Aliskiren – mechanizm działania

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rasilez 150 mg tabletki powlekane Rasilez 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rasilez 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg aliskirenu (w postaci hemifumaranu). Rasilez 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg aliskirenu (w postaci hemifumaranu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Rasilez 150 mg tabletki powlekane Jasnoróżowa, obustronnie wypukła, okrągła tabletka z oznakowaniem „IL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Rasilez 300 mg tabletki powlekane Jasnoczerwona, obustronnie wypukła, owalna tabletka z oznakowaniem „IU” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu Rasilez wynosi 150 mg raz na dobę. U pacjentów, u których ciśnienie krwi nie jest odpowiednio kontrolowane, dawkę można zwiększyć do 300 mg raz na dobę. Działanie przeciwnadciśnieniowe występuje zasadniczo w ciągu dwóch tygodni (85-90%) po rozpoczęciu leczenia dawką 150 mg raz na dobę. Rasilez można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi środkami przeciwnadciśnieniowymi z wyjątkiem stosowania w skojarzeniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (inhibitorami ACE) lub antagonistami receptora angiotensynowego (ARB) u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek [tempo przesączania kłębuszkowego (GFR) <60 ml/min/1,73 m 2 ] (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania aliskirenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) U pacjentów w podeszłym wieku zalecana dawka początkowa aliskirenu wynosi 150 mg. U większości pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano istotnego klinicznie dodatkowego zmniejszenia ciśnienia tętniczego po zwiększeniu dawki do 300 mg. Dzieci i młodzież Rasilez jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat. Rasilezu nie należy stosować u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat ze względu na bezpieczeństwo stosowania, z powodu ryzyka nadmiernej ekspozycji na aliskiren (patrz punkt 4.3, 4.4, 5.2 i 5.3). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Rasilezu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2. Produkt Rasilez nie jest zalecany do stosowania w tej populacji. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować w całości z niewielką ilością wody. Rasilez należy zażywać raz na dobę, zawsze z pokarmem lub zawsze bez pokarmu, najlepiej codziennie o tej samej porze. Pacjenci powinni wybrać dogodną porę przyjmowania produktu leczniczego w ciągu dnia i utrzymywać stałe odstępy czasowe między zażyciem dawki leku a spożywaniem pokarmów. Należy unikać równoczesnego przyjmowania z sokiem owocowym i (lub) napojami zawierającymi wyciągi roślinne (w tym herbatami ziołowymi) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Obrzęk naczynioruchowy po aliskirenie w wywiadzie.  Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy.  Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).  Równoczesne stosowanie aliskirenu z cyklosporyną i itrakonazolem, dwoma bardzo silnie działającymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), oraz innymi silnie działającymi inhibitorami P-gp (np. chinidyną) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).  Jednoczesne stosowanie Rasilezu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (inhibitorami ACE) lub antagonistami receptora angiotensynowego II (ARB) jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.5 i 5.1).  Dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2 i 5.3).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Jeśli wystąpi ciężka i uporczywa biegunka, należy przerwać stosowanie produktu Rasilez (patrz punkt 4.8). Stosując aliskiren u pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca (klasy III lub IV wg NYHA – ang. New York Heart Association) należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.1). Stosując aliskiren u pacjentów z niewydolnością serca leczonych furosemidem lub torasemidem należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) Niedociśnienie, omdlenie, udar, hiperkaliemia oraz pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) były zgłaszane, zwłaszcza w wyniku połączenia produktów leczniczych wpływających na ten układ u pacjentów predysponowanych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nie zaleca się podwójnego blokowania układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez połączenie aliskirenu z inhibitorem konwertazy angiotensyny (inhibitorem ACE) lub antagonistą receptora angiotensynowego (ARB). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu renina-angiotensyna- aldosteron jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. Ryzyko objawowego niedociśnienia tętniczego Po rozpoczęciu leczenia aliskirenem może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze w następujących przypadkach: – u pacjentów ze znacznym zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej lub u pacjentów z niedoborem sodu (np. przyjmujących duże dawki leków moczopędnych) lub – przy równoczesnym stosowaniu aliskirenu z innymi środkami działającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Objętość wewnątrznaczyniową lub niedobór sodu należy wyrównać przed podaniem produktu Rasilez lub rozpocząć leczenie pod ścisłą kontrolą lekarską. Zaburzenia czynności nerek W badaniach klinicznych nie oceniano aliskirenu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy  150  mol/l lub 1,70 mg/dl u kobiet i  177  mol/l lub 2,00 mg/dl u mężczyzn i (lub) GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ), dializowanych, z zespołem nerczycowym lub nadciśnieniem nerkowo-naczyniowym w wywiadzie. Nie zaleca się stosowania aliskirenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ). Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-angiotensyna, należy zachować ostrożność stosując aliskiren u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia zaburzeń czynności nerek, takimi jak zmniejszenie objętości krwi krążącej (np.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

wskutek utraty krwi, ciężkiej lub przedłużającej się biegunki, przedłużających się wymiotów itp.), choroby serca, choroby wątroby, cukrzyca lub choroby nerek. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie ostrej niewydolności nerek u pacjentów z grupy ryzyka, którzy otrzymywali aliskiren. Ustępowała ona po przerwaniu leczenia. W razie wystąpienia jakichkolwiek objawów niewydolności nerek, należy niezwłocznie przerwać stosowanie leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono przypadki zwiększenia stężenia potasu w surowicy u pacjentów stosujących aliskiren. Zmianę tę może nasilać równoczesne stosowanie innych środków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Zgodnie ze standardową praktyką lekarską, zaleca się okresowe oznaczanie czynności nerek, w tym elektrolitów w surowicy, jeśli niezbędne jest równoczesne stosowanie leków.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwężenie tętnicy nerkowej Nie istnieją dane z kontrolowanych badań klinicznych dotyczące stosowania aliskirenu u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub ze zwężeniem tętnicy jedynej nerki. Jednakże istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, jeśli u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej zastosuje się aliskiren. Dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność. W przypadku wystąpienia niewydolności nerek, należy przerwać stosowanie leku. Reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy W czasie leczenia aliskirenem po jego wprowadzeniu do obrotu obserwowano reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.8). U pacjentów stosujących aliskiren zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego lub objawów wskazujących na obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów tych występował obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie lub objawy wskazujące na obrzęk naczynioruchowy, co w niektórych przypadkach następowało po zastosowaniu innego produktu leczniczego, który może powodować obrzęk naczynioruchowy, w tym inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistów receptora angiotensyny) (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy i reakcje podobne do obrzęku naczynioruchowego, jeśli aliskiren stosowany był w skojarzeniu z inhibitorami ACE i (lub) ARB (patrz punkt 4.8). W porejestracyjnym badaniu obserwacyjnym, jednoczesne podawanie aliskirenu z inhibitorem ACE lub ARB wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Mechanizm tego działania nie został ustalony.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Na ogół, nie zaleca się podwójnego blokowania układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez połączenie aliskirenu z inhibitorem ACE lub ARB (patrz punkt „Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)” oraz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów mających predyspozycje do nadwrażliwości należy zachować ostrożność. U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia aliskirenem (patrz punkty 4.3 i 4.8). Należy zachować ostrożność zalecając aliskiren pacjentom z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie oraz należy ich uważnie monitorować podczas leczenia (patrz punkt 4.8), a w szczególności na początku leczenia. Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i zastosować odpowiednie leczenie, a stan chorego monitorować do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie objawy wskazujące na reakcje alergiczne, szczególnie trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk twarzy, kończyn, oczu, ust lub języka. Jeśli obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani należy podać adrenalinę. Dodatkowo, należy zastosować środki niezbędne do zachowania drożności dróg oddechowych. Dzieci i młodzież Aliskiren jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i istnieje ryzyko nadmiernej ekspozycji na aliskiren u dzieci z niedojrzałym układem transportera leków związanych z glikoproteiną P. Nie można określić wieku, w jakim układ transporterów osiąga dojrzałość (patrz punkt 5.2 i 5.3). Dlatego Rasilez jest przeciwwskazany u dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat i nie powinien być stosowany u dzieci w wieku od 2 lat do poniżej 6 lat (patrz punkty 4.2 i 4.3). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności aliskirenu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Silne inhibitory P-gp W badaniu interakcji po podaniu dawki pojedynczej z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że cyklosporyna w dawkach wynoszących 200 mg oraz 600 mg zwiększa wartość C max aliskirenu w dawce 75 mg około 2,5-krotnie, a AUC około 5-krotnie. Zwiększenie to może być wyższe w przypadku większych dawek aliskirenu. U zdrowych ochotników, itrakonazol w dawce 100 mg zwiększa wartość AUC i C max aliskirenu w dawce 150 mg odpowiednio 6,5-krotnie oraz 5,8-krotnie. Dlatego, jednoczesne podawanie aliskirenu i silnych inhibitorów P-gp jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Stosowanie nie jest zalecane Sok owocowy i napoje zawierające wyciągi roślinne Podawanie soku owocowego z aliskirenem powodowało zmniejszenie wartości AUC i C max aliskirenu.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie soku grejpfrutowego z aliskirenem w dawce 150 mg skutkowało zmniejszeniem wartości AUC aliskirenu o 61%, a jednoczesne podawanie z aliskirenem w dawce 300 mg skutkowało zmniejszeniem wartości AUC aliskirenu o 38%. Jednoczesne podawanie soku pomarańczowego lub jabłkowego z aliskirenem w dawce 150 mg skutkowało zmniejszeniem wartości AUC aliskirenu o odpowiednio 62% lub 63%. Zmniejszenie to jest prawdopodobnie spowodowane hamowaniem przez sok owocowy polipeptydów transportujących aniony organiczne, które wychwytują aliskiren w przewodzie pokarmowym. Dlatego, ze względu na ryzyko niepowodzenia terapeutycznego, nie należy pić soku owocowego w czasie stosowania aliskirenu. Nie oceniano wpływu napojów zawierających wyciągi roślinne (w tym herbaty ziołowe) na wchłanianie aliskirenu. Jednak związki, które mogą hamować wychwyt aliskirenu przez polipeptydy transportujące aniony organiczne są powszechnie obecne w owocach, warzywach i wielu innych produktach roślinnych.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Dlatego też, równocześnie z aliskirenem nie należy podawać napojów zawierających wyciągi roślinne, w tym herbaty ziołowe (patrz punkt 4.2). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) z zastosowaniem aliskirenu, antagonistów receptora angiotensynowego (ARB) lub inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitorów ACE) Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitorów ACE), antagonistów receptora angiotensynowego (ARB) lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, udar mózgu, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAS w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu Interakcje z P-gp W badaniach przedklinicznych, MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) uznano za główny mechanizm aktywnego transportu (ang. efflux system ) biorący udział we wchłanianiu w jelitach i wydalaniu aliskirenu z żółcią (patrz punkt 5.2). Ryfampicyna, która jest induktorem glikoproteiny P, w badaniu klinicznym zmniejszała dostępność biologiczną aliskirenu o ok. 50%. Inne induktory P-gp (ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać dostępność biologiczną aliskirenu. Mimo iż nie było to przedmiotem badań nad aliskirenem, wiadomo, że P-gp kontroluje również wychwyt różnych substratów przez tkanki a inhibitory P-gp mogą zwiększać stosunek stężeń w tkance do osocza krwi. Dlatego właśnie inhibitory P-gp mogą bardziej zwiększać stężenie w tkankach niż stężenie w osoczu krwi. Możliwość wystąpienia interakcji pomiędzy lekami w miejscu P-gp będzie prawdopodobnie zależeć od tego, w jakim stopniu zostanie zahamowane białko transportujące.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Umiarkowane inhibitory P-gp Jednoczesne podawanie ketokonazolu w dawce 200 mg lub werapamilu w dawce 240 mg z aliskirenem w dawce 300 mg spowodowało zwiększenie wartości AUC aliskirenu o odpowiednio 76% lub 97%. Należy spodziewać się, że zmiana stężeń aliskirenu w osoczu w obecności ketokonazolu lub werapamilu będzie mieścić się w granicach wartości osiąganych po podwojeniu dawki aliskirenu. W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że dawki aliskirenu wynoszące do 600 mg lub dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej są dobrze tolerowane. W badaniach przedklinicznych wskazano, że jednoczesne podawanie aliskirenu i ketokonazolu zwiększa wchłanianie aliskirenu z przewodu pokarmowego i zmniejsza jego wydalanie z żółcią. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania aliskirenu z ketokonazolem, werapamilem lub innymi umiarkowanymi inhibitorami P-gp (klarytromycyną, telitromycyną, erytromycyną, amiodaronem).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w surowicy Równoczesne stosowanie innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub innych produktów, które zwiększają stężenie potasu w surowicy (np. leków moczopędnych oszczędzających potas, uzupełniających potas, substytutów soli zawierających potas, heparyny) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jeśli jednoczesne podawanie z lekiem wpływającym na stężenie potasu w surowicy jest niezbędne, zaleca się dokonywanie rutynowej kontroli stężenia potasu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe aliskirenu. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (pacjenci odwodnieni lub pacjenci w podeszłym wieku) równoczesne podawanie aliskirenu z NLPZ może skutkować dalszym pogorszeniem czynności nerek, w tym ciężką niewydolnością nerek, która zazwyczaj jest odwracalna.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Dlatego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aliskirenu z NLPZ, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Furosemid i torasemid Równoczesne stosowanie aliskirenu i furosemidu podawanych doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę aliskirenu, ale zmniejszało ekspozycję na furosemid o 20-30% (nie badano wpływu aliskirenu na furosemid podawany domięśniowo lub dożylnie). Po podaniu wielokrotnym furosemidu (60 mg/dobę) w skojarzeniu z aliskirenem (300 mg/dobę) pacjentom z niewydolnością serca, wydalanie sodu z moczem oraz objętość moczu zmniejszyły się w ciągu pierwszych 4 godzin odpowiednio o 31% i 24% w porównaniu z furosemidem podawanym w monoterapii. Średnia masa ciała pacjentów, którym podawano równocześnie furosemid i aliskiren w dawce 300 mg wynosiła 84,6 kg i była większa niż masa ciała pacjentów, u których stosowano furosemid w monoterapii (83,4 kg).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

W przypadku stosowania aliskirenu w dawce 150 mg/dobę obserwowano mniejsze zmiany w farmakokinetyce i skuteczności furosemidu. Dostępne dane kliniczne nie wykazały, by używano większych dawek torasemidu po jednoczesnym podaniu z aliskirenem. Uważa się, że wydalanie torasemidu przez nerki odbywa się za pośrednictwem nośników anionów organicznych (OAT). Aliskiren jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki i tylko 0,6% dawki aliskirenu znajduje się w moczu po podaniu doustnym (patrz punkt 5.2). Ponieważ jednak wykazano, że aliskiren jest substratem polipeptydu 1A2 transportującego aniony organiczne (OATP1A2) (patrz punkt poniżej „Leki hamujące polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP)”), istnieje ryzyko, że aliskiren zmniejszy ekspozycję na torasemid znajdujący się w osoczu poprzez zaburzenie procesu wchłaniania.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Dlatego u pacjentów stosujących równocześnie aliskiren i furosemid lub torasemid podawane doustnie, aby uniknąć zmian w objętości płynów pozakomórkowych i potencjalnego gromadzenia się płynów, zaleca się monitorowanie działania furosemidu i torasemidu w czasie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki furosemidu, torasemidu lub aliskirenu (patrz punkt 4.4). Warfaryna Nie oceniano wpływu aliskirenu na farmakokinetykę warfaryny. Interakcje z pokarmem Chociaż wykazano, że pokarmy (o małej lub dużej zawartości tłuszczu) znacznie zmniejszają wchłanianie aliskirenu, wykazano, że skuteczność aliskirenu była podobna podczas zażywania z lekkim posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Dostępne dane kliniczne nie wskazują na addytywne działanie różnego rodzaju pokarmu i (lub) napojów, jednak nie oceniano zdolności do zmniejszania biodostępności aliskirenu wskutek tego działania addytywnego, stąd nie można go wykluczyć.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne z innymi produktami leczniczymi Produkty analizowane w klinicznych badaniach farmakokinetycznych to: acenokumarol, atenolol, celekoksyb, pioglitazon, allopurynol, 5-monoazotan izosorbidu i hydrochlorotiazyd. Nie stwierdzono żadnych interakcji. Równoczesne podawanie aliskirenu z metforminą (  28%), amlodypiną (  29%) lub cymetydyną (  19%) spowodowało zmianę pomiędzy 20% i 30% wartości C max lub AUC produktu Rasilez. Po podaniu z atorwastatyną, wartości AUC i C max produktu Rasilez w stanie stacjonarnym zwiększyły się o 50%. Równoczesne podawanie produktu Rasilez nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, metforminy lub amlodypiny. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu Rasilez ani podawanych równocześnie wymienionych produktów leczniczych. Dostępność biologiczna digoksyny oraz werapamilu może być nieznacznie zmniejszona przez Rasilez.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Interakcje z cytochromem CYP450 Aliskiren nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A). Aliskiren nie indukuje CYP3A4, dlatego nie należy spodziewać się aby wpływał na ekspozycję ogólnoustrojową substancji, które hamują, indukują lub są metabolizowane przez te enzymy. Aliskiren jest metabolizowany w niewielkim stopniu przez enzymy cytochromu P-450, stąd nie należy się spodziewać interakcji spowodowanych hamowaniem lub indukowaniem izoenzymów cytochromu CYP450. Jednakże inhibitory CYP3A4 wpływają często na P-gp i dlatego można się spodziewać zwiększonej ekspozycji na aliskiren podczas równoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4, które również hamują P-gp (patrz inne informacje dotyczące glikoproteiny P w punkcie 4.5). Substraty lub słabe inhibitory P-gp Nie zaobserwowano istotnych interakcji z atenololem, digoksyną, amlodypiną ani cymetydyną.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Wartości AUC i C max aliskirenu w dawce 300 mg w stanie równowagi dynamicznej zwiększyły się o 50% jeśli podawano go z atorwastatyną w dawce 80 mg. Na zwierzętach doświadczalnych wykazano, że P-gp jest głównym wyznacznikiem dostępności biologicznej produktu Rasilez. Produkty indukujące P-gp (ziele dziurawca, ryfampicyna) mogą więc zmniejszać dostępność biologiczną produktu Rasilez. Leki hamujące polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP) Badania niekliniczne wskazują, że aliskiren może być substratem polipeptydów transportujących aniony organiczne. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania mogą wystąpić interakcje między lekami hamującymi OATP i aliskirenem (patrz punkt powyżej „Sok owocowy i napoje zawierające wyciągi roślinne”).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania aliskirenu u kobiet w ciąży. Aliskiren nie miał działania teratogennego u szczurów i królików (patrz punkt 5.3). Inne substancje działające bezpośrednio na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) powodowały poważne zaburzenia rozwojowe płodów i śmierć noworodków. Podobnie, jak inne leki działające bezpośrednio na układ renina-angiotensyna- aldosteron (RAAS), aliskiren nie powinien być stosowany w pierwszym trymestrze ciąży ani u kobiet planujących ciążę, a jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Lekarze przepisujący wszelkie leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron powinni poinformować kobiety w wieku rozrodczym o możliwym ryzyku związanym ze stosowaniem tych leków w okresie ciąży. W razie stwierdzenia ciąży w czasie leczenia, leczenie należy przerwać. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aliskiren/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Aliskiren przenikał do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Aliskiren nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących płodności.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Rasilez wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych należy pamiętać, że podczas przyjmowania Rasilezu sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do ciężkich działań niepożądanych należą reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy, które zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Mogą one wystąpić rzadko (rzadziej niż u 1 na 1 000 pacjentów). Najczęstszym działaniem niepożądanym jest biegunka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Aliskiren oceniano pod względem bezpieczeństwa stosowania u ponad 7 800 pacjentów, z których 2 300 było leczonych przez ponad 6 miesięcy, a więcej niż 1 200 było leczonych przez ponad 1 rok. Działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko:	Reakcje anafilaktyczne, reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego
Często:	Zawroty głowy
Zaburzenia ucha i błędnika
Częstość nieznana:	Zawroty głowya
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatanie serca, obrzęk obwodowy
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często:	Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często:	Kaszel
Częstość nieznana:	Duszność

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Często:	Biegunka
Częstość nieznana:	Nudności, wymioty
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieznana:	Zaburzenia czynności wątroby*, żółtaczka, zapalenie wątroby,niewydolność wątroby**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często:	Ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka i zmiany w obrębie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, świąd, pokrzywka
Rzadko:	Obrzęk naczynioruchowy, rumień
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często:	Ostra niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek
Badania diagnostyczne
Często:	Hiperkaliemia
Niezbyt często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Rzadko:	Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartościhematokrytu, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Częstość nieznana	Hiponatremia

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

*Pojedyncze przypadki zaburzeń czynności wątroby z objawami klinicznymi i potwierdzone laboratoryjnie bardziej znaczące zaburzenia czynności wątroby. **W tym zgłoszony po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jeden przypadek ‘piorunującej niewydolności wątroby’, dla którego nie można wykluczyć związku przyczynowego z aliskirenem. Opis wybranych działań niepożądanych R eakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy W kontrolowanych badaniach klinicznych, w czasie leczenia aliskirenem obrzęk naczynioruchowy oraz reakcje nadwrażliwości występowały rzadko, z częstością porównywalną do występującej w czasie przyjmowania placebo lub leczenia komparatorami. Przypadki występowania obrzęku naczynioruchowego lub objawów sugerujących obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka) zgłaszano również po wprowadzeniu leku do obrotu.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

U pacjentów tych występował obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie lub objawy sugerujące obrzęk naczynioruchowy, co w niektórych przypadkach następowało po zastosowaniu innych produktów leczniczych, które mogą powodować obrzęk naczynioruchowy, w tym inhibitorów układu renina-angiotensyna (inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonistów receptora angiotensyny (ARB)). Po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego lub reakcje podobne do obrzęku naczynioruchowego, jeśli aliskiren stosowany był w skojarzeniu z inhibitorami ACE i(lub) ARB. Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne zgłaszano również po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących reakcje nadwrażliwości/obrzęk naczynioruchowy (w szczególności trudności w oddychaniu lub połykaniu, wysypka, świąd, pokrzywka lub obrzęk twarzy, kończyn, oczu, warg i (lub) języka, zawroty głowy) pacjent powinien przerwać stosowanie produktu i skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie bólu stawów. W niektórych przypadkach był on związany z reakcją nadwrażliwości. Zaburzenia czynności nerek Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano zaburzenia czynności nerek oraz przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów z grupy ryzyka (patrz punkt 4.4). Wyniki badań laboratoryjnych W kontrolowanych badaniach klinicznych, klinicznie istotne zmiany w standardowych parametrach laboratoryjnych były niezbyt często związane ze stosowaniem aliskirenu. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym Rasilez nie miał klinicznie istotnego wpływu na stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu związanego z lipoproteinami o dużej gęstości (HDL-C), stężenie triglicerydów na czczo, stężenie glukozy na czczo lub stężenie kwasu moczowego.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Hemoglobina i hematokryt Obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu (średnie zmniejszenie odpowiednio o około 0,05 mmol/l i 0,16 procentu). Żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu niedokrwistości. Efekt ten obserwuje się również po podaniu innych leków działających na układ renina-angiotensyna, takich jak inhibitory ACE i ARB. Stężenie potasu w surowicy W czasie stosowania aliskirenu obserwowano zwiększenie stężenia potasu i może ono być nasilone w razie równoczesnego stosowania innych leków działających na układ renina-angiotensyna- aldosteron lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Zgodnie ze standardową praktyką lekarską, zaleca się okresowe oznaczanie czynności nerek, w tym elektrolitów w surowicy, jeśli niezbędne jest równoczesne stosowanie tych leków.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania aliskirenu oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 8-tygodniowym badaniu u 267 pacjentów z nadciśnieniem w wieku od 6 do 17 lat, w większości z nadwagą/otyłych, a następnie w badaniu uzupełniającym z udziałem 208 pacjentów, których leczono przez 52 tygodnie. Przeprowadzono dodatkowe trwające od 52. do 104. tygodnia nieinterwencyjne kontynuacyjne badanie obserwacyjne z udziałem 106 pacjentów (bez zastosowania żadnego badanego leczenia) mające na celu ocenę długookresowego bezpieczeństwa odnośnie wzrostu i rozwoju u dzieci z nadciśnieniem tętniczym (pierwotnym lub wtórnym) w wieku od 6 do 17 lat w punkcie wyjściowym w badaniu głównym, uprzednio leczonych za pomocą aliskirenu. Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci były na ogół podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z nadciśnieniem tętniczym.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Nie obserwowano ogólnego, klinicznie niekorzystnego wpływu na pacjentów w wieku dziecięcym 6-17 lat po leczeniu aliskirenem powyżej jednego roku, w oparciu o ocenę rozwoju fizycznego u pacjentów z pierwotnym lub wtórnym nadciśnieniem tętniczym, oraz ocenę rozwoju funkcji neuropoznawczych, dokonywaną wyłącznie u pacjentów z wtórnym nadciśnieniem tętniczym (19 pacjentów: 9 pacjentów uprzednio leczonych aliskirenem i 10 pacjentów uprzednio leczonych enalaprylem) (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Dane dotyczące przedawkowania leku u ludzi są nieliczne. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie tętnicze, związane z przeciwnadciśnieniowym działaniem aliskirenu. Leczenie W przypadku wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego, należy wdrożyć leczenie podtrzymujące. W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawani hemodializoterapii, klirens nerkowy w czasie dializy był mały (< 2% wartości klirensu po podaniu doustnym). Dlatego dializa nie jest uznawana za właściwą metodę leczenia przedawkowania aliskirenu.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, inhibitory reniny, kod ATC: C09XA02 Mechanizm działania Aliskiren jest czynnym po podaniu doustnym, niepeptydowym, silnym i wybiórczo działającym bezpośrednim inhibitorem ludzkiej reniny. Działanie farmakodynamiczne Hamując aktywność enzymu reniny, aliskiren hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron w punkcie aktywacji, blokując przekształcenie angiotensynogenu w angiotensynę I oraz zmniejszając stężenie angiotensyny I i angiotensyny II. Podczas, gdy inne środki hamujące układ renina-angiotensyna- aldosteron (inhibitory ACE i antagoniści receptorów angiotensyny II) powodują kompensacyjne zwiększenie aktywności reninowej osocza, leczenie aliskirenem zmniejsza aktywność reninową osocza u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o około 50 do 80%. Podobne zmniejszenie obserwowano po podaniu aliskirenu w skojarzeniu z innymi środkami przeciwnadciśnieniowymi.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W chwili obecnej konsekwencje kliniczne różnic we wpływie na aktywność reninową osocza nie są znane. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podawanie aliskirenu raz na dobę w dawkach 150 mg i 300 mg spowodowało zależne od dawki zmniejszenie zarówno skurczowego jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi, które utrzymywało się przez cały okres 24 godzin do podania kolejnej dawki (utrzymując korzystne działanie we wczesnych godzinach porannych), przy średnim współczynniku T/P (trough-to-peak ratio) dla ciśnienia rozkurczowego do 98% dla dawki 300 mg. Po 2 tygodniach zaobserwowano 85 do 90% maksymalnego działania obniżającego ciśnienie krwi. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze utrzymywało się podczas długotrwałego leczenia i było niezależne od wieku, płci, wskaźnika masy ciała i przynależności do grupy etnicznej.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aliskiren został przebadany u 1 864 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych oraz u 426 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych. Badania z aliskirenem stosowanym w monoterapii wykazały działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi porównywalne z działaniem produktów przeciwnadciśnieniowych z innych grup, w tym inhibitorów ACE oraz antagonistów receptorów angiotensyny II. W porównaniu z lekiem moczopędnym (hydrochlorotiazydem – HCTZ), Rasilez w dawce 300 mg zmniejszał skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi o 17,0/12,3 mmHg, w porównaniu do zmniejszenia o 14,4/10,5 mmHg dla HCTZ w dawce 25 mg po 12 tygodniach leczenia. Przeprowadzono badania dotyczące leczenia skojarzonego aliskirenem i lekiem moczopędnym hydrochlorotiazydem, antagonistą wapnia – amlodypiną i beta-adrenolitykiem, takim jak atenolol. Takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Aliskiren wykazywał addycyjne działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi, jeśli był stosowany jednocześnie z hydrochlorotiazydem.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których nie uzyskano pożądanej reakcji podczas stosowania antagonisty wapnia – amlodypiny, w dawce 5 mg, dodanie aliskirenu w dawce 150 mg spowodowało działanie obniżające ciśnienie krwi, podobne do uzyskanego po zwiększeniu dawki amlodypiny do 10 mg, jednak częstość występowania obrzęku była mniejsza (aliskiren 150 mg/amlodypina 5 mg 2,1% w porównaniu do amlodypiny 10 mg 11,2%). W 9-miesięcznym badaniu równoważności z udziałem 901 pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z pierwotnym nadciśnieniem skurczowym skuteczność i bezpieczeństwo leczenia aliskirenem porównywano z leczeniem ramiprylem. Aliskiren w dawce 150 mg lub 300 mg na dobę lub ramipryl w dawce 5 mg lub 10 mg na dobę podawano przez 36 tygodni wraz z nieobowiązkowym leczeniem wspomagającym hydrochlorotiazydem (w dawce 12,5 mg lub 25 mg) w 12 tygodniu i amlodypiną (w dawce 5 mg lub 10 mg) w 22 tygodniu.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 12 tygodni, monoterapia aliskirenem spowodowała zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 14,0/5,1 mmHg w porównaniu ze zmniejszeniem o 11,6/3,6 mmHg w wyniku leczenia ramiprylem, z zachowaną zgodnością w zakresie równoważności aliskirenu i ramiprylu w wybranych dawkach, a różnice w skurczowym i rozkurczowym ciśnieniu tętniczym były istotne statystycznie. W obu grupach odnotowano porównywalną tolerancję leczenia, jednak wśród pacjentów otrzymujących ramipryl kaszel zgłaszano częściej niż w grupie aliskirenu (14,2% w porównaniu z 4,4%), natomiast biegunka występowała częściej wśród pacjentów otrzymujących aliskiren niż u osób leczonych ramiprylem (6,6% w porównaniu z 5,0%). W 8-tygodniowym badaniu z udziałem 754 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz w bardzo podeszłym wieku (30% ≥75 lat) aliskiren w dawkach 75 mg, 150 mg oraz 300 mg powodował istotne statystycznie większe obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego jak i rozkurczowego) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono dodatkowego zmniejszenia ciśnienia tętniczego po zastosowaniu aliskirenu w dawce 300 mg w porównaniu z aliskirenem w dawce 150 mg. Wszystkie trzy dawki były dobrze tolerowane zarówno u pacjentów w podeszłym wieku jak i u pacjentów w bardzo podeszłym wieku. W zbiorczej analizie danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badań klinicznych trwających do 12 miesięcy, nie obserwowano statystycznie znamiennej różnicy w obniżeniu ciśnienia krwi pomiędzy aliskirenem w dawce 300 mg a aliskirenem w dawce 150 mg u pacjentów w podeszłym wieku (  65 lat). U otyłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie uzyskano pożądanej reakcji podczas stosowania HCTZ w dawce 25 mg, leczenie skojarzone z aliskirenem w dawce 300 mg spowodowało addycyjne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, porównywalne z tym, jakie uzyskano podczas leczenia skojarzonego z irbesartanem w dawce 300 mg lub amlodypiną w dawce 10 mg.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie znaleziono dowodów na występowanie niedociśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki ani nie stwierdzono wpływu na częstość tętna u pacjentów leczonych w ramach kontrolowanych badań klinicznych. Nasilone niedociśnienie tętnicze obserwowano niezbyt często (0,1%) u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, leczonych aliskirenem w monoterapii. Niedociśnienie tętnicze było również niezbyt częste (<1%) w przypadku leczenia skojarzonego z innymi środkami przeciwnadciśnieniowymi. Po przerwaniu leczenia, ciśnienie tętnicze krwi w okresie kilku tygodni stopniowo powracało do wartości wyjściowych i nie znaleziono dowodów na występowanie efektu z odbicia w odniesieniu do ciśnienia tętniczego krwi lub aktywności reninowej osocza. W 36-tygodniowym badaniu z udziałem 820 pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory o etiologii niedokrwiennej, w leczeniu podstawowym nie stwierdzono zmian w przebudowie mięśnia komory ocenionych na podstawie objętości późnoskurczowej lewej komory po zastosowaniu aliskirenu w porównaniu z placebo.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Złożona częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca, powtarzających się zawałów serca, udarów i nagłego zgonu po reanimacji była podobna w grupie aliskirenu oraz w grupie placebo. Jednakże, u pacjentów otrzymujących aliskiren obserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i zaburzenia czynności nerek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Oceniano wpływ aliskirenu na układ sercowo-naczyniowy i nerki w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 8 606 pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą chorobą nerek [potwierdzoną na podstawie proteinurii i/(lub) GFR <60 ml/min/1,73 m 2 ] z towarzyszącą chorobą sercowo-naczyniową lub bez niej. U większości pacjentów ciśnienie tętnicze krwi było dobrze kontrolowane w chwili włączenia do badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił zestaw powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym porównywano efekt dodania aliskirenu w dawce 300 mg lub placebo do standardowej terapii, na którą składał się inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę lub antagonista receptora angiotensynowego. Badanie zakończono przedwcześnie z uwagi na małe prawdopodobieństwo by uczestnicy mogli odnieść korzyść ze stosowania aliskirenu. Ostateczne wyniki badania wskazały, że współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego punktu końcowego wynosi 1,097 na korzyść placebo (przedział ufności 95,4%: 0,987; 1,218, dwustronny p=0,0787). Ponadto, obserwowano zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych w przypadku stosowania aliskirenu w porównaniu z placebo (38,2% w porównaniu z 30,3%). W szczególności stwierdzono zwiększoną częstość zaburzeń czynności nerek (14,5% w porównaniu z 12,4%), hiperkaliemii (39,1% w porównaniu z 29,0%), zdarzeń związanych z niedociśnieniem (19,9% w porównaniu z 16,3%) i punktów końcowych związanych z potwierdzonym udarem mózgu (3,4% w porównaniu z 2,7%).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wzrost częstości występowania udaru mózgu był większy u pacjentów z niewydolnością nerek. Aliskiren w dawce 150 mg (zwiększanej do 300 mg, w przypadku tolerancji) dodany do konwencjonalnej terapii oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 1 639 pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową, hospitalizowanych z powodu incydentu ostrej niewydolności serca (stopnia III-IV wg NYHA), którzy w chwili rozpoczęcia badania byli hemodynamicznie stabilni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub ponowna hospitalizacja z powodu niewydolności serca w ciągu 6 miesięcy; drugorzędowe punkty końcowe oceniano w ciągu 12 miesięcy. Badanie wykazało brak korzyści ze stosowania aliskirenu, podawanego dodatkowo do standardowego leczenia ostrej niewydolności serca, oraz zwiększenie ryzyka zdarzeń dotyczących układu sercowo- naczyniowego u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania wskazywały na nieistotny wpływ aliskirenu przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,92 (95% przedział ufności: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren w porównaniu z placebo). Zgłaszano różne skutki leczenia aliskirenem w odniesieniu do ogólnej śmiertelności w ciągu 12 miesięcy, zależnie od występowania lub braku cukrzycy. W podgrupie pacjentów z cukrzycą współczynnik ryzyka wynosił 1,64 na korzyść placebo (95% przedział ufności: 1,15-2,33), natomiast współczynnik ryzyka w podgrupie pacjentów bez cukrzycy wynosił 0,69 na korzyść aliskirenu (95% przedział ufności: 0,50-0,94); wartość p dla interakcji = 0,0003. W grupie aliskirenu obserwowano zwiększenie częstości występowania hiperkaliemii (20,9% w porównaniu z 17,5%), zaburzeń czynności nerek/niewydolności nerek (16,6% w porównaniu z 12,1%) oraz hipotensji (17,1% w porównaniu z 12,6%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i częstość ta była większa u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aliskiren oceniano pod względem korzystnego wpływu na śmiertelność i chorobowość z przyczyn sercowo-naczyniowych w randomizowanym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 7064 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory, spośród których u 62% występowało nadciśnienie w wywiadzie. Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony i obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca. W badaniu tym aliskiren podawany w docelowej dawce 300 mg porównywano z enalaprylem podawanym w docelowej dawce 20 mg, gdy leki te dołączano do standardowego leczenia zawierającego beta-adrenolityk (i antagonistę receptora mineralokortykoidowego u 37% pacjentów) oraz lek moczopędny podawany w razie potrzeby. W badaniu oceniano także leczenie skojarzone aliskirenem i enalaprylem. Średni czas trwania obserwacji wyniósł 3,5 roku.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ostateczne wyniki badania nie wykazały statystycznie, że aliskiren był nie gorszy od enalaprylu w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, jednak zasadniczo nie było różnicy w obserwowanych odsetkach częstości występowania pomiędzy aliskirenem a enalaprylem (współczynnik ryzyka 0,99 przy 95% przedziale ufności: 0,90-1,10). Nie odnotowano istotnej korzyści w związku z dodaniem aliskirenu do leczenia enalaprylem (pierwszorzędowy punkt końcowy: współczynnik ryzyka 0.93 przy 95% przedziale ufności: 0,85-1,03; p=0,1724, leczenie skojarzone w por. z enalaprylem). Skutki leczenia były podobne u pacjentów z cukrzycą i z niewydolnością nerek. Częstość występowania potwierdzonego udaru nie różniła się istotnie pomiędzy grupami leczonymi aliskirenem a enalaprylem (4,4% w por. z 4,0%; HR 1,12; 95% CI 0,848; 1,485) lub pomiędzy grupami otrzymującymi leczenie skojarzone a leczenie enalaprylem (3,7% w por. z 4,0%; HR 0,93; 95% CI 0,697; 1,251).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych miała tendencje wzrostową u pacjentów z cukrzycą lub z GFR <60 ml/min/1,73 m² pc. lub w wieku ≥ 65 lat; jednak nie było różnicy pomiędzy pacjentami leczonymi aliskirenem a pacjentami leczonymi enalaprylem. Częstość występowania pewnych zdarzeń niepożądanych była podobna w grupach otrzymujących aliskiren i grupach otrzymujących enalapryl, natomiast obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń niepożądanych po leczeniu skojarzonym aliskirenem i enalaprylem: hiperkaliemii (21,4%, 13,2% i 15,9%, odpowiednio dla leczenia skojarzonego, aliskirenu i enalaprylu); zaburzeń czynności nerek/niewydolności nerek (23,2%, 17,4% i 18,7%) oraz zdarzeń związanych z hipotensją (27,0%, 22,3% i 22,4%). Odnotowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania omdleń w grupie otrzymującej leczenie skojarzone aliskirenem i enalaprylem w porównaniu z leczeniem enalaprylem w całej populacji badania (4,2% w por.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z 2,8%; RR 1,51, 95% CI 1,11-2,05) oraz w podgrupach z niewydolnością serca klasy I/II wg NYHA (4,9% w por. z 3,0%; RR 1,62, 95% CI 1,14-2,29). Częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 11,1%, 13,3% i 11,0% odpowiednio w grupie otrzymującej leczenie skojarzone, aliskiren i enalapryl. Odnotowano również statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania niewydolności serca i udaru niedokrwiennego w przypadku leczenia aliskirenem w porównaniu z leczeniem enalaprylem u pacjentów z nadciśnieniem klasy I/II wg NYHA oraz zwiększenie częstości występowania przewlekłej niewydolności serca i dodatkowych skórczów komorowych u pacjentów z nadciśnieniem klasy III/IV wg NYHA. W leczeniu skojarzonym aliskirenem i enalaprylem odnotowanoo statystycznie istotne różnice w częstości występowania dusznicy bolesnej, w porównaniu do leczenia enalaprylem .

