Kwas alendronowy -przedawkowanie substancji

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 62 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 8 mg sacharozy. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 16 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie kapsułki, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „710” po drugiej. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „270” po drugiej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy FOSAVANCE wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu. Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu. Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, FOSAVANCE jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego FOSAVANCE, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety. FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D. Pacjentki w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego FOSAVANCE u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: FOSAVANCE należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:  FOSAVANCE należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).  FOSAVANCE należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.  Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego FOSAVANCE i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.  Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.  Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.  Hipokalcemia.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8). Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2). Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku. Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Martwicę kości szczęki obserwowano także u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:  siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną  chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu  choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Nietypowe złamania innych kości U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie zgłaszano także nietypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem całkowitego złamania.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającymi się obciążeniami związanymi z długotrwałym używaniem pomocy do chodzenia. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2). Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE. W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Cholekalcyferol Witamina D 3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu. Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Alendronian Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Cholekalcyferol Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy FOSAVANCE jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na rozrodczość po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FOSAVANCE nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane: Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Rzadko	objawowa hipokalcemia, często związanaz czynnikami predysponującymi.§
Zaburzenia układu nerwowego	Często	ból głowy, zawroty głowy†
Niezbyt często	zaburzenia smaku†
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowejoka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy†
Bardzo rzadko	martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego(działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia,zarzucanie treści żołądkowej do przełyku
Niezbyt często	nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowejżołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†
Rzadko	zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzodyi krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	łysienie†, świąd†
Niezbyt często	wysypka, rumień
Rzadko	wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsonai toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§
Często	obrzęk stawów†
Rzadko	martwica kości szczęki‡§, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasybisfosfonianów)
Nieznana	nietypowe złamania innych kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	osłabienie†, obrzęki obwodowe†
Niezbyt często	przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
§Patrz punkt 4.4†Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.*Patrz punkty 4.2 i 4.4‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Chociaż patofizjologia jest niepewna, spójne dowody z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w przypadku długotrwałego leczenia bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie powyżej trzech do pięciu lat stosowania. Całkowite ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (działanie niepożądane z grupy bisfosfonianów) pozostaje rzadkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Alendronian Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego FOSAVANCE, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej. Cholekalcyferol Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne, w których podawano witaminę D 3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedawkowanie

Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane z podawaniem witaminy D 3 .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia; kod ATC: M05BB03 Mechanizm działania Alendronian Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej. Cholekalcyferol (witamina D 3 ) Witamina D 3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D 3 stanowi niezbędny składnik diety. Witamina D 3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości. Witamina D 3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko i jego konsekwencje.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD) w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania FOSAVANCE - badania Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki otrzymywały mniejszą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25-hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D 3 , co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na tydzień (ilość witaminy D 3 w większej dawce produktu leczniczego FOSAVANCE) wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D 3 2800 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D 3 5600 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D 3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D 3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D 3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D 3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D 3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D 3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D 3 5600.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu. Alendronian - badania Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca. Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459). W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie. Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):  FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

 FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian 1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Alendronian Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem. Alendronian zawarty w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg. Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%. U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Cholekalcyferol Wchłanianie U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 296,4 ng  h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 490,2 ng  h/ml.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. Dystrybucja Po wchłonięciu witamina D 3 przenika do krwi jako część chylomikronów. Witamina D 3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do 25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D 3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D 3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D. Metabolizm Witamina D 3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do 25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D 3 przed eliminacją ulega glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D 3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D 3 w surowicy po podaniu doustnym produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Cholekalcyferol W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Laktoza bezwodna Triglicerydy o średniej długości łańcucha Żelatyna Kroskarmeloza sodowa Sacharoza Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian (E572) Butylohydroksytoluen (E321) Skrobia modyfikowana (kukurydziana) Sodu glinu krzemian (E554) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4, 6 lub 12 tabletek. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 62 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 8 mg sacharozy. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 16 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie kapsułki, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „710” po drugiej. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „270” po drugiej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy FOSAVANCE wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu. Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu. Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, FOSAVANCE jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego FOSAVANCE, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety. FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D. Pacjentki w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego FOSAVANCE u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: FOSAVANCE należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:  FOSAVANCE należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).  FOSAVANCE należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.  Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego FOSAVANCE i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.  Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.  Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.  Hipokalcemia.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8). Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2). Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku. Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Martwicę kości szczęki obserwowano także u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:  siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną  chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu  choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Nietypowe złamania innych kości U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie zgłaszano także nietypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem całkowitego złamania.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającymi się obciążeniami związanymi z długotrwałym używaniem pomocy do chodzenia. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2). Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE. W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Cholekalcyferol Witamina D 3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu. Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Alendronian Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Cholekalcyferol Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy FOSAVANCE jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na rozrodczość po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FOSAVANCE nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane: Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Rzadko	objawowa hipokalcemia, często związanaz czynnikami predysponującymi.§
Zaburzenia układu nerwowego	Często	ból głowy, zawroty głowy†
Niezbyt często	zaburzenia smaku†
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowejoka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy†
Bardzo rzadko	martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego(działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia,zarzucanie treści żołądkowej do przełyku
Niezbyt często	nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowejżołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†
Rzadko	zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzodyi krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	łysienie†, świąd†
Niezbyt często	wysypka, rumień
Rzadko	wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsonai toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§
Często	obrzęk stawów†
Rzadko	martwica kości szczęki‡§, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasybisfosfonianów)
Nieznana	nietypowe złamania innych kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	osłabienie†, obrzęki obwodowe†
Niezbyt często	przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
§Patrz punkt 4.4†Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.*Patrz punkty 4.2 i 4.4‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Chociaż patofizjologia jest niepewna, spójne dowody z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w przypadku długotrwałego leczenia bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie powyżej trzech do pięciu lat stosowania. Całkowite ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (działanie niepożądane z grupy bisfosfonianów) pozostaje rzadkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Alendronian Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego FOSAVANCE, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej. Cholekalcyferol Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne, w których podawano witaminę D 3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedawkowanie

Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane z podawaniem witaminy D 3 .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia; kod ATC: M05BB03 Mechanizm działania Alendronian Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej. Cholekalcyferol (witamina D 3 ) Witamina D 3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D 3 stanowi niezbędny składnik diety. Witamina D 3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości. Witamina D 3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko i jego konsekwencje.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD) w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania FOSAVANCE - badania Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki otrzymywały mniejszą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25-hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D 3 , co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na tydzień (ilość witaminy D 3 w większej dawce produktu leczniczego FOSAVANCE) wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D 3 2800 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D 3 5600 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D 3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D 3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D 3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D 3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D 3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D 3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D 3 5600.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu. Alendronian - badania Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca. Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459). W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie. Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):  FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

 FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian 1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Alendronian Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem. Alendronian zawarty w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg. Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%. U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Cholekalcyferol Wchłanianie U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 296,4 ng  h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 490,2 ng  h/ml.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. Dystrybucja Po wchłonięciu witamina D 3 przenika do krwi jako część chylomikronów. Witamina D 3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do 25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D 3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D 3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D. Metabolizm Witamina D 3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do 25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D 3 przed eliminacją ulega glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D 3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D 3 w surowicy po podaniu doustnym produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Cholekalcyferol W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Laktoza bezwodna Triglicerydy o średniej długości łańcucha Żelatyna Kroskarmeloza sodowa Sacharoza Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian (E572) Butylohydroksytoluen (E321) Skrobia modyfikowana (kukurydziana) Sodu glinu krzemian (E554) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4, 6 lub 12 tabletek. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bondronat 2 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka z 2 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 2 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnej soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, bezbarwny roztwór

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Bondronat jest wskazany u dorosłych w: - zapobieganiu zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, powikłania kostne wymagające napromieniania lub leczenia chirurgicznego) u chorych na raka piersi z przerzutami do kości - leczeniu hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową z przerzutami lub bez

