Andeksanet alfa – stosowanie w ciąży

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ondexxya 200 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg andeksanetu alfa*. Po rekonstytucji jeden ml roztworu zawiera 10 mg andeksanetu alfa. * Andeksanet alfa jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Liofilizowany proszek w kolorze białym do prawie białego

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dla pacjentów dorosłych leczonych bezpośrednim inhibitorem czynnika krzepnięcia Xa (FXa) (apiksabanem lub rywaroksabanem) w przypadku konieczności odwrócenia działania antykoagulacyjnego z powodu zagrażającego życiu lub niemożliwego do opanowania krwawienia.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Wyłącznie do użytku szpitalnego. Dawkowanie Andeksanet alfa jest podawany w postaci bolusa dożylnego z szybkością docelową wynoszącą około 30 mg/min przez 15 minut (mała dawka) lub 30 minut (duża dawka), po którym następuje podanie ciągłej infuzji z szybkością 4 mg/min (mała dawka) lub 8 mg/min (duża dawka) przez 120 minut (patrz tabela 1). Dawkowanie andeksanetu alfa opiera się na modelowaniu farmakokinetycznym/farmakodynamicznym i ćwiczeniach symulacyjnych (patrz punkt 5.1 i 5.2). Tabela 1: Schematy dawkowania

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

	Początkowy bolus dożylny	Ciągła infuzja dożylna	Łączna liczba potrzebnych fiolek 200 mg
Mała dawka	400 mg z szybkością docelową 30 mg/min	4 mg/min przez 120 minut(480 mg)	5
Duża dawka	800 mg z szybkością docelową 30 mg/min	8 mg/min przez 120 minut(960 mg)	9

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Odwrócenie działania apiksabanu Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Ondexxya zależy od dawki apiksabanu przyjmowanej przez pacjenta w momencie odwracania działania antykoagulacyjnego oraz od czasu od ostatniej przyjętej przez pacjenta dawki apiksabanu (patrz tabela 2). Jeśli moc ostatniej dawki antykoagulantu lub odstęp pomiędzy ostatnią dawką a epizodem krwawienia są nieznane, zalecenia dotyczące dawkowania nie są dostępne. Decyzja kliniczna o rozpoczęciu leczenia powinna uwzględniać pomiar początkowego poziomu aktywności anty-FXa (jeśli pomiar ten jest dostępny w akceptowalnym przedziale czasowym). Tabela 2: Podsumowanie dawkowania w celu odwrócenia działania apiksabanu

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Inhibitor FXa	Ostatnia dawka	Czas podania ostatniej dawki przed rozpoczęciem stosowania produktu Ondexxya
<8 godzin	≥8 godzin
Apiksaban	≤5 mg	mała dawka	mała dawka
>5 mg	duża dawka

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Odwrócenie działania rywaroksabanu Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Ondexxya zależy od dawki rywaroksabanu przyjmowanej przez pacjenta w momencie odwracania działania antykoagulacyjnego oraz od czasu od ostatniej przyjętej przez pacjenta dawki rywaroksabanu (patrz tabela 3). Jeśli moc ostatniej dawki antykoagulantu lub odstęp pomiędzy ostatnią dawką a epizodem krwawienia są nieznane, zalecenia dotyczące dawkowania nie są dostępne. Decyzja kliniczna o rozpoczęciu leczenia powinna uwzględniać pomiar początkowego poziomu aktywności anty-FXa (jeśli pomiar ten jest dostępny w akceptowalnym przedziale czasowym). Tabela 3: Podsumowanie dawkowania w celu odwrócenia działania rywaroksabanu

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Inhibitor FXa	Ostatnia dawka	Czas podania ostatniej dawki przed rozpoczęciem stosowania produktu Ondexxya
<8 godzin	≥8 godzin
Rywaroksaban	≤10 mg	mała dawka	mała dawka
>10 mg	duża dawka

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Wznowienie leczenia przeciwzakrzepowego Po podaniu produktu leczniczego Ondexxya i ustaniu poważnego krwawienia należy rozważyć wznowienie leczenia przeciwzakrzepowego w celu zapobiegnięcia zdarzeniom zakrzepowym spowodowanym chorobą podstawową pacjenta. Po zastosowaniu niniejszego produktu leczniczego leczenie przeciwzakrzepowe można wznowić, jeśli będzie ono wskazane z medycznego punktu widzenia, stan kliniczny pacjenta będzie stabilny i zostanie uzyskany odpowiedni poziom hemostazy. Przy podejmowaniu decyzji należy kierować się argumentami natury medycznej, biorąc pod uwagę zarówno korzyści związane z leczeniem przeciwzakrzepowym, jak i ryzyko ponownego krwawienia (patrz punkt 4.4). Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starsze): Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności nerek na poziom ekspozycji na andeksanet alfa.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Na podstawie istniejących danych dotyczących klirensu nie zaleca się dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: Na podstawie istniejących danych dotyczących klirensu andeksanetu alfa nie zaleca się dostosowania dawki. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności andeksanetu alfa u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie dożylne Po rekonstytucji odpowiedniej liczby fiolek produktu leczniczego Ondexxya odtworzony roztwór (10 mg/ml) bez dalszego rozcieńczenia należy przenieść do sterylnych strzykawek o dużej pojemności w przypadku, gdy do podawania stosowana jest pompa strzykawkowa, lub do odpowiednich pustych worków do infuzji dożylnej, wykonanych z poliolefin (PO) lub polichlorku winylu (PCV) (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Przed podaniem w infuzji dożylnej przez linię naczyniową należy zastosować wbudowany filtr o średnicy porów wynoszącej 0,2 lub 0,22 µm, wykonany z polieterosulfonu (PES), lub równoważny filtr o niskim stopniu wiązania białek. Produkt leczniczy Ondexxya podaje się w postaci bolusa dożylnego z szybkością docelową wynoszącą około 30 mg/min przez 15 minut (mała dawka) lub przez 30 minut (duża dawka), po którym następuje podanie ciągłej infuzji z szybkością 4 mg (mała dawka) lub 8 mg (duża dawka) na minutę przez 120 minut (patrz tabela 1). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona reakcja alergiczna na białka chomika.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ograniczenia stosowania Skuteczność kliniczna opiera się na odwróceniu aktywności anty-FXa u zdrowych ochotników i pacjentów z krwawieniem, którym podawano apiksaban lub rywaroksaban. Andeksanet alfa jest nieodpowiedni do wstępnego leczenia w operacjach w trybie nagłym. Stosowanie do odwracania działania edoksabanu lub enoksaparyny nie jest zalecane ze względu na brak danych. Andeksanet alfa nie odwraca działania inhibitorów innych niż FXa (patrz punkt 5.1). Monitorowanie leczenia powinno opierać się głównie na parametrach klinicznych wskazujących na właściwą odpowiedź (tzn. uzyskanie hemostazy), braku skuteczności (tzn. ponowne krwawienie) i działaniach niepożądanych (tzn. zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). Leczenia andeksanetem alfa nie należy monitorować na podstawie aktywności anty-FXa.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostępne w handlu testy aktywności anty- FXa są nieodpowiednie do jej oznaczania po podaniu andeksanetu alfa, ponieważ uzyskane wyniki oznaczenia aktywności anty-FXa są zawyżone, co prowadzi do znacznego niedoszacowania zmiany aktywności andeksanetu alfa. Zalecenia dotyczące dawkowania zostały oparte na modelowaniu danych uzyskanych w grupie zdrowych ochotników. Walidacja nie zakończyła się jeszcze sukcesem. Dane uzyskane u pacjentów krwawiących są ograniczone. Dane sugerują większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy w przypadku pacjentów otrzymujących większą dawkę andeksanetu, wcześniejszą mniejszą dawkę inhibitora anty-FXa i pacjentów otrzymujących rywaroksaban. Do badania 14-505 włączono pacjentów z krwotokiem śródczaszkowym (liczba punktów w skali Glasgow (GCS) >7 i objętość krwiaka <60 ml). Nie badano leczenia andeksanetem alfa u pacjentów z poważniejszym krwotokiem śródczaszkowym.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia zakrzepowe Po leczeniu adeksanetem alfa zgłaszano występowanie zdarzeń zakrzepowych (patrz punkty 4.8 i 5.1). U pacjentów poddawanych leczeniu inhibitorem FXa występują choroby podstawowe predysponujące ich do zdarzeń zakrzepowych. Odwrócenie leczenia inhibitorem FXa naraża pacjentów na ryzyko zakrzepicy związane z występującą u nich chorobą podstawową. Ponadto wykazano niezależne działanie prokoagulacyjne andeksanetu alfa, w którym pośredniczy hamowanie inhibitora szlaku czynnika tkankowego (ang. tissue factor pathway inhibitor, TFPI), co może stwarzać ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Czas utrzymywania się tego działania u pacjentów z krwawieniem jest nieznany. Parametry laboratoryjne, takie jak aktywność anty-FXa, endogenny potencjał zakrzepowy (ang. endogenous thrombotic potential, ETP) lub markery zakrzepicy, mogą nie być wiarygodne jako parametry orientacyjne.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W celu zmniejszenia tego ryzyka należy rozważyć wznowienie leczenia przeciwzakrzepowego, jak tylko będzie to właściwe z medycznego punktu widzenia po zakończeniu leczenia. Po podaniu andeksanetu alfa u zdrowych ochotników obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia markerów układu krzepnięcia F1+2, TAT i D-dimerów oraz zależne od dawki zmniejszenie TFPI, ale nie zgłaszano występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Markerów tych nie oznaczano u pacjentów włączonych do badania 14-505, ale obserwowano u nich występowanie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz punkty 4.8 i 5.1). Z tego powodu zdecydowanie zaleca się monitorowanie pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. Stosowanie andeksanetu alfa w powiązaniu z innymi środkami wspomagającymi Andeksanet alfa można stosować w połączeniu ze standardowymi hemostatycznymi środkami wspomagającymi, które powinny być uznane jako właściwe z medycznego punktu widzenia.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania andeksanetu alfa u pacjentów, którzy otrzymywali koncentraty czynników zespołu protrombiny, rekombinowany czynnik VIIa lub krew pełną w ciągu siedmiu dni przed zdarzeniem krwotocznym, ponieważ byli oni wykluczeni z badań klinicznych. Należy unikać leczenia czynnikami prozakrzepowymi (np. koncentrat 3 lub 4 czynników zespołu protrombiny (PCC)/aktywowanego PCC, rekombinowany czynnik VIIa, świeże mrożone osocze) i krwią pełną, chyba że jest to bezwzględnie konieczne, ze względu na brak danych dotyczących skojarzonego stosowania tych produktów. Interakcje z heparyną Należy unikać stosowania andeksanetu przed heparynizacją np. podczas operacji, ponieważ andeksanet powoduje brak reakcji na heparynę. Nie oceniano i nie zaleca się stosowania andeksanetu jako antidotum dla heparyny lub heparyny drobnocząsteczkowej (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z infuzją W przypadku łagodnych lub umiarkowanych reakcji związanych z infuzją wystarczająca może być uważna obserwacja. W przypadku umiarkowanych objawów można rozważyć krótkie przerwanie lub spowolnienie infuzji i wznowienie jej po ustąpieniu objawów. Można podać difenhydraminę. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji andeksanetu alfa. Dane in vitro wskazują na interakcje między andeksanetem alfa a kompleksem heparyny-antytrombiny III (ATIII) i neutralizację działania antykoagulacyjnego heparyny. Zgłaszano, że stosowanie andeksanetu alfa w niezatwierdzonym wskazaniu przed operacją z planowaną antykoagulacją heparyną powoduje brak reakcji na heparynę (patrz punkt 4.4). Nie oceniano i nie zaleca się stosowania andeksanetu jako antidotum dla heparyny lub heparyny drobnocząsteczkowej.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania andeksanetu alfa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Andeksanet alfa nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy andeksanet alfa przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia andeksanetem alfa należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu andeksanetu alfa na płodność u ludzi.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Andeksanet alfa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo andeksanetu alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem 417 zdrowych osób, którym podawano inhibitor FXa, oraz u 419 pacjentów w badaniu fazy IIIb/IV (badanie 14-505), u których wystąpiło ostre poważne krwawienie i którzy byli leczeni inhibitorem FXa (apiksaban i rywaroksaban). W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób, którym podawano inhibitor FXa, a następnie andeksanet alfa, częstość występowania działań niepożądanych w grupie pacjentów leczonych andeksanetem alfa (16,8%) i w grupie pacjentów otrzymujących placebo (12,2%) była podobna. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją, obejmujące takie objawy jak nagłe zaczerwienie twarzy, uczucie gorąca, kaszel, zaburzenia smaku i duszność, i występujące w ciągu kilku minut do kilku godzin od infuzji.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Wśród badanych zdrowych osób u kobiet wystąpiło więcej działań niepożądanych (głównie reakcji związanych z infuzją) niż u mężczyzn. W badaniach z udziałem zdrowych osób często obserwowano zwiększenie stężenia D-dimerów i fragmentów protrombiny F1+2 powyżej 2-krotności górnej granicy normy (GGN). Podwyższone stężenie tych parametrów utrzymywało się od kilku godzin do kilku dni od podania, ale nie zgłaszano występowania zdarzeń zakrzepowych. U pacjentów z poważnym krwawieniem nie badano markerów zakrzepicy, ponieważ krwawienie może wpływać na wyniki badania markerów zakrzepicy. Przypadki zakrzepicy i zdarzeń zakrzepowo- zatorowych są często dokumentowane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono listę działań niepożądanych u pacjentów z poważnym krwawieniem z badania 14-505, w tym 419 pacjentów otrzymujących apiksaban i rywaroksaban z poważnym krwawieniem leczonym andeksanetem alfa.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4: Lista działań niepożądanych u pacjentów z poważnym krwawieniem

