Menu

Asparaginaza – dawkowanie leku

Asparaginaza to lek podawany w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci, młodzieży i dorosłych. Schemat dawkowania zależy od wieku pacjenta, a podanie odbywa się wyłącznie w warunkach szpitalnych w formie infuzji dożylnej. Poznaj szczegóły dotyczące dawek, częstotliwości oraz najważniejsze informacje na temat stosowania asparaginazy w różnych grupach pacjentów.

Spis treści

Ogólne zasady dawkowania asparaginazy

Asparaginaza to lek stosowany jako część złożonego leczenia przeciwnowotworowego, głównie w terapii ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL). Stosowanie tego preparatu wymaga ścisłego nadzoru personelu medycznego i odbywa się wyłącznie w warunkach szpitalnych¹.

Standardowa dawka dla dorosłych i dzieci od 1. roku życia: 5 000 jednostek na metr kwadratowy powierzchni ciała (j/m² pc.), podawana dożylnie co trzeci dzień¹.
Droga podania: wyłącznie infuzja dożylna – rozcieńczony roztwór podaje się przez 0,5 do 2 godzin. Nie wolno stosować wstrzyknięcia bolusowego².
Postać leku: proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji³.
Podawanie w terapii: asparaginaza jest zwykle elementem większego protokołu chemioterapii, stosowana razem z innymi lekami przeciwnowotworowymi¹.

Częstość podawania oraz liczba dawek są ustalane indywidualnie według schematu terapeutycznego i w zależności od etapu leczenia. U dzieci i dorosłych leczenie może być monitorowane przez pomiar aktywności asparaginazy w surowicy, co pozwala na ocenę skuteczności terapii¹.

Ważne dla pacjentów:

Lek podaje się wyłącznie dożylnie, nigdy w postaci szybkiego wstrzyknięcia (bolusa).
Dawkowanie ustala lekarz na podstawie powierzchni ciała i wieku pacjenta.
Asparaginaza stosowana jest w schematach leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwnowotworowymi.
Podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie parametrów krwi i czynności wątroby.

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dzieci od 1. roku życia: standardowa dawka wynosi 5 000 j/m² powierzchni ciała, podawana co trzeci dzień¹.
Niemowlęta (0-12 miesięcy):
- Poniżej 6 miesięcy: 6 700 j/m² powierzchni ciała⁴.
- 6-12 miesięcy: 7 500 j/m² powierzchni ciała⁴.

Osoby starsze

Dane dotyczące pacjentów powyżej 65 lat są ograniczone. W praktyce zaleca się szczególną ostrożność, lecz brak jest jednoznacznych zaleceń co do zmiany dawki w tej grupie wiekowej⁴.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania asparaginazy u osób z zaburzeniami czynności nerek⁴.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Łagodne i umiarkowane zaburzenia: nie ma konieczności zmiany dawkowania⁴.
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby: stosowanie asparaginazy jest przeciwwskazane⁴.

Kobiety w ciąży i karmiące piersią

Stosowanie asparaginazy u kobiet w ciąży oraz matek karmiących piersią powinno być bardzo ostrożnie rozważane, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko i korzyści. U zwierząt wykazano zwiększone ryzyko wad wrodzonych i śmiertelności płodów, dlatego lekarz indywidualnie podejmuje decyzję o leczeniu w tych sytuacjach⁵.

Kluczowe informacje dotyczące bezpieczeństwa:

Nie wolno stosować asparaginazy u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ostrym zapaleniem trzustki lub zaburzeniami krzepnięcia.
W trakcie leczenia mogą wystąpić poważne działania niepożądane, takie jak zapalenie trzustki, zaburzenia krzepnięcia czy reakcje alergiczne.
Konieczna jest ścisła obserwacja parametrów laboratoryjnych i stanu zdrowia pacjenta.
Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu⁶.

Zmiany dawkowania w zależności od wskazania

Asparaginaza jest stosowana w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej i dawkowanie nie zależy od innych wskazań, ponieważ lek nie jest zalecany do innych zastosowań niż te opisane w ChPL⁷.

Maksymalna dawka dobowa i ryzyko przedawkowania

Brak jest informacji o określonej maksymalnej dawce dobowej asparaginazy w dokumentacji źródłowej. Do tej pory nie zgłoszono przypadków przedawkowania z objawami klinicznymi. W razie przedawkowania stosuje się leczenie objawowe i podtrzymujące, ponieważ nie ma specyficznego antidotum⁸.

Podsumowanie dawkowania asparaginazy w różnych grupach pacjentów

Grupa pacjentów	Schemat dawkowania
Dorośli i dzieci od 1. roku życia	5 000 j/m² powierzchni ciała dożylnie co 3 dni
Dzieci poniżej 6 miesięcy	6 700 j/m² powierzchni ciała dożylnie
Dzieci 6-12 miesięcy	7 500 j/m² powierzchni ciała dożylnie
Osoby starsze (>65 lat)	Brak szczegółowych danych – zalecana ostrożność
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek	Nie wymaga zmiany dawkowania
Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami wątroby	Nie wymaga zmiany dawkowania
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami wątroby	Przeciwwskazane
Kobiety w ciąży i karmiące piersią	Stosowanie tylko w razie konieczności i pod ścisłą kontrolą lekarza

Asparaginaza – schematy dawkowania dostosowane do wieku i stanu zdrowia

Dawkowanie asparaginazy jest ściśle uzależnione od wieku pacjenta, masy ciała oraz obecności ewentualnych chorób towarzyszących. Lek jest stosowany wyłącznie dożylnie, a decyzję o leczeniu podejmuje wykwalifikowany personel medyczny. W przypadku dzieci i niemowląt stosuje się indywidualnie dobrane dawki, a u osób starszych i z zaburzeniami czynności narządów konieczna jest szczególna ostrożność. Zawsze należy przestrzegać zaleceń lekarza prowadzącego i regularnie monitorować stan zdrowia podczas terapii asparaginazą¹⁴⁸.

Pytania i odpowiedzi

Jak często podaje się asparaginazę?

Standardowo co trzeci dzień, według protokołu ustalonego przez lekarza i w zależności od wieku pacjenta.

Czy dawka asparaginazy jest taka sama dla dzieci i dorosłych?

Nie, dawka zależy od wieku i masy ciała pacjenta. U dzieci poniżej 1 roku życia stosuje się inne dawki niż u starszych dzieci i dorosłych.

Czy przy niewydolności nerek trzeba zmienić dawkę asparaginazy?

Nie, nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Czy asparaginaza jest bezpieczna w ciąży?

Lek może powodować wady wrodzone u płodu, dlatego stosuje się go tylko w razie konieczności i pod ścisłą kontrolą lekarza.

Jak wygląda podanie asparaginazy?

Lek podaje się w formie powolnej infuzji dożylnej, trwającej od 30 minut do 2 godzin. Roztwór przygotowuje się bezpośrednio przed użyciem, rozcieńczając w odpowiedniej objętości chlorku sodu. Pacjent przez cały czas podania pozostaje pod nadzorem personelu medycznego. Nie stosuje się szybkich wstrzyknięć (bolusów).

Monitorowanie podczas leczenia asparaginazą

W trakcie terapii lekarz regularnie zleca badania krwi, w tym parametry wątroby, krzepnięcia i poziom glukozy. Pozwala to na szybkie wykrycie i leczenie ewentualnych powikłań, takich jak zaburzenia krzepnięcia, hiperglikemia czy problemy z wątrobą.

Dawkowanie a faza leczenia białaczki

W leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej asparaginaza stosowana jest w różnych fazach terapii, najczęściej w tzw. fazie indukcji. Liczba i częstotliwość podań mogą być różne w zależności od protokołu leczenia ustalonego przez lekarza.

Zobacz również:

