcz mięśni Dyskomfort kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Nietypowe samopoczucieZmęczenie Apatia	Dyskomfort w klatce piersiowejUczucie gorąca lub zimna

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zwolnienie rytmu serca W badaniach farmakologii klinicznej podawanie lasmidytanu wiązało się ze zmniejszeniem częstości akcji serca o 5 do 10 uderzeń na minutę w porównaniu ze zmniejszeniem o 2-5 uderzeń na minutę w przypadku podawania placebo. Częstość występowania bradykardii (<50 uderzeń na minutę i zmniejszenie o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do wyjściowej częstości akcji serca) obserwowana u osób leczonych lasmidytanem wynosiła 7% dla dawki 50 mg, 3% dla dawki 100 mg, 4% dla dawki 200 mg i 1% w przypadku stosowania placebo. Zwiększenie ciśnienia krwi Podanie pojedynczej dawki lasmidytanu może powodować przemijające zwiększenie ciśnienia krwi. U zdrowych ochotników, którzy nie byli w podeszłym wieku, obserwowano średnie zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi mierzonego w warunkach ambulatoryjnych o około 2 do 3 mmHg w stosunku do wartości wyjściowej jedną godzinę po podaniu 200 mg lasmidytanu w porównaniu ze zwiększeniem o około 1 mmHg po podaniu placebo.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

U zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia krwi mierzonego w warunkach ambulatoryjnych w stosunku do wartości wyjściowej wyniosło 7 mmHg jedną godzinę po podaniu 200 mg lasmidytanu w porównaniu ze średnim zwiększeniem o około 4 mmHg po podaniu placebo. Przed upływem 2 godzin nie stwierdzono zwiększenia średniego ciśnienia krwi po podaniu lasmidytanu w porównaniu z placebo. Liczba danych klinicznych dotyczących stosowania lasmidytanu u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca jest ograniczona. Nadwrażliwość U pacjentów leczonych lasmidytanem występowały przypadki nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, wysypka i nadwrażliwość na światło. W badaniach klinicznych nadwrażliwość zgłoszono u 0,1% pacjentów leczonych lasmidytanem i u żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo; wszystkie zdarzenia miały łagodne lub umiarkowane nasilenie i wystąpiły w ciągu kilku minut lub w ciągu jednego dnia po podaniu lasmidytanu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W razie wystąpienia poważnej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy wdrożyć odpowiednie leczenie i przerwać podawanie lasmidytanu. Zawroty głowy W badaniach klinicznych najczęściej występującym działaniem niepożądanym były zawroty głowy, zgłaszane u 19,9% pacjentów. Na ogół miały one łagodne lub umiarkowane nasilenie (ciężkie zawroty głowy stanowiły 1,2%) i ustępowały samoistnie, przy czym mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 0,7 godziny, a mediana czasu trwania wynosiła 2 godziny. U pacjentów zgłaszających zawroty głowy nie odnotowano żadnych wypadków ani urazów. Częstość zgłaszania przez pacjentów zawrotów głowy i innych częstych zdarzeń niepożądanych zazwyczaj zmniejsza się po przyjęciu kolejnych dawek. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia związane z przedawkowaniem lasmidytanu w badaniach klinicznych są ograniczone. W przypadkach zgłoszonych jako przedawkowanie zdarzenia niepożądane były podobne do obserwowanych po przyjęciu mniejszych dawek i należały do nich: zawroty głowy, senność, zmęczenie, parestezje i niedoczulica. Nie stwierdzono zwiększenia nasilenia działań niepożądanych ani częstości występowania. Jednak ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po przedawkowaniu, zaleca się obserwację pacjentów pod kątem przedmiotowych lub podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego. Nie jest znana odtrutka w razie przedawkowania lasmidytanu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: l eki przeciwbólowe, leki przeciwmigrenowe, kod ATC: N02CC08 Mechanizm działania Lasmidytan jest agonistą receptora 5-hydroksytryptaminy 1F (5-HT 1F ) o wysokim powinowactwie, który przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Dokładny mechanizm działania nie jest znany, aczkolwiek działanie lecznicze lasmidytanu w migrenowych bólach głowy prawdopodobnie polega na agonistycznym wpływie na receptor 5-HT 1F , zmniejszeniu uwalniania neuropeptydu oraz hamowaniu szlaków bólowych, w tym nerwu trójdzielnego. Działanie farmakodynamiczne W badaniach in – vitro dotyczących wiązania z receptorami, lasmidytan wykazywał ponad 440-krotnie większą selektywność wobec receptora 5-HT 1F niż wobec receptorów 5-HT 1B i 5-HT 1D . Lasmidytan nie powoduje ex – vivo skurczu ludzkich tętnic wieńcowych, ludzkich tętnic piersiowych wewnętrznych ani ludzkich tętnic oponowych środkowych, prawdopodobnie ze względu na jego małe powinowactwo do receptora 5-HT 1B odpowiedzialnego za czynność naczynioskurczową.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia mięśnia sercowego W szczegółowym badaniu odstępu QT, stosowanie lasmidytanu w porównaniu z placebo wiązało się ze zmniejszeniem częstości akcji serca o 6 uderzeń na minutę, a podanie supraterapeutycznej dawki 400 mg wskazywało na wydłużenie skorygowanego odstępu QTc u kobiet. Analizy podgrup wskazywały na różnice związane z płcią, ponieważ bardziej wyraźne wydłużenie skorygowanego odstępu QT zaobserwowano w podgrupie kobiet. Maksymalna zalecana dawka wynosi 200 mg, dlatego nie należy się spodziewać klinicznie istotnego efektu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lasmidytanu oceniano w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, podwójnie zaślepionych badaniach fazy III z udziałem dorosłych pacjentów (N = 5910). W tych badaniach wzięli udział pacjenci w wieku 18 lat i starsi, u których występowały 3 – 8 napady migrenowych bólów głowy w miesiącu, a migrena powodowała co najmniej umiarkowane zaburzenie sprawności (wynik oceny w skali Migraine Disability Assessment, MIDAS ≥11).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania dotyczące pojedynczego napadu migreny Grupa pacjentów włączonych do badań dotyczących pojedynczego napadu migreny (SAMURAI i SPARTAN) składała się w większości z kobiet (84%) w wieku średnio 42,3 roku. U pacjentów występowało przeciętnie 5,2 napadów migreny miesięcznie w okresie 3 miesięcy przed włączeniem do badania, a średni całkowity wynik w skali MIDAS wynosił 31,7 punktu. Z badania SAMURAI, ale nie z badania SPARTAN, wykluczono pacjentów z potwierdzoną chorobą wieńcową serca, istotnymi klinicznie zaburzeniami rytmu serca lub z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. U 78,3% pacjentów, oprócz migreny, występował ≥1 czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym wiek >40 lat (54,2%), małe stężenie frakcji HDL cholesterolu (31,1%), wysokie ciśnienie krwi lub nadciśnienie tętnicze (21,3%), aktualne palenie tytoniu (14,3%), duże stężenie cholesterolu całkowitego (10,9%) oraz cukrzyca w wywiadzie (5,9%).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