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pacjenci leczeni produktem leczniczym Bondronat powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Produkt Bondronat powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu raka. Dawkowanie Zapobieganie zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości Zalecaną dawką w zapobieganiu zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości jest 6 mg podawane dożylnie co 3-4 tygodnie. Dawka powinna zostać podana we wlewie w czasie nie krótszym niż 15 minut. Infuzja wykonana w krótszym czasie (tzn. 15 min) powinna być stosowana u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Nie ma danych opisujących krótkotrwałą infuzję u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min. Lekarz przepisujący lek powinien sprawdzić informacje dotyczące dawki i sposobu podania w tej grupie pacjentów w punkcie Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat pacjent powinien zostać odpowiednio nawodniony roztworem chlorku sodowego o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Należy wziąć pod uwagę zarówno stopień nasilenia hiperkalcemii, jak i rodzaj nowotworu. U pacjentów z osteolitycznymi przerzutami do kości konieczne jest zazwyczaj stosowanie mniejszych dawek niż u chorych z humoralną postacią hiperkalcemii. U większości pacjentów z nasiloną hiperkalcemią (stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin* ≥ 3 mmol/l lub ≥ 12 mg/dl) wystarczającą dawką pojedynczą jest dawka 4 mg. U pacjentów z umiarkowaną hiperkalcemią (skorygowane o stężenie albumin stężenie wapnia w surowicy < 3 mmol/l lub < 12 mg/dl) dawka skuteczna wynosi 2 mg. Największą stosowaną w badaniach klinicznych dawką było 6 mg, lecz zastosowanie takiej dawki nie zwiększa skuteczności leczenia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

*Należy zauważyć, że stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin obliczane jest w następujący sposób:

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

Stężenie wapnia w surowicyskorygowane o stężenie albumin (mmol/l)	=	Stężenie wapnia w surowicy (mmol/l) – [0,02 x stężenie albumin (g/l)] + 0,8
Lub
Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mg/dl)	=	Stężenie wapnia w surowicy (mg/dl) + 0,8 x [4 – stężenie albumin (g/dl)]
Aby stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wyrażone w mmol/l przeliczyć na mg/dl, należy wartość w mmol/l pomnożyć przez 4.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

W większości przypadków podwyższone stężenie wapnia w surowicy może ulec obniżeniu do wartości prawidłowych w ciągu 7 dni. Mediana czasu do nawrotu hiperkalcemii (ponowne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin do wartości powyżej 3 mmol/l) po podaniu dawek 2 mg i 4 mg wynosiła 18-19 dni. Po podaniu dawki 6 mg mediana czasu do nawrotu wynosiła 26 dni. U ograniczonej liczby chorych (50 pacjentów) podano drugi wlew produktu z powodu hiperkalcemii. Powtórne leczenie może być rozważane w przypadku nawracającej hiperkalcemii lub w razie niedostatecznej skuteczności dotychczasowego leczenia. Bondronat koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji powinien być podawany we wlewie dożylnym w ciągu 2 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawek leku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczne korygowanie dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) leczenie skierowane na prewencję zdarzeń kostnych w przebiegu raka piersi z przerzutami do kości powinno być prowadzone zgodnie z zaleconym poniżej dawkowaniem (patrz punkt 5.2):

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)	Dawkowanie	Objętość wlewu1 i czas2
50 ≤ CLcr < 80	6 mg (6 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji)	100 ml / 15 minut
30 ≤ CLcr < 50	4 mg (4 ml koncentratu do sporządzaniaroztworu do infuzji)	500 ml / 1 godzinę
< 30	2 mg (2 ml koncentratu do sporządzaniaroztworu do infuzji)	500 ml / 1 godzinę

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

1 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy 2. Podawanie co 3 do 4 tygodni Nie badano stosowania 15-minutowego wlewu u pacjentów nowotworowych z CLCr < 50 ml/min. Pacjenci w podeszłym wieku (˃ 65 lat) Nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Bondronat u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Do podawania dożylnego. Zawartość fiolki jest używana do:  zapobiegania zdarzeniom kostnym - dodać do 100 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 100 ml 5% roztworu dekstrozy i podaje w ciągu co najmniej 15 minut. Patrz także sekcję powyżej dla pacjentów z niewydolnością nerek  leczenia hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór - dodaje się do 500 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 500 ml 5% roztworu dekstrozy i podaje w ciągu 2 godzin Do jednorazowego użycia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu, bez obecności cząstek. Produkt Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy podawać we wlewie dożylnym. Należy zawsze upewnić się, że produkt Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji nie jest podawany dotętniczo, jak również poza żyłę, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia tkanek.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Hipokalcemia