Działania niepożądane i skutki uboczne

Asparaginaza jest substancją czynną stosowaną głównie w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej. Jej stosowanie może wiązać się z występowaniem różnych działań niepożądanych, które zależą m.in. od drogi podania, dawki i indywidualnej reakcji organizmu. Działania te mogą mieć charakter łagodny, ale w niektórych przypadkach bywają poważne. Warto poznać możliwe objawy uboczne, aby móc szybko zareagować na niepokojące symptomy.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Asparaginaza to substancja czynna stosowana w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej. Jej działanie polega na pozbawianiu komórek nowotworowych ważnego składnika, dzięki czemu hamuje ich rozwój. Mechanizm działania asparaginazy jest wyjątkowy – wykorzystuje różnice pomiędzy zdrowymi komórkami a komórkami nowotworowymi. Poznaj, jak asparaginaza działa w organizmie i jakie ma znaczenie dla skuteczności leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Asparaginaza i pegaspargaza należą do leków enzymatycznych wykorzystywanych w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej. Choć ich mechanizm działania jest zbliżony, różnią się między sobą pod względem długości działania, drogi podania i częstości występowania niektórych działań niepożądanych. Poznaj kluczowe podobieństwa i różnice między tymi substancjami oraz sprawdź, które z nich są stosowane u dzieci, dorosłych i w szczególnych grupach pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Asparaginaza to lek stosowany głównie w leczeniu białaczek, który wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania. Choć jest skuteczny, może powodować poważne działania niepożądane i wymaga monitorowania przez doświadczony personel medyczny. Bezpieczeństwo jego stosowania zależy od wielu czynników, takich jak wiek, stan zdrowia pacjenta, funkcjonowanie nerek i wątroby oraz jednoczesne stosowanie innych leków.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Asparaginaza to enzym stosowany w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, który pomaga niszczyć komórki nowotworowe, ograniczając im dostęp do ważnych składników odżywczych. Jednak jej podawanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia poważnych działań niepożądanych i przeciwwskazań, które wymagają ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta. Poznaj sytuacje, w których stosowanie asparaginazy jest całkowicie wykluczone, a także te, które wymagają szczególnej ostrożności i nadzoru lekarskiego.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie asparaginazy u dzieci wymaga szczególnej uwagi ze względu na jej silne działanie oraz ryzyko poważnych działań niepożądanych. Substancja ta znajduje zastosowanie głównie w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej u najmłodszych pacjentów, jednak jej użycie zawsze musi być ściśle kontrolowane i monitorowane. Dowiedz się, jak wygląda bezpieczeństwo stosowania asparaginazy u dzieci, w jakich przypadkach można ją stosować oraz na co należy zwracać szczególną uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Asparaginaza to substancja stosowana głównie w leczeniu niektórych nowotworów, szczególnie u dzieci i młodzieży. Może ona mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, co wynika z jej działania na układ nerwowy i pokarmowy. Poznaj najważniejsze informacje, które pozwolą bezpiecznie funkcjonować podczas leczenia asparaginazą.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ wiele substancji może wpływać na rozwój dziecka. Asparaginaza, stosowana głównie w leczeniu białaczek, to substancja, której bezpieczeństwo w tych wyjątkowych okresach budzi wiele pytań. W poniższym opisie przedstawiamy najważniejsze informacje na temat bezpieczeństwa jej stosowania u kobiet w ciąży i matek karmiących, uwzględniając także możliwy wpływ na płodność.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Asparaginaza to substancja czynna stosowana w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej zarówno u dzieci, młodzieży, jak i dorosłych. Działa poprzez blokowanie dostępu nowotworowych komórek do niezbędnego im aminokwasu, co hamuje ich wzrost i podział. Leczenie asparaginazą jest częścią złożonej terapii przeciwnowotworowej, a jej skuteczność została potwierdzona w badaniach klinicznych. Wskazania do stosowania tej substancji różnią się w zależności od wieku pacjenta i mogą wymagać specjalnego podejścia u najmłodszych dzieci.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Asparaginaza to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu nowotworów krwi, zwłaszcza białaczek. Przedawkowanie tego leku jest niezwykle rzadkie, jednak warto wiedzieć, jakie mogą być potencjalne skutki przekroczenia zalecanej dawki oraz jak wygląda postępowanie w takich przypadkach. Dowiedz się, jak rozpoznać objawy przedawkowania asparaginazy i jakie kroki należy podjąć w sytuacji zagrożenia.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spectrila 10 000 j proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka proszku zawiera 10 000 jednostek asparaginazy.* Po rekonstytucji każdy mililitr roztworu zawiera 2 500 jednostek asparaginazy. Jedną jednostkę (j) definiuje się jako ilość enzymu konieczną do uwolnienia jednego mikromola amoniaku w ciągu minuty przy pH 7,3 i w temperaturze 37°C. *Wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały proszek.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Spectrila jest wskazany do stosowania jako element skojarzonego leczenia przeciwnowotworowego ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL, ang. acute lymphoblastic leukemia ) u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat oraz u dorosłych.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Spectrila powinien być przepisywany i podawany przez lekarzy i personel medyczny posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Lek należy podawać wyłącznie w warunkach szpitalnych, przy zapewnionym dostępie do zestawu reanimacyjnego. Dawkowanie Produkt leczniczy Spectrila zazwyczaj włącza się jako część protokołów chemioterapii skojarzonej z zastosowaniem innych leków przeciwnowotworowych (patrz również punkt 4.5). Dorośli i dzieci od 1. roku życia Zalecana dawka asparaginazy do podania dożylnego to 5 000 jednostek na metr kwadratowy (j/m² pc.) powierzchni ciała, podawanych co trzeci dzień. Leczenie może być monitorowane na podstawie najniższej aktywności asparaginazy w surowicy, mierzonej trzy dni od podania produktu leczniczego Spectrila. Jeżeli nie uda się uzyskać docelowego poziomu aktywności asparaginazy, można rozważyć zastosowanie innego preparatu asparaginazy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Dawkowanie
Dzieci w wieku od 0 do 12 miesięcy Opierając się na ograniczonych danych, zalecana dawka u niemowląt to: – wiek poniżej 6 miesięcy: 6 700 j/m² powierzchni ciała, – wiek 6-12 miesięcy: 7 500 j/m² powierzchni ciała. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spectrila u dorosłych są ograniczone. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spectrila w fazie postindukcyjnej terapii są bardzo ograniczone. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy jednak stosować produktu leczniczego Spectrila u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące leczenia pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Spectrila przeznaczony jest do podawania wyłącznie w postaci infuzji dożylnej. Dawkę dobową produktu leczniczego Spectrila można rozcieńczyć w końcowej objętości 50-250 ml roztworu chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9%). Rozcieńczony roztwór asparaginazy można podawać w infuzji w czasie od 0,5 do 2 godzin. Asparaginazy nie wolno podawać w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie).
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną, jakąkolwiek natywną postać (niepegylowaną) asparaginazy otrzymywaną z E. coli, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Zapalenie trzustki. • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3 razy górna granica normy [GGN]; aminotransferazy >10 razy GGN). • Istniejące wcześniej zaburzenia krzepnięcia (np. hemofilia). • Zapalenie trzustki, ciężkie krwawienie lub ciężka zakrzepica w wywiadzie związane z wcześniejszym leczeniem asparaginazą
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Informacje ogólne i monitorowanie Podczas leczenia asparaginazą, niezależnie od grupy wiekowej, u pacjentów mogą wystąpić następujące zagrażające życiu sytuacje: • ostre zapalenie trzustki, • hepatotoksyczność, • wstrząs anafilaktyczny, • zaburzenia krzepnięcia, w tym zakrzepica objawowa związana z zastosowaniem cewnika do żyły centralnej, • stany hiperglikemiczne. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć bilirubinę, aminotransferazy wątrobowe oraz parametry krzepnięcia (np. czas częściowej tromboplastyny [PPT], czas protrombinowy [PT], antytrombinę III i fibrynogen). Po podaniu preparatu asparaginazy zaleca się ścisłe monitorowanie bilirubiny, aminotransferaz wątrobowych, glukozy we krwi / w moczu, parametrów krzepnięcia (np.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności
PTT, PT, antytrombiny III, fibrynogenu oraz D dimerów), amylazy, lipazy, triglicerydów oraz cholesterolu. Ostre zapalenie trzustk i U pacjentów, u których wystąpiło ostre zapalenie trzustki, należy przerwać leczenie asparaginazą. Ostre zapalenie trzustki występowało u mniej niż 10% pacjentów. W rzadkich przypadkach występuje krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki. Odnotowano pojedyncze przypadki zgonów. Objawy kliniczne obejmują ból brzucha, nudności, wymioty oraz jadłowstręt. Aktywność amylazy i lipazy w surowicy jest zazwyczaj zwiększona, chociaż u niektórych pacjentów mogą pozostawać w normie z powodu zaburzeń syntezy białek. U pacjentów z ciężką hipertriglicerydemią ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki jest większe. Pacjentom takim nie należy dłużej podawać żadnego preparatu asparaginazy (patrz również punkty 4.3 oraz 4.8).
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności
Hepatotoksyczność W rzadkich przypadkach opisywano ciężkie zaburzenia czynności wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, martwicę wątroby oraz niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu (patrz punkty 4.8 i 4.5). Należy ściśle monitorować parametry czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem, a także w trakcie leczenia asparaginazą. Leczenie z użyciem asparaginazy należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby (bilirubina >3 razy GGN; aminotransferazy >10 razy GGN), ciężka hipertriglicerydemia, hiperglikemia lub zaburzenia krzepnięcia (np. zakrzepica zatok żylnych, ciężkie krwawienie). Reakcja alergiczna i wstrząs anafilaktyczny Ze względu na ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych, asparaginazy nie należy podawać w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie). Przed podaniem produktu leczniczego można przeprowadzić test śródskórny lub podać dożylnie niewielką dawkę testową.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności
Obie metody nie pozwalają jednak precyzyjnie przewidzieć, u których pacjentów wystąpi reakcja alergiczna. Jeżeli wystąpią objawy reakcji alergicznej, należy natychmiast przerwać podawanie asparaginazy i wdrożyć odpowiednie leczenie, które może obejmować podanie leków przeciwhistaminowych i kortykosteroidów. Zaburzenia krzepnięcia Z powodu hamowania syntezy białek (zmniejszona synteza czynników II, V, VII, VIII oraz IX, białka C oraz S, antytrombiny III [AT III]) przez asparaginazę, mogą wystąpić zaburzenia krzepnięcia krwi, które mogą objawiać się zarówno jako zakrzepica, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC) lub jako krwawienie. Ryzyko zakrzepicy wydaje się być większe niż ryzyko krwawienia. Opisywano również zakrzepicę objawową związaną ze stosowaniem cewnika do żyły centralnej. Mniej więcej połowa zdarzeń zakrzepowych zlokalizowana jest w naczyniach mózgowych. Może wystąpić zakrzepica zatok żylnych mózgu.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności
Rzadko dochodzi do udarów niedokrwiennych mózgu. W odniesieniu do powikłań naczyniowych opisywano również nabyte lub genetycznie uwarunkowane zmniejszenie stężenia fizjologicznych inhibitorów krzepnięcia (białko C, białko S, antytrombina). Istotne jest częste oznaczanie parametrów krzepnięcia przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia asparaginazą. W przypadku zmniejszenia stężenia antytrombiny III należy zasięgnąć opinii specjalisty. Stany hiperglikemiczne Asparaginaza może powodować hiperglikemię, będącą skutkiem zmniejszonej produkcji insuliny. Ponadto może zmniejszać wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki oraz zaburzać czynność receptora insuliny. Zespół ten jest w zasadzie samoograniczający. Jednak w rzadkich przypadkach jego skutkiem może być cukrzycowa kwasica ketonowa. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów nasila ten efekt. Należy regularnie monitorować stężenie glukozy w surowicy i w moczu i, jeżeli jest to wskazane, podjąć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności
Leki przeciwnowotworowe Wywołane przez asparaginazę niszczenie komórek guza może prowadzić do uwolnienia dużych ilości kwasu moczowego, a w konsekwencji do hiperurykemii. Jednoczesne podawanie innych przeciwnowotworowych produktów leczniczych przyczynia się do tego działania. Agresywna alkalizacja moczu oraz stosowanie allopurynolu może zapobiec nefropatii moczanowej. Glikokortykosteroidy W trakcie leczenia indukcyjnego z zastosowaniem asparaginazy i prednizonu obserwowano większe ryzyko zakrzepicy u dzieci z genetycznymi czynnikami ryzyka zakrzepicy (mutacje G1691A czynnika V, mutacja G20210A genu protrombiny, mutacja T677T genu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej [MTHFR], podwyższone stężenie lipoproteiny A, hiperhomocysteinemia). Środki antykoncepcyjne Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia asparaginazą i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i asparaginazą, w tej sytuacji klinicznej nie można uznać stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych za wystarczająco bezpieczne (patrz punkt 4.6). Pacjenci z chromosomem Philadelphia Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Spectrila u pacjentów z chromosomem Philadelphia. Badania kontrolne zalecane dla pacjentów wszystkich grup wiekowych Aktywność asparaginazy W celu wykluczenia przyspieszonego obniżenia aktywności asparaginazy można oznaczyć poziom aktywności asparaginazy w surowicy lub osoczu. Preferowane jest wykonanie oznaczenia po upływie trzech dni od ostatniego podania asparaginazy, tj. zazwyczaj bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki asparaginazy. Małej aktywności asparaginazy często towarzyszy pojawienie się przeciwciał przeciw asparaginazie. W takich przypadkach należy rozważyć zastosowanie innego preparatu asparaginazy.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności
Najpierw jednak należy zasięgnąć opinii specjalisty. Hipoalbuminemia W wyniku zaburzonej syntezy białek bardzo często dochodzi od zmniejszenia stężenia białka (szczególnie albuminy) w surowicy pacjentów otrzymujących asparaginazę. Ponieważ białka znajdujące się w surowicy odgrywają istotną rolę w wiązaniu i transporcie niektórych substancji czynnych, należy regularnie monitorować ich stężenie. Hiperamonemia U wszystkich pacjentów z niewyjaśnionymi objawami neurologicznymi lub ostrymi i długotrwałymi wymiotami należy oznaczyć stężenie amoniaku w osoczu. W przypadku wystąpienia hiperamonemii o ciężkich objawach klinicznych należy zastosować środki terapeutyczne i farmakologiczne mające na celu szybkie zmniejszenie stężenia amoniaku w osoczu (np. ograniczenie spożycia białka oraz hemodializa), odwrócenie stanu katabolicznego oraz zwiększenie wydalania zbędnych produktów przemiany azotu. Należy zasięgnąć opinii specjalisty.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) rzadko może wystąpić w trakcie stosowania któregokolwiek z preparatów asparaginazy (patrz punkt 4.8). Zespół ten, w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego, charakteryzuje się przemijającymi (od kilku dni do kilku miesięcy) zmianami/obrzękiem, głównie w tylnej części mózgu. Objawy RPLS obejmują przed wszystkim podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, drgawki, bóle głowy, zmiany kondycji psychicznej oraz ostre zaburzenia widzenia (głównie ślepota korowa lub niedowidzenie połowicze jednoimienne). Nie ma pewności, czy RPLS spowodowany jest podawaniem asparaginazy, jednoczesnym stosowaniem innych leków czy przez choroby podstawowe. RPLS należy leczyć objawowo, w tym zastosować leczenie przeciwdrgawkowe. Może być również konieczne przerwanie stosowania lub zmniejszenie dawki jednocześnie podawanych produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności
Należy zasięgnąć opinii specjalisty.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Informacje ogólne Asparaginaza, wpływając na czynność wątroby, może nasilać toksyczność innych produktów leczniczych, np. zwiększając hepatotoksyczność produktów leczniczych potencjalnie hepatotoksycznych, zwiększając toksyczność produktów leczniczych metabolizowanych przez wątrobę lub wiążących się z białkami osocza oraz zmieniając farmakokinetykę i farmakodynamikę produktów leczniczych wiążących się z białkami osocza. Z tego względu należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących inne produkty lecznicze metabolizowane w wątrobie. Należy monitorować parametry czynnościowe wątroby, jeśli jednocześnie z asparaginazą podaje się produkty lecznicze potencjalnie hepatotoksyczne (patrz punkty 4.4 i 4.8). Mielosupresyjne produkty lecznicze W trakcie stosowania schematów leczenia zawierających asparaginazę może wystąpić mielosupresja, dotycząca wszystkich trzech linii komórek mieloidowych (erytrocytów, leukocytów, trombocytów), a także może dochodzić do zakażeń.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym, a także z takimi, o których wiadomo, że powodują zakażenia, jest istotnym czynnikiem ryzyka. Pacjentów należy uważnie monitorować w kierunku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów mielosupresji i zakażenia (patrz punkt 4.8). Winkrystyna Winkrystyna może wykazywać toksyczność addytywną z asparaginazą w przypadku jednoczesnego stosowania obu leków. Dlatego w celu zminimalizowania toksyczności winkrystynę należy podawać 3 do 24 godzin przed podaniem asparaginazy. Glikokortykosteroidy i (lub) antykoagulanty Jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów i (lub) antykoagulantów z asparaginazą może zwiększać ryzyko zmiany parametrów krzepnięcia (patrz punkt 4.4). Może to powodować skłonność do krwawień (antykoagulanty) lub zakrzepicy (glikokortykosteroidy). Dlatego należy zachować ostrożność, jeśli w tym samym czasie stosowane są antykoagulanty (np.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Interakcje
kumaryna, heparyna, dipirydamol, kwas acetylosalicylowy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub glikokortykosteroidy. Metotreksat Wykazano, że hamowanie syntezy białek wtórne do niedoboru asparaginy wywołanego przez asparaginazę zmniejsza cytotoksyczność metotreksatu, którego działanie przeciwnowotworowe wymaga replikacji komórkowej. Antagonizm ten obserwuje się, gdy asparaginaza podawana jest przed lub jednocześnie z metotreksatem. Działanie przeciwnowotworowe metotreksatu ulega natomiast wzmocnieniu, gdy asparaginaza jest podawana 24 godziny po podaniu metotreksatu. Wykazano, że ten schemat leczenia zmniejsza nasilenie działań niepożądanych metotreksatu wobec układu pokarmowego i krwiotwórczego. Cytarabina Dane z laboratoryjnych badań in vitro i in vivo wskazują, że skuteczność dużych dawek cytarabiny zmniejsza się pod wpływem wcześniej podanej asparaginazy. Kiedy jednak asparaginaza była podawana po cytarabinie, obserwowano efekt synergiczny.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Interakcje
Efekt ten był bardziej wyraźny, gdy leki podawano w odstępie ok. 120 godzin. Szczepienia Jednoczesne szczepienie z wykorzystaniem żywych szczepionek zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiego zakażenia. Z tego względu immunizację z zastosowaniem żywych szczepionek należy przeprowadzać najwcześniej po 3 miesiącach od zakończenia cyklu leczenia przeciwbiałaczkowego.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja dla mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i unikać zajścia w ciążę w trakcie chemioterapii obejmującej podawanie asparaginazy i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i asparaginazą, w tej sytuacji klinicznej nie można uznać stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych za wystarczająco bezpieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować inną niż doustne środki antykoncepcyjne metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji i należy ich pouczyć, aby unikali poczęcia dziecka w czasie otrzymywania asparaginazy i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania asparaginazy u kobiet w okresie ciąży.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ asparaginazy na reprodukcję zwierząt, jednak badania dotyczące stosowania preparatów asparaginazy u myszy, szczurów, kurcząt i królików wykazały szkodliwy wpływ na płód i działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Opierając się na wynikach badań na zwierzętach oraz znając mechanizm działania, produktu leczniczego Spectrila nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania asparaginazy. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy asparaginaza przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia potencjalnie ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, podczas karmienia piersią należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Spectrila. Płodność Dane dotyczące wpływu asparaginazy na płodność u człowieka nie są dostępne.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Spectrila wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, szczególnie ze względu na potencjalny wpływ na układ nerwowy i pokarmowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Toksyczność pierwotna asparaginazy jest wynikiem reakcji immunologicznych spowodowanych ekspozycją na białko bakteryjne. Reakcje nadwrażliwości mogą mieć postać od przemijającego zaczerwienienia twarzy lub wysypki i pokrzywki do skurczu oskrzeli, obrzęku naczynioruchowego i wstrząsu anafilaktycznego. Ponadto leczenie asparaginazą może powodować zaburzenia układów narządowych, które wykazują wysoki poziom syntezy białek. Zmniejszona synteza białek może prowadzić głównie do zaburzeń czynności wątroby, ostrego zapalenia trzustki, zmniejszenia wytwarzania insuliny prowadzącego do hiperglikemii, zmniejszonego wytwarzania czynników krzepnięcia (głównie fibrynogenu i antytrombiny III), czego skutkiem są zaburzenia krzepnięcia (zakrzepica, krwawienia), oraz zmniejszonego wytwarzania lipoprotein, a w konsekwencji do hipertriglicerydemii.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane
Do najpoważniejszych działań niepożądanych produktu leczniczego Spectrila należą ciężkie reakcje nadwrażliwości, takie jak wstrząs anafilaktyczny (rzadko), zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (często), ostre zapalenie trzustki (często) i ciężka hepatotoksyczność, np. żółtaczka, martwica wątroby, niewydolność wątroby (rzadko). Do najczęściej (bardzo często) obserwowanych działań niepożądanych produktu leczniczego Spectrila należą reakcje nadwrażliwości, hiperglikemia, hipoalbuminemia, nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, obrzęk, zmęczenie i zmiany w wynikach badań laboratoryjnych (m.in. stężenie aminotransferaz, bilirubiny, lipidów we krwi, parametry krzepnięcia krwi). Ponieważ produkt leczniczy Spectrila jest zazwyczaj stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwnowotworowymi, odróżnienie działań niepożądanych asparaginazy od działań niepożądanych innych produktów leczniczych jest często trudne.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, wymienione poniżej w tabeli 1, zebrano w badaniach klinicznych produktu leczniczego Spectrila z udziałem 125 dzieci z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką limfoblastyczną, a także po wprowadzeniu do obrotu innych preparatów asparaginazy otrzymanej z E. coli , stosowanych u dzieci i dorosłych. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, począwszy od najczęściej występujących. W obrębie każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane wymieniono zgodnie z malejącym stopniem nasilenia. W tabeli poniżej częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania i działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość nieznanaZakażenia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego CzęstoRozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), anemia, leukopenia, trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo częstoNadwrażliwość, w tym: zaczerwienienie, wysypka, niedociśnienie tętnicze, obrzęk/obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, dusznośćCzęstoNadwrażliwość, w tym skurcz oskrzeliRzadkoWstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo rzadkoWtórna niedoczynność tarczycy, niedoczynność przytarczyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo częstoHiperglikemia, hipoalbuminemiaCzęstoHipoglikemia, zmniejszenie apetytu, utrata masy ciałaNiezbyt częstoHiperurykemia, hiperamonemiaRzadkoCukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia psychiczne CzęstoDepresja, omamy, splątanie