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w wynikach dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania w subpopulacji pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem w wywiadzie i przewlekłą niewydolnością serca klasy I-II, w porównaniu z całą populacją badania. Elektrofizjologia serca W randomizowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z placebo i aktywną kontrolą, w którym stosowano elektrokardiografię standardową i holterowską, nie obserwowano wpływu na odstęp QT. Dzieci i młodzież W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 8-tygodniowym badaniu z aliskirenem podawanym w monoterapii (3 grupy dawkowania wg kategorii wagowej [≥20 kg do <50 kg; ≥50 kg do <80 kg; ≥80 kg do ≤150 kg]: dawka niska 6,25/12.5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg]; średnia 37,5/75/150 mg [0,75-188 mg/kg]; i wysoka 150/300/600 mg [3,0-7,5 mg/kg], z szerokim zakresem dawek pomiędzy grupami dawek niskich, średnich i wysokich [1:6:24] u 267 pacjentów z nadciśnieniem, w wieku dziecięcym od 6 do 17 lat, w większości z nadwagą/otyłych, aliskiren obniżył ciśnienie krwi mierzone w trakcie wizyt jak i ciśnienie mierzone samodzielnie przez pacjenta w domu w sposób zależny od dawki, w trakcie 4-tygodniowej, początkowej fazy ustalania dawki leku (faza 1 badania).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak w kolejnych 4 tygodniach fazy badania dotyczącej odstawiania (faza 2), efekt działania w grupie przyjmującej aliskiren pokrywał się z efektem obserwowanym u pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo we wszystkich przedziałach dawek (niska, p=0,8894; średnia, p=0,9511; wysoka, p=0,0563). Średnia różnica pomiędzy aliskirenem a placebo dla grupy z niską i średnia dawką wyniosła <0,2 mmHg. Leczenie aliskirenem było dobrze tolerowane w tym badaniu. Badanie to było kontynuowane jako 52-tygodniowe, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie, prowadzone w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności aliskirenu w porównaniu z enalaprylem u 208 pacjentów z nadciśnieniem, w wieku dziecięcym od 6 do 17 lat (w chwili rozpoczynania poprzedniego badania). W każdej grupie dawkę początkową dobierano w zależności od masy ciała ustalając trzy kategorie: ≥20 do <50 kg, ≥50 do <80 kg i ≥80 do ≤150 kg.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawki początkowe aliskirenu wyniosły 37,5/75/150 mg odpowiednio w grupie małej, średniej i dużej masy ciała. Dawki początkowe enalaprylu wyniosły 2,5/5/10 mg odpowiednio w grupie małej, średniej i dużej masy ciała. Możliwa była opcja zwiększenia odpowiedniej dawki leku badanego do kolejnej najwyższej dawki w oparciu o masę ciała poprzez podwojenie dawki w każdym z dwóch dozwolonych schematów zwiększania dawki, do 600 mg (najwyższa zbadana dawka u pacjentów dorosłych) w przypadku aliskirenu oraz 40 mg w przypadku enalaprylu w grupie wagowej ≥80 do ≤150 kg, jeśli istniała kliniczna konieczność kontrolowania średniego skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej (tj. średnie skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej (msSBP) powinno mieścić się poniżej 90-tego centyla dla wieku, płci i wzrostu). Ogółem, średni wiek pacjentów wyniósł 11,8 lat, przy czym 48,6% pacjentów należało do grupy wiekowej 6-11 lat, a 51,4% – do grupy wiekowej 12-17 lat.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia masa ciała wynosiła 68,0 kg, przy czym u 57,7% pacjentów BMI był większy lub równy 95-temu centylowi dla wieku i płci. Pod koniec tego badania kontynuacji, zmiany w msSBP względem stanu wyjściowego były podobne w grupie aliskirenu jak w grupie enalaprylu (-7,63 mmHg w por. z -7,94 mmHg) w pełnej analizowanej grupie. Jednak istotność badań oceniających przynajmniej taką samą skuteczność ( non-inferiority ) nie utrzymała się, gdy analizę przeprowadzono na populacji zgodnej z protokołem, w której zmiana średniej najmniejszych kwadratów w msSBP od wartości wyjściowych wyniosła -7,84 mmHg w przypadku aliskirenu i -9,04 mmHg w przypadku enalaprylu. Ponadto, z uwagi na możliwość zwiększania dawki w razie medycznej konieczności kontrolowania msSBP, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących właściwego dawkowania aliskirenu u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po pierwszym 52-tygodniowym badaniu kontynuacyjnym kwalifikujący się pacjenci, zarówno chłopcy, jak i dziewczynki, w wieku od 6 do 17 lat z pierwotnym lub wtórnym nadciśnieniem tętniczym zostali włączeni do trwającego od 52. do 104. tygodnia nieinterwencyjnego kontynuacyjnego badania obserwacyjnego, bez zastosowania leczenia, mającego na celu ocenę długookresowego wpływu na wzrost i rozwój dzieci, w oparciu o pomiary wzrostu i masy ciała, z dodatkowymi ocenami funkcji neuropoznawczych i ocenami czynności nerek jako kontrolnymi pomiarami przeprowadzanymi wyłącznie u pacjentów z wtórnym nadciśnieniem tętniczym (19 pacjentów: 9 pacjentów uprzednio leczonych aliskirenem i 10 pacjentów uprzednio leczonych enalaprylem). Nie odnotowano statystycznie istotnych różnic w średnich zmianach we wzroście, masie ciała lub wskaźniku BMI pomiędzy grupami leczenia w okresie od punktu wyjściowego do wizyty 18 w ramach oceny długookresowej (tydzień 104) (główna analiza).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów po tygodniu 104 (na wizycie 19 w ramach oceny długookresowej [tydzień 156]) odnotowano długookresowe średnie obniżenie względem punktu wyjściowego w wartościach wzrostu i wskaźnika BMI w obu grupach leczenia, z w niewielkim stopniu znaczniejszym obniżeniem wartości w przypadku grupy przyjmującej aliskiren w porównaniu do grupy przyjmującej enalapryl. Odnotowano wyższe długookresowe średnie zwiększenie względem punktu wyjściowego w zakresie wzrostu po tygodniu 104 (na wizycie 19 w ramach oceny długookresowej [tydzień 156], pacjenci z wtórnym nadciśnieniem tętniczym) w porównaniu do zwiększenia wartości zaobserwowanego po tygodniu 52 (na wizycie 18 w ramach oceny długookresowej [tydzień 104], pacjenci z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym), co jest oczekiwane u rozwijających się dzieci. Wyniki ocen funkcji neuropoznawcznych wykazały pewną poprawę w większości wyników testów, bez znaczącej różnicy pomiędzy grupami leczenia.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań aliskirenu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nadciśnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia aliskirenu w osoczu osiągane są po 1-3 godzinach. Bezwzględna dostępność biologiczna aliskirenu wynosi około 2-3%. Posiłki o dużej zawartości tłuszczu zmniejszają C max o 85% oraz pole powierzchni pod krzywą (AUC) o 70%. W stanie stacjonarnym posiłki o małej zawartości tłuszczu zmniejszają C max o 76% a pole pod krzywą AUC 0-tau o 67% u pacjentów z nadciśnieniem. Skuteczność aliskirenu była podobna podczas przyjmowania z lekkim posiłkiem i na czczo. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 5-7 dni w przypadku podawania raz na dobę i są o około 2-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Transportery W badaniach przedklinicznych MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) był głównym składnikiem układu transporterów odpowiedzialnego za wchłanianie jelitowe i wydzielanie aliskirenu przez drogi żółciowe.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 135 litrów, co wskazuje, że aliskiren jest w dużym stopniu dystrybuowany do przestrzeni pozanaczyniowej. Aliskiren wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym (47-51%), niezależnie od stężenia. Metabolizm Około 1,4% całkowitej dawki podanej doustnie jest metabolizowane. Za metabolizm aliskirenu odpowiada enzym CYP3A4. Eliminacja Średni okres półtrwania wynosi około 40 godzin (zakres 34-41 godzin). Aliskiren jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z kałem (78%). Po podaniu doustnym około 0,6% dawki jest wydalane z moczem. Po podaniu dożylnym średni klirens osoczowy wynosi około 9 l/h. Liniowość lub nieliniowość Całkowity wpływ aliskirenu na organizm zwiększał się bardziej niż wynikałoby to z proporcji do zwiększenia dawki.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki w zakresie dawek od 75 do 600 mg, 2-krotne zwiększenie dawki powodowało odpowiednio ~2,3 i ~2,6-krotne zwiększenie wartości AUC i C max . W stanie stacjonarnym brak liniowości może być bardziej wyraźny. Nie zidentyfikowano mechanizmów odpowiedzialnych za odchylenia od liniowości. Jednym z możliwych mechanizmów jest nasycenie nośników w miejscu wchłaniania lub na drodze klirensu wątrobowo-żółciowego. Charakterystyka u pacjentów Aliskiren jest skutecznym lekiem przeciwnadciśnieniowym, stosowanym raz na dobę u dorosłych pacjentów, niezależnie od ich płci, wieku, wskaźnika masy ciała i przynależności do grupy etnicznej. Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę aliskirenu oceniano u pacjentów z niewydolnością nerek różnego stopnia. Względne wartości AUC i C max aliskirenu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek były o 0,8 do 2-krotnie większe od wartości u osób zdrowych po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmiany te nie korelowały jednak ze stopniem zaburzeń czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej w leczeniu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tempo przesączania kłębuszkowego (GFR) <30 ml/min/1,73 m 2 ). Farmakokinetykę aliskirenu oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawanych hemodializoterapii. Podanie pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 300 mg aliskirenu było związane z bardzo niewielkimi zmianami w farmakokinetyce aliskirenu (zmiana w wartości C max wynosiła mniej niż 1,2-krotność, zwiększenie wartości AUC wynosiło nie więcej niż 1,6-krotność) w porównaniu do odpowiadających im wartości u zdrowych ochotników. Czas przeprowadzenia hemodializy nie zmieniał w znaczący sposób farmakokinetyki aliskirenu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego, jeśli zastosowanie aliskirenu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializoterapii jest konieczne, zmiana dawkowania u tych pacjentów nie ma uzasadnienia. Nie zaleca się jednak stosowania aliskirenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka aliskirenu nie była istotnie zmieniona u osób z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania początkowej dawki aliskirenu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) Pole powierzchni pod krzywą AUC jest o 50% większe u osób w podeszłym wieku (>65 lat) niż u osób młodych. Płeć, masa ciała, przynależność do grupy etnicznej nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę aliskirenu.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież W badaniu farmakokinetycznym dotyczącym stosowania aliskirenu u 39 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym w wieku 6 do 17 lat, którym podawano aliskiren w dawce 2 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w postaci granulek (3,125 mg/tabletkę), parametry farmakokinetyczne były podobne do tych u dorosłych. Wyniki tego badania nie sugerowały, aby wiek, masa ciała lub płeć miały jakikolwiek znaczący wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową (patrz punkt 4.2). W 8-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aliskirenem stosowanym w monoterapii u 267 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku dziecięcym od 6 do 17 lat, w większości z nadwagą/otyłych, minimalne stężenia aliskirenu na czczo w 28. dniu były porównywalne do obserwowanych w innych badaniach zarówno u dorosłych, jak i dzieci, przy zastosowaniu zbliżonych dawek aliskirenu (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badania MDR1 w ludzkich tkankach in vitro wskazywały, że dojrzewanie transporterów MDR1 (P-gp) było zależne od wieku i rodzaju tkanki. Obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w odniesieniu do ekspresji mRNA (maksymalnie 600-krotność). Ekspresja mRNA MDR1 w wątrobie była statystycznie znamiennie mniejsza w próbkach pobranych od płodów, noworodków i niemowląt w wieku do 23 miesięcy. Nie można określić wieku, w jakim układ transporterów osiąga dojrzałość. Istnieje ryzyko nadmiernej ekspozycji na aliskiren u dzieci z niedojrzałym układem MDR1 (P-gp) (patrz punkt „Transportery” wyżej oraz punkt 4.2, 4.4 i 5.3).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Farmakologiczne badania bezpieczeństwa z użyciem aliskirenu nie wykazały niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, układ oddechowy lub układ sercowo-naczyniowy. U zwierząt wyniki badań toksyczności przewlekłej odpowiadały znanym możliwościom wywołania miejscowych podrażnień (w przewodzie pokarmowym) lub spodziewanym działaniom farmakologicznym aliskirenu. W 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach oraz w 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych nie stwierdzono działania rakotwórczego. Jeden przypadek gruczolaka okrężnicy i jeden przypadek gruczolakoraka kątnicy odnotowane u szczurów po podaniu dawki 1 500 mg/kg mc./dobę nie były statystycznie istotne. Pomimo, iż znane są właściwości drażniące aliskirenu (miejscowo w przewodzie pokarmowym), margines bezpieczeństwa uzyskany u ludzi po podaniu dawki 300 mg w badaniu z udziałem zdrowych ochotników uznano za odpowiedni przy 9-11-krotności na podstawie stężeń w kale i 6-krotności na podstawie stężeń w śluzówce w porównaniu do 250 mg/kg mc./dobę w badaniu działania rakotwórczego u szczurów.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Aliskiren był pozbawiony działania mutagennego w badaniach mutagenności in vivo i in vitro . W badaniu toksycznego wpływu aliskirenu na rozmnażanie nie uzyskano dowodów na toksyczne działanie leku na zarodek i płód ani na jego działanie teratogenne podczas stosowania dawek do 600 mg/kg mc./dobę u szczurów lub 100 mg/kg mc./dobę u królików. Płodność, rozwój przed- i pourodzeniowy nie były zmienione u szczurów po podaniu dawek do 250 mg/kg mc./dobę. Dawki stosowane u szczurów i królików powodowały całkowite narażenie na lek odpowiednio 1 do 4 i 5 krotnie większe niż w przypadku stosowania maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (300 mg). Badania na młodych zwierzętach W badaniach toksyczności przeprowadzonych na 8-dniowych szczurach, podawanie aliskirenu w dawce 100 mg/kg mc./dobę i 300 mg/kg mc./dobę (2,3- i 6,8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) wiązało się z dużą śmiertelnością i ciężką zachorowalnością.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W kolejnym badaniu toksyczności na 14-dniowych szczurach, podawanie aliskirenu w dawce 300 mg/kg mc./dobę (8,5 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) wiązało się ze śmiertelnością odległą. AUC aliskirenu u szczurów 8-dniowych było ponad >400-krotnie większe niż u szczurów dorosłych. Wyniki badania mechanizmu wykazały, że ekspresja genu MDR1 (P-gp) u młodych szczurów była istotnie mniejsza w porównaniu ze szczurami dorosłymi. Wzrost AUC aliskirenu u młodych szczurów wydaje się wynikać głównie z braku dojrzewania P-gp w przewodzie pokarmowym. Dlatego istnieje ryzyko wystąpienia nadmiernej ekspozycji na aliskiren u pacjentów w wieku dziecięcym, z niedojrzałym systemem wyrzutu MDR1 (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krospowidon, typ A Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K-30 Krzemionka koloidalna bezwodna Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Rasilez 150 mg tabletki powlekane Blistry z PCV/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) – Aluminium: Opakowania jednostkowe zawierające 14, 28, 30, 50, 56, 90 lub 98 tabletek. Opakowanie jednostkowe zawierające 56×1 tabletek w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Opakowania zbiorcze zawierające 280 (20×14) tabletek.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania zbiorcze zawierające 98 (2x49x1) tabletek w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Rasilez 300 mg tabletki powlekane Blistry z PCV/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) – Aluminium: Opakowania jednostkowe zawierające 14, 28, 30, 50, 56, 90 lub 98 tabletek. Opakowania jednostkowe zawierające 56×1 tabletek w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Opakowania zbiorcze zawierające 98 (2x49x1) tabletek w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rasilez 150 mg tabletki powlekane Rasilez 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rasilez 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg aliskirenu (w postaci hemifumaranu). Rasilez 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg aliskirenu (w postaci hemifumaranu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Rasilez 150 mg tabletki powlekane Jasnoróżowa, obustronnie wypukła, okrągła tabletka z oznakowaniem „IL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Rasilez 300 mg tabletki powlekane Jasnoczerwona, obustronnie wypukła, owalna tabletka z oznakowaniem „IU” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu Rasilez wynosi 150 mg raz na dobę. U pacjentów, u których ciśnienie krwi nie jest odpowiednio kontrolowane, dawkę można zwiększyć do 300 mg raz na dobę. Działanie przeciwnadciśnieniowe występuje zasadniczo w ciągu dwóch tygodni (85-90%) po rozpoczęciu leczenia dawką 150 mg raz na dobę. Rasilez można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi środkami przeciwnadciśnieniowymi z wyjątkiem stosowania w skojarzeniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (inhibitorami ACE) lub antagonistami receptora angiotensynowego (ARB) u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek [tempo przesączania kłębuszkowego (GFR) <60 ml/min/1,73 m 2 ] (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania aliskirenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) U pacjentów w podeszłym wieku zalecana dawka początkowa aliskirenu wynosi 150 mg. U większości pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano istotnego klinicznie dodatkowego zmniejszenia ciśnienia tętniczego po zwiększeniu dawki do 300 mg. Dzieci i młodzież Rasilez jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat. Rasilezu nie należy stosować u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat ze względu na bezpieczeństwo stosowania, z powodu ryzyka nadmiernej ekspozycji na aliskiren (patrz punkt 4.3, 4.4, 5.2 i 5.3). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Rasilezu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2. Produkt Rasilez nie jest zalecany do stosowania w tej populacji. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować w całości z niewielką ilością wody. Rasilez należy zażywać raz na dobę, zawsze z pokarmem lub zawsze bez pokarmu, najlepiej codziennie o tej samej porze. Pacjenci powinni wybrać dogodną porę przyjmowania produktu leczniczego w ciągu dnia i utrzymywać stałe odstępy czasowe między zażyciem dawki leku a spożywaniem pokarmów. Należy unikać równoczesnego przyjmowania z sokiem owocowym i (lub) napojami zawierającymi wyciągi roślinne (w tym herbatami ziołowymi) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Obrzęk naczynioruchowy po aliskirenie w wywiadzie.  Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy.  Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).  Równoczesne stosowanie aliskirenu z cyklosporyną i itrakonazolem, dwoma bardzo silnie działającymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), oraz innymi silnie działającymi inhibitorami P-gp (np. chinidyną) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).  Jednoczesne stosowanie Rasilezu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (inhibitorami ACE) lub antagonistami receptora angiotensynowego II (ARB) jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.5 i 5.1).  Dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2 i 5.3).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Jeśli wystąpi ciężka i uporczywa biegunka, należy przerwać stosowanie produktu Rasilez (patrz punkt 4.8). Stosując aliskiren u pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca (klasy III lub IV wg NYHA – ang. New York Heart Association) należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.1). Stosując aliskiren u pacjentów z niewydolnością serca leczonych furosemidem lub torasemidem należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) Niedociśnienie, omdlenie, udar, hiperkaliemia oraz pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) były zgłaszane, zwłaszcza w wyniku połączenia produktów leczniczych wpływających na ten układ u pacjentów predysponowanych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nie zaleca się podwójnego blokowania układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez połączenie aliskirenu z inhibitorem konwertazy angiotensyny (inhibitorem ACE) lub antagonistą receptora angiotensynowego (ARB). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu renina-angiotensyna- aldosteron jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. Ryzyko objawowego niedociśnienia tętniczego Po rozpoczęciu leczenia aliskirenem może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze w następujących przypadkach: – u pacjentów ze znacznym zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej lub u pacjentów z niedoborem sodu (np. przyjmujących duże dawki leków moczopędnych) lub – przy równoczesnym stosowaniu aliskirenu z innymi środkami działającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Objętość wewnątrznaczyniową lub niedobór sodu należy wyrównać przed podaniem produktu Rasilez lub rozpocząć leczenie pod ścisłą kontrolą lekarską. Zaburzenia czynności nerek W badaniach klinicznych nie oceniano aliskirenu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy  150  mol/l lub 1,70 mg/dl u kobiet i  177  mol/l lub 2,00 mg/dl u mężczyzn i (lub) GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ), dializowanych, z zespołem nerczycowym lub nadciśnieniem nerkowo-naczyniowym w wywiadzie. Nie zaleca się stosowania aliskirenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ). Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-angiotensyna, należy zachować ostrożność stosując aliskiren u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia zaburzeń czynności nerek, takimi jak zmniejszenie objętości krwi krążącej (np.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

wskutek utraty krwi, ciężkiej lub przedłużającej się biegunki, przedłużających się wymiotów itp.), choroby serca, choroby wątroby, cukrzyca lub choroby nerek. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie ostrej niewydolności nerek u pacjentów z grupy ryzyka, którzy otrzymywali aliskiren. Ustępowała ona po przerwaniu leczenia. W razie wystąpienia jakichkolwiek objawów niewydolności nerek, należy niezwłocznie przerwać stosowanie leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono przypadki zwiększenia stężenia potasu w surowicy u pacjentów stosujących aliskiren. Zmianę tę może nasilać równoczesne stosowanie innych środków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Zgodnie ze standardową praktyką lekarską, zaleca się okresowe oznaczanie czynności nerek, w tym elektrolitów w surowicy, jeśli niezbędne jest równoczesne stosowanie leków.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwężenie tętnicy nerkowej Nie istnieją dane z kontrolowanych badań klinicznych dotyczące stosowania aliskirenu u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub ze zwężeniem tętnicy jedynej nerki. Jednakże istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, jeśli u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej zastosuje się aliskiren. Dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność. W przypadku wystąpienia niewydolności nerek, należy przerwać stosowanie leku. Reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy W czasie leczenia aliskirenem po jego wprowadzeniu do obrotu obserwowano reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.8). U pacjentów stosujących aliskiren zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego lub objawów wskazujących na obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów tych występował obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie lub objawy wskazujące na obrzęk naczynioruchowy, co w niektórych przypadkach następowało po zastosowaniu innego produktu leczniczego, który może powodować obrzęk naczynioruchowy, w tym inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistów receptora angiotensyny) (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy i reakcje podobne do obrzęku naczynioruchowego, jeśli aliskiren stosowany był w skojarzeniu z inhibitorami ACE i (lub) ARB (patrz punkt 4.8). W porejestracyjnym badaniu obserwacyjnym, jednoczesne podawanie aliskirenu z inhibitorem ACE lub ARB wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Mechanizm tego działania nie został ustalony.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Na ogół, nie zaleca się podwójnego blokowania układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez połączenie aliskirenu z inhibitorem ACE lub ARB (patrz punkt „Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)” oraz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów mających predyspozycje do nadwrażliwości należy zachować ostrożność. U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia aliskirenem (patrz punkty 4.3 i 4.8). Należy zachować ostrożność zalecając aliskiren pacjentom z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie oraz należy ich uważnie monitorować podczas leczenia (patrz punkt 4.8), a w szczególności na początku leczenia. Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i zastosować odpowiednie leczenie, a stan chorego monitorować do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie objawy wskazujące na reakcje alergiczne, szczególnie trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk twarzy, kończyn, oczu, ust lub języka. Jeśli obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani należy podać adrenalinę. Dodatkowo, należy zastosować środki niezbędne do zachowania drożności dróg oddechowych. Dzieci i młodzież Aliskiren jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i istnieje ryzyko nadmiernej ekspozycji na aliskiren u dzieci z niedojrzałym układem transportera leków związanych z glikoproteiną P. Nie można określić wieku, w jakim układ transporterów osiąga dojrzałość (patrz punkt 5.2 i 5.3). Dlatego Rasilez jest przeciwwskazany u dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat i nie powinien być stosowany u dzieci w wieku od 2 lat do poniżej 6 lat (patrz punkty 4.2 i 4.3). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności aliskirenu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Silne inhibitory P-gp W badaniu interakcji po podaniu dawki pojedynczej z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że cyklosporyna w dawkach wynoszących 200 mg oraz 600 mg zwiększa wartość C max aliskirenu w dawce 75 mg około 2,5-krotnie, a AUC około 5-krotnie. Zwiększenie to może być wyższe w przypadku większych dawek aliskirenu. U zdrowych ochotników, itrakonazol w dawce 100 mg zwiększa wartość AUC i C max aliskirenu w dawce 150 mg odpowiednio 6,5-krotnie oraz 5,8-krotnie. Dlatego, jednoczesne podawanie aliskirenu i silnych inhibitorów P-gp jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Stosowanie nie jest zalecane Sok owocowy i napoje zawierające wyciągi roślinne Podawanie soku owocowego z aliskirenem powodowało zmniejszenie wartości AUC i C max aliskirenu.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie soku grejpfrutowego z aliskirenem w dawce 150 mg skutkowało zmniejszeniem wartości AUC aliskirenu o 61%, a jednoczesne podawanie z aliskirenem w dawce 300 mg skutkowało zmniejszeniem wartości AUC aliskirenu o 38%. Jednoczesne podawanie soku pomarańczowego lub jabłkowego z aliskirenem w dawce 150 mg skutkowało zmniejszeniem wartości AUC aliskirenu o odpowiednio 62% lub 63%. Zmniejszenie to jest prawdopodobnie spowodowane hamowaniem przez sok owocowy polipeptydów transportujących aniony organiczne, które wychwytują aliskiren w przewodzie pokarmowym. Dlatego, ze względu na ryzyko niepowodzenia terapeutycznego, nie należy pić soku owocowego w czasie stosowania aliskirenu. Nie oceniano wpływu napojów zawierających wyciągi roślinne (w tym herbaty ziołowe) na wchłanianie aliskirenu. Jednak związki, które mogą hamować wychwyt aliskirenu przez polipeptydy transportujące aniony organiczne są powszechnie obecne w owocach, warzywach i wielu innych produktach roślinnych.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Dlatego też, równocześnie z aliskirenem nie należy podawać napojów zawierających wyciągi roślinne, w tym herbaty ziołowe (patrz punkt 4.2). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) z zastosowaniem aliskirenu, antagonistów receptora angiotensynowego (ARB) lub inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitorów ACE) Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitorów ACE), antagonistów receptora angiotensynowego (ARB) lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, udar mózgu, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAS w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu Interakcje z P-gp W badaniach przedklinicznych, MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) uznano za główny mechanizm aktywnego transportu (ang. efflux system ) biorący udział we wchłanianiu w jelitach i wydalaniu aliskirenu z żółcią (patrz punkt 5.2). Ryfampicyna, która jest induktorem glikoproteiny P, w badaniu klinicznym zmniejszała dostępność biologiczną aliskirenu o ok. 50%. Inne induktory P-gp (ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać dostępność biologiczną aliskirenu. Mimo iż nie było to przedmiotem badań nad aliskirenem, wiadomo, że P-gp kontroluje również wychwyt różnych substratów przez tkanki a inhibitory P-gp mogą zwiększać stosunek stężeń w tkance do osocza krwi. Dlatego właśnie inhibitory P-gp mogą bardziej zwiększać stężenie w tkankach niż stężenie w osoczu krwi. Możliwość wystąpienia interakcji pomiędzy lekami w miejscu P-gp będzie prawdopodobnie zależeć od tego, w jakim stopniu zostanie zahamowane białko transportujące.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Umiarkowane inhibitory P-gp Jednoczesne podawanie ketokonazolu w dawce 200 mg lub werapamilu w dawce 240 mg z aliskirenem w dawce 300 mg spowodowało zwiększenie wartości AUC aliskirenu o odpowiednio 76% lub 97%. Należy spodziewać się, że zmiana stężeń aliskirenu w osoczu w obecności ketokonazolu lub werapamilu będzie mieścić się w granicach wartości osiąganych po podwojeniu dawki aliskirenu. W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że dawki aliskirenu wynoszące do 600 mg lub dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej są dobrze tolerowane. W badaniach przedklinicznych wskazano, że jednoczesne podawanie aliskirenu i ketokonazolu zwiększa wchłanianie aliskirenu z przewodu pokarmowego i zmniejsza jego wydalanie z żółcią. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania aliskirenu z ketokonazolem, werapamilem lub innymi umiarkowanymi inhibitorami P-gp (klarytromycyną, telitromycyną, erytromycyną, amiodaronem).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w surowicy Równoczesne stosowanie innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub innych produktów, które zwiększają stężenie potasu w surowicy (np. leków moczopędnych oszczędzających potas, uzupełniających potas, substytutów soli zawierających potas, heparyny) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jeśli jednoczesne podawanie z lekiem wpływającym na stężenie potasu w surowicy jest niezbędne, zaleca się dokonywanie rutynowej kontroli stężenia potasu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe aliskirenu. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (pacjenci odwodnieni lub pacjenci w podeszłym wieku) równoczesne podawanie aliskirenu z NLPZ może skutkować dalszym pogorszeniem czynności nerek, w tym ciężką niewydolnością nerek, która zazwyczaj jest odwracalna.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Dlatego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aliskirenu z NLPZ, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Furosemid i torasemid Równoczesne stosowanie aliskirenu i furosemidu podawanych doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę aliskirenu, ale zmniejszało ekspozycję na furosemid o 20-30% (nie badano wpływu aliskirenu na furosemid podawany domięśniowo lub dożylnie). Po podaniu wielokrotnym furosemidu (60 mg/dobę) w skojarzeniu z aliskirenem (300 mg/dobę) pacjentom z niewydolnością serca, wydalanie sodu z moczem oraz objętość moczu zmniejszyły się w ciągu pierwszych 4 godzin odpowiednio o 31% i 24% w porównaniu z furosemidem podawanym w monoterapii. Średnia masa ciała pacjentów, którym podawano równocześnie furosemid i aliskiren w dawce 300 mg wynosiła 84,6 kg i była większa niż masa ciała pacjentów, u których stosowano furosemid w monoterapii (83,4 kg).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