21,7% pacjentów przepisano produkty lecznicze stosowane w profilaktyce migrenowych bólów głowy, a 37% pacjentów przyjmowało tryptany w okresie 3 miesięcy przed przystąpieniem do badania. Najbardziej dokuczliwym objawem (ang. most bothersome symptom , MBS) był światłowstręt (50,3%), a po nim nudności (22,2%) i fonofobia (20,6%). W tych badaniach dozwolone było podanie drugiej dawki badanego leku lub innego produktu leczniczego 2 godziny do 24 godzin po podaniu pierwszej dawki w razie uporczywych lub nawracających migrenowych bólów głowy. W obydwu badaniach pierwszorzędowym i najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym były: odsetek pacjentów bez dolegliwości bólowych oraz odsetek pacjentów bez MBS w porównaniu z placebo 2 godziny po podaniu leków. W obydwu badaniach spełniono kryteria pierwszorzędowego i najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wszystkie dawki lasmidytanu powodują statystycznie istotną i znaczącą klinicznie poprawę odsetka pacjentów osiągających ustąpienie dolegliwości bólowych, ustąpienie MBS oraz złagodzenie bólu (zdefiniowane jako zmniejszenie nasilenia bólu z umiarkowanego lub silnego w punkcie wyjścia do bólu łagodnego lub niewystępującego lub z bólu łagodnego do niewystępującego) 2 godziny po podaniu leku (patrz tabela 1). Czas do ustąpienia bólu pokazano na rycinie 1; początek złagodzenia dolegliwości bólowych przebiegał według tego samego schematu co ustąpienie bólu po podaniu 50 mg i 100 mg lasmidytanu, przy czym dodatkowo dla dawki 200 mg obserwowano wcześniejsze rozdzielenie z krzywą dla placebo w punkcie czasowym wypadającym 30 minut po podaniu leku (17,7% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 11,6% w przypadku placebo, p = 0,004 w badaniu SAMURAI; 18,6% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 14,7% w przypadku placebo, p = 0,014 w badaniu SPARTAN). Tabela 1.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SAMURAI i SPARTAN: podsumowanie danych o skuteczności

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SAMURAI			SPARTAN
lasmidytan			lasmidytan
100 mg	200 mg	Placebo	50 mg	100 mg	200 mg	Placebo
Brak dolegliwości bólowych po 2 godzinach
N	503	518	524	556	532	528	540
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	28,2	32,2	15,3	28,6	31,4	38,8	21,3
Wartość p	< 0,001	< 0,001		0,006	< 0,001	< 0,001
Brak MBS po 2 godzinach
N	469	481	488	512	500	483	514
Osobyodpowiadające na leczenie (%)	40,9	40,7	29,5	40,8	44,2	48,7	33,5
Wartość p	< 0,001	< 0,001		0,018	< 0,001	< 0,001
Złagodzenie bólu po 2 godzinach
N	562	555	554	598	571	565	576
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	54,1	54,6	39,2	55,5	59,7	60,7	44,9
Wartość p	< 0,001	< 0,001		< 0,001	< 0,001	< 0,001

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ustąpienie migrenowego bólu głowy w ciągu 2 godzin, w badaniu SAMURAI i SPARTAN.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SAMURAI