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego CzęstoPrzedmiotowe i podmiotowe objawy neurologiczne, w tym pobudzenie, zawroty głowy oraz sennośćNiezbyt częstoBóle głowyRzadkoUdar niedokrwienny, odwracalny zespół tylnej leukoencefalopatii (RPLS), drgawki, zaburzenia świadomości, w tym śpiączkaBardzo rzadkoDrżenie
Zaburzenia naczyniowe CzęstoZakrzepica, szczególnie zakrzepica zatok żylnych mózgu lub zakrzepica żył głębokich, krwotok
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo częstoBiegunka, nudności, wymioty, ból brzuchaCzęstoOstre zapalenie trzustkiRzadkoKrwotoczne zapalenie trzustki, martwicze zapalenie trzustki, zapalenie ślinianekBardzo rzadkoZapalenie trzustki prowadzące do zgonu, pseudotorbiel trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych RzadkoNiewydolność wątroby mogąca prowadzić do zgonu, martwica wątroby, cholestaza, żółtaczkaCzęstość nieznanaStłuszczenie wątroby
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo częstoObrzęk, zmęczenieCzęstoBól (pleców, stawów)
Badania diagnostyczne Bardzo częstoZwiększenie stężenia aminotransferaz, bilirubiny we krwi, fosfatazy zasadowej we krwi, cholesterolu we krwi, triglicerydów we krwi, lipoprotein bardzo małej gęstości (VLDL), aktywności lipazy lipoproteinowej, mocznika we krwi, amoniaku, dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi,Zmniejszenie stężenia antytrombiny III, fibrynogenu we krwi, cholesterolu we krwi, lipoprotein małej gęstości (LDL), białka całkowitegoCzęstoZwiększenie aktywności amylazy, lipazy, nieprawidłowy zapis EEG (zmniejszona aktywność fal alfa, zwiększona aktywność fal theta i delta)

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia układu immunologicznego Produkt leczniczy Spectrila może indukować wytwarzanie immunoglobulin różnych klas (IgG, IgM, IgE). Przeciwciała te mogą wywoływać kliniczne objawy reakcji alergicznych, inaktywować aktywność enzymatyczną lub przyspieszać eliminację asparaginazy. Reakcje alergiczne mogą objawiać się jako zaczerwienienie, wysypka, ból (stawów, pleców i brzucha), niedociśnienie tętnicze, obrzęk / obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, duszność, skurcz oskrzeli, a nawet jako wstrząs anafilaktyczny. Prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji alergicznych wzrasta wraz z liczbą podanych dawek, jednakże, w bardzo rzadkich przypadkach, reakcje mogą wystąpić po podaniu pierwszej dawki asparaginazy. Większość reakcji nadwrażliwości spowodowanych asparaginazą obserwuje się w trakcie kolejnych faz leczenia (reindukcji, opóźnionej intensyfikacji).
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym z udziałem dzieci z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką limfoblastyczną (badanie MC-ASP.5/ALL) obserwowano reakcje alergiczne z następującą częstością występowania (tabela 2). Tabela 2: Częstość występowania reakcji alergicznych (MC-ASP.5/ALL; analiza dotycząca bezpieczeństwa)

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

Grupa poddana leczeniu Spectrila Asparaginazareferencyjna
Liczba pacjentów 97 101
Reakcje alergiczne w ciągu 12 godzin od podania infuzji asparaginazy w ramach leczenia indukcyjnego 2 (2,1%) 5 (5,0%)
Jakiekolwiek zdarzenie alergiczne* w ciągu 24 godzin od podania infuzji asparaginazyw ramach leczenia indukcyjnego 16 (16%) 24 (24%)
*W tym wszelkie reakcje alergiczne, które wystąpiły w ciągu 12 godzin od podania infuzji asparaginazy oraz wszelkie zdarzenia niepożądane spełniające wspólne kryteria terminologii dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE): omdlenie (zasłabnięcie), niedociśnienie tętnicze, wysypka, uderzenia gorąca, świąd, duszność, reakcja w miejscu wstrzyknięcia lub niedrożność dróg oddechowych w ciągu 24 godzin od podania infuzji asparaginazy.