W przypadku stosowania aliskirenu w dawce 150 mg/dobę obserwowano mniejsze zmiany w farmakokinetyce i skuteczności furosemidu. Dostępne dane kliniczne nie wykazały, by używano większych dawek torasemidu po jednoczesnym podaniu z aliskirenem. Uważa się, że wydalanie torasemidu przez nerki odbywa się za pośrednictwem nośników anionów organicznych (OAT). Aliskiren jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki i tylko 0,6% dawki aliskirenu znajduje się w moczu po podaniu doustnym (patrz punkt 5.2). Ponieważ jednak wykazano, że aliskiren jest substratem polipeptydu 1A2 transportującego aniony organiczne (OATP1A2) (patrz punkt poniżej „Leki hamujące polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP)”), istnieje ryzyko, że aliskiren zmniejszy ekspozycję na torasemid znajdujący się w osoczu poprzez zaburzenie procesu wchłaniania.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Dlatego u pacjentów stosujących równocześnie aliskiren i furosemid lub torasemid podawane doustnie, aby uniknąć zmian w objętości płynów pozakomórkowych i potencjalnego gromadzenia się płynów, zaleca się monitorowanie działania furosemidu i torasemidu w czasie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki furosemidu, torasemidu lub aliskirenu (patrz punkt 4.4). Warfaryna Nie oceniano wpływu aliskirenu na farmakokinetykę warfaryny. Interakcje z pokarmem Chociaż wykazano, że pokarmy (o małej lub dużej zawartości tłuszczu) znacznie zmniejszają wchłanianie aliskirenu, wykazano, że skuteczność aliskirenu była podobna podczas zażywania z lekkim posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Dostępne dane kliniczne nie wskazują na addytywne działanie różnego rodzaju pokarmu i (lub) napojów, jednak nie oceniano zdolności do zmniejszania biodostępności aliskirenu wskutek tego działania addytywnego, stąd nie można go wykluczyć.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne z innymi produktami leczniczymi Produkty analizowane w klinicznych badaniach farmakokinetycznych to: acenokumarol, atenolol, celekoksyb, pioglitazon, allopurynol, 5-monoazotan izosorbidu i hydrochlorotiazyd. Nie stwierdzono żadnych interakcji. Równoczesne podawanie aliskirenu z metforminą (  28%), amlodypiną (  29%) lub cymetydyną (  19%) spowodowało zmianę pomiędzy 20% i 30% wartości C max lub AUC produktu Rasilez. Po podaniu z atorwastatyną, wartości AUC i C max produktu Rasilez w stanie stacjonarnym zwiększyły się o 50%. Równoczesne podawanie produktu Rasilez nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, metforminy lub amlodypiny. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu Rasilez ani podawanych równocześnie wymienionych produktów leczniczych. Dostępność biologiczna digoksyny oraz werapamilu może być nieznacznie zmniejszona przez Rasilez.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Interakcje z cytochromem CYP450 Aliskiren nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A). Aliskiren nie indukuje CYP3A4, dlatego nie należy spodziewać się aby wpływał na ekspozycję ogólnoustrojową substancji, które hamują, indukują lub są metabolizowane przez te enzymy. Aliskiren jest metabolizowany w niewielkim stopniu przez enzymy cytochromu P-450, stąd nie należy się spodziewać interakcji spowodowanych hamowaniem lub indukowaniem izoenzymów cytochromu CYP450. Jednakże inhibitory CYP3A4 wpływają często na P-gp i dlatego można się spodziewać zwiększonej ekspozycji na aliskiren podczas równoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4, które również hamują P-gp (patrz inne informacje dotyczące glikoproteiny P w punkcie 4.5). Substraty lub słabe inhibitory P-gp Nie zaobserwowano istotnych interakcji z atenololem, digoksyną, amlodypiną ani cymetydyną.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Wartości AUC i C max aliskirenu w dawce 300 mg w stanie równowagi dynamicznej zwiększyły się o 50% jeśli podawano go z atorwastatyną w dawce 80 mg. Na zwierzętach doświadczalnych wykazano, że P-gp jest głównym wyznacznikiem dostępności biologicznej produktu Rasilez. Produkty indukujące P-gp (ziele dziurawca, ryfampicyna) mogą więc zmniejszać dostępność biologiczną produktu Rasilez. Leki hamujące polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP) Badania niekliniczne wskazują, że aliskiren może być substratem polipeptydów transportujących aniony organiczne. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania mogą wystąpić interakcje między lekami hamującymi OATP i aliskirenem (patrz punkt powyżej „Sok owocowy i napoje zawierające wyciągi roślinne”).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania aliskirenu u kobiet w ciąży. Aliskiren nie miał działania teratogennego u szczurów i królików (patrz punkt 5.3). Inne substancje działające bezpośrednio na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) powodowały poważne zaburzenia rozwojowe płodów i śmierć noworodków. Podobnie, jak inne leki działające bezpośrednio na układ renina-angiotensyna- aldosteron (RAAS), aliskiren nie powinien być stosowany w pierwszym trymestrze ciąży ani u kobiet planujących ciążę, a jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Lekarze przepisujący wszelkie leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron powinni poinformować kobiety w wieku rozrodczym o możliwym ryzyku związanym ze stosowaniem tych leków w okresie ciąży. W razie stwierdzenia ciąży w czasie leczenia, leczenie należy przerwać. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aliskiren/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Aliskiren przenikał do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Aliskiren nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących płodności.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Rasilez wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych należy pamiętać, że podczas przyjmowania Rasilezu sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do ciężkich działań niepożądanych należą reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy, które zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Mogą one wystąpić rzadko (rzadziej niż u 1 na 1 000 pacjentów). Najczęstszym działaniem niepożądanym jest biegunka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Aliskiren oceniano pod względem bezpieczeństwa stosowania u ponad 7 800 pacjentów, z których 2 300 było leczonych przez ponad 6 miesięcy, a więcej niż 1 200 było leczonych przez ponad 1 rok. Działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko:	Reakcje anafilaktyczne, reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego
Często:	Zawroty głowy
Zaburzenia ucha i błędnika
Częstość nieznana:	Zawroty głowya
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatanie serca, obrzęk obwodowy
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często:	Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często:	Kaszel
Częstość nieznana:	Duszność

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Często:	Biegunka
Częstość nieznana:	Nudności, wymioty
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieznana:	Zaburzenia czynności wątroby*, żółtaczka, zapalenie wątroby,niewydolność wątroby**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często:	Ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka i zmiany w obrębie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, świąd, pokrzywka
Rzadko:	Obrzęk naczynioruchowy, rumień
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często:	Ostra niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek
Badania diagnostyczne
Często:	Hiperkaliemia
Niezbyt często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Rzadko:	Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartościhematokrytu, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Częstość nieznana	Hiponatremia

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

*Pojedyncze przypadki zaburzeń czynności wątroby z objawami klinicznymi i potwierdzone laboratoryjnie bardziej znaczące zaburzenia czynności wątroby. **W tym zgłoszony po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jeden przypadek ‘piorunującej niewydolności wątroby’, dla którego nie można wykluczyć związku przyczynowego z aliskirenem. Opis wybranych działań niepożądanych R eakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy W kontrolowanych badaniach klinicznych, w czasie leczenia aliskirenem obrzęk naczynioruchowy oraz reakcje nadwrażliwości występowały rzadko, z częstością porównywalną do występującej w czasie przyjmowania placebo lub leczenia komparatorami. Przypadki występowania obrzęku naczynioruchowego lub objawów sugerujących obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka) zgłaszano również po wprowadzeniu leku do obrotu.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

U pacjentów tych występował obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie lub objawy sugerujące obrzęk naczynioruchowy, co w niektórych przypadkach następowało po zastosowaniu innych produktów leczniczych, które mogą powodować obrzęk naczynioruchowy, w tym inhibitorów układu renina-angiotensyna (inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonistów receptora angiotensyny (ARB)). Po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego lub reakcje podobne do obrzęku naczynioruchowego, jeśli aliskiren stosowany był w skojarzeniu z inhibitorami ACE i(lub) ARB. Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne zgłaszano również po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących reakcje nadwrażliwości/obrzęk naczynioruchowy (w szczególności trudności w oddychaniu lub połykaniu, wysypka, świąd, pokrzywka lub obrzęk twarzy, kończyn, oczu, warg i (lub) języka, zawroty głowy) pacjent powinien przerwać stosowanie produktu i skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie bólu stawów. W niektórych przypadkach był on związany z reakcją nadwrażliwości. Zaburzenia czynności nerek Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano zaburzenia czynności nerek oraz przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów z grupy ryzyka (patrz punkt 4.4). Wyniki badań laboratoryjnych W kontrolowanych badaniach klinicznych, klinicznie istotne zmiany w standardowych parametrach laboratoryjnych były niezbyt często związane ze stosowaniem aliskirenu. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym Rasilez nie miał klinicznie istotnego wpływu na stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu związanego z lipoproteinami o dużej gęstości (HDL-C), stężenie triglicerydów na czczo, stężenie glukozy na czczo lub stężenie kwasu moczowego.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Hemoglobina i hematokryt Obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu (średnie zmniejszenie odpowiednio o około 0,05 mmol/l i 0,16 procentu). Żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu niedokrwistości. Efekt ten obserwuje się również po podaniu innych leków działających na układ renina-angiotensyna, takich jak inhibitory ACE i ARB. Stężenie potasu w surowicy W czasie stosowania aliskirenu obserwowano zwiększenie stężenia potasu i może ono być nasilone w razie równoczesnego stosowania innych leków działających na układ renina-angiotensyna- aldosteron lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Zgodnie ze standardową praktyką lekarską, zaleca się okresowe oznaczanie czynności nerek, w tym elektrolitów w surowicy, jeśli niezbędne jest równoczesne stosowanie tych leków.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania aliskirenu oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 8-tygodniowym badaniu u 267 pacjentów z nadciśnieniem w wieku od 6 do 17 lat, w większości z nadwagą/otyłych, a następnie w badaniu uzupełniającym z udziałem 208 pacjentów, których leczono przez 52 tygodnie. Przeprowadzono dodatkowe trwające od 52. do 104. tygodnia nieinterwencyjne kontynuacyjne badanie obserwacyjne z udziałem 106 pacjentów (bez zastosowania żadnego badanego leczenia) mające na celu ocenę długookresowego bezpieczeństwa odnośnie wzrostu i rozwoju u dzieci z nadciśnieniem tętniczym (pierwotnym lub wtórnym) w wieku od 6 do 17 lat w punkcie wyjściowym w badaniu głównym, uprzednio leczonych za pomocą aliskirenu. Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci były na ogół podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z nadciśnieniem tętniczym.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Nie obserwowano ogólnego, klinicznie niekorzystnego wpływu na pacjentów w wieku dziecięcym 6-17 lat po leczeniu aliskirenem powyżej jednego roku, w oparciu o ocenę rozwoju fizycznego u pacjentów z pierwotnym lub wtórnym nadciśnieniem tętniczym, oraz ocenę rozwoju funkcji neuropoznawczych, dokonywaną wyłącznie u pacjentów z wtórnym nadciśnieniem tętniczym (19 pacjentów: 9 pacjentów uprzednio leczonych aliskirenem i 10 pacjentów uprzednio leczonych enalaprylem) (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Dane dotyczące przedawkowania leku u ludzi są nieliczne. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie tętnicze, związane z przeciwnadciśnieniowym działaniem aliskirenu. Leczenie W przypadku wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego, należy wdrożyć leczenie podtrzymujące. W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawani hemodializoterapii, klirens nerkowy w czasie dializy był mały (< 2% wartości klirensu po podaniu doustnym). Dlatego dializa nie jest uznawana za właściwą metodę leczenia przedawkowania aliskirenu.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, inhibitory reniny, kod ATC: C09XA02 Mechanizm działania Aliskiren jest czynnym po podaniu doustnym, niepeptydowym, silnym i wybiórczo działającym bezpośrednim inhibitorem ludzkiej reniny. Działanie farmakodynamiczne Hamując aktywność enzymu reniny, aliskiren hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron w punkcie aktywacji, blokując przekształcenie angiotensynogenu w angiotensynę I oraz zmniejszając stężenie angiotensyny I i angiotensyny II. Podczas, gdy inne środki hamujące układ renina-angiotensyna- aldosteron (inhibitory ACE i antagoniści receptorów angiotensyny II) powodują kompensacyjne zwiększenie aktywności reninowej osocza, leczenie aliskirenem zmniejsza aktywność reninową osocza u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o około 50 do 80%. Podobne zmniejszenie obserwowano po podaniu aliskirenu w skojarzeniu z innymi środkami przeciwnadciśnieniowymi.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W chwili obecnej konsekwencje kliniczne różnic we wpływie na aktywność reninową osocza nie są znane. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podawanie aliskirenu raz na dobę w dawkach 150 mg i 300 mg spowodowało zależne od dawki zmniejszenie zarówno skurczowego jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi, które utrzymywało się przez cały okres 24 godzin do podania kolejnej dawki (utrzymując korzystne działanie we wczesnych godzinach porannych), przy średnim współczynniku T/P (trough-to-peak ratio) dla ciśnienia rozkurczowego do 98% dla dawki 300 mg. Po 2 tygodniach zaobserwowano 85 do 90% maksymalnego działania obniżającego ciśnienie krwi. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze utrzymywało się podczas długotrwałego leczenia i było niezależne od wieku, płci, wskaźnika masy ciała i przynależności do grupy etnicznej.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aliskiren został przebadany u 1 864 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych oraz u 426 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych. Badania z aliskirenem stosowanym w monoterapii wykazały działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi porównywalne z działaniem produktów przeciwnadciśnieniowych z innych grup, w tym inhibitorów ACE oraz antagonistów receptorów angiotensyny II. W porównaniu z lekiem moczopędnym (hydrochlorotiazydem – HCTZ), Rasilez w dawce 300 mg zmniejszał skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi o 17,0/12,3 mmHg, w porównaniu do zmniejszenia o 14,4/10,5 mmHg dla HCTZ w dawce 25 mg po 12 tygodniach leczenia. Przeprowadzono badania dotyczące leczenia skojarzonego aliskirenem i lekiem moczopędnym hydrochlorotiazydem, antagonistą wapnia – amlodypiną i beta-adrenolitykiem, takim jak atenolol. Takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Aliskiren wykazywał addycyjne działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi, jeśli był stosowany jednocześnie z hydrochlorotiazydem.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których nie uzyskano pożądanej reakcji podczas stosowania antagonisty wapnia – amlodypiny, w dawce 5 mg, dodanie aliskirenu w dawce 150 mg spowodowało działanie obniżające ciśnienie krwi, podobne do uzyskanego po zwiększeniu dawki amlodypiny do 10 mg, jednak częstość występowania obrzęku była mniejsza (aliskiren 150 mg/amlodypina 5 mg 2,1% w porównaniu do amlodypiny 10 mg 11,2%). W 9-miesięcznym badaniu równoważności z udziałem 901 pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z pierwotnym nadciśnieniem skurczowym skuteczność i bezpieczeństwo leczenia aliskirenem porównywano z leczeniem ramiprylem. Aliskiren w dawce 150 mg lub 300 mg na dobę lub ramipryl w dawce 5 mg lub 10 mg na dobę podawano przez 36 tygodni wraz z nieobowiązkowym leczeniem wspomagającym hydrochlorotiazydem (w dawce 12,5 mg lub 25 mg) w 12 tygodniu i amlodypiną (w dawce 5 mg lub 10 mg) w 22 tygodniu.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 12 tygodni, monoterapia aliskirenem spowodowała zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 14,0/5,1 mmHg w porównaniu ze zmniejszeniem o 11,6/3,6 mmHg w wyniku leczenia ramiprylem, z zachowaną zgodnością w zakresie równoważności aliskirenu i ramiprylu w wybranych dawkach, a różnice w skurczowym i rozkurczowym ciśnieniu tętniczym były istotne statystycznie. W obu grupach odnotowano porównywalną tolerancję leczenia, jednak wśród pacjentów otrzymujących ramipryl kaszel zgłaszano częściej niż w grupie aliskirenu (14,2% w porównaniu z 4,4%), natomiast biegunka występowała częściej wśród pacjentów otrzymujących aliskiren niż u osób leczonych ramiprylem (6,6% w porównaniu z 5,0%). W 8-tygodniowym badaniu z udziałem 754 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz w bardzo podeszłym wieku (30% ≥75 lat) aliskiren w dawkach 75 mg, 150 mg oraz 300 mg powodował istotne statystycznie większe obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego jak i rozkurczowego) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono dodatkowego zmniejszenia ciśnienia tętniczego po zastosowaniu aliskirenu w dawce 300 mg w porównaniu z aliskirenem w dawce 150 mg. Wszystkie trzy dawki były dobrze tolerowane zarówno u pacjentów w podeszłym wieku jak i u pacjentów w bardzo podeszłym wieku. W zbiorczej analizie danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badań klinicznych trwających do 12 miesięcy, nie obserwowano statystycznie znamiennej różnicy w obniżeniu ciśnienia krwi pomiędzy aliskirenem w dawce 300 mg a aliskirenem w dawce 150 mg u pacjentów w podeszłym wieku (  65 lat). U otyłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie uzyskano pożądanej reakcji podczas stosowania HCTZ w dawce 25 mg, leczenie skojarzone z aliskirenem w dawce 300 mg spowodowało addycyjne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, porównywalne z tym, jakie uzyskano podczas leczenia skojarzonego z irbesartanem w dawce 300 mg lub amlodypiną w dawce 10 mg.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie znaleziono dowodów na występowanie niedociśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki ani nie stwierdzono wpływu na częstość tętna u pacjentów leczonych w ramach kontrolowanych badań klinicznych. Nasilone niedociśnienie tętnicze obserwowano niezbyt często (0,1%) u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, leczonych aliskirenem w monoterapii. Niedociśnienie tętnicze było również niezbyt częste (<1%) w przypadku leczenia skojarzonego z innymi środkami przeciwnadciśnieniowymi. Po przerwaniu leczenia, ciśnienie tętnicze krwi w okresie kilku tygodni stopniowo powracało do wartości wyjściowych i nie znaleziono dowodów na występowanie efektu z odbicia w odniesieniu do ciśnienia tętniczego krwi lub aktywności reninowej osocza. W 36-tygodniowym badaniu z udziałem 820 pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory o etiologii niedokrwiennej, w leczeniu podstawowym nie stwierdzono zmian w przebudowie mięśnia komory ocenionych na podstawie objętości późnoskurczowej lewej komory po zastosowaniu aliskirenu w porównaniu z placebo.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Złożona częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca, powtarzających się zawałów serca, udarów i nagłego zgonu po reanimacji była podobna w grupie aliskirenu oraz w grupie placebo. Jednakże, u pacjentów otrzymujących aliskiren obserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i zaburzenia czynności nerek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Oceniano wpływ aliskirenu na układ sercowo-naczyniowy i nerki w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 8 606 pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą chorobą nerek [potwierdzoną na podstawie proteinurii i/(lub) GFR <60 ml/min/1,73 m 2 ] z towarzyszącą chorobą sercowo-naczyniową lub bez niej. U większości pacjentów ciśnienie tętnicze krwi było dobrze kontrolowane w chwili włączenia do badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił zestaw powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym porównywano efekt dodania aliskirenu w dawce 300 mg lub placebo do standardowej terapii, na którą składał się inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę lub antagonista receptora angiotensynowego. Badanie zakończono przedwcześnie z uwagi na małe prawdopodobieństwo by uczestnicy mogli odnieść korzyść ze stosowania aliskirenu. Ostateczne wyniki badania wskazały, że współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego punktu końcowego wynosi 1,097 na korzyść placebo (przedział ufności 95,4%: 0,987; 1,218, dwustronny p=0,0787). Ponadto, obserwowano zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych w przypadku stosowania aliskirenu w porównaniu z placebo (38,2% w porównaniu z 30,3%). W szczególności stwierdzono zwiększoną częstość zaburzeń czynności nerek (14,5% w porównaniu z 12,4%), hiperkaliemii (39,1% w porównaniu z 29,0%), zdarzeń związanych z niedociśnieniem (19,9% w porównaniu z 16,3%) i punktów końcowych związanych z potwierdzonym udarem mózgu (3,4% w porównaniu z 2,7%).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wzrost częstości występowania udaru mózgu był większy u pacjentów z niewydolnością nerek. Aliskiren w dawce 150 mg (zwiększanej do 300 mg, w przypadku tolerancji) dodany do konwencjonalnej terapii oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 1 639 pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową, hospitalizowanych z powodu incydentu ostrej niewydolności serca (stopnia III-IV wg NYHA), którzy w chwili rozpoczęcia badania byli hemodynamicznie stabilni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub ponowna hospitalizacja z powodu niewydolności serca w ciągu 6 miesięcy; drugorzędowe punkty końcowe oceniano w ciągu 12 miesięcy. Badanie wykazało brak korzyści ze stosowania aliskirenu, podawanego dodatkowo do standardowego leczenia ostrej niewydolności serca, oraz zwiększenie ryzyka zdarzeń dotyczących układu sercowo- naczyniowego u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania wskazywały na nieistotny wpływ aliskirenu przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,92 (95% przedział ufności: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren w porównaniu z placebo). Zgłaszano różne skutki leczenia aliskirenem w odniesieniu do ogólnej śmiertelności w ciągu 12 miesięcy, zależnie od występowania lub braku cukrzycy. W podgrupie pacjentów z cukrzycą współczynnik ryzyka wynosił 1,64 na korzyść placebo (95% przedział ufności: 1,15-2,33), natomiast współczynnik ryzyka w podgrupie pacjentów bez cukrzycy wynosił 0,69 na korzyść aliskirenu (95% przedział ufności: 0,50-0,94); wartość p dla interakcji = 0,0003. W grupie aliskirenu obserwowano zwiększenie częstości występowania hiperkaliemii (20,9% w porównaniu z 17,5%), zaburzeń czynności nerek/niewydolności nerek (16,6% w porównaniu z 12,1%) oraz hipotensji (17,1% w porównaniu z 12,6%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i częstość ta była większa u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aliskiren oceniano pod względem korzystnego wpływu na śmiertelność i chorobowość z przyczyn sercowo-naczyniowych w randomizowanym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 7064 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory, spośród których u 62% występowało nadciśnienie w wywiadzie. Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony i obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca. W badaniu tym aliskiren podawany w docelowej dawce 300 mg porównywano z enalaprylem podawanym w docelowej dawce 20 mg, gdy leki te dołączano do standardowego leczenia zawierającego beta-adrenolityk (i antagonistę receptora mineralokortykoidowego u 37% pacjentów) oraz lek moczopędny podawany w razie potrzeby. W badaniu oceniano także leczenie skojarzone aliskirenem i enalaprylem. Średni czas trwania obserwacji wyniósł 3,5 roku.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ostateczne wyniki badania nie wykazały statystycznie, że aliskiren był nie gorszy od enalaprylu w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, jednak zasadniczo nie było różnicy w obserwowanych odsetkach częstości występowania pomiędzy aliskirenem a enalaprylem (współczynnik ryzyka 0,99 przy 95% przedziale ufności: 0,90-1,10). Nie odnotowano istotnej korzyści w związku z dodaniem aliskirenu do leczenia enalaprylem (pierwszorzędowy punkt końcowy: współczynnik ryzyka 0.93 przy 95% przedziale ufności: 0,85-1,03; p=0,1724, leczenie skojarzone w por. z enalaprylem). Skutki leczenia były podobne u pacjentów z cukrzycą i z niewydolnością nerek. Częstość występowania potwierdzonego udaru nie różniła się istotnie pomiędzy grupami leczonymi aliskirenem a enalaprylem (4,4% w por. z 4,0%; HR 1,12; 95% CI 0,848; 1,485) lub pomiędzy grupami otrzymującymi leczenie skojarzone a leczenie enalaprylem (3,7% w por. z 4,0%; HR 0,93; 95% CI 0,697; 1,251).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych miała tendencje wzrostową u pacjentów z cukrzycą lub z GFR <60 ml/min/1,73 m² pc. lub w wieku ≥ 65 lat; jednak nie było różnicy pomiędzy pacjentami leczonymi aliskirenem a pacjentami leczonymi enalaprylem. Częstość występowania pewnych zdarzeń niepożądanych była podobna w grupach otrzymujących aliskiren i grupach otrzymujących enalapryl, natomiast obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń niepożądanych po leczeniu skojarzonym aliskirenem i enalaprylem: hiperkaliemii (21,4%, 13,2% i 15,9%, odpowiednio dla leczenia skojarzonego, aliskirenu i enalaprylu); zaburzeń czynności nerek/niewydolności nerek (23,2%, 17,4% i 18,7%) oraz zdarzeń związanych z hipotensją (27,0%, 22,3% i 22,4%). Odnotowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania omdleń w grupie otrzymującej leczenie skojarzone aliskirenem i enalaprylem w porównaniu z leczeniem enalaprylem w całej populacji badania (4,2% w por.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z 2,8%; RR 1,51, 95% CI 1,11-2,05) oraz w podgrupach z niewydolnością serca klasy I/II wg NYHA (4,9% w por. z 3,0%; RR 1,62, 95% CI 1,14-2,29). Częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 11,1%, 13,3% i 11,0% odpowiednio w grupie otrzymującej leczenie skojarzone, aliskiren i enalapryl. Odnotowano również statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania niewydolności serca i udaru niedokrwiennego w przypadku leczenia aliskirenem w porównaniu z leczeniem enalaprylem u pacjentów z nadciśnieniem klasy I/II wg NYHA oraz zwiększenie częstości występowania przewlekłej niewydolności serca i dodatkowych skórczów komorowych u pacjentów z nadciśnieniem klasy III/IV wg NYHA. W leczeniu skojarzonym aliskirenem i enalaprylem odnotowanoo statystycznie istotne różnice w częstości występowania dusznicy bolesnej, w porównaniu do leczenia enalaprylem .