SPARTAN

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Istotność statystyczna dla LTN 200 mg w porównaniu z placebo; † Istotność statystyczna dla LTN 100 mg w porównaniu z placebo; * Istotność statystyczna dla LTN 50 mg w porównaniu z placebo Skróty: LTN = lasmidytan Badanie dotyczące utrzymywania się efektu terapeutycznego W badaniu dotyczącym oceny utrzymywania się efektu, pacjenci otrzymywali lasmidytan w dawce 100 mg, 200 mg lub lek kontrolny w leczeniu 4 napadów migrenowych bólów głowy (CENTURION). W grupie kontrolnej pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę 50 mg lasmidytanu w leczeniu trzeciego lub czwartego napadu oraz placebo w przypadku pozostałych napadów. Grupa pacjentów włączonych do badania składała się w większości z kobiet (84%) ze średnią wieku 41,4 roku. U pacjentów występowało średnio 4,9 napadów migreny miesięcznie w okresie 3 miesięcy przed włączeniem do badania, a średni całkowity wynik w skali MIDAS wynosił 31,9 punktu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania nie wykluczono pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, a u 58,5% pacjentów, oprócz migreny, występował ≥1 czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym wiek >40 lat (52,8%), duże stężenie cholesterolu całkowitego (10,8%), wysokie ciśnienie krwi lub nadciśnienie tętnicze (16,9%) oraz cukrzyca w wywiadzie (3,1%). 28,8% pacjentów przepisano aktualnie produkty lecznicze stosowane w profilaktyce migrenowych bólów głowy, a 65,0% pacjentów przyjmowało wcześniej tryptany. Najbardziej dokuczliwym objawem (MBS) był światłowstręt (39,7%), a po nim nudności (31,9%) i fonofobia (19,3%). Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów, u których 2 godziny po podaniu leku stwierdzono brak dolegliwości bólowych w pierwszym napadzie oraz odsetek pacjentów, u których stwierdzono brak dolegliwości bólowych w przypadku co najmniej 2 z 3 napadów, w porównaniu z placebo.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu spełniono kryteria pierwszorzędowych i wszystkich najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych. Wykazano, że stosowanie obu dawek lasmidytanu 100 mg i 200 mg powoduje statystycznie istotne i znaczące klinicznie zwiększenie odsetka pacjentów, u których ustąpiły dolegliwości bólowe, ustąpiły MBS oraz osiągnięto złagodzenie bólu (zmniejszenie nasilenia bólu z umiarkowanego lub silnego w punkcie wyjścia do bólu łagodnego lub niewystępującego, lub z bólu łagodnego do niewystępującego) 2 godziny po podaniu, a także utrzymujący się brak dolegliwości bólowych po upływie 24 godzin (patrz tabela 2). Czas do ustąpienia bólu pokazano na rycinie 2; łagodzenie dolegliwości bólowych i ustępowanie bólu przebiegało według tego samego schematu dla dawek 50 mg i 100 mg i zachodziło wcześniej, bo w czasie 30 min, po podaniu dawki 200 mg (22,4% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 14,0% w przypadku placebo, p = 0,001).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku obydwu dawek wykazano utrzymywanie się efektu oraz statystycznie istotne i znaczące klinicznie zwiększenie odsetka pacjentów, u których ustąpiły dolegliwości bólowe oraz osiągnięto złagodzenie bólu podczas co najmniej 2 z 3 napadów (patrz tabela 2). Tabela 2. CENTURION: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	lasmidytan
100 mg	200 mg	Placebo
Punkty końcowe dotyczące pojedynczego napadu(ITT)	N=419	N=434	N=443
Brak dolegliwości bólowych 2 godziny po podaniudawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	25,8	29,3	8,4
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Złagodzenie bólu 2 godziny po podaniu dawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	65,4	65,2	41,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Utrzymujący się brak dolegliwości bólowych do 24 godzin po podaniu dawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	13,6	17,3	4,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Brak MBS 2 godziny po podaniu leku podczaspierwszego napadu	N = 376	N = 395	N = 396
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	40,4	39,0	28,0
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	0,001
Punkty końcowe dotyczące utrzymywania sięefektu (ITT)
Brak dolegliwości bólowych 2 godziny po podaniudawki podczas co najmniej 2 z 3 napadów	N = 340	N = 336	N = 373
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	14,4	24,4	4,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Złagodzenie bólu 2 godziny po podaniu dawki podczas co najmniej 2 z 3 napadów	N = 332	N = 333	N = 320
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	62,3	66,7	36,9
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ustąpienie migrenowego bólu głowy w ciągu 2 godzin, w badaniu CENTURION.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Istotność statystyczna dla LTN 200 mg w porównaniu z placebo; † Istotność statystyczna dla LTN 100 mg w porównaniu z placebo; Skróty: LTN = lasmidytan Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RAYVOW w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu migrenowego bólu głowy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym lasmidytan jest szybko wchłaniany, przy czym mediana t max wynosi 1,8 godziny. U pacjentów z migrenowymi bólami głowy nie stwierdzono różnicy farmakokinetyki lasmidytanu w czasie napadu migreny i w okresie między napadami. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej przewiduje się, że w przedziale dawek klinicznych od 50 do 200 mg całkowita dostępność biologiczna wyniesie od 50% do 58%. Jednoczesne podawanie lasmidytanu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu powodowało zwiększenie średnich wartości C max i AUC lasmidytanu odpowiednio o 22% i 19% oraz opóźnienie mediany t max o 1 godzinę. Przewiduje się, że różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie. W badaniach skuteczności klinicznej lasmidytan podawany był w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Stopień wiązania lasmidytanu z białkami osocza ludzkiego wynosi od około 55% do 60% i jest niezależny od stężenia w osoczu w przedziale od 15 do 500 ng/ml. Szacunkowa średnia objętość dystrybucji wynosiła 304 l. Metabolizm Lasmiditan podlega metabolizmowi wątrobowemu i pozawątrobowemu i jest metabolizowany głównie przez enzymy nienależące do układu CYP, przy czym podstawowym szlakiem przemian jest redukcja ketonów do S-M8. W metabolizmie lasmidytanu nie biorą udziału następujące enzymy: MAO-A, MAO-B, monooksygenaza flawinowa 3, reduktaza CYP450, oksydaza ksantynowa, dehydrogenaza alkoholowa, dehydrogenaza aldehydowa i aldo-keto reduktazy. Lasmidytan jest także utleniany na poziomie pierścienia piperydynowego do M7. W porównaniu do lasmidytanu, jego metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Lasmidytan jest substratem P-gp w warunkach in-vitro . Lasmidytan i jego główne metabolity są in-vitro induktorami enzymów CYP. Lasmidytan hamuje CYP2D6 in-vitro .