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane
Reakcji alergicznych nie obserwowano u żadnego z 12 niemowląt <1. roku życia w trakcie leczenia produktem leczniczym Spectrila (badanie MC-ASP.6/INF). W przypadku wystąpienia objawów alergicznych podawanie produktu leczniczego Spectrila należy bezzwłocznie przerwać (patrz punkt 4.4). Immunogenność W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 18 lat, z ALL de novo (badanie MC-ASP.5/ALL), do 33. dnia leczenia indukcyjnego u 10 pacjentów z grupy przyjmującej produkt leczniczy Spectrila (10,3%) oraz u 9 pacjentów z grupy referencyjnej (8,9%) potwierdzono obecność przeciwciał przeciwko asparaginazie w przynajmniej jednym punkcie czasowym. Odsetek pacjentów, u których pojawiły się przeciwciała przeciw asparaginazie przed rozpoczęciem postindukcyjnej fazy leczenia był porównywalny dla obu grup (Spectrila 54,6% vs referencyjna asparaginaza otrzymana z komórek E. coli 52,5%).
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane
W większości przypadków przeciwciała przeciwko asparaginazie pojawiały się podczas trwania przerwy od ostatniej infuzji asparaginazy w dniu 33. a rozpoczęciem postindukcyjnej fazy leczenia w dniu 79. Przeciwciał przeciw asparaginazie nie wykryto u żadnego z 12 niemowląt <1. roku życia w trakcie leczenia produktem leczniczym Spectrila (badanie MC-ASP.6/INF). Niedoczynność tarczycy Odnotowano przypadki wtórnej przemijającej niedoczynności tarczycy, spowodowanej prawdopodobnie zmniejszeniem w surowicy stężenia globuliny wiążącej tyroksynę, z powodu hamowania syntezy białek indukowanej przez asparaginazę. Hipoalbuminemia W wyniku zaburzenia syntezy białek u pacjentów leczonych asparaginazą bardzo często dochodzi do obniżenia stężenia białka w surowicy (szczególnie albuminy) (patrz punkt 4.4). Powikłaniem hipoalbuminemii może być obrzęk. Dyslipidemia U pacjentów leczonych asparaginazą bardzo często obserwuje się łagodne lub umiarkowane zmiany stężenia lipidów we krwi (np.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane
zwiększone lub zmniejszone stężenie cholesterolu, zwiększone stężenie triglicerydów, zwiększone stężenie frakcji VLDL oraz zmniejszone stężenie LDL, zwiększona aktywność lipazy lipoproteinowej), które w większości przypadków przebiegają bez objawów klinicznych. Jednoczesne podawanie glikokortykosteroidów może nasilać to działanie. Jednak w rzadkich przypadkach zgłaszano ciężką hipertriglicerydemię (stężenie triglicerydów >1 000 mg/dl), która zwiększa ryzyko ostrego zapalenia trzustki. Związaną z asparaginazą hiperlipidemię należy leczyć w zależności od stopnia nasilenia oraz objawów klinicznych. Hiperamonemia Hiperamonemia była niezbyt często zgłaszana u pacjentów, u których stosowano protokoły leczenia zawierające asparaginazę, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano ciężką hiperamonemię, która może powodować zaburzenia neurologiczne, takie jak drgawki i śpiączka.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane
Hiperglikemia i hipoglikemia Bardzo często w trakcie leczenia asparaginazą obserwuje się zmiany czynności endokrynnej trzustki, które manifestują się głównie w postaci hiperglikemii. Zdarzenia te są zazwyczaj przemijające. W rzadkich przypadkach zgłaszano cukrzycową kwasicę ketonową. U pacjentów leczonych asparaginazą często obserwowano hipoglikemię, najczęściej bez towarzyszących jej objawów klinicznych. Mechanizm prowadzący do tego typu reakcji jest nieznany. Zaburzenia układu nerwowego Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego obserwowane u pacjentów, u których stosowano protokoły leczenia zawierające asparaginazę, obejmują zmiany w zapisie EEG, drgawki, zawroty głowy, senność, śpiączkę oraz ból głowy. Przyczyny tych zaburzeń układu nerwowego nie są jasne. Może być konieczne wykluczenie hiperamonemii i zakrzepicy zatok żylnych. W rzadkich przypadkach w trakcie stosowania schematów leczenia zawierających asparaginazę obserwowano RPLS.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności/wymioty obserwuje się bardzo często u pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające asparaginazę, zwykle jednak mają łagodny przebieg. Zgłaszano również jadłowstręt, utratę apetytu, bóle brzucha, biegunkę oraz utratę masy ciała. Ostre zapalenie trzustki występowało u mniej niż 10% pacjentów. W rzadkich przypadkach występuje krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki. Odnotowano pojedyncze przypadki zgonów. W literaturze odnotowano kilka przypadków zapalenia ślinianek przyusznych wywołanego asparaginazą. Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spectrila u niemowląt <1. roku życia są ograniczone. Dorośli i inne szczególne grupy pacjentów U dorosłych obserwuje się te same, pod względem jakościowym, działania niepożądane asparaginazy jak u dzieci, jednak wiadomo, że niektóre z działań niepożądanych (np. zdarzenia zakrzepowo- zatorowe) częściej występują u dorosłych pacjentów niż u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane
Ze względu na częstsze występowanie chorób współistniejących, takich jak zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek, pacjenci w wieku >55. lat zazwyczaj gorzej tolerują leczenie asparaginazą niż dzieci i młodzież. Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano żadnego przypadku przedawkowania asparaginazy, któremu towarzyszyłyby objawy kliniczne. Brak swoistego antidotum. Stosuje się leczenie objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, pozostałe leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX02 Mechanizm działania Asparaginaza powoduje hydrolizę asparaginy do kwasu asparaginowego i amoniaku. W przeciwieństwie do prawidłowych komórek, komórki nowotworu limfoblastycznego mają bardzo ograniczoną zdolność syntezy asparaginy, ze względu na istotnie obniżoną ekspresję genu syntetazy asparaginy. Z tego względu wymagają one asparaginy pozyskiwanej na drodze dyfuzji spoza komórki. W rezultacie niedoboru asparaginy w surowicy, spowodowanego przez asparaginazę, synteza białek w komórkach nowotworu limfoblastycznego jest zaburzona, w przeciwieństwie do większości komórek prawidłowych. Asparaginaza może wykazywać działanie toksyczne w stosunku do prawidłowych komórek, które ulegają gwałtownym podziałom i w pewnym stopniu są zależne od podaży asparaginy egzogennej.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne
W następstwie różnicy stężeń asparaginy między przestrzenią zewnątrz- i wewnątrzkomórkową, stężenie asparaginy w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, np. w płynie mózgowo-rdzeniowym, również się zmniejsza. Działanie farmakodynamiczne W badaniu klinicznym z udziałem dzieci z ALL de novo (badanie MC-ASP.4/ALL) wykazano, że natychmiast po zakończeniu infuzji asparaginazy średnie stężenie asparaginy w surowicy zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej około 40 µM do wartości poniżej poziomu oznaczalności przy użyciu metody bioanalitycznej (<0,5 µM). Średnie stężenie asparaginy w surowicy pozostawało poniżej wartości 0,5 µM od chwili zakończenia pierwszej infuzji asparaginazy przez co najmniej trzy dni po wykonaniu ostatniej infuzji. Następnie stężenie asparaginy w surowicy wzrastało ponownie i powracało do wartości prawidłowych w ciągu 1-3 tygodni.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, oprócz asparaginy, asparaginaza jest również w stanie rozłożyć aminokwas glutaminę na kwas glutaminowy i amoniak, jednak to działanie asparaginazy jest znacznie mniej wydajne. Badania kliniczne z asparaginazą wykazały, że wpływa ona jedynie w umiarkowanym stopniu na stężenie glutaminy i zjawisko to charakteryzuje się bardzo dużą zmiennością osobniczą. Natychmiast po zakończeniu infuzji asparaginazy stężenie glutaminy w surowicy spada maksymalnie o 50% w stosunku do wartości wyjściowej mierzonej przed podaniem dawki, wynoszącej około 400 µM, jednak szybko, w ciągu kilku godzin, wraca do wartości prawidłowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 18 lat z ALL de novo Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Spectrila porównywano z asparaginazą natywną otrzymywaną z komórek E.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne
coli (referencyjny produkt leczniczy) w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (badanie MC-ASP.5/ALL, na podstawie protokołu dla badania ALL nr DCOG ALL 10) u 199 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 18 lat z ALL de novo . Pacjenci otrzymywali 5 000 j/m² pc. asparaginazy (produkt leczniczy Spectrila vs referencyjny produkt asparaginazy otrzymywanej z komórek E. coli ) w 12., 15., 18., 21., 24., 27., 30. i 33. dniu leczenia indukcyjnego. Po fazie leczenia indukcyjnego pacjenci kontynuowali chemoterapię z zastosowaniem schematów, w których uwzględniono dalsze podawanie asparaginazy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z całkowitym niedoborem asparaginy w surowicy (zdefiniowanym jako stężenie asparaginy w surowicy poniżej limitu oznaczalności (<0,5 µM), we wszystkich punktach czasowych począwszy od dnia 12. do dnia 33.) w trakcie leczenia indukcyjnego.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne
Celem badania było wykazanie równoważności typu „ non-inferiority” produktu leczniczego Spectrila wobec referencyjnej asparaginazy otrzymywanej z komórek E. coli w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego. W tabeli 3 podsumowano wyniki tego badania: Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności (MC-ASP.5/ALL; pełna analiza)

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne

Grupa poddana leczeniu Spectrila Asparaginaza referencyjna
Liczba pacjentów 98 101
Całkowity niedobór asparaginy w surowicy
Tak 93 (94,9%) 95 (94,1%)
Nie 2 (2,0%) 2 (2,0%)
Nieocenialne 3 (3,1%) 4 (4,0%)
Różnica (95% CIa); wartość pb 0,8% (-6,25%; 8,04%); p = 0,0028
Całkowity niedobór asparaginy w płynie mózgowo-rdzeniowym
Takc 82 (83,7%) 88 (87,1%)
Nie 1 (1,0%) 6 (5,9%)
Nieocenialne 15 (15,3%) 7 (6,9%)
Różnica (95% CIa) -3,5% (-13,67%; 6,58%)
Odsetek całkowitych remisji po zakończeniu leczenia indukcyjnego
Tak 90 (91,8%) 97 (96,0%)
Nie 2 (2,0%) 2 (2,0%)
Nieocenialne / wartość nieznana 6 (6,1%) 2 (2,0%)
Różnica (95 % CIa) -4,2% (-11,90%; 2,81%)
Minimalna choroba resztkowa po zakończeniu leczenia indukcyjnego
Minimalna choroba resztkowa niestwierdzona 29 (29,6%) 32 (31,7%)
Minimalna choroba resztkowa stwierdzona 63 (64,3%) 60 (59,4%)
Nieocenialne / wartość nieznana 6 (6,1%) 9 (8,9%)
Różnica (95% CIa) -2,1% (-14,97%; 10,84%)
CI = przedział ufności (ang. confidence interval)a Bezwarunkowy dokładny przedział ufności na podstawie Chan i ZhangbBezwarunkowy dokładny test równoważności typu „ non-inferiority" dla różnic dwumianowych, na podstawie ograniczonego szacowania maksymalnego prawdopodobieństwa.c Pacjenci byli klasyfikowani jako reagujący na leczenie, jeżeli stężenie asparaginy w płynie mózgowo-rdzeniowym w 33. dniu protokołu leczenia było poniżej granicy oznaczalności.

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne
W trakcie leczenia indukcyjnego typowe działania niepożądane asparaginazy, takie jak podwyższone wartości enzymów wątrobowych/bilirubiny (≥ III stopnia według wspólnej terminologii kryteriów dla działań niepożądanych (CTCAE): 44,3% vs 39,6%), krwawienia lub zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (≥ II stopnia według CTCAE: 2,1% vs 4,0%), i neurotoksyczność (≥ III stopnia według CTCAE: 4,1% vs 5,9%) obserwowano z porównywalną częstością występowania w obu grupach leczenia (Spectrila vs referencyjny produkt leczniczy). Badanie z udziałem niemowląt z ALL de novo W niekontrolowanym badaniu klinicznym (MC-ASP.6/INF) 12 niemowląt (mediana wieku [zakres] podczas pierwszej infuzji: 6 miesięcy [0,5-12,2 miesiąca]) z ALL de novo , poddano leczeniu produktem leczniczym Spectrila w ramach protokołu INTERFANT-06.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali asparaginazę w dawce 10 000 j/m² pc., dostosowanej do aktualnego wieku pacjenta w chwili podania (<6 miesięcy: 6 700 j/m² pc.; 6-12 miesięcy: 7 500 j/m² pc.; >12 miesięcy: 10 000 j/m² pc.) w 15., 18., 22., 25., 29. i 33. dniu leczenia indukcyjnego. U 11 na 12 pacjentów (92%) wystąpił całkowity niedobór asparaginy w surowicy. U wszystkich 12 pacjentów (100%) uzyskano całkowitą odpowiedź po leczeniu indukcyjnym.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Spectrila oznaczono u 7 dorosłych pacjentów po dożylnym podaniu w infuzji 5 000 j/m² pc. Wchłanianie Asparaginaza nie jest wchłaniana z przewodu pokarmowego, dlatego produkt leczniczy Spectrila musi być podawany dożylnie. Dystrybucja Asparaginaza jest dystrybuowana głównie w przestrzeni wewnątrznaczyniowej. Średnia (odchylenie standardowe) wartość objętości dystrybucji w stanie równowagi (V dss ) wynosiła 2,47 l (0,45 l). Wydaje się, że asparaginaza nie przenika bariery krew-mózg w oznaczalnych ilościach. Mediana (zakres) maksymalnego stężenia aktywności asparaginazy w surowicy wynosiła 2 324 j/l (1 625-4 819 j/l). Maksymalne (C max ) stężenie aktywności asparaginazy w surowicy osiągane było z opóźnieniem wynoszącym w przybliżeniu 2 godziny od zakończenia infuzji. Po podaniu wielokrotnym asparaginazy w dawce 5 000 j/m² pc.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakokinetyczne
co trzeci dzień, najniższa obserwowana aktywność asparaginazy w surowicy wahała się od 108 do 510 j/l. Metabolizm Metabolizm asparaginazy nie został poznany, ale uważa się, że polega na degradacji wewnątrz układu siateczkowo-histiocytarnego przy udziale proteaz obecnych w surowicy. Eliminacja Średnia wartość ± odchylenie standardowe końcowego okresu półtrwania (okres półtrwania w fazie eliminacji) aktywności asparaginazy w surowicy wynosiła 25,8 ± 9,9 godz., z zakresem wartości od 14,2 do 44,2 godz. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W badaniach klinicznych asparaginazy najniższa aktywność asparaginazy w surowicy u większości pacjentów była wyższa niż 100 j/l, i korelowało to niemalże dokładnie z całkowitym niedoborem asparaginy w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym. Nawet u tych niewielu pacjentów, u których aktywność asparaginazy w surowicy spadała do wartości 10-100 j/l, dochodziło zazwyczaj do całkowitego niedoboru asparaginy w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne po podaniu produktu leczniczego Spectrila w dawce 5 000 j/m 2 pc. zostały oznaczone u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 14 lat) z ALL de novo (badanie MC-ASP.4/ALL). Wyniki przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Spectrila u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakokinetyczne

Parametr Mediana (zakres)
Pole powierzchni pod krzywą (AUC0-72h) 60 165 (38 627-80 764) U*h/l
Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) 3 527 (2 231-4 526) U/l
Czas do wystąpienia Cmax 0 (0-2) h
Okres półtrwania 17,33 (12,54-22,91) h
Klirens całkowity 0,053 (0,043-0,178) l/h
Objętość dystrybucji 0,948 (0,691-2,770) l

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakokinetyczne
Mediana najniższej aktywności asparaginazy w surowicy została zmierzona u 81 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z ALL de novo trzy dni po infuzji asparaginazy (bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki) podczas leczenia indukcyjnego i mieściła się w zakresie od 168 do 184 j/l (badanie MC-ASP.5/ALL). Zmierzono najniższą aktywność asparaginazy w surowicy u 12 niemowląt (od urodzenia do 1. roku życia) z ALL de novo (badanie MC-ASP.6/INF). Mediana (zakres) najniższej aktywności asparaginazy w surowicy w dniach 18., 25., i 33. wynosiła odpowiednio 209 (42-330) j/l, 130 (6-424) j/l i 32 (1-129) j/l. Niższa mediana poziomu aktywności w dniu 33. w porównaniu do poprzednich dwóch pomiarów spowodowana była częściowo faktem, że ta ostatnia próbka surowicy pobrana została 4 dni po ostatniej infuzji asparaginazy zamiast po trzech dniach, tak jak w przypadku pozostałych pomiarów.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa u szczurów, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, z wyjątkiem nieznacznego, ale istotnego działania saluretycznego po zastosowaniu dawek mniejszych niż zalecane dawkowanie u pacjentów z ALL. Ponadto wartość pH moczu była nieco podwyższona, a względna masa nerek była nieco zwiększona po ekspozycji przewyższającej maksymalną ekspozycję u człowieka w stopniu wskazującym na niewielkie znaczenie tego faktu w praktyce klinicznej. Opublikowane dane dotyczące asparaginazy potwierdzają, że mutagenne, klastogenne i rakotwórcze właściwości rekombinowanej asparaginazy są nieistotne. U wielu gatunków, w tym u myszy, szczura i (lub) królika, asparaginaza zwiększała częstość występowania wad wrodzonych (w tym wad ośrodkowego układu nerwowego, serca i układu szkieletowego) oraz zwiększała śmiertelność płodów po zastosowaniu dawek podobnych lub przewyższających dawki proponowane do zastosowania klinicznego (na podstawie dawek wyrażonych w j/m² pc.).
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Odtworzony i rozcieńczony roztwór Stabilność chemiczna i fizyczna w czasie stosowania utrzymuje się przez 2 dni w temperaturze 2°C-8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć bezzwłocznie. Jeżeli produkt leczniczy nie został zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca ten produkt. Produkt leczniczy nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C-8ºC, chyba że rekonstytucję/rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i (lub) rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwna, szklana fiolka (szkło typu I) o pojemności 20 ml, zamknięta korkiem z gumy butylowej, aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym zrywalnym wieczkiem, zawierająca 10 000 jednostek asparaginazy. Każde opakowanie zawiera 1 lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Aby rozpuścić proszek, należy za pomocą strzykawki, ostrożnie wstrzyknąć 3,7 ml wody do wstrzykiwań na wewnętrzną ściankę fiolki (nie należy wstrzykiwać wody bezpośrednio na proszek lub do proszku). Zawartość należy rozpuścić poprzez powolne obracanie fiolki (nie wstrząsać, aby nie dopuścić do powstania piany). Roztwór po rekonstytucji może wykazywać lekką opalescencję.
CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Dane farmaceutyczne
Obliczoną ilość asparaginazy należy dalej rozcieńczyć w 50 do 250 ml roztworu chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9%). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Oncaspar 750 j/ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml roztworu zawiera 750 jednostek (j)** pegaspargazy*. Jedna fiolka z 5 ml roztworu zawiera 3750 jednostek. * Substancja czynna to kowalencyjny koniugat L-asparaginazy pochodzącej z Escherichia coli z glikolem monometoksypropylenowym ** Jedna jednostka jest definiowana jako ilość enzymu wymagana do uwolnienia 1 µmol amoniaku na minutę w pH 7,3 w temperaturze 37°C Aktywność tego produktu nie powinna być porównywana z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami tej samej klasy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Oncaspar wskazany jest jako element skojarzonego leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL, ang. acute lymphoblastic leukemia) u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat oraz u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Oncaspar powinien być przepisywany i podawany przez lekarzy i personel opieki zdrowotnej mający doświadczenie w stosowaniu produktów przeciwnowotworowych. Produkt leczniczy należy podawać w warunkach szpitalnych, przy zapewnionym dostępie do zestawu reanimacyjnego. Dawkowanie Produkt leczniczy Oncaspar zazwyczaj włącza się jako część protokołów chemioterapii skojarzonej z zastosowaniem innych leków przeciwnowotworowych (patrz również punkt 4.5). Dzieci i młodzież oraz dorośli w wieku ≤21 lat Zalecana dawka produktu leczniczego Oncaspar u pacjentów o powierzchni ciała (pc.) ≥0,6 m 2 w wieku ≤21 lat wynosi 2500 j (co odpowiada 3,3 ml produktu leczniczego Oncaspar)/m² pc. co 14 dni. Dzieci o powierzchni ciała <0,6 m² powinny otrzymywać 82,5 j (co odpowiada 0,1 ml produktu leczniczego Oncaspar)/kg mc. co 14 dni.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dawkowanie
Dorośli w wieku >21 lat Jeżeli nie przepisano inaczej, zalecane dawkowanie u dorosłych w wieku >21 lat wynosi 2000 j/m 2 pc. co 14 dni. Leczenie można monitorować na podstawie minimalnej aktywności asparaginazy w surowicy mierzonej przed kolejnym podaniem produktu leczniczego Oncaspar. Jeżeli wartości aktywności asparaginazy nie osiągają wartości docelowych, należy rozważyć zmianę na inny produkt asparaginazy (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ponieważ pegaspargaza to białko o wysokiej masie cząsteczkowej, nie jest ono wydalane przez nerki i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Oncaspar może być podawany jako wstrzyknięcie domięśniowe lub infuzja dożylna. W przypadku mniejszych objętości produktu leczniczego Oncaspar preferowana jest domięśniowa droga podania. Gdy produkt leczniczy Oncaspar jest podawany jako wstrzyknięcie domięśniowe, objętość wstrzykiwana w jednym miejscu nie powinna przekraczać 2 ml u dzieci i młodzieży oraz 3 ml u dorosłych. W przypadku podania wyższej objętości dawka powinna być podzielona i podawana w kilku miejscach wstrzyknięcia. Dożylne infuzje produktu leczniczego Oncaspar są zazwyczaj podawane w okresie 1–2 godzin w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy wraz z już podawaną infuzją.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (bilirubina >3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]; aminotransferazy >10 razy GGN). Ciężka zakrzepica związana z wcześniejszą terapią L-asparaginazą w wywiadzie. Zapalenie trzustki, w tym związane z wcześniejszą terapią asparaginazą w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Ciężkie zdarzenia krwotoczne związane z wcześniejszą terapią L-asparaginazą w wywiadzie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pomiar aktywności asparaginazy w surowicy lub osoczu można przeprowadzić w celu wykluczenia przyspieszonego zmniejszenia aktywności asparaginazy. Małej aktywności asparaginazy często towarzyszy występowanie przeciwciał przeciwko asparaginazie. W takich przypadkach należy rozważyć zmianę na inny produkt asparaginazy. Należy najpierw zasięgnąć porady eksperta. Podczas leczenia mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na produkt leczniczy Oncaspar, np. zagrażająca życiu anafilaksja. W ramach rutynowych środków ostrożności pacjenta należy monitorować przez jedną godzinę po podaniu, mając w pogotowiu sprzęt do resuscytacji i inne środki niezbędne do leczenia anafilaksji (epinefrynę, tlen, steroidy dożylne itd.). Stosowanie produktu leczniczego Oncaspar należy przerwać u pacjentów z ciężkimi reakcjami alergicznymi (patrz punkty 4.3 i 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności
Zależnie od ciężkości objawów, wskazanym środkiem zaradczym jest podawanie produktów leczniczych przeciwhistaminowych, kortykosteroidów i ewentualnie produktów leczniczych stabilizujących krążenie. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Oncaspar mogą występować poważne zdarzenia zakrzepowe, w tym zakrzepica zatoki strzałkowej. Stosowanie produktu leczniczego Oncaspar należy przerwać u pacjentów z poważnymi zdarzeniami zakrzepowymi. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Oncaspar może być wydłużony czas protrombinowy (ang. prothrombin time, PT), wydłużony czas częściowej tromboplastyny (ang. partial thromboplastin time, PTT) oraz hipofibrynogenemia. Parametry krzepnięcia powinny być monitorowane przed rozpoczęciem terapii, a następnie okresowo w trakcie i po jej zakończeniu, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych o działaniu hamującym krzepnięcie, jak kwas acetylosalicylowy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności
Wymagane jest regularne monitorowanie profilu krzepnięcia. Fibrynogen może być uznawany za parametr układu pro- i antykoagulacyjnego. Gdy występuje znaczący spadek fibrynogenu lub niedobór antytrombiny III (ATIII), należy rozważyć substytucję celowaną (np. osocze świeżo mrożone). Produkt leczniczy Oncaspar może posiadać aktywność immunosupresyjną. Dlatego możliwe jest, że stosowanie tego produktu leczniczego ułatwia występowanie zakażeń u pacjentów. Terapia skojarzona z produktem leczniczym Oncaspar może spowodować ciężką toksyczność wątrobową oraz toksyczność ośrodkowego układu nerwowego. Należy zachować ostrożność, gdy produkt leczniczy Oncaspar jest podawany w skojarzeniu z innymi substancjami hepatotoksycznymi, zwłaszcza w przypadku istniejącego zaburzenia czynności wątroby. W tym przypadku pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia niewydolności wątroby. W przypadku występowania objawów dużego stężenia amoniaku we krwi (np.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności
nudności, wymioty, senność, podrażnienia), należy ściśle monitorować stężenia amoniaku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentów dodatnich pod względem chromosomu Filadelfia. Przed podjęciem decyzji o stosowaniu produktu leczniczego Oncaspar u tej grupy pacjentów należy uwzględnić możliwe zwiększone ryzyko hepatotoksyczności po skojarzeniu imatynibu z terapią L-asparaginazą. Zmniejszenie liczby krążących limfoblastów jest dość często wyraźnie zaznaczony i w pierwszych dniach po rozpoczęciu terapii często obserwowane są prawidłowe lub zbyt niskie liczby leukocytów. Może to być związane ze znacznym zwiększeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. Może wystąpić nefropatia spowodowana kwasem moczowym. W celu monitorowania działania terapeutycznego należy uważnie monitorować liczbę krwinek we krwi obwodowej oraz szpik kostny pacjenta. Donoszono o reakcjach niepożądanych w postaci zapalenia trzustki.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni być poinformowani o charakterystycznym objawie zapalenia trzustki, które nieleczone może być śmiertelne: utrzymujący się ból brzucha, który może być silny i promieniować na plecy. W przypadku podejrzewania zapalenia trzustki produkt leczniczy Oncaspar powinien być odstawiony. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Oncaspar. Dlatego do czterech miesięcy po przerwaniu terapii produktem leczniczym Oncaspar należy wykonywać odpowiednie badania (np. USG). Ponieważ dokładna patogeneza jest nieznana, zalecane są jedynie środki wspomagające. Zaburzenia wydzielniczych funkcji trzustki mogą powodować biegunkę. Należy często wykonywać pomiary amylazy w surowicy w celu zidentyfikowania wczesnych objawów przedmiotowych zapalenia trzustki. W pojedynczych przypadkach donoszono o krwotocznym lub martwiczym zapaleniu trzustki ze skutkiem śmiertelnym.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia produktem leczniczym Oncaspar należy monitorować stężenia glukozy we krwi i moczu, ponieważ mogą one się zwiększyć. Podczas leczenia i przez przynajmniej 6 miesięcy po odstawieniu produktu leczniczego Oncaspar należy stosować skuteczną metodą antykoncepcji. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między składnikami doustnego środka antykoncepcyjnego i pegaspargazy, doustne środki antykoncepcyjne nie są uznawane za wystarczająco bezpieczne w takiej sytuacji klinicznej (patrz punkty 4.5 i 4.6). Niniejszy produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę tj. zasadniczo „nie zawiera sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spowodowane przez produkt leczniczy Oncaspar zmniejszenie stężenia białek w surowicy może zwiększać toksyczność innych produktów leczniczych, które wiążą się z białkami. Ponadto, hamując syntezę białka i podział komórek, produkt leczniczy Oncaspar może zakłócać mechanizm działania innych substancji, które do swego działania wymagają podziałów komórkowych np. metotreksatu. Metotreksat i cytarabina mogą powodować zakłócenia w różny sposób: podanie tych substancji przed produktem leczniczym Oncaspar może synergistycznie nasilać jego działanie. Jeżeli te substancje są podawane po produkcie leczniczym Oncaspar, jego wpływ może być antagonistycznie osłabiany. Produkt leczniczy Oncaspar może zakłócać detoksyfikację enzymatyczną innych produktów leczniczych, zwłaszcza w wątrobie. Stosowanie produktu leczniczego Oncaspar może prowadzić do fluktuacji czynników krzepnięcia.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Interakcje
Może to nasilać tendencje do krwawienia i (lub) zakrzepicy. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów takich jak kumaryna, heparyna, dipirydamol, kwas acetylosalicylowy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne należy zachować ostrożność. W przypadku jednoczesnego podawania glikokortykosteroidów (np. prednizonu) i produktu leczniczego Oncaspar zmiany parametrów krzepnięcia (np. obniżenie fibrynogenu i niedobór antytrombiny III, ATIII) mogą być wyraźniejsze. Leczenie winkrystyną bezpośrednio przed lub jednocześnie z produktem leczniczym Oncaspar może zwiększać jego toksyczność i ryzyko reakcji anafilaktycznych. Dlatego w celu zminimalizowania toksyczności, winkrystyna powinna być podawana zawsze przed podaniem produktu leczniczego Oncaspar. Nie można wykluczyć bezpośredniej interakcji między pegaspargazą i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi ze względu na hepatoksyczność pegaspargazy, która może pogarszać klirens wątrobowy doustnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Interakcje
Dlatego nie jest zalecane stosowanie produktu leczniczego Oncaspar jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym. U kobiet w wieku rozrodczym należy stosować antykoncepcję inną niż doustna (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami może zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń zależnie od aktywności immunosupresyjnej produktu leczniczego Oncaspar i sytuacji ogólnej, w tym choroby zasadniczej i zazwyczaj skojarzonej chemioterapii (patrz punkt 4.4). Dlatego szczepienie żywą szczepionką należy podawać najwcześniej 3 miesiące po przerwaniu całego leczenia przeciwbiałaczkowego.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas leczenia i przez przynajmniej 6 miesięcy po odstawieniu produktu leczniczego Oncaspar mężczyźni i kobiety powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między składnikami doustnego środka antykoncepcyjnego i pegaspargazy, doustne środki antykoncepcyjne nie są uznawane za wystarczająco bezpieczne w takiej sytuacji klinicznej. U kobiet w wieku rozrodczym powinna być stosowana antykoncepcja inna niż doustna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania L-asparaginazy i brak danych na temat stosowania produktu leczniczego Oncaspar u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzano badań rozrodu u zwierząt z pegaspargazą, ale badania zwierząt z L-asparaginazą wykazały teratogenność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego i ze względu na właściwości farmakologiczne produkt leczniczy Oncaspar nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pegaspargazy. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pegaspargaza przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie jej właściwości farmakologicznych nie można wykluczyć żadnego ryzyka dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Jako środek zaradczy podczas leczenia produktem Oncaspar należy przerwać karmienie piersią i nie należy go ponownie rozpoczynać po odstawieniu produktu. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ pegaspargazy na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Oncaspar wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, upośledzając zdolność reagowania. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli odczuwają splątanie lub senność bądź inne działania niepożądane, które mogą upośledzać ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Opisane w tej części działania niepożądane stanowią podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz klinicznego stosowania produktu leczniczego Oncaspar u pacjentów z ALL po wprowadzeniu do obrotu. Analizy bezpieczeństwa przeprowadzono z uwzględnieniem działań niepożądanych zgłaszanych podczas badania klinicznego 1 [CCG-1962] oraz badania klinicznego 2 [AALL07P4] (patrz punkt 5.1). Dodatkowo przeprowadzono analizy bezpieczeństwa uwzględniające doniesienia dotyczące produktu leczniczego Oncaspar po wprowadzeniu do obrotu, które obejmują raporty spontaniczne oraz ciężkie działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych. Ogólnie najczęstsze działania niepożądane zgłaszane według CTC stopnia 2 i wyższego w >=20% to reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, hiperglikemia, zmniejszenie liczby płytek, zmniejszenie liczby neutrofilów, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działanie niepożądane i ich częstości podano w tabeli 1. Częstość występowania działań niepożądanych jest definiowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane w przypadku terapii produktem leczniczym Oncaspar