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w wynikach dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania w subpopulacji pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem w wywiadzie i przewlekłą niewydolnością serca klasy I-II, w porównaniu z całą populacją badania. Elektrofizjologia serca W randomizowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z placebo i aktywną kontrolą, w którym stosowano elektrokardiografię standardową i holterowską, nie obserwowano wpływu na odstęp QT. Dzieci i młodzież W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 8-tygodniowym badaniu z aliskirenem podawanym w monoterapii (3 grupy dawkowania wg kategorii wagowej [≥20 kg do <50 kg; ≥50 kg do <80 kg; ≥80 kg do ≤150 kg]: dawka niska 6,25/12.5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg]; średnia 37,5/75/150 mg [0,75-188 mg/kg]; i wysoka 150/300/600 mg [3,0-7,5 mg/kg], z szerokim zakresem dawek pomiędzy grupami dawek niskich, średnich i wysokich [1:6:24] u 267 pacjentów z nadciśnieniem, w wieku dziecięcym od 6 do 17 lat, w większości z nadwagą/otyłych, aliskiren obniżył ciśnienie krwi mierzone w trakcie wizyt jak i ciśnienie mierzone samodzielnie przez pacjenta w domu w sposób zależny od dawki, w trakcie 4-tygodniowej, początkowej fazy ustalania dawki leku (faza 1 badania).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak w kolejnych 4 tygodniach fazy badania dotyczącej odstawiania (faza 2), efekt działania w grupie przyjmującej aliskiren pokrywał się z efektem obserwowanym u pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo we wszystkich przedziałach dawek (niska, p=0,8894; średnia, p=0,9511; wysoka, p=0,0563). Średnia różnica pomiędzy aliskirenem a placebo dla grupy z niską i średnia dawką wyniosła <0,2 mmHg. Leczenie aliskirenem było dobrze tolerowane w tym badaniu. Badanie to było kontynuowane jako 52-tygodniowe, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie, prowadzone w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności aliskirenu w porównaniu z enalaprylem u 208 pacjentów z nadciśnieniem, w wieku dziecięcym od 6 do 17 lat (w chwili rozpoczynania poprzedniego badania). W każdej grupie dawkę początkową dobierano w zależności od masy ciała ustalając trzy kategorie: ≥20 do <50 kg, ≥50 do <80 kg i ≥80 do ≤150 kg.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawki początkowe aliskirenu wyniosły 37,5/75/150 mg odpowiednio w grupie małej, średniej i dużej masy ciała. Dawki początkowe enalaprylu wyniosły 2,5/5/10 mg odpowiednio w grupie małej, średniej i dużej masy ciała. Możliwa była opcja zwiększenia odpowiedniej dawki leku badanego do kolejnej najwyższej dawki w oparciu o masę ciała poprzez podwojenie dawki w każdym z dwóch dozwolonych schematów zwiększania dawki, do 600 mg (najwyższa zbadana dawka u pacjentów dorosłych) w przypadku aliskirenu oraz 40 mg w przypadku enalaprylu w grupie wagowej ≥80 do ≤150 kg, jeśli istniała kliniczna konieczność kontrolowania średniego skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej (tj. średnie skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej (msSBP) powinno mieścić się poniżej 90-tego centyla dla wieku, płci i wzrostu). Ogółem, średni wiek pacjentów wyniósł 11,8 lat, przy czym 48,6% pacjentów należało do grupy wiekowej 6-11 lat, a 51,4% – do grupy wiekowej 12-17 lat.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia masa ciała wynosiła 68,0 kg, przy czym u 57,7% pacjentów BMI był większy lub równy 95-temu centylowi dla wieku i płci. Pod koniec tego badania kontynuacji, zmiany w msSBP względem stanu wyjściowego były podobne w grupie aliskirenu jak w grupie enalaprylu (-7,63 mmHg w por. z -7,94 mmHg) w pełnej analizowanej grupie. Jednak istotność badań oceniających przynajmniej taką samą skuteczność ( non-inferiority ) nie utrzymała się, gdy analizę przeprowadzono na populacji zgodnej z protokołem, w której zmiana średniej najmniejszych kwadratów w msSBP od wartości wyjściowych wyniosła -7,84 mmHg w przypadku aliskirenu i -9,04 mmHg w przypadku enalaprylu. Ponadto, z uwagi na możliwość zwiększania dawki w razie medycznej konieczności kontrolowania msSBP, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących właściwego dawkowania aliskirenu u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po pierwszym 52-tygodniowym badaniu kontynuacyjnym kwalifikujący się pacjenci, zarówno chłopcy, jak i dziewczynki, w wieku od 6 do 17 lat z pierwotnym lub wtórnym nadciśnieniem tętniczym zostali włączeni do trwającego od 52. do 104. tygodnia nieinterwencyjnego kontynuacyjnego badania obserwacyjnego, bez zastosowania leczenia, mającego na celu ocenę długookresowego wpływu na wzrost i rozwój dzieci, w oparciu o pomiary wzrostu i masy ciała, z dodatkowymi ocenami funkcji neuropoznawczych i ocenami czynności nerek jako kontrolnymi pomiarami przeprowadzanymi wyłącznie u pacjentów z wtórnym nadciśnieniem tętniczym (19 pacjentów: 9 pacjentów uprzednio leczonych aliskirenem i 10 pacjentów uprzednio leczonych enalaprylem). Nie odnotowano statystycznie istotnych różnic w średnich zmianach we wzroście, masie ciała lub wskaźniku BMI pomiędzy grupami leczenia w okresie od punktu wyjściowego do wizyty 18 w ramach oceny długookresowej (tydzień 104) (główna analiza).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów po tygodniu 104 (na wizycie 19 w ramach oceny długookresowej [tydzień 156]) odnotowano długookresowe średnie obniżenie względem punktu wyjściowego w wartościach wzrostu i wskaźnika BMI w obu grupach leczenia, z w niewielkim stopniu znaczniejszym obniżeniem wartości w przypadku grupy przyjmującej aliskiren w porównaniu do grupy przyjmującej enalapryl. Odnotowano wyższe długookresowe średnie zwiększenie względem punktu wyjściowego w zakresie wzrostu po tygodniu 104 (na wizycie 19 w ramach oceny długookresowej [tydzień 156], pacjenci z wtórnym nadciśnieniem tętniczym) w porównaniu do zwiększenia wartości zaobserwowanego po tygodniu 52 (na wizycie 18 w ramach oceny długookresowej [tydzień 104], pacjenci z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym), co jest oczekiwane u rozwijających się dzieci. Wyniki ocen funkcji neuropoznawcznych wykazały pewną poprawę w większości wyników testów, bez znaczącej różnicy pomiędzy grupami leczenia.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań aliskirenu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nadciśnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia aliskirenu w osoczu osiągane są po 1-3 godzinach. Bezwzględna dostępność biologiczna aliskirenu wynosi około 2-3%. Posiłki o dużej zawartości tłuszczu zmniejszają C max o 85% oraz pole powierzchni pod krzywą (AUC) o 70%. W stanie stacjonarnym posiłki o małej zawartości tłuszczu zmniejszają C max o 76% a pole pod krzywą AUC 0-tau o 67% u pacjentów z nadciśnieniem. Skuteczność aliskirenu była podobna podczas przyjmowania z lekkim posiłkiem i na czczo. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 5-7 dni w przypadku podawania raz na dobę i są o około 2-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Transportery W badaniach przedklinicznych MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) był głównym składnikiem układu transporterów odpowiedzialnego za wchłanianie jelitowe i wydzielanie aliskirenu przez drogi żółciowe.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 135 litrów, co wskazuje, że aliskiren jest w dużym stopniu dystrybuowany do przestrzeni pozanaczyniowej. Aliskiren wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym (47-51%), niezależnie od stężenia. Metabolizm Około 1,4% całkowitej dawki podanej doustnie jest metabolizowane. Za metabolizm aliskirenu odpowiada enzym CYP3A4. Eliminacja Średni okres półtrwania wynosi około 40 godzin (zakres 34-41 godzin). Aliskiren jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z kałem (78%). Po podaniu doustnym około 0,6% dawki jest wydalane z moczem. Po podaniu dożylnym średni klirens osoczowy wynosi około 9 l/h. Liniowość lub nieliniowość Całkowity wpływ aliskirenu na organizm zwiększał się bardziej niż wynikałoby to z proporcji do zwiększenia dawki.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki w zakresie dawek od 75 do 600 mg, 2-krotne zwiększenie dawki powodowało odpowiednio ~2,3 i ~2,6-krotne zwiększenie wartości AUC i C max . W stanie stacjonarnym brak liniowości może być bardziej wyraźny. Nie zidentyfikowano mechanizmów odpowiedzialnych za odchylenia od liniowości. Jednym z możliwych mechanizmów jest nasycenie nośników w miejscu wchłaniania lub na drodze klirensu wątrobowo-żółciowego. Charakterystyka u pacjentów Aliskiren jest skutecznym lekiem przeciwnadciśnieniowym, stosowanym raz na dobę u dorosłych pacjentów, niezależnie od ich płci, wieku, wskaźnika masy ciała i przynależności do grupy etnicznej. Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę aliskirenu oceniano u pacjentów z niewydolnością nerek różnego stopnia. Względne wartości AUC i C max aliskirenu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek były o 0,8 do 2-krotnie większe od wartości u osób zdrowych po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmiany te nie korelowały jednak ze stopniem zaburzeń czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej w leczeniu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tempo przesączania kłębuszkowego (GFR) <30 ml/min/1,73 m 2 ). Farmakokinetykę aliskirenu oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawanych hemodializoterapii. Podanie pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 300 mg aliskirenu było związane z bardzo niewielkimi zmianami w farmakokinetyce aliskirenu (zmiana w wartości C max wynosiła mniej niż 1,2-krotność, zwiększenie wartości AUC wynosiło nie więcej niż 1,6-krotność) w porównaniu do odpowiadających im wartości u zdrowych ochotników. Czas przeprowadzenia hemodializy nie zmieniał w znaczący sposób farmakokinetyki aliskirenu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego, jeśli zastosowanie aliskirenu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializoterapii jest konieczne, zmiana dawkowania u tych pacjentów nie ma uzasadnienia. Nie zaleca się jednak stosowania aliskirenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka aliskirenu nie była istotnie zmieniona u osób z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania początkowej dawki aliskirenu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) Pole powierzchni pod krzywą AUC jest o 50% większe u osób w podeszłym wieku (>65 lat) niż u osób młodych. Płeć, masa ciała, przynależność do grupy etnicznej nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę aliskirenu.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież W badaniu farmakokinetycznym dotyczącym stosowania aliskirenu u 39 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym w wieku 6 do 17 lat, którym podawano aliskiren w dawce 2 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w postaci granulek (3,125 mg/tabletkę), parametry farmakokinetyczne były podobne do tych u dorosłych. Wyniki tego badania nie sugerowały, aby wiek, masa ciała lub płeć miały jakikolwiek znaczący wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową (patrz punkt 4.2). W 8-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aliskirenem stosowanym w monoterapii u 267 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku dziecięcym od 6 do 17 lat, w większości z nadwagą/otyłych, minimalne stężenia aliskirenu na czczo w 28. dniu były porównywalne do obserwowanych w innych badaniach zarówno u dorosłych, jak i dzieci, przy zastosowaniu zbliżonych dawek aliskirenu (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badania MDR1 w ludzkich tkankach in vitro wskazywały, że dojrzewanie transporterów MDR1 (P-gp) było zależne od wieku i rodzaju tkanki. Obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w odniesieniu do ekspresji mRNA (maksymalnie 600-krotność). Ekspresja mRNA MDR1 w wątrobie była statystycznie znamiennie mniejsza w próbkach pobranych od płodów, noworodków i niemowląt w wieku do 23 miesięcy. Nie można określić wieku, w jakim układ transporterów osiąga dojrzałość. Istnieje ryzyko nadmiernej ekspozycji na aliskiren u dzieci z niedojrzałym układem MDR1 (P-gp) (patrz punkt „Transportery” wyżej oraz punkt 4.2, 4.4 i 5.3).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Farmakologiczne badania bezpieczeństwa z użyciem aliskirenu nie wykazały niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, układ oddechowy lub układ sercowo-naczyniowy. U zwierząt wyniki badań toksyczności przewlekłej odpowiadały znanym możliwościom wywołania miejscowych podrażnień (w przewodzie pokarmowym) lub spodziewanym działaniom farmakologicznym aliskirenu. W 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach oraz w 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych nie stwierdzono działania rakotwórczego. Jeden przypadek gruczolaka okrężnicy i jeden przypadek gruczolakoraka kątnicy odnotowane u szczurów po podaniu dawki 1 500 mg/kg mc./dobę nie były statystycznie istotne. Pomimo, iż znane są właściwości drażniące aliskirenu (miejscowo w przewodzie pokarmowym), margines bezpieczeństwa uzyskany u ludzi po podaniu dawki 300 mg w badaniu z udziałem zdrowych ochotników uznano za odpowiedni przy 9-11-krotności na podstawie stężeń w kale i 6-krotności na podstawie stężeń w śluzówce w porównaniu do 250 mg/kg mc./dobę w badaniu działania rakotwórczego u szczurów.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Aliskiren był pozbawiony działania mutagennego w badaniach mutagenności in vivo i in vitro . W badaniu toksycznego wpływu aliskirenu na rozmnażanie nie uzyskano dowodów na toksyczne działanie leku na zarodek i płód ani na jego działanie teratogenne podczas stosowania dawek do 600 mg/kg mc./dobę u szczurów lub 100 mg/kg mc./dobę u królików. Płodność, rozwój przed- i pourodzeniowy nie były zmienione u szczurów po podaniu dawek do 250 mg/kg mc./dobę. Dawki stosowane u szczurów i królików powodowały całkowite narażenie na lek odpowiednio 1 do 4 i 5 krotnie większe niż w przypadku stosowania maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (300 mg). Badania na młodych zwierzętach W badaniach toksyczności przeprowadzonych na 8-dniowych szczurach, podawanie aliskirenu w dawce 100 mg/kg mc./dobę i 300 mg/kg mc./dobę (2,3- i 6,8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) wiązało się z dużą śmiertelnością i ciężką zachorowalnością.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W kolejnym badaniu toksyczności na 14-dniowych szczurach, podawanie aliskirenu w dawce 300 mg/kg mc./dobę (8,5 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) wiązało się ze śmiertelnością odległą. AUC aliskirenu u szczurów 8-dniowych było ponad >400-krotnie większe niż u szczurów dorosłych. Wyniki badania mechanizmu wykazały, że ekspresja genu MDR1 (P-gp) u młodych szczurów była istotnie mniejsza w porównaniu ze szczurami dorosłymi. Wzrost AUC aliskirenu u młodych szczurów wydaje się wynikać głównie z braku dojrzewania P-gp w przewodzie pokarmowym. Dlatego istnieje ryzyko wystąpienia nadmiernej ekspozycji na aliskiren u pacjentów w wieku dziecięcym, z niedojrzałym systemem wyrzutu MDR1 (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krospowidon, typ A Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K-30 Krzemionka koloidalna bezwodna Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Rasilez 150 mg tabletki powlekane Blistry z PCV/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) – Aluminium: Opakowania jednostkowe zawierające 14, 28, 30, 50, 56, 90 lub 98 tabletek. Opakowanie jednostkowe zawierające 56×1 tabletek w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Opakowania zbiorcze zawierające 280 (20×14) tabletek.

CHPL leku Rasilez, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania zbiorcze zawierające 98 (2x49x1) tabletek w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Rasilez 300 mg tabletki powlekane Blistry z PCV/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) – Aluminium: Opakowania jednostkowe zawierające 14, 28, 30, 50, 56, 90 lub 98 tabletek. Opakowania jednostkowe zawierające 56×1 tabletek w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Opakowania zbiorcze zawierające 98 (2x49x1) tabletek w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tracleer 125 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 62,5 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Tracleer 125 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 125 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletki): Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, okrągłe, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „62,5” na jednej stronie. Tracleer 125 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, owalne, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „125” na jednej stronie.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń według klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach:  pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym  tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych  tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO (patrz punkt 5.1). Preparat Tracleer jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć, popijając wodą. Należy pouczyć pacjentów, aby nie połykali środka pochłaniającego wilgoć, znajdującego się w białych butelkach z polietylenu o dużej gęstości. Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie preparatem Tracleer należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dawkowanie

To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki preparatu Tracleer do poziomu powyżej 2 mg/kg masy ciała ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dawkowanie

Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania preparatu Tracleer przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia preparatem Tracleer, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia preparatem Tracleer (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg preparatu Tracleer, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dawkowanie

Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przerwanie stosowania leku Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania preparatu Tracleer u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku kiedy zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia preparatem Tracleer, preparat należy odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dawkowanie

Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli Stosowanie preparatu Tracleer należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dawkowanie

Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Tracleer jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2)  Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż 3  wartość górnej granicy normy (GGN; patrz punkt 4.4)  Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5)  Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6)  Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6)

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ustalono skuteczności preparatu Tracleer u pacjentów z ciężkim TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie preparatem Tracleer można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu preparatu Tracleer na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i – lub – AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania preparatu Tracleer, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenie w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT Aktywność AlAT i AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji > 3 i  5  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania preparatu Tracleer, ewentualnie w zmniejszonej dawce lub przerwaniu podawania preparatu Tracleer (patrz punkt 4.2). Monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

> 5 i  8  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania, w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność > 8  GGN aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. Należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, które stanowią nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponowne rozpoczęcie leczenia Ponowne rozpoczęcie podawania preparatu Tracleer należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia preparatem przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. GGN = górna granica normy Stężenie hemoglobiny Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8). Kobiety w wieku rozrodczym Ponieważ Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działania teratogenne obserwowane u zwierząt:  Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia preparatem Tracleer.  Zaleca się comiesięczne przeprowadzanie testu ciążowego podczas leczenia, co umożliwi wczesne wykrycie ciąży. Dokładniejsze informacje podane są w punktach 4.5 i 4.6. Zarastanie drobnych żył płuc Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z zarastaniem drobnych żył płuc. Dlatego też w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas podawania leku Tracleer pacjentom z nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po wprowadzeniu preparatu na rynek, doniesienia o obrzęku płuc u pacjentów otrzymujących Tracleer, u których podejrzewano zarastanie drobnych żył płuc, należały do rzadkości.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4–8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie cierpią na ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer. Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu preparatu Tracleer w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie nad interakcją bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając leczenie preparatem Tracleer pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować, jak pacjent toleruje preparat Tracleer, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji, związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie obserwować pod kątem kontroli zakażenia wirusem HIV.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) Badania nad bezpieczeństwem i tolerancją bozentanu przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, eksploratoryjnym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, występującym w przebiegu ciężkiej POChP (w stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Równoczesne stosowanie z innymi lekami Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu Tracleer z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Dokładniejsze informacje podane są w punkcie 4.5. Należy unikać jednoczesnego podawania z preparatem Tracleer zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane pochodzące z badań in vitro sugerują także indukcję CYP2C19. Z tego względu, jeśli jednocześnie podawany jest Tracleer, w osoczu zmniejszy się stężenie substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy rozważyć możliwość zmienionej skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania takich leków po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia preparatem Tracleer, zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia preparatem Tracleer. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich preparatów.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Flukonazol i inne inhibitory, zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4: Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, mogłoby prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych preparatów. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z preparatem Tracleer. Cyklosporyna A: Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym, stężenia bozentanu w osoczu były 3 do 4-krotnie większe niż podczas stosowania samego bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Mechanizm tej interakcji to najprawdopodobniej hamowanie przez cyklosporynę wychwytu bozentanu, za pośrednictwem białka transportującego, przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%. Jest to najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Takrolimus, syrolimus : Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer nie było badane u ludzi, ale jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer może spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany Tracleer może zmniejszyć stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i takrolimusu lub syrolimusu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Pacjenci, u których wymagane jest takie połączenie leków, powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem preparatu Tracleer oraz pod kątem stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Glibenklamid: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) o 40%, co wiązało się z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Ryfampicyna : Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, przy czym w indywidualnych przypadkach zmniejszenie to mogło osiągnąć prawie 90%. W rezultacie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z preparatem Tracleer. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności preparatu. Lopinawir+rytonawir (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy): Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę i lopinawiru+rytonawiru 400+100 mg dwa razy na dobę przez okres 9,5 dnia u zdrowych ochotników, wywołało początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu, które były około 48-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta powodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru+rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować, jak pacjent toleruje preparat Tracleer. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się do poziomu niemającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o około 14% i 17%). Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Podobne skutki spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Inne leki przeciwretrowirusowe: Z e względu na brak danych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która, w obecności bozentanu, może prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Hormonalne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 1 mg noretysteronu + 35  g etynyloestradiolu, zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu, odpowiednio, o 14% i 31%. Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4), odpowiednio, o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny pacjentom z TNP nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Dodatkowo, częstotliwość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się nasilone monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Symwastatyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu  -hydroksykwasu w osoczu, odpowiednio, o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenie bozentanu w osoczu. Należy rozważyć dostosowanie dawkowania zgodnie z kontrolowanymi wartościami stężenia cholesterolu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Ketokonazol: Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększyło – około dwukrotnie – stężenie bozentanu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki preparatu Tracleer. Chociaż nie zaobserwowano takiego działania podczas badań in vivo , należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Epoprostenol: Ograniczone dane, uzyskane w czasie badań (AC-052-356 [BREATHE-3]), w których 10 dzieci otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem, wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości C max i AUC bozentanu były podobne u pacjentów otrzymujących epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym lub nieotrzymujących tego leku (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Syldenafil: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC syldenafilu o 63% oraz do zwiększenia wartości AUC bozentanu o 50%. W przypadku jednoczesnego podawania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. Tadalafil: Bozentan (125 mg dwa razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a C max o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i C max ) na bozentan i jego metabolity. Digoksyna: Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, C max i C min digoksyny o, odpowiednio, 12%, 9% i 23%. U podłoża mechanizmu tej interakcji może leżeć indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność – patrz punkt 5.3). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u kobiet ciężarnych. Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest jeszcze nieznane. Tracleer jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia preparatem Tracleer oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia preparatem Tracleer zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Karmienie piersią Nie jest wiadomo, czy bozentan jest wydzielany do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia preparatem Tracleer.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra (patrz punkt 5.3). W badaniu klinicznym oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u sześciu z 24 osób (25%) po 6 miesiącach leczenia wystąpiło zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej. Na podstawie tych wyników i danych przedklinicznych nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długoterminowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono konkretnych badań oceniających bezpośredni wpływ preparatu Tracleer na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak Tracleer może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono bozentanem w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Działania niepożądane zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból głowy (11,5%), obrzęk / zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość / zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczeniu bozentanem towarzyszyło, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości, działania niepożądane są uszeregowane od najcięższych do najmniej ciężkich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic działań niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niepożądane działanie
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt4.4)
Nieznana	Niedokrwistość lub zmniejszeniestężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych1
Niezbyt często	Małopłytkowość1
Niezbyt często	Neutropenia, leukopenia1
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)2
Rzadko	Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy3
Często	Omdlenia1, 4
Zaburzenia oka	Nieznana	Nieostre widzenie1
Zaburzenia serca	Często	Kołatanie serca1, 4
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy
Często	Niedociśnienie1, 4
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Przekrwienie błony śluzowej nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Choroba refluksowa przełyku Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często	Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub)żółtaczką1 (patrz punkt 4.4)
Rzadko	Marskość wątroby, niewydolność wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Rumień
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

1 Dane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość na podstawie statystycznego modelowania danych z badań prowadzonych z kontrolą placebo. 2. Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów leczonych bozentanem i 9,1% pacjentów otrzymujących placebo. 3. Ból głowy wystąpił u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i 9,8% pacjentów przyjmujących placebo. 4. Te typy reakcji można również powiązać z pierwotną chorobą. 5. Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie wystąpił u 13,2% pacjentów przyjmujących bozentan i 10,9% pacjentów przyjmujących placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu preparatem Tracleer pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczeniem wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia preparatem Tracleer (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży Profil bezpieczeństwa w pierwszym niekontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem leku w postaci tabletki powlekanej (BREATHE-3: n = 19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], metoda otwarta, bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) był zbliżony do tego, który obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniu BREATHE-3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Zbiorcza analiza niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci z TNP, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (badanie FUTURE 1/2, FUTURE 3/Rozszerzenie) objęła łącznie 100 dzieci leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33), 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31) lub 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=36). W momencie włączenia sześciu pacjentów było w wieku od 3 miesięcy do 1 roku, 15 dzieci w wieku od 1 roku do niepełnych 2 lat, a 79 w wieku od 2 do 12 lat. Mediana okresu leczenia wynosiła 71,8 tygodnia (zakres 0,4-258 tygodni). Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej zbiorczej analizie niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci był podobny do obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane częściej niż u dorosłych (69,0% wobec 41,3%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Ta różnica w częstości występowania zakażeń może w części wynikać z dłuższej mediany ekspozycji na lek w populacji dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana 17,4 tygodnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%), nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat, jednakże porównanie objęło tylko 21 dzieci w wieku poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły, odpowiednio, u 9% i 5% pacjentów.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo przeprowadzonym u pacjentów z PPHN (FUTURE-4), łącznie 13 noworodków było leczonych bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Mediana okresu leczenia bozentanem i placebo wynosiła, odpowiednio, 4,5 dnia (zakres 0,5-10,0 dni) i 4,0 dni (zakres 2,5-6,5 dnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych bozentanem i placebo były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (odpowiednio, 7 i 2 pacjentów), uogólniony obrzęk (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby W programie badań klinicznych, zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu preparatu do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby. Mechanizm tego niepożądanego działania jest niejasny. Ta zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą preparatu Tracleer lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3  GGN. Zaobserwowano zwiększenia  8  GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (  2  GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań u dzieci FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN obserwowano u 2% pacjentów. W badaniu FUTURE-4 obejmującym 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez okres krótszy niż 10 dni (zakres 0,5-10,0 dni) nie było przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN podczas leczenia, ale wystąpił jeden przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem. Hemoglobina W badaniach z kontrolą placebo u dorosłych zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości poniżej 10 g/dl zgłoszono u 10,0% pacjentów.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Nie było przypadków zmniejszenia stężenia poniżej wartości 8 g/dl. W badaniu FUTURE-4, u sześciu z 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem wystąpiło podczas leczenia zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości prawidłowych w punkcie początkowym do wartości poniżej dolnej granicy normy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Bozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym ochotnikom i w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym były łagodne do umiarkowanych bóle głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego postępowania terapeutycznego, zmierzającego do stabilizacji układu sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg preparatu Tracleer przyjętego przez młodzieńca. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i zamazane widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin przy zastosowaniu wsparcia ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC: C02KX01 Mechanizm działania Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A, jak i B (ET A i ET B ). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy, zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca. Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących i może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi i przebudowie serca oraz wykazuje działanie prozapalne. Endotelina działa poprzez wiązanie z receptorami ET A i ET B , znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Ilość ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych oraz w chorobach tkanki łącznej, w tym w TNP, twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic, sugerując udział ET-1 w patomechanizmie tych chorób.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W TNP i niewydolności serca, jeśli nieobecny jest antagonista receptora endoteliny, zwiększone stężenia ET-1 są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem. Bozentan konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie zarówno do receptorów ET A , jak i ET B , z nieco wyższym powinowactwem do receptorów ET A (K i = 4,1-43 nanomoli) niż do receptorów ET B (K i = 38-730 nanomoli). Bozentan wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Skuteczność Modele zwierzęce W modelach zwierzęcych nadciśnienia płucnego, długotrwałe, doustne podawanie bozentanu zmniejszało płucny opór naczyniowy i powodowało cofnięcie przerostu ściany naczyń płucnych i prawej komory serca. W modelu zwierzęcym zwłóknienia płuc, bozentan zmniejsza odkładanie się kolagenu w płucach.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym Dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badania, kontrolowane placebo, przeprowadzono u 32 (badanie AC-052-351) i 213 (badanie AC-052-352 [BREATHE-1]) dorosłych pacjentów w klasie III-IV zaburzeń czynnościowych wg WHO, z TNP (pierwotnym nadciśnieniem płucnym lub nadciśnieniem płucnym wtórnym, występującym w przebiegu głównie twardziny). Po 4 tygodniach podawania bozentanu dwa razy na dobę w dawce 62,5 mg, dawki podtrzymujące badane w tych próbach wynosiły 125 mg dwa razy na dobę w AC-052-351 oraz dwa razy na dobę 125 mg i dwa razy na dobę 250 mg w AC-052-352. Bozentan dodawano do aktualnego leczenia pacjenta, które mogło obejmować podawanie leków przeciwzakrzepowych, leków rozszerzających naczynia, (np. antagonistów kanału wapniowego), leków moczopędnych, tlenu i digoksyny, ale nie epoprostenolu. Grupa kontrolna otrzymywała dotychczasowe leczenie oraz placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym każdego badania była zmiana dystansu pokonywanego podczas testu 6-minutowego marszu, w 12 tygodniu – dla pierwszego badania i 16 tygodniu – dla drugiego badania. W obu próbach, wynikiem podawania bozentanu było znaczące zwiększenie wydolności wysiłkowej. Wydłużenie pokonywanego odcinka, po uwzględnieniu efektu placebo, w porównaniu do wartości początkowej wynosiło, odpowiednio, 76 metrów (p = 0,02, t-test) i 44 metry (p = 0,0002 test U Mann- Whitney’a) w punkcie końcowym odpowiednich badań. Różnice między dwoma grupami, którym podawano 125 mg dwa razy na dobę i 250 mg dwa razy na dobę, nie były statystycznie znamienne, lecz wystąpiła tendencja do poprawy wydolności wysiłkowej w grupie przyjmującej dawkę 250 mg dwa razy na dobę. W badaniu z użyciem podwójnie ślepej próby, w leczonej podgrupie pacjentów, widoczne wydłużenie pokonywanego odcinka wystąpiło po 4 tygodniach leczenia, było wyraźnie widoczne po 8 tygodniach leczenia i utrzymywało się do 28 tygodni.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W retrospektywnej analizie reakcji na leczenie, opartej na zmianie długości pokonywanego odcinka, klasy zaburzeń czynnościowych wg WHO oraz nasilenia duszności u 95 uczestników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań bozentanu, podawanego w dawce 125 mg dwa razy na dobę stwierdzono, że w 8 tygodniu stan ogólny 66 pacjentów poprawił się, 22 był stabilny, a 7 pogorszył się. W porównaniu z oceną początkową, spośród 22 pacjentów w stanie stabilnym w tygodniu 8, stan 6 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył się. W porównaniu z wartością początkową, spośród 7 pacjentów, których stan pogorszył się w tygodniu 8, stan 3 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył. Parametry hemodynamiczne, oznaczane metodami inwazyjnymi oceniano tylko w pierwszym badaniu. Leczenie bozentanem prowadziło do znaczącego zwiększenia indeksu sercowego, związanego ze znacznym obniżeniem ciśnienia płucnego, płucnego oporu naczyniowego i średniego ciśnienia w prawym przedsionku.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas leczenia bozentanem zaobserwowano zmniejszenie objawów związanych z TNP. Ocena duszności w czasie testów wysiłkowych wykazała poprawę u pacjentów leczonych bozentanem. W próbie AC-052-352, 92% z 213 pacjentów sklasyfikowano na podstawie wartości początkowych jako klasę III zaburzeń czynnościowych wg WHO, a 8% – jako klasę IV. Leczenie bozentanem doprowadziło do poprawy w klasie zaburzeń czynnościowych wg WHO u 42,4% pacjentów (placebo 30,4%). Ogólne zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg WHO, w czasie obu prób, wykazywały znamienną poprawę wśród pacjentów leczonych bozentanem w stosunku do grupy pacjentów przyjmujących placebo. Leczenie bozentanem było związane ze znamiennym zmniejszeniem częstotliwości pogarszania się stanu klinicznego w porównaniu z placebo w 28. tygodniu (odpowiednio 10,7% wobec 37,1%, p = 0,0015).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (AC-052-364 [EARLY]), 185 pacjentów z II klasą czynnościową TNP według klasyfikacji WHO (średnia wartość początkowa testu 6-minutowego marszu wynosiła 435 metrów) otrzymywało bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg dwa razy na dobę (n = 93) lub placebo (n = 92) przez 6 miesięcy. Pacjenci włączeni do badania nie byli wcześniej leczeni w związku z TNP (n = 156) lub byli leczeni stabilną dawką syldenafilu (n = 29). W zakresie pierwszorzędowych wspólnych punktów końcowych nastąpiła zmiana procentowa od wartości początkowej w zakresie naczyniowego oporu płucnego (PVR) i zmiana w stosunku do wartości początkowej w zakresie testu 6-minutowego marszu do 6 miesiąca w porównaniu do placebo. W poniższej tabeli przedstawiono wstępnie określoną analizę protokołu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Naczyniowy opór płucny (dyn.s/cm5)	Test 6-minutowego marszu (m)
	Placebo (n=88)	Bozentan(n=80)	Placebo (n=91)	Bozentan(n=86)
Pomiar początkowy (BL); średnia (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Zmiana od BL; średnia(SD)	128 (465)	69 (475)	8 (79)	11 (74)
Działanie leku	22,6%	19
95% CI	34, 10	4, 42
Wartość p	< 0,0001	0,0758

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; PVR = naczyniowy opór płucny; SD = odchylenie standardowe Leczeniu bozentanem towarzyszyło zmniejszenie częstości nasilenia objawów choroby, określanego jako złożona progresja objawowa, hospitalizacja w związku z TNP i zgon, w porównaniu z placebo (proporcjonalne zmniejszenie ryzyka 77%, 95% przedział ufności [CI] 20–94%, p = 0,0114). Działanie leku wiązało się z poprawą w zakresie składowej progresji objawowej. Wystąpił jeden przypadek hospitalizacji związany z nasileniem TNP w grupie leczonej bozentanem i trzy hospitalizacje w grupie placebo. Tylko jeden zgon wystąpił w każdej grupie leczonej podczas 6-miesięcznego okresu leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących przeżycia. Długoterminowe dane uzyskano od wszystkich 173 pacjentów, którzy byli leczeni bozentanem w fazie kontrolowanej i (lub) zostali przestawieni z placebo na bozentan w otwartej fazie rozszerzenia badania EARLY.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas ekspozycji na leczenie bozentanem wynosił 3,6  1,8 roku (maksymalnie 6,1 roku), przy czym 73% pacjentów było leczonych przez co najmniej 3 lata, a 62% przez co najmniej 4 lata. W rozszerzeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby pacjenci mogli otrzymać dodatkowe leczenie TNP, jeśli to było konieczne. U większości pacjentów rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne TNP (61%). Ogółem 78% pacjentów pozostało w II klasie czynnościowej wg WHO. Przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera, wynosiła 90% i 85%, odpowiednio, po 3 i 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tych samych punktach czasowych u 88% i 79% pacjentów nie nastąpiło pogorszenie TNP (definiowane jako zgon ze wszystkich przyczyn, transplantacja płuca, septostomia przedsionkowa lub rozpoczęcie dożylnego lub podskórnego leczenia prostanoidami).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieznany jest względny wpływ wcześniejszego leczenia placebo w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i leczenia innymi lekami, których podawanie rozpoczęto w okresie otwartego rozszerzenia badania. Podczas prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby pod kontrolą placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacjenci z TNP w klasie III wg WHO i zespołem Eisenmengera, związanym z wadą wrodzoną serca otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez 12 tygodni (n = 37, spośród których u 31 obecny był przeciek dwukierunkowy, głównie prawo-lewy). Głównym celem badania było wykazanie, że bozentan nie nasila hipoksemii. Po upływie 16 tygodni u pacjentów przyjmujących bozentan doszło do zwiększenia średniego wysycenia tlenem o 1,0% (95% CI – 0,7%-–2,8%) w porównaniu z placebo (n = 17), co świadczy o tym, że bozentan nie nasila hipoksemii.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie spowodowało znamienne zmniejszenie średniego płucnego oporu naczyniowego w grupie pacjentów przyjmujących bozentan (najwyraźniejszy efekt obserwowano w podgrupie pacjentów z dwukierunkowym przeciekiem wewnątrzsercowym). Po upływie 16 tygodni, dystans 6-minutowego marszu, po dokonaniu poprawki względem placebo, zwiększył się o 53 metry (p = 0,0079) i doszło do poprawy wydolności wysiłkowej. 26 pacjentów nadal otrzymywało bozentan w 24-tygodniowej fazie rozszerzenia badania BREATHE-5 prowadzonej metodą otwartej próby (AC- 052-409) (średni czas trwania leczenia = 24,4  2,0 tygodnie), przy czym stwierdzono, że na ogół utrzymano skuteczność leku. W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, bez porównania grup (AC-052-362 [BREATHE-4]), oceniano 16 pacjentów z zakażeniem wirusem HIV oraz nadciśnieniem płucnym w III klasie czynnościowej wg klasyfikacji WHO.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez kolejnych 12 tygodni. Po 16 tygodniach leczenia stwierdzono istotne zwiększenie tolerancji wysiłku w porównaniu z wartościami początkowymi: średnią poprawę przebytej długości w ciągu 6-minutowego marszu: +91,4 m od średniej wartości wyjściowej 332,6 m (p <0,001). Nie można stawiać jednoznacznych wniosków na temat wpływu bozentanu na skuteczność leków przeciwretrowirusowych (patrz również punkt 4.4). W żadnym z badań nie wykazano korzystnego wpływu leczenia preparatem Tracleer na przeżywalność. Tym niemniej długoterminowo rejestrowano stan ogólny wszystkich 235 pacjentów otrzymujących bozentan w dwóch kluczowych badaniach kontrolowanych placebo (AC-052-351 i AC-052-352) i (lub) będących ich rozszerzeniem, dwóch badaniach bez grupy kontrolnej, prowadzonych metodą otwartej próby.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas ekspozycji na bozentan wynosił 1,9  0,7 roku (min.: 0,1 roku; maks.: 3,3 roku), a średnia długość okresu obserwacji pacjentów wynosiła 2,0  0,6 roku. U większości pacjentów rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne (72%) i stwierdzono III klasę funkcjonalną wg WHO (84%). W całej badanej populacji przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera po jednym roku i po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia bozentanem wynosiła, odpowiednio, 93% i 84%. Szacowana przeżywalność była mniejsza w podgrupie pacjentów z TNP wywołanym uogólnioną miażdżycą. Na estymację mogło wpłynąć rozpoczęcie podawania epoprostenolu u 43 z 235 pacjentów. Badania przeprowadzone u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym BREATHE-3 (AC-052-356) Bozentan w postaci tabletek powlekanych poddano ocenie w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej obejmującym 19 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z TNP w wieku od 3 do 15 lat.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci mieli pierwotne nadciśnienie płucne (10 pacjentów) lub TNP występujące w przebiegu wad wrodzonych serca (9 pacjentów) i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 15, 79%) lub klasę III (n = 4, 21%) w punkcie początkowym. Pacjentów podzielono na trzy grupy w zależności od masy ciała i podawano im bozentan w dawce około 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Połowa pacjentów w każdej grupie była już leczona epoprostenolem, podawanym dożylnie i jego dawka pozostawała na stałym poziomie w czasie trwania badania. U 17 pacjentów dokonano pomiarów hemodynamicznych. Średnie zwiększenie indeksu sercowego w stosunku do wartości początkowych wynosiło 0,5 l/min/m 2 , średnie zmniejszenie średniego tętniczego ciśnienia płucnego wynosiło 8 mm Hg, a średnie zmniejszenie PVR wynosiło 389 dyn·s·cm -5 .