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lasmidytan i jego główny metabolit nie są inhibitorami MAO-A. Lasmidytan hamuje in-vitro transportery P-gp, BCRP oraz OCT1 typu pompy wypływowej (ang. efflux). Lasmiditan hamuje in-vitro transportery wychwytu nerkowego OCT2, MATE1 i MATE2-K. Eliminacja Lasmidytan był eliminowany ze średnią geometryczną wartości t ½ wynoszącą około 5,7 godziny. Nie obserwowano akumulacji lasmidytanu w przypadku codziennego podawania. Szacunkowy średni całkowity klirens ustrojowy wynosił 66,2 l/h. Farmakokinetyka lasmidytanu jest zasadniczo liniowa w przedziale dawek klinicznych od 50 do 200 mg. Lasmidytan jest usuwany przede wszystkim w drodze przemian metabolicznych. Wydalanie przez nerki jest drugorzędną drogą klirensu lasmidytanu, a około 3% podanej dawki lasmidytanu odzyskiwana jest w moczu w postaci niezmienionej. Metabolit S-M8 stanowi około 66% podanej dawki w moczu, przy czym większość odzyskiwana jest w ciągu 48 godzin po podaniu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, rasa, grupa etniczna i masa ciała Wiek, płeć, rasa, przynależność do grupy etnicznej i masa ciała nie miały istotnego wpływu na ekspozycję w analizie farmakokinetyki populacyjnej lasmidytanu. W badaniu płeć miała wpływ na farmakokinetykę lasmidytanu, przy czym większe wartości C max (~20 – 30%) i AUC (~30%) stwierdzono u kobiet niż u mężczyzn, niezależnie od tego czy lasmidytan podawany był na czczo, czy po posiłku. Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek, płeć, rasę, przynależność do grupy etnicznej ani masę ciała. Zaburzenia czynności nerek Wykazano, że po podaniu lasmidytanu osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) ekspozycja była o 18% większa [AUC(0-  )], a wartość C max , o 13% większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Przewiduje się, że ta różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasy A i B wg klasyfikacji Child-Pugh) ekspozycja na lasmidytan była odpowiednio o 11% i 35% większa [AUC(0-  )] niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość C max była większa odpowiednio o 19% i 33% u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Przewiduje się, że ta różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania lasmidytanu u osób z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby i dlatego nie jest zalecane stosowanie produktu w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach i sześciomiesięcznym badaniu na transgenicznych myszach. U szczurów, u męskich osobników obserwowano zwiększenie liczby zgonów związanych z guzem przysadki. Znaczenie tych obserwacji w odniesieniu do ryzyka dla ludzi nie jest znane. Nie zaobserwowano dowodów na działanie rakotwórcze u myszy. Lasmidytan nie działał genotoksycznie, jak wykazały wyniki testu Amesa w komórkach bakteryjnych, badania aberracji chromosomowych w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz testy mikrojądrowe u myszy. Szkodliwy wpływ na rozród i rozwój W badaniach u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność osobników płci męskiej ani żeńskiej. W badaniach wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów oraz zmiany dotyczące szkieletu kostnego; u królików stwierdzono nieznaczne zwiększenie odsetka strat po zagnieżdżeniu w macicy (śmiertelność zarodków i płodów), a częstość występowania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego była niewielka.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja w przypadku podawania dawek, które nie wywoływały zauważalnych efektów, wynoszących 175 mg/kg mc. na dobę (u szczurów) i 75 mg/kg mc. na dobę (u królików) była odpowiednio około 37- i 1,5-krotnie większa niż u ludzi po podaniu dawki 200 mg. W badaniu wpływu na okres przed- i poporodowy u szczurów odnotowano wydłużenie czasu trwania ciąży i porodu oraz zwiększenie liczby martwo urodzonych młodych i częstości zgonów po urodzeniu w przypadku podawania największej badanej dawki wynoszącej 225 mg/kg mc. na dobę. Przy tak dużej ekspozycji zmniejszenie średniej masy ciała młodych F1 obserwowane w fazie przed odsadzeniem u obydwu płci utrzymywało się przez całą fazę dojrzewania F1 bez powrotu do normy. Według danych szacunkowych ekspozycja w przypadku podawania dawki niewywołującej zauważalnych efektów, wynoszącej 150 mg/kg mc. na dobę była >19 krotnie większa niż u ludzi po podaniu dawki 200 mg.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie działania występowały przy narażeniu szkodliwym dla matki, które przekraczało narażenie występujące u ludzi po podaniu dawki klinicznej wynoszącej 200 mg. W badaniach na zwierzętach wykazano, że lasmidytan i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka samic szczurów w okresie laktacji.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Skrobia żelowana Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki (50 mg i 200 mg) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czarny (E 172) Otoczka tabletki (100 mg) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCTFE/PVC zamknięte folią aluminiową, z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 i 16 x 1 tabletka powlekana.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry PVC zamknięte folią aluminiową, z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 i 16 x 1 tabletka powlekana. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RAYVOW 50 mg tabletki powlekane RAYVOW 100 mg tabletki powlekane RAYVOW 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RAYVOW 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). RAYVOW 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). RAYVOW 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) RAYVOW 50 mg tabletki powlekane Jasnoszara, owalna tabletka o wymiarach 8,9 x 4,9 mm, z wytłoczeniem “4312” na jednej stronie i “L-50” na drugiej stronie. RAYVOW 100 mg tabletki powlekane Jasnofioletowa, owalna tabletka o wymiarach 11,2 x 6,15 mm, z wytłoczeniem “4491” na jednej stronie i “L-100” na drugiej stronie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RAYVOW 200 mg tabletki powlekane Szara, owalna tabletka o wymiarach 14,1 x 7,75 mm, z wytłoczeniem “4736” na jednej stronie i “L-200” na drugiej stronie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RAYVOW jest wskazany w doraźnym leczeniu bólu głowy podczas napadu migrenowego, z aurą bądź bez aury, u osób dorosłych.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Na ogół zalecana dawka początkowa u dorosłych to 100 mg lasmidytanu w leczeniu doraźnym napadów migreny. W razie konieczności dawkę tę można zwiększyć do 200 mg, w celu zwiększenia skuteczności lub zmniejszyć do 50 mg, aby poprawić tolerancję. Jeśli migrenowy ból głowy powróci w ciągu 24 godzin od początkowej odpowiedzi po przyjęciu lasmidytanu w dawce 50 mg lub 100 mg, można przyjąć drugą dawkę o tej samej mocy. Nie należy przyjmować drugiej dawki w ciągu 2 godzin po podaniu pierwszej dawki. Nie należy przyjmować więcej niż 200 mg w ciągu 24 godzin. Jeśli u pacjenta nie wystąpi odpowiedź po podaniu pierwszej dawki, jest mało prawdopodobne, by przyjęcie podczas tego samego napadu migreny drugiej dawki przyniosło korzyści. Lasmidytan można przyjmować podczas posiłku lub między posiłkami. Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania lasmidytanu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lasmidytanu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Stosowanie lasmidytanu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w leczeniu migreny. Sposób podawania Podanie doustne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów Stosowanie lasmidytanu wiąże się niepożądanymi działaniami w obrębie OUN. W badaniu symulacji kierowania samochodem u zdrowych osób lasmidytan istotnie osłabiał zdolność prowadzenia pojazdu (patrz punkt 4.7). Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie wykonywali innych czynności wymagających wzmożonej uwagi, dopóki nie upłynie co najmniej 8 godzin od przyjęcia każdej dawki lasmidytanu, nawet jeśli czują się wystarczająco dobrze, aby to zrobić. Pacjenci, którzy nie mogą przestrzegać tego zalecenia, nie powinni przyjmować lasmidytanu. Zespół serotoninowy Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego, który może wystąpić po podaniu lasmidytanu lub w przypadku stosowania z innymi produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym [np.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (TCA) i inhibitorami monoaminooksydazy (MAO)]. Doświadczenia kliniczne związane z zastosowaniem lasmidytanu i tryptanów w krótkim czasie po sobie są ograniczone. Ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego mogą się sumować. Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermia), objawy nerwowo- mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji) i (lub) przedmiotowe oraz podmiotowe objawy ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Reakcje te mogą mieć ciężki przebieg. Zazwyczaj objawy zaczynają pojawiać się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu pierwszej lub większej dawki produktu leczniczego o działaniu serotoninergicznym.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli ze względów klinicznych uzasadnione jest stosowanie lasmidytanu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym, zaleca się odpowiednią obserwację stanu pacjenta, zwłaszcza podczas rozpoczynania terapii i w przypadku zwiększania dawki. Należy przerwać podawanie lasmidytanu, jeśli podejrzewa się zespół serotoninowy. Leki powodujące zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Ze względu na możliwość powodowania sedacji, jak również innych niepożądanych działań w postaci zaburzeń poznawczych i (lub) neuropsychicznych, należy zachować ostrożność stosując lasmidytan w skojarzeniu z alkoholem lub innymi substancjami hamującymi czynność OUN. Możliwość niewłaściwego stosowania lub nadużywania produktów leczniczych W badaniu potencjału uzależniającego u ludzi prowadzonym z udziałem osób stosujących narkotyki miękkie (tzw.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