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
Zaburzenia układu nerwowego		Incydent mózgowo- naczyniowyUdar niedokrwienny mózgu	Zawał mózguPrzemijający napad niedokrwienny
Zaburzenia serca		Ostry zawał mięśnia sercowegoZawał mięśnia sercowego	Zatrzymanie akcji serca
Zaburzenia naczyniowe		Zakrzepica żył głębokich	Niedrożność tętnicy biodrowej
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Zatorowość płucna
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Gorączka
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			Reakcja związana z infuzjąa

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

a Zgłaszane objawy przedmiotowe/podmiotowe (sztywność mięśni, dreszcze, nadciśnienie, desaturacja, pobudzenie i splątanie) były przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Na podstawie danych uzyskanych od 419 pacjentów z badania fazy IIIb/IV, 14-505, leczonych apiksabanem i rywaroksabanem, u których wystąpił epizod ostrego, poważnego krwawienia, u dwóch pacjentów (0,5%) wystąpiła reakcja związana z infuzją, której stopień nasilenia w żadnym z obu przypadków nie był ciężki (w 1 przypadku umiarkowany stopień nasilenia i w 1 przypadku łagodny). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia klinicznego z przedawkowaniem andeksanetu alfa. W czasie badań klinicznych nie stwierdzono działań toksycznych wymagających zmniejszenia dawki.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: wszystkie pozostałe środki lecznicze, odtrutki. Kod ATC: V03AB38 Mechanizm działania Andeksanet alfa jest rekombinowaną postacią ludzkiego białka FXa, zmodyfikowanego w taki sposób, że nie wykazuje aktywności enzymatycznej FXa. Seryna w miejscu aktywnym została zastąpiona przez alaninę, wskutek czego cząsteczka nie jest w stanie rozszczepiać ani aktywować protrombiny, a domena kwasu gamma-karboksyglutaminowego (Gla) została usunięta w celu wyeliminowania zdolności białka do dołączenia się do kompleksu protrombinazy, usuwając w ten sposób wszelkie działania antykoagulacyjne. Andeksanet alfa jest swoistym środkiem odwracającym działanie inhibitorów FXa. Głównym mechanizmem działania jest wiązanie i sekwestracja inhibitora FXa. Ponadto zaobserwowano, że andeksanet alfa wiąże się z inhibitorem szlaku czynnika tkankowego (TFPI) i go hamuje.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hamowanie aktywności TFPI może zwiększać wytwarzanie trombiny inicjowane przez czynnik tkankowy, wywołując efekt prokoagulacyjny. Działanie farmakodynamiczne Skutki działania andeksanetu alfa można oceniać ilościowo markerami farmakodynamicznymi, w tym wolną frakcją dostępnego inhibitora FXa, a także przywracaniem wytwarzania trombiny. Ponadto wykazano, że andeksanet alfa hamuje aktywność TFPI. Dostępne w handlu testy aktywności anty-FXa są nieodpowiednie do oznaczania aktywności anty-FXa po podaniu andeksanetu alfa. Ze względu na odwracalność wiązania andeksanetu alfa do inhibitora FXa, wysoki stopień rozcieńczenia próbki stosowany obecnie w takich testach prowadzi do dysocjacji inhibitora i andeksanetu alfa, co powoduje zawyżone wyniki oznaczenia aktywności anty- FXa, a więc jest przyczyną znacznego niedoszacowania zmiany aktywności andeksanetu alfa.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem różnych dawek u zdrowych osób ustalono dawkę i schemat dawkowania andeksanetu alfa, niezbędne do odwrócenia aktywności anty-FXa i przywrócenia wytwarzania trombiny dla inhibitorów FXa (apiksabanu i rywaroksabanu). W tym celu zastosowano niedostępne w handlu, zmodyfikowane testy. Maksymalne odwrócenie aktywności anty-FXa osiągnięto w ciągu dwóch minut od zakończenia podawania bolusa. Podanie andeksanetu alfa w postaci bolusa, a następnie w postaci ciągłej infuzji prowadziło do trwałego zmniejszenia aktywności anty-FXa. Aktywność anty-FXa powróciła do poziomu stwierdzanego w grupie placebo i powyżej niego po około dwóch godzinach od zakończenia podawania bolusa lub infuzji w zależności od dawkowania. W przypadku podania andeksanetu alfa w postaci bolusa, a potem w postaci ciągłej infuzji, maksymalne zmniejszenie stężenia niezwiązanych inhibitorów FXa było szybkie (w ciągu dwóch minut od zakończenia podawania bolusa) i utrzymywało się w czasie podawania infuzji, a następnie stopniowo zwiększało się w miarę upływu czasu, osiągając maksymalną wartość po około dwóch godzinach od zakończenia infuzji.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przywrócenie wytwarzania trombiny po podaniu było zależne od dawki i od schematu dawkowania i nie korelowało z aktywnością anty-FXa po około czterech godzinach (patrz poniżej, „przywrócenie wytwarzania trombiny”). Wykazano, że całkowite zahamowanie aktywności TFPI w osoczu następuje w czasie od 2 minut do 14,5 godziny po podaniu bolusa andeksanetu alfa zdrowym uczestnikom, a powrót do wartości początkowej następuje w ciągu 3 dni. Wytwarzanie trombiny inicjowane przez czynnik tkankowy (TF) natychmiast wzrastało powyżej wartości wyjściowej (przed leczeniem przeciwzakrzepowym) i pozostawało na podwyższonym poziomie przez ponad 20 godzin, w przeciwieństwie do placebo. Prawdopodobieństwo prokoagulacyjnego efektu hamowania TFPI potwierdzają kolejne i trwałe nachylenia krzywej stężeń D-dimerów, TAT i F1+2.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Modelowanie i symulacja farmakokinetyki/farmakodynamiki (PK/PD) populacyjnej Modelowanie i symulacja PK/PD opierają się na wzajemnych zależnościach pomiędzy farmakokinetyką andeksanetu alfa a inhibitora FXa oraz na związkach pomiędzy biomarkerami, tutaj działaniu anty-FXa, aktywności TFPI oraz ETP. Pozostaje niepewność co do różnego wpływu antykoagulantu apiksabanu lub rywaroksabanu, czasu trwania efektu odwrócenia zależnego od działania anty-TFPI oraz od konieczności ciągłego wlewu. Dokładność symulacji przeprowadzanych u pacjentów z krwawieniem jest mniejsza niż w przypadku zdrowych ochotników z uwagi na dużą zmienność międzyosobniczą. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania andeksanetu alfa oceniono w następujących badaniach: 1) randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy II z zastosowaniem różnych dawek u zdrowych ochotników, otrzymujących inhibitory FXa, w celu ustalenia dawek wymaganych do odwrócenia działania; 2) dwa badania fazy III, jedno z apiksabanem, a drugie z rywaroksabanem, w celu potwierdzenia skuteczności schematów stosowania dużych i małych dawek oraz 3) globalne, wieloośrodkowe, prospektywnie zdefiniowane, otwarte badanie fazy IIIb/IV (14-505) z udziałem pacjentów z epizodem ostrego poważnego krwawienia, wymagającego pilnego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego FXa.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odwrócenie działania przeciwzakrzepowego u zdrowych osób w wieku 50-75 lat (badania 14-503 i 14-504) W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu zdrowe osoby z medianą wieku 56,5 lat, otrzymujące apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę, otrzymały andeksanet alfa (n = 24), podany w postaci bolusa dożylnego w dawce 400 mg, a niezwłocznie potem infuzję dożylną w dawce 4 mg na minutę przez 120 minut (480 mg) lub placebo (n = 8). W podobnym badaniu osoby z medianą wieku 57 lat, otrzymujące rywaroksaban w dawce 20 mg na dobę, otrzymały andeksanet alfa (n = 26), podany w postaci bolusa dożylnego w dawce 800 mg, a niezwłocznie potem infuzję dożylną w dawce 8 mg na minutę przez 120 minut (960 mg) lub placebo (n = 13). Zmniejszenie aktywności anty-FXa Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu 14-503 (apiksaban) i badaniu 14-504 (rywaroksaban) była zmiana procentowa aktywności anty-FXa od punktu początkowego do nadiru po infuzji.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród osób leczonych apiksabanem w badaniu 14-503 zmiana procentowa [± odchylenie standardowe, ang. standard deviation (SD) ] w zakresie aktywności anty-FXa wynosiła -92,34% (± 2,809%) dla grupy otrzymującej andeksanet alfa i -32,70% (± 5,578%) dla grupy otrzymującej placebo (p<0,0001). Ta ostatnia wartość odzwierciedla klirens wewnętrzny leku przeciwzakrzepowego. Wśród osób leczonych rywaroksabanem w badaniu 14-504 zmiana procentowa (± SD) w zakresie aktywności anty-FXa wynosiła -96,72% (± 1,838%) dla grupy otrzymującej andeksanet alfa i -44,75% (± 11,749%) dla grupy otrzymującej placebo (p<0,0001). Ta ostatnia wartość odzwierciedla klirens wewnętrzny leku przeciwzakrzepowego. Przebieg aktywności anty-FXa w czasie przed podaniem i po podaniu andeksanetu alfa przedstawiono na ryc. 1. Zmniejszenie aktywności anty-FXa koreluje z przywróceniem wytwarzania trombiny.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Progi aktywności anty-FXa do normalizacji wytwarzania trombiny (zdefiniowane na podstawie średniej wartości ETP i odchylenia standardowego) oszacowano na 44,2 ng/ml (w ramach jednego odchylenia standardowego od wartości prawidłowej ETP) na podstawie zbiorczych danych z badań 14-503 i 14-504, jak wskazano na rycinie. Koniec bolusa Koniec infuzji Bolus placebo + 2-godz. infuzja (n=8) 400 mg bolus ONDEXXYA + 480 mg x 2-godz. infuzja (n=23) Czas od podania bolusa (godz.)

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Anty-FXa (ng/mL) Ryc. 1: Zmiana aktywności anty-FXa (ng/ml) u zdrowych osób otrzymujących leki przeciwzakrzepowe apiksaban (A) i rywaroksaban (B) (A) Koniec bolusa Koniec infuzji Bolus placebo + 2-godz. infuzja (n=13) 800 mg bolus ONDEXXYA + 960 mg x 2-godz. infuzja (n=26) Czas od podania bolusa (godz.)