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa tych wartości hemodynamicznych w stosunku do wartości początkowych była podobna w przypadku, zarówno jednoczesnego podawania, jak i niepodawania epoprostenolu. Zmiany parametrów testu wysiłkowego w 12 tygodniu w stosunku do wartości początkowych były wysoce zmienne i żadne z nich nie były znamienne. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 było badaniem prowadzonym metodą otwartą, bez grupy kontrolnej, z zastosowaniem bozentanu w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, podawanego w dawce podtrzymującej 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 36 pacjentom w wieku od 2 do 11 lat. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). W punkcie początkowym pacjenci mieli idiopatyczne TNP (31 pacjentów [86%]) lub rodzinne TNP (5 pacjentów [14%]), i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 23, 64%) lub klasę III (n = 13, 36%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu FUTURE 1 mediana ekspozycji na leczenie objęte badaniem wyniosła 13,1 tygodnia (zakres: 8,4 do 21,1). 33 z tych pacjentów kontynuowało leczenie bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę w fazie rozszerzonej badania FUTURE 2, bez grupy kontrolnej, z medianą łącznego okresu leczenia wynoszącą 2,3 roku (zakres: 0,2 do 5,0 lat). W punkcie początkowym badania FUTURE 1 dziewięciu pacjentów otrzymywało epoprostenol. Dziewięciu pacjentów po raz pierwszy otrzymało lek skierowany swoiście przeciwko TNP podczas badania. Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z nasileniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) w ciągu 2 lat wynosiła 78,9%. Estymata Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia w ciągu 2 lat wynosiła 91,2%.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FUTURE 3 (AC-052-373) W tym badaniu, prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 64 dzieci ze stabilnym TNP w wieku od 3 miesięcy do 11 lat przydzielono losowo do 24-tygodniowego leczenia bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33) lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31). 43 (67,2%) pacjentów było w wieku od ≥ 2 lat do 11 lat, 15 (23,4%) w wieku od 1 roku do 2 lat, a 6 (9,4%) w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), a kryteria oceny skuteczności miały tylko charakter eksploracyjny. Etiologia TNP, zgodnie z klasyfikacją Dana Point, obejmowała idiopatyczne TNP (46%), dziedziczne TNP (3%), TNP związane z przebytą naprawczą operacją kardiochirurgiczną (38%) oraz TNP związane z wadą wrodzoną serca, związaną z przeciekiem lewo-prawym, włącznie z zespołem Eisenmengera (13%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania pacjenci mieli I klasę czynnościową wg klasyfikacji WHO (n = 19, 29%), II klasę (n = 27, 42%) lub III klasę (n = 18, 28%). W momencie włączenia do badania pacjenci byli leczeni lekami przeciwko TNP (najczęściej samym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 [syldenafil] [35,9%], samym bozentanem [10,9%] oraz skojarzeniem bozentanu, iloprostu i syldenafilu [10,9%]) i kontynuowali to leczenie przeciwko TNP podczas udziału w badaniu. W momencie rozpoczęcia badania mniej niż połowa pacjentów włączonych do badania (45,3% [29/64]) otrzymywała bozentan w monoterapii, bez skojarzenia z innymi lekami przeciwko TNP. 40,6% (26/64) pacjentów kontynuowało monoterapię bozentanem przez 24 tygodnie leczenia w ramach badania bez nasilenia TNP. Analiza łącznej populacji włączonej do badania (64 pacjentów) wykazała, że w okresie leczenia większość z pacjentów pozostała w co najmniej stabilnym stanie (tzn.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bez pogorszenia), biorąc pod uwagę nieswoistą wobec dzieci ocenę klasy czynnościowej wg klasyfikacji WHO (97% pacjentów otrzymujących lek dwa razy na dobę, 100% otrzymujących lek trzy razy na dobę) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego wg lekarza (94% otrzymujących lek dwa razy na dobę, 93% otrzymujących lek trzy razy na dobę). Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z pogorszeniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) po 24 tygodniach wynosiła 96,9% i 96,7% w grupach otrzymujących bozentan, odpowiednio, dwa razy na dobę i trzy razy na dobę. Nie wykazano żadnej korzyści klinicznej podczas podawania dawki 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę w porównaniu do dawki 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzone u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN): FUTURE 4 (AC-052-391) Było to badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie (w wieku ciążowym 36-42 tygodni) z PPHN.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z suboptymalną odpowiedzią na podawany wziewnie tlenek azotu (iNO), pomimo co najmniej 4-godzinnego ciągłego leczenia, byli leczeni bozentanem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=13) lub placebo (n=8) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, jako uzupełnienie leczenia iNO do czasu całkowitego odstawienia iNO lub stwierdzenia nieskuteczności leczenia (zdefiniowanej jako konieczność zastosowania membranowej oksygenacji pozaustrojowej [ang. extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO] lub rozpoczęcie podawania innego leku rozszerzającego naczynia płucne), przez maksymalnie 14 dni. Mediana okresu ekspozycji na leczenie objęte badaniem wynosiła 4,5 (zakres: 0,5-10,0) dni w grupie otrzymującej bozentan i 4,0 (zakres: 2,5-6,5) dni w grupie placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania nie wskazują na dodatkową korzyść ze stosowania bozentanu w tej populacji:  Mediana czasu do całkowitego odstawienia iNO wynosiła 3,7 dnia (95% przedział ufności [CI] 1,17; 6,95) w grupie otrzymującej bozentan i 2,9 dnia (95% CI 1,26; 4,23) w grupie placebo (p = 0,34).  Mediana czasu do całkowitego odstawienia wentylacji mechanicznej wynosiła 10,8 dnia (95% CI 3,21; 12,21 dnia) w grupie otrzymującej bozentan i 8,6 dnia (95% CI 3,71; 9,66 dnia) w grupie placebo (p = 0,24).  U jednego pacjenta z grupy otrzymującej bozentan leczenie było nieskuteczne (konieczność zastosowania ECMO zgodnie z protokołem), co stwierdzono na podstawie zwiększających się wartości wskaźnika oksygenacji w ciągu 8 godzin po pierwszej dawce badanego leku. Ten pacjent wrócił do zdrowia w ciągu 60 dni okresu obserwacji. Jednoczesne stosowanie z epoprostenolem Jednoczesne stosowanie bozentanu z epoprostenolem poddano ocenie w dwóch badaniach: AC-052- 355 (BREATHE-2) oraz AC-052-356 (BREATHE-3).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AC-052-355 było badaniem wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, prowadzonym w grupach równoległych, w którym podawano bozentan lub placebo 33 pacjentom z ciężkim TNP, którzy jednocześnie byli leczeni epoprostenolem. AC-052-356 było badaniem otwartym, niekontrolowanym, w czasie którego 10 z 19 pacjentów pediatrycznych otrzymywało równocześnie bozentan i epoprostenol w czasie 12-tygodniowego badania. Profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego nie różnił się od spodziewanego profilu bezpieczeństwa każdego leku z osobna, a leczenie skojarzone było dobrze tolerowane u dzieci i dorosłych. Korzyści kliniczne takiego połączenia nie zostały wykazane. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z udziałem 122 (badanie AC-052-401 [RAPIDS-1]) i 190 (badanie AC- 052-331 [RAPIDS-2]) dorosłych pacjentów z twardziną układową i owrzodzeniami palców (owrzodzenia na opuszkach palców aktualnie obecne lub stwierdzane w wywiadzie w ciągu poprzedniego roku).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu AC-052-331 u pacjentów musiało być obecne co najmniej jedno niedawno powstałe owrzodzenie. W dwóch badaniach u 85% pacjentów obecne były owrzodzenia palców na początku badania. Po 4 tygodniach leczenia bozentanem w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę badana dawka podtrzymująca w obu tych badaniach klinicznych wynosiła 125 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wynosił 16 tygodni w badaniu AC-052-401 i 24 tygodnie w badaniu AC-052-331. Podstawowe leczenie twardziny układowej i owrzodzeń na opuszkach palców było dopuszczalne, jeśli pozostawało niezmienne przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia i w okresie badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba nowych owrzodzeń na opuszkach palców od początku badania do punktu końcowego badania.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie bozentanem zmniejszało liczbę nowych owrzodzeń na opuszkach palców w okresie trwania leczenia w porównaniu z placebo. W badaniu AC-052-401, w trakcie 16 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, u pacjentów w grupie leczonej bozentanem pojawiło się średnio 1,4 nowego owrzodzenia na opuszkach palców w porównaniu z 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców w grupie placebo (p = 0,0042). W badaniu AC-052-331, w trakcie 24 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, wskaźniki te wyniosły, odpowiednio, 1,9 i 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców (p = 0,0351). W obu badaniach prawdopodobieństwo wystąpienia wielu nowych owrzodzeń na opuszkach palców w trakcie badania było mniejsze, a czas do wystąpienia każdego kolejnego nowego owrzodzenia na opuszkach palców dłuższy u pacjentów leczonych bozentanem niż w grupie placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ bozentanu na zmniejszenie liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców był bardziej wyraźny u pacjentów z wieloma owrzodzeniami. W żadnym z badań nie zaobserwowano wpływu bozentanu na czas do wygojenia się owrzodzeń na opuszkach palców.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały głównie udokumentowane u zdrowych ochotników. Ograniczone dane dotyczące pacjentów pokazują, że ekspozycja na działanie bozentanu u pacjentów dorosłych z TNP jest około dwukrotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych. U zdrowych ochotników właściwości farmakokinetyczne bozentanu są zależne od dawki i czasu. Klirens i objętość dystrybucji zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawek stosowanych dożylnie i zwiększają się wraz z upływem czasu. Po podaniu doustnym, ekspozycja ogólnoustrojowa jest proporcjonalna do dawki, do wartości 500 mg. Podczas stosowania większych dawek doustnych, wartość C max i AUC zwiększa się mniej niż proporcjonalnie do dawki. Wchłanianie U zdrowych ochotników, całkowita dostępność biologiczna bozentanu wynosi około 50% i nie zmienia się w zależności od spożywania pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte w ciągu 3 do 5 godzin.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Bozentan jest silnie związany (> 98%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Bozentan nie przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji (V d ), wynosząca około 18 litrów, została określona po podaniu dożylnie dawki 250 mg. Metabolizm i eliminacja Po pojedynczej dawce 250 mg podanej dożylnie, klirens wynosił 8,2 l/h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 5,4 godziny. Po podaniu wielokrotnym, stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej. To zmniejszenie jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących wątroby. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 3 do 5 dni. Bozentan jest wydalany z żółcią, po zmetabolizowaniu w wątrobie pod wpływem CYP2C9 oraz CYP3A4 – izoenzymów cytochromu P450. Mniej niż 3% podanej doustnie dawki zostaje wydalone w moczu w postaci niezmienionej.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W wyniku metabolizmu bozentanu powstają trzy metabolity, z których tylko jeden wykazuje aktywność farmakologiczną. Metabolit ten wydalany jest głównie w postaci niezmienionej, z żółcią. U pacjentów dorosłych, ekspozycja na ten aktywny metabolit jest większa niż u osobników zdrowych. U pacjentów z objawami cholestazy, ekspozycja na ten aktywny metabolit może się zwiększyć. Bozentan jest induktorem CYP2C9 oraz CYP3A4, możliwe, że także CYP2C19 oraz p-glikoproteiny. W warunkach in vitro, bozentan hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów. Dane uzyskane w badaniach in vitro pokazały, że bozentan nie wywiera istotnego działania hamującego na badane izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). W związku z tym, nie należy się spodziewać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy podczas równoczesnego stosowania bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych Opierając się na badanym zakresie każdej zmiennej, należy oczekiwać, że płeć, masa ciała, rasa lub wiek w populacji osób dorosłych nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Dzieci Farmakokinetykę oceniano u dzieci i młodzieży w 4 badaniach klinicznych (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4; patrz punkt 5.1). Ze względu na ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat, farmakokinetyka w tej grupie wiekowej nie jest dobrze poznana. W badaniu AC-052-356 (BREATHE-3) farmakokinetykę bozentanu oceniono po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek leku w postaci tabletek powlekanych u 19 dzieci w wieku od 3 do 15 lat z TNP, którym podawano dawkę odpowiednią do masy ciała, wynoszącą 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W badaniu tym ekspozycja na bozentan zmniejszała się z upływem czasu, zgodnie ze znanymi właściwościami autoindukcyjnymi bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości AUC (CV%) bozentanu u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którym podawano dwa razy na dobę dawki 31,25, 62,5 lub 125 mg, wynosiły, odpowiednio, 3496 (49), 5428 (79) oraz 6124 (27) ng∙h/ml i były, odpowiednio, mniejsze od wartości 8149 (47) ng∙h/ml, zaobserwowanych u dorosłych pacjentów z TNP, otrzymujących dawkę 125 mg dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, ogólnoustrojowa ekspozycja u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży o masie ciała 10-20 kg, 20-40 kg i > 40 kg stanowiła, odpowiednio, 43%, 67% i 75% ogólnoustrojowej ekspozycji u dorosłych. W badaniu AC-052-365 (FUTURE 1) produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, podawano 36 dzieciom w wieku od 2 do 11 lat z TNP. Nie zaobserwowano proporcjonalności do dawki, ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia bozentanu w osoczu i wartości AUC były podobne podczas przyjmowania doustnych dawek 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. (AUC  : 3 577 ng∙h/ml i 3 371 ng∙h/ml dla dawki, odpowiednio, 2 mg/kg mc.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dwa razy na dobę i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Średnia ekspozycja na bozentan u tych dzieci była równa około połowie ekspozycji u pacjentów dorosłych, otrzymujących dawkę podtrzymującą 125 mg dwa razy na dobę, ale w dużym stopniu pokrywała się z ekspozycjami u dorosłych. W badaniu AC-052-373 (FUTURE 3) z zastosowaniem leku w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ekspozycja na bozentan u pacjentów leczonych dawką 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej w badaniu FUTURE 1. W ogólnej populacji badania (n = 31), dawka 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę spowodowała ekspozycję dobową wynoszącą 8 535 ng · h/ml; AUC  wynosiło 4 268 ng ·h /ml (CV: 61%). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 2 lat ekspozycja dobowa wyniosła 7 879 ng · h/ml; AUC  wynosiło 3 939 ng · h/ml (CV: 72% ). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku (n = 2) AUC  wynosiło 5 914 ng · h/ml (CV: 85%), a u pacjentów w wieku od 1 roku do 2 lat (n = 7) AUC  wynosiło 3 507 ng · h/ml (CV: 70%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów w wieku powyżej 2 lat (n=22) ekspozycja dobowa wyniosła 8 820 ng · h/ml; AUC  wynosiło 4 410 ng · h/ml (CV: 58% ). Podawanie bozentanu w dawce 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę nie zwiększyło ekspozycji; ekspozycja dobowa wynosiła 7 275 ng · h/ml (CV: 83%, n=27). Wyniki otrzymane w badaniach BREATHE-3, FUTURE 1 i FUTURE 3 wskazują, że ekspozycja na bozentan osiąga plateau przy mniejszych dawkach u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, a dawki większe niż 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) nie zwiększą ekspozycji na bozentan u dzieci i młodzieży. W badaniu AC-052-391 (FUTURE 4), przeprowadzonym u noworodków, stężenie bozentanu zwiększało się powoli i stale w pierwszym odstępie pomiędzy dawkami, co powodowało małą ekspozycję (AUC 0-12 we krwi pełnej: 164 ng · h/ml, n = 11).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym, AUC  wynosiło 6 165 ng · h/ml (CV: 133%, n = 7) i było podobne do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z TNP otrzymujących 125 mg dwa razy na dobę, biorąc pod uwagę stosunek dystrybucji we krwi/osoczu wynoszący 0,6. Nieznane są konsekwencje tych odkryć pod względem hepatotoksyczności. Płeć ani jednoczesne dożylne stosowanie epoprostenolu nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce. Wartość AUC bozentanu w stanie stacjonarnym była o 9% większa, a wartość AUC aktywnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiła o 33% więcej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych ochotników.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę bozentanu i jego głównego metabolitu Ro 48-5033 był oceniany w badaniu z udziałem 5 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z nadciśnieniem wrotnym i zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, oraz 3 pacjentów z TNP o innym podłożu i z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, średnie (95% CI) AUC bozentanu w stanie stacjonarnym wynosiło 360 (212- 613) ng · h/ml, tzn. było 4,7 razy większe, a średnie (95% CI) AUC czynnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiło 106 (58,4-192) ng · h/ml, tzn. było 12,4 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (bozentan: średnie [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng · h/ml; Ro 48-5033: średnie [95% CI] AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng · h/ml.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pomimo niewielkiej liczby włączonych do badania pacjentów i dużej zmienności, dane te wskazują na znaczące zwiększenie ekspozycji na bozentan i jego główny metabolit Ro 48-5033 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha). U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie badano farmakokinetyki bozentanu. Produkt Tracleer jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, tzn. klasy B lub C w skali Childa-Pugha (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min), stężenie bozentanu w osoczu jest mniejsze o około 10%. Stężenie metabolitów bozentanu w osoczu wynosiło około dwukrotnie więcej u tych pacjentów w porównaniu do osobników z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak specyficznego doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych hemodializie. Biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne oraz duży stopień wiązania z białkami, należy przypuszczać, że hemodializa nie będzie w znaczącym stopniu usuwać z krwiobiegu bozentanu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dwuletnie badanie dotyczące rakotwórczości przeprowadzone na myszach, wykazało zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych u samców, gdy stężenia w osoczu były około 2 do 4 razy większe od stężeń w osoczu uzyskiwanych po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. U szczurów, doustne podawanie bozentanu przez 2 lata powodowało niewielkie, znamienne zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków pęcherzykowych tarczycy u samców, gdy stężenia w osoczu były około 9 do 14 razy wyższe niż stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. Bozentan w badaniach genotoksyczności nie wykazywał takiego działania. U szczurów wystąpiły oznaki łagodnych zaburzeń hormonalnych tarczycy, wywoływanych przez bozentan. Niemniej jednak nie było oznak, aby bozentan wywierał wpływ na czynność tarczycy (tyroksyna, TSH) u ludzi.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ bozentanu na czynność mitochondriów jest nieznany. Wykazano, że bozentan ma działanie teratogenne u szczurów, gdy stężenia w osoczu 1,5-krotnie przekraczają stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi. Działanie teratogenne, w tym wystąpienie wad rozwojowych głowy i twarzoczaszki oraz dużych naczyń, było zależne od dawki. Podobieństwa w zakresie rodzajów wad wrodzonych obserwowanych w badaniach innych antagonistów receptora ET i myszy pozbawionych receptora ET ( ET knock-out mice ) wskazują na działania typowe dla całej grupy. U kobiet w wieku rozrodczym muszą być podjęte odpowiednie środki ostrożności (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.6). Długotrwałe podawanie antagonistów receptorów endotelinowych gryzoniom wiąże się z zanikiem kanalików nasiennych w jądrach i zaburzeniem płodności.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących płodności u samców i samic szczurów nie zaobserwowano wpływu na liczbę, ruchliwość i żywotność plemników, kopulację i płodność po ekspozycji, odpowiednio, 21 razy i 43 razy większej od oczekiwanej ekspozycji terapeutycznej u ludzi, ani też żadnego niepożądanego działania na rozwój zarodka przed implantacją, ani na jego implantację. Nieznaczne zwiększenie częstości występowania zaniku kanalików nasiennych w jądrach zaobserwowano u szczurów, którym podawano doustnie bozentan w tak małej dawce, jak 125 mg/kg mc./dobę (około 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi [ang. maximum recommended human dose, MRHD], najmniejsza badana dawka) przez dwa lata, ale nie zaobserwowano przy dużej dawce 1500 mg/kg mc./dobę (około 50-krotność MRHD) podawanej przez 6 miesięcy. W badaniu toksyczności u młodych szczurów, w którym szczury otrzymywały bozentan od dnia 4 post partum do dorosłości, po zakończeniu podawania zaobserwowano zmniejszenie masy bezwzględnej jąder i najądrzy oraz zmniejszenie liczby plemników w najądrzach.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wartość NOAEL była 21 razy (w dniu 21 post partum ) oraz 2,3 raza (dzień 69 post partum ) większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Jednakże w dniu 21 post partum nie zaobserwowano żadnego wpływu na ogólny rozwój, wzrost, czucie, funkcje poznawcze i rozmnażanie po ekspozycji 7-krotnie (u samców) i 19-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. W wieku dorosłym (dzień 69 post partum ) nie wykryto żadnego wpływu bozentanu po ekspozycji 1,3-krotnie (u samców) i 2,6-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u dzieci z TNP.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Glicerolu dibehenian Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Glicerolu trioctan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Etyloceluloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata W przypadku białych butelek z polietylenu o dużej gęstości należy zużyć produkt w ciągu 30 dni od pierwszego otwarcia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Dotyczy blistrów z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Dotyczy białych butelek z polietylenu o dużej gęstości: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierają 14 tabletek powlekanych. Pudełka tekturowe zawierają 14, 56 lub 112 tabletek powlekanych. Białe butelki z polietylenu o dużej gęstości z pochłaniającym wilgoć żelem krzemionkowym zawierające 56 tabletek powlekanych. Pudełka zawierają 56 tabletek powlekanych. Tracleer 125 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierają 14 tabletek powlekanych. Pudełka tekturowe zawierają 56 lub 112 tabletek powlekanych. Białe butelki z polietylenu o dużej gęstości z pochłaniającym wilgoć żelem krzemionkowym zawierają 56 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 56 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tracleer 125 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 62,5 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Tracleer 125 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 125 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletki): Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, okrągłe, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „62,5” na jednej stronie. Tracleer 125 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, owalne, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „125” na jednej stronie.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń według klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach:  pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym  tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych  tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO (patrz punkt 5.1). Preparat Tracleer jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć, popijając wodą. Należy pouczyć pacjentów, aby nie połykali środka pochłaniającego wilgoć, znajdującego się w białych butelkach z polietylenu o dużej gęstości. Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie preparatem Tracleer należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dawkowanie

To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki preparatu Tracleer do poziomu powyżej 2 mg/kg masy ciała ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dawkowanie

Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania preparatu Tracleer przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia preparatem Tracleer, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia preparatem Tracleer (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg preparatu Tracleer, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dawkowanie

Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przerwanie stosowania leku Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania preparatu Tracleer u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku kiedy zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia preparatem Tracleer, preparat należy odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dawkowanie

Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli Stosowanie preparatu Tracleer należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dawkowanie

Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Tracleer jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2)  Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż 3  wartość górnej granicy normy (GGN; patrz punkt 4.4)  Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5)  Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6)  Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6)

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ustalono skuteczności preparatu Tracleer u pacjentów z ciężkim TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie preparatem Tracleer można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu preparatu Tracleer na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i – lub – AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania preparatu Tracleer, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenie w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT Aktywność AlAT i AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji > 3 i  5  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania preparatu Tracleer, ewentualnie w zmniejszonej dawce lub przerwaniu podawania preparatu Tracleer (patrz punkt 4.2). Monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

> 5 i  8  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania, w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność > 8  GGN aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. Należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, które stanowią nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponowne rozpoczęcie leczenia Ponowne rozpoczęcie podawania preparatu Tracleer należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia preparatem przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. GGN = górna granica normy Stężenie hemoglobiny Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8). Kobiety w wieku rozrodczym Ponieważ Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działania teratogenne obserwowane u zwierząt:  Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

 Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia preparatem Tracleer.  Zaleca się comiesięczne przeprowadzanie testu ciążowego podczas leczenia, co umożliwi wczesne wykrycie ciąży. Dokładniejsze informacje podane są w punktach 4.5 i 4.6. Zarastanie drobnych żył płuc Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z zarastaniem drobnych żył płuc. Dlatego też w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas podawania leku Tracleer pacjentom z nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po wprowadzeniu preparatu na rynek, doniesienia o obrzęku płuc u pacjentów otrzymujących Tracleer, u których podejrzewano zarastanie drobnych żył płuc, należały do rzadkości.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4–8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie cierpią na ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer. Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu preparatu Tracleer w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie nad interakcją bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając leczenie preparatem Tracleer pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować, jak pacjent toleruje preparat Tracleer, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji, związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie obserwować pod kątem kontroli zakażenia wirusem HIV.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) Badania nad bezpieczeństwem i tolerancją bozentanu przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, eksploratoryjnym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, występującym w przebiegu ciężkiej POChP (w stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Równoczesne stosowanie z innymi lekami Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu Tracleer z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Dokładniejsze informacje podane są w punkcie 4.5. Należy unikać jednoczesnego podawania z preparatem Tracleer zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane pochodzące z badań in vitro sugerują także indukcję CYP2C19. Z tego względu, jeśli jednocześnie podawany jest Tracleer, w osoczu zmniejszy się stężenie substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy rozważyć możliwość zmienionej skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania takich leków po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia preparatem Tracleer, zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia preparatem Tracleer. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich preparatów.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Flukonazol i inne inhibitory, zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4: Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, mogłoby prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych preparatów. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z preparatem Tracleer. Cyklosporyna A: Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym, stężenia bozentanu w osoczu były 3 do 4-krotnie większe niż podczas stosowania samego bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Mechanizm tej interakcji to najprawdopodobniej hamowanie przez cyklosporynę wychwytu bozentanu, za pośrednictwem białka transportującego, przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%. Jest to najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Takrolimus, syrolimus : Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer nie było badane u ludzi, ale jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer może spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany Tracleer może zmniejszyć stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i takrolimusu lub syrolimusu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Pacjenci, u których wymagane jest takie połączenie leków, powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem preparatu Tracleer oraz pod kątem stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Glibenklamid: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) o 40%, co wiązało się z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Ryfampicyna : Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, przy czym w indywidualnych przypadkach zmniejszenie to mogło osiągnąć prawie 90%. W rezultacie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z preparatem Tracleer. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności preparatu. Lopinawir+rytonawir (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy): Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę i lopinawiru+rytonawiru 400+100 mg dwa razy na dobę przez okres 9,5 dnia u zdrowych ochotników, wywołało początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu, które były około 48-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta powodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru+rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować, jak pacjent toleruje preparat Tracleer. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się do poziomu niemającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o około 14% i 17%). Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Podobne skutki spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Inne leki przeciwretrowirusowe: Z e względu na brak danych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która, w obecności bozentanu, może prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Hormonalne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 1 mg noretysteronu + 35  g etynyloestradiolu, zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu, odpowiednio, o 14% i 31%. Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4), odpowiednio, o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny pacjentom z TNP nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Dodatkowo, częstotliwość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się nasilone monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Symwastatyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu  -hydroksykwasu w osoczu, odpowiednio, o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenie bozentanu w osoczu. Należy rozważyć dostosowanie dawkowania zgodnie z kontrolowanymi wartościami stężenia cholesterolu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Ketokonazol: Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększyło – około dwukrotnie – stężenie bozentanu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki preparatu Tracleer. Chociaż nie zaobserwowano takiego działania podczas badań in vivo , należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Epoprostenol: Ograniczone dane, uzyskane w czasie badań (AC-052-356 [BREATHE-3]), w których 10 dzieci otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem, wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości C max i AUC bozentanu były podobne u pacjentów otrzymujących epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym lub nieotrzymujących tego leku (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Syldenafil: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC syldenafilu o 63% oraz do zwiększenia wartości AUC bozentanu o 50%. W przypadku jednoczesnego podawania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. Tadalafil: Bozentan (125 mg dwa razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a C max o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i C max ) na bozentan i jego metabolity. Digoksyna: Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, C max i C min digoksyny o, odpowiednio, 12%, 9% i 23%. U podłoża mechanizmu tej interakcji może leżeć indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność – patrz punkt 5.3). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u kobiet ciężarnych. Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest jeszcze nieznane. Tracleer jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia preparatem Tracleer oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia preparatem Tracleer zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Karmienie piersią Nie jest wiadomo, czy bozentan jest wydzielany do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia preparatem Tracleer.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra (patrz punkt 5.3). W badaniu klinicznym oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u sześciu z 24 osób (25%) po 6 miesiącach leczenia wystąpiło zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej. Na podstawie tych wyników i danych przedklinicznych nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długoterminowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono konkretnych badań oceniających bezpośredni wpływ preparatu Tracleer na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak Tracleer może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono bozentanem w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Działania niepożądane zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból głowy (11,5%), obrzęk / zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość / zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczeniu bozentanem towarzyszyło, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości, działania niepożądane są uszeregowane od najcięższych do najmniej ciężkich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic działań niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niepożądane działanie
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt4.4)
Nieznana	Niedokrwistość lub zmniejszeniestężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych1
Niezbyt często	Małopłytkowość1
Niezbyt często	Neutropenia, leukopenia1
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)2
Rzadko	Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy3
Często	Omdlenia1, 4
Zaburzenia oka	Nieznana	Nieostre widzenie1
Zaburzenia serca	Często	Kołatanie serca1, 4
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy
Często	Niedociśnienie1, 4
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Przekrwienie błony śluzowej nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Choroba refluksowa przełyku Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często	Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub)żółtaczką1 (patrz punkt 4.4)
Rzadko	Marskość wątroby, niewydolność wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Rumień
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