„rekreacyjne”), podawanie lasmidytanu w pojedynczych dawkach 100 lub 200 mg wiązało się z większym wzmocnieniem pozytywnym układu nagrody (ang. drug-liking) niż podawanie placebo. W osobnym badaniu nie stwierdzono somatycznych objawów odstawienia u zdrowych osób, u których nagle zaprzestano podawania produktu po 7 dniach jego stosowania. Należy ocenić pacjentów pod kątem ryzyka nadużywania leku i obserwować, czy nie występują u nich objawy niewłaściwego stosowania lub nadużywania lasmidytanu. Ból głowy z nadużywania leku (ang. medication overuse headache , MOH) Nadużywanie jakiegokolwiek rodzaju produktów leczniczych stosowanych z powodu bólów głowy może je nasilić. W razie stwierdzenia lub podejrzenia takiej sytuacji należy zasięgnąć porady lekarza i przerwać leczenie. Należy podejrzewać MOH u pacjentów, u których bóle głowy występują często lub codziennie pomimo (lub z powodu) regularnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczych.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze powodujące zwolnienie rytmu serca Stosowanie lasmidytanu wiązało się ze zwolnieniem akcji serca. Propranolol i lasmidytan stosowane razem powodowały zmniejszenie częstości akcji serca średnio o maksymalnie 19,3 uderzenia na minutę (tj. dodatkowe zwolnienie akcji serca o 5,1 uderzenia na minutę w porównaniu z samym propranololem). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów, u których taki stopień zmniejszenia częstości akcji serca może stanowić problem, w tym u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące zwolnienie akcji serca. Produkty lecznicze serotoninergiczne Jednoczesne podawanie lasmidytanu i produktów leczniczych (np. SSRI, SNRI, TCA) powodujących zwiększenie stężenia serotoniny może zwiększyć ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Doświadczenia kliniczne związane z zastosowaniem lasmidytanu i tryptanów w krótkim czasie po sobie są ograniczone.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego mogą się sumować. Zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.4). Możliwy wpływ lasmidytanu na inne produkty lecznicze Codzienne podawanie lasmidytanu nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu, kofeiny ani tolbutamidu, które są substratami, odpowiednio, CYP3A, CYP1A2 i CYP2C9. Podawanie lasmidytanu jednocześnie z sumatryptanem (substratem MAO-A i OCT1) lub propranololem (substratem CYP2D6) nie powodowało istotnych klinicznie zmian ekspozycji na te produkty lecznicze. Po podaniu pojedynczej dawki lasmidytanu nerkowy klirens kreatyniny w okresie 24 godzin zmniejszył się nieznacznie (11%) w porównaniu z placebo, bez zmian wartości GFR. Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na lasmidytan Nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce lasmidytanu w razie jednoczesnego podawania z sumatryptanem lub propranololem.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Ze względu na szlaki klirensu metabolicznego, wpływ inhibitorów lub induktorów CYP na ekspozycję na lasmidytan jest mało prawdopodobny i nie obserwowano zmiany farmakokinetyki lasmidytanu podczas jednoczesnego podawania z topiramatem (induktorem CYP3A4 i inhibitorem CYP2C19).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lasmidytanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, jaki jest wpływ lasmidytanu na rozwój płodu. Nie zaleca się stosowania produktu RAYVOW w okresie ciąży. Karmienie piersią Lasmidytan i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących obecności lasmidytanu w mleku kobiecym, wpływu lasmidytanu na niemowlę karmione piersią ani wpływu lasmidytanu na wytwarzanie mleka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać leczenie/powstrzymać się od leczenia produktem RAYVOW, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety związane z terapią. Narażenie noworodka można zminimalizować unikając karmienia piersią przez 24 godziny po podaniu produktu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie jest znany wpływ stosowania lasmidytanu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lasmidytan wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do prowadzenia pojazdu oceniano przy użyciu komputerowego programu do symulacji kierowania samochodem. Pierwszorzędowym parametrem oceny wyników była różnica w porównaniu z placebo dotycząca średniego odchylenia od osi jezdni (ang. Standard Deviation of Lateral Position , SDLP) stanowiącego miernik zdolności do prowadzenia pojazdu. Podanie pojedynczej dawki lasmidytanu 50 mg, 100 mg lub 200 mg powodowało istotne pogorszenie zdolności danej osoby do kierowania pojazdem 90 minut po zastosowaniu produktu. W innym badaniu z zastosowaniem lasmidytanu w dawce 100 mg lub 200 mg zdolność prowadzenia pojazdu nie osiągnęła wartości progowej ustalonej dla zaburzenia zdolności kierowania pojazdami 8 godzin lub później po podaniu produktu RAYVOW w każdej z dawek.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Pacjentom należy zalecić, aby nie wykonywali czynności wymagających wzmożonej uwagi, takich jak obsługiwanie maszyn lub prowadzenie pojazdów, przez co najmniej 8 godzin po przyjęciu jakiejkolwiek z dawek lasmidytanu, nawet jeśli czują się wystarczająco dobrze, aby to zrobić. Pacjenci, którzy nie mogą przestrzegać tego zalecenia, nie powinni przyjmować lasmiditanu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zawroty głowy (19,9%), senność (7,8%), zmęczenie (7,7%), parestezje (6,8%), nudności (4,9%), zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika (2,6%), niedoczulica (2,5%) i osłabienie mięśni (2,3%). Większość zdarzeń niepożądanych wykazała zależność od podanej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja częstości występowania jest następująca: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzeniaukładu immunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia psychiczne		Zaburzenia snu	Splątanie Halucynacje Euforyczny nastrójLękNiepokój
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Brak koordynacji Parestezje Niedoczulica Senność	Letarg Zakłócenia uwagi Zaburzenia poznawcze Upośledzenie umysłowe DrżenieZaburzenia mowy	Zespół serotoninowy
Zaburzenia oka		Zaburzenia widzenia

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy spowodowane zaburzeniamibłędnika
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		Wymioty Nudności
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej		Osłabienie mięśni	Skurcz mięśni Dyskomfort kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Nietypowe samopoczucieZmęczenie Apatia	Dyskomfort w klatce piersiowejUczucie gorąca lub zimna

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zwolnienie rytmu serca W badaniach farmakologii klinicznej podawanie lasmidytanu wiązało się ze zmniejszeniem częstości akcji serca o 5 do 10 uderzeń na minutę w porównaniu ze zmniejszeniem o 2-5 uderzeń na minutę w przypadku podawania placebo. Częstość występowania bradykardii (<50 uderzeń na minutę i zmniejszenie o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do wyjściowej częstości akcji serca) obserwowana u osób leczonych lasmidytanem wynosiła 7% dla dawki 50 mg, 3% dla dawki 100 mg, 4% dla dawki 200 mg i 1% w przypadku stosowania placebo. Zwiększenie ciśnienia krwi Podanie pojedynczej dawki lasmidytanu może powodować przemijające zwiększenie ciśnienia krwi. U zdrowych ochotników, którzy nie byli w podeszłym wieku, obserwowano średnie zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi mierzonego w warunkach ambulatoryjnych o około 2 do 3 mmHg w stosunku do wartości wyjściowej jedną godzinę po podaniu 200 mg lasmidytanu w porównaniu ze zwiększeniem o około 1 mmHg po podaniu placebo.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

U zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia krwi mierzonego w warunkach ambulatoryjnych w stosunku do wartości wyjściowej wyniosło 7 mmHg jedną godzinę po podaniu 200 mg lasmidytanu w porównaniu ze średnim zwiększeniem o około 4 mmHg po podaniu placebo. Przed upływem 2 godzin nie stwierdzono zwiększenia średniego ciśnienia krwi po podaniu lasmidytanu w porównaniu z placebo. Liczba danych klinicznych dotyczących stosowania lasmidytanu u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca jest ograniczona. Nadwrażliwość U pacjentów leczonych lasmidytanem występowały przypadki nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, wysypka i nadwrażliwość na światło. W badaniach klinicznych nadwrażliwość zgłoszono u 0,1% pacjentów leczonych lasmidytanem i u żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo; wszystkie zdarzenia miały łagodne lub umiarkowane nasilenie i wystąpiły w ciągu kilku minut lub w ciągu jednego dnia po podaniu lasmidytanu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W razie wystąpienia poważnej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy wdrożyć odpowiednie leczenie i przerwać podawanie lasmidytanu. Zawroty głowy W badaniach klinicznych najczęściej występującym działaniem niepożądanym były zawroty głowy, zgłaszane u 19,9% pacjentów. Na ogół miały one łagodne lub umiarkowane nasilenie (ciężkie zawroty głowy stanowiły 1,2%) i ustępowały samoistnie, przy czym mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 0,7 godziny, a mediana czasu trwania wynosiła 2 godziny. U pacjentów zgłaszających zawroty głowy nie odnotowano żadnych wypadków ani urazów. Częstość zgłaszania przez pacjentów zawrotów głowy i innych częstych zdarzeń niepożądanych zazwyczaj zmniejsza się po przyjęciu kolejnych dawek. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia związane z przedawkowaniem lasmidytanu w badaniach klinicznych są ograniczone. W przypadkach zgłoszonych jako przedawkowanie zdarzenia niepożądane były podobne do obserwowanych po przyjęciu mniejszych dawek i należały do nich: zawroty głowy, senność, zmęczenie, parestezje i niedoczulica. Nie stwierdzono zwiększenia nasilenia działań niepożądanych ani częstości występowania. Jednak ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po przedawkowaniu, zaleca się obserwację pacjentów pod kątem przedmiotowych lub podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego. Nie jest znana odtrutka w razie przedawkowania lasmidytanu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: l eki przeciwbólowe, leki przeciwmigrenowe, kod ATC: N02CC08 Mechanizm działania Lasmidytan jest agonistą receptora 5-hydroksytryptaminy 1F (5-HT 1F ) o wysokim powinowactwie, który przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Dokładny mechanizm działania nie jest znany, aczkolwiek działanie lecznicze lasmidytanu w migrenowych bólach głowy prawdopodobnie polega na agonistycznym wpływie na receptor 5-HT 1F , zmniejszeniu uwalniania neuropeptydu oraz hamowaniu szlaków bólowych, w tym nerwu trójdzielnego. Działanie farmakodynamiczne W badaniach in – vitro dotyczących wiązania z receptorami, lasmidytan wykazywał ponad 440-krotnie większą selektywność wobec receptora 5-HT 1F niż wobec receptorów 5-HT 1B i 5-HT 1D . Lasmidytan nie powoduje ex – vivo skurczu ludzkich tętnic wieńcowych, ludzkich tętnic piersiowych wewnętrznych ani ludzkich tętnic oponowych środkowych, prawdopodobnie ze względu na jego małe powinowactwo do receptora 5-HT 1B odpowiedzialnego za czynność naczynioskurczową.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia mięśnia sercowego W szczegółowym badaniu odstępu QT, stosowanie lasmidytanu w porównaniu z placebo wiązało się ze zmniejszeniem częstości akcji serca o 6 uderzeń na minutę, a podanie supraterapeutycznej dawki 400 mg wskazywało na wydłużenie skorygowanego odstępu QTc u kobiet. Analizy podgrup wskazywały na różnice związane z płcią, ponieważ bardziej wyraźne wydłużenie skorygowanego odstępu QT zaobserwowano w podgrupie kobiet. Maksymalna zalecana dawka wynosi 200 mg, dlatego nie należy się spodziewać klinicznie istotnego efektu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lasmidytanu oceniano w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, podwójnie zaślepionych badaniach fazy III z udziałem dorosłych pacjentów (N = 5910). W tych badaniach wzięli udział pacjenci w wieku 18 lat i starsi, u których występowały 3 – 8 napady migrenowych bólów głowy w miesiącu, a migrena powodowała co najmniej umiarkowane zaburzenie sprawności (wynik oceny w skali Migraine Disability Assessment, MIDAS ≥11).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania dotyczące pojedynczego napadu migreny Grupa pacjentów włączonych do badań dotyczących pojedynczego napadu migreny (SAMURAI i SPARTAN) składała się w większości z kobiet (84%) w wieku średnio 42,3 roku. U pacjentów występowało przeciętnie 5,2 napadów migreny miesięcznie w okresie 3 miesięcy przed włączeniem do badania, a średni całkowity wynik w skali MIDAS wynosił 31,7 punktu. Z badania SAMURAI, ale nie z badania SPARTAN, wykluczono pacjentów z potwierdzoną chorobą wieńcową serca, istotnymi klinicznie zaburzeniami rytmu serca lub z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. U 78,3% pacjentów, oprócz migreny, występował ≥1 czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym wiek >40 lat (54,2%), małe stężenie frakcji HDL cholesterolu (31,1%), wysokie ciśnienie krwi lub nadciśnienie tętnicze (21,3%), aktualne palenie tytoniu (14,3%), duże stężenie cholesterolu całkowitego (10,9%) oraz cukrzyca w wywiadzie (5,9%).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

21,7% pacjentów przepisano produkty lecznicze stosowane w profilaktyce migrenowych bólów głowy, a 37% pacjentów przyjmowało tryptany w okresie 3 miesięcy przed przystąpieniem do badania. Najbardziej dokuczliwym objawem (ang. most bothersome symptom , MBS) był światłowstręt (50,3%), a po nim nudności (22,2%) i fonofobia (20,6%). W tych badaniach dozwolone było podanie drugiej dawki badanego leku lub innego produktu leczniczego 2 godziny do 24 godzin po podaniu pierwszej dawki w razie uporczywych lub nawracających migrenowych bólów głowy. W obydwu badaniach pierwszorzędowym i najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym były: odsetek pacjentów bez dolegliwości bólowych oraz odsetek pacjentów bez MBS w porównaniu z placebo 2 godziny po podaniu leków. W obydwu badaniach spełniono kryteria pierwszorzędowego i najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wszystkie dawki lasmidytanu powodują statystycznie istotną i znaczącą klinicznie poprawę odsetka pacjentów osiągających ustąpienie dolegliwości bólowych, ustąpienie MBS oraz złagodzenie bólu (zdefiniowane jako zmniejszenie nasilenia bólu z umiarkowanego lub silnego w punkcie wyjścia do bólu łagodnego lub niewystępującego lub z bólu łagodnego do niewystępującego) 2 godziny po podaniu leku (patrz tabela 1). Czas do ustąpienia bólu pokazano na rycinie 1; początek złagodzenia dolegliwości bólowych przebiegał według tego samego schematu co ustąpienie bólu po podaniu 50 mg i 100 mg lasmidytanu, przy czym dodatkowo dla dawki 200 mg obserwowano wcześniejsze rozdzielenie z krzywą dla placebo w punkcie czasowym wypadającym 30 minut po podaniu leku (17,7% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 11,6% w przypadku placebo, p = 0,004 w badaniu SAMURAI; 18,6% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 14,7% w przypadku placebo, p = 0,014 w badaniu SPARTAN). Tabela 1.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SAMURAI i SPARTAN: podsumowanie danych o skuteczności