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Anty-FXa (ng/mL) (B) Przywrócenie wytwarzania trombiny W badaniu 14-503 i badaniu 14-504 leczenie andeksanetem alfa prowadziło również do statycznie istotnego zwiększenia wytwarzania trombiny u zdrowych osób otrzymujących leki przeciwzakrzepowe apiksaban lub rywaroksaban w porównaniu z placebo (p<0,0001). Przywrócenie wytwarzania trombiny do zakresu prawidłowego (zdefiniowanego jako jedno odchylenie standardowe od poziomu początkowego) w ciągu dwóch minut i utrzymanie przez 20 godzin osiągnięto tylko przy użyciu bolusa oraz bolusa i infuzji w przypadku andeksanetu alfa w małej dawce u osób otrzymujących apiksaban. W przypadku osób otrzymujących rywaroksaban podanie andeksanetu alfa w dużej dawce (bolus i infuzja) prowadziło do zwiększenia wytwarzania trombiny powyżej dwóch odchyleń standardowych.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie przeprowadzono w tych badaniach oceny klinicznej u osób otrzymujących apiksaban w przypadku andeksanetu alfa w dużej dawce ani oceny u osób otrzymujących rywaroksaban w przypadku andeksanetu alfa w małej dawce. Zmiana stężenia frakcji wolnej inhibitora FXa od punktu początkowego do momentu, w którym stężenie osiągnęło nadir Średnie stężenie niezwiązanego apiksabanu i rywaroksabanu wynosiło odpowiednio <3,5 ng/ml i 4 ng/ml po podaniu andeksanetu alfa w postaci bolusa i utrzymało się przez czas podawania infuzji ciągłej. Takie wartości stężenia niezwiązanego inhibitora FXa zapewniają znikome działanie przeciwzakrzepowe lub nie zapewniają żadnego. Odwrócenie działania przeciwzakrzepowego inhibitora FXa u pacjentów z ostrym poważnym krwawieniem (badanie 14-505) W badaniu 14-505 (ANNEXA-4), wielonarodowym, prospektywnym, prowadzonym w grupie pojedynczej, otwartym badaniu fazy IIIb/IV, produkt leczniczy Ondexxya podawano 477 pacjentom otrzymującym inhibitory FXa (z czego 419 otrzymywało apiksaban i rywaroksaban), u których wystąpiło ostre poważne krwawienie.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe to: a) zmiana procentowa aktywności anty-FXa od punktu początkowego do nadiru w okresie od pięciu minut od zakończenia podawania bolusa do zakończenia infuzji oraz b) odsetek uczestników z dobrą lub doskonałą (w porównaniu do słabej lub żadnej) skutecznością hemostatyczną uzyskaną w ciągu 12 godzin po infuzji według oceny dokonanej przez niezależną komisję weryfikującą osiągnięcie punktów końcowych (ang. endpoint adjudication committee ). Około połowę pacjentów stanowili mężczyźni, a średnia wieku wynosiła 77,9 roku. Większość pacjentów uprzednio otrzymywała odpowiednio apiksaban (245/477; 51,4%) lub rywaroksaban (174/477; 36,5%), lub edoksaban (36/477; 7,5%) lub enoksaparynę (22/477; 4,6%) oraz wystąpił u nich krwotok śródczaszkowy (329/477; 69%) lub krwawienie z przewodu pokarmowego (109/477; 22,9%). Małe dawki andeksanetu otrzymywało 381/477 (79,9%) pacjentów, a 96/477 pacjentów (20,1%) otrzymywało duże dawki, zgodnie z punktem 4.2.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 477 włączonych do badania pacjentów, 347 (73%) kwalifikowało się do oceny pod kątem skuteczności, ponieważ otrzymywali andeksanet w związku z potwierdzonym poważnym krwawieniem, a ich wyjściowy poziom aktywności anty-FXa wynosił powyżej 75 ng/ml. Dla tych pacjentów mediana aktywności anty-FXa w punkcie początkowym wynosiła odpowiednio 147 ng/ml w przypadku pacjentów przyjmujących apiksaban oraz 214 ng/ml w przypadku pacjentów przyjmujących rywaroksaban. W przypadku aktywności anty-FXa mediana (95% CI) zmniejszenia od punktu początkowego do najniższej wartości (nadiru) wynosiła -93,3% (-94,2%, – 92,5%) dla apiksabanu i -94,1% (-95,1%, -93,0%) dla rywaroksabanu. Skuteczność hemostatyczna była dobra lub doskonała u 79% spośród 169 pacjentów przyjmujących apiksaban i u 80% spośród 127 pacjentów przyjmujących rywaroksaban.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hamowanie aktywności TFPI Udokumentowano natychmiastowy i utrzymujący się (przez około 3 dni po infuzji) efekt prokoagulacyjny hamowania TFPI u pacjentów z poważnym krwawieniem, co jest zgodne z odpowiednimi wynikami badań z udziałem zdrowych ochotników (14-503, 14-504, 16-508, 19- 514). Analiza cząstkowa badania 14-505 wykazała, że na podstawie zmiany aktywności anty-FXa (surogat) nie można przewidzieć osiągnięcia skuteczności hemostatycznej. Zgony W populacji poddawanej ocenie bezpieczeństwa (N = 419) zmarło 75 pacjentów (18%). Spośród 75 pacjentów, którzy zmarli, u 55 (73%) występowało krwawienie śródczaszkowe, u 14 (19%) – krwawienie z przewodu pokarmowego, a u 6 (8%) – inne rodzaje krwawienia. Wskaźnik śmiertelności wyniósł 19,0% (55/289) u pacjentów z krwawieniem śródczaszkowym, 14,7% (14/95) u pacjentów z krwawieniem z przewodu pokarmowego oraz 17,1% (6/35) u pacjentów z innymi rodzajami krwawienia.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik śmiertelności wyniósł 23,0% (64/278) u pacjentów w wieku >75 lat i 7,8% (11/141) u pacjentów w wieku ≤75 lat. Według regionów, odsetki zgonów wyniosły 24,9% (53/213) u pacjentów włączonych do badania w Unii Europejskiej i 11,3% (22/194) u pacjentów w Ameryce Północnej. Wyższy wskaźnik śmiertelności w Europie jest obserwowany wyłącznie u starszych pacjentów lub u pacjentów z niewydolnością serca. W porównaniu z pacjentami włączonymi do badania w Ameryce Północnej pacjenci w UE byli znacznie starsi (81,0 lat wobec 79,0 lat), częściej mieli krwotok śródczaszkowy jako zdarzenie (75,1% wobec 60,3%) i większość krwotoków śródczaszkowych stanowiły krwotoki śródmiąższowe (69,3% wobec 42,7%). Sercowo-naczyniowe przyczyny zgonu (n = 36) obejmowały: udar krwotoczny mózgu (n = 6), udar niedokrwienny mózgu (n = 10), nagły zgon sercowy (w tym zgon bez świadków) (n = 6), niewydolność serca z przyczyn mechanicznych/niewydolność funkcji serca pompującej krew (n = 4), zawał mięśnia sercowego (n = 2), krwawienie inne niż udar krwotoczny mózgu (n = 2) i inne przyczyny sercowo-naczyniowe (n = 6).

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgony z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (n = 39) obejmowały zgony z powodu: zakażenia/sepsy (n = 11), niewydolności oddechowej (n = 6), wypadku/urazu (n = 2), nowotworu złośliwego (n = 2), i innych/nienaczyniowych przyczyn (n = 18). Średni czas do zgonu wynosił 15 dni po leczeniu. Wszystkie zgony nastąpiły przed dniem 44. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniu 14-505 u 45/419 (11%) pacjentów wystąpiło jedno lub więcej następujących zdarzeń zakrzepowo-zatorowych: incydent mózgowo-naczyniowy (19/45; 42%), zakrzepica żył głębokich (11/45; 24%), zawał mięśnia sercowego, w tym ostry zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego (9/45; 20%), zatorowość płucna (PE) (5/45; 11%) i przemijający napad niedokrwienny (TIA) (1/45; 2%). Mediana czasu do pierwszego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego wynosiła 10 dni. U łącznie 38% pacjentów ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi (17/45) zdarzenie zakrzepowo-zatorowe wystąpiło w ciągu pierwszych trzech dni.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 419 pacjentów leczonych andeksanetem alfa, 266 otrzymało profilaktycznie co najmniej jedną dawkę leku antykoagulacyjnego w ciągu 30 dni po leczeniu. Spośród tych 266 pacjentów, u 14 (5%) wystąpiło zdarzenie zakrzepowe po wznowieniu leczenia antykoagulacyjnego; spośród 153 pacjentów nieotrzymujących profilaktycznie leku antykoagulacyjnego, zdarzenie zakrzepowe wystąpiło u 31 pacjentów (20,3%) (patrz punkt 4.4.). Laboratoryjne markery zakrzepowe U 223 zdrowych ochotników, którzy otrzymywali inhibitory FXa i byli leczeni andeksanetem alfa, po podaniu andeksanetu alfa obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia markerów układu krzepnięcia F1+2, TAT i D-dimerów; nie obserwowano u nich zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Markery F1+2, TAT i D-dimery nie były mierzone u pacjentów włączonych do badania 14-505 i ich znaczenie u pacjentów z krwawieniem jest nieznane.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Immunogenność 345 zdrowych osób otrzymujących andeksanet alfa przebadano na obecność przeciwciał reagujących krzyżowo z andeksanetem alfa i przeciwciałami przeciw czynnikowi X i czynnikowi Xa. U około 10% (35/345) wykryto pojawiające się w trakcie leczenia, nieneutralizujące przeciwciała przeciwko andeksanetowi alfa. Przeciwciała ta generalnie występowały w niskich mianach i nie obserwowano konsekwencji klinicznych. Nie wykryto żadnych przeciwciał neutralizujących ani przeciwciał przeciw czynnikowi X lub czynnikowi Xa. Występowanie pozytywnych, nieneutralizujących przeciwciał przeciwko andeksanetowi alfa po leczeniu u pacjentów w badaniu 14-505 (8% lub 22/276 pacjentów) było podobne do obserwowanego u zdrowych osób. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań andeksanetu alfa w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu i zapobieganiu krwotokom związanym z inhibitorami czynnika Xa (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania andeksanetu alfa w obecności bezpośrednich inhibitorów FXa z udziałem zdrowych ochotników wykazały proporcjonalne do dawki właściwości farmakokinetyczne w zamierzonym zakresie dawek terapeutycznych dla C max i powierzchni pod krzywą (AUC). Farmakokinetyka andeksanetu alfa nie była badana u pacjentów z krwawieniem z przyczyn związanych z wykonalnością takiego badania. Tabela 5. Parametry farmakokinetyczne dla andeksanetu podanego w bolusie 400 i 800 mg

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr PK	Bolus 400 mg	Bolus 800 mg
AUC0-∞ (h*g/ml)	61,3[43,8; 94,9]	127[57,5; 209]
Cmax (g/mL)	61,0[40,3; 98,5]	118[50,2; 191]
Klirens (l/h)	6,52	6,29

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	[4,21; 9,13]	[3,83; 13,9]
T1/2 (h)	3,78	4,24
[2,59; 6,39]	[2,47; 6,52]
Vss – objętość	9,47	8,94
dystrybucji (l)	[6,08; 15,3]	[5,36; 23,1]