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

Standardowaklasyfikacja układów i narządów MedDRA Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenia, sepsa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, zakrzepica
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często: nadwrażliwość, pokrzywka, wysypka, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często: hiperglikemia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hipertriglicerydemia, hiperlipidemia
Zaburzenia układunerwowego Często: drgawki, obwodowa neuropatia czuciowa, omdlenia
Zaburzenia naczyniowe Często: zakrzepica
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Często: niedotlenienie
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: zapalenie trzustki, biegunka, ból brzucha Często: wymioty, zapalenie jamy ustnej
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból w kończynach
Badania diagnostyczne Często: zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie liczby neutrofilów, zmniejszenie liczby płytek, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Produkt leczniczy Oncaspar może powodować zahamowanie szpiku kostnego o nasileniu łagodnym do umiarkowanego i może to dotyczyć wszystkich trzech linii komórek krwi. Około połowa wszystkich krwotoków i zakrzepów dotyczy naczyń mózgowych i może prowadzić np. do udaru, drgawek, bólu głowy lub utraty świadomości. Zaburzenia układu nerwowego Produkt leczniczy Oncaspar może powodować dysfunkcje ośrodkowego układu nerwowego objawiające się drgawkami i z mniejszą częstością jako stan splątania i senność (łagodne upośledzenie świadomości). W rzadkich przypadkach może wystąpić zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). W bardzo rzadkich przypadkach opisywano łagodne drżenie palców. Zaburzenia żołądka i jelit U około połowy pacjentów występują reakcje ze strony żołądka i jelit o nasileniu łagodnym do umiarkowanego takie jak utrata apetytu, nudności, wymioty, skurcze w jamie brzusznej, biegunka i utrata masy ciała.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane
Często może występować ostre zapalenie trzustki. Rzadko donoszono o tworzeniu torbieli rzekomych (do czterech miesięcy po ostatnim leczeniu). Rzadko występuje martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki. W przypadku leczenia L-asparaginazą opisano jeden przypadek zapalenia trzustki z jednoczesnym ostrym zapaleniem ślinianek przyusznych. W pojedynczych przypadkach donoszono o krwotocznym lub martwiczym zapaleniu trzustki ze skutkiem śmiertelnym. Podczas i po zakończeniu terapii produktem leczniczym Oncaspar może zwiększyć się aktywność amylazy w surowicy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych W rzadkich przypadkach podczas terapii obejmujących L-asparaginazę może wystąpić ostra niewydolność nerek. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Na skórze mogą występować reakcje alergiczne. W związku z L-asparaginazą opisano jeden przypadek martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (zespół Lyella).
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne Często obserwowano zmiany funkcji endokrynologicznych trzustki i objawiały się one głównie w postaci nieprawidłowego metabolizmu glukozy. Opisywano zarówno kwasicę ketonową, jak również hiperglikemię hiperosmolarną, które reagują na podawanie egzogennej insuliny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Obserwowano zmiany stężeń lipidów w surowicy i bardzo częste są zmiany wartości lipidów w surowicy, w większości przypadków bez objawów klinicznych. Regularnie występuje zwiększenie stężenia mocznika w surowicy w sposób zależny od dawki i niemal zawsze jest objawem przedmiotowym przednerkowego braku równowagi metabolicznej. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Po wstrzyknięciu może występować gorączka, która zazwyczaj ustępuje samoistnie. Zaburzenia układu immunologicznego Oznaczono swoiste przeciwciała przeciwko pegaspargazie. Niezbyt często były one związane z reakcjami nadwrażliwości.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane
Zarejestrowano także przeciwciała neutralizujące zmniejszające skuteczność kliniczną. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo częste są zmiany parametrów wątroby. Często obserwowane jest zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy oraz stężenia bilirubiny w surowicy. Bardzo często można obserwować stłuszczenie wątroby. Rzadko donoszono o cholestazie, żółtaczce, martwicy komórek wątroby i niewydolności wątroby ze skutkiem śmiertelnym. Upośledzona synteza białka może prowadzić do spadku stężenia białek w surowicy. U większości pacjentów podczas leczenia występuje zależne od dawki zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy. Rodzaj działań niepożądanych produktu leczniczego Oncaspar jest podobny do występujących w przypadku stosowania L-asparaginazy (np. natywnej asparaginazy E. coli ). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania z powodu przypadkowych pomyłek zgłaszanych w związku z produktem leczniczym Oncaspar. Po przedawkowaniu obserwowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, wysypkę i hiperbilirubinemię. Nie ma określonego leczenia farmakologicznego. W przypadku przedawkowania pacjenci muszą być uważnie monitorowani pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i odpowiednio leczeni objawowo i wspomagająco.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne środki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX24 Mechanizm działania Mechanizm działania L-asparaginazy to enzymatyczne rozszczepienie aminokwasu L-asparaginy na kwas asparaginowy i amoniak. Wyczerpanie L-asparaginy w surowicy krwi powoduje zahamowanie syntezy białka, syntezy DNA i syntezy RNA, zwłaszcza w komórkach blastycznych białaczki, które nie są w stanie syntetyzować L-asparaginy i dlatego ulegają apoptozie. Z drugiej strony komórki prawidłowe są w stanie syntetyzować L-asparaginę i są w mniejszym stopniu narażone na jej szybkie wyczerpanie podczas leczenia enzymem L-asparaginazą. PEGylacja nie powoduje zmiany właściwości enzymatycznych L-asparaginazy, ale wpływa na właściwości farmakokinetyczne i immunogenność enzymu. Działanie farmakodynamiczne Przeciwbiałaczkowe działanie L-asparaginazy wiąże się z utrzymującym wyczerpaniem L-asparaginy. W Badaniu 1.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
farmakodynamikę oceniano u 57 świeżo zdiagnozowanych pacjentów pediatrycznych z ALL o standardowym ryzyku, którzy otrzymali trzy domięśniowe dawki produktu leczniczego Oncaspar (2500 jednostek/m 2 pc.) – jedną podczas indukcji i dwie w fazie opóźnionej intensyfikacji. Aktywność farmakodynamiczną oceniano za pomocą seryjnych pomiarów asparaginy w surowicy (n=57) i w płynie mózgowo-rdzeniowym (ang. cerebrospinal fluid, CSF) (n=50). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Oncaspar oceniano na podstawie dwóch badań klinicznych wykorzystujących produkt leczniczy Oncaspar w leczeniu pierwszego rzutu ALL: w badaniu 1. z udziałem pacjentów o standardowym ryzyku ALL oraz w badaniu 2. z udziałem pacjentów o wysokim ryzyku ALL. W przypadku nawrotowych lub opornych chorób hematologicznych skuteczność produktu leczniczego Oncaspar opierała się na puli 94 pacjentów z rozpoznaniem ALL i wcześniejszą reakcją alergiczną na natywną L-asparaginazę E.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
coli w wywiadzie z sześciu badań otwartych [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 oraz ASP-001C/003C]. Badania kliniczne w ALL pierwszego rzutu (populacja bez nadwrażliwości) Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Oncaspar oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym substancją czynną (badanie 1.). W tym badaniu 118 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 do 9 lat z wcześniej nieleczoną ALL o standardowym ryzyku randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Oncaspar lub natywną L-asparaginazę E. coli jako część terapii skojarzonej. Produkt leczniczy Oncaspar podawano domięśniowo w dawce 2500 jednostek/m 2 pc. w dniu 3. 4-tygodniowej fazy indukcji i dniu 3. każdej z dwóch 8-tygodniowych faz opóźnionej intensyfikacji (ang. delayed intensification, DI). Natywna L-asparaginaza E. coli była podawana domięśniowo w dawce 6000 jednostek/m 2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
trzy razy w tygodniu przez 9 dawek podczas indukcji i przez 6 dawek podczas każdej fazy opóźnionej intensyfikacji. Podstawowe oznaczanie skuteczności opierało się na wykazaniu podobnego wyczerpania asparaginy (skala i czas trwania) w grupach otrzymujących produkt leczniczy Oncaspar lub natywną L-asparaginazę E. coli . Określonym w protokole celem było osiągnięcie wyczerpania asparaginy do stężenia w surowicy wynoszącego  1  M. Odsetek pacjentów z tym poziomem wyczerpania był podobny w 2 grupach badania podczas wszystkich 3 faz leczenia w określonych w protokole punktach czasowych. We wszystkich fazach leczenia stężenia asparaginy w surowicy zmniejszały się w ciągu 4 dni od pierwszej dawki asparaginazy w fazie leczenia i pozostawały obniżone przez około 3 tygodnie zarówno w grupie produktu leczniczego Oncaspar, jak również natywnej L-asparaginazy E. coli . Stężenia asparaginy w surowicy podczas fazy indukcji są przedstawione na rycinie 1.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
Wzorce wyczerpania asparaginy w surowicy w 2 fazach opóźnionej intensyfikacji są podobne do wzorca wyczerpania asparaginy w fazie indukcji. Rycina 1: Średnie (  błąd standardowy) stężenie asparaginy w surowicy podczas fazy indukcji Badania 1 Natywna L-asparaginaza E. coli Oncaspar ® 100,0 Asparagina (µM) 10,0 1,0 0,1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Dni po pierwszej dawce L-asparaginazy Uwaga: produkt leczniczy Oncaspar (2500 jednostek/m 2 pc. domięśniowo) podawano w dniu 3. 4-tygodniowej fazy indukcji. Natywna L-asparaginaza E. coli (6000 jednostek/m 2 pc. domięśniowo) była podawana 3 razy w tygodniu przez 9 dawek podczas indukcji. Stężenia asparaginy w płynie mózgowo-rdzeniowym oznaczano u 50 pacjentów podczas fazy indukcji. Stężenie asparaginy w CSF spadało od średniego stężenia przed leczeniem 3,1 µM do 1,7 µM w dniu 4.  1 i 1,5 µM po 25  1 dniach po podaniu produktu leczniczego Oncaspar. Wyniki te są podobne do obserwowanych w grupie leczonej natywną L-asparaginazą E.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
coli . W tabeli 2 podsumowano przeżycie bez zdarzenia (ang. Event-Free Survival, EFS) dla grup produktu leczniczego Oncaspar i natywnej L-asparaginazy E. coli . Badanie 1. nie było opracowane z myślą oceny różnic współczynników EFS. Tabela 2: Współczynnik przeżycia bez zdarzenia po 3, 5 i 7 latach (Badanie 1.)