1 Dane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość na podstawie statystycznego modelowania danych z badań prowadzonych z kontrolą placebo. 2. Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów leczonych bozentanem i 9,1% pacjentów otrzymujących placebo. 3. Ból głowy wystąpił u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i 9,8% pacjentów przyjmujących placebo. 4. Te typy reakcji można również powiązać z pierwotną chorobą. 5. Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie wystąpił u 13,2% pacjentów przyjmujących bozentan i 10,9% pacjentów przyjmujących placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu preparatem Tracleer pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczeniem wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia preparatem Tracleer (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży Profil bezpieczeństwa w pierwszym niekontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem leku w postaci tabletki powlekanej (BREATHE-3: n = 19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], metoda otwarta, bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) był zbliżony do tego, który obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniu BREATHE-3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Zbiorcza analiza niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci z TNP, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (badanie FUTURE 1/2, FUTURE 3/Rozszerzenie) objęła łącznie 100 dzieci leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33), 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31) lub 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=36). W momencie włączenia sześciu pacjentów było w wieku od 3 miesięcy do 1 roku, 15 dzieci w wieku od 1 roku do niepełnych 2 lat, a 79 w wieku od 2 do 12 lat. Mediana okresu leczenia wynosiła 71,8 tygodnia (zakres 0,4-258 tygodni). Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej zbiorczej analizie niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci był podobny do obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane częściej niż u dorosłych (69,0% wobec 41,3%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Ta różnica w częstości występowania zakażeń może w części wynikać z dłuższej mediany ekspozycji na lek w populacji dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana 17,4 tygodnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%), nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat, jednakże porównanie objęło tylko 21 dzieci w wieku poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły, odpowiednio, u 9% i 5% pacjentów.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo przeprowadzonym u pacjentów z PPHN (FUTURE-4), łącznie 13 noworodków było leczonych bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Mediana okresu leczenia bozentanem i placebo wynosiła, odpowiednio, 4,5 dnia (zakres 0,5-10,0 dni) i 4,0 dni (zakres 2,5-6,5 dnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych bozentanem i placebo były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (odpowiednio, 7 i 2 pacjentów), uogólniony obrzęk (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby W programie badań klinicznych, zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu preparatu do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby. Mechanizm tego niepożądanego działania jest niejasny. Ta zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą preparatu Tracleer lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3  GGN. Zaobserwowano zwiększenia  8  GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (  2  GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań u dzieci FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN obserwowano u 2% pacjentów. W badaniu FUTURE-4 obejmującym 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez okres krótszy niż 10 dni (zakres 0,5-10,0 dni) nie było przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN podczas leczenia, ale wystąpił jeden przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem. Hemoglobina W badaniach z kontrolą placebo u dorosłych zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości poniżej 10 g/dl zgłoszono u 10,0% pacjentów.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Nie było przypadków zmniejszenia stężenia poniżej wartości 8 g/dl. W badaniu FUTURE-4, u sześciu z 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem wystąpiło podczas leczenia zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości prawidłowych w punkcie początkowym do wartości poniżej dolnej granicy normy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Bozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym ochotnikom i w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym były łagodne do umiarkowanych bóle głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego postępowania terapeutycznego, zmierzającego do stabilizacji układu sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg preparatu Tracleer przyjętego przez młodzieńca. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i zamazane widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin przy zastosowaniu wsparcia ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC: C02KX01 Mechanizm działania Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A, jak i B (ET A i ET B ). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy, zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca. Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących i może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi i przebudowie serca oraz wykazuje działanie prozapalne. Endotelina działa poprzez wiązanie z receptorami ET A i ET B , znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Ilość ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych oraz w chorobach tkanki łącznej, w tym w TNP, twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic, sugerując udział ET-1 w patomechanizmie tych chorób.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W TNP i niewydolności serca, jeśli nieobecny jest antagonista receptora endoteliny, zwiększone stężenia ET-1 są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem. Bozentan konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie zarówno do receptorów ET A , jak i ET B , z nieco wyższym powinowactwem do receptorów ET A (K i = 4,1-43 nanomoli) niż do receptorów ET B (K i = 38-730 nanomoli). Bozentan wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Skuteczność Modele zwierzęce W modelach zwierzęcych nadciśnienia płucnego, długotrwałe, doustne podawanie bozentanu zmniejszało płucny opór naczyniowy i powodowało cofnięcie przerostu ściany naczyń płucnych i prawej komory serca. W modelu zwierzęcym zwłóknienia płuc, bozentan zmniejsza odkładanie się kolagenu w płucach.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym Dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badania, kontrolowane placebo, przeprowadzono u 32 (badanie AC-052-351) i 213 (badanie AC-052-352 [BREATHE-1]) dorosłych pacjentów w klasie III-IV zaburzeń czynnościowych wg WHO, z TNP (pierwotnym nadciśnieniem płucnym lub nadciśnieniem płucnym wtórnym, występującym w przebiegu głównie twardziny). Po 4 tygodniach podawania bozentanu dwa razy na dobę w dawce 62,5 mg, dawki podtrzymujące badane w tych próbach wynosiły 125 mg dwa razy na dobę w AC-052-351 oraz dwa razy na dobę 125 mg i dwa razy na dobę 250 mg w AC-052-352. Bozentan dodawano do aktualnego leczenia pacjenta, które mogło obejmować podawanie leków przeciwzakrzepowych, leków rozszerzających naczynia, (np. antagonistów kanału wapniowego), leków moczopędnych, tlenu i digoksyny, ale nie epoprostenolu. Grupa kontrolna otrzymywała dotychczasowe leczenie oraz placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym każdego badania była zmiana dystansu pokonywanego podczas testu 6-minutowego marszu, w 12 tygodniu – dla pierwszego badania i 16 tygodniu – dla drugiego badania. W obu próbach, wynikiem podawania bozentanu było znaczące zwiększenie wydolności wysiłkowej. Wydłużenie pokonywanego odcinka, po uwzględnieniu efektu placebo, w porównaniu do wartości początkowej wynosiło, odpowiednio, 76 metrów (p = 0,02, t-test) i 44 metry (p = 0,0002 test U Mann- Whitney’a) w punkcie końcowym odpowiednich badań. Różnice między dwoma grupami, którym podawano 125 mg dwa razy na dobę i 250 mg dwa razy na dobę, nie były statystycznie znamienne, lecz wystąpiła tendencja do poprawy wydolności wysiłkowej w grupie przyjmującej dawkę 250 mg dwa razy na dobę. W badaniu z użyciem podwójnie ślepej próby, w leczonej podgrupie pacjentów, widoczne wydłużenie pokonywanego odcinka wystąpiło po 4 tygodniach leczenia, było wyraźnie widoczne po 8 tygodniach leczenia i utrzymywało się do 28 tygodni.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W retrospektywnej analizie reakcji na leczenie, opartej na zmianie długości pokonywanego odcinka, klasy zaburzeń czynnościowych wg WHO oraz nasilenia duszności u 95 uczestników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań bozentanu, podawanego w dawce 125 mg dwa razy na dobę stwierdzono, że w 8 tygodniu stan ogólny 66 pacjentów poprawił się, 22 był stabilny, a 7 pogorszył się. W porównaniu z oceną początkową, spośród 22 pacjentów w stanie stabilnym w tygodniu 8, stan 6 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył się. W porównaniu z wartością początkową, spośród 7 pacjentów, których stan pogorszył się w tygodniu 8, stan 3 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył. Parametry hemodynamiczne, oznaczane metodami inwazyjnymi oceniano tylko w pierwszym badaniu. Leczenie bozentanem prowadziło do znaczącego zwiększenia indeksu sercowego, związanego ze znacznym obniżeniem ciśnienia płucnego, płucnego oporu naczyniowego i średniego ciśnienia w prawym przedsionku.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas leczenia bozentanem zaobserwowano zmniejszenie objawów związanych z TNP. Ocena duszności w czasie testów wysiłkowych wykazała poprawę u pacjentów leczonych bozentanem. W próbie AC-052-352, 92% z 213 pacjentów sklasyfikowano na podstawie wartości początkowych jako klasę III zaburzeń czynnościowych wg WHO, a 8% – jako klasę IV. Leczenie bozentanem doprowadziło do poprawy w klasie zaburzeń czynnościowych wg WHO u 42,4% pacjentów (placebo 30,4%). Ogólne zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg WHO, w czasie obu prób, wykazywały znamienną poprawę wśród pacjentów leczonych bozentanem w stosunku do grupy pacjentów przyjmujących placebo. Leczenie bozentanem było związane ze znamiennym zmniejszeniem częstotliwości pogarszania się stanu klinicznego w porównaniu z placebo w 28. tygodniu (odpowiednio 10,7% wobec 37,1%, p = 0,0015).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (AC-052-364 [EARLY]), 185 pacjentów z II klasą czynnościową TNP według klasyfikacji WHO (średnia wartość początkowa testu 6-minutowego marszu wynosiła 435 metrów) otrzymywało bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg dwa razy na dobę (n = 93) lub placebo (n = 92) przez 6 miesięcy. Pacjenci włączeni do badania nie byli wcześniej leczeni w związku z TNP (n = 156) lub byli leczeni stabilną dawką syldenafilu (n = 29). W zakresie pierwszorzędowych wspólnych punktów końcowych nastąpiła zmiana procentowa od wartości początkowej w zakresie naczyniowego oporu płucnego (PVR) i zmiana w stosunku do wartości początkowej w zakresie testu 6-minutowego marszu do 6 miesiąca w porównaniu do placebo. W poniższej tabeli przedstawiono wstępnie określoną analizę protokołu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Naczyniowy opór płucny (dyn.s/cm5)	Test 6-minutowego marszu (m)
	Placebo (n=88)	Bozentan(n=80)	Placebo (n=91)	Bozentan(n=86)
Pomiar początkowy (BL); średnia (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Zmiana od BL; średnia(SD)	128 (465)	69 (475)	8 (79)	11 (74)
Działanie leku	22,6%	19
95% CI	34, 10	4, 42
Wartość p	< 0,0001	0,0758

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; PVR = naczyniowy opór płucny; SD = odchylenie standardowe Leczeniu bozentanem towarzyszyło zmniejszenie częstości nasilenia objawów choroby, określanego jako złożona progresja objawowa, hospitalizacja w związku z TNP i zgon, w porównaniu z placebo (proporcjonalne zmniejszenie ryzyka 77%, 95% przedział ufności [CI] 20–94%, p = 0,0114). Działanie leku wiązało się z poprawą w zakresie składowej progresji objawowej. Wystąpił jeden przypadek hospitalizacji związany z nasileniem TNP w grupie leczonej bozentanem i trzy hospitalizacje w grupie placebo. Tylko jeden zgon wystąpił w każdej grupie leczonej podczas 6-miesięcznego okresu leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących przeżycia. Długoterminowe dane uzyskano od wszystkich 173 pacjentów, którzy byli leczeni bozentanem w fazie kontrolowanej i (lub) zostali przestawieni z placebo na bozentan w otwartej fazie rozszerzenia badania EARLY.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas ekspozycji na leczenie bozentanem wynosił 3,6  1,8 roku (maksymalnie 6,1 roku), przy czym 73% pacjentów było leczonych przez co najmniej 3 lata, a 62% przez co najmniej 4 lata. W rozszerzeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby pacjenci mogli otrzymać dodatkowe leczenie TNP, jeśli to było konieczne. U większości pacjentów rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne TNP (61%). Ogółem 78% pacjentów pozostało w II klasie czynnościowej wg WHO. Przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera, wynosiła 90% i 85%, odpowiednio, po 3 i 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tych samych punktach czasowych u 88% i 79% pacjentów nie nastąpiło pogorszenie TNP (definiowane jako zgon ze wszystkich przyczyn, transplantacja płuca, septostomia przedsionkowa lub rozpoczęcie dożylnego lub podskórnego leczenia prostanoidami).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieznany jest względny wpływ wcześniejszego leczenia placebo w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i leczenia innymi lekami, których podawanie rozpoczęto w okresie otwartego rozszerzenia badania. Podczas prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby pod kontrolą placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacjenci z TNP w klasie III wg WHO i zespołem Eisenmengera, związanym z wadą wrodzoną serca otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez 12 tygodni (n = 37, spośród których u 31 obecny był przeciek dwukierunkowy, głównie prawo-lewy). Głównym celem badania było wykazanie, że bozentan nie nasila hipoksemii. Po upływie 16 tygodni u pacjentów przyjmujących bozentan doszło do zwiększenia średniego wysycenia tlenem o 1,0% (95% CI – 0,7%-–2,8%) w porównaniu z placebo (n = 17), co świadczy o tym, że bozentan nie nasila hipoksemii.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie spowodowało znamienne zmniejszenie średniego płucnego oporu naczyniowego w grupie pacjentów przyjmujących bozentan (najwyraźniejszy efekt obserwowano w podgrupie pacjentów z dwukierunkowym przeciekiem wewnątrzsercowym). Po upływie 16 tygodni, dystans 6-minutowego marszu, po dokonaniu poprawki względem placebo, zwiększył się o 53 metry (p = 0,0079) i doszło do poprawy wydolności wysiłkowej. 26 pacjentów nadal otrzymywało bozentan w 24-tygodniowej fazie rozszerzenia badania BREATHE-5 prowadzonej metodą otwartej próby (AC- 052-409) (średni czas trwania leczenia = 24,4  2,0 tygodnie), przy czym stwierdzono, że na ogół utrzymano skuteczność leku. W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, bez porównania grup (AC-052-362 [BREATHE-4]), oceniano 16 pacjentów z zakażeniem wirusem HIV oraz nadciśnieniem płucnym w III klasie czynnościowej wg klasyfikacji WHO.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez kolejnych 12 tygodni. Po 16 tygodniach leczenia stwierdzono istotne zwiększenie tolerancji wysiłku w porównaniu z wartościami początkowymi: średnią poprawę przebytej długości w ciągu 6-minutowego marszu: +91,4 m od średniej wartości wyjściowej 332,6 m (p <0,001). Nie można stawiać jednoznacznych wniosków na temat wpływu bozentanu na skuteczność leków przeciwretrowirusowych (patrz również punkt 4.4). W żadnym z badań nie wykazano korzystnego wpływu leczenia preparatem Tracleer na przeżywalność. Tym niemniej długoterminowo rejestrowano stan ogólny wszystkich 235 pacjentów otrzymujących bozentan w dwóch kluczowych badaniach kontrolowanych placebo (AC-052-351 i AC-052-352) i (lub) będących ich rozszerzeniem, dwóch badaniach bez grupy kontrolnej, prowadzonych metodą otwartej próby.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas ekspozycji na bozentan wynosił 1,9  0,7 roku (min.: 0,1 roku; maks.: 3,3 roku), a średnia długość okresu obserwacji pacjentów wynosiła 2,0  0,6 roku. U większości pacjentów rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne (72%) i stwierdzono III klasę funkcjonalną wg WHO (84%). W całej badanej populacji przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera po jednym roku i po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia bozentanem wynosiła, odpowiednio, 93% i 84%. Szacowana przeżywalność była mniejsza w podgrupie pacjentów z TNP wywołanym uogólnioną miażdżycą. Na estymację mogło wpłynąć rozpoczęcie podawania epoprostenolu u 43 z 235 pacjentów. Badania przeprowadzone u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym BREATHE-3 (AC-052-356) Bozentan w postaci tabletek powlekanych poddano ocenie w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej obejmującym 19 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z TNP w wieku od 3 do 15 lat.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci mieli pierwotne nadciśnienie płucne (10 pacjentów) lub TNP występujące w przebiegu wad wrodzonych serca (9 pacjentów) i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 15, 79%) lub klasę III (n = 4, 21%) w punkcie początkowym. Pacjentów podzielono na trzy grupy w zależności od masy ciała i podawano im bozentan w dawce około 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Połowa pacjentów w każdej grupie była już leczona epoprostenolem, podawanym dożylnie i jego dawka pozostawała na stałym poziomie w czasie trwania badania. U 17 pacjentów dokonano pomiarów hemodynamicznych. Średnie zwiększenie indeksu sercowego w stosunku do wartości początkowych wynosiło 0,5 l/min/m 2 , średnie zmniejszenie średniego tętniczego ciśnienia płucnego wynosiło 8 mm Hg, a średnie zmniejszenie PVR wynosiło 389 dyn·s·cm -5 .

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa tych wartości hemodynamicznych w stosunku do wartości początkowych była podobna w przypadku, zarówno jednoczesnego podawania, jak i niepodawania epoprostenolu. Zmiany parametrów testu wysiłkowego w 12 tygodniu w stosunku do wartości początkowych były wysoce zmienne i żadne z nich nie były znamienne. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 było badaniem prowadzonym metodą otwartą, bez grupy kontrolnej, z zastosowaniem bozentanu w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, podawanego w dawce podtrzymującej 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 36 pacjentom w wieku od 2 do 11 lat. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). W punkcie początkowym pacjenci mieli idiopatyczne TNP (31 pacjentów [86%]) lub rodzinne TNP (5 pacjentów [14%]), i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 23, 64%) lub klasę III (n = 13, 36%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu FUTURE 1 mediana ekspozycji na leczenie objęte badaniem wyniosła 13,1 tygodnia (zakres: 8,4 do 21,1). 33 z tych pacjentów kontynuowało leczenie bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę w fazie rozszerzonej badania FUTURE 2, bez grupy kontrolnej, z medianą łącznego okresu leczenia wynoszącą 2,3 roku (zakres: 0,2 do 5,0 lat). W punkcie początkowym badania FUTURE 1 dziewięciu pacjentów otrzymywało epoprostenol. Dziewięciu pacjentów po raz pierwszy otrzymało lek skierowany swoiście przeciwko TNP podczas badania. Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z nasileniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) w ciągu 2 lat wynosiła 78,9%. Estymata Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia w ciągu 2 lat wynosiła 91,2%.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FUTURE 3 (AC-052-373) W tym badaniu, prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 64 dzieci ze stabilnym TNP w wieku od 3 miesięcy do 11 lat przydzielono losowo do 24-tygodniowego leczenia bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33) lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31). 43 (67,2%) pacjentów było w wieku od ≥ 2 lat do 11 lat, 15 (23,4%) w wieku od 1 roku do 2 lat, a 6 (9,4%) w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), a kryteria oceny skuteczności miały tylko charakter eksploracyjny. Etiologia TNP, zgodnie z klasyfikacją Dana Point, obejmowała idiopatyczne TNP (46%), dziedziczne TNP (3%), TNP związane z przebytą naprawczą operacją kardiochirurgiczną (38%) oraz TNP związane z wadą wrodzoną serca, związaną z przeciekiem lewo-prawym, włącznie z zespołem Eisenmengera (13%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania pacjenci mieli I klasę czynnościową wg klasyfikacji WHO (n = 19, 29%), II klasę (n = 27, 42%) lub III klasę (n = 18, 28%). W momencie włączenia do badania pacjenci byli leczeni lekami przeciwko TNP (najczęściej samym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 [syldenafil] [35,9%], samym bozentanem [10,9%] oraz skojarzeniem bozentanu, iloprostu i syldenafilu [10,9%]) i kontynuowali to leczenie przeciwko TNP podczas udziału w badaniu. W momencie rozpoczęcia badania mniej niż połowa pacjentów włączonych do badania (45,3% [29/64]) otrzymywała bozentan w monoterapii, bez skojarzenia z innymi lekami przeciwko TNP. 40,6% (26/64) pacjentów kontynuowało monoterapię bozentanem przez 24 tygodnie leczenia w ramach badania bez nasilenia TNP. Analiza łącznej populacji włączonej do badania (64 pacjentów) wykazała, że w okresie leczenia większość z pacjentów pozostała w co najmniej stabilnym stanie (tzn.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bez pogorszenia), biorąc pod uwagę nieswoistą wobec dzieci ocenę klasy czynnościowej wg klasyfikacji WHO (97% pacjentów otrzymujących lek dwa razy na dobę, 100% otrzymujących lek trzy razy na dobę) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego wg lekarza (94% otrzymujących lek dwa razy na dobę, 93% otrzymujących lek trzy razy na dobę). Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z pogorszeniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) po 24 tygodniach wynosiła 96,9% i 96,7% w grupach otrzymujących bozentan, odpowiednio, dwa razy na dobę i trzy razy na dobę. Nie wykazano żadnej korzyści klinicznej podczas podawania dawki 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę w porównaniu do dawki 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzone u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN): FUTURE 4 (AC-052-391) Było to badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie (w wieku ciążowym 36-42 tygodni) z PPHN.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z suboptymalną odpowiedzią na podawany wziewnie tlenek azotu (iNO), pomimo co najmniej 4-godzinnego ciągłego leczenia, byli leczeni bozentanem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=13) lub placebo (n=8) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, jako uzupełnienie leczenia iNO do czasu całkowitego odstawienia iNO lub stwierdzenia nieskuteczności leczenia (zdefiniowanej jako konieczność zastosowania membranowej oksygenacji pozaustrojowej [ang. extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO] lub rozpoczęcie podawania innego leku rozszerzającego naczynia płucne), przez maksymalnie 14 dni. Mediana okresu ekspozycji na leczenie objęte badaniem wynosiła 4,5 (zakres: 0,5-10,0) dni w grupie otrzymującej bozentan i 4,0 (zakres: 2,5-6,5) dni w grupie placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania nie wskazują na dodatkową korzyść ze stosowania bozentanu w tej populacji:  Mediana czasu do całkowitego odstawienia iNO wynosiła 3,7 dnia (95% przedział ufności [CI] 1,17; 6,95) w grupie otrzymującej bozentan i 2,9 dnia (95% CI 1,26; 4,23) w grupie placebo (p = 0,34).  Mediana czasu do całkowitego odstawienia wentylacji mechanicznej wynosiła 10,8 dnia (95% CI 3,21; 12,21 dnia) w grupie otrzymującej bozentan i 8,6 dnia (95% CI 3,71; 9,66 dnia) w grupie placebo (p = 0,24).  U jednego pacjenta z grupy otrzymującej bozentan leczenie było nieskuteczne (konieczność zastosowania ECMO zgodnie z protokołem), co stwierdzono na podstawie zwiększających się wartości wskaźnika oksygenacji w ciągu 8 godzin po pierwszej dawce badanego leku. Ten pacjent wrócił do zdrowia w ciągu 60 dni okresu obserwacji. Jednoczesne stosowanie z epoprostenolem Jednoczesne stosowanie bozentanu z epoprostenolem poddano ocenie w dwóch badaniach: AC-052- 355 (BREATHE-2) oraz AC-052-356 (BREATHE-3).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AC-052-355 było badaniem wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, prowadzonym w grupach równoległych, w którym podawano bozentan lub placebo 33 pacjentom z ciężkim TNP, którzy jednocześnie byli leczeni epoprostenolem. AC-052-356 było badaniem otwartym, niekontrolowanym, w czasie którego 10 z 19 pacjentów pediatrycznych otrzymywało równocześnie bozentan i epoprostenol w czasie 12-tygodniowego badania. Profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego nie różnił się od spodziewanego profilu bezpieczeństwa każdego leku z osobna, a leczenie skojarzone było dobrze tolerowane u dzieci i dorosłych. Korzyści kliniczne takiego połączenia nie zostały wykazane. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z udziałem 122 (badanie AC-052-401 [RAPIDS-1]) i 190 (badanie AC- 052-331 [RAPIDS-2]) dorosłych pacjentów z twardziną układową i owrzodzeniami palców (owrzodzenia na opuszkach palców aktualnie obecne lub stwierdzane w wywiadzie w ciągu poprzedniego roku).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu AC-052-331 u pacjentów musiało być obecne co najmniej jedno niedawno powstałe owrzodzenie. W dwóch badaniach u 85% pacjentów obecne były owrzodzenia palców na początku badania. Po 4 tygodniach leczenia bozentanem w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę badana dawka podtrzymująca w obu tych badaniach klinicznych wynosiła 125 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wynosił 16 tygodni w badaniu AC-052-401 i 24 tygodnie w badaniu AC-052-331. Podstawowe leczenie twardziny układowej i owrzodzeń na opuszkach palców było dopuszczalne, jeśli pozostawało niezmienne przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia i w okresie badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba nowych owrzodzeń na opuszkach palców od początku badania do punktu końcowego badania.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie bozentanem zmniejszało liczbę nowych owrzodzeń na opuszkach palców w okresie trwania leczenia w porównaniu z placebo. W badaniu AC-052-401, w trakcie 16 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, u pacjentów w grupie leczonej bozentanem pojawiło się średnio 1,4 nowego owrzodzenia na opuszkach palców w porównaniu z 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców w grupie placebo (p = 0,0042). W badaniu AC-052-331, w trakcie 24 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, wskaźniki te wyniosły, odpowiednio, 1,9 i 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców (p = 0,0351). W obu badaniach prawdopodobieństwo wystąpienia wielu nowych owrzodzeń na opuszkach palców w trakcie badania było mniejsze, a czas do wystąpienia każdego kolejnego nowego owrzodzenia na opuszkach palców dłuższy u pacjentów leczonych bozentanem niż w grupie placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ bozentanu na zmniejszenie liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców był bardziej wyraźny u pacjentów z wieloma owrzodzeniami. W żadnym z badań nie zaobserwowano wpływu bozentanu na czas do wygojenia się owrzodzeń na opuszkach palców.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały głównie udokumentowane u zdrowych ochotników. Ograniczone dane dotyczące pacjentów pokazują, że ekspozycja na działanie bozentanu u pacjentów dorosłych z TNP jest około dwukrotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych. U zdrowych ochotników właściwości farmakokinetyczne bozentanu są zależne od dawki i czasu. Klirens i objętość dystrybucji zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawek stosowanych dożylnie i zwiększają się wraz z upływem czasu. Po podaniu doustnym, ekspozycja ogólnoustrojowa jest proporcjonalna do dawki, do wartości 500 mg. Podczas stosowania większych dawek doustnych, wartość C max i AUC zwiększa się mniej niż proporcjonalnie do dawki. Wchłanianie U zdrowych ochotników, całkowita dostępność biologiczna bozentanu wynosi około 50% i nie zmienia się w zależności od spożywania pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte w ciągu 3 do 5 godzin.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Bozentan jest silnie związany (> 98%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Bozentan nie przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji (V d ), wynosząca około 18 litrów, została określona po podaniu dożylnie dawki 250 mg. Metabolizm i eliminacja Po pojedynczej dawce 250 mg podanej dożylnie, klirens wynosił 8,2 l/h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 5,4 godziny. Po podaniu wielokrotnym, stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej. To zmniejszenie jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących wątroby. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 3 do 5 dni. Bozentan jest wydalany z żółcią, po zmetabolizowaniu w wątrobie pod wpływem CYP2C9 oraz CYP3A4 – izoenzymów cytochromu P450. Mniej niż 3% podanej doustnie dawki zostaje wydalone w moczu w postaci niezmienionej.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W wyniku metabolizmu bozentanu powstają trzy metabolity, z których tylko jeden wykazuje aktywność farmakologiczną. Metabolit ten wydalany jest głównie w postaci niezmienionej, z żółcią. U pacjentów dorosłych, ekspozycja na ten aktywny metabolit jest większa niż u osobników zdrowych. U pacjentów z objawami cholestazy, ekspozycja na ten aktywny metabolit może się zwiększyć. Bozentan jest induktorem CYP2C9 oraz CYP3A4, możliwe, że także CYP2C19 oraz p-glikoproteiny. W warunkach in vitro, bozentan hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów. Dane uzyskane w badaniach in vitro pokazały, że bozentan nie wywiera istotnego działania hamującego na badane izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). W związku z tym, nie należy się spodziewać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy podczas równoczesnego stosowania bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych Opierając się na badanym zakresie każdej zmiennej, należy oczekiwać, że płeć, masa ciała, rasa lub wiek w populacji osób dorosłych nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Dzieci Farmakokinetykę oceniano u dzieci i młodzieży w 4 badaniach klinicznych (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4; patrz punkt 5.1). Ze względu na ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat, farmakokinetyka w tej grupie wiekowej nie jest dobrze poznana. W badaniu AC-052-356 (BREATHE-3) farmakokinetykę bozentanu oceniono po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek leku w postaci tabletek powlekanych u 19 dzieci w wieku od 3 do 15 lat z TNP, którym podawano dawkę odpowiednią do masy ciała, wynoszącą 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W badaniu tym ekspozycja na bozentan zmniejszała się z upływem czasu, zgodnie ze znanymi właściwościami autoindukcyjnymi bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości AUC (CV%) bozentanu u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którym podawano dwa razy na dobę dawki 31,25, 62,5 lub 125 mg, wynosiły, odpowiednio, 3496 (49), 5428 (79) oraz 6124 (27) ng∙h/ml i były, odpowiednio, mniejsze od wartości 8149 (47) ng∙h/ml, zaobserwowanych u dorosłych pacjentów z TNP, otrzymujących dawkę 125 mg dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, ogólnoustrojowa ekspozycja u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży o masie ciała 10-20 kg, 20-40 kg i > 40 kg stanowiła, odpowiednio, 43%, 67% i 75% ogólnoustrojowej ekspozycji u dorosłych. W badaniu AC-052-365 (FUTURE 1) produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, podawano 36 dzieciom w wieku od 2 do 11 lat z TNP. Nie zaobserwowano proporcjonalności do dawki, ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia bozentanu w osoczu i wartości AUC były podobne podczas przyjmowania doustnych dawek 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. (AUC  : 3 577 ng∙h/ml i 3 371 ng∙h/ml dla dawki, odpowiednio, 2 mg/kg mc.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dwa razy na dobę i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Średnia ekspozycja na bozentan u tych dzieci była równa około połowie ekspozycji u pacjentów dorosłych, otrzymujących dawkę podtrzymującą 125 mg dwa razy na dobę, ale w dużym stopniu pokrywała się z ekspozycjami u dorosłych. W badaniu AC-052-373 (FUTURE 3) z zastosowaniem leku w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ekspozycja na bozentan u pacjentów leczonych dawką 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej w badaniu FUTURE 1. W ogólnej populacji badania (n = 31), dawka 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę spowodowała ekspozycję dobową wynoszącą 8 535 ng · h/ml; AUC  wynosiło 4 268 ng ·h /ml (CV: 61%). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 2 lat ekspozycja dobowa wyniosła 7 879 ng · h/ml; AUC  wynosiło 3 939 ng · h/ml (CV: 72% ). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku (n = 2) AUC  wynosiło 5 914 ng · h/ml (CV: 85%), a u pacjentów w wieku od 1 roku do 2 lat (n = 7) AUC  wynosiło 3 507 ng · h/ml (CV: 70%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów w wieku powyżej 2 lat (n=22) ekspozycja dobowa wyniosła 8 820 ng · h/ml; AUC  wynosiło 4 410 ng · h/ml (CV: 58% ). Podawanie bozentanu w dawce 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę nie zwiększyło ekspozycji; ekspozycja dobowa wynosiła 7 275 ng · h/ml (CV: 83%, n=27). Wyniki otrzymane w badaniach BREATHE-3, FUTURE 1 i FUTURE 3 wskazują, że ekspozycja na bozentan osiąga plateau przy mniejszych dawkach u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, a dawki większe niż 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) nie zwiększą ekspozycji na bozentan u dzieci i młodzieży. W badaniu AC-052-391 (FUTURE 4), przeprowadzonym u noworodków, stężenie bozentanu zwiększało się powoli i stale w pierwszym odstępie pomiędzy dawkami, co powodowało małą ekspozycję (AUC 0-12 we krwi pełnej: 164 ng · h/ml, n = 11).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym, AUC  wynosiło 6 165 ng · h/ml (CV: 133%, n = 7) i było podobne do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z TNP otrzymujących 125 mg dwa razy na dobę, biorąc pod uwagę stosunek dystrybucji we krwi/osoczu wynoszący 0,6. Nieznane są konsekwencje tych odkryć pod względem hepatotoksyczności. Płeć ani jednoczesne dożylne stosowanie epoprostenolu nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce. Wartość AUC bozentanu w stanie stacjonarnym była o 9% większa, a wartość AUC aktywnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiła o 33% więcej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych ochotników.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę bozentanu i jego głównego metabolitu Ro 48-5033 był oceniany w badaniu z udziałem 5 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z nadciśnieniem wrotnym i zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, oraz 3 pacjentów z TNP o innym podłożu i z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, średnie (95% CI) AUC bozentanu w stanie stacjonarnym wynosiło 360 (212- 613) ng · h/ml, tzn. było 4,7 razy większe, a średnie (95% CI) AUC czynnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiło 106 (58,4-192) ng · h/ml, tzn. było 12,4 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (bozentan: średnie [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng · h/ml; Ro 48-5033: średnie [95% CI] AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng · h/ml.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pomimo niewielkiej liczby włączonych do badania pacjentów i dużej zmienności, dane te wskazują na znaczące zwiększenie ekspozycji na bozentan i jego główny metabolit Ro 48-5033 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha). U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie badano farmakokinetyki bozentanu. Produkt Tracleer jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, tzn. klasy B lub C w skali Childa-Pugha (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min), stężenie bozentanu w osoczu jest mniejsze o około 10%. Stężenie metabolitów bozentanu w osoczu wynosiło około dwukrotnie więcej u tych pacjentów w porównaniu do osobników z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak specyficznego doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych hemodializie. Biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne oraz duży stopień wiązania z białkami, należy przypuszczać, że hemodializa nie będzie w znaczącym stopniu usuwać z krwiobiegu bozentanu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dwuletnie badanie dotyczące rakotwórczości przeprowadzone na myszach, wykazało zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych u samców, gdy stężenia w osoczu były około 2 do 4 razy większe od stężeń w osoczu uzyskiwanych po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. U szczurów, doustne podawanie bozentanu przez 2 lata powodowało niewielkie, znamienne zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków pęcherzykowych tarczycy u samców, gdy stężenia w osoczu były około 9 do 14 razy wyższe niż stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. Bozentan w badaniach genotoksyczności nie wykazywał takiego działania. U szczurów wystąpiły oznaki łagodnych zaburzeń hormonalnych tarczycy, wywoływanych przez bozentan. Niemniej jednak nie było oznak, aby bozentan wywierał wpływ na czynność tarczycy (tyroksyna, TSH) u ludzi.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ bozentanu na czynność mitochondriów jest nieznany. Wykazano, że bozentan ma działanie teratogenne u szczurów, gdy stężenia w osoczu 1,5-krotnie przekraczają stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi. Działanie teratogenne, w tym wystąpienie wad rozwojowych głowy i twarzoczaszki oraz dużych naczyń, było zależne od dawki. Podobieństwa w zakresie rodzajów wad wrodzonych obserwowanych w badaniach innych antagonistów receptora ET i myszy pozbawionych receptora ET ( ET knock-out mice ) wskazują na działania typowe dla całej grupy. U kobiet w wieku rozrodczym muszą być podjęte odpowiednie środki ostrożności (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.6). Długotrwałe podawanie antagonistów receptorów endotelinowych gryzoniom wiąże się z zanikiem kanalików nasiennych w jądrach i zaburzeniem płodności.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących płodności u samców i samic szczurów nie zaobserwowano wpływu na liczbę, ruchliwość i żywotność plemników, kopulację i płodność po ekspozycji, odpowiednio, 21 razy i 43 razy większej od oczekiwanej ekspozycji terapeutycznej u ludzi, ani też żadnego niepożądanego działania na rozwój zarodka przed implantacją, ani na jego implantację. Nieznaczne zwiększenie częstości występowania zaniku kanalików nasiennych w jądrach zaobserwowano u szczurów, którym podawano doustnie bozentan w tak małej dawce, jak 125 mg/kg mc./dobę (około 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi [ang. maximum recommended human dose, MRHD], najmniejsza badana dawka) przez dwa lata, ale nie zaobserwowano przy dużej dawce 1500 mg/kg mc./dobę (około 50-krotność MRHD) podawanej przez 6 miesięcy. W badaniu toksyczności u młodych szczurów, w którym szczury otrzymywały bozentan od dnia 4 post partum do dorosłości, po zakończeniu podawania zaobserwowano zmniejszenie masy bezwzględnej jąder i najądrzy oraz zmniejszenie liczby plemników w najądrzach.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wartość NOAEL była 21 razy (w dniu 21 post partum ) oraz 2,3 raza (dzień 69 post partum ) większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Jednakże w dniu 21 post partum nie zaobserwowano żadnego wpływu na ogólny rozwój, wzrost, czucie, funkcje poznawcze i rozmnażanie po ekspozycji 7-krotnie (u samców) i 19-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. W wieku dorosłym (dzień 69 post partum ) nie wykryto żadnego wpływu bozentanu po ekspozycji 1,3-krotnie (u samców) i 2,6-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u dzieci z TNP.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Glicerolu dibehenian Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Glicerolu trioctan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Etyloceluloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata W przypadku białych butelek z polietylenu o dużej gęstości należy zużyć produkt w ciągu 30 dni od pierwszego otwarcia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Dotyczy blistrów z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Dotyczy białych butelek z polietylenu o dużej gęstości: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierają 14 tabletek powlekanych. Pudełka tekturowe zawierają 14, 56 lub 112 tabletek powlekanych. Białe butelki z polietylenu o dużej gęstości z pochłaniającym wilgoć żelem krzemionkowym zawierające 56 tabletek powlekanych. Pudełka zawierają 56 tabletek powlekanych. Tracleer 125 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierają 14 tabletek powlekanych. Pudełka tekturowe zawierają 56 lub 112 tabletek powlekanych. Białe butelki z polietylenu o dużej gęstości z pochłaniającym wilgoć żelem krzemionkowym zawierają 56 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 56 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tracleer 32 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 32 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 3,7 mg aspartamu (E951). Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej: Tabletki bladożółte do brudnobiałych, w kształcie koniczyny, z rowkami dzielącymi na cztery części z jednej strony, z wytłoczonym „32” na drugiej stronie. Tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej można podzielić na cztery równe części.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń według klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach:  pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym  tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych  tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO (patrz punkt 5.1). Preparat Tracleer jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej należy dodać do niewielkiej ilości wody na łyżce i mieszać płyn, by przyspieszyć rozpuszczanie przed połknięciem. Następnie należy dodać jeszcze odrobinę wody i ponownie wypić, by upewnić się, że cała dawka została podana. Jeśli to możliwe, należy wypić szklankę wody, by upewnić się, że cały lek został spożyty. W razie konieczności, tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej można podzielić, łamiąc ją wzdłuż wytłoczonych na powierzchni linii podziału (patrz punkt 6.6). Działanie tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej badano tylko u dzieci. Badanie porównujące biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek powlekanych przeprowadzone u dorosłych, wykazało mniejszą ekspozycję na bozentan przy stosowaniu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dawkowanie