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Źródło: Badanie 19-514 Dane przedstawiono w postaci średniej geometrycznej [min., maks.] Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu porównującym farmakokinetykę andeksanetu alfa u zdrowych osób w podeszłym wieku (65-69 lat) i młodszych (26-42 lat), którzy otrzymywali apiksaban, farmakokinetyka andeksanetu alfa u osób w podeszłym wieku nie była statystycznie różna od farmakokinetyki u młodszych osób. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę andeksanetu alfa u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych andeksanet alfa wykazuje niewielki lub zerowy klirens nerkowy i tym samym nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę andeksanetu alfa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkty lecznicze będące białkami nie ulegają eliminacji z żółcią i (lub) kałem. Z tego powodu dostosowanie dawki nie jest uznawane za konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę andeksanetu alfa. Dzieci i młodzież Nie badano farmakokinetyki andeksanetu alfa u dzieci i młodzieży. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności po podaniu wielokrotnym przez okres do dwóch tygodni u szczurów i małp, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań oceniających potencjał mutagenny i rakotwórczy andeksanetu alfa. Na podstawie jego mechanizmu działania i właściwościach białek nie przewiduje się działania rakotwórczego ani genotoksycznego. Nie przeprowadzono badań wpływu andeksanetu alfa na reprodukcję i rozwój u zwierząt.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności po podaniu wielokrotnym przez okres do dwóch tygodni u szczurów i małp, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań oceniających potencjał mutagenny i rakotwórczy andeksanetu alfa. Na podstawie jego mechanizmu działania i właściwościach białek nie przewiduje się działania rakotwórczego ani genotoksycznego. Nie przeprowadzono badań wpływu andeksanetu alfa na reprodukcję i rozwój u zwierząt.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tris zasada Tris chlorowodorek L-argininy chlorowodorek Sacharoza Mannitol Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Fiolka (nieotwarta) 4 lata w przypadku przechowywania w temperaturze 2°C-8°C. Produkt leczniczy po rekonstytucji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przygotowanego produktu w fiolce przez 16 godzin w temperaturze 2°C-8°C. W razie potrzeby roztwór po rekonstytucji można przechowywać po przeniesieniu do worka infuzyjnego przez dodatkowe osiem godzin w temperaturze pokojowej. Pod względem mikrobiologicznym produkt po rekonstytucji należy natychmiast użyć. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik odpowiada za czas i warunki przechowywania przed użyciem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek w fiolce o pojemności 20 ml (szkło typu I) z korkiem (guma butylowa). Opakowanie zawierające 4 fiolki lub 5 fiolek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rekonstytucja Przed rozpoczęciem rekonstytucji potrzebne będą:  obliczona liczba fiolek (patrz punkt 4.2),  taka sama liczba strzykawek o pojemności 20 ml (lub większych) z rozpuszczalnikiem, wyposażonych w igłę o rozmiarze 20 G (lub większą),  waciki nasączone alkoholem,  duża sterylna strzykawka (o pojemności 50 ml lub większej). Jeśli do podawania używana jest pompa strzykawkowa, należy użyć kilku strzykawek, aby zmieścić końcową objętość odtworzonego produktu,  worki do infuzji dożylnej wykonane z poliolefin (PO) lub polichlorku winylu (PCV) (o pojemności 150 ml lub większej) do zmieszczenia końcowej objętości odtworzonego produktu (w przypadku podawania z worka infuzyjnego),  woda do wstrzykiwań,  wbudowany filtr o średnicy porów wynoszącej 0,2 lub 0,22 µm, wykonany z polieterosulfonu (PES), lub równoważny filtr o niskim stopniu wiązania białek.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Andeksanet alfa nie musi być doprowadzony do temperatury pokojowej przed rekonstytucją lub podaniem pacjentowi. Podczas rekonstytucji należy stosować technikę aseptyczną. Każdą fiolkę należy rekonstytuować zgodnie z poniższą instrukcją: 1. Zdjąć zrywaną nakrywkę z każdej fiolki. 2. Przetrzeć gumowy korek każdej fiolki wacikiem nasączonym alkoholem. 3. Przy użyciu strzykawki o pojemności 20 ml (lub większej) i igły o rozmiarze 20 G (lub większej) pobrać 20 ml wody do wstrzykiwań. 4. Wprowadzić igłę strzykawki przez środek gumowego korka. 5. Wciskając tłok, powoli wstrzyknąć 20 ml wody do wstrzykiwań do fiolki, kierując strumień na ściankę wewnętrzną fiolki, aby zminimalizować powstawanie piany. 6. Delikatnie obracać każdą fiolkę aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. NIE WSTRZĄSAĆ fiolek, ponieważ może to prowadzić do powstania piany. Czas rozpuszczania dla każdej fiolki wynosi ok. trzech do pięciu minut. 7.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Odtworzony roztwór należy przed podaniem skontrolować na obecność cząstek stałych i (lub) zmiany zabarwienia. Nie używać w przypadku stwierdzenia obecności nieprzezroczystych cząstek stałych lub zmiany zabarwienia. 8. W celu najwydajniejszej rekonstytucji potrzebnej dawki i zminimalizowania błędów należy wstrzyknąć do każdej fiolki 20 ml wody do wstrzykiwań przed przejściem do następnego kroku. 9. Należy zużyć w ciągu ośmiu godzin od rekonstytucji w przypadku przechowywania w temperaturze pokojowej. Podanie przy użyciu pompy strzykawkowej 1. Po rekonstytucji wszystkich wymaganych fiolek z każdej fiolki należy pobrać odtworzony roztwór przy użyciu strzykawki o dużej pojemności (50 ml lub większej), wyposażonej w igłę o rozmiarze 20 G (lub większą). 2. Roztwór do wstrzyknięcia w bolusie i do infuzji należy przygotowywać w osobnych strzykawkach o dużej pojemności. 3.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Ze względu na dodatkową objętość bolus i infuzję w dużej dawce należy dalej rozdzielić do dodatkowych strzykawek (po dwie strzykawki na bolus i infuzję). 4. Aby zapobiec niezamierzonemu przedostaniu się powietrza, należy zachować ostrożność, aby trzymać strzykawkę z igłą skierowaną do góry i nie ustawiać strzykawki skierowanej do dołu między kilkoma pobraniami z fiolek. 5. Podłączyć sprzęt pomocniczy (tzn. linie przedłużające, wbudowany filtr o średnicy porów wynoszącej 0,2 lub 0,22 µm, wykonany z polieterosulfonu (PES), lub równoważny filtr o niskim stopniu wiązania białek, pompę strzykawkową) w celu przygotowania do podania produktu. 6. Odtworzony roztwór podawać z odpowiednią szybkością. 7. Usunąć wszystkie zużyte strzykawki, igły i fiolki, w tym niewykorzystane resztki odtworzonego roztworu. Podanie z worków infuzyjnych 1.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji wszystkich wymaganych fiolek z każdej fiolki należy pobrać odtworzony roztwór przy użyciu strzykawki o dużej pojemności (50 ml lub większej), wyposażonej w igłę o rozmiarze 20 G (lub większą). 2. Przenieść odtworzony roztwór ze strzykawki do odpowiedniego worka do infuzji dożylnej. 3. W razie potrzeby powtórzyć kroki 1 i 2 w celu przeniesienia całej objętości bolusa i infuzji do worków infuzyjnych wykonanych z PO lub PCV. 4. Zaleca się podzielenie bolusa i infuzji na dwa oddzielne worki, aby zapewnić prawidłową szybkość podawania. Chociaż dopuszczalne jest również stosowanie jednego worka infuzyjnego wykonanego z PO lub PCV do podania bolusa i infuzji, konieczne jest zapewnienie prawidłowej szybkości infuzji w przypadku zmiany z bolusa na infuzję. 5. Podłączyć sprzęt pomocniczy (tzn.

CHPL leku Ondexxya, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

linie przedłużające, wbudowany filtr o średnicy porów wynoszącej 0,2 lub 0,22 µm, wykonany z polieterosulfonu (PES), lub równoważny filtr o niskim stopniu wiązania białek, pompę dożylną) w celu przygotowania do podania produktu. 6. Odtworzony roztwór podawać z odpowiednią szybkością. Usuwanie Wszystkie zużyte strzykawki, igły i fiolki, w tym niewykorzystane resztki odtworzonego roztworu należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Praxbind 2,5 g/50 ml roztwór do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu do wstrzykiwań / do infuzji zawiera 50 mg idarucyzumabu. Każda fiolka zawiera 2,5 g idarucyzumabu w 50 ml. Idarucyzumab jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA z komórek jajnika chomika chińskiego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 2 g sorbitolu i 25 mg sodu w 50 ml (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, w kolorze bezbarwnym do żółtawego.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Praxbind jest swoistym czynnikiem odwracającym działanie dabigatranu i jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów leczonych produktem leczniczym Pradaxa (eteksylan dabigatranu), gdy konieczne jest szybkie odwrócenie jego działania przeciwzakrzepowego:  W razie nieplanowanego zabiegu chirurgicznego/procedur w trybie nagłym.  W razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt zastrzeżony do stosowania wyłącznie w warunkach szpitalnych. Dawkowanie Zalecana dawka to 5 g idarucyzumabu (2 fiolki po 2,5 g/50 ml). W podgrupie pacjentów w czasie do 24 godzin po podaniu idarucyzumabu nastąpił nawrót stężeń niezwiązanego dabigatranu w osoczu i towarzyszące mu przedłużenie czasu krzepnięcia (patrz punkt 5.1). Można rozważyć podanie drugiej dawki 5 g idarucyzumabu w następujących sytuacjach:  nawrót istotnego klinicznie krwawienia wraz z przedłużeniem czasu krzepnięcia lub  w przypadku, gdy ponowne krwawienie zagrażałoby życiu i w razie zaobserwowania przedłużonych czasów krzepnięcia lub  pacjenci wymagają drugiego nieplanowanego zabiegu chirurgicznego/zabiegu w trybie nagłym i mają przedłużone czasy krzepnięcia. Istotne parametry krzepnięcia to czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu (dTT) lub ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Dawkowanie