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne

Oncaspar natywna E. coli L-asparaginaza
3-letni współczynnik EFS, % (95% CI) 83(73, 93) 79(68, 90)
5-letni współczynnik EFS, % (95% CI) 78(67, 88) 73(61, 85)
7-letni współczynnik EFS, % (95% CI) 75(63, 87) 66(52, 80)

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 1. najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zakażenia, w tym dwa zakażenia zagrażające życiu (po 1 pacjencie w każdej grupie). Ogólnie występowanie i rodzaj działań niepożądanych stopnia 3. i stopnia 4. były podobne w obu grupach leczenia. Dwóch pacjentów w grupie Oncaspar miało reakcje alergiczne podczas opóźnionej intensyfikacji (ang. Delayed Intensification, DI) DI nr 1 (reakcja alergiczna stopnia 1. oraz pokrzywka stopnia 3.). Przeprowadzono badanie pilotażowe u świeżo zdiagnozowanych pacjentów w wieku od 1 do 30 lat z B-prekursorem ALL wysokiego ryzyka (badanie 2.). Było to kontrolowane, randomizowane badanie porównujące produkt leczniczy Oncaspar z innym pegylowanym produktem asparaginazy w skojarzeniu z chemioterapią wielolekową w leczeniu pierwszego rzutu. Kryteriami krwinek białych (ang. white blood cell, WBC) były: a) wiek 1–10 lat: WBC ≥50 000/μl; b) wiek 10–30 lat: dowolne WBC; c) wcześniejsza terapia steroidowa: dowolne WBC.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci nie mogli mieć wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej z wyjątkiem steroidów i cytarabiny podawanej dooponowo. Do tego badania włączono ogółem 166 pacjentów; 54 zrandomizowano do leczenia 2500 j/m 2 pc. produktu leczniczego Oncaspar, a 111 pacjentów zrandomizowano do leczenia za pomocą innego pegylowanego produktu asparaginazy. Produkt leczniczy Oncaspar podawano dożylnie w dawce 2500 jednostek/m 2 pc. podczas faz indukcji, konsolidacji, DI i tymczasowego podtrzymania u pacjentów z ALL wysokiego ryzyka otrzymujących wzmocnioną terapię Berlin-Frankfurt-Munster. Po 3 latach EFS i współczynnik ogólnego przeżycia (ang. overall surivial, OS) dla grupy leczenia produktem leczniczym Oncaspar wynosiły odpowiednio 85,1% [95% CI: 72–92%] i 92,4% [95% CI: 81–97%]. Ogółem w grupie otrzymującej produkt leczniczy Oncaspar częstość występowania nadwrażliwości wszystkich stopni wynosiła 9,8%, reakcji anafilaktycznych – 19,6%, a zapalenie trzustki – 5,9%.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania gorączki neutropenicznej stopnia 3. lub wyższego wynosiła 37,9%. Nadwrażliwość pacjentów z ALL wobec natywnej L-asparaginazy E. coli W sześciu otwartych badaniach oceniano produkt leczniczy Oncaspar w nawrotowych/opornych chorobach hematologicznych. W badaniach tych na produkt leczniczy Oncaspar narażonych było łącznie 94 pacjentów z rozpoznaniem ALL i wcześniejszą reakcją alergiczną na natywną L-asparaginazę E. coli w wywiadzie. Jeden pacjent otrzymywał dawki produktu leczniczego Oncaspar wynoszące 250 i 500 jednostek/m 2 pc. dożylnie. Pozostali pacjenci byli leczeni dawką 2000 lub 2500 j/m 2 pc. podawaną domięśniowo lub dożylnie. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Oncaspar w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią wielolekową. Ogółem na podstawie pięciu analizowanych badań spośród 65 pacjentów z ALL narażonych na produkt leczniczy Oncaspar, u których stwierdzono najwyższą odpowiedź terapeutyczną podczas całego badania, pełną remisję zaobserwowano u 30 pacjentów (46%), częściową remisję – u 7 pacjentów (11%), a poprawę hematologiczną – u 1 pacjenta (2%).
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
W innym badaniu z udziałem 29 nadwrażliwych pacjentów z ALL narażonych na produkt leczniczy Oncaspar 11 pacjentów oceniono w celu określenia odpowiedzi podczas indukcji. Spośród nich 3 pacjentów wykazywało pełną remisję (27%), 1 pacjent wykazywał częściową remisję (9%), 1 pacjent wykazywał poprawę hematologiczną (9%) i 2 pacjentów wykazywało skuteczność terapeutyczną (18%). Skuteczność terapeutyczna była definiowana jako poprawa kliniczna, która nie spełniała kryteriów dla innych korzystnych rezultatów. Podczas fazy podtrzymania oceniono 19 pacjentów, gdzie 17 pacjentów osiągnęło pełną remisję (89%) i 1 pacjent wykazywał skuteczność terapeutyczną (5%).
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Oceny właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Oncaspar opierały się na oznaczeniu enzymatycznym mierzącym aktywność asparaginazy. U dorosłych z białaczką początkowa aktywność enzymatyczna po dożylnym podaniu produktu leczniczego Oncaspar była proporcjonalna do dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosił od 1 do 6 dni i wydawał się być niezależny od dawki. Był on także niezależny od wieku, płci, powierzchni ciała, czynności nerek i wątroby, diagnozy i stopnia nasilenia choroby. Jednak końcowy okres półtrwania był krótszy u pacjentów nadwrażliwych niż u pacjentów bez nadwrażliwości i może być zmniejszony wskutek występowania wysokich stężeń przeciwciał przeciwlekowych. Objętość dystrybucji mieściła się w przedziale szacowanej objętości osocza. Po około jednogodzinnej infuzji dożylnej aktywność asparaginazy była wykrywana przez przynajmniej 15 dni po pierwszym leczeniu produktem leczniczym Oncaspar.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci ze świeżo zdiagnozowaną ALL otrzymywali pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe produktu leczniczego Oncaspar (2500 j/m² pc.) lub natywnej asparaginazy z E. coli (25000 j/m² pc.) lub z Erwinia (25000 j/m² pc.). Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza produktu leczniczego Oncaspar był statystycznie znacząco dłuższy (5,7 doby) niż okresy półtrwania w fazie eliminacji natywnych asparaginaz z E. coli (1,3 doby) oraz z Erwinia (0,65 doby). Natychmiastowa śmierć komórek białaczkowych w warunkach in vivo , mierzona przy użyciu fluorescencji rodaminy, była taka sama dla wszystkich trzech preparatów L-asparaginazy. Pacjenci z ALL z kilkoma nawrotami byli leczeni produktem leczniczym Oncaspar lub natywną asparaginazą z E. coli jako część terapii indukcyjnej. Produkt leczniczy Oncaspar był podawany w dawce 2500 j/m² pc. domięśniowo w dniach 1. i 15. indukcji.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakokinetyczne
Średni okres półtrwania produktu leczniczego Oncaspar w osoczu wynosił 8 dób u pacjentów bez nadwrażliwości (AUC równe 10,35 j/ml/dobę) i 2,7 doby u pacjentów nadwrażliwych (AUC równe 3,52 j/ml/dobę). Ponieważ pegaspargaza to białko o wysokiej masie cząsteczkowej, nie jest ono wydalane przez nerki i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i nie przewiduje się zmian farmakokinetyki produktu leczniczego Oncaspar. Ponieważ enzymy proteolityczne odpowiedzialne za metabolizm produktu leczniczego Oncaspar są rozpowszechnione w tkankach, dokładna rola wątroby jest nieznana. Jednak nie oczekuje się, aby jakiekolwiek zaburzenie czynności wątroby stanowiło istotny problem kliniczny związany ze stosowaniem produktu leczniczego Oncaspar. Nie ma danych dotyczących pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Tylko bardzo duże dawki pegaspargazy podawane myszom dootrzewnowo w pojedynczej dawce (25000–100000 j/kg mc.) powodowały śmierć u 14% spośród wszystkich leczonych myszy. W przypadku tych samych dawek obserwowano łagodną hepatotoksyczność. Działaniami niepożądanymi były utrata masy ciała, reakcja pilomotoryczna i zmniejszona aktywność. Zmniejszona masa śledziony może być objawem możliwych właściwości immunosupresyjnych leczenia. Pegaspargaza była dobrze tolerowana zarówno u szczurów, jak i psów podczas podawania dożylnego w pojedynczej dawce do 500 j/kg mc. Toksyczność dawki wielokrotnej W 4-tygodniowym badaniu u szczurów leczonych dawką pegaspargazy 400 j/kg/mc. dobę dootrzewnowo stwierdzono zmniejszenie pobierania pokarmu i masy ciała w porównaniu z grupą kontrolną. W 3-miesięcznym badaniu u myszy leczonych pegaspargazą w dawkach do 500 j/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dootrzewnowo lub domięśniowo stwierdzono niewielkie zmiany komórek wątroby tylko w przypadku największej dawki dootrzewnowej. Okresowo zmniejszony przyrost masy ciała i niewielkie okresowe zmniejszenie całkowitej liczby leukocytów obserwowano u psów leczonych pegaspargazą 1200 j/kg mc. raz w tygodniu przez 2 tygodnie. U jednego z czterech psów wystąpiła także podwyższona aktywność aminotransferazy glutaminowo-pirogronianowej w surowicy. Immunogenność Odpowiedź immunogenna nie była wykrywana podczas 12-tygodniowego badania u myszy, którym pegaspargazę podawano raz w tygodniu w dawce 10,5 j/mysz domięśniowo lub dootrzewnowo. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu pegaspargazy na reprodukcję. Badania embriotoksyczności L-asparaginazy dały dowody potencjału teratogennego u szczurów leczonych od 6. do 15. dnia ciąży z wartością bez obserwowanego szkodliwego działania (ang. No Observed Effect Level, NOEL) skutków teratogennych wynoszącą 300 j/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dożylnie. U królików dawki od 50 do 100 j/kg mc. dożylnie w 8. i 9. dniu ciąży indukowały żywe płody z wadami wrodzonymi: nie określono wartości NOEL. W przypadku dawek w zakresie terapeutycznym zaobserwowano wiele wad wrodzonych i skutków embrioletalnych. Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność i rozwój około- i pourodzeniowy. Rakotwórczość, mutagenność, płodność Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości lub badania wpływu pegaspargazy na płodność u zwierząt. Pegaspargaza nie była mutagenna w teście Ames wykorzystującym szczepy Salmonella typhimurium .
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu diwodorofosforan jednowodny Disodu fosforan siedmiowodny Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać niniejszego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 8 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) i uszczelnieniem (aluminiowym) z wieczkiem typu flip-off. 1 szt. w opakowaniu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Niniejszy produkt leczniczy może powodować podrażnienie po kontakcie. Dlatego z roztworem należy postępować i podawać go z zachowaniem szczególnej ostrożności. Należy unikać wdychania par i kontaktu ze skórą oraz błonami śluzowymi, zwłaszcza z oczami.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dane farmaceutyczne
W razie kontaktu przemywać dużą ilością wody przez przynajmniej 15 minut. Roztwór może być rozcieńczony 5% roztworem glukozy lub roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań przed wstrzyknięciem dożylnym. Nie stosować, jeżeli roztwór jest mętny lub powstał osad. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania i działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Częstość nieznanaZakażenia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	CzęstoRozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), anemia, leukopenia, trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo częstoNadwrażliwość, w tym: zaczerwienienie, wysypka, niedociśnienie tętnicze, obrzęk/obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, dusznośćCzęstoNadwrażliwość, w tym skurcz oskrzeliRzadkoWstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo rzadkoWtórna niedoczynność tarczycy, niedoczynność przytarczyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo częstoHiperglikemia, hipoalbuminemiaCzęstoHipoglikemia, zmniejszenie apetytu, utrata masy ciałaNiezbyt częstoHiperurykemia, hiperamonemiaRzadkoCukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia psychiczne	CzęstoDepresja, omamy, splątanie