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu kostnego i mineralnego Należy podjąć skuteczne leczenie hipokalcemii oraz innych zaburzeń metabolizmu kostnego i mineralnego przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości. U wszystkich pacjentów ważne jest przyjmowanie odpowiednich ilości wapnia i witaminy D. W przypadku niedoborów w diecie zaleca się stosowanie suplementacji wapnia i (lub) witaminy D. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne, w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Odpowiednie wsparcie medyczne i urządzenia monitorujące czynności życiowe powinny być łatwo dostępne, gdy podawany jest produkt Bondronat w postaci iniekcji dożylnych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pojawią się reakcje anafilaktyczne lub inne ciężkie reakcje nadwrażliwości /alergiczne należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Bondronat i rozpocząć odpowiednie leczenie. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących produkt Bondronat ze wskazań onkologicznych raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej. U pacjentów z czynnikiem ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: - siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej - rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu - jednocześnie stosowane leki: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi - nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w przeszłości, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcje zębów Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Bondronat.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania leku Bondronat. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Bondronat, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka OJN, o ile jest to możliwe. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej (patrz punkt 4.8). Nietypowe złamania innych kości długich W przypadku pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie stwierdzano też nietypowe złamania innych kości długich, takich jak kość łokciowa i piszczelowa.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, do złamań tych dochodzi po minimalnym urazie lub bez doznania urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem pełnego złamania. W przypadku złamania kości łokciowej może to wynikać z powtarzającego się obciążenia związanego z długotrwałym stosowaniem sprzętu wspomagającego chodzenie (patrz punkt 4.8). Pacjenci z niewydolnością nerek W badaniach klinicznych nie wykazano pogorszenia czynności nerek po długotrwałym stosowaniu produktu Bondronat. Niemniej jednak, w zależności od indywidualnej oceny klinicznej pacjenta, u chorych leczonych produktem Bondronat zaleca się monitorowanie czynności nerek, stężenia wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy krwi (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Ze względu na brak danych klinicznych nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z niewydolnością serca Należy unikać nadmiernego nawadniania pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia niewydolności serca. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt Bondronat jest zasadniczo wolny od sodu (ang. sodium free).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bisfosfonianów i aminoglikozydów, jako że obie grupy substancji mogą powodować przedłużenie zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy. Należy także zwrócić uwagę na możliwość równoczesnego występowania hipomagnezemii.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. W badaniach na szczurach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Z tego względu produktu Bondronat nie należy stosować u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy jest wydzielany z ludzkim mlekiem. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność niskich stężeń kwasu ibandronowego w mleku po podaniu dożylnym. Nie należy stosować produktu Bondronat u kobiet karmiących piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności. Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych i zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Bondronat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższymi zgłaszanymi działanimi niepożądanymi są: reakcja anafilaktyczna/wstrząs, nietypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki i (lub) żuchwy i zapalenie oka (patrz część „Opis wybranych reakcji niepożądanych” oraz punkt 4.4). Leczenie hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór najczęściej jest związane ze wzrostem temperatury ciała. Rzadziej zgłaszany jest spadek stężenia wapnia w surowicy poniżej normy (hipokalcemia). W większości przypadków nie jest wymagane specyficzne leczenie i objawy ustępują po kilku godzinach/dniach. W zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości, leczenie najczęściej jest związane z osłabieniem następującym po wzroście temperatury ciała i bólu głowy.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych produktu z podstawowych badaniach III fazy (leczenie hiperkalcemii wywołanej nowotworem: 311 pacjentów leczonych produktem Bondronat 2 mg lub 4 mg; Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości: 152 pacjentów leczonych produktem Bondronat 6 mg), oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko ( <1/10 000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Zdarzenia niepożądane zgłaszane dla dożylnego podania produktu Bondronat

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze	Zakażenia	Zapalenie pęcherza, zapalenie pochwy, zakażeniadrożdżakowe jamy ustnej
Nowotworyłagodne i złośliwe i niespecyficzne		Łagodnynowotwór skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość, nieprawidłowyskład krwi
Zaburzenia układuimmunologicznego				Nadwrażliwość†, skurcz oskrzeli†, obrzęk naczynioruchowy†, reakcja anafilaktyczna/wstrząs†**	Zaostrzenie astmy†
Zaburzenia endokrynologiczne	Zaburzenia przytarczyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokalcemia**	Hipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne		Zaburzenie snu, lęk, chwiejnośćuczuciowa
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku	Zaburzenia naczyń mózgowych, uszkodzenie korzenia nerwowego, niepamięć, migrena, neuralgia, wzmożone napięcie mięśni, przeczulica, parestezja okołoustna, omamywęchowe.
Zaburzenia oka	Zaćma		Zapalenie oczu†**
Zaburzenia ucha i błędnika		Głuchota