Nie badano maksymalnej dawki dobowej. Wznowienie terapii przeciwzakrzepowej Leczenie produktem leczniczym Pradaxa (eteksylan dabigatranu) może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, jeśli pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Po podaniu idarucyzumabu podawanie innych leków przeciwzakrzepowych (np. heparyny drobnocząsteczkowej) można rozpocząć w dowolnym momencie, jeśli pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Brak terapii przeciwzakrzepowej naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą lub stanem zasadniczym. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, mających 65 i więcej lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na odwracające działanie idarucyzumabu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z uszkodzeniem wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Praxbind u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Praxbind (2 fiolki po 2,5 g/50 ml) jest podawany dożylnie w postaci dwóch kolejnych infuzji trwających po 5 do 10 minut lub w postaci wstrzyknięcia w bolusie. Dodatkowe instrukcje dotyczące stosowania i obchodzenia się z produktem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Brak.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Idarucyzumab wiąże się swoiście z dabigatranem i odwraca jego działanie przeciwzakrzepowe. Nie odwraca działania żadnych innych leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Praxbind może być stosowany w skojarzeniu ze standardowym leczeniem podtrzymującym uznanym za właściwe w danym przypadku. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość Należy starannie rozważyć ryzyko stosowania produktu leczniczego Praxbind u pacjentów ze znaną nadwrażliwością (np. reakcją rzekomoanafilaktyczną) na idarucyzumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wobec potencjalnych korzyści z zastosowania takiego leczenia w stanie nagłym.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Praxbind i zastosować odpowiednie leczenie. Dziedziczna nietolerancja fruktozy Zalecana dawka produktu leczniczego Praxbind zawiera 4 g sorbitolu jako substancję pomocniczą. Istnieją doniesienia o przypadkach hipoglikemii, hipofosfatemii, kwasicy metabolicznej, wzroście stężenia kwasu moczowego, ostrej niewydolności wątroby z załamaniem jej czynności wydalniczej i produkcyjnej oraz zgonu związane z pozajelitowym podawaniem sorbitolu pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy. W związku z tym należy starannie rozważyć ryzyko leczenia produktem leczniczym Praxbind u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy wobec potencjalnych korzyści z zastosowania takiego leczenia w stanie nagłym.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli produkt leczniczy Praxbind jest podawany u tych pacjentów, wymagana jest zintensyfikowana opieka medyczna podczas ekspozycji na produkt leczniczy Praxbind i w ciągu 24 godzin po ekspozycji. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych dabigatranem występują podstawowe stany chorobowe, predysponujące do zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. W celu zmniejszenia ryzyka należy rozważyć wznowienie leczenia przeciwzakrzepowego, gdy tylko będzie to właściwe ze względów medycznych (patrz punkt 4.2). Oznaczanie białek w moczu Produkt leczniczy Praxbind powoduje przemijający białkomocz, będący reakcją fizjologiczną na nadmierny przepływ białek przez nerki po podaniu w bolusie/krótkotrwałym podaniu dożylnym 5 g idarucyzumabu (patrz punkt 5.2). Przemijający białkomocz nie oznacza uszkodzenia nerek, co należy uwzględnić podczas badania moczu.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera 50 mg sodu na dawkę, co odpowiada 2,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem leczniczym Praxbind a innymi produktami leczniczymi. Biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne i dużą swoistość wiązania z dabigatranem, klinicznie istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi uważane są za bardzo mało prawdopodobne. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem idarucyzumabu nie wykazały żadnych interakcji z:  środkami zwiększającymi objętość.  koncentratami czynników krzepnięcia, takimi jak koncentraty kompleksu protrombiny (PCC, czyli czynnik III i czynnik IV), aktywowany PCC (aPCC) i rekombinowany czynnik VIIa.  innymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. inhibitorami trombiny innymi niż dabigatran, inhibitorami czynnika Xa włącznie z heparyną drobnocząsteczkową, antagonistami witaminy K, heparyną). Oznacza to, że idarucyzumab nie odwraca działania innych leków przeciwzakrzepowych.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania idarucyzumabu u kobiet w okresie ciąży. Z uwagi na przewidziane zastosowanie kliniczne tego produktu leczniczego nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa. Produkt leczniczy Praxbind może być stosowany w okresie ciąży, jeśli oczekiwane korzyści kliniczne przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy idarucyzumab/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Płodność Brak danych dotyczących wpływu idarucyzumabu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Praxbind oceniano w badaniu fazy III u 503 pacjentów, u których podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa (eteksylan dabigatranu) wystąpiło niekontrolowane krwawienie lub którzy wymagali zabiegu chirurgicznego bądź innego zabiegu w trybie nagłym, jak również u 224 ochotników w badaniach fazy I. Ponadto 359 pacjentów zostało włączonych do globalnego programu nadzoru nad podawaniem idarucyzumabu w celu zgromadzenia danych dotyczących schematów stosowania w warunkach rzeczywistych. Jeden pacjent pediatryczny otrzymywał leczenie w ramach pediatrycznego badania bezpieczeństwa. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczeń klinicznych dotyczących przedawkowania idarucyzumabu. Największa pojedyncza dawka idarucyzumabu badana u zdrowych ochotników wynosiła 8 g. W grupie tej nie wykryto żadnych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: pozostałe środki lecznicze, antidota, kod ATC: V03AB37 Mechanizm działania Idarucyzumab jest swoistym czynnikiem odwracającym działanie dabigatranu. Jest to fragment humanizowanego przeciwciała monoklonalnego (Fab), który wiąże się z dabigatranem z bardzo dużym powinowactwem, około 300 razy silniejszym, niż powinowactwo wiązania dabigatranu do trombiny. Kompleks idarucyzumab-dabigatran charakteryzuje się dużą szybkością wiązania i skrajnie małą szybkością rozpadu, dzięki czemu kompleks jest bardzo stabilny. Idarucyzumab silnie i swoiście wiąże się z dabigatranem i jego metabolitami i neutralizuje ich działanie przeciwzakrzepowe. Działanie farmakodynamiczne Farmakodynamikę idarucyzumabu po podaniu eteksylanu dabigatranu oceniano u 141 uczestników w badaniach I fazy, z których prezentowane są dane dla reprezentatywnej podgrupy 6 zdrowych ochotników w wieku od 45 do 64 lat otrzymujących dawkę 5 g w infuzji dożylnej.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana maksymalnej ekspozycji na dabigatran u badanych zdrowych ochotników mieściła się w zakresie obserwowanym u pacjentów otrzymujących 150 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobę. Wpływ idarucyzumabu na ekspozycję i przeciwzakrzepowe działanie dabigatranu Bezpośrednio po podaniu idarucyzumabu stężenie niezwiązanego dabigatranu w osoczu było zmniejszane o ponad 99%, osiągając stężenie bez działania przeciwzakrzepowego. Większość pacjentów wykazała utrzymujące się odwrócenie stężenia dabigatranu w osoczu przez okres do 12 godzin (≥ 90%). W podgrupie pacjentów zaobserwowano powrót do wyjściowych stężeń niezwiązanego dabigatranu w osoczu i towarzyszące mu przedłużenie czasów krzepnięcia, prawdopodobnie na skutek ponownej dystrybucji dabigatranu z przestrzeni pozanaczyniowej. Obserwowane zjawisko wystąpiło w czasie 1–24 godzin po podaniu idarucyzumabu, głównie w punktach czasowych ≥ 12 godzin.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 – Stężenie niezwiązanego dabigatranu w osoczu w reprezentatywnej grupie zdrowych ochotników (podanie idarucyzumabu lub placebo o godzinie 0)

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran wydłuża czas krzepnięcia określany przez takie parametry krzepnięcia, jak dTT, TT, aPTT oraz ECT, które określają przybliżoną intensywność działania przeciwzakrzepowego. Wartości w zakresie normy po podaniu idarucyzumabu wskazują, że u pacjenta nie występuje już działanie przeciwzakrzepowe. Wartości powyżej normy mogą odzwierciedlać przetrwałą aktywność dabigatranu lub inne stany kliniczne, np. obecność innych substancji czynnych lub koagulopatię poprzetoczeniową. Testy te były stosowane w celu oceny działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Całkowite i trwałe odwrócenie wywołanego przez dabigatran wydłużenia czasu krzepnięcia obserwowano bezpośrednio po infuzji idarucyzumabu; efekt ten utrzymywał się przez cały okres obserwacji wynoszący co najmniej 24 godziny. Rycina 2 – Odwrócenie wywołanego przez dabigatran wydłużenia czasu krzepnięcia określone na podstawie dTT (czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu) w reprezentatywnej grupie zdrowych ochotników (podanie idarucyzumabu lub placebo w godzinie 0)