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SAMURAI			SPARTAN
lasmidytan			lasmidytan
100 mg	200 mg	Placebo	50 mg	100 mg	200 mg	Placebo
Brak dolegliwości bólowych po 2 godzinach
N	503	518	524	556	532	528	540
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	28,2	32,2	15,3	28,6	31,4	38,8	21,3
Wartość p	< 0,001	< 0,001		0,006	< 0,001	< 0,001
Brak MBS po 2 godzinach
N	469	481	488	512	500	483	514
Osobyodpowiadające na leczenie (%)	40,9	40,7	29,5	40,8	44,2	48,7	33,5
Wartość p	< 0,001	< 0,001		0,018	< 0,001	< 0,001
Złagodzenie bólu po 2 godzinach
N	562	555	554	598	571	565	576
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	54,1	54,6	39,2	55,5	59,7	60,7	44,9
Wartość p	< 0,001	< 0,001		< 0,001	< 0,001	< 0,001

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ustąpienie migrenowego bólu głowy w ciągu 2 godzin, w badaniu SAMURAI i SPARTAN.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SAMURAI

SPARTAN

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Istotność statystyczna dla LTN 200 mg w porównaniu z placebo; † Istotność statystyczna dla LTN 100 mg w porównaniu z placebo; * Istotność statystyczna dla LTN 50 mg w porównaniu z placebo Skróty: LTN = lasmidytan Badanie dotyczące utrzymywania się efektu terapeutycznego W badaniu dotyczącym oceny utrzymywania się efektu, pacjenci otrzymywali lasmidytan w dawce 100 mg, 200 mg lub lek kontrolny w leczeniu 4 napadów migrenowych bólów głowy (CENTURION). W grupie kontrolnej pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę 50 mg lasmidytanu w leczeniu trzeciego lub czwartego napadu oraz placebo w przypadku pozostałych napadów. Grupa pacjentów włączonych do badania składała się w większości z kobiet (84%) ze średnią wieku 41,4 roku. U pacjentów występowało średnio 4,9 napadów migreny miesięcznie w okresie 3 miesięcy przed włączeniem do badania, a średni całkowity wynik w skali MIDAS wynosił 31,9 punktu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania nie wykluczono pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, a u 58,5% pacjentów, oprócz migreny, występował ≥1 czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym wiek >40 lat (52,8%), duże stężenie cholesterolu całkowitego (10,8%), wysokie ciśnienie krwi lub nadciśnienie tętnicze (16,9%) oraz cukrzyca w wywiadzie (3,1%). 28,8% pacjentów przepisano aktualnie produkty lecznicze stosowane w profilaktyce migrenowych bólów głowy, a 65,0% pacjentów przyjmowało wcześniej tryptany. Najbardziej dokuczliwym objawem (MBS) był światłowstręt (39,7%), a po nim nudności (31,9%) i fonofobia (19,3%). Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów, u których 2 godziny po podaniu leku stwierdzono brak dolegliwości bólowych w pierwszym napadzie oraz odsetek pacjentów, u których stwierdzono brak dolegliwości bólowych w przypadku co najmniej 2 z 3 napadów, w porównaniu z placebo.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu spełniono kryteria pierwszorzędowych i wszystkich najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych. Wykazano, że stosowanie obu dawek lasmidytanu 100 mg i 200 mg powoduje statystycznie istotne i znaczące klinicznie zwiększenie odsetka pacjentów, u których ustąpiły dolegliwości bólowe, ustąpiły MBS oraz osiągnięto złagodzenie bólu (zmniejszenie nasilenia bólu z umiarkowanego lub silnego w punkcie wyjścia do bólu łagodnego lub niewystępującego, lub z bólu łagodnego do niewystępującego) 2 godziny po podaniu, a także utrzymujący się brak dolegliwości bólowych po upływie 24 godzin (patrz tabela 2). Czas do ustąpienia bólu pokazano na rycinie 2; łagodzenie dolegliwości bólowych i ustępowanie bólu przebiegało według tego samego schematu dla dawek 50 mg i 100 mg i zachodziło wcześniej, bo w czasie 30 min, po podaniu dawki 200 mg (22,4% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 14,0% w przypadku placebo, p = 0,001).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku obydwu dawek wykazano utrzymywanie się efektu oraz statystycznie istotne i znaczące klinicznie zwiększenie odsetka pacjentów, u których ustąpiły dolegliwości bólowe oraz osiągnięto złagodzenie bólu podczas co najmniej 2 z 3 napadów (patrz tabela 2). Tabela 2. CENTURION: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	lasmidytan
100 mg	200 mg	Placebo
Punkty końcowe dotyczące pojedynczego napadu(ITT)	N=419	N=434	N=443
Brak dolegliwości bólowych 2 godziny po podaniudawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	25,8	29,3	8,4
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Złagodzenie bólu 2 godziny po podaniu dawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	65,4	65,2	41,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Utrzymujący się brak dolegliwości bólowych do 24 godzin po podaniu dawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	13,6	17,3	4,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Brak MBS 2 godziny po podaniu leku podczaspierwszego napadu	N = 376	N = 395	N = 396
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	40,4	39,0	28,0
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	0,001
Punkty końcowe dotyczące utrzymywania sięefektu (ITT)
Brak dolegliwości bólowych 2 godziny po podaniudawki podczas co najmniej 2 z 3 napadów	N = 340	N = 336	N = 373
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	14,4	24,4	4,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Złagodzenie bólu 2 godziny po podaniu dawki podczas co najmniej 2 z 3 napadów	N = 332	N = 333	N = 320
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	62,3	66,7	36,9
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ustąpienie migrenowego bólu głowy w ciągu 2 godzin, w badaniu CENTURION.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Istotność statystyczna dla LTN 200 mg w porównaniu z placebo; † Istotność statystyczna dla LTN 100 mg w porównaniu z placebo; Skróty: LTN = lasmidytan Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RAYVOW w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu migrenowego bólu głowy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym lasmidytan jest szybko wchłaniany, przy czym mediana t max wynosi 1,8 godziny. U pacjentów z migrenowymi bólami głowy nie stwierdzono różnicy farmakokinetyki lasmidytanu w czasie napadu migreny i w okresie między napadami. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej przewiduje się, że w przedziale dawek klinicznych od 50 do 200 mg całkowita dostępność biologiczna wyniesie od 50% do 58%. Jednoczesne podawanie lasmidytanu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu powodowało zwiększenie średnich wartości C max i AUC lasmidytanu odpowiednio o 22% i 19% oraz opóźnienie mediany t max o 1 godzinę. Przewiduje się, że różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie. W badaniach skuteczności klinicznej lasmidytan podawany był w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Stopień wiązania lasmidytanu z białkami osocza ludzkiego wynosi od około 55% do 60% i jest niezależny od stężenia w osoczu w przedziale od 15 do 500 ng/ml. Szacunkowa średnia objętość dystrybucji wynosiła 304 l. Metabolizm Lasmiditan podlega metabolizmowi wątrobowemu i pozawątrobowemu i jest metabolizowany głównie przez enzymy nienależące do układu CYP, przy czym podstawowym szlakiem przemian jest redukcja ketonów do S-M8. W metabolizmie lasmidytanu nie biorą udziału następujące enzymy: MAO-A, MAO-B, monooksygenaza flawinowa 3, reduktaza CYP450, oksydaza ksantynowa, dehydrogenaza alkoholowa, dehydrogenaza aldehydowa i aldo-keto reduktazy. Lasmidytan jest także utleniany na poziomie pierścienia piperydynowego do M7. W porównaniu do lasmidytanu, jego metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Lasmidytan jest substratem P-gp w warunkach in-vitro . Lasmidytan i jego główne metabolity są in-vitro induktorami enzymów CYP. Lasmidytan hamuje CYP2D6 in-vitro .