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia serca	Blok odnogi pęczka przedsionkowo- komorowego	Niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo- naczyniowe,kołatanie serca
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie gardła	Obrzęk płuc, świst oddechowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, wymioty, dyspepsja, ból żołądkowo- jelitowy, zaburzenia ze strony zębów	Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie żołądka, owrzodzenie jamy ustnej, dysfagia, zapalenieczerwieni warg
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zaburzenia skóry, wybroczyny	Wysypka, łysienie		Zespół Stevensa- Johnsona†, rumień wielopostaciowy†,pęcherzowe zapalenie skóry†
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej	Zapalenie kostno-stawowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, zaburzenia stawów		Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej†	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy†** Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupybisfosfonianów)†	Nietypowe złamania kości długich innych niż kość udowa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zatrzymanie moczu, torbiel nerkowa
Zaburzenia układurozrodczego i piersi		Ból w miednicy
Zdarzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka, objawy grypopodobne**, obrzęki obwodowe,osłabienie,	Obniżona temperatura ciała

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
	pragnienie
Badania	Zwiększona aktywność gamma- glutamylotrans- peptydazy, zwiększone stężeniekreatyniny	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zmniejszenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Uraz, ból w miejscu podania

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

**Więcej informacji patrz poniżej † Zidentyfikowano po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych reakcji niepożądanych Hipokalcemia Zmniejszonemu wydalaniu wapnia przez nerki często towarzyszy zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy, niewymagające postępowania leczniczego. Stężenie wapnia w surowicy może obniżyć się do wartości poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Objawy grypopodobne Obserwowano objawy grypopodobne takie jak goraczka, dreszcze, bóle kości i (lub) bóle mięśni. W większości przypadków nie wymagały one swoistego leczenia i ustępowały po kilku godzinach/dniach. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorpcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4.). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Pomimo że patofizjologia jest niepewna, dowody pochodzące z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i złamań trzonu kości udowej podczas długotrwale stosowanej terapii bisfosfonianami w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej, zwłaszcza po upływie trzech do pięciu lat stosowania. Ryzyko bezwzględne nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości długiej (działanie niepożądane bisfosfonianów) pozostaje bardzo niskie. Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia. kwasem ibandronowym. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Jak dotąd brak doświadczeń związanych z ostrym zatruciem produktem Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworów do infuzji. Ponieważ w badaniach przedklinicznych z zastosowaniem dużych dawek wykazano, że nerki i wątroba są narządami szczególnie narażonymi na działanie toksyczne leku, należy monitorować czynność nerek i wątroby. Jeśli wystąpi istotna klinicznie hipokalcemia, należy ją skorygować podając dożylnie glukonian wapnia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chor ó b kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA06 Kwas ibandronowy należy do bisfosfonianów, grupy związków, które swoiście oddziałują na kość. Ich wybiórcze działanie na tkankę kostną wynika z dużego powinowactwa bisfosfonianów do składników mineralnych kości. Działanie bisfosfonianów polega na hamowaniu aktywności osteoklastów; chociaż dokładny mechanizm ich działania jest nadal niewyjaśniony. W warunkach in vivo kwas ibandronowy przeciwdziała niszczeniu kości wywołanemu doświadczalnie przez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, guzy lub wyciągi z guza. Hamowanie endogennej resorpcji kości zostało także udokumentowane w badaniach kinetycznych, w których zastosowano 45 Ca oraz w badaniach nad uwalnianiem znakowanej radioaktywnie tetracykliny wbudowanej uprzednio do kośćca.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dawkach znacznie większych niż farmakologicznie skuteczne kwas ibandronowy nie miał wpływu na mineralizację kości. Resorpcja kości spowodowana chorobą nowotworową charakteryzuje się nasiloną resorpcją kości, która nie jest zrównoważona odpowiednim kościotworzeniem. Kwas ibandronowy selektywnie hamuje aktywność osteoklastów, zmniejszając resorpcję kości i tym samym zmniejszając powikłania kostne choroby nowotworowej. Badania kliniczne dotyczące leczenia hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową W badaniach klinicznych dotyczących hiperkalcemii towarzyszącej chorobie nowotworowej wykazano, że hamujące działanie kwasu ibandronowego na osteolizę spowodowaną chorobą nowotworową, a szczególnie na wywołaną przez nowotwór hiperkalcemię, charakteryzuje się zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy oraz wydalania wapnia w moczu.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zakresie zalecanych dawek terapeutycznych, w badaniach klinicznych dotyczących chorych, u których wyjściowe skorygowane o albuminy stężenie wapnia w surowicy wynosiło ≥ 3,0 mmol/l, po odpowiednim nawodnieniu, obserwowano następujące odsetki odpowiedzi z odnośnymi przedziałami ufności.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka kwasu ibandronowego	% pacjentów z odpowiedzią	90% przedziału ufności
2 mg	54	44-63
4 mg	76	62-86
6 mg	78	64-88