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 – Odwrócenie wywołanego przez dabigatran wydłużenia czasu krzepnięcia określone na podstawie ECT w reprezentatywnej grupie zdrowych ochotników (podanie idarucyzumabu lub placebo w godzinie 0)

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry wytwarzania trombiny Dabigatran wywiera silne działanie na parametry endogennego potencjału trombiny (ETP). Leczenie idarucyzumabem normalizuje zarówno stosunek czasu opóźnienia, jak i stosunek czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia trombiny wobec wartości wyjściowych, oznaczane w okresie od 0,5 do 12 godzin po zakończeniu infuzji idarucyzumabu. Sam idarucyzumab nie wykazuje żadnego działania pobudzającego krzepnięcie, które wpływałoby na ETP. Sugeruje to, że idarucyzumab nie ma działania prozakrzepowego. Ponowne podanie eteksylanu dabigatranu Ponowne podanie eteksylanu dabigatranu 24 godziny po infuzji idarucyzumabu wywołało oczekiwane działanie przeciwzakrzepowe. Farmakodynamika przedkliniczna Przeprowadzono badanie modelu urazu u świń z zastosowaniem tępego urazu wątroby po podaniu dabigatranu w celu osiągnięcia stężenia supraterapeutycznego, około 10-krotnie większego od stężenia terapeutycznego w osoczu człowieka.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Idarucyzumab skutecznie i szybko powodował zatrzymanie zagrażającego życiu krwawienia w ciągu 15 minut po wstrzyknięciu. Wszystkie świnie przeżyły po podawaniu idarucyzumabu w dawkach około 2,5 oraz 5 g. Bez podania idarucyzumabu śmiertelność w grupie poddanej działaniu przeciwzakrzepowemu wyniosła 100%. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono trzy badania fazy I prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i kontrolą placebo obejmujące 283 uczestników (224 leczonych idarucyzumabem) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, skuteczności, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki idarucyzumabu podawanego samodzielnie lub po podaniu eteksylanu dabigatranu. Badana populacja obejmowała zdrowych ochotników i uczestników charakteryzujących się swoistymi cechami obejmującymi wiek, masę ciała, rasę, płeć i zaburzenie czynności nerek. Dawka idarucyzumabu stosowana w tych badaniach wynosiła od 20 mg do 8 g, a czas infuzji wynosił od 5 minut do 1 godziny.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Reprezentatywne wartości parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych określono na podstawie grupy zdrowych ochotników w wieku 45–64 lat otrzymujących 5 g idarucyzumabu (patrz punkty 5.1 i 5.2). Przeprowadzono jedno prospektywne badanie prowadzone metodą otwartą bez randomizacji i bez grupy kontrolnej (RE-VERSE AD) w celu oceny wyników leczenia u dorosłych pacjentów leczonych eteksylanem dabigatranu, u których występuje związane z dabigatranem, zagrażające życiu lub nieopanowane krwawienie (grupa A), lub którzy wymagają nieplanowanego zabiegu chirurgicznego w trybie nagłym lub pilnego zabiegu (grupa B). Pierwszorzędowym punktem końcowym było maksymalne procentowe odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu w ciągu 4 godzin po podaniu idarucyzumabu, na podstawie określonego przez laboratorium centralne dTT lub ECT. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było przywrócenie hemostazy.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie RE-VERSE AD obejmowało dane pochodzące od 503 pacjentów: 301 pacjentów z silnym krwawieniem (grupa A) i 202 pacjentów wymagających pilnego zabiegu/zabiegu chirurgicznego (grupa B). Około połowę pacjentów w każdej z grup stanowili mężczyźni. Mediana wieku wynosiła 78 lat, a mediana klirensu kreatyniny (CrCl) wynosiła 52,6 ml/min. 61,5% pacjentów w grupie A i 62,4% pacjentów w grupie B leczono dabigatranem w dawce 110 mg dwa razy na dobę. Odwrócenie działania można było ocenić tylko u pacjentów wykazujących wydłużenie czasu krzepnięcia przed leczeniem idarucyzumabem. Większość pacjentów w grupie A i B osiągnęło całkowite odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu (odpowiednio dTT: 98,7%; ECT: 82,2%; APTT: 92,5% pacjentów kwalifikujących się do oceny) w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu 5 g idarucyzumabu. Działanie odwracające było widoczne natychmiast po podaniu.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 – Odwrócenie wywołanego przez dabigatran wydłużenia czasu krzepnięcia określone na podstawie dTT (czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu) u pacjentów w badaniu RE-VERSE AD (N=487) 110 100 90 80. TT [s] d dTT [s] 70 60 50 40 30. Baseline Wartość wyjścio Międzyn 1 10-30 mi n fiolkami 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h Betwee vials 0-30 mi 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h Time post Idarucizumab Individual data with me and 25th/75th percenti Upper limit normal 10th/90th percentiles 5th/95th percentiles Czas po podaniu idarucyzumabu Poszczególne dane z dian medianą i centylami Górna granica normy T les Centyle 10./90. Centyle 5./95. Rycina 5 – Odwrócenie wywołanego przez dabigatran wydłużenia czasu krzepnięcia określone na podstawie ECT (ekarynowy czas krzepnięcia) u pacjentów w badaniu RE-VERSE AD (N=487) 375 350 325 300 275 250 225. CT [s] EECT 200 175 150 125 100 75 50 25. Baseli Wartośćne wyjścio Międzyn 110-30 min fiolkam 1 h 2 h 4 hh 12 12 hh 24 24 hh Betwee vials 0-30 mi 1 h 2 h 4.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Time post Idarucizumab Individual data with me and 25th/75th percentil Upper limit normal 10th/90th percentiles 5th/95th percentiles Czas po podaniu Poszczególne dane z medianą i centylami Górna granica normy dian es T Centyle 10./90. Centyle 5./95. Rycina 6 – Odwrócenie wywołanego przez dabigatran wydłużenia czasu krzepnięcia określone na podstawie APTT (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji) u pacjentów w badaniu RE-VERSE AD (N=486) 140 130 120 110 100 aP A T P T T [ T s] 90 80 70 60 50 40 30 20. Baseline Wartość wyjścio Międzyn 110-30 mni 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h fiolkami 10th/90th percentiles Individual data with me and 25th/75th percentil Time post Idarucizumab Betwee vials 0-30 mi 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h Czas po podaniu Poszczególne dane z medianą i centylami Górna granica normy dian es T Centyle 10./90. Centyle 5./95.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5th/95th percentiles Upper limit normal Przywrócenie hemostazy osiągnięto u 80,3% pacjentów kwalifikujących się do oceny, u których wystąpiło silne krwawienie, a prawidłową hemostazę obserwowano u 93,4% pacjentów wymagających pilnego zabiegu. Zmarło 101 z całkowitej liczby 503 pacjentów – każdy z tych zgonów można było przypisać powikłaniom zdarzenia indeksowego lub powiązać z chorobami współistniejącymi. Zdarzenia zakrzepowe zgłoszono u 34 pacjentów (23 z 34 pacjentów nie było poddawanych terapii przeciwzakrzepowej w chwili wystąpienia zdarzenia) i w każdym z tych przypadków zdarzenie zakrzepowe można było przypisać chorobie podstawowej pacjenta. Zgłaszano łagodne objawy potencjalnej nadwrażliwości (gorączka, skurcz oskrzeli, hiperwentylacja, wysypka lub pokrzywka). Nie udało się określić związku przyczynowo-skutkowego z idarucyzumabem.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Do badania bezpieczeństwa podania dożylnego pojedynczej dawki idarucyzumabu, prowadzonego metodą otwartej próby, włączono jedną pacjentkę pediatryczną. Do badania kwalifikowano pacjentów pediatrycznych z badań klinicznych eteksylanu dabigatranu stosowanego w leczeniu i wtórnej profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism , VTE). Warunkiem włączenia do badania było występowanie u pacjentów konieczności szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Pacjenta (w wieku pomiędzy 16-<18 lat) leczono eteksylanem dabigatranu w ramach wtórnej profilaktyki VTE ze względu na obecność klinicznego czynnika ryzyka. Wystąpienie krwawienia wymagało przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego i odpowiedniej hemostazy. Leczenie z zastosowaniem 5 g idarucyzumabu doprowadziło do szybkiego i całkowitego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakokinetyka idarucyzumabu i jego wpływ na farmakodynamikę były spójne z danymi uzyskanymi u dorosłych. Immunogenność Próbki surowicy pobrane od 283 uczestników w badaniach fazy I (224 ochotników leczonych idarucyzumabem) i 501 pacjentów zostały przebadane na obecność przeciwciał przeciwko idarucyzumabowi przed i po leczeniu. Obecne przed leczeniem przeciwciała wykazujące reaktywność krzyżową z idarucyzumabem wykryto u około 12% (33/283) uczestników badań fazy I i 3,8% (19/501) pacjentów. Nie zaobserwowano żadnego wpływu na farmakokinetykę ani działanie odwracające idarucyzumabu, ani żadnych reakcji nadwrażliwości. Niskie miano prawdopodobnie przetrwałych przeciwciał przeciwko idarucyzumabowi pojawiających się podczas leczenia zaobserwowano u 4% (10/224) uczestników badań fazy I i 1,6% (8/501) pacjentów, co sugeruje niski potencjał immunogenny idarucyzumabu. W podgrupie 6 uczestników badań fazy I idarucyzumab podano po raz drugi, dwa miesiące po pierwszym podaniu.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U uczestników tych przed drugim podaniem nie wykryto przeciwciał przeciwko idarucyzumabowi. U jednego uczestnika wykryto przeciwciała pojawiające się podczas leczenia po drugim podaniu. Dziewięciu pacjentom idarucyzumab podano ponownie. Wszystkich 9 pacjentów otrzymało idarucyzumab ponownie w ciągu 6 dni od podania pierwszej dawki idarucyzumabu. U żadnego z pacjentów otrzymujących idarucyzumab ponownie nie uzyskano dodatnich wyników badania na obecność przeciwciał przeciwko idarucyzumabowi.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę idarucyzumabu oceniano u 224 uczestników w badaniach I fazy, z których prezentowane są dane dla reprezentatywnej podgrupy 6 zdrowych ochotników w wieku od 45 do 64 lat otrzymujących dawkę 5 g w infuzji dożylnej. Dystrybucja Idarucyzumab charakteryzował się wielofazową kinetyką rozkładu i ograniczoną dystrybucją pozanaczyniową. Po dożylnej infuzji dawki 5 g, średnia geometryczna objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vd ss ) wynosiła 8,9 l (geometryczny współczynnik zmienności, gCV 24,8%). Metabolizm Opisano kilka szlaków, które mogą uczestniczyć w metabolizmie przeciwciał. Wszystkie te szlaki obejmują rozkład przeciwciała do mniejszych cząsteczek, tzn. małych peptydów lub aminokwasów, które są następnie ponownie wchłaniane i włączane do ogólnego mechanizmu syntezy białek.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Idarucyzumab był szybko eliminowany, z klirensem całkowitym wynoszącym 47,0 ml/min (gCV 18,4%), okresem półtrwania (t 1/2 ) w fazie początkowej 47 minut (gCV 11,4%) i t 1/2 w fazie końcowej 10,3 godziny (gCV 18,9%). Po dożylnym podaniu 5 g idarucyzumabu 32,1% (gCV 60,0%) dawki odzyskano w moczu w ciągu 6 godzin, a mniej niż 1% w ciągu kolejnych 18 godzin. Przyjmuje się, że pozostała część dawki została usunięta na drodze katabolizmu białek, głównie w nerkach. Po leczeniu idarucyzumabem zaobserwowano białkomocz. Przemijający białkomocz jest reakcją fizjologiczną na nadmierny przepływ białek przez nerki po podaniu w bolusie/krótkotrwałym podaniu dożylnym 5 g idarucyzumabu. Przemijający białkomocz zazwyczaj osiągał wartość szczytową w około 4 godziny po podaniu idarucyzumabu i ulegał normalizacji w ciągu 12–24 godzin. W jednym przypadku przemijający białkomocz utrzymywał się dłużej niż 24 godziny.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek W badaniach I fazy produkt leczniczy Praxbind badano u pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie od 44 do 213 ml/min. W I fazie nie badano pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 44 ml/min. W zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek klirens całkowity był zmniejszony w porównaniu do zdrowych ochotników, prowadząc do zwiększonej ekspozycji na idarucyzumab. Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych od 347 pacjentów o różnym poziomie czynności nerek (mediana CrCl 21–99 ml/min) szacuje się, że średnia ekspozycja na idarucyzumab (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC 0–24 h )) zwiększa się o 38% u pacjentów z łagodnym (CrCl 50–<80 ml/min), o 90% u pacjentów z umiarkowanym (30–<50 ml/min) i o 146% u pacjentów z ciężkim (0–<30 ml/min) zaburzeniem czynności nerek. Ponieważ dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, podczas pogorszenia czynności nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na dabigatran.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie tych danych i stopnia odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu u pacjentów, zaburzenie czynności nerek nie wpływa na działanie odwracające idarucyzumabu. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Nie zaobserwowano wpływu zaburzenia czynności wątroby, ocenianego przez występowanie cech uszkodzenia wątroby w postaci podwyższonych wartości parametrów w badaniach czynnościowych wątroby, na farmakokinetykę idarucyzumabu. Idarucyzumab badano u 58 pacjentów z różnego stopnia zaburzeniem czynności wątroby. W porównaniu do 272 pacjentów bez zaburzenia czynności wątroby, mediana AUC idarucyzumabu uległa zmianie o -6%, 37% i 10% u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AST/ALT odpowiednio o 1 do <2 razy górna granica normy (GGN) (N=34), 2 do <3 razy GGN (N=3) i >3 razy GGN (N=21). Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych od 12 pacjentów z chorobą wątroby wartość AUC idarucyzumabu zwiększyła się o 10% w porównaniu do pacjentów bez choroby wątroby.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku/płeć/rasa Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych stwierdzono, że wiek, płeć i rasa nie wywierają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę idarucyzumabu.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podawaniu wielokrotnym przez okres do 4 tygodni u szczurów i do 2 tygodni u małp, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Farmakologiczne badania bezpieczeństwa stosowania nie wykazały żadnego wpływu na układ oddechowy, ośrodkowy układ nerwowy ani układ krążenia. Nie przeprowadzono badań oceniających genotoksyczność i rakotwórczość idarucyzumabu. Biorąc pod uwagę mechanizm działania oraz charakterystykę białkową, nie przewiduje się żadnego działania rakotwórczego ani genotoksycznego idarucyzumabu. Nie przeprowadzono badań oceniających toksyczny wpływ idarucyzumabu na reprodukcję i rozwój potomstwa. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu dożylnym przez okres do 4 tygodni u szczurów i do 2 tygodni u małp nie stwierdzono żadnego związanego z leczeniem wpływu na tkanki rozrodcze u żadnej z płci.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto w badaniu reaktywności krzyżowej tkanek nie zaobserwowano żadnego wiązania idarucyzumabu do ludzkich tkanek rozrodczych. W związku z tym wyniki przedkliniczne nie wskazują na jakiekolwiek zagrożenie dla płodności ani rozwoju zarodkowo-płodowego. Po dożylnym ani okołożylnym podaniu idarucyzumabu nie zaobserwowano miejscowego podrażnienia naczynia krwionośnego. Postać idarucyzumabu nie powoduje hemolizy ludzkiej krwi pełnej w warunkach in vitro .

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan trójwodny (E 262) Kwas octowy (E 260, do dostosowania pH) Sorbitol (E 420) Polisorbat 20 (E 432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po otwarciu fiolki wykazano stabilność chemiczną i fizyczną idarucyzumabu po otwarciu opakowania przez 6 godzin w temperaturze pokojowej (do 30 ºC). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć bezpośrednio po otwarciu, chyba że metoda otwierania zapobiega ryzyku skażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania po otwarciu ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Dane farmaceutyczne

Przed użyciem nieotwarta fiolka może być przechowana w temperaturze pokojowej (do 30 °C) przez okres do 48 godzin pod warunkiem przechowywania jej w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Należy chronić roztwór przed ekspozycją na działanie światła dłuższe niż 6 godzin (dotyczy nieotwartych i (lub) używanych fiolek). Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 50 ml roztworu w fiolce ze szkła (typu I) z korkiem z gumy butylowej, aluminiowym wieczkiem i etykietą ze zintegrowanym zawieszeniem. Wielkość opakowania to 2 fiolki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego, takie jak Praxbind, należy przed podaniem skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwienia. Nie mieszać produktu leczniczego Praxbind z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Praxbind, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 2,5 g/50 ml

Dane farmaceutyczne

Do podania produktu leczniczego Praxbind można użyć założone wcześniej wkłucie dożylne. Przed i po zakończeniu infuzji należy przepłukać linię roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Nie wolno podawać jednocześnie żadnej innej infuzji przez ten sam dostęp żylny. Produkt leczniczy Praxbind jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia i nie zawiera środków konserwujących (patrz punkt 6.3). Nie zaobserwowano żadnych niezgodności pomiędzy produktem leczniczym Praxbind a zestawami do infuzji z polichlorku winylu, polietylenu ani poliuretanu, ani ze strzykawkami z polipropylenu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.