Dlatego tabletki do sporządzania zawiesiny, u dorosłych powinny być stosowane wyłącznie u pacjentów, którzy nie mogą przyjąć tabletek powlekanych. Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie preparatem Tracleer należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki preparatu Tracleer do poziomu powyżej 2 mg/kg masy ciała ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc. rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2). Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dawkowanie

skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania preparatu Tracleer przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia preparatem Tracleer, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia preparatem Tracleer (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg preparatu Tracleer, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dawkowanie

Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przerwanie stosowania leku Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania preparatu Tracleer u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku kiedy zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia preparatem Tracleer, preparat należy odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dawkowanie

Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli Stosowanie preparatu Tracleer należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dawkowanie

Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Tracleer jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. stopień A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2)  Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż 3  wartość górnej granicy normy (GGN; patrz punkt 4.4)  Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5)  Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6)  Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6)

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ustalono skuteczności preparatu Tracleer u pacjentów z ciężkim TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie preparatem Tracleer można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu preparatu Tracleer na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i – lub – AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania preparatu Tracleer, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenie w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT Aktywność AlAT i AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji > 3 i  5  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania preparatu Tracleer, ewentualnie w zmniejszonej dawce, lub przerwaniu podawania preparatu Tracleer (patrz punkt 4.2). Monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

> 5 i  8  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania, w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. > 8  GGN Należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, które stanowią nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponowne rozpoczęcie leczenia Ponowne rozpoczęcie podawania preparatu Tracleer należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia preparatem przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. GGN = górna granica normy Stężenie hemoglobiny Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8). Kobiety w wieku rozrodczym Ponieważ Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działania teratogenne obserwowane u zwierząt:  Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

 Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia preparatem Tracleer.  Zaleca się comiesięczne przeprowadzanie testu ciążowego podczas leczenia, co umożliwi wczesne wykrycie ciąży. Dokładniejsze informacje podane są w punktach 4.5 i 4.6. Zarastanie drobnych żył płuc Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z zarastaniem drobnych żył płuc. Dlatego też w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas podawania leku Tracleer pacjentom z nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po wprowadzeniu preparatu na rynek, doniesienia o obrzęku płuc u pacjentów otrzymujących Tracleer, u których podejrzewano zarastanie drobnych żył płuc, należały do rzadkości.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4–8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie cierpią na ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer. Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu preparatu Tracleer w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie nad interakcją bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając leczenie preparatem Tracleer pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, ściśle monitorowana, jak pacjent toleruje preparat Tracleer, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie obserwować pod kątem kontroli zakażenia wirusem HIV.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) Badania nad bezpieczeństwem i tolerancją bozentanu przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, eksploratoryjnym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, występującym w przebiegu ciężkiej POChP (w stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Równoczesne stosowanie z innymi lekami Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu Tracleer z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Dokładniejsze informacje podane są w punkcie 4.5. Należy unikać jednoczesnego podawania z preparatem Tracleer zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancja pomocnicza Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Tracleer 32 mg zawierają źródło fenyloalaniny (Aspartam – E951). Mogą być szkodliwe dla pacjentów z fenyloketonurią. Brak klinicznych i nieklinicznych danych dotyczących stosowania aspartamu u niemowląt poniżej 12. tygodnia życia.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane pochodzące z badań in vitro sugerują także indukcję CYP2C19. Z tego względu, jeśli jednocześnie podawany jest Tracleer, w osoczu zmniejszy się stężenie substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy rozważyć możliwość zmienionej skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania takich leków po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia preparatem Tracleer, zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia preparatem Tracleer. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich preparatów.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Flukonazol i inne inhibitory zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4: Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, mogłoby prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych preparatów. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak: ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z preparatem Tracleer. Cyklosporyna A: Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym, stężenia bozentanu w osoczu były 3 do 4-krotnie większe niż podczas stosowania samego bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Mechanizm tej interakcji to najprawdopodobniej hamowanie przez cyklosporynę wychwytu bozentanu, za pośrednictwem białka transportującego, przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%. Jest to najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Takrolimus, syrolimus : Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer nie było badane u ludzi, ale jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer może spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany Tracleer może zmniejszyć stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i takrolimusu lub syrolimusu.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Pacjenci, u których wymagane jest takie połączenie leków, powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem preparatu Tracleer oraz pod kątem stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Glibenklamid: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) o 40%, co wiązało się z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Ryfampicyna : Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, przy czym w indywidualnych przypadkach zmniejszenie to mogło osiągnąć prawie 90%. W rezultacie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z preparatem Tracleer. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności preparatu. Lopinawir+rytonawir (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy): Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę i lopinawiru+rytonawiru 400+100 mg dwa razy na dobę przez okres 9,5 dnia u zdrowych ochotników, wywołało początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu, które były około 48-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta powodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru+rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować, jak pacjent toleruje preparat Tracleer. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się do poziomu niemającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o około 14% i 17%). Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Podobne skutki spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Inne leki przeciwretrowirusowe: Z e względu na brak danych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która, w obecności bozentanu, może prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Hormonalne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 1 mg noretysteronu + 35  g etynyloestradiolu, zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu, odpowiednio, o 14% i 31%. Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4), odpowiednio, o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny pacjentom z TNP nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Dodatkowo, częstotliwość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się nasilone monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Symwastatyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu  -hydroksykwasu w osoczu, odpowiednio, o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenie bozentanu w osoczu. Należy rozważyć dostosowanie dawkowania zgodnie z kontrolowanymi wartościami stężenia cholesterolu.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Ketokonazol: Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększyło – około dwukrotnie – stężenie bozentanu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki preparatu Tracleer. Chociaż nie zaobserwowano takiego działania podczas badań in vivo , należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Epoprostenol: Ograniczone dane, uzyskane w czasie badań (AC-052-356 [BREATHE-3]), w których 10 dzieci otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem, wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości C max i AUC bozentanu były podobne u pacjentów otrzymujących epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym lub nieotrzymujących tego leku (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Syldenafil: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC syldenafilu o 63% oraz do zwiększenia wartości AUC bozentanu o 50%. W przypadku jednoczesnego podawania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. Tadalafil: Bozentan (125 mg dwa razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a C max o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i C max ) na bozentan i jego metabolity. Digoksyna: Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, C max i C min digoksyny o odpowiednio 12%, 9% i 23%. U podłoża mechanizmu tej interakcji może leżeć indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność – patrz punkt 5.3). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u kobiet ciężarnych. Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest jeszcze nieznane. Tracleer jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia preparatem Tracleer oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia preparatem Tracleer zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Karmienie piersią Nie jest wiadomo, czy bozentan jest wydzielany do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia preparatem Tracleer. Płodność Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniu klinicznym oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u sześciu z 24 osób (25%) po 6 miesiącach leczenia wystąpiło zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej. Na podstawie tych wyników i danych przedklinicznych nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długoterminowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono konkretnych badań oceniających bezpośredni wpływ preparatu Tracleer na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak Tracleer może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono bozentanem w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Działania niepożądane zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból głowy (11,5%), obrzęk / zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość / zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczeniu bozentanem towarzyszyło, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości, działania niepożądane są uszeregowane od najcięższych do najmniej ciężkich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic działań niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niepożądane działanie
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Nieznana	Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagająceprzetoczenia krwinek czerwonych1
Niezbyt często	Małopłytkowość1
Niezbyt często	Neutropenia, leukopenia1
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)2
Rzadko	Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy3
Często	Omdlenia1, 4
Zaburzenia oka	Nieznana	Nieostre widzenie1
Zaburzenia serca	Często	Kołatanie serca1, 4
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy
Często	Niedociśnienie1, 4
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Często	Przekrwienie błony śluzowej nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Choroba refluksowa przełyku Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Nieprawidłowe wyniki testówczynności wątroby (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często	Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącegozapalenia wątroby) i (lub) żółtaczką1 (patrz punkt 4.4)
Rzadko	Marskość wątroby, niewydolność wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Rumień
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

1 Dane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość na podstawie statystycznego modelowania danych z badań prowadzonych z kontrolą placebo. 2. Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów leczonych bozentanem i 9,1% pacjentów otrzymujących placebo. 3. Ból głowy wystąpił u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i 9,8% pacjentów przyjmujących placebo. 4. Te typy reakcji można również powiązać z pierwotną chorobą. 5. Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie wystąpił u 13,2% pacjentów przyjmujących bozentan i 10,9% pacjentów przyjmujących placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu preparatem Tracleer pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczeniem wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia preparatem Tracleer (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży Profil bezpieczeństwa w pierwszym niekontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem leku w postaci tabletki powlekanej (BREATHE-3: n = 19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], metoda otwarta, bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) był zbliżony do tego, który obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniu BREATHE-3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

Zbiorcza analiza niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci z TNP, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (badanie FUTURE 1/2, FUTURE 3/Rozszerzenie) objęła łącznie 100 dzieci leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33), 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31) lub 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=36). W momencie włączenia, sześciu pacjentów było w wieku od 3 miesięcy do 1 roku, 15 dzieci w wieku od 1 roku do niepełnych 2 lat, a 79 w wieku od 2 do 12 lat. Mediana okresu leczenia wynosiła 71,8 tygodnia (zakres 0,4-258 tygodni). Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej zbiorczej analizie niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci był podobny do obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane częściej niż u dorosłych (69,0% wobec 41,3%).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

Ta różnica w częstości występowania zakażeń może w części wynikać z dłuższej mediany ekspozycji na lek w populacji dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana 17,4 tygodnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%), nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat, jednakże porównanie objęło tylko 21 dzieci w wieku poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły, odpowiednio, u 9% i 5% pacjentów.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo, przeprowadzonym u pacjentów z PPHN (FUTURE-4), łącznie 13 noworodków było leczonych bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Mediana okresu leczenia bozentanem i placebo wynosiła, odpowiednio, 4,5 dnia (zakres 0,5-10,0 dni) i 4,0 dni (zakres 2,5-6,5 dnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych bozentanem i placebo były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (odpowiednio, 7 i 2 pacjentów), uogólniony obrzęk (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby W programie badań klinicznych, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu preparatu do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby. Mechanizm tego niepożądanego działania jest niejasny. Ta zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą preparatu Tracleer lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3  GGN. Zaobserwowano zwiększenia  8  GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (  2  GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań u dzieci FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN obserwowano u 2% pacjentów. W badaniu FUTURE-4, obejmującym 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez okres krótszy niż 10 dni (zakres 0,5-10,0 dni) nie było przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN podczas leczenia, ale wystąpił jeden przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem. Hemoglobina W badaniach z kontrolą placebo u dorosłych zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości poniżej 10 g/dl zgłoszono u 10,0% pacjentów.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

Nie było przypadków zmniejszenia stężenia poniżej wartości 8 g/dl. W badaniu FUTURE-4, u sześciu z 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem wystąpiło podczas leczenia zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości prawidłowych w punkcie początkowym do wartości poniżej dolnej granicy normy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Bozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym ochotnikom i w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym były łagodne do umiarkowanych bóle głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego postępowania terapeutycznego, zmierzającego do stabilizacji układu sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg preparatu Tracleer u przyjętego przez młodzieńca. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i zamazane widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin przy zastosowaniu wsparcia ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC: C02KX01 Mechanizm działania Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A jak i B (ET A i ET B ). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy, zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca. Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących i może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi i przebudowie serca oraz wykazuje działanie prozapalne. Endotelina działa poprzez wiązanie z receptorami ET A i ET B , znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Ilość ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych oraz w chorobach tkanki łącznej, w tym w TNP, twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic, sugerując udział ET-1 w patomechanizmie tych chorób.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W TNP i niewydolności serca, jeśli nieobecny jest antagonista receptora endoteliny, zwiększone stężenia ET-1 są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem. Bozentan konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie zarówno do receptorów ET A , jak i ET B , z nieco wyższym powinowactwem do receptorów ET A (K i = 4,1-43 nanomoli) niż do receptorów ET B (K i = 38-730 nanomoli). Bozentan wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Skuteczność Modele zwierzęce W modelach zwierzęcych nadciśnienia płucnego, długotrwałe, doustne podawanie bozentanu zmniejszało płucny opór naczyniowy i powodowało cofnięcie przerostu ściany naczyń płucnych i prawej komory serca. W modelu zwierzęcym zwłóknienia płuc, bozentan zmniejsza odkładanie się kolagenu w płucach.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym Dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badania, kontrolowane placebo, przeprowadzono u 32 (badanie AC-052-351) i 213 (badanie AC-052-352 [BREATHE-1]) dorosłych pacjentów w klasie III-IV zaburzeń czynnościowych wg WHO, z TNP (pierwotnym nadciśnieniem płucnym lub nadciśnieniem płucnym wtórnym, występującym w przebiegu głównie twardziny). Po 4 tygodniach podawania bozentanu dwa razy na dobę w dawce 62,5 mg, dawki podtrzymujące badane w tych próbach wynosiły 125 mg dwa razy na dobę w AC-052-351 oraz dwa razy na dobę 125 mg i dwa razy na dobę 250 mg w AC-052-352. Bozentan dodawano do aktualnego leczenia pacjenta, które mogło obejmować podawanie leków przeciwzakrzepowych, leków rozszerzających naczynia, (np. antagonistów kanału wapniowego), leków moczopędnych, tlenu i digoksyny, ale nie epoprostenolu. Grupa kontrolna otrzymywała dotychczasowe leczenie oraz placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym każdego badania była zmiana dystansu pokonywanego podczas testu 6-minutowego marszu, w 12 tygodniu – dla pierwszego badania i 16 tygodniu – dla drugiego badania. W obu próbach, wynikiem podawania bozentanu było znaczące zwiększenie wydolności wysiłkowej. Wydłużenie pokonywanego odcinka, po uwzględnieniu efektu placebo, w porównaniu do wartości początkowej wynosiło, odpowiednio, 76 metrów (p = 0,02, t-test) i 44 metry (p = 0,0002 test U Mann- Whitney’a) w punkcie końcowym odpowiednich badań. Różnice między dwoma grupami, którym podawano 125 mg dwa razy na dobę i 250 mg dwa razy na dobę, nie były statystycznie znamienne, lecz wystąpiła tendencja do poprawy wydolności wysiłkowej w grupie przyjmującej dawkę 250 mg dwa razy na dobę. W badaniu z użyciem podwójnie ślepej próby, w leczonej podgrupie pacjentów, widoczne wydłużenie pokonywanego odcinka wystąpiło po 4 tygodniach leczenia, było wyraźnie widoczne po 8 tygodniach leczenia i utrzymywało się do 28 tygodni.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W retrospektywnej analizie reakcji na leczenie, opartej na zmianie długości pokonywanego odcinka, klasy zaburzeń czynnościowych wg WHO oraz nasilenia duszności u 95 uczestników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań bozentanu, podawanego w dawce 125 mg dwa razy na dobę, stwierdzono, że w 8 tygodniu stan ogólny 66 pacjentów poprawił się, 22 był stabilny, a 7 pogorszył się. W porównaniu z oceną początkową, spośród 22 pacjentów w stanie stabilnym w tygodniu 8, stan 6 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył się. W porównaniu z wartością początkową, spośród 7 pacjentów, których stan pogorszył się w tygodniu 8, stan 3 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył. Parametry hemodynamiczne, oznaczane metodami inwazyjnymi oceniano tylko w pierwszym badaniu. Leczenie bozentanem prowadziło do znaczącego zwiększenia indeksu sercowego, związanego ze znacznym obniżeniem ciśnienia płucnego, płucnego oporu naczyniowego i średniego ciśnienia w prawym przedsionku.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas leczenia bozentanem zaobserwowano zmniejszenie objawów związanych z TNP. Ocena duszności w czasie testów wysiłkowych wykazała poprawę u pacjentów leczonych bozentanem. W próbie AC-052-352, 92% z 213 pacjentów sklasyfikowano na podstawie wartości początkowych jako klasę III zaburzeń czynnościowych wg WHO, a 8% – jako klasę IV. Leczenie bozentanem doprowadziło do poprawy w klasie zaburzeń czynnościowych wg WHO u 42,4% pacjentów (placebo 30,4%). Ogólne zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg WHO, w czasie obu prób, wykazywały znamienną poprawę wśród pacjentów leczonych bozentanem w stosunku do grupy pacjentów przyjmujących placebo. Leczenie bozentanem było związane ze znamiennym zmniejszeniem częstotliwości pogarszania się stanu klinicznego w porównaniu z placebo w 28. tygodniu (odpowiednio 10,7% wobec 37,1%, p = 0,0015).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (AC-052-364 [EARLY]), 185 pacjentów z II klasą czynnościową TNP według klasyfikacji WHO (średnia wartość początkowa testu 6-minutowego marszu wynosiła 435 metrów) otrzymywało bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg dwa razy na dobę (n = 93) lub placebo (n = 92) przez 6 miesięcy. Pacjenci włączeni do badania nie byli wcześniej leczeni w związku z TNP (n = 156) lub byli leczeni stabilną dawką syldenafilu (n = 29). W zakresie pierwszorzędowych wspólnych punktów końcowych nastąpiła zmiana procentowa od wartości początkowej w zakresie naczyniowego oporu płucnego (PVR) i zmiana w stosunku do wartości początkowej w zakresie testu 6-minutowego marszu do 6 miesiąca w porównaniu do placebo. W poniższej tabeli przedstawiono wstępnie określoną analizę protokołu.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Naczyniowy opór płucny (dyn.s/cm5)	Test 6-minutowego marszu (m)
	Placebo (n =88)	Bozentan(n=80)	Placebo (n=91)	Bozentan(n=86)
Pomiar początkowy (BL); średnia (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Zmiana od BL; średnia(SD)	128 (465)	69 (475)	8 (79)	11 (74)
Działanie leku	22,6%	19
95% CI	34, 10	4, 42
Wartość p	< 0,0001	0,0758

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; PVR = naczyniowy opór płucny; SD = odchylenie standardowe Leczeniu bozentanem towarzyszyło zmniejszenie częstości nasilenia objawów choroby, określanego jako złożona progresja objawowa, hospitalizacja w związku z TNP i zgon, w porównaniu z placebo (proporcjonalne zmniejszenie ryzyka 77%, 95% przedział ufności [CI] 20–94%, p = 0,0114). Działanie leku wiązało się z poprawą w zakresie składowej progresji objawowej. Wystąpił jeden przypadek hospitalizacji związany z nasileniem TNP w grupie leczonej bozentanem i trzy hospitalizacje w grupie placebo. Tylko jeden zgon wystąpił w każdej grupie leczonej podczas 6- miesięcznego okresu leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących przeżycia. Długoterminowe dane uzyskano od wszystkich 173 pacjentów, którzy byli leczeni bozentanem w fazie kontrolowanej i (lub) zostali przestawieni z placebo na bozentan w otwartej fazie rozszerzenia badania EARLY.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas ekspozycji na leczenie bozentanem wynosił 3,6  1,8 roku (maksymalnie 6,1 roku), przy czym 73% pacjentów było leczonych przez co najmniej 3 lata, a 62% przez co najmniej 4 lata. W rozszerzeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby pacjenci mogli otrzymać dodatkowe leczenie TNP, jeśli to było konieczne. U większości pacjentów rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne TNP (61%). Ogółem 78% pacjentów pozostało w II klasie czynnościowej wg WHO. Przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera, wynosiła 90% i 85%, odpowiednio, po 3 i 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tych samych punktach czasowych u 88% i 79% pacjentów nie nastąpiło pogorszenie TNP (definiowane jako zgon ze wszystkich przyczyn, transplantacja płuca, septostomia przedsionkowa lub rozpoczęcie dożylnego lub podskórnego leczenia prostanoidami).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieznany jest względny wpływ wcześniejszego leczenia placebo w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i leczenia innymi lekami, których podawanie rozpoczęto w okresie otwartego rozszerzenia badania. Podczas prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby pod kontrolą placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacjenci z TNP w klasie III wg WHO i zespołem Eisenmengera, związanym z wadą wrodzoną serca otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez 12 tygodni (n = 37, spośród których u 31 obecny był przeciek dwukierunkowy, głównie prawo-lewy). Głównym celem badania było wykazanie, że bozentan nie nasila hipoksemii. Po upływie 16 tygodni u pacjentów przyjmujących bozentan doszło do zwiększenia średniego wysycenia tlenem o 1,0% (95% CI – 0,7%–2,8%) w porównaniu z placebo (n = 17), co świadczy o tym, że bozentan nie nasila hipoksemii.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie spowodowało znamienne zmniejszenie średniego płucnego oporu naczyniowego w grupie pacjentów przyjmujących bozentan (najwyraźniejszy efekt obserwowano w podgrupie pacjentów z dwukierunkowym przeciekiem wewnątrzsercowym). Po upływie 16 tygodni, dystans 6- minutowego marszu, po dokonaniu poprawki względem placebo, zwiększył się o 53 metry (p = 0,0079) i doszło do poprawy wydolności wysiłkowej. 26 pacjentów nadal otrzymywało bozentan w 24-tygodniowej fazie rozszerzenia badania BREATHE-5 prowadzonej metodą otwartej próby (AC- 052-409) (średni czas trwania leczenia = 24,4  2,0 tygodnie), przy czym stwierdzono, że na ogół utrzymano skuteczność leku. W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, bez porównania grup (AC-052-362 [BREATHE-4]), oceniano 16 pacjentów z zakażeniem wirusem HIV oraz nadciśnieniem płucnym w III klasie czynnościowej wg klasyfikacji WHO.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez kolejnych 12 tygodni. Po 16 tygodniach leczenia stwierdzono istotne zwiększenie tolerancji wysiłku w porównaniu z wartościami początkowymi: średnią poprawę przebytej długości w ciągu 6-minutowego marszu: +91,4 m od średniej wartości wyjściowej 332,6 m (p <0,001). Nie można stawiać jednoznacznych wniosków na temat wpływu bozentanu na skuteczność leków przeciwretrowirusowych (patrz również punkt 4.4). W żadnym z badań nie wykazano korzystnego wpływu leczenia preparatem Tracleer na przeżywalność. Tym niemniej długoterminowo rejestrowano stan ogólny wszystkich 235 pacjentów otrzymujących bozentan w dwóch kluczowych badaniach kontrolowanych placebo (AC-052-351 i AC-052-352) i (lub) będących ich rozszerzeniem, dwóch badaniach bez grupy kontrolnej prowadzonych metodą otwartej próby.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas ekspozycji na bozentan wynosił 1,9  0,7 roku (min.: 0,1 roku; maks.: 3,3 roku), a średnia długość okresu obserwacji pacjentów wynosiła 2,0  0,6 roku. U większości pacjentów rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne (72%) i stwierdzono III klasę funkcjonalną wg WHO (84%). W całej badanej populacji przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera po jednym roku i po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia bozentanem wynosiła, odpowiednio, 93% i 84%. Szacowana przeżywalność była mniejsza w podgrupie pacjentów z TNP wywołanym uogólnioną miażdżycą. Na estymację mogło wpłynąć rozpoczęcie podawania epoprostenolu u 43 z 235 pacjentów. Badania przeprowadzone u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym BREATHE-3 (AC-052-356) Bozentan w postaci tabletek powlekanych poddano ocenie w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej, obejmującym 19 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z TNP w wieku od 3 do 15 lat.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci mieli pierwotne nadciśnienie płucne (10 pacjentów) lub TNP występujące w przebiegu wad wrodzonych serca (9 pacjentów) i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 15, 79%) lub klasę III (n = 4, 21%) w punkcie początkowym. Pacjentów podzielono na trzy grupy w zależności od masy ciała i podawano im bozentan w dawce około 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Połowa pacjentów w każdej grupie była już leczona epoprostenolem, podawanym dożylnie i jego dawka pozostawała na stałym poziomie w czasie trwania badania. U 17 pacjentów dokonano pomiarów hemodynamicznych. Średnie zwiększenie indeksu sercowego w stosunku do wartości początkowych wynosiło 0,5 l/min/m 2 , średnie zmniejszenie średniego tętniczego ciśnienia płucnego wynosiło 8 mm Hg, a średnie zmniejszenie PVR wynosiło 389 dyn·s·cm -5 .

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa tych wartości hemodynamicznych w stosunku do wartości początkowych była podobna w przypadku zarówno jednoczesnego podawania, jak i niepodawania epoprostenolu. Zmiany parametrów testu wysiłkowego w 12 tygodniu w stosunku do wartości początkowych były wysoce zmienne i żadne z nich nie były znamienne. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 było badaniem prowadzonym metodą otwartą, bez grupy kontrolnej, z zastosowaniem bozentanu w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej podawanego w dawce podtrzymującej 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 36 pacjentom w wieku od 2 do 11 lat. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). W punkcie początkowym pacjenci mieli idiopatyczne TNP (31 pacjentów [86%]) lub rodzinne TNP (5 pacjentów [14%]), i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 23, 64%) lub klasę III (n = 13, 36%).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu FUTURE 1 mediana ekspozycji na leczenie objęte badaniem wyniosła 13,1 tygodnia (zakres: 8,4 do 21,1). 33 z tych pacjentów kontynuowało leczenie bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę w fazie rozszerzonej badania FUTURE 2, bez grupy kontrolnej, z medianą łącznego okresu leczenia wynoszącą 2,3 roku (zakres: 0,2 do 5,0 lat). W punkcie początkowym badania FUTURE 1 dziewięciu pacjentów otrzymywało epoprostenol. Dziewięciu pacjentów po raz pierwszy otrzymało lek skierowany swoiście przeciwko TNP podczas badania. Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z nasileniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) w ciągu 2 lat wynosiła 78,9%. Estymata Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia w ciągu 2 lat wynosiła 91,2%.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FUTURE 3 (AC-052-373) W tym badaniu, prowadzonym metodą otwartą, z randomizacją, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 64 dzieci ze stabilnym TNP w wieku od 3 miesięcy do 11 lat przydzielono losowo do 24-tygodniowego leczenia bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33) lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31). 43 (67,2%) pacjentów było w wieku od ≥ 2 lat do 11 lat, 15 (23,4%) w wieku od 1 roku do 2 lat, a 6 (9,4%) w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), a kryteria oceny skuteczności miały tylko charakter eksploracyjny. Etiologia TNP, zgodnie z klasyfikacją Dana Point, obejmowała idiopatyczne TNP (46%), dziedziczne TNP (3%), TNP związane z przebytą naprawczą operacją kardiochirurgiczną (38%) oraz TNP związane z wrodzoną wadą serca, związaną z przeciekiem lewo-prawym, włącznie z zespołem Eisenmengera (13%).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania pacjenci mieli I klasę czynnościową wg klasyfikacji WHO (n = 19, 29%), II klasę (n = 27, 42%) lub III klasę (n = 18, 28%). W momencie włączenia do badania pacjenci byli leczeni lekami przeciwko TNP (najczęściej samym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 [syldenafil] [35,9%], samym bozentanem [10,9%] oraz skojarzeniem bozentanu, iloprostu i syldenafilu [10,9%]) i kontynuowali to leczenie przeciwko TNP podczas udziału w badaniu. W momencie rozpoczęcia badania mniej niż połowa pacjentów włączonych do badania (45,3% [29/64]) otrzymywała bozentan w monoterapii, bez skojarzenia z innymi lekami przeciwko TNP. 40,6% (26/64) pacjentów kontynuowało monoterapię bozentanem przez 24 tygodnie leczenia w ramach badania bez nasilenia TNP. Analiza łącznej populacji włączonej do badania (64 pacjentów) wykazała, że w okresie leczenia większość z pacjentów pozostała w co najmniej stabilnym stanie (tzn.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bez pogorszenia), biorąc pod uwagę nieswoistą wobec dzieci ocenę klasy czynnościowej wg klasyfikacji WHO (97% pacjentów otrzymujących lek dwa razy na dobę, 100% otrzymujących lek trzy razy na dobę) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego wg lekarza (94% otrzymujących lek dwa razy na dobę, 93% otrzymujących lek trzy razy na dobę). Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z pogorszeniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) po 24 tygodniach wynosiła 96,9% i 96,7% w grupach otrzymujących bozentan, odpowiednio, dwa razy na dobę i trzy razy na dobę. Nie wykazano żadnej korzyści klinicznej podczas podawania dawki 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę w porównaniu do dawki 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzone u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN): FUTURE 4 (AC-052-391) Było to badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie (w wieku ciążowym 36-42 tygodni) z PPHN.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z suboptymalną odpowiedzią na podawany wziewnie tlenek azotu (iNO), pomimo co najmniej 4-godzinnego ciągłego leczenia, byli leczeni bozentanem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=13) lub placebo (n=8) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, jako uzupełnienie leczenia iNO do czasu całkowitego odstawienia iNO lub stwierdzenia nieskuteczności leczenia (zdefiniowanej jako konieczność zastosowania membranowej oksygenacji pozaustrojowej [ang. extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO] lub rozpoczęcie podawania innego leku rozszerzającego naczynia płucne), przez maksymalnie 14 dni. Mediana okresu ekspozycji na leczenie objęte badaniem wynosiła 4,5 (zakres: 0,5-10,0) dnia w grupie otrzymującej bozentan i 4,0 (zakres: 2,5-6,5) dni w grupie placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania nie wskazują na dodatkową korzyść ze stosowania bozentanu w tej populacji:  Mediana czasu do całkowitego odstawienia iNO wynosiła 3,7 dnia (95% przedział ufności [CI] 1,17; 6,95) w grupie otrzymującej bozentan i 2,9 dnia (95% CI 1,26; 4,23) w grupie placebo (p = 0,34).  Mediana czasu do całkowitego odstawienia wentylacji mechanicznej wynosiła 10,8 dnia (95% CI 3,21; 12,21 dnia) w grupie otrzymującej bozentan i 8,6 dnia (95% CI 3,71; 9,66 dnia) w grupie placebo (p = 0,24).  U jednego pacjenta z grupy otrzymującej bozentan leczenie było nieskuteczne (konieczność zastosowania ECMO zgodnie z protokołem), co stwierdzono na podstawie zwiększających się wartości wskaźnika oksygenacji w ciągu 8 godzin po pierwszej dawce badanego leku. Ten pacjent wrócił do zdrowia w ciągu 60 dni okresu obserwacji. Jednoczesne stosowanie z epoprostenolem Jednoczesne stosowanie bozentanu z epoprostenolem poddano ocenie w dwóch badaniach: AC-052- 355 (BREATHE-2) oraz AC-052-356 (BREATHE-3).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AC-052-355 było badaniem wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, prowadzonym w grupach równoległych, w którym podawano bozentan lub placebo 33 pacjentom z ciężkim TNP, którzy jednocześnie byli leczeni epoprostenolem. AC-052-356 było badaniem otwartym, niekontrolowanym, w czasie którego 10 z 19 pacjentów pediatrycznych otrzymywało równocześnie bozentan i epoprostenol w czasie 12-tygodniowego badania. Profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego nie różnił się od spodziewanego profilu bezpieczeństwa każdego leku z osobna, a leczenie skojarzone było dobrze tolerowane u dzieci i dorosłych. Korzyści kliniczne takiego połączenia nie zostały wykazane. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z udziałem 122 (badanie AC-052-401 [RAPIDS-1]) i 190 (badanie AC- 052-331 [RAPIDS-2]) dorosłych pacjentów z twardziną układową i owrzodzeniami palców (owrzodzenia na opuszkach palców aktualnie obecne lub stwierdzane w wywiadzie w ciągu poprzedniego roku).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu AC-052-331 u pacjentów musiało być obecne co najmniej jedno niedawno powstałe owrzodzenie. W dwóch badaniach u 85% pacjentów obecne były owrzodzenia palców na początku badania. Po 4 tygodniach leczenia bozentanem w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę badana dawka podtrzymująca w obu tych badaniach klinicznych wynosiła 125 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wynosił 16 tygodni w badaniu AC-052-401 i 24 tygodnie w badaniu AC-052-331. Podstawowe leczenie twardziny układowej i owrzodzeń na opuszkach palców było dopuszczalne, jeśli pozostawało niezmienne przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia i w okresie badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba nowych owrzodzeń na opuszkach palców od początku badania do punktu końcowego badania.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie bozentanem zmniejszało liczbę nowych owrzodzeń na opuszkach palców w okresie trwania leczenia w porównaniu z placebo. W badaniu AC-052-401, w trakcie 16 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, u pacjentów w grupie leczonej bozentanem pojawiło się średnio 1,4 nowego owrzodzenia na opuszkach palców w porównaniu z 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców w grupie placebo (p = 0,0042). W badaniu AC-052-331, w trakcie 24 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, wskaźniki te wyniosły, odpowiednio, 1,9 i 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców (p = 0,0351). W obu badaniach prawdopodobieństwo wystąpienia wielu nowych owrzodzeń na opuszkach palców w trakcie badania było mniejsze, a czas do wystąpienia każdego kolejnego nowego owrzodzenia na opuszkach palców dłuższy u pacjentów leczonych bozentanem niż w grupie placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ bozentanu na zmniejszenie liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców był bardziej wyraźny u pacjentów z wieloma owrzodzeniami. W żadnym z badań nie zaobserwowano wpływu bozentanu na czas do wygojenia się owrzodzeń na opuszkach palców.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały głównie udokumentowane u zdrowych ochotników. Ograniczone dane dotyczące pacjentów pokazują, że ekspozycja na działanie bozentanu u pacjentów dorosłych z TNP jest około dwukrotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych. U zdrowych ochotników właściwości farmakokinetyczne bozentanu są zależne od dawki i czasu. Klirens i objętość dystrybucji zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawek stosowanych dożylnie i zwiększają się wraz z upływem czasu. Po podaniu doustnym, ekspozycja ogólnoustrojowa jest proporcjonalna do dawki, do wartości 500 mg. Podczas stosowania większych dawek doustnych, wartość C max i AUC zwiększa się mniej niż proporcjonalnie do dawki. Wchłanianie U zdrowych ochotników, całkowita dostępność biologiczna bozentanu wynosi około 50% i nie zmienia się w zależności od spożywania pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte w ciągu 3 do 5 godzin.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Bozentan jest silnie związany (> 98%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Bozentan nie przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji (V d ), wynosząca około 18 litrów, została określona po podaniu dożylnie dawki 250 mg. Metabolizm i eliminacja Po pojedynczej dawce 250 mg podanej dożylnie, klirens wynosił 8,2 l/h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 5,4 godziny. Po podaniu wielokrotnym, stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej. To zmniejszenie jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących wątroby. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 3 do 5 dni. Bozentan jest wydalany z żółcią, po zmetabolizowaniu w wątrobie pod wpływem CYP2C9 oraz CYP3A4 – izoenzymów cytochromu P450. Mniej niż 3% podanej doustnie dawki zostaje wydalone w moczu w postaci niezmienionej.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W wyniku metabolizmu bozentanu powstają trzy metabolity, z których tylko jeden wykazuje aktywność farmakologiczną. Metabolit ten wydalany jest głównie w postaci niezmienionej, z żółcią. U pacjentów dorosłych, ekspozycja na ten aktywny metabolit jest większa niż u osobników zdrowych. U pacjentów z objawami cholestazy, ekspozycja na ten aktywny metabolit może się zwiększyć. Bozentan jest induktorem CYP2C9 oraz CYP3A4, możliwe, że także CYP2C19 oraz p-glikoproteiny. W warunkach in vitro, bozentan hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów. Dane uzyskane w badaniach in vitro pokazały, że bozentan nie wywiera istotnego działania hamującego na badane izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). W związku z tym, nie należy się spodziewać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy podczas równoczesnego stosowania bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównanie różnych postaci farmaceutycznych W badaniu oceniającym farmakokinetykę, przeprowadzonym w układzie naprzemiennym (AC-052- 116), 16 zdrowych dorosłych otrzymało 62,5 mg bozentanu w postaci tabletek powlekanych o dawce 62,5 mg lub 64 mg bozentanu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, o dawce 32 mg. Po przyjęciu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ekspozycja na bozentan była mniejsza niż po przyjęciu tabletek powlekanych (iloraz średnich geometrycznych dla AUC 0-  0,87 [90% CI: 0,78; 0,97]). Postać farmaceutyczna nie wpływała natomiast istotnie na T max i t 1/2 bozentanu. Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych Opierając się na badanym zakresie każdej zmiennej, należy oczekiwać, że płeć, masa ciała, rasa lub wiek w populacji osób dorosłych nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci Farmakokinetykę oceniano u dzieci i młodzieży w 4 badaniach klinicznych (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4; patrz punkt 5.1). Ze względu na ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat, farmakokinetyka w tej grupie wiekowej nie jest dobrze poznana. W badaniu AC-052-356 (BREATHE-3) farmakokinetykę bozentanu oceniono po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek leku w postaci tabletek powlekanych u 19 dzieci w wieku od 3 do 15 lat z TNP, którym podawano dawkę odpowiednią do masy ciała, wynoszącą 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W badaniu tym ekspozycja na bozentan zmniejszała się z upływem czasu, zgodnie ze znanymi właściwościami autoindukcyjnymi bozentanu. Średnie wartości AUC (CV%) bozentanu u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którym podawano dwa razy na dobę dawki 31,25, 62,5 lub 125 mg, wynosiły, odpowiednio, 3496 (49), 5428 (79) oraz 6124 (27) ng∙h/ml i były odpowiednio mniejsze od wartości 8149 (47) ng∙h/ml, zaobserwowanych u dorosłych pacjentów z TNP, otrzymujących dawkę 125 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym, ogólnoustrojowa ekspozycja u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży o masie ciała 10-20 kg, 20-40 kg i > 40 kg stanowiła, odpowiednio, 43%, 67% i 75% ogólnoustrojowej ekspozycji u dorosłych. W badaniu AC-052-365 (FUTURE 1) produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podawano 36 dzieciom w wieku od 2 do 11 lat z TNP. Nie zaobserwowano proporcjonalności do dawki, ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia bozentanu w osoczu i wartości AUC były podobne podczas przyjmowania doustnych dawek 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. (AUC  : 3 577 ng∙h/ml i 3371 ng∙h/ml dla dawki, odpowiednio, 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Średnia ekspozycja na bozentan u tych dzieci była równa około połowie ekspozycji u pacjentów dorosłych, otrzymujących dawkę podtrzymującą 125 mg dwa razy na dobę, ale w dużym stopniu pokrywała się z ekspozycjami u dorosłych.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu AC-052-373 (FUTURE 3) z zastosowaniem leku w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ekspozycja na bozentan u pacjentów leczonych dawką 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej w badaniu FUTURE 1. W ogólnej populacji badania (n = 31), dawka 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę spowodowała ekspozycję dobową wynoszącą 8 535 ng  h/ml; AUC  wynosiło 4 268 ng  h/ml (CV: 61%). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 2 lat ekspozycja dobowa wyniosła 7 879 ng  h/ml; AUC  wynosiło 3 939 ng  h/ml (CV: 72%). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku (n = 2) AUC  wynosiło 5 914 ng  h/ml (CV: 85%), a u pacjentów w wieku od 1 roku do 2 lat (n = 7) AUC  wynosiło 3 507 ng  h/ml (CV: 70%). U pacjentów w wieku powyżej 2 lat (n=22) ekspozycja dobowa wyniosła 8 820 ng  h/ml; AUC  wynosiło 4 410 ng  h/ml (CV: 58%). Podawanie bozentanu w dawce 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę nie zwiększyło ekspozycji; ekspozycja dobowa wynosiła 7 275 ng  h/ml (CV: 83%, n=27).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki otrzymane w badaniach BREATHE-3, FUTURE 1 i FUTURE 3 wskazują, że ekspozycja na bozentan osiąga plateau przy mniejszych dawkach u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, a dawki większe niż 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) nie zwiększą ekspozycji na bozentan u dzieci i młodzieży. W badaniu AC-052-391 (FUTURE 4), przeprowadzonym u noworodków stężenie bozentanu zwiększało się powoli i stale w pierwszym odstępie pomiędzy dawkami, co powodowało małą ekspozycję (AUC 0-12 we krwi pełnej: 164 ng h/ml, n = 11). W stanie stacjonarnym, AUC  wynosiło 6 165 ng·h/ml (CV: 133%, n = 7) i było podobne do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z TNP otrzymujących 125 mg dwa razy na dobę, biorąc pod uwagę stosunek dystrybucji we krwi/osoczu wynoszący 0,6. Nieznane są konsekwencje tych odkryć pod względem hepatotoksyczności.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć ani jednoczesne dożylne stosowanie epoprostenolu nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce. Wartość AUC bozentanu w stanie stacjonarnym była o 9% większa, a wartość AUC aktywnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiła o 33% więcej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych ochotników. Wpływ umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę bozentanu i jego głównego metabolitu Ro 48-5033 był oceniany w badaniu z udziałem 5 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z nadciśnieniem wrotnym i zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, oraz 3 pacjentów z TNP o innym podłożu i z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, średnie (95% CI) AUC bozentanu w stanie stacjonarnym wynosiło 360 (212- 613) ng·h/ml, tzn. było 4,7 razy większe, a średnie (95% CI) AUC czynnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiło 106 (58,4-192) ng·h/ml, tzn. było 12,4 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (bozentan: średnie [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng·h/ml; Ro 48-5033: średnie [95% CI] AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng·h/ml. Pomimo niewielkiej liczby włączonych do badania pacjentów i dużej zmienności, dane te wskazują na znaczące zwiększenie ekspozycji na bozentan i jego główny metabolit Ro 48-5033 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha). U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie badano farmakokinetyki bozentanu. Produkt Tracleer jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, tzn.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

klasy B lub C w skali Childa-Pugha (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min), stężenie bozentanu w osoczu jest mniejsze o około 10%. Stężenie metabolitów bozentanu w osoczu wynosiło około dwukrotnie więcej u tych pacjentów w porównaniu do osobników z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki. Brak specyficznego doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych hemodializie. Biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne oraz duży stopień wiązania z białkami, należy przypuszczać, że hemodializa nie będzie w znaczącym stopniu usuwać z krwiobiegu bozentanu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dwuletnie badanie dotyczące rakotwórczości przeprowadzone na myszach, wykazało zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych u samców, gdy stężenia w osoczu były około 2 do 4 razy większe od stężeń w osoczu uzyskiwanych po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. U szczurów, doustne podawanie bozentanu przez 2 lata powodowało niewielkie, znamienne zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków pęcherzykowych tarczycy u samców, gdy stężenia w osoczu były około 9 do 14 razy wyższe niż stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. Bozentan w badaniach genotoksyczności nie wykazywał takiego działania. U szczurów wystąpiły oznaki łagodnych zaburzeń hormonalnych tarczycy, wywoływanych przez bozentan. Niemniej jednak nie było oznak, aby bozentan wywierał wpływ na czynność tarczycy (tyroksyna, TSH) u ludzi.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ bozentanu na czynność mitochondriów jest nieznany. Wykazano, że bozentan ma działanie teratogenne u szczurów, gdy stężenia w osoczu 1,5-krotnie przekraczają stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi. Działanie teratogenne, w tym wystąpienie wad rozwojowych głowy i twarzoczaszki oraz dużych naczyń, było zależne od dawki. Podobieństwa w zakresie rodzajów wad wrodzonych, obserwowanych w badaniach innych antagonistów receptora ET i myszy pozbawionych receptora ET ( ET knock-out mice ), wskazują na działania typowe dla całej grupy. U kobiet w wieku rozrodczym muszą być podjęte odpowiednie środki ostrożności (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.6). Długotrwałe podawanie antagonistów receptorów endotelinowych gryzoniom wiąże się z zanikiem kanalików nasiennych w jądrach i zaburzeniem płodności.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących płodności u samców i samic szczurów nie zaobserwowano wpływu na liczbę, ruchliwość i żywotność plemników, kopulację i płodność po ekspozycji, odpowiednio, 21 razy i 43 razy większej od oczekiwanej ekspozycji terapeutycznej u ludzi, ani też żadnego niepożądanego działania na rozwój zarodka przed implantacją, ani na jego implantację. Nieznaczne zwiększenie częstości występowania zaniku kanalików nasiennych w jądrach zaobserwowano u szczurów, którym podawano doustnie bozentan w tak małej dawce jak 125 mg/kg mc./dobę (około 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi [ang. maximum recommended human dose, MRHD], najmniejsza badana dawka) przez dwa lata, ale nie zaobserwowano przy dużej dawce 1500 mg/kg mc./dobę (około 50-krotność MRHD) podawanej przez 6 miesięcy. W badaniu toksyczności u młodych szczurów, w którym szczury otrzymywały bozentan od dnia 4 post partum do dorosłości, po zakończeniu podawania zaobserwowano zmniejszenie masy bezwzględnej jąder i najądrzy oraz zmniejszenie liczby plemników w najądrzach.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wartość NOAEL była 21 razy (w dniu 21 post partum ) oraz 2,3 raza (dzień 69 post partum ) większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Jednakże w dniu 21 post partum nie zaobserwowano żadnego wpływu na ogólny rozwój, wzrost, czucie, funkcje poznawcze i rozmnażanie po ekspozycji 7-krotnie (u samców) i 19-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. W wieku dorosłym (dzień 69 post partum ) nie wykryto żadnego wpływu bozentanu po ekspozycji 1,3-krotnie (u samców) i 2,6-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u dzieci z TNP.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Kwas dihydroksybutadionowy Aromat Tutti frutti Aspartam (E951) Acesulfam potasowy Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat Pozostałą część podzielonej tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej można przechowywać w temperaturze pokojowej i należy zużyć w ciągu 7 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium, zawierają 14 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Pudełka tekturowe zawierają 56 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej znajdują się w blistrach zabezpieczonych przed dziećmi.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dane farmaceutyczne

Każdą tabletkę do sporządzania zawiesiny można rozpuścić w wodzie, by przygotować lek w płynie, umieszczając tabletkę na łyżce i dodając tyle wody, by zakryć tabletkę. Po całkowitym rozpuszczeniu tabletki, płyn należy podać pacjentowi. W razie konieczności, tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej można podzielić, łamiąc ją wzdłuż rowków dzielących na powierzchni. Tabletkę, z rowkiem dzielącym skierowaną ku górze, przytrzymać kciukiem i palcem wskazującym po obu stronach rowka, a następnie rozłamać tabletkę wzdłuż rowka dzielącego (patrz poniższy rysunek).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dane farmaceutyczne

Pozostałą część podzielonej tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej można przechowywać w temperaturze pokojowej i należy zużyć w ciągu 7 dni.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Teveten, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg eprosartanu (Eprosartanum) w postaci eprosartanu mezylanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 43,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane, o kształcie kapsułki, białe, oznaczone „5046” na jednej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Eprosartan jest wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego pierwotnego.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zalecana dawka wynosi 600 mg eprosartanu raz na dobę. U większości pacjentów maksymalne działanie obniżające ciśnienie tętnicze uzyskuje się po 2-3 tygodniach leczenia. Eprosartan może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Zwłaszcza skojarzenie z tiazydowymi lekami moczopędnymi, takimi jak hydrochlorotiazyd lub antagonistami wapnia, takimi jak nifedypina o przedłużonym uwalnianiu wykazało działanie addytywne z eprosartanem. Eprosartan można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłku. Pacjenci w podeszłym wieku: Nie jest wymagana modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby: Doświadczenie u pacjentów z niewydolnością wątroby jest ograniczone (patrz punkt 4.3).

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Dawkowanie

Dawkowanie u osób z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) dawka dobowa nie może być większa niż 600 mg. Dzieci i młodzież: Nie zaleca się podawania produktu Teveten dzieciom i młodzieży, ponieważ brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w tej grupie wiekowej.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Znana nadwrażliwość na eprosartan lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka niewydolność wątroby. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Istotne hemodynamicznie obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub znaczne zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Teveten z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność wątroby: Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania eprosartanu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ istnieje ograniczone doświadczenie w tej grupie pacjentów. Niewydolność nerek: Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min). Zaleca się ostrożność w przypadku stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min lub pacjentów dializowanych. Pacjenci z grupy ryzyka wystąpienia zaburzeń czynności nerek: U niektórych pacjentów z czynnością nerek zależną od nasilonej aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką niewydolnością serca [klasa IV wg NYHA], obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki), w trakcie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) istnieje ryzyko wystąpienia skąpomoczu i (lub) postępującej azotemii oraz, rzadko, ostrej niewydolności nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Specjalne środki ostrozności

Prawdopodobieństwo wystąpienia takich zaburzeń jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie lekami moczopędnymi. Brak wystarczającego doświadczenia klinicznego w stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II, takich jak eprosartan, aby określić czy podobne ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek u podatnych pacjentów istnieje w odniesieniu do tej grupy leków. W przypadku stosowania eprosartanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia. W przypadku pogorszenia czynności nerek podczas terapii, należy ponownie ocenić leczenie eprosartanem. Na podstawie doświadczenia z innymi substancjami z tej grupy leków oraz inhibitorami ACE wyszczególniono następujące środki ostrożności, jakie należy zastosować: Hiperkaliemia: Podczas leczenia innymi produktami wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron istnieje możliwość wystąpienia hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) serca.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy u pacjentów z grupy ryzyka. Doświadczenie z innymi produktami wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron wskazuje, że jednoczesne stosowanie eprosartanu z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, suplementami potasu, substytutami soli zawierającymi potas lub innymi produktami, które mogą zwiększać stężenie potasu (np. heparyna, leki zawierające trimetoprim), może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego ich stosowania z produktem Teveten. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA): Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek).

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Hiperaldosteronizm pierwotny: Nie zaleca się stosowania produktu Teveten u pacjentów z hiperaldosteronizmem pierwotnym. Niedociśnienie: U pacjentów ze znaczną hipowolemią i (lub) niedoborem soli (np. podczas stosowania leków moczopędnych w dużych dawkach) może wystąpić objawowe niedociśnienie. Stany te należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Specjalne środki ostrozności

Choroba wieńcowa serca: Doświadczenie u pacjentów z chorobą wieńcową serca jest ograniczone. Zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej/ kardiomiopatia przerostowa: Podobnie jak w przypadku wszystkich leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachować ostrożność podczas stosowania eprosartanu u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej albo z kardiomiopatią przerostową. Przeszczepienie nerki: Brak doświadczenia u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Ciąża: Nie należy rozpoczynać podawania antagonistów receptora angiotensyny II w trakcie ciąży. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia antagonistą receptora angiotensyny II, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie antagonisty receptora angiotensyny II i jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6). Inne ostrzeżenia i środki ostrożności: Z obserwacji wynika, że inhibitory konwertazy angiotensyny, eprosartan i inni antagoniści receptora angiotensyny II są wyraźnie mniej skuteczne w obniżaniu ciśnienia tętniczego krwi u osób rasy czarnej w porównaniu z osobami innych ras. Prawdopodobnie jest to spowodowane częstszym występowaniem małej aktywności reniny u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano znaczne zwiększenie stężenia potasu w surowicy, oraz jak wynika z doświadczeń w stosowaniu innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna, jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy (np. heparyna, leki zawierające trimetoprim) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Interakcje

Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych może nasilić działanie hipotensyjne. Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy krwi i objawy jego toksyczności. Nie można wykluczyć podobnego skutku w przypadku stosowania eprosartanu, dlatego zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia litu w surowicy w trakcie leczenia skojarzonego. Wykazano, że eprosartan nie hamuje in vitro ludzkich izoenzymów CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E i 3A cytochromu P450. Podobnie jak w przypadku inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) może prowadzić do pogorszenia czynności nerek z możliwością wystąpienia ostrej niewydolności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi już zaburzeniami czynności nerek. Leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Interakcje

Należy odpowiednio nawodnić pacjentów oraz rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej i okresowo w późniejszym czasie. Jednoczesne stosowanie losartanu i indometacyny prowadziło do zmniejszenia skuteczności antagonisty receptora angiotensyny II. Nie można wykluczyć takiego działania w odniesieniu do innych substancji z tej grupy.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACE stosowanych w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające; jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka stosowania antagonistów receptora angiotensyny II, podobne ryzyko może dotyczyć tej grupy leków. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia antagonistą receptora angiotensyny II, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie antagonistą receptora angiotensyny II i jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne. Narażenie na antagonistę receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia). Jeśli narażenie na antagonistę receptora angiotensyny II miało miejsce od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały antagonistę receptora angiotensyny II należy dokładnie obserwować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Laktacja Ze względu na brak danych odnośnie stosowania produktu Teveten podczas karmienia piersią, nie zaleca się jego stosowania.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zalecane jest alternatywne leczenie o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, zwłaszcza w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie badano wpływu eprosartanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak na podstawie właściwości farmakodynamicznych eprosartanu można przypuszczać, że jest mało prawdopodobne, aby wywierał wpływ na te czynności. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy uwzględniać fakt, że w trakcie leczenia nadciśnienia mogą niekiedy występować zawroty głowy lub znużenie.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszane działania niepożądane u pacjentów leczonych eprosartanem to bóle głowy i niespecyficzne dolegliwości żołądkowo-jelitowe występujące odpowiednio u około 11% i 8% pacjentów. Działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów leczonych eprosartanem, biorących udział w badaniach klinicznych (n=2316) Bardzo często (≥1/10): Zaburzenia układu immunologicznego – reakcje nadwrażliwości* Często (≥1/100 do <1/10): Zaburzenia układu nerwowego – ból głowy*, zawroty głowy*; Zaburzenia naczyniowe – niedociśnienie; Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – zapalenie błony śluzowej nosa; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – skórne reakcje alergiczne (np. wysypka, świąd), obrzęk naczynioruchowy*; Zaburzenia żołądka i jelit – niespecyficzne dolegliwości żołądkowo-jelitowe (np.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Działania niepożądane

nudności, biegunka, wymioty); Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – osłabienie* Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): – *Nie występowały częściej niż po przyjmowaniu placebo. Oprócz powyższych działań niepożądanych odnotowanych w trakcie badań klinicznych, zgłoszono spontanicznie działania niepożądane podczas stosowania eprosartanu po wprowadzeniu do obrotu. Częstości ich występowania nie można oszacować na podstawie dostępnych danych (częstość nieznana): Zaburzenia nerek i dróg moczowych – Zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek u pacjentów z grupy ryzyka (np. zwężenie tętnicy nerkowej). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – Ból stawów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Zgłoszono po wprowadzeniu produktu do obrotu przypadki przyjęcia dawek do 12 000 mg. U większości pacjentów nie wystąpiły działania niepożądane. U jednego pacjenta wystąpiła zapaść krążeniowa po przyjęciu 12 000 mg eprosartanu. Pacjent całkowicie powrócił do zdrowia. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie. W razie wystąpienia objawów hipotensji należy wdrożyć leczenie podtrzymujące.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora angiotensyny II kod ATC: C09CA02 Eprosartan jest syntetycznym antagonistą receptora angiotensyny II, czynnym po podaniu doustnym, niebędącym pochodną bifenylu ani tetrazolu. Angiotensyna II wykazuje silne działanie naczynioskurczowe i jest głównym aktywnym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron, odgrywającym zasadniczą rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. U zdrowych ochotników eprosartan przeciwdziała wpływom angiotensyny II na ciśnienie tętnicze, przepływ nerkowy i wydzielanie aldosteronu. Redukcja ciśnienia utrzymuje się przez ponad 24 godziny, bez powodowania hipotonii ortostatycznej po pierwszej dawce lub odruchowego przyspieszenia czynności serca. Przerwanie leczenia eprosartanem nie powoduje szybkiego zwiększenia ciśnienia tętniczego na zasadzie “efektu z odbicia”.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Właściwości farmakodynamiczne

Eprosartan był badany u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie rozkurczowe w spoczynku ≥95 mm Hg i <115 mm Hg) i ciężkim nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie rozkurczowe w spoczynku ≥115 mm Hg i <125 mm Hg). Badania kliniczne wykazały skuteczność dawek do 1200 mg na dobę, przyjmowanych przez 8 tygodni bez wyraźnego związku dawki ze zgłaszanymi działaniami niepożądanymi. Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi po zastosowaniu eprosartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie powodowało zmian częstości rytmu serca. W badaniu klinicznym MOSES (zachorowalność i śmiertelność po udarze mózgu, eprosartan w porównaniu z nitrendypiną w prewencji wtórnej) 1405 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ze zdarzeniami mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie leczono eprosartanem lub nitrendypiną.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Właściwości farmakodynamiczne

W otwartym randomizowanym badaniu prospektywnym w grupie leczonych eprosartanem, 78% pacjentów otrzymywało 600 mg eprosartanu raz dziennie, 12% do 800 mg na dobę; w grupie leczonych nitrendypiną 47% otrzymywało 10 mg a 42% 20 mg na dobę (11% do 40 mg). Główny złożony punkt końcowy obejmował śmiertelność całkowitą, zdarzenia mózgowo-naczyniowe (przemijające ataki niedokrwienne (ang. TIA), przedłużony odwracalny niedokrwienny ubytek neurologiczny (ang. PRIND), udar) i zdarzenia sercowo-naczyniowe (niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, zatorowość płucna, zaburzenia rytmu serca zakończone zgonem) włączając zdarzenia powtarzające się. Docelowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi zostało uzyskane w obu grupach pacjentów i utrzymywało się przez cały okres badania. Główny punkt końcowy wykazał znacząco lepsze wyniki w grupie pacjentów leczonych eprosartanem (zmniejszenie ryzyka o 21%; p=0,014).

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie ograniczonej do pierwszego zdarzenia zmniejszenie ryzyka wyniosło 12% dla mózgowo-naczyniowych (nieznamiennie statystycznie) punktów końcowych i 30% dla sercowo-naczyniowych punktów końcowych (p=0,031). Wyniki te zostały osiągnięte głównie poprzez zmniejszenie częstości incydentów TIA/PRIND, niestabilnej dławicy piersiowej i niewydolności serca. Śmiertelność całkowita była liczbowo na korzyść nitrendypiny. W grupie leczonych eprosartanem zmarło 57 pacjentów z 681, a w grupie leczonych nitrendypiną 52 z 671 pacjentów (współczynnik ryzyka 1,07, 95% CI 0,73-1,56, p=0,725). Różnice w śmiertelności całkowitej pomiędzy grupami były nieistotne statystycznie. Eprosartan nie zaburza nerkowych mechanizmów autoregulacyjnych. Wykazano, że u zdrowych dorosłych mężczyzn eprosartan zwiększa średni efektywny przepływ nerkowy. Eprosartan nie ma szkodliwego wpływu na czynność nerek u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym i u pacjentów z niewydolnością nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zmniejsza wskaźnika przesączania kłębuszkowego u zdrowych mężczyzn, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym, ani też u chorych z niewydolnością nerek w różnych stadiach zaawansowania. Ma działanie natriuretyczne u ludzi zdrowych pozostających na diecie z ograniczoną ilością soli. Eprosartan można bezpiecznie stosować u chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym i u chorych z niewydolnością nerek różnego stopnia bez ryzyka retencji sodu oraz pogorszenia czynności nerek. Eprosartan nie wpływa znacząco na wydalanie kwasu moczowego z moczem. Eprosartan nie nasila objawów zależnych od bradykininy (powodowanych przez ACE), na przykład kaszlu. W badaniu zaprojektowanym w celu porównania częstości występowania kaszlu u chorych leczonych eprosartanem i leczonymi inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę stwierdzono, że uporczywy, suchy kaszel w grupie otrzymującej eprosartan (1,5%) występował znamiennie rzadziej (p<0,05) niż w grupie otrzymującej inhibitor konwertazy angiotensyny (5,4%).

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Właściwości farmakodynamiczne

W kolejnym badaniu, oceniającym częstość występowania kaszlu u pacjentów, którzy uprzednio skarżyli się na kaszel podczas leczenia inhibitorem konwertazy angiotensyny, częstość występowania uporczywego, suchego kaszlu wynosiła 2,6% w grupie eprosartanu, 2,7% w grupie placebo oraz 25% w grupie, której podawano inhibitor konwertazy angiotensyny (p<0,01 eprosartan vs inhibitor konwertazy angiotensyny). W trzech badaniach klinicznych (n = 791) wykazano, że działanie eprosartanu obniżające ciśnienie tętnicze krwi było co najmniej tak samo silne jak działanie enalaprylu – inhibitora konwertazy angiotensyny). Jedno badanie u chorych z ciężkim nadciśnieniem tętniczym wykazało znamiennie statystycznie większe obniżenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej i stojącej w przypadku stosowania eprosartanu w porównaniu z enalaprylem. Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Właściwości farmakodynamiczne

ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Całkowita biodostępność eprosartanu po podaniu pojedynczej dawki doustnej 300 mg wynosi około 13%, co wynika z jego ograniczonego wchłaniania po podaniu doustnym. Lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po przyjęciu dawki doustnej na czczo. Stężenie osoczowe jest proporcjonalne do dawki w przedziale dawek od 100 do 200 mg, ale mniej niż proporcjonalne dla dawek 400 i 800 mg. Okres półtrwania eprosartanu po podaniu doustnym wynosi przeciętnie od 5 do 9 godzin. Eprosartan przyjmowany długotrwale nie kumuluje się w sposób istotny. Podawanie eprosartanu razem z posiłkiem opóźnia jego wchłanianie i powoduje niewielkie zmiany (<25%) w wartościach Cmax i AUC, co nie pociąga za sobą istotnych następstw klinicznych. Stopień wiązania eprosartanu z białkami surowicy jest duży (około 98%) i stały w przedziale stężeń osiąganych po zastosowaniu dawek terapeutycznych.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Właściwości farmakokinetyczne

Na stopień wiązania z białkami surowicy nie wpływa płeć, wiek, zaburzenia czynności wątroby ani niewydolność nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego, wykazano natomiast, że jest on zmniejszony u niewielkiej liczby pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Po dożylnym podaniu eprosartanu znakowanego izotopem [14C] około 61% radioaktywności odzyskano w kale, a około 37% w moczu. Po doustnym podaniu eprosartanu znakowanego izotopem [14C] w kale odzyskano około 90% radioaktywności, a w moczu około 7%. U ludzi po doustnym i dożylnym podaniu eprosartanu znakowanego izotopem [14C], eprosartan był jedynym związkiem, wykrytym w osoczu i w kale. W moczu około 20% wydalonej radioaktywności stanowił acyloglukuronian eprosartanu, a pozostałe 80% stanowił eprosartan w postaci niezmienionej. Objętość dystrybucji eprosartanu wynosi około 13 litrów. Całkowity klirens osoczowy wynosi około 130 ml/min. Wydalanie z żółcią oraz przez nerki ma udział w eliminacji leku.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Właściwości farmakokinetyczne

Zarówno wartości AUC jak i Cmax eprosartanu są większe u osób w podeszłym wieku (średnio około dwukrotnie), ale nie powoduje to konieczności zmian w dawkowaniu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby po podaniu pojedynczej dawki 100 mg eprosartanu, wartości AUC, (ale nie Cmax) są większe przeciętnie o około 40%. W porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek, średnie wartości AUC i Cmax były o około 30% wyższe u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-59 ml/min.) oraz o około 50% wyższe u małej liczby pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 5-29 ml/min.) i o około 60% u pacjentów dializowanych. Brak różnic w farmakokinetyce eprosartanu między kobietami i mężczyznami.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólna Toksyczność ostra Nie było przypadków śmiertelnych u szczurów i myszy, którym podawano dawki do 3000 mg/kg mc jak również u psów, którym podawano dawki do 1000 mg/kg mc. Toksyczność przewlekła Badania przewlekłej toksyczności eprosartanu nie wykazały jakichkolwiek objawów toksyczności u szczurów (po podawaniu doustnym dawek do 1000 mg/kg mc na dobę przez okres do 6 miesięcy). U psów eprosartan po podawaniu doustnym dawek 30 mg/kg mc na dobę lub większych przez okres 6 miesięcy spowodował zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych (liczby erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), ale wartości te powróciły do normy po roku pomimo ciągłego podawania leku. Szkodliwy wpływ na rozród i rozwój U ciężarnych królików wykazano, że eprosartan powodował zgony matek i płodów otrzymujących dawki dobowe 10 mg/kg mc jedynie w późnym okresie ciąży.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po dawce 3 mg/kg mc na dobę obserwowano toksyczność leku u matek, bez wpływu na płody. Genotoksyczność W licznych badaniach in vitro i in vivo nie zaobserwowano działania genotoksycznego eprosartanu. Rakotwórczość Nie stwierdzono działania rakotwórczego leku u szczurów ani u myszy, którym podawano odpowiednio dawki do 600 i do 2000 mg/kg mc na dobę przez 2 lata.

CHPL leku o rpl_id: 100100885

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia żelowana, krospowidon, magnezu stearynian, woda oczyszczona. Otoczka: Opadry White OY-S-9603: hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 400, polisorbat 80. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nieprzezroczyste blistry PVC/PCTFE/Al lub PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera: 14, 28 lub 56 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.