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lasmidytan i jego główny metabolit nie są inhibitorami MAO-A. Lasmidytan hamuje in-vitro transportery P-gp, BCRP oraz OCT1 typu pompy wypływowej (ang. efflux). Lasmiditan hamuje in-vitro transportery wychwytu nerkowego OCT2, MATE1 i MATE2-K. Eliminacja Lasmidytan był eliminowany ze średnią geometryczną wartości t ½ wynoszącą około 5,7 godziny. Nie obserwowano akumulacji lasmidytanu w przypadku codziennego podawania. Szacunkowy średni całkowity klirens ustrojowy wynosił 66,2 l/h. Farmakokinetyka lasmidytanu jest zasadniczo liniowa w przedziale dawek klinicznych od 50 do 200 mg. Lasmidytan jest usuwany przede wszystkim w drodze przemian metabolicznych. Wydalanie przez nerki jest drugorzędną drogą klirensu lasmidytanu, a około 3% podanej dawki lasmidytanu odzyskiwana jest w moczu w postaci niezmienionej. Metabolit S-M8 stanowi około 66% podanej dawki w moczu, przy czym większość odzyskiwana jest w ciągu 48 godzin po podaniu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, rasa, grupa etniczna i masa ciała Wiek, płeć, rasa, przynależność do grupy etnicznej i masa ciała nie miały istotnego wpływu na ekspozycję w analizie farmakokinetyki populacyjnej lasmidytanu. W badaniu płeć miała wpływ na farmakokinetykę lasmidytanu, przy czym większe wartości C max (~20 – 30%) i AUC (~30%) stwierdzono u kobiet niż u mężczyzn, niezależnie od tego czy lasmidytan podawany był na czczo, czy po posiłku. Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek, płeć, rasę, przynależność do grupy etnicznej ani masę ciała. Zaburzenia czynności nerek Wykazano, że po podaniu lasmidytanu osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) ekspozycja była o 18% większa [AUC(0-  )], a wartość C max , o 13% większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Przewiduje się, że ta różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasy A i B wg klasyfikacji Child-Pugh) ekspozycja na lasmidytan była odpowiednio o 11% i 35% większa [AUC(0-  )] niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość C max była większa odpowiednio o 19% i 33% u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Przewiduje się, że ta różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania lasmidytanu u osób z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby i dlatego nie jest zalecane stosowanie produktu w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach i sześciomiesięcznym badaniu na transgenicznych myszach. U szczurów, u męskich osobników obserwowano zwiększenie liczby zgonów związanych z guzem przysadki. Znaczenie tych obserwacji w odniesieniu do ryzyka dla ludzi nie jest znane. Nie zaobserwowano dowodów na działanie rakotwórcze u myszy. Lasmidytan nie działał genotoksycznie, jak wykazały wyniki testu Amesa w komórkach bakteryjnych, badania aberracji chromosomowych w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz testy mikrojądrowe u myszy. Szkodliwy wpływ na rozród i rozwój W badaniach u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność osobników płci męskiej ani żeńskiej. W badaniach wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów oraz zmiany dotyczące szkieletu kostnego; u królików stwierdzono nieznaczne zwiększenie odsetka strat po zagnieżdżeniu w macicy (śmiertelność zarodków i płodów), a częstość występowania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego była niewielka.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja w przypadku podawania dawek, które nie wywoływały zauważalnych efektów, wynoszących 175 mg/kg mc. na dobę (u szczurów) i 75 mg/kg mc. na dobę (u królików) była odpowiednio około 37- i 1,5-krotnie większa niż u ludzi po podaniu dawki 200 mg. W badaniu wpływu na okres przed- i poporodowy u szczurów odnotowano wydłużenie czasu trwania ciąży i porodu oraz zwiększenie liczby martwo urodzonych młodych i częstości zgonów po urodzeniu w przypadku podawania największej badanej dawki wynoszącej 225 mg/kg mc. na dobę. Przy tak dużej ekspozycji zmniejszenie średniej masy ciała młodych F1 obserwowane w fazie przed odsadzeniem u obydwu płci utrzymywało się przez całą fazę dojrzewania F1 bez powrotu do normy. Według danych szacunkowych ekspozycja w przypadku podawania dawki niewywołującej zauważalnych efektów, wynoszącej 150 mg/kg mc. na dobę była >19 krotnie większa niż u ludzi po podaniu dawki 200 mg.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie działania występowały przy narażeniu szkodliwym dla matki, które przekraczało narażenie występujące u ludzi po podaniu dawki klinicznej wynoszącej 200 mg. W badaniach na zwierzętach wykazano, że lasmidytan i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka samic szczurów w okresie laktacji.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Skrobia żelowana Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki (50 mg i 200 mg) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czarny (E 172) Otoczka tabletki (100 mg) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCTFE/PVC zamknięte folią aluminiową, z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 i 16 x 1 tabletka powlekana.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry PVC zamknięte folią aluminiową, z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 i 16 x 1 tabletka powlekana. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.