Zaburzenia układu nerwowego	CzęstoPrzedmiotowe i podmiotowe objawy neurologiczne, w tym pobudzenie, zawroty głowy oraz sennośćNiezbyt częstoBóle głowyRzadkoUdar niedokrwienny, odwracalny zespół tylnej leukoencefalopatii (RPLS), drgawki, zaburzenia świadomości, w tym śpiączkaBardzo rzadkoDrżenie
Zaburzenia naczyniowe	CzęstoZakrzepica, szczególnie zakrzepica zatok żylnych mózgu lub zakrzepica żył głębokich, krwotok
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoBiegunka, nudności, wymioty, ból brzuchaCzęstoOstre zapalenie trzustkiRzadkoKrwotoczne zapalenie trzustki, martwicze zapalenie trzustki, zapalenie ślinianekBardzo rzadkoZapalenie trzustki prowadzące do zgonu, pseudotorbiel trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	RzadkoNiewydolność wątroby mogąca prowadzić do zgonu, martwica wątroby, cholestaza, żółtaczkaCzęstość nieznanaStłuszczenie wątroby
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoObrzęk, zmęczenieCzęstoBól (pleców, stawów)
Badania diagnostyczne	Bardzo częstoZwiększenie stężenia aminotransferaz, bilirubiny we krwi, fosfatazy zasadowej we krwi, cholesterolu we krwi, triglicerydów we krwi, lipoprotein bardzo małej gęstości (VLDL), aktywności lipazy lipoproteinowej, mocznika we krwi, amoniaku, dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi,Zmniejszenie stężenia antytrombiny III, fibrynogenu we krwi, cholesterolu we krwi, lipoprotein małej gęstości (LDL), białka całkowitegoCzęstoZwiększenie aktywności amylazy, lipazy, nieprawidłowy zapis EEG (zmniejszona aktywność fal alfa, zwiększona aktywność fal theta i delta)

Grupa poddana leczeniu	Spectrila	Asparaginazareferencyjna
Liczba pacjentów	97	101
Reakcje alergiczne w ciągu 12 godzin od podania infuzji asparaginazy w ramach leczenia indukcyjnego	2 (2,1%)	5 (5,0%)
Jakiekolwiek zdarzenie alergiczne* w ciągu 24 godzin od podania infuzji asparaginazyw ramach leczenia indukcyjnego	16 (16%)	24 (24%)

*W tym wszelkie reakcje alergiczne, które wystąpiły w ciągu 12 godzin od podania infuzji asparaginazy oraz wszelkie zdarzenia niepożądane spełniające wspólne kryteria terminologii dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE): omdlenie (zasłabnięcie), niedociśnienie tętnicze, wysypka, uderzenia gorąca, świąd, duszność, reakcja w miejscu wstrzyknięcia lub niedrożność dróg oddechowych w ciągu 24 godzin od podania infuzji asparaginazy.

Grupa poddana leczeniu	Spectrila	Asparaginaza referencyjna
Liczba pacjentów	98	101
Całkowity niedobór asparaginy w surowicy
Tak	93 (94,9%)	95 (94,1%)
Nie	2 (2,0%)	2 (2,0%)
Nieocenialne	3 (3,1%)	4 (4,0%)
Różnica (95% CIa); wartość pb	0,8% (-6,25%; 8,04%); p = 0,0028
Całkowity niedobór asparaginy w płynie mózgowo-rdzeniowym
Takc	82 (83,7%)	88 (87,1%)
Nie	1 (1,0%)	6 (5,9%)
Nieocenialne	15 (15,3%)	7 (6,9%)
Różnica (95% CIa)	-3,5% (-13,67%; 6,58%)
Odsetek całkowitych remisji po zakończeniu leczenia indukcyjnego
Tak	90 (91,8%)	97 (96,0%)
Nie	2 (2,0%)	2 (2,0%)
Nieocenialne / wartość nieznana	6 (6,1%)	2 (2,0%)
Różnica (95 % CIa)	-4,2% (-11,90%; 2,81%)
Minimalna choroba resztkowa po zakończeniu leczenia indukcyjnego
Minimalna choroba resztkowa niestwierdzona	29 (29,6%)	32 (31,7%)
Minimalna choroba resztkowa stwierdzona	63 (64,3%)	60 (59,4%)
Nieocenialne / wartość nieznana	6 (6,1%)	9 (8,9%)
Różnica (95% CIa)	-2,1% (-14,97%; 10,84%)
CI = przedział ufności (ang. confidence interval)a Bezwarunkowy dokładny przedział ufności na podstawie Chan i ZhangbBezwarunkowy dokładny test równoważności typu „ non-inferiority" dla różnic dwumianowych, na podstawie ograniczonego szacowania maksymalnego prawdopodobieństwa.c Pacjenci byli klasyfikowani jako reagujący na leczenie, jeżeli stężenie asparaginy w płynie mózgowo-rdzeniowym w 33. dniu protokołu leczenia było poniżej granicy oznaczalności.

Parametr	Mediana (zakres)
Pole powierzchni pod krzywą (AUC0-72h)	60 165 (38 627-80 764) U*h/l
Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax)	3 527 (2 231-4 526) U/l
Czas do wystąpienia Cmax	0 (0-2) h
Okres półtrwania	17,33 (12,54-22,91) h
Klirens całkowity	0,053 (0,043-0,178) l/h
Objętość dystrybucji	0,948 (0,691-2,770) l

Standardowaklasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często: zakażenia, sepsa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często: gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, zakrzepica
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo często: nadwrażliwość, pokrzywka, wysypka, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często: hiperglikemia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często: hipertriglicerydemia, hiperlipidemia
Zaburzenia układunerwowego	Często: drgawki, obwodowa neuropatia czuciowa, omdlenia
Zaburzenia naczyniowe	Często: zakrzepica
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Często: niedotlenienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: zapalenie trzustki, biegunka, ból brzucha Często: wymioty, zapalenie jamy ustnej
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często: ból w kończynach
Badania diagnostyczne	Często: zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie liczby neutrofilów, zmniejszenie liczby płytek, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji

	Oncaspar	natywna E. coli L-asparaginaza
3-letni współczynnik EFS, % (95% CI)	83(73, 93)	79(68, 90)
5-letni współczynnik EFS, % (95% CI)	78(67, 88)	73(61, 85)
7-letni współczynnik EFS, % (95% CI)	75(63, 87)	66(52, 80)

Asparaginaza – dawkowanie leku

Spis treści

Ogólne zasady dawkowania asparaginazy

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Osoby starsze

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Kobiety w ciąży i karmiące piersią

Zmiany dawkowania w zależności od wskazania

Maksymalna dawka dobowa i ryzyko przedawkowania

Podsumowanie dawkowania asparaginazy w różnych grupach pacjentów

Asparaginaza – schematy dawkowania dostosowane do wieku i stanu zdrowia

Pytania i odpowiedzi

Jak często podaje się asparaginazę?

Czy dawka asparaginazy jest taka sama dla dzieci i dorosłych?

Czy przy niewydolności nerek trzeba zmienić dawkę asparaginazy?

Czy asparaginaza jest bezpieczna w ciąży?

Jak wygląda podanie asparaginazy?

Monitorowanie podczas leczenia asparaginazą

Dawkowanie a faza leczenia białaczki

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Wskazania do stosowania

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Dawkowanie

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Dawkowanie

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Dawkowanie

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Przeciwwskazania

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Interakcje

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Interakcje

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Interakcje

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Interakcje

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Przedawkowanie

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Dane farmaceutyczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Dane farmaceutyczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.Dane farmaceutyczne

CHPL leku o rpl_id: 100362958Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku o rpl_id: 100362958Wskazania do stosowania

CHPL leku o rpl_id: 100362958Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100362958Dawkowanie

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Wskazania do stosowania

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Dawkowanie

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Dawkowanie

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Dawkowanie

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Przeciwwskazania

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Interakcje

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Interakcje

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Interakcje

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Interakcje

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Działania niepożądane

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Przedawkowanie

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
Dane farmaceutyczne

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wskazania do stosowania

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Przeciwwskazania

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Interakcje

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Interakcje

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Interakcje

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane