Amsakryna – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amsidyl, 75 mg/1,5 ml, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 50 mg amsakryny. Każda fiolka 1,5 ml z koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 75 mg amsakryny. Każdy mililitr koncentratu po pierwszym rozpuszczeniu za pomocą dołączonego rozpuszczalnika zawiera 5 mg amsakryny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat to przezroczysty, jasnopomarańczowy/czerwony płyn. Wartość pH koncentratu waha się od 3,50 do 4,50. Rozpuszczalnik to przezroczysty roztwór. Wartość pH rozpuszczalnika waha się od 2,50 do 3,50.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Terapia ratunkowa opornej ostrej białaczki szpikowej i (lub) nawrotu ostrej białaczki szpikowej (AML) u osób dorosłych, w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie lekiem Amsidyl powinno być włączane przez lekarza doświadczonego w leczeniu cytostatykami lub we współpracy z takim lekarzem. Przed rozpoczęciem leczenia należy skontrolować i skorygować stężenie potasu w surowicy. Lek Amsidyl podaje się w skojarzeniu z innymi cytostatykami. Zalecane stężenie potasu w surowicy przed podaniem leku wynosi >4 mEq/l. Faza indukcji remisji: Optymalna dawka ustalana jest indywidualnie i zależy od wybranego schematu leczenia. Zwykle w okresie jednego cyklu leczenia stosuje się łącznie 300-650 mg/m2, w dawkach podzielonych, podawanych w ciągu 3-7 dni. Dawka całkowita podana w okresie jednego cyklu leczenia nie powinna przekraczać 750 mg/m2. Do uzyskania remisji konieczny może być więcej niż jeden cykl leczenia. Konsolidacja remisji i (lub) faza podtrzymująca: Podaje się dawki porównywalne lub nieco mniejsze od dawek podawanych w fazie indukcji.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania amsakryny pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się modyfikacji dawki początkowej. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej o około 20-30%. W zależności od toksyczności klinicznej konieczne mogą być dalsze modyfikacje dawki. Zaburzenia czynności wątroby Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania amsakryny pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej o około 20-30%. W zależności od toksyczności klinicznej konieczne mogą być dalsze modyfikacje dawki.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Nie są dostępne informacje dotyczące wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne lub tolerancję amsakryny. Dzieci i młodzież Amsakryna nie jest zarejestrowana do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie są dostępne informacje dotyczące wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne lub tolerancję amsakryny. Kontrola leczenia W fazie indukcji pacjenci powinni przebywać w szpitalu, pod ścisłą obserwacją, obejmującą monitorowanie parametrów laboratoryjnych. Dostępna powinna być możliwość przetoczenia masy erytrocytarnej i płytek krwi. Należy systematycznie kontrolować stężenie potasu w surowicy, zapis EKG oraz czynność wątroby i nerek. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt Amsidyl trzeba rozcieńczyć w 500 ml roztworu glukozy i podać w postaci infuzji w ciągu 1 do 2 godzin. Przy dawkach wynoszących 125 mg/m2 lub większych czas trwania infuzji powinien wynosić co najmniej 90 minut.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Nie wolno stosować innych roztworów niż roztwór glukozy – występuje niezgodność produktu Amsidyl z jonami chlorkowymi. Do nabierania i przenoszenia stężonych roztworów wolno używać wyłącznie szklanych strzykawek. Podczas sporządzania roztworu i wszelkich czynności z nim związanych należy zachować ostrożność, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na amsakrynę lub pochodne akrydyny lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1; Wyraźne zahamowanie czynności szpiku kostnego w wyniku leczenia cytostatykami lub napromienianiem; Karmienie piersią.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Amsakrynę można stosować wyłącznie pod ścisłą kontrolą specjalisty onkologa, najlepiej w ośrodkach doświadczonych w tego rodzaju terapiach. Zahamowanie czynności szpiku kostnego Amsakryna może powodować ciężką depresję szpiku kostnego, dlatego konieczne są częste kontrole morfologii krwi. Zakażenia i krwotoki mogą prowadzić do zgonu. W przypadku już występującego ograniczenia wydolności szpiku kostnego spowodowanego lekami, amsakrynę należy podawać z zachowaniem ostrożności i z uwzględnieniem dodatkowych kontroli. Ponadto, w przypadku zbyt dużego spadku liczby leukocytów lub płytek krwi konieczne może być przerwanie leczenia amsakryną lub zmniejszenie dawki. Powinny być dostępne do przetoczenia preparaty erytrocytów i płytek krwi, jak również inne środki do leczenia zahamowania szpiku kostnego. Hiperurykemia Amsakryna może wywołać hiperurykemię w wyniku gwałtownego rozpadu komórek nowotworowych.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia kwasu moczowego we krwi, zwłaszcza w odniesieniu do ewentualnego wpływu na czynność nerek. Można rozważyć profilaktyczne zmniejszenie stężenia kwasu moczowego, przed rozpoczęciem leczenia amsakryną lub w trakcie leczenia. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Toksyczność leku w zalecanych dawkach wzrasta w przypadku niewydolności wątroby lub nerek. Przed rozpoczęciem leczenia i w okresie podawania leku konieczne są oceny laboratoryjne czynności wątroby i nerek. Monitorowanie czynności wątroby powinno obejmować oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy oraz aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) i fosfatazy zasadowej. Zaleca się wykonywanie oznaczeń laboratoryjnych parametrów czynności wątroby przed podaniem amsakryny (najlepiej [do] 24 godzin) oraz systematycznie w okresie podawania tego leku. Ponadto stężenie potasu przed podaniem amsakryny powinno wynosić >4 mEq/ml.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne: Szczepionki Przyjęcie szczepionki przeciw grypie lub przeciw pneumokokom w trakcie terapii immunosupresyjnej wiązało się z osłabioną odpowiedzią immunologiczną na szczepionkę. Co do zasady, podczas leczenia amsakryną należy unikać wszystkich żywych szczepionek. Inne leki cytotoksyczne: Działania niepożądane amsakryny mogą się nasilać w przypadku stosowania z innymi lekami cytotoksycznymi. Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę amsakryny Nie badano wpływu innych produktów leczniczych na farmakokinetykę amsakryny. Amsakryna jest w znacznym stopniu metabolizowana, ale enzymy katalizujące te procesy ani cząsteczki transportowe nie zostały zidentyfikowane. Jeśli to możliwe, należy unikać produktów, które silnie hamują lub indukują enzymy.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Interakcje

Wpływ amsakryny na farmakokinetykę amsakryny Nie badano, czy amsakryna wykazuje działanie hamujące lub indukujące enzymy. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z amsakryną innych produktów leczniczych. Badania na zwierzętach wskazują, że amsakryna może hamować metabolizm metotreksatu, co powoduje zwiększoną ekspozycję na metotreksat, ale znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie są dostępne dane dotyczące stosowania amsakryny u kobiet w ciąży, które pozwalałyby ocenić ewentualną szkodliwość leku. Niemniej możliwe są szkodliwe działania farmakologiczne w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne oraz toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach oraz na podstawie znajomości mechanizmu działania tej substancji nie zaleca się stosowania leku w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Interakcje

W każdym indywidualnym przypadku korzyści wynikające z leczenia należy skonfrontować z ryzykiem dla płodu. Pacjentkę należy poinformować o możliwym ryzyku dla płodu. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na mechanizm działania amsakryny i możliwe działania niepożądane na płód, kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu, a mężczyźni podczas leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy amsakryna przenika do mleka ludzkiego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia amsakryną. Płodność U ludzi opisywano odwracalną azoospermię. Chociaż nie ma jednoznacznych danych na ten temat, ale niektóre doniesienia sugerują, że amsakryna może mieć wpływ na płodność kobiet. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych na temat takiego wpływu.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Interakcje

Wobec profilu zgłaszanych działań niepożądanych, pacjentom po leczeniu amsakryną zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Najczęstsze reakcje niepożądane to nudności i (lub) wymioty, niedokrwistość, gorączka i zakażenia. Zgłaszano ból oraz przypadki zapalenia żyły w miejscu wkłucia. U wszystkich pacjentów leczonych amsakryną w dawkach terapeutycznych występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego. Główne powikłania to zakażenia i krwotoki. Nadir liczby leukocytów występuje w dniu 5.-12., po czym zwykle dochodzi do pełnej odbudowy w dniu 25. Wzorzec zahamowania płytek krwi jest podobny do wzorca zahamowania leukocytów. W poniższej tabeli wszystkie reakcje niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 to <1/1000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Interakcje

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Trombocytopenia, pancytopenia, krwotok Rzadko Niedokrwistość, granulocytopenia, leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne, obrzęk Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia Rzadko Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała Nie znane Hiperurykemia Zaburzenia psychiczne Często Wahania nastroju Rzadko Letarg, splątanie Zaburzenia układu nerwowego Często Napady padaczkowe typu grand mal Rzadko Ból głowy, niedoczulica, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia oka Rzadko Zaburzenia wzroku Zaburzenia serca Często Kardiotoksyczność, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca Rzadko Migotanie przedsionków, tachykardia zatokowa, migotanie komór, komorowe zaburzenia rytmu, kardiomiopatia, bradykardia, nieprawidłowy zapis EKG, zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty (o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), biegunka, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej Często Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.2) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Plamica Często Łysienie, pokrzywka i wysypka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Krwiomocz Rzadko Bezmocz, białkomocz, ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie żyły w miejscu wkłucia Często Gorączka Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Interakcje

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Nie jest znana swoista odtrutka w przypadku przedawkowania. Leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące. Krwotoki i zakażenia spowodowane hipoplazją lub aplazją szpiku kostnego mogą wymagać intensywnego leczenia podtrzymującego, z przetaczaniem preparatów erytrocytów, granulocytów i płytek krwi oraz podania antybiotyków.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Interakcje

Intensywne leczenie objawowe może być konieczne w przypadku ciężkiego zapalenia błon śluzowych, wymiotów lub biegunki.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie są dostępne dane dotyczące stosowania amsakryny u kobiet w ciąży, które pozwalałyby ocenić ewentualną szkodliwość leku. Niemniej możliwe są szkodliwe działania farmakologiczne w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne oraz toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach oraz na podstawie znajomości mechanizmu działania tej substancji nie zaleca się stosowania leku w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku korzyści wynikające z leczenia należy skonfrontować z ryzykiem dla płodu. Pacjentkę należy poinformować o możliwym ryzyku dla płodu. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na mechanizm działania amsakryny i możliwe działania niepożądane na płód, kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu, a mężczyźni podczas leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy amsakryna przenika do mleka ludzkiego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia amsakryną. Płodność U ludzi opisywano odwracalną azoospermię. Chociaż nie ma jednoznacznych danych na ten temat, ale niektóre doniesienia sugerują, że amsakryna może mieć wpływ na płodność kobiet.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych na temat takiego wpływu. Wobec profilu zgłaszanych działań niepożądanych, pacjentom po leczeniu amsakryną zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Najczęstsze reakcje niepożądane to nudności i (lub) wymioty, niedokrwistość, gorączka i zakażenia. Zgłaszano ból oraz przypadki zapalenia żyły w miejscu wkłucia. U wszystkich pacjentów leczonych amsakryną w dawkach terapeutycznych występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego. Główne powikłania to zakażenia i krwotoki. Nadir liczby leukocytów występuje w dniu 5.-12., po czym zwykle dochodzi do pełnej odbudowy w dniu 25. Wzorzec zahamowania płytek krwi jest podobny do wzorca zahamowania leukocytów. W poniższej tabeli wszystkie reakcje niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 to <1/1000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Trombocytopenia, pancytopenia, krwotok Rzadko Niedokrwistość, granulocytopenia, leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne, obrzęk Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia Rzadko Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała Nie znane Hiperurykemia Zaburzenia psychiczne Często Wahania nastroju Rzadko Letarg, splątanie Zaburzenia układu nerwowego Często Napady padaczkowe typu grand mal Rzadko Ból głowy, niedoczulica, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia oka Rzadko Zaburzenia wzroku Zaburzenia serca Często Kardiotoksyczność, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca Rzadko Migotanie przedsionków, tachykardia zatokowa, migotanie komór, komorowe zaburzenia rytmu, kardiomiopatia, bradykardia, nieprawidłowy zapis EKG, zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty (o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), biegunka, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej Często Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.2) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Plamica Często Łysienie, pokrzywka i wysypka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Krwiomocz Rzadko Bezmocz, białkomocz, ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie żyły w miejscu wkłucia Często Gorączka Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Nie jest znana swoista odtrutka w przypadku przedawkowania. Leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące. Krwotoki i zakażenia spowodowane hipoplazją lub aplazją szpiku kostnego mogą wymagać intensywnego leczenia podtrzymującego, z przetaczaniem preparatów erytrocytów, granulocytów i płytek krwi oraz podania antybiotyków.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Intensywne leczenie objawowe może być konieczne w przypadku ciężkiego zapalenia błon śluzowych, wymiotów lub biegunki.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęstsze reakcje niepożądane to nudności i (lub) wymioty, niedokrwistość, gorączka i zakażenia. Zgłaszano ból oraz przypadki zapalenia żyły w miejscu wkłucia. U wszystkich pacjentów leczonych amsakryną w dawkach terapeutycznych występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego. Główne powikłania to zakażenia i krwotoki. Nadir liczby leukocytów występuje w dniu 5.-12., po czym zwykle dochodzi do pełnej odbudowy w dniu 25. Wzorzec zahamowania płytek krwi jest podobny do wzorca zahamowania leukocytów. W poniższej tabeli wszystkie reakcje niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 to <1/1000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Trombocytopenia, pancytopenia, krwotok Rzadko Niedokrwistość, granulocytopenia, leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne, obrzęk Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia Rzadko Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała Nie znane Hiperurykemia Zaburzenia psychiczne Często Wahania nastroju Rzadko Letarg, splątanie Zaburzenia układu nerwowego Często Napady padaczkowe typu grand mal Rzadko Ból głowy, niedoczulica, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia oka Rzadko Zaburzenia wzroku Zaburzenia serca Często Kardiotoksyczność, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca Rzadko Migotanie przedsionków, tachykardia zatokowa, migotanie komór, komorowe zaburzenia rytmu, kardiomiopatia, bradykardia, nieprawidłowy zapis EKG, zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty (o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), biegunka, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej Często Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.2) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Plamica Często Łysienie, pokrzywka i wysypka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Krwiomocz Rzadko Bezmocz, białkomocz, ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie żyły w miejscu wkłucia Często Gorączka Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znana swoista odtrutka w przypadku przedawkowania. Leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące. Krwotoki i zakażenia spowodowane hipoplazją lub aplazją szpiku kostnego mogą wymagać intensywnego leczenia podtrzymującego, z przetaczaniem preparatów erytrocytów, granulocytów i płytek krwi oraz podania antybiotyków. Intensywne leczenie objawowe może być konieczne w przypadku ciężkiego zapalenia błon śluzowych, wymiotów lub biegunki.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX01 Amsidyl zawiera amsakrynę, która jest syntetyczną pochodną akrydyny o działaniu cytostatycznym. Substancja ta działa silnie drażniąco na tkanki. Mechanizm działania nie został całkowicie wyjaśniony, ale przypisuje się go zdolności amsakryny do wiązania się z DNA. Amsakryna hamuje syntezę DNA, podczas gdy synteza RNA nie ulega zmianie. W hodowlach komórkowych wykazano, że komórki w okresie podziału są od dwóch do czterech razy wrażliwsze niż komórki w fazie spoczynku. Toksyczność ograniczająca dawkę jest skutkiem zahamowania szpiku kostnego, dlatego Amsidyl jest szczególnie przydatny do leczenia ostrej białaczki. W badaniach klinicznych nie obserwowano oporności krzyżowej z antybiotykami antracyklinowymi. Amsidyl można podawać w skojarzeniu z cytarabiną.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu w postaci infuzji dożylnej w dawce 90 mg/m2 w ciągu 1 godziny wynosi 4,8 mikrograma/ml. Wiąże się z białkami osocza w około 97%, a obserwowana objętość dystrybucji wynosi 70-110 l/m2. Metabolizm Amsakryna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, ale zidentyfikowano tylko nieliczne enzymy katalizujące te procesy. Głównym szklakiem metabolizmu amsakryny jest jej utlenianie do czynnego produktu pośredniego, diiminochinonu, po czym natychmiast następuje sprzęganie z GSH w pozycjach C-5`- i C-6` pierścienia anilinowego. Eliminacja Znaczna część leku wydalana jest z żółcią, głównie w postaci metabolitów 5´- i 6`-GSH, a także w postaci metabolitów z moczem. Eliminacja ma charakter dwufazowy, z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 6-9 godzin. Niewielka część dawki (ok. 10%) wydalana jest w postaci niezmienionej z moczem.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostała część dawki wydalana jest w postaci metabolitów z żółcią i moczem. Całkowity klirens osoczowy wynosi 200-300 ml/min na m2. W ciągu 72 godzin około 40% podanej dawki znajduje się w moczu w postaci metabolitów lub w postaci niezmienionej. Zaburzenie czynności nerek i wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania. Według dostępnych doniesień wydalanie z moczem niezmienionej amsakryny w ciągu 72 h, typowo wynoszące około 12% dawki, zmniejsza się do jedynie 2% u pacjentów z niewydolnością nerek i zwiększa do 20% u pacjentów z niewydolnością wątroby. Po podaniu amsakryny znakowanej węglem 14C całkowita ilość radioaktywności w moczu wyniosła 35% u pacjentów z prawidłową czynnością narządów, 49% u pacjentów z niewydolnością wątroby i 2-16% u pacjentów z niewydolnością nerek.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiadomo, że działanie toksyczne amsakryny wynika głównie z jej właściwości mielosupresyjnych. Wielokrotne podawanie powoduje także działania niepożądane w obrębie przewodu pokarmowego i błon śluzowych u zwierząt. Ponieważ amsakryna zakłóca syntezę DNA, ma ona silne właściwości genotoksyczne i cytotoksyczne i dlatego WHO i IARC klasyfikują tę substancję jako substancję rakotwórczą klasy 2B dla ludzi. Amsakryna wykazuje pewne działanie genotoksyczne na komórki ssaków, w tym komórki ludzkie. Badania nad działaniem rakotwórczym amsakryny przeprowadzone na szczurach wykazały zwiększenie częstości gruczolakoraka jelita cienkiego, a u samic szczurów – znamienne zwiększenie częstości guzów gruczołu mlekowego. Wykazano, że amsakryna indukuje aneuploidię i obumieranie różnicujących się spermatogoniów u myszy oraz że wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne u szczurów.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Te wyniki stanowią podstawę poradnictwa genetycznego dla pacjentów leczonych amsakryną i zaleceń co do antykoncepcji zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji: dimetyloacetamid Rozpuszczalnik: kwas (S)-mlekowy woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Występuje niezgodność amsakryny z jonami chlorkowymi. Nie wolno używać roztworów sodu chlorku. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Do nabierania i przenoszenia stężonych roztworów można używać wyłącznie szklanych strzykawek. Patrz punkt 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania. 6.3 Okres ważności 2 lata. Rozcieńczony roztwór (koncentrat zmieszany z rozpuszczalnikiem, przed dalszym rozcieńczeniem): Rozcieńczony roztwór należy natychmiast wykorzystać do dalszego rozcieńczenia. Niemniej wykazano stabilność chemiczną i fizyczną po wstępnym rozcieńczeniu przez 48 godzin w temperaturze 2°C – 25°C.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

Po okresie przechowywania wynoszącym 24-48 godzin, rozcieńczony roztwór należy dalej rozcieńczyć i natychmiast zużyć. Roztwór do infuzji: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną gotowego roztworu do infuzji przez 48 godzin w temperaturze 2°C – 25°C, przy czym nie ma dowodów, aby łączny okres stabilności chemicznej i fizycznej przekraczał 48 godzin od pierwszego rozcieńczenia. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za okres i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik, przy czym prawidłowo okres ten nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2 do 8°C, chyba że rekonstytucja/rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i potwierdzonych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego podano w punkcie 6.3.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka szklana o pojemności 3,2 ml (każda fiolka z 1,5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 75 mg amsakryny), szkło bezbarwne typu I Ph. Eur., korek z gumy bromobutylowej powleczony warstwą Flurotec® z żółtym aluminiowym zamknięciem typu flip-off. Rozpuszczalnik: Fiolka szklana o pojemności 20 ml (każda fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 13,5 ml roztworu kwasu mlekowego w wodzie do wstrzykiwań w postaci przezroczystego roztworu), szkło bezbarwne typu I Ph. Eur., korek z gumy chlorobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Wielkość opakowania: 1 x 6 fiolek z koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji i 6 fiolek z rozpuszczalnikiem do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji musi zostać rozcieńczony załączonym rozpuszczalnikiem. Tak przygotowany roztwór jest przezroczysty, barwy pomarańczowej, nie zawiera cząstek stałych. Rozcieńczony roztwór dodaje się następnie do co najmniej 500 ml 5% roztworu glukozy. Tak powstały roztwór jest przezroczysty, barwy pomarańczowej, nie zawiera cząstek stałych. Nie wolno używać innych roztworów niż roztwór glukozy. Do nabierania i przenoszenia stężonych roztworów wolno używać wyłącznie szklanych strzykawek. 1,5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji przenosi się w sposób aseptyczny do butelki do iniekcji, zawierającej rozpuszczalnik i potrząsa się delikatnie do uzyskania przezroczystego roztworu (stężenie amsakryny w roztworze wynosi 5 mg/ml).

CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

75 mg, 90 mg i 120 mg amsakryny oznacza, odpowiednio, 15 ml, 18 ml i 24 ml rozcieńczonego roztworu. Uwaga: nie wolno wstrzyknąć rozcieńczonego roztworu dopóki nie zostanie dalej rozcieńczony w co najmniej 500 ml 5% roztworu glukozy. Postępowanie Postępowanie z cytostatykami powinno być zgodne z wytycznymi krajowymi. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. W przypadku kontaktu roztworu z oczami lub błonami śluzowymi należy spłukać dużą ilością wody, a w przypadku kontaktu ze skórą natychmiast dokładnie umyć wodą z mydłem. W przypadku utrzymywania się podrażnienia po zmyciu należy się skontaktować z lekarzem. W przypadku pozanaczyniowego podania leku należy przepłukać wkłucie małą ilością 5% roztworu glukozy, po czym niezwłocznie ochłodzić daną część ciała. Infuzję przerywa się i rozpoczyna ponownie z wykorzystaniem innego naczynia.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 44 mg daunorubicyny i 100 mg cytarabiny. Po rekonstytucji roztwór zawiera 2,2 mg/ml daunorubicyny i 5 mg/ml cytarabiny zamknięte w liposomach, w stałych proporcjach, w stosunku molowym 1:5. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Fioletowa, zliofilizowana bryłka.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vyxeos liposomal jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu nowo rozpoznanej ostrej białaczki szpikowej zależnej od terapii (ang. therapy-related acute myeloid leukaemia, t-AML ) lub ostrej białaczki szpikowej z cechami zależnymi od mielodysplazji (ang. acute myeloid leukaemia with myelodysplasia-related changes, AML-MRC ).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem Vyxeos liposomal powinien rozpocząć i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutycznych produktów leczniczych. Dawkowanie produktu Vyxeos liposomal jest inne niż dawkowanie daunorubicyny i cytarabiny podawanych we wstrzyknięciu, dlatego nie wolno go stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi daunorubicynę i (lub) cytarabinę (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dawka produktu Vyxeos liposomal zależna jest od powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA ) pacjenta i ustalana zgodnie z poniższym schematem: Tabela 1: Dawka i schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Terapia	Schemat dawkowania
Pierwsza indukcja	daunorubicyna 44 mg/m2 i cytarabina 100 mg/m2 w dniu 1, 3 i 5
Druga indukcja	daunorubicyna 44 mg/m2 i cytarabina 100 mg/m2 w dniu 1 i 3
Konsolidacja	daunorubicyna 29 mg/m2 i cytarabina 65 mg/m2 w dniu 1 i 3

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania w fazie indukcji remisji Zalecany schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal obejmuje dożylne podanie 44 mg/100 mg/m 2 w ciągu 90 minut:  w dniach 1., 3. i 5. w ramach pierwszego cyklu leczenia indukcyjnego;  w dniach 1. i 3. w ramach kolejnego cyklu leczenia indukcyjnego, w razie potrzeby. Kolejny cykl leczenia indukcyjnego można zastosować u pacjentów, u których nie wykazuje się progresji choroby lub niedopuszczalnych objawów toksyczności. Uzyskanie prawidłowego obrazu szpiku kostnego może wymagać zastosowania więcej niż jednego cyklu leczenia indukcyjnego. Ocena szpiku kostnego po okresie regeneracji po ostatnim cyklu leczenia indukcyjnego pozwoli ustalić, czy potrzebny jest kolejny cykl leczenia indukcyjnego. Leczenie powinno być kontynuowane, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do czasu progresji choroby i do maksymalnie 2 cyklów indukcyjnych.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania w fazie konsolidacji Pierwszy cykl konsolidacyjny należy podać 5-8 tygodni po rozpoczęciu ostatniej indukcji. Zalecany schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal obejmuje dożylne podanie 29 mg/65 mg/m 2 w ciągu 90 minut:  w dniach 1. i 3. w ramach kolejnych cyklów leczenia konsolidacyjnego, w razie potrzeby. Przeprowadzenie leczenia konsolidacyjnego zalecane jest u pacjentów, którzy osiągnęli remisję, u których bezwzględna liczba neutrofili powróciła do poziomu > 500/µl, a liczba płytek krwi powróciła do poziomu > 50 000/µl przy braku niedopuszczalnych objawów toksyczności. Kolejny cykl leczenia konsolidacyjnego można zastosować u pacjentów, u których nie wykazuje się progresji choroby lub niedopuszczalnych objawów toksyczności po 5-8 tygodniach od rozpoczęcia pierwszej konsolidacji. Leczenie powinno być kontynuowane, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do czasu progresji choroby i do maksymalnie 2 cyklów konsolidacyjnych.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecane dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Pacjentów należy monitorować pod kątem odpowiedzi hematologicznej i objawów toksyczności. W razie konieczności podanie dawki należy odroczyć lub przerwać na stałe, jak opisano poniżej. U pacjentów można zastosować premedykację produktami przeciwko nudnościom i wymiotom. Przed wdrożeniem produktu Vyxeos liposomal należy rozważyć zastosowanie terapii przeciw hiperurykemii (np. allopurynol). Nadwrażliwość W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o łagodnym nasileniu (np. łagodne uderzenia gorąca, wysypka, świąd), leczenie należy przerwać, a pacjenta należy nadzorować, w tym monitorować parametry życiowe. Po ustąpieniu objawów należy powoli ponownie rozpocząć infuzję z szybkością wlewu mniejszą o połowę oraz podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg). W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o umiarkowanym nasileniu (np.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

wysypka o umiarkowanym nasileniu, uderzenia gorąca, łagodna duszność, dyskomfort w klatce piersiowej) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg lub produkt o równoważnym działaniu) i deksametazon (10 mg). Wlewu nie należy ponownie rozpoczynać. Podczas ponownego wdrażania leczenia, produkt Vyxeos liposomal należy podać w tej samej dawce, z taką samą szybkością i z zastosowaniem premedykacji. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o ciężkim nasileniu i (lub) objawów zagrażających życiu (np. hipotensja wymagająca podania leków wazopresyjnych, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca podania leków rozszerzających oskrzela, pokrzywka uogólniona) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg) oraz jeśli jest to uzasadnione, dołączyć epinefrynę (adrenalinę) lub leki rozszerzające oskrzela. Nie rozpoczynać ponownie wlewu ani nie wdrażać ponownie leczenia.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy zaprzestać na stałe. Pacjentów należy monitorować do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8). Kardiotoksyczność Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie oceny czynności serca, szczególnie w przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia objawów kardiotoksyczności. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów, u których pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe kardiomiopatii, chyba że korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki Jeśli pominięto zaplanowaną dawkę produktu Vyxeos liposomal, należy ją podać jak najszybciej, a schemat dawkowania odpowiednio dostosować, utrzymując przerwę w leczeniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny [CrCL] 60 ml/min do 89 ml/min według równania Cockcroft-Gaulta [C-G]), umiarkowanymi (CrCL 30 ml/min do 59 ml/min) lub ciężkimi (CrCL < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczoną dializami (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest niższe lub równe 50 µmol/l. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby skutkującymi stężeniem bilirubiny powyżej 50 µmol/l. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wyłącznie, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Poza zatwierdzonymi wskazaniami, produkt leczniczy Vyxeos liposomal był badany u dzieci i młodych dorosłych w wieku 1–21 lat z nawrotową AML.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Ze względu na ograniczony zakres tych badań, nie jest możliwe stwierdzenie, czy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko. Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 5.1 oraz 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Vyxeos liposomal przeznaczony jest wyłącznie do podania dożylnego. Nie podawać domięśniowo, dokanałowo ani podskórnie. Produkt Vyxeos liposomal podaje się we wlewie dożylnym trwającym 90 minut. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć wynaczynienia, co może powodować ryzyko wystąpienia martwicy tkanek. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Wystąpienie w przeszłości ciężkiej nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Inne produkty zawierające daunorubicynę i (lub) cytarabinę Vyxeos liposomal nie można zastępować ani zamieniać z innymi produktami zawierającymi daunorubicynę i / lub cytarabinę. Ze względu na znacznie różniące się właściwości farmakokinetyczne, zalecenia dotyczące dawkowania i schematu podawania dla produktu Vyxeos liposomal różnią się od zaleceń dotyczących podawania chlorowodorku doksorubicyny we wstrzyknięciu, cytarabiny we wstrzyknięciu, liposomowej postaci cytrynianu daunorubicyny we wstrzyknięciu i liposomowej postaci cytarabiny we wstrzyknięciu. Przed podaniem należy potwierdzić nazwę i dawkę produktu leczniczego, aby uniknąć błędów w dawkowaniu. Ciężka mielosupresja Opisywano przypadki ciężkiej mielosupresji (w tym zakażenia i krwotoki prowadzące do zgonu) u pacjentów po podaniu terapeutycznej dawki produktu Vyxeos liposomal.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal opisywano ciężkie i prowadzące do zgonu przypadki krwotoków, w tym krwotoki do ośrodkowego układu nerwowego ze skutkiem śmiertelnym, związane z ciężką małopłytkowością. Należy przeprowadzić wyjściową ocenę morfologii krwi i ściśle monitorować pacjentów w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal w kierunku możliwych powikłań klinicznych związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Ze względu na długi okres półtrwania produktu Vyxeos liposomal w osoczu, czas powrotu bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi do normalnego poziomu może być wydłużony i wymagać dodatkowego monitorowania. W okresie ciężkiej neutropenii i do czasu powrotu bezwzględnej liczby neutrofili do poziomu co najmniej 500/μl można profilaktycznie stosować produkty przeciwzakaźne (w tym produkty przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwgrzybicze).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia powikłań związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego, należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, np. produkty przeciwzakaźne, czynniki stymulujące wzrostu kolonii granulocytów, transfuzje krwi. Należy prowadzić regularne oznaczanie morfologii krwi obwodowej do czasu uzyskania normalnego obrazu (patrz punkt 4.8). Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność to znane ryzyko związane ze stosowaniem antracyklin. Wcześniejsze leczenie antracyklinami (w tym pacjenci, którzy otrzymali wcześniej zalecaną maksymalną skumulowaną dawkę chlorowodorku doksorubicyny lub daunorubicyny), istniejąca choroba serca (w tym zaburzenia czynności serca), stosowana wcześniej radioterapia śródpiersia lub jednoczesne stosowanie produktów kardiotoksycznych może zwiększać ryzyko wystąpienia toksycznego działania na serce wywołanego stosowaniem daunorubicyny.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W dwóch jednoramiennych badaniach z udziałem 65 dzieci wstępnie leczonych antracykliną z nawrotową lub oporną na leczenie AML, leczonych pojedynczym cyklem indukcyjnym (Cykl 1) produktu leczniczego Vyxeos liposomal obserwowano zaburzenia serca (w tym tachykardię zatokową, wydłużenie odstępu QT, zmniejszoną frakcję wyrzutową). Kilka innych długoterminowych badań dotyczących leczenia antracykliną i (lub) antracenedionem u dzieci sugeruje, że z wieloletnim opóźnieniem mogą występować kardiomiopatie zastoinowe (patrz punkt 4.8). Odnotowano przypadki zwiększonej częstości występowania zastoinowej niewydolności serca podczas leczenia po podaniu całkowitej skumulowanej dawki daunorubicyny w postaci nieliposomowej większej niż 550 mg/m 2 . Ta wielkość dawki wydaje się być niższa (400 mg/m 2 ) u pacjentów, którzy byli wcześniej poddani radioterapii śródpiersia. Nie określono związku pomiędzy zastosowaniem skumulowanej dawki produktu Vyxeos liposomal a ryzykiem toksycznego działania na serce.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Całkowitą skumulowaną ekspozycję na działanie daunorubicyny opisano w tabeli poniżej. Tabela 2: Skumulowana ekspozycja na daunorubicynę na cykl leczenia produktem Vyxeos liposomal

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapia	Ilośćdaunorubicynyna dawkę	Liczba dawek w cyklu	Ilośćdaunorubicyny na cykl
Pierwsza indukcja	44 mg/m2	3	132 mg/m2
Druga indukcja	44 mg/m2	2	88 mg/m2
Każda konsolidacja	29 mg/m2	2	58 mg/m2

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się przeprowadzenie wyjściowej oceny czynności serca przez wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) i wielobramkowej angiografii radioizotopowej (badanie MUGA) lub badania echokardiograficznego (ECHO), szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonego działania toksycznego na serce. Należy ściśle monitorować czynność serca. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów z zaburzeniami czynności serca, chyba że korzyści płynące z wdrożenia lub kontynuacji leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5 i 4.8). Antykoncepcja i ciąża Pacjentkom należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia produktem Vyxeos liposomal. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki produktu Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Podczas stosowania daunorubicyny i cytarabiny odnotowano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o umiarkowanym nasileniu (np. wysypka o umiarkowanym nasileniu, uderzenia gorąca, łagodna duszność, dyskomfort w klatce piersiowej) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg lub produkt o równoważnym działaniu) i deksametazon (10 mg). Wlewu nie należy ponownie rozpoczynać. Podczas ponownego wdrażania leczenia, produkt Vyxeos liposomal należy podać w tej samej dawce, z taką samą szybkością i z zastosowaniem premedykacji. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o ciężkim nasileniu, objawów zagrażających życiu (np. hipotensja wymagająca podania leków wazopresyjnych, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca podania leków rozszerzających oskrzela, pokrzywka uogólniona) leczenie należy przerwać.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg) oraz jeśli jest to uzasadnione, dołączyć epinefrynę (adrenalinę) lub leki rozszerzające oskrzela. Nie należy rozpoczynać ponownie wlewu ani nie podejmować ponownej próby leczenia. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy zaprzestać na stałe. Pacjentów należy monitorować do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.2 i 4.8). Martwica tkanek W związku z podawaniem daunorubicyny opisywano przypadki miejscowej martwicy tkanek w miejscu wynaczynienia produktu leczniczego. W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal odnotowano jeden przypadek wynaczynienia, jednak nie obserwowano wystąpienia martwicy. Należy zachować ostrożność, aby nie doprowadzić do wynaczynienia podczas podawania produktu Vyxeos liposomal. Produkt Vyxeos liposomal należy podawać wyłącznie dożylnie. Nie podawać domięśniowo, dokanałowo ani podskórnie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocena czynności wątroby i nerek Zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ryzyko toksyczności związanej ze stosowaniem daunorubicyny i cytarabiny. Przed podaniem produktu Vyxeos liposomal oraz okresowo w trakcie leczenia zaleca się prowadzenie oceny czynności wątroby przy zastosowaniu konwencjonalnych, klinicznych badań laboratoryjnych. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny > 50 µmol/l lub schyłkową niewydolnością nerek leczoną dializami. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, wyłącznie, jeśli korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Produkt Vyxeos liposomal może powodować hiperurykemię wtórną do szybkiego rozpadania się komórek białaczkowych. W przypadku wystąpienia hiperurykemii należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi i wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z chorobą Wilsona lub innym zaburzeniem metabolizmu miedzi Każda fiolka zawiera 100 mg glukonianu miedzi, co odpowiada 14 mg wolnej miedzi. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z chorobą Wilsona lub innymi zaburzeniami metabolizmu miedzi wyłącznie, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 6.1). Podawanie produktu Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów, u których wystąpiły objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrego zatrucia miedzią. Działanie immunosupresyjne/Zwiększona podatność na zakażenia Podawanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje lub żywych szczepionek atenuowanych pacjentom z obniżoną odpornością wynikającą z podawania produktów chemioterapeutycznych może prowadzić do ciężkich zakażeń lub zakażeń ze skutkiem śmiertelnym. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących produkt Vyxeos liposomal.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zaburzona. Zapalenie błon śluzowych żołądka i jelit oraz biegunka Należy wziąć pod uwagę, iż wchłanianie jednocześnie stosowanych doustnych produktów leczniczych może być znacznie zaburzone przez zapalenie błon śluzowych żołądka i jelit i (lub) biegunkę często występujące w związku z intensywną chemioterapią.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Vyxeos liposomal. Oczekuje się, że podanie daunorubicyny i cytarabiny w produkcie Vyxeos liposomal w postaci liposomowej zmniejsza możliwość interakcji, ponieważ układowe stężenie daunorubicyny i cytarabiny jest o wiele niższe niż po podaniu w postaci nieliposomowej. Produkty kardiotoksyczne Jednoczesne stosowanie leków kardiotoksycznych może zwiększać ryzyko toksycznego działania na serce. Stosowanie produktu Vyxeos liposomal u pacjentów, którzy przyjmowali wcześniej doksorubicynę zwiększa ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności (patrz punkt 4.4). Nie podawać produktu Vyxeos liposomal w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, jeśli czynność serca pacjenta nie jest ściśle monitorowana. Produkty hepatotoksyczne Hepatotoksyczne produkty lecznicze mogą zaburzać czynność wątroby i zwiększać działanie toksyczne.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Interakcje

Ponieważ daunorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę, zmiany w czynności wątroby wywołane jednocześnie stosowanymi terapiami mogą wpłynąć na metabolizm, właściwości farmakokinetyczne, skuteczność terapeutyczną i (lub) działanie toksyczne produktu Vyxeos liposomal (patrz punkt 5.2). Czynność wątroby należy częściej monitorować w przypadku, gdy produkt Vyxeos liposomal jest podawany jednocześnie z produktami hepatotoksycznymi.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W celu wykluczenia ciąży kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poddane testowi ciążowemu przed rozpoczęciem leczenia produktem Vyxeos liposomal. Zarówno pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym, jak i pacjentki płci żeńskiej, powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal oraz przez 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u kobiet w okresie ciąży. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, produktu Vyxeos liposomal nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania i uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeśli produkt leczniczy jest podawany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. W każdym przypadku zaleca się wykonanie badania kardiologicznego i morfologii krwi u płodów i noworodków, których matki stosowały leczenie w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Vyxeos liposomal przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych związanych z produktem Vyxeos liposomal u dzieci karmionych piersią, należy zalecić kobietom, aby nie karmiły piersią w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal. Płodność Z danych pochodzących z badań na zwierzętach wynika, że płodność u mężczyzn może zostać zaburzona w wyniku leczenia produktem Vyxeos liposomal (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Vyxeos liposomal wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal zgłaszano przypadki zmęczenia i zawrotów głowy. W związku z tym, zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była nadwrażliwość, obejmująca wysypkę (66,9%), gorączkę neutropeniczną (63,5%), obrzęk (52,3%), biegunkę/zapalenie jelita grubego (49,9%), zapalenie błon śluzowych (49,9%), zmęczenie (46,4%), ból mięśniowo-szkieletowy (44,5%), ból brzucha (36,3%), obniżone łaknienie (33,9%), kaszel (33,9%), ból głowy (32,3%), dreszcze (31,2%), arytmię (30,4%), gorączkę (29,6%), zaburzenia snu (25,1%) i hipotensję (23,7%). Najcięższymi i najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zakażenie (58,7%), kardiotoksyczność (18,7%) i krwotok (13,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane opisane we wszystkich głównych badaniach klinicznych są wyszczególnione w odpowiednich kategoriach w tabeli poniżej według częstości występowania.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Wyczerpujący wykaz działań niepożądanych stopnia 3.-5. opracowany jest przez amerykański Krajowy Instytut ds. Raka (NCI) i określony przy użyciu powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE ). Toksyczność podzielona jest na łagodną (stopień 1.), umiarkowaną (stopień 2.), ciężką (stopień 3.) lub zagrażającą życiu (stopień 4.) i określona charakterystycznymi parametrami zgodnie z układem i narządem objętym działaniem toksycznym.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Termin „Zgon” (stopień 5.) jest stosowany w przypadku niektórych kryteriów, aby określić przypadek śmiertelny. Tabela 3: Działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal (n=375)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane/Częstośćwystępowania (%)	Działania niepożądanestopnia 3.-5./Częstość występowania (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo częstoZakażenie (78,1)	Bardzo częstoZakażenie (58,7)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo częstoGorączka neutropeniczna (63,5)CzęstoMałopłytkowość (4,5)Neutropenia (3,7)Niedokrwistość (3,2)	Bardzo częstoGorączka neutropeniczna (62,4)CzęstoMałopłytkowość (3,7)Neutropenia (3,5)Niedokrwistość (2,1)
Zaburzenia układuimmunologicznego	Bardzo częstoNadwrażliwość (obejmująca wysypkę) (66,9)	CzęstoNadwrażliwość (obejmująca wysypkę) (9,1)
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	CzęstoZespół rozpadu guza (7,5)	CzęstoZespół rozpadu guza (2,7)
Zaburzenia psychiczne	Bardzo częstoZaburzenia snu (25,1)Niepokój (17,3)Delirium (15,5)	CzęstoDelirium (2,4)Niezbyt częstoZaburzenia snu (0,5)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo częstoBól głowy (32,3)Zawroty głowy (23,2)	CzęstoBól głowy (1,1)Niezbyt częstoZawroty głowy (0,8)
Zaburzenia oka	Bardzo częstoZaburzenia widzenia (10,4)	Niezbyt częstoZaburzenia widzenia (0,3)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane/Częstość występowania (%)	Działania niepożądane stopnia 3.-5./Częstość występowania (%)
Zaburzenia serca	Bardzo częstoKardiotoksyczność (72)Arytmiaa (30,4)Ból w klatce piersiowej (17,6)	Bardzo częstoKardiotoksyczność (18,7)CzęstoArytmiaa (4,3)Ból w klatce piersiowej (1,9)
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo częstoKrwotok (69,1)Hipotensja (23,7)Nadciśnienie (17,3)	Bardzo częstoKrwotok (13,1)CzęstoNadciśnienie (6,9)Hipotensja (4,5)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo częstoDuszność (36,5)Kaszel (33,9)Wysięk opłucnowy (13,9)	Bardzo częstoDuszność (13,1)Niezbyt częstoWysięk opłucnowy (0,8)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoNudności (51,7) Biegunka/zapalenie jelita grubego (49,9)Zapalenie błon śluzowych (49,9)Zaparcia (42,7)Ból brzucha (36,3)Obniżone łaknienie (33,9)Wymioty (27,7)CzęstoDyspepsja (9,6)	CzęstoBiegunka/zapalenie jelita grubego (6,1)Ból brzucha (2,9)Zapalenie błon śluzowych (2,1) Obniżone łaknienie (1,6)Zaparcia (1,1)Nudności (1,1)Niezbyt częstoDyspepsja (0,5)Wymioty (0,3)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo częstoŚwiąd (17,3)Hiperhydroza (10,1)CzęstoNocne poty (8,3)Łysienie (3,2)Niezbyt częstoErytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (0,8)	Niezbyt częstoHiperhydroza (0,3)
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej	Bardzo częstoBól mięśniowo-szkieletowy (44,5)	CzęstoBól mięśniowo-szkieletowy (5,1)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo częstoNiewydolność nerek (10,4)	CzęstoNiewydolność nerek (6,4)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane/Częstość występowania (%)	Działania niepożądane stopnia 3.-5./Częstość występowania (%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoObrzęk (52,3)Zmęczenie (46,4)Dreszcze (31,2)Gorączka (29,6)	Bardzo częstoZmęczenie (10,4)CzęstoGorączka (3,2)Obrzęk (2,7)Niezbyt częstoDreszcze (0,3)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

a Terminy z grupy „Arytmia” obejmują migotanie przedsionków, bradykardię oraz częstoskurcz, który był najczęściej zgłaszanym typem arytmii Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Ze względu na neutropenię występującą podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal, zakażenia różnego rodzaju są bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi. Zapalenie płuc, posocznica i bakteriemia były najczęściej obserwowanymi ciężkimi zakażeniami w populacji objętej badaniami klinicznymi. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych obejmujących zakażenia wyniosła 78,1%; odsetek zakażeń innych niż ciężkie wyniósł 73,1%, odsetek ciężkich zakażeń wyniósł 28,5%; odsetek zakażeń prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0,5%. Odsetek zakażeń prowadzących do zgonu wyniósł 6,9%. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym obejmowały posocznicę i zapalenie płuc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Krwotok Ze względu na małopłytkowość występującą podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal, w badaniach klinicznych obserwowano zdarzenia niepożądane obejmujące różnego rodzaju krwotoki. Najczęściej występującym rodzajem krwotoku było krwawienie z nosa, przy czym większości z nich nie uważano za zdarzenie ciężkie (29,1%). Częstość występowania działań niepożądanych obejmujących krwotoki wyniosła 69,1%; odsetek krwotoków innych niż ciężkie wyniósł 67,2%; odsetek ciężkich krwotoków wyniósł 5,6%; odsetek krwotoków prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0. Odsetek krwotoków prowadzących do zgonu wyniósł 2,1%. U pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal opisywano ciężkie lub prowadzące do zgonu przypadki krwotoków, w tym krwotoki do OUN ze skutkiem śmiertelnym, związane z ciężką małopłytkowością (patrz punkt 4.4). Kardiotoksyczność W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal obserwowano przypadki kardiotoksyczności.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi przypadkami ciężkich zdarzeń niepożądanych były zmniejszenie frakcji wyrzutowej i zastoinowa niewydolność serca. Kardiotoksyczność to znane ryzyko związane ze stosowaniem antracyklin. Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych obejmujących kardiotoksyczność wyniosła 72,0%; odsetek przypadków kardiotoksyczności innych niż ciężkie wyniósł 68,5%; odsetek ciężkich przypadków kardiotoksyczności wyniósł 9,1%; odsetek przypadków kardiotoksyczności prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0,5%. Odsetek przypadków kardiotoksyczności prowadzących do zgonu wyniósł 0,5%. Zatrzymanie krążenia zostało opisane jako zdarzenie niepożądane ze skutkiem śmiertelnym. U pacjenta wystąpiła małopłytkowość i neutropenia, które przyczyniły się do zatrzymania krążenia (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal reakcje nadwrażliwości były bardzo często występującymi zdarzeniami niepożądanymi.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanym rodzajem nadwrażliwości była wysypka, przy czym większość przypadków nie była uznawana za zdarzenia ciężkie (38,9%). Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych obejmujących nadwrażliwość wyniosła 66,9%; odsetek przypadków nadwrażliwości innych niż ciężkie wyniósł 66,4%, z czego 38,9% to przypadki wysypki; odsetek ciężkich przypadków nadwrażliwości wyniósł 1,1%; częstość występowania przypadków nadwrażliwości prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0. Częstość występowania przypadków nadwrażliwości prowadzących do zgonu wynosiła 0 (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Vyxeos liposomal u 38 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z nawrotową AML w badaniu AAML 1421 wydawał się być ogólnie podobny do obserwowanego w zatwierdzonym wskazaniu u dorosłych z nowo rozpoznaną AML leczoną produktem leczniczym Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Jednak reakcje niepożądane w badaniu AAML 1421, obserwowane u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży były inne lub cięższe niż obserwowane u dorosłych (uwzględniając ograniczenia porównań między badaniami), i obejmowały wysypkę plamisto-grudkowa (47,4%), wydłużenie nieskorygowanego odstępu QT na elektrokardiogramie (28,9%), wczesne wystąpienie kardiotoksyczności (definiowanej jako zmniejszenie o > 10% wartości LVEF do końcowej wartości LVEF < 50% LVEF, 21,0%), ciężką hipokaliemię (13,2%), hiperglikemię (7,9%) oraz zwiększoną aktywność ALT (7,9%). Nadciśnienie obserwowano u 18,2% pacjentów należących do tej populacji. Nie są dostępne żadne długoterminowe dane o bezpieczeństwie zebrane po zakończeniu badania (26 miesięcy). Dlatego nie ma danych o bezpieczeństwie dotyczących długoterminowej kardiotoksyczności produktu leczniczego Vyxeos liposomal w populacji dzieci i młodzieży, w tym długoterminowej kardiotoksyczności podczas stosowania w dawkach większych niż maksymalna skumulowana dawka antracykliny podana w ciągu życia pacjenta.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Brak danych dotyczących wpływu leczenia produktem leczniczym Vyxeos liposomal na wzrost i dojrzewanie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznych doświadczeń dotyczących postępowania po przedawkowaniu. W przypadku przedawkowania oczekuje się nasilenia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu Vyxeos liposomal i należy zastosować leczenie podtrzymujące (obejmujące produkty przeciwzakaźne, przetoczenie krwi pełnej i płytek krwi, czynniki stymulujące wzrostu kolonii granulocytów i intensywną opiekę, w razie konieczności) do czasu powrotu pacjenta do zdrowia. Pacjenta należy dokładnie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych kardiotoksyczności i zapewnić odpowiednią, uzasadnioną klinicznie terapię podtrzymującą.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, produkty złożone zawierające leki przeciwnowotworowe, cytarabina i daunorubicyna, kod ATC: L01XY01. Mechanizm działania Produkt Vyxeos liposomal to produkt liposomowy zawierający w stałych proporcjach daunorubicynę i cytarabinę w stosunku molowym 1:5. W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że stosunek molowy 1:5 maksymalizuje synergiczne działanie przeciwnowotworowe w AML. Daunorubicyna ma działanie antymitotyczne i cytotoksyczne, które wynika z formowania kompleksów z DNA, hamowania aktywności topoizomerazy II, hamowania aktywności polimerazy DNA, zaburzania regulacji ekspresji genów i tworzenia wolnych rodników uszkadzających DNA. Cytarabina należy do leków przeciwnowotworowych o specyficznym działaniu na cykl komórkowy, które wpływają na komórki tylko w fazie S podziału komórkowego. Cytarabina zostaje przekształcona wewnątrzkomórkowo w aktywny metabolit, trifosforan-5’-cytarabiny (Ara-CTP).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania cytarabiny nie został całkowicie poznany, ale wydaje się, że działanie Ara-CTP polega głównie na zahamowaniu syntezy DNA. Cytotoksyczny wpływ cytarabiny może mieć również związek z jej wbudowywaniem się w strukturę DNA i RNA. Cytarabina działa cytotoksycznie na hodowle proliferujących komórek ssaków. Po podaniu we wlewie dożylnym liposomy produktu Vyxeos liposomal wykazują wydłużony okres półtrwania w osoczu, przy czym ponad 99% daunorubicyny i cytarabiny obecnej w osoczu pozostaje zamknięta w liposomach. Produkt Vyxeos liposomal powoduje ekspozycję komórek białaczkowych na skojarzone działanie daunorubicyny i cytarabiny przez wydłużony okres czasu. W oparciu o dane wynikające z badań na zwierzętach, liposomy produktu Vyxeos liposomal są kumulowane i utrzymują się w dużych stężeniach w szpiku kostnym, gdzie są głównie wychwytywane w niezmienionej postaci przez komórki białaczkowe w aktywnym procesie wchłaniania.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U myszy z wszczepioną białaczką liposomy są wychwytywane przez komórki białaczkowe w większym stopniu niż przez zdrowe komórki szpiku kostnego. Po wniknięciu do komórki, liposomy produktu Vyxeos liposomal są rozkładane i uwalniają wewnątrzkomórkowo daunorubicynę i cytarabinę umożliwiając produktom leczniczym wywieranie skojarzonego działania przeciwnowotworowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu Vyxeos liposomal u dorosłych w leczeniu nowo rozpoznanej AML oceniano w jednym badaniu klinicznym (badanie 301) z grupą kontrolną, a skuteczność produktu Vyxeos liposomal u dzieci i młodzieży w leczeniu nawrotowej AML oceniano w jednym badaniu klinicznym AAML 1421. Badanie 301 u pacjentów z nieleczoną AML wysokiego ryzyka Badanie 301 było randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem III fazy prowadzonym w grupach równoległych oceniającym skuteczność produktu Vyxeos liposomal w porównaniu do standardowego połączenia cytarabiny i daunorubicyny (7+3) u 309 pacjentów w wieku 60-75 lat z nieleczoną AML wysokiego ryzyka.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów z następującymi podtypami AML: zależna od terapii ostra białaczka szpikowa (t-AML), ostra białaczka szpikowa z cechami zależnymi od mielodysplazji (MDS AML) oraz przewlekła białaczka mielomonocytowa (ang. chronic myelomonocytic leukaemia AML, CMMoL AML ) z udokumentowaną historią MDS lub CMMoL przed transformacją w AML, oraz noworozpoznana AML ze zmianami kariotypu charakterystycznymi dla mielodysplazji (wg kryteriów WHO z 2008 r.). Badanie składało się z dwóch faz: 1) Faza Leczenia, w trakcie której pacjenci otrzymali do 2 cykli indukcyjnych i 2 cykli konsolidacyjnych, oraz 2) Faza Kontrolna, która rozpoczynała się 30 dni po ostatniej indukcji lub konsolidacji i trwała przez okres do 5 lat od randomizacji. Liczba cykli indukcyjnych i konsolidacyjnych zastosowanych u pacjenta zależała od całkowitej odpowiedzi na leczenie (ang. Complete Response, CR ) lub całkowitej odpowiedzi na leczenie z niepełną regeneracją (ang.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Complete Response with incomplete recovery, CRi ) potwierdzanej oceną szpiku kostnego. Wyłącznie w badaniach klinicznych, produkt Vyxeos liposomal w dawce 100 jednostek/m 2 /dzień (co odpowiada 44 mg/100 mg/m 2 ) był podawany dożylnie we wlewie trwającym 90 minut w dniach 1., 3., i 5 w przypadku pierwszej indukcji i w dniach 1. i 3. w przypadku pacjentów wymagających podania drugiego cyklu indukcyjnego. Zastosowanie drugiej indukcji było wysoce zalecane u pacjentów, którzy nie uzyskali CR lub CRi w trakcie pierwszego cyklu indukcji i było obowiązkowe u pacjentów, u których odnotowano zmniejszenie odsetka blastów o powyżej 50%. Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT ) w leczeniu poremisyjnym było dozwolone w miejscu chemioterapii konsolidacyjnej lub po jej zakończeniu.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W cyklach konsolidacyjnych, podawanych wyłącznie w ramach badań klinicznych, dawka produktu Vyxeos liposomal była zmniejszona do 65 jednostek/m 2 /dzień (co odpowiada 29 mg/65 mg/m 2 ) w dniach 1. i 3. W grupie 7+3, pierwsza indukcja składała się z podania cytarabiny 100 mg/m 2 /dzień w dniach 1. do 7. we wlewie ciągłym oraz daunorubicyny 60 mg/m 2 /dzień w dniach 1., 2. i 3., przy czym w trakcie drugiej indukcji i konsolidacji cytarabinę podawano w dniach 1. do 5., a daunorubicynę w dniach 1. i 2. Do grupy otrzymującej produkt Vyxeos liposomal zrandomizowano 153 pacjentów, a do grupy kontrolnej 7+3 zrandomizowano 156 pacjentów. Mediana wieku zrandomizowanych pacjentów wynosiła 68 lat (zakres 60-75 lat), 61% pacjentów stanowili mężczyźni, a stan sprawności w skali ECOG 88% pacjentów wyniósł 0-1.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia 20% pacjentów miało t-AML, 54% miało AML poprzedzoną inną chorobą układu krwiotwórczego, a 25% miało de novo AML z aberracjami cytogenetycznymi związanymi z mielodysplazją; 34% pacjentów było wcześniej leczonych produktami o działaniu hipometylującym, a 54% pacjentów miała niekorzystny kariotyp. Parametry demograficzne i wyjściowe czynniki związane z chorobą były na ogół równomiernie rozłożone pomiędzy badanymi grupami. Mutację FLT3 wykryto u 15% (43/279) przebadanych pacjentów, a mutację NPM1 u 9% (25/283) przebadanych pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity okres przeżycia mierzony od daty randomizacji do zgonu bez względu na przyczynę. Produkt Vyxeos liposomal wykazywał większą skuteczność w zakresie całkowitego okresu przeżycia w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT ) w porównaniu z leczeniem porównawczym w schemacie 7+3 (Rycina 1).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni okres przeżycia w grupie leczonej produktem Vyxeos liposomal wyniósł 9,56 miesięcy w porównaniu z 5,95 miesiącami w grupie leczonej w schemacie 7+3 (hazard względny = 0,69, 95% CI = 0,52, 0,90, w dwustronnym teście log-rank p = 0,005). Całkowity wskaźnik wykonanych HSCT wyniósł 34% (52/153) w grupie leczonej produktem Vyxeos liposomal i 25% (39/156) w grupie kontrolnej. Działania niepożądane / N Średni okres przeżycia (95% CI) Miesiące od randomizacji 9,56 (6,60; 11,86) 5,95 (4,99; 7,75)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego okresu przeżycia w populacji ITT Tabela 4: Wyniki skuteczności dla badania 301

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Vyxeos liposomal N=153	7+3N=156
Całkowity okres przeżycia
Mediana czasu przeżycia, miesiące (CI 95%)	9,56 (6,60, 11,86)	5,95 (4,99, 7,75)
Hazard względny (CI 95%)	0,69 (0,52, 0,90)
p-wartość (dwustronna) a	0,005
Przeżycie wolne od objawów choroby
Mediana czasu przeżycia, miesiące (CI 95%)	2,53 (2,07, 4,99)	1,31 (1,08, 1,64)
Hazard względny (CI 95%)	0,74 (0,58, 0,96)
p-wartość (dwustronna) a	0,021
Całkowity odsetek odpowiedzi
CR, n (%)	57 (37)	40 (26)
Iloraz szans (CI 95%)	1,69 (1,03, 2,78)
p-wartość (dwustronna) b	0,040
CR + CRi, n (%)	73 (48)	52 (33)
Iloraz szans (CI 95%)	1,77 (1,11, 2,81)
p-wartość (dwustronna) b	0,016

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności (ang. Confidence Interval ); CR= całkowita odpowiedź na leczenie (ang. Complete Response ); CRi= całkowita odpowiedź na leczenie z niepełną regeneracją (ang. Complete Response with incomplete recovery ) a p-wartość na podstawie stratyfikowanego testu log-rank ze stratyfikacją według wieku i podtypu AML b p-wartość na podstawie stratyfikowanego testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według wieku i podtypu AML Trwający 60 miesięcy okres obserwacji Wskaźnik przeżycia całkowitego w ciągu 60 miesięcy był wyższy w grupie leczenia produktem Vyxeos liposomal (18%) w porównaniu z grupą leczenia 7+3 (8%); współczynnik ryzyka względnego wynosił 0,70, 95% CI = 0,55; 0,91. Dzieci i młodzież Nawrotowa AML Skuteczność produktu Vyxeos liposomal stosowanego w monoterapii oceniano w badaniu fazy I/II, z jednym ramieniem badania (AAML 1421), przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Vyxeos liposomal u 38 dzieci i młodych dorosłych w wieku 1-21 lat z AML w pierwszym nawrocie.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie stosowane w badaniu obejmowało jeden cykl leczenia indukcyjnego produktem Vyxeos liposomal w dawce 59 mg/135 mg/m 2 , podawanym w trwającym 90 minut wlewie dożylnym w dniach 1., 3. i 5., po czym podawano fludarabinę, cytarabinę i G-CSF (FLAG) w ramach cyklu 2. Mediana wieku pacjentów wynosiła 11 lat (zakres 1-21 lat). Ośmiu (21%) pacjentów było w wieku od 18 do 21 lat; Pacjenci, którzy otrzymali > 450 mg/m 2 równoważników daunorubicyny zostali wyłączeni z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity odsetek odpowiedzi (definiowany jako CR lub CRp) po zastosowaniu produktu leczniczego Vyxeos liposomal (cykl 1.), a następnie FLAG (cykl 2.). Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 68% (90% Clopper-Pearson CI: 53% do 80%). Po cyklu 1. u 16 (43%) pacjentów stwierdzono odpowiedź na leczenie CR + CRp, w tym 14 (38%) pacjentów osiągnęło CR, a na podstawie dostępnych danych dotyczących nawrotu, uzyskanych u 7 uczestników badania, mediana czasu trwania CR wynosiła 284 dni.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne daunorubicyny i cytarabiny podawanych w postaci produktu Vyxeos liposomal badano u pacjentów dorosłych, którzy otrzymali dawkę daunorubicyny 44 mg/m 2 i cytarabiny 100 mg/m 2 we wlewie dożylnym trwającym 90 minut w dniach 1., 3. i 5. Parametry farmakokinetyczne każdego produktu leczniczego były oparte na całkowitym stężeniu w osoczu (tzn. stężenie produktu leczniczego zamkniętego i niezamkniętego w liposomach). Po podaniu dawki w dniu 5, średnie (% współczynnik zmienności [ang. coefficient of variation, CV ]) maksymalne stężenie w osoczu (C max ) dla daunorubicyny wyniosło 26,0 (32,7%) mcg/ml, a dla cytarabiny 62,2 (33,7%) mcg/ml. Średnia wartość (%CV) pola pod krzywą (ang. area under the curve, AUC ) w czasie jednej przerwy w dawkowaniu wyniosła dla daunorubicyny 637 (38,4%) mcg.h/ml, a dla cytarabiny 1900 (44,3%) mcg.h/ml.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kiedy daunorubicyna i cytarabina podawane są jako komponenty produktu Vyxeos liposomal, liposomy wydają się określać ich dystrybucję w tkankach i szybkość eliminacji; z tego względu, mimo że klirens (CL), objętość dystrybucji (V) i końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) nieliposomowych produktów leczniczych znacznie się od siebie różnią, produkt Vyxeos liposomal powoduje, że parametry farmakokinetyczne stają się podobne. Wskaźnik kumulacji wyniósł 1,3 dla daunorubicyny i 1,4 dla cytarabiny. Nie wykazano dowodów na zależność kinetyki od czasu lub dużych odstępstw od proporcjonalności dawki w zakresie dawek od 1,3 mg/3 mg/m 2 do 59 mg/134 mg/m 2 (0,03-1,3-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki). Dystrybucja Objętość dystrybucji (%CV) dla daunorubicyny wynosi 6,6 l (36,8%), a dla cytarabiny 7,1 l (49,2%). Nie oceniano stopnia wiązania z białkami osocza.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm i biotransformacja Podobnie jak nieliposomowa daunorubicyna i cytarabina, zarówno daunorubicyna jak i cytarabina uwolnione z liposomów produktu Vyxeos liposomal są w znacznym stopniu metabolizowane w organizmie. Daunorubicyna jest katalizowana głównie przez wątrobową i niewątrobową aldo-ketoreduktazę i reduktazę karbonylową do aktywnego metabolitu daunorubicynolu. Cytarabina jest metabolizowana przez deaminazę cytydyny do nieaktywnego metabolitu 1-β (beta)-D-arabinofuranozylouracylu (AraU). W odróżnieniu od nieliposomowych postaci daunorubicyny i cytarabiny, które są szybko metabolizowane do swoich odpowiednich metabolitów, daunorubicyna i cytarabina po podaniu w produkcie Vyxeos liposomal są wolnymi zasadami zamkniętymi w liposomach. Profile zależności stężenia w osoczu od czasu uzyskane od 13 do 26 pacjentów, którzy otrzymali produkt Vyxeos liposomal w dawce 100 jednostek/m 2 (co odpowiada 44 mg/m 2 daunorubicyny i 100 mg/m 2 cytarabiny) w dniach 1., 3. i 5.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

wykazują, że średnie wartości stosunku AUC last metabolitu do związku macierzystego wyniosły odpowiednio 1,79% i 3,22% dla daunorubicynolu w stosunku do daunorubicyny i AraU w stosunku do cytarabiny; wartości te są niższe niż te typowo opisywane dla produktów nieliposomowych, ~40-60% w przypadku daunorubicynolu do daunorubicyny i ~80% w przypadku AraU do cytarabiny. Niższe wartości stosunków metabolitów do związków macierzystych po podaniu produktu Vyxeos liposomal wskazują, że większość całkowitej daunorubicyny i cytarabiny w krążeniu uwięziona jest wewnątrz liposomów produktu Vyxeos liposomal, gdzie są one niedostępne dla enzymów metabolizujących produkty lecznicze. Eliminacja Produkt Vyxeos liposomal wykazuje wydłużony okres półtrwania (%CV) wynoszący 31,5 h (28,5%) dla daunorubicyny i 40,4 h (24,2%) dla cytarabiny, przy czym ponad 99% daunorubicyny i cytarabiny obecnych w osoczu pozostaje zamknięte w liposomach.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens (%CV) wynosi 0,16 l/h (53,3%) dla daunorubicyny i 0,13 l/h (60,2%) dla cytarabiny. Daunorubicyna i daunorubicynol wydalane z moczem stanowią 9% podanej dawki daunorubicyny, a cytarabina i AraU wydalane z moczem stanowią 71% podanej dawki cytarabiny. Szczególne grupy pacjentów W analizie parametrów farmakokinetycznych populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu wieku (od 1 do 81 lat), płci, rasy, masy ciała, wskaźnika masy ciała i liczby białych krwinek na klirens oraz parametry objętościowe daunorubicyny i cytarabiny. Dzieci i młodzież Średnie znormalizowane ekspozycje całkowite na dawkę daunorubicyny i cytarabiny obserwowane u dzieci i młodzieży po podaniu dawki 59 mg/135 mg/m 2 były porównywalne z wartościami po podaniu dawek daunorubicyny i cytarabiny 44 mg/100 mg/m 2 u osób dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie oceniono dotychczas właściwości farmakokinetycznych produktu Vyxeos liposomal u pacjentów w wieku >85 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek W oparciu o badanie poświęcone ocenie wpływu umiarkowanego do ciężkiego zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu leczniczego Vyxeos liposomal oraz analizę parametrów farmakokinetycznych populacji z wykorzystaniem danych z badań klinicznych u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek, nie zaobserwowano istotnej różnicy w klirensie daunorubicyny ani cytarabiny u pacjentów z istniejącymi łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością nerek. Nie jest znany potencjalny wpływ schyłkowej niewydolności nerek leczonej dializami na parametry farmakokinetyczne daunorubicyny i cytarabiny podanej w produkcie Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Parametry farmakokinetyczne całkowitej daunorubicyny i cytarabiny nie zmieniały się u pacjentów ze stężeniem bilirubiny ≤ 50 µmol/l.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów ze stężeniem bilirubiny powyżej 50 µmol/l nie są znane.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność produktu Vyxeos liposomal po podaniu wielokrotnym oceniano w badaniach składających się z podania dwóch cyklów we wlewie dożylnym z 28-dniowym okresem regeneracji na szczurach i psach. Działania niepożądane występowały po podaniu wszystkich wielkości dawek produktu Vyxeos liposomal (niski do braku marginesu bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową) i zazwyczaj odpowiadały udokumentowanym działaniom niepożądanym związanym z podawaniem nieliposomowych postaci daunorubicyny i (lub) cytarabiny, i obejmowały głównie wpływ na układ pokarmowy i krwiotwórczy. Mimo iż parametry związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) i układem krążenia były uwzględnione w tych badaniach, ze względu na obserwowaną zachorowalność i umieralność nie zebrano wystarczających danych pozwalających na przeprowadzenie zintegrowanej oceny bezpieczeństwa farmakologicznego produktu Vyxeos liposomal.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród ani rozwój z zastosowaniem produktu Vyxeos liposomal. Dostępne są jednak badania dotyczące monoterapii. Genotoksyczność Cytarabina lub jej aktywny metabolit Ara-C wykazywała działanie mutagenne (test mutagenności bakteryjnej) i klastogenne w warunkach in vitro [aberracje chromosomowe i wymiany chromatyd siostrzanych (SCE) w leukocytach ludzkich ] oraz in vivo (aberracje chromosomowe i test SCE u gryzoni). Cytarabina powodowała transformację komórek zarodkowych chomika oraz komórek szczurzych H43 w warunkach in vitro oraz była klastogenna wobec komórek mejotycznych. Daunorubicyna wykazywała działanie mutagenne (test mutagenności bakteryjnej, test komórek V79 chomika) i klastogenne w warunkach in vitro (limfoblasty ludzkie CCRF-CEM) oraz in vivo (test SCE w szpiku kostnym myszy). Rakotwórczość Nie zidentyfikowano badań z użyciem cytarabiny.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opublikowane dane dotyczące Ara-C, aktywnego metabolitu cytarabiny, nie dostarczyły dowodów na działanie rakotwórcze. Opublikowane dane dotyczące daunorubicyny sugerują możliwe tworzenie nowotworów u szczurów po podaniu pojedynczej dawki 5 lub 10 mg/kg (od 0,68 do 1,4 wartości RHD na podstawie mg/m 2 ). Grupa robocza IARC (IARC 2000) sklasyfikowała daunorubicynę do grupy 2B — może być rakotwórcza u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój Cytarabina wykazywała działanie embriotoksyczne u myszy oraz teratogenne u myszy i szczurów po podaniu w trakcie organogenezy. Cytarabina powodowała również nieprawidłowości w główkach plemników u myszy i zaburzoną spermatogenezę u szczurów. Pojedyncza dawka cytarabiny u szczurów, podawana w 14. dniu ciąży, powodowała zmniejszenie wielkości mózgu w okresie prenatalnym i poporodowym oraz powodowała trwałe zaburzenia zdolności uczenia się.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Daunorubicyna wykazywała działanie embriotoksyczne i powodowała wady rozwojowe płodu w przypadku podania w okresie organogenezy u szczurów. Daunorubicyna powodowała zanik jąder i całkowitą aplazję spermatocytów w kanalikach nasiennych u psów. Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, iż nie oczekuje się, aby produkt Vyxeos liposomal posiadał potencjalnie trwały, kumulujący się lub toksyczny wpływ na środowisko.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Distearylofosfatydylocholina Distearylofosfatydyloglicerol Cholesterol Miedzi glukonian Trolamina (do wyrównania pH) Sacharoza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 3 lata. Okres trwałości zrekonstytuowanej zawiesiny we fiolce Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C w pozycji pionowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania, rekonstytucji, rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Okres trwałości rozcieńczonego roztworu do infuzji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania, rekonstytucji, rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Maksymalny całkowity czas przechowywania produktu zrekonstytuowanego w fiolce i produktu zrekonstytuowanego rozcieńczonego w worku infuzyjnym wynosi 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Przechowywać fiolkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w pozycji pionowej. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o objętości 50 ml (ze szkła typu 1) z korkiem (z gumy chlorobutylowej) i kapslem uszczelniającym (z aluminium) zawierająca 44 mg daunorubicyny i 100 mg cytarabiny. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę, 2 fiolki lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Vyxeos liposomal jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Należy przestrzegać obowiązujących specjalnych procedur dotyczących przygotowania produktu leczniczego i jego usuwania. Ten produkt leczniczy przeznaczony jest do jednorazowego użytku. Instrukcja przygotowania :  Ustalić dawkę i liczbę fiolek produktu Vyxeos liposomal na podstawie powierzchni ciała pacjenta, jak podano w punkcie 4.2.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

 Wyjąć odpowiednią liczbę fiolek produktu Vyxeos liposomal z lodówki i pozostawić na okres 30 minut, aby temperatura fiolek wyrównała się do temperatury pokojowej (15  C do 30  C).  Następnie używając 20 ml strzykawki zrekonstytuować każdą fiolkę w 19 ml jałowej wody do wstrzykiwań i natychmiast rozpocząć odliczanie 5 minut przy użyciu minutnika.  Ostrożnie wirować zawartość fiolki przez 5 minut delikatnie odwracając fiolkę co 30 sekund.  Nie podgrzewać, nie wirować nadmiernie ani nie potrząsać gwałtownie.  Po rekonstytucji, odstawić na 15 minut.  Zrekonstytuowany produkt powinien być nieprzezroczystą, fioletową, jednorodną dyspersją, zasadniczo bez widocznych cząstek stałych.  Jeśli zrekonstytuowany produkt nie jest natychmiast rozcieńczony w worku infuzyjnym, przechowywać w lodówce (2ºC do 8ºC) przez okres do 4 godzin.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

 Po okresie przechowywania zrekonstytuowanego produktu w fiolce przez okres do 4 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C w pozycji pionowej należy niezwłocznie rozcieńczyć zrekonstytuowany produkt w roztworze do infuzji i rozpocząć trwający 90 minut wlew. o Zrekonstytuowany produkt w fiolce i zrekonstytuowany produkt, który został rozcieńczony w roztworze do infuzji, są stabilne przez maksymalny łączny okres przechowywania wynoszący do 4 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Trwający 4 godziny okres stabilności zrekonstytuowanego produktu w fiolce nie jest uwzględniany w przypadku dodatkowego okresu stabilności trwającego 4 godziny po rozcieńczeniu odpowiedniej dawki ze zrekonstytuowanej fiolki w roztworze do infuzji. o Trwający 4 godziny okres stabilności, gdy zrekonstytuowany produkt rozcieńczony w worku infuzyjnym jest przechowywany w temperaturze od 2 °C do 8 °C, nie obejmuje czasu wymaganego na rekonstytucję ani trwającego 90 minut wlewu.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

o Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie w trwającym 90 minut wlewie po trwającym maksymalnie 4 godziny okresie stabilności.  Obliczyć objętość potrzebnego zrekonstytuowanego produktu Vyxeos liposomal korzystając z poniższego wzoru: [wymagana objętość (ml) = dawka daunorubicyny (mg/m 2 ) x powierzchnia ciała pacjenta (m 2 )/2,2 (mg/ml)]. Stężenie zrekonstytuowanego roztworu wynosi 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) daunorubicyny i 100 mg/20 ml (5 mg/ml) cytarabiny.  Delikatnie odwrócić fiolkę do góry 5 razy przed pobraniem koncentratu do rozcieńczenia.  Obliczoną objętość produktu Vyxeos liposomal pobrać aseptycznie z fiolki (fiolek) jałową strzykawką i przenieść do worka infuzyjnego zawierającego 500 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub glukozy 5%. We fiolce może pozostać szczątkowa ilość produktu. Niewykorzystaną część produktu należy wyrzucić.  Delikatnie odwrócić worek infuzyjny, aby wymieszać roztwór.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Po rozcieńczeniu zrekonstytuowanego produktu otrzymuje się ciemnofioletową, przezroczystą i jednorodną dyspersję.  Jeśli rozcieńczony roztwór do infuzji nie zostanie natychmiast wykorzystany, należy go przechowywać w lodówce (2 °C do 8 °C) przez okres do 4 godzin.  Po wyjęciu z lodówki, delikatnie odwrócić worek infuzyjny, aby wymieszać roztwór. Instrukcje dotyczące podawania  Nie mieszać produktu Vyxeos liposomal z innymi produktami leczniczymi ani nie podawać we wlewie z innymi produktami.  Produkt Vyxeos liposomal należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym trwającym 90 minut przy użyciu pompy infuzyjnej przez cewnik założony do żyły centralnej lub cewnik centralny wprowadzony z dostępu obwodowego. Do wlewu dożylnego produktu Vyxeos liposomal można zastosować wbudowany filtr membranowy pod warunkiem, że minimalna średnica porów filtra jest większa lub równa 15 µm.  Po podaniu przepłukać linię infuzyjną roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Ten produkt leczniczy może stanowić potencjalne ryzyko dla środowiska ze względu na działanie cytotoksyczne i antymitotyczne, które mogą wywierać wpływ na układ rozrodczy. Wszelkie materiały wykorzystane do rozcieńczania i podawania produktu należy usunąć zgodnie z lokalnymi procedurami dotyczącymi usuwania produktów przeciwnowotworowych. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania produktów cytotoksycznych.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mitoxantron Sandoz, 2 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 2 mg mitoksantronu (Mitoxantronum). Jedna fiolka 5 ml zawiera 10 mg mitoksantronu (w postaci mitoksantronu chlorowodorku). Jedna fiolka z 10 ml zawiera 20 mg mitoksantronu (w postaci mitoksantronu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Produkt leczniczy zawiera 0,148 mmol/l (3,42 mg/ml) sodu. Jedna fiolka 5 ml zawiera 0,739 mmol (17,10 mg) sodu. Jedna fiolka 10 ml zawiera 1,478 mmol (34,14 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, niebieski roztwór niezawierający widocznych cząstek.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Mitoksantron jest wskazany do stosowania w leczeniu raka piersi z przerzutami. Mitoksantron jest wskazany do stosowania w leczeniu chłoniaka nieziarniczego (ang. non-Hodgkin lymphoma). Mitoksantron jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (AML) u dorosłych. Mitoksantron jest wskazany do stosowania w ramach schematów leczenia skojarzonego w leczeniu indukującym remisję przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przełomu blastycznego. Mitoksantron jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z kortykosterydami w leczeniu paliatywnym (np. łagodzeniu bólu) w związku z opornym na kastrację, zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Mitoksantron jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z wysoce aktywną rzutową postacią stwardnienia rozsianego i szybko postępującą niepełnosprawnością w sytuacji, w której nie ma innych możliwości leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Mitoksantron powinien być podawany pod nadzorem lekarza z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu cytotoksycznej chemioterapii. Rak piersi z przerzutami, chłoniak nieziarniczy Monoterapia: Zalecana początkowa dawka mitoksantronu stosowanego w monoterapii wynosi 14 mg/m2 pc. (powierzchni ciała), podawana w pojedynczej dawce dożylnej; dawkę można powtarzać co 21 dni. Mniejszą dawkę początkową (12 mg/m2 pc. lub mniejszą) zaleca się u pacjentów z niewystarczającą rezerwą szpikową, np. z powodu wcześniejszej chemioterapii lub u pacjentów w złym stanie ogólnym. Modyfikację dawkowania oraz czas podawania kolejnych dawek należy uzależnić od klinicznej oceny stopnia i czasu trwania mielosupresji. W kolejnych cyklach leczenia zwykle można powtórzyć poprzednią dawkę, jeżeli liczba leukocytów i płytek krwi powróci do wartości prawidłowych w ciągu 21 dni.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Poniższa tabela zawiera sugerowane modyfikacje dawkowania w leczeniu zaawansowanego raka piersi i chłoniaka nieziarniczego, w zależności od nadiru hematologicznego (który zazwyczaj występuje po upływie około 10 dni od podania leku). Nadir leukocytów i płytek krwi: >1500/μl i >50 000/μl; Czas do normalizacji: <21 dni; Kolejne dawki: Powtórzyć poprzednią dawkę. Nadir leukocytów i płytek krwi: >1500/μl i >50 000/μl; Czas do normalizacji: >21 dni; Kolejne dawki: Wstrzymać do normalizacji, następnie powtórzyć poprzednią dawkę. Nadir leukocytów i płytek krwi: <1500/μl lub <50 000/μl; Czas do normalizacji: Dowolny czas; Kolejne dawki: Po normalizacji zmniejszyć poprzednią dawkę o 2 mg/m2. Nadir leukocytów i płytek krwi: <1000/μl lub <25 000/μl; Czas do normalizacji: Dowolny czas; Kolejne dawki: Po normalizacji zmniejszyć poprzednią dawkę o 4 mg/m2. Leczenie skojarzone: Mitoksantron podawany jest w ramach leczenia skojarzonego.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Wykazano skuteczność połączenia mitoksantronu z innymi środkami cytotoksycznymi, w tym z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem lub metotreksatem i mitomycyną C w leczeniu raka piersi z przerzutami. Mitoksantron jest także stosowany w różnych skojarzeniach w leczeniu chłoniaka nieziarniczego, jednak aktualnie dostępne dane są ograniczone i nie można zalecić żadnego konkretnego schematu leczenia. Wykazano skuteczność mitoksantronu w schematach leczenia skojarzonego podawanego w dawce początkowej wynoszącej 7, 8, 10 do 12 mg/m2 pc., w zależności od schematu i częstości podania. Ogólnie można zalecić, w razie stosowania mitoksantronu w chemioterapii w skojarzeniu z innym środkiem mielosupresyjnym, by początkową dawkę mitoksantronu zmniejszyć o 2 do 4 mg/m2 pc. w stosunku do dawek zalecanych w monoterapii. Dalsze dawkowanie, jak wskazuje powyższa tabela, zależy od stopnia i czasu trwania mielosupresji.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Ostra białaczka szpikowa Monoterapia wznowy choroby: Dawka zalecana w celu indukcji remisji wynosi 12 mg/m2 pc., podawane dożylnie raz na dobę przez pięć kolejnych dni (dawka całkowita 60 mg/m2 pc.). W badaniach klinicznych obejmujących dawkowanie 12 mg/m2 pc. przez 5 dni pacjenci, którzy osiągnęli remisję, osiągali ją po pierwszym cyklu leczenia indukcyjnego. Leczenie skojarzone: Zalecane dawkowanie w leczeniu indukcyjnym wynosi 12 mg/m2 pc. mitoksantronu na dobę w dniach od 1. do 3. w postaci infuzji dożylnej oraz 100 mg/m2 pc. cytarabiny podawane przez 7 dni w postaci ciągłej, 24-godzinnej infuzji w dniach od 1. do 7. Większość przypadków całkowitej remisji zachodzi po pierwszym cyklu leczenia indukcyjnego. W razie wystąpienia niepełnej odpowiedzi można podać drugi cykl leczenia indukcyjnego obejmujący podawanie mitoksantronu przez 2 dni i cytarabiny przez 5 dni z zastosowaniem takich samych dawek dobowych.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

W razie wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności hematologicznej podczas pierwszego cyklu leczenia indukcyjnego, drugi cykl należy wstrzymać do czasu ustąpienia toksyczności. Leczenie konsolidacyjne zastosowane w dwóch dużych, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych obejmowało podawanie mitoksantronu w dawce 12 mg/m2 pc. na dobę w postaci infuzji dożylnej w dniach 1. i 2. oraz 100 mg/m2 pc. cytarabiny podawanej przez 5 dni w postaci ciągłej, 24-godzinnej infuzji w dniach od 1 do 5. Pierwszy cykl podawany był po upływie około 6 tygodni po ostatnim leczeniu indukcyjnym, a drugi cykl zwykle w 4 tygodnie po pierwszym. Wykazano skuteczność schematu obejmującego jednorazowe podanie mitoksantronu w dawce 6 mg/m2 pc. w bolusie dożylnym (iv.), etopozydu w dawce 80 mg/m2 pc. w 1-godzinnym wlewie dożylnym oraz cytarabiny (Ara-C) w dawce 1 g/m2 pc. dożylnie w ciągu 6 godzin przez 6 dni (MEC), jako leczenia ratunkowego w opornej na leczenie AML.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie fazy przełomu blastycznego (przewlekłej) białaczki szpikowej Monoterapia wznowy choroby: Dawka zalecana w razie wznowy choroby wynosi 10 do 12 mg/m2 pc., podane dożylnie raz na dobę przez pięć kolejnych dni (dawka całkowita 50 do 60 mg/m2 pc.). Zaawansowany rak gruczołu krokowego oporny na kastrację: Biorąc pod uwagę dane z dwóch badań porównujących leczenie skojarzone mitoksantronu z kortykosteroidami z leczeniem samymi kortykosteroidami, zalecane dawkowanie mitoksantronu, to 12 do 14 mg/m2 pc. podawane w krótkiej infuzji dożylnej co 21 dni w skojarzeniu z małą dawką kortykosteroidów doustnych. Pacjenci onkologiczni, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 140 mg/m2 pc. w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, mają skumulowane 2,6% ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Z tego powodu pacjenci powinni być obserwowani w celu wykrycia objawów toksycznego działania na serce oraz wypytywani o objawy niewydolności serca przed i podczas leczenia. Stwardnienie rozsiane: Leczenie mitoksantronem powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii w leczeniu stwardnienia rozsianego. Leczenie należy wdrożyć po ocenie korzyści i ryzyka, zwłaszcza w odniesieniu do zagrożenia dla układu krwiotwórczego i serca (patrz punkt 4.4). Nie wolno rozpoczynać leczenia u pacjentów leczonych uprzednio mitoksantronem. Zalecane dawkowanie mitoksantronu wynosi 12 mg/m2 pc. w krótkotrwałej infuzji dożylnej (około 5 do 15 minut); infuzje takie można powtarzać co 1 do 3 miesięcy. Maksymalna życiowa skumulowana dawka nie powinna być większa niż 72 mg/m2 pc. (patrz punkt 5.1). W razie wielokrotnego podawania mitoksantronu dawkowanie należy dostosować w zależności od zakresu i czasu trwania supresji szpiku kostnego.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Morfologia krwi z rozmazem w ciągu 21 dni po infuzji mitoksantronu: Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 3. wg WHO: kolejna dawka 10 mg/m2 pc. Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 4. wg WHO: kolejna dawka 8 mg/m2 pc. Morfologia krwi z rozmazem 7 dni przed infuzją mitoksantronu: Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 1. wg WHO: kolejna dawka 9 mg/m2 pc. Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 2. wg WHO: kolejna dawka 6 mg/m2 pc. Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 3. do 4. wg WHO: przerwać leczenie. W razie toksyczności niehematologicznej stopnia 2. do 3. wg WHO kolejną dawkę należy skorygować do 10 mg/m2 pc.; w razie toksyczności niehematologicznej stopnia 4. wg WHO należy przerwać leczenie. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Zasadniczo w przypadku pacjenta w podeszłym wieku należy wybrać dawkowanie z dolnej części zakresu dawek, co odzwierciedla większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca, chorób współistniejących lub jednoczesnego stosowania innych leków.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek: Nie określono bezpieczeństwa stosowania mitoksantronu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Mitoksantron należy stosować ostrożnie. Zaburzenia czynności wątroby: Nie określono bezpieczeństwa stosowania mitoksantronu u pacjentów z niewydolnością wątroby. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczne może być dostosowanie dawki z uwagi na zmniejszony klirens mitoksantronu. Nie ma dostępnych wystarczających danych umożliwiających zalecenie schematu dostosowywania dawki. Wyniki badań laboratoryjnych nie umożliwiają przewidzenia klirensu substancji czynnej ani określenia właściwego dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci ani młodzieży. Stosowanie mitoksantronu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania: Wyłącznie w infuzji dożylnej.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Koncentrat Mitoxantron Sandoz należy powoli wstrzykiwać do trwającej grawitacyjnej infuzji dożylnej soli fizjologicznej lub 5% roztworu glukozy przez okres wynoszący co najmniej 3 do 5 minut. Przewód infuzyjny powinny być w miarę możliwości połączony z dużą żyłą. W miarę możliwości unikać żył przechodzących nad stawami lub w kończynach z zaburzeniami odpływu żylnego lub chłonnego. Produkt Mitoxantron Sandoz można także podawać w krótkiej infuzji dożylnej (15 do 30 minut) po rozcieńczeniu w 50 do 100 ml soli fizjologicznej lub 5% roztworu glukozy. Nie wolno podawać produktu Mitoxantron Sandoz podskórnie, domięśniowo ani dotętniczo. W razie wynaczynienia podczas podawania może dość do ciężkiego miejscowego uszkodzenia tkanek. Tego produktu nie wolno także podawać we wstrzyknięciu dokanałowym.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

W razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wynaczynienia, w tym pieczenia, bólu, świądu, rumienia, obrzęku, sinego zabarwienia lub owrzodzenia, należy natychmiast przerwać podawanie produktu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, w tym na siarczyny, jakie mogą powstać w procesie wytwarzania mitoksantronu. Mitoksantron jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). Mitoksantronu nie wolno stosować w leczeniu stwardnienia rozsianego u kobiet w ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Mitoksantron powinien być powoli dodawany do grawitacyjnej infuzji dożylnej. Nie wolno podawać mitoksantronu podskórnie, domięśniowo ani dotętniczo. Istnieją doniesienia o miejscowej/regionalnej neuropatii, niekiedy nieodwracalnej, występującej po podaniu dotętniczym. W razie wynaczynienia podczas podawania może dość do ciężkiego miejscowego uszkodzenia tkanek. Do tej pory opisano tylko kilka pojedynczych przypadków ciężkich miejscowych reakcji (martwicy) spowodowanych wynaczynieniem. Mitoksantronu nie wolno podawać we wstrzyknięciu dokanałowym. Podanie dokanałowe może spowodować ciężkie powikłania z trwałymi następstwami. Istnieją doniesienia o neuropatii i działaniu neurotoksycznym (zarówno ośrodkowym, jak i obwodowym) po wstrzyknięciu dokanałowym.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Doniesienia te opisują napady padaczkowe prowadzące do śpiączki i ciężkich następstw neurologicznych oraz porażenie obejmujące dysfunkcję jelit i pęcherza moczowego. Czynność serca Toksyczne działanie na mięsień sercowy, objawiające się w najcięższej postaci jako potencjalnie nieodwracalna i prowadząca do zgonu zastoinowa niewydolność serca (ang. CHF), może wystąpić podczas leczenia mitoksantronem, jak również miesiące, a nawet lata po zakończeniu leczenia. Ryzyko to zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. Pacjenci onkologiczni, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 140 mg/m2 pc. w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, mają skumulowane 2,6% ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. W porównawczych badaniach pacjentów onkologicznych ogólny skumulowany wskaźnik prawdopodobieństwa umiarkowanego lub ciężkiego zmniejszenia LVEF po tej dawce wynosił 13%.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Czynna lub utajona choroba układu krążenia, uprzednia lub jednoczesna radioterapia obszaru śródpiersia/osierdzia, uprzednie leczenie innymi antracyklinami lub antrachinonami albo jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym zwiększa ryzyko toksycznego działania na serce. Przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu pacjentom onkologicznym zaleca się ocenę lewokomorowej frakcji wyrzutowej (LVEF) w badaniu echokardiograficznym lub wykonanie wielobramkowej wentrykulografii radioizotopowej (MUGA). U pacjentów onkologicznych należy regularnie kontrolować czynność serca podczas leczenia. Zaleca się ocenę LVEF w regularnych odstępach czasu i (lub) w razie pojawienia się objawów zastoinowej niewydolności serca. Działanie kardiotoksyczne może wystąpić w dowolnym momencie leczenia mitoksantronem, a jego ryzyko zwiększa się wraz z dawką skumulowaną.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kardiotoksyczne działanie mitoksantronu może wystąpić po mniejszej dawce skumulowanej, niezależnie od obecności lub braku czynników ryzyka. Z uwagi na ryzyko działań niepożądanych ze strony serca u pacjentów leczonych uprzednio daunorubicyną lub doksorubicyną, przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem należy u takich pacjentów ocenić ryzyko i korzyści. U pacjentów leczonych mitoksantronem z powodu ostrej białaczki szpikowej może w rzadkich przypadkach wystąpić ostra zastoinowa niewydolność serca. Działanie takie zgłoszono także w przypadku pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych mitoksantronem. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych mitoksantronem mogą wystąpić zaburzenia czynności serca. W przypadku pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zaleca się ocenę lewokomorowej frakcji wyrzutowej (LVEF) w badaniu echokardiograficznym lub wykonanie wielobramkowej wentrykulografii radioizotopowej (MUGA) przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu i przed każdą kolejną dawką oraz raz na rok przez okres do 5 lat od zakończenia leczenia.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Działanie kardiotoksyczne może wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia mitoksantronem, a jego ryzyko zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. Kardiotoksyczne działanie mitoksantronu może wystąpić po mniejszej dawce skumulowanej, niezależnie od obecności lub braku czynników ryzyka. Zasadniczo pacjenci ze stwardnieniem rozsianym nie powinni otrzymać skumulowanej dawki życiowej większej niż 72 mg/m2 pc. Mitoksantron nie powinien zasadniczo podawany pacjentom ze stwardnieniem rozsianym i wartością LVEF <50% lub klinicznie znaczącym zmniejszeniem LVEF. Supresja szpiku kostnego Leczenie mitoksantronem powinno być związane z dokładnym i częstym sprawdzaniem hematologicznych i biochemicznych parametrów laboratoryjnych, jak również częstą obserwacją pacjenta. Pełna morfologia krwi z liczbą płytek powinna być oznaczona przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu, 10 dni po podaniu oraz przed każdą kolejną infuzją, jak również w razie wystąpienia objawów zakażenia.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy pouczyć pacjentów o zagrożeniach, objawach przedmiotowych i podmiotowych ostrej białaczki i przypomnieć o konieczności zwrócenia się o pomoc lekarską w razie wystąpienia jakichkolwiek tego typu objawów, nawet po upływie pięciu lat. Supresja szpiku kostnego może być ciężka i długotrwała u pacjentów w złym stanie ogólnym lub leczonych uprzednio chemioterapią i (lub) radioterapią. Z wyjątkiem leczenia ostrej białaczki limfatycznej mitoksantronu nie należy podawać pacjentom z wyjściową liczbą neutrofilów mniejszą niż 1500 komórek/mm3. Zaleca się częste oznaczanie morfologii krwi obwodowej u wszystkich pacjentów otrzymujących mitoksantron w celu monitorowania supresji szpiku kostnego, w szczególności neutropenii, która może być ciężka i prowadzić do wystąpienia zakażeń. W razie stosowania dużych dawek mitoksantronu (>14 mg/m2 pc./dobę przez 3 dni), takich jak wskazane w leczeniu białaczki, może wystąpić ciężka mielosupresja.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować szczególną ostrożność w celu zapewnienia całkowitej remisji hematologicznej przed rozpoczęciem leczenia konsolidacyjnego (jeśli jest stosowane), a stan pacjentów należy ściśle monitorować w tej fazie. Mitoksantron może spowodować mielosupresję niezależnie od stosowanej dawki. Wtórna ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny Stosowanie inhibitorów topoizomerazy II (w tym mitoksantronu) w monoterapii, a zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią wiąże się z rozwojem ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Z uwagi na ryzyko powstania wtórnych nowotworów złośliwych, należy ocenić korzyści i ryzyko leczenia mitoksantronem przed jego rozpoczęciem. Stosowanie po innych metodach leczenia SM Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mitoksantronu po leczeniu natalizumabem, fingolimodem, alemtuzumabem, fumaranem dimetylu ani teriflunomidem.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Rak piersi bez przerzutów Z uwagi na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności w adjuwantowym leczeniu raka piersi i biorąc pod uwagę ryzyko białaczki, mitoksantron powinien być stosowany tylko w leczeniu raka piersi z przerzutami. Zakażenia Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne, takie jak mitoksantron, mają osłabioną odpowiedź immunologiczną na zakażenia. Zakażenia ogólnoustrojowe należy leczyć jednocześnie z leczeniem mitoksantronem lub tuż przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem. Szczepienie Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe wirusy (np. przeciwko żółtej febrze) zwiększa ryzyko zakażenia i innych działań niepożądanych, takich jak krowianka zgorzelinowa i krowianka uogólniona u pacjentów z upośledzeniem odporności, spowodowanym na przykład przez leczenie mitoksantronem. W związku z tym podczas leczenia nie należy podawać szczepionek zawierających żywe wirusy.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się stosowanie szczepionek zawierających żywe wirusy z ostrożnością po zakończeniu chemioterapii i nie wcześniej niż 3 miesiące od podania ostatniej dawki chemioterapii (patrz punkt 4.5). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Mitoksantron ma działanie genotoksyczne i uważany jest za potencjalny czynnik teratogenny dla człowieka. W związku tym należy zalecić leczonym mężczyznom, aby nie dopuścili do spłodzenia dziecka i stosowali środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia i co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem każdej dawki i stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Karmienie piersi? Mitoksantron jest wykrywalny w mleku ludzkim przez okres do jednego miesiąca od podania ostatniej dawki.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych mitoksantronu u dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) i musi być przerwane przed rozpoczęciem leczenia. Płodność Należy poinformować kobiety zdolne do zajścia w ciążę o zwiększonym ryzyku przemijającego lub przetrwałego zaniku krwawień miesiączkowych (patrz punkt 4.6). Mutagenność i działanie rakotwórcze Wykazano mutagenne działanie mitoksantronu w testach na bakteriach oraz komórkach ssaków, jak również in vivo u szczurów. Wykazano rakotwórcze działanie substancji czynnej u zwierząt laboratoryjnych w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. W związku z tym mitoksantron może mieć działanie rakotwórcze u ludzi. Zespół rozpadu guza nowotworowego Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza podczas leczenia mitoksantronem. Należy monitorować stężenie kwasu moczowego, mocznika i elektrolitów.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przebarwienie moczu i tkanek Mitoksantron może powodować niebiesko-zielone zabarwienie moczu do 24 godzin po podaniu, o czym należy poinformować pacjentów. Może też wystąpić niebieskawe przebarwienie twardówki, skóry i paznokci. Mitoxantron Sandoz zawiera sód Fiolka 10 mg/5 ml: Ten produkt leczniczy zawiera 0,739 mmol (17,10 mg) sodu w fiolce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Fiolka 20 mg/10 ml: Ten produkt leczniczy zawiera 1,478 mmol (34,14 mg) sodu w fiolce, co odpowiada 1,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Łączenie mitoksantronu z substancjami czynnymi o działaniu kardiotoksycznym (np. antracyklinami) zwiększa ryzyko toksycznego działania na serce. Podawanie inhibitorów topoizomerazy II, w tym mitoksantronu, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią wiąże się z rozwojem ostrej białaczki szpikowej (ang. AML) lub zespołu mielodysplastycznego (ang. MDS), patrz punkty 4.4 i 4.8. Mitoksantron na skutek swojego mechanizmu działania powoduje supresję szpiku kostnego. Jednoczesne stosowanie w chemioterapii z innym środkiem mielosupresyjnym, na przykład w leczeniu raka piersi, może nasilić supresję szpiku kostnego. Skojarzenie mitoksantronu z innymi środkami immunosupresyjnymi zwiększa ryzyko nadmiernego zahamowania układu odpornościowego i wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe wirusy (np.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

przeciwko żółtej febrze) zwiększa ryzyko zakażenia i innych działań niepożądanych, takich jak krowianka zgorzelinowa i krowianka uogólniona u pacjentów z upośledzeniem odporności, spowodowanym na przykład przez leczenie mitoksantronem. W związku z tym podczas leczenia nie należy podawać szczepionek zawierających żywe wirusy. Zaleca się stosowane szczepionek zawierających żywe wirusy z ostrożnością po zakończeniu chemioterapii i nie wcześniej niż 3 miesiące od podania ostatniej dawki chemioterapii (patrz punkt 4.4). Skojarzenie antagonistów witaminy K ze środkami cytotoksycznymi może zwiększyć ryzyko krwawień. W przypadku pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy lub wartość INR w momencie włączenia i odstawienia leczenia mitoksantronem, należy też je oznaczać częściej podczas leczenia skojarzonego.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego w celu utrzymania pożądanego poziomu działania przeciwzakrzepowego. W badaniach in vitro wykazano, że mitoksantron jest substratem białka transportującego BCRP. Inhibitory nośnika BCRP (np. eltrombopag, gefitynib) mogą spowodować zwiększoną dostępność biologiczną mitoksantronu. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym dzieci z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową podawanie jednocześnie z cyklosporyną spowodowało 42% zmniejszenie klirensu mitoksantronu. Induktory BCRP mogą teoretycznie zmniejszyć ekspozycję na mitoksantron. Mitoksantron i jego metabolity są wydalane z żółcią i moczem, jednakże nie wiadomo, czy szlaki jego metabolizmu lub wydalania ulegają nasyceniu, hamowaniu czy indukcji, ani czy mitoksantron i jego metabolity przenikają do krążenia jelitowo-wątrobowego (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Mitoksantron ma działanie genotoksyczne i uważany jest za potencjalny czynnik teratogenny dla człowieka. W związku z tym należy zalecić leczonym mężczyznom, aby nie dopuścili do spłodzenia dziecka i stosowali środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia i co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą zostać pouczone o konieczności unikania zajścia w ciążę, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem każdej dawki i stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania mitoksantronu u kobiet w ciąży. Nie wykazano teratogennego działania mitoksantronu w badaniach na zwierzętach w dawkach mniejszych od poziomu ekspozycji osiąganego u ludzi, jednakże stwierdzono jego szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mitoksantron jest uważany za potencjalnie teratogenny dla człowieka z uwagi na swój mechanizm działania oraz działanie na rozwój wykazane dla związków pokrewnych. Z tego względu przeciwwskazane jest stosowanie mitoksantronu w leczeniu SM u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). W przypadku stosowania w leczeniu innych wskazań nie należy podawać mitoksantronu w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy indywidualnie rozważyć korzyści z leczenia matki wobec zagrożenia dla płodu. Jeżeli ten produkt leczniczy będzie stosowany podczas ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia mitoksantronem, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu i zapewnić poradę genetyczną. Karmienie piersi? Mitoksantron przenika do mleka kobiecego i jest wykrywalny w nim przez okres do jednego miesiąca od podania ostatniej dawki.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych mitoksantronu u dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) i musi być przerwane przed rozpoczęciem leczenia. Płodność Kobiety leczone mitoksantronem mają zwiększone ryzyko przemijającego lub trwałego zaniku krwawień miesiączkowych, w związku z czym przed leczeniem należy rozważyć zachowanie (zamrożenie) komórek jajowych. Nie ma dostępnych danych dotyczących mężczyzn, jednakże u zwierząt zaobserwowano zanik kanalików nasiennych w jądrach i zmniejszoną liczbę plemników w nasieniu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mitoksantron wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu mitoksantronu może wystąpić splątanie i zmęczenie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najpoważniejsze działania niepożądane mitoksantronu, to toksyczne działanie na mięsień sercowy i supresja szpiku kostnego. Najczęstsze działania niepożądane mitoksantronu (obserwowane u więcej niż 1 na 10 pacjentów), to niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, zakażenia, zanik krwawień miesiączkowych, łysienie, nudności i wymioty. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela oparta jest na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i spontanicznych zgłoszeń dotyczących wskazań onkologicznych oraz z badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu i spontanicznych zgłoszeń z leczenia pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Częstość występowania zdefiniowana jest wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość Nowotwory Stwardnienie rozsiane Bardzo często Zakażenie (w tym zakończone zgonem) Zakażenie (w tym zakończone zgonem) Zakażenie dróg moczowych Zakażenie górnych dróg oddechowych Niezbyt często Zakażenie dróg moczowych Zakażenie górnych dróg oddechowych Posocznica Zakażenia oportunistyczne Zapalenie płuc Posocznica Rzadko Zapalenie płuc Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka Ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka Bardzo często Niedokrwistość Neutropenia Często Małopłytkowość Granulocytopenia Niedokrwistość Leukopenia Granulocytopenia Nieprawidłowa liczba krwinek białych Niezbyt często Mielosupresja Niewydolność szpiku kostnego Nieprawidłowa liczba krwinek białych Niewydolność szpiku kostnego Mielosupresja Małopłytkowość Neutropenia Opis wybranych działań niepożądanych Toksyczne działanie wobec mięśnia sercowego, objawiające się w najcięższej postaci jako potencjalnie nieodwracalna i prowadząca do zgonu zastoinowa niewydolność serca (ang.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

CHF), może wystąpić podczas leczenia mitoksantronem, jak również miesiące, a nawet lata po zakończeniu leczenia. Ryzyko to zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. W badaniach klinicznych pacjenci onkologiczni, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 140 mg/m2 pc. w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, mieli skumulowane 2,6% ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. Mielosupresja jest ograniczającym dawkę działaniem niepożądanym mitoksantronu. Mielosupresja może być silniejsza i bardziej długotrwała u pacjentów leczonych uprzednio chemioterapią lub radioterapią. W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z ostrą białaczką znacząca mielosupresja wystąpiła u wszystkich pacjentów leczonych mitoksantronem. Wśród 80 pacjentów włączonych do badania mediana najmniejszej liczby leukocytów i płytek krwi wynosiła, odpowiednio, 400/μl (stopień 4 wg WHO) i 9500/μl (stopień 4 wg WHO).

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Toksyczność hematologiczna jest trudna do oceny w przypadku ostrej białaczki, bowiem tradycyjne parametry mielosupresji, takie jak liczba leukocytów i płytek krwi są zakłócone z powodu zajęcia szpiku kostnego przez komórki białaczkowe. Populacja pacjentów ze stwardnieniem rozsianym Toksyczność hematologiczna Neutropenia może wystąpić po każdym podaniu. Jest to generalnie przemijająca neutropenia, w której liczba leukocytów osiąga minimum 10 dni po infuzji i wraca do normy około 20. dnia. Obserwowano także odwracalną trombocytopenię. Należy regularnie kontrolować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.4). Zgłaszano zakończone zgonem przypadki ostrej białaczki szpikowej (AML) (patrz punkt 4.4). Kardiotoksyczność Zgłoszono przypadki nieprawidłowego zapisu EKG; zgłaszano także przypadki zastoinowej niewydolności serca z lewokomorową frakcja wyrzutową <50% (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Leczenie mitoksantronem nie jest zalecane dla dzieci i młodzieży.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma znanej swoistej odtrutki na mitoksantron. Zgłoszono przypadki przypadkowego przedawkowania. Czterech pacjentów, którzy otrzymali dawkę 140 do 180 mg/m2 pc. w jednym bolusie dożylnym zmarło z powodu ciężkiej leukopenii i zakażenia. W razie dłuższych okresów ciężkiej mielosupresji konieczne może być wspomaganie układu krwiotwórczego i leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Nie oceniano pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, jednakże mitoksantron silnie wiąże się z tkankami jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa otrzewnowa lub hemodializa mogła osłabić działanie lecznicze lub toksyczne. W zależności od zastosowanego dawkowania i stanu fizycznego pacjenta może wystąpić toksyczne działanie wobec układu krwiotwórczego, przewodu pokarmowego, wątroby lub nerek. W przypadku przedawkowania należy dokładnie monitorować stan pacjenta. Należy wdrożyć leczenie objawowe i podtrzymujące.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antracykliny i związki o podobnej strukturze Kod ATC: L01DB07 Mechanizm działania Mitoksantron jest lekiem działającym na DNA, który wbudowuje się w łańcuch kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) za pośrednictwem wiązań wodorowych, powodując powstawanie wiązań krzyżowych i pękanie nici. Mitoksantron zakłóca także działanie kwasu rybonukleinowego (RNA) i jest silnym inhibitorem topoizomerazy II, enzymu odpowiedzialnego za rozplatanie i naprawę uszkodzonych nici DNA. Ma działanie komórkobójcze zarówno na proliferujące, jak i nieproliferujące hodowle komórek ludzkich, co wskazuje, że nie działa specyficznie na fazy cyklu komórkowego; jest aktywny wobec szybko proliferujących i wolnorosnących nowotworów. Mitoksantron blokuje cykl komórkowy w fazie G2, co prowadzi do wzrostu ilości komórkowego RNA i poliploidalności.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach in vitro wykazano, że mitoksantron hamuje proliferację limfocytów B, limfocytów T i makrofagów oraz upośledza prezentację antygenów, jak również uwalnianie interferonu gamma, czynnika martwicy nowotworu alfa i interleukiny-2. Działanie farmakodynamiczne Mitoksantron, syntetyczna pochodna antrachinonu, jest dobrze znanym cytotoksycznym lekiem przeciwnowotworowym. Wykazano jego skuteczność terapeutyczną w wielu nowotworach złośliwych. Jego przypuszczalny mechanizm działania w SM polega na działaniu immunosupresyjnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie mitoksantronem w dawce 12 do 14 mg/m2 pc. jest skuteczne w wielu różnych nowotworach. Dawkę te podaje się w 21-dniowych cyklach, w leczeniu indukcyjnym w AML przez trzy kolejne dni, a w leczeniu konsolidacyjnym przez dwa dni. Mitoksantron jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub kortykosteroidami.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mitoksantron w skojarzeniu z innymi substancjami cytostatycznymi jest skuteczny w leczeniu raka piersi z przerzutami, także u pacjentek, u których adjuwantowe leczenie schematem zawierającym antracyklinę było nieskuteczne. Mitoksantron w skojarzeniu z kortykosteroidami poprawia opanowanie bólu i jakość życia pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację, jednakże bez poprawy ogólnej przeżywalności. Mitoksantron w skojarzeniu z cytarabiną, jako pierwsze leczenie indukcyjne, jest co najmniej tak samo skuteczny w indukowaniu remisji, jak skojarzenia zawierające daunorubicynę u dorosłych pacjentów z uprzednio nieleczoną AML. Mitoksantron w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytostatycznymi produktami leczniczymi wywołuje obiektywną odpowiedź u pacjentów z kilkoma typami NHL.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Długookresowa użyteczność mitoksantronu jest ograniczona przez rozwijającą się oporność nowotworu, co może doprowadzić do zgonu w razie zastosowania mitoksantronu jako leczenia ostatniego rzutu. W badaniu klinicznym obejmującym wysoce aktywne SM ze znaczącą komponentą zapalną wykazano przewagę mitoksantronu w dawce 12 mg/m2 pc. podawanego co trzy miesiące nad dawką 5 mg/m2 pc. i placebo. Zaobserwowano ograniczenie pogorszenia upośledzenia neurologicznego i zmniejszenie częstości nawrotów klinicznych. W kilku badaniach obejmujących stwardnienie rozsiane skuteczna dawka skumulowana wynosiła od 36 mg/m2 do 120 mg/m2 pc. Dawki jednorazowe wynosiły od 5 do 12 mg/m2 pc., a odstępy między kolejnymi dawkami od jednego miesiąca do trzech miesięcy. Okres, w którym podana była dawka skumulowana, wynosił od 3 to 24 miesięcy. Jednak kardiotoksyczność nasila się wraz z dawką skumulowaną. Skumulowana dawka 72 mg/m2 pc.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

wciąż zachowuje skuteczność i wiąże się z mniejszą kardiotoksycznością niż większe dawki skumulowane. Stąd pacjenci ze stwardnieniem rozsianym nie powinni otrzymać skumulowanej dawki życiowej przekraczającej 72 mg/m2 pc. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci ani młodzieży.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetykę mitoksantronu po dożylnym podaniu dawki jednorazowej można opisać w modelu trójkompartmentowym. U pacjentów, którym podano dawkę 15-90 mg/m2 pc., stwierdza się liniową zależność między dawką a polem powierzchni pod krzywą stężenia względem czasu (AUC). Nie stwierdzono kumulacji substancji czynnej w osoczu w warunkach podawania mitoksantronu raz na dobę przez pięć dni lub w pojedynczej dawce co trzy tygodnie. Dystrybucja Dystrybucja do tkanek jest znacząca, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym przekracza 1000 L/m2. Stężenie w osoczu maleje szybko w ciągu dwóch pierwszych godzin, a następnie powoli. Mitoksantron wiąże się z białkami osocza w 78%. Frakcja związana jest niezależna od stężenia i nie ma na nią wpływu obecność fenytoiny, doksorubicyny, metotreksatu, prednizonu, prednizolonu, heparyny ani kwasu acetylosalicylowego. Mitoksantron nie przenika przez barierę krew-mózg.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja do jąder jest względnie mała. Metabolizm i eliminacja Szlaki metabolizmu mitoksantronu nie są poznane. Mitoksantron jest wydalany powoli w moczu i z kałem w postaci niezmienionej substancji czynnej lub nieczynnych metabolitów. W badaniach obejmujących ludzi w 5-dniowym okresie po podaniu tego produktu leczniczego z moczu i stolca odzyskano tylko, odpowiednio, 10% i 18% podanej dawki w postaci substancji czynnej lub metabolitów. Niezmieniona substancja czynna stanowiła 65% materiału odzyskanego z moczu. Pozostałe 35% stanowiły monokarboksylowe i dikarboksylowe pochodne kwasowe i ich glukuronidy. Wiele ze zgłoszonych wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji mieści się w zakresie od 10 do 40 godzin, jednak kilku innych autorów podało znacznie większe wartości, sięgające od 7 do 12 dni. Takie różnice w oszacowanych wartościach mogą wynikać z dostępności danych z późnych punktów czasowych po podaniu, pomiarów danych oraz czułości testu.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Klirens mitoksantronu może być zmniejszony w razie zaburzeń czynności wątroby. Wydaje się, że nie ma znamiennych różnic w farmakokinetyce mitoksantronu między pacjentami w podeszłym wieku a młodymi dorosłymi. Wpływ płci, rasy i zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mitoksantronu jest nieznany. Farmakokinetyka mitoksantronu u dzieci i młodzieży jest nieznana.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym obejmujące myszy, szczury, psy, króliki i małpy. Głównym narządem docelowym działania toksycznego był układ krwiotwórczy, a widocznym objawem była mielosupresja. Dodatkowe cele obejmowały serce, nerki, przewód pokarmowy oraz jądra. Zaobserwowano zanik kanalików nasiennych w jądrach i zmniejszoną liczbę plemników w nasieniu. Wykazano mutagenne i klastogenne działanie mitoksantronu we wszystkich systemach testów in vitro oraz u szczurów in vivo. Działanie rakotwórcze zaobserwowano u szczurów oraz u samców myszy. Podawanie mitoksantronu ciężarnym samicom szczura w okresie organogenezy było związane ze spowolnieniem wzrostu płodów przy dawkach wynoszących >0,01-krotność zalecanej dawki dla ludzi wyrażonej w mg/m2.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie mitoksantronu ciężarnym samicom królika w okresie organogenezy było związane z większą częstością przedwczesnych porodów po dawkach wynoszących >0,01-krotność zalecanej dawki dla ludzi wyrażonej w mg/m2. W badaniach tych nie zaobserwowano działania teratogennego, jednak maksymalne oceniane dawki były znacznie mniejsze od zalecanej dawki dla ludzi (0,02-krotność i 0,05-krotność u, odpowiednio, szczurów i królików, w przeliczeniu na mg/m2. Nie zaobserwowano żadnego wpływu na rozwój potomstwa ani na płodność w dwóch pokoleniach szczurów objętych badaniem.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu octan Kwas octowy lodowaty Sodu siarczan bezwodny Kwas solny rozcieńczony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać mitoksantronu w tej samej infuzji z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 2 lata. Po pierwszym otwarciu fiolki koncentrat należy natychmiast rozcieńczyć. Wykazano, że przygotowany do użycia produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze pokojowej oraz maksymalnie przez 3 dni w temperaturze 2°C-8°C. Ze względu na czystość mikrobiologiczną rozcieńczony produkt leczniczy należy wykorzystać natychmiast. W przeciwnym razie za okres i warunki przechowywania roztworu do chwili podania pacjentowi odpowiedzialność ponosi użytkownik.

CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, chyba że rozcieńczenie zostało przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z bezbarwnego szkła (typu I) z halobutylowym gumowym korkiem pokrytym fluoropolimerem i aluminiowym uszczelnieniem. 1, 5 lub 10 fiolek w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 1 x 5 ml, 5 x 5 ml, 10 x 5 ml, 1 x 10 ml, 5 x 10 ml i 10 x 10 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.