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej grupie pacjentów po zastosowaniu powyższych dawek, mediana czasu do uzyskania normalizacji stężenia wapnia w surowicy wynosiła 4 do 7 dni. Mediana czasu do wystąpienia nawrotu (ponowne zwiększenie skorygowanego o albuminy stężenia wapnia w surowicy powyżej 3,0 mmol/l) wynosiła od 18 do 26 dni. Badania kliniczne dotyczące zapobiegania zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości W badaniach klinicznych dotyczących chorych na raka piersi z przerzutami do kości wykazano, że istnieje zależny od dawki hamujący wpływ na osteolizę kości, wyrażony przez markery resorpcji kości, i zależny od dawki wpływ na występowanie zdarzeń kostnych. Zapobieganie zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości, przez podawanie produktu Bondronat w dawce 6 mg dożylnie, oceniane było w jednym randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy, trwającym 96 tygodni.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chore na raka piersi z potwierdzonymi radiologiczne przerzutami do kości randomizowano do grupy otrzymującej placebo (158 chorych) lub do grupy otrzymującej produkt Bondronat w dawce 6 mg (154 chore). Wyniki tego badania przedstawiono poniżej. Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (ang. Skeletal Morbidity Period Rate - SMPR). Był to złożony punkt końcowy, na który składały się następujące zdarzenia związane z kośćcem (ang. Skeletal Related Events - SRE) -: - napromienianie kości w celu leczenia złamań/złamań zagrażających - leczenie chirurgiczne złamań kości - złamania kręgów - złamania innych niż kręgi kości W analizie SMPR uwzględniano czynnik czasu i brano pod uwagę, że jedno lub więcej zdarzeń występujących w pojedynczym 12 tygodniowym okresie czasu, mogło być związane ze sobą. Dlatego też, incydenty mnogie były liczone do celów tej analizy tylko raz.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z tego badania wykazały znamienną korzyść ze stosowania produktu Bondronat w dawce 6 mg dożylnie, w porównaniu do placebo, w zmniejszaniu częstości występowania zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) mierzonych jako wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (SMPR) z uwzględnieniem czynnika czasu (p=0,004). Liczba zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) była także znamiennie zmniejszona w grupie otrzymującej produkt Bondronat w dawce 6 mg, i obserwowano 40% redukcję ryzyka wystąpienia zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (ryzyko względne 0,6; p = 0,003). Wyniki badania skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Skuteczność (chorzy na raka piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie zdarzenia związane z kośćcem (SRE)
Placebo n=158	Bondronat 6 mg n=154	Wartość p
SMPR (na 1 pacjenta rocznie)	1,48	1,19	p=0,004
Liczba zdarzeń (na pacjenta)	3,64	2,65	p=0,025
Ryzyko względne SRE	-	0,60	p=0,003

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Wykazano znamienną statystycznie poprawę w punktacji skali bólów kostnych w przypadku stosowania produktu Bondronat w dawce 6 mg dożylnie w porównaniu z placebo. Zmniejszenie bólu do mniejszego niż obserwowano przed leczeniem stwierdzano stale, przez cały okres badania i towarzyszyło mu znamienne zmniejszenie stosowania leków przeciwbólowych. Do pogorszenia jakości życia dochodziło znamiennie rzadziej w grupie otrzymującej Bondronat niż w grupie otrzymującej placebo. Tabelaryczne zestawienie wyników oceny drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3 Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności (chorzy na raka piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo n=158	Bondronat 6 mg n=154	Wartość p
Bóle kostne*	0,21	-0,28	p< 0,001
Zużycie leków przeciwbólowych*	0,90	0,51	p=0,083
Jakość życia*	-45,4	-10,3	p=0,004

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Średnia zmiana między oceną przed leczeniem, a ostatnią oceną. U chorych leczonych produktem Bondronat obserwowano znaczące obniżenie stężenia markerów resorpcji kostnej w moczu (pirydynolina i deoksypirydynolina), które było znamienne statystycznie w porównaniu do chorych otrzymujących placebo. W badaniu obejmującym 130 pacjentek z rozsianym rakiem piersi, porównywano bezpieczeństwo stosowania produktu Bondronat podawanego we wlewie w ciągu 1 godziny z bezpieczeństwem jego stosowania po podaniu we wlewie w ciągu 15 minut. Nie stwierdzono różnic wartości wskaźników czynności nerek. Ogólna charakterystyka zdarzeń niepożądanych po podaniu kwasu ibandronowego w 15-minutowym wlewie była zgodna ze znaną charakterystyką bezpieczeństwa po stosowaniu dłuższych czasów wlewu. Nie stwierdzono także żadnych zagrożeń związanych ze stosowaniem 15- minutowego czasu wlewu. Nie badano 15-minutowego czasu wlewu u pacjentów z chorobą nowotworową i z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Bondronat u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu w 2 godzinnych wlewach kwasu ibandronowego w dawkach 2 mg, 4 mg i 6 mg, parametry farmakokinetyczne są proporcjonalne do podanej dawki. Dystrybucja Po początkowej ekspozycji ogólnoustrojowej kwas ibandronowy jest szybko wiązany przez kości lub wydzielany do moczu. U ludzi pozorna końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l, a ilość dawki docierającej do kości oszacowano na 40-50% dawki krążącej. Wiązanie z białkami w ludzkim osoczu wynosi około 87% przy stężeniach terapeutycznych i z tego względu interakcje z innymi produktami leczniczymi z powodu wzajemnego wypierania są mało prawdopodobne. Metabolizm Brak dowodów na to, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt lub ludzi. Eliminacja Zakres obserwowanych wyznaczonych okresów półtrwania jest szeroki i zależny od dawki oraz od czułości metody oznaczania, lecz wyznaczony końcowy okres półtrwania zawiera się na ogół w zakresie 10-60 godzin.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, stężenia w osoczu we wczesnym okresie po podaniu obniżają się szybko, osiągając 10% wartości szczytowej w ciągu 3 i 8 godzin, odpowiednio, po podaniu dożylnym lub doustnym. Nie obserwowano gromadzenia leku w organizmie, podczas podawania kwasu ibandronowego dożylnie, raz na 4 tygodnie przez 48 tygodni chorym z przerzutami nowotworowymi do kości. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest niski o średnich wartościach w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi 50-60% klirensu całkowitego i jest związany z klirensem kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy klirensem całkowitym a klirensem nerkowym odzwierciedla wychwyt przez kości. Wydaje się, że droga wydalania nerkowego produktu nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych układów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów. Farmakokinetyka w specjalnych populacjach chorych Płeć Dostępność biologiczna oraz farmakokinetyka kwasu ibandronowego są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Brak dowodów na istnienie istotnych klinicznie różnic w działaniu kwasu ibandronowego u rasy azjatyckiej i rasy kaukaskiej. Dostępne są jedynie nieliczne dane dotyczące chorych pochodzenia afrykańskiego. Pacjenci z niewydolnością nerek Całkowity wpływ kwasu ibandronowego na organizm u pacjentów z niewydolnością nerek różnego stopnia, zależy od wartości klirensu kreatyniny (CLcr). U osób z ciężką niewydolnością nerek (średni szacowany CLcr = 21,2 ml/min ) skorygowana względem dawki średnia wartość AUC 0-24h była zwiększona o 110% w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W klinicznym badaniu farmakologicznym WP18551 po jednorazowej dożylnej dawce 6 mg (15-minutowy wlew), średnia wartość AUC 0-24 wzrosła o 14% i 86% odpowiednio u pacjentów z łagodną (średni szacunkowy CLcr=68,1 ml/min) i umiarkowaną (średni szacunkowy CLcr=41,2 ml/min) niewydolnością nerek w porównaniu do zdrowych ochotników (średni szacunkowy CLcr=120 ml/min). Nie zaobserwowano wzrostu średniej wartości C max u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, natomiast zaobserwowano jej zwiększenie o 12% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min), leczonych w celu prewencji zdarzeń kostnych w przebiegu rozsianego raka piersi zalecane jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Chorzy z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2) Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w klirensie kwasu ibandronowego, ponieważ nie jest on metabolizowany, lecz jest usuwany w wyniku wydzielania przez nerki i wychwytu do kości. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawek u chorych z niewydolnością wątroby. Co więcej, jako że wiązanie kwasu ibandronowego z białkami wynosi 87% przy stężeniach terapeutycznych, jest mało prawdopodobne, aby hipoproteinemia w ciężkich chorobach wątroby prowadziła do znamiennego klinicznie zwiększenia stężenia wolnego leku w osoczu. Chorzy w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) W analizie wielowariantowej nie wykazano, aby wiek był niezależnym czynnikiem wpływającym na którykolwiek z badanych parametrów farmakokinetycznych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jako że czynność nerek pogarsza się wraz z wiekiem, jest to jedyny czynnik, który powinien być brany pod uwagę (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek). Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.1) Brak danych dotyczących stosowania produktu Bondronat u chorych w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie po dawkach większych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi w stopniu wystarczającym, by uznać, że powinno mieć to niewielkie znaczenie w zastosowaniach klinicznych. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, ustalono, że nerki są podstawowym narządem narażonym na ogólnoustrojowe toksyczne działanie leku. Mutagenność/potencjalne działanie rakotwórcze: Nie obserwowano oznak potencjalnego działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie dostarczyły dowodów na wpływ kwasu ibandronowego na aktywność genetyczną. Toksyczny wpływ na reprodukcję: Nie obserwowano dowodów na bezpośrednią toksyczność u płodu lub efektów teratogennych kwasu ibandronowego u szczurów i królików, którym podawano lek dożylnie.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów były zgodne z oczekiwanymi dla tej klasy produktów leczniczych (bisfosfonianów). Należały do nich zmniejszona liczba miejsc zagnieżdżenia, zaburzenia w przebiegu naturalnego porodu (dystocja), zwiększenie liczby zaburzeń rozwojowych narządów trzewnych (zespół miedniczkowo-moczowodowy) oraz nieprawidłowości dotyczące zębów u potomstwa F1 szczurów.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy (99%) Sodu octan Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności produkt Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczać wyłącznie izotonicznym roztworem chlorku sodowego lub 5% roztworem glukozy. Nie należy mieszać produktu Bondronat z roztworami zawierającymi wapń. 6.3 Okres ważności 5 lat Po rekonstytucji: 24 godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania przed rekonstytucją. Po rekonstytucji: Przechowywać w temperaturze 2˚C – 8˚C (w lodówce). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba podająca lek, i nie powinny być one dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 2˚C – 8˚C, chyba że odtworzenie roztworu miało miejsce w aseptycznych kontrolowanych i walidowanych warunkach.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bondronat dostarczany jest w opakowaniach zawierających 1fiolkę (fiolka 2 ml ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy zmninimalizować wprowadzanie produktów leczniczych do środowiska.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bondronat 50 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnej soli jednosodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Zawiera 88,1 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Tabletki powlekane, koloru białego do białawego, o podłużnym kształcie, z wytłoczonym „L2” po jednej stronie i „IT” po drugiej stronie.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Bondronat jest wskazany u dorosłych do zapobiegania zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, powikłania kostne wymagające napromieniania lub leczenia chirurgicznego) u chorych na raka piersi z przerzutami do kości.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Bondronat powinna być rozpoczynana wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu raka. Dawkowanie. Zalecaną dawką jest 1 tabletka powlekana 50 mg na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) zalecane jest dostosowanie dawki do jednej powlekanej tabletki zawierającej 50 mg stosowanej co dwa dni. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) rekomendowaną dawką jest jedna tabletka powlekana 50 mg podawana raz w tygodniu. Patrz: instrukcje dawkowania powyżej. Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Bondronat u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. (patrz punkt 5.1 i 5.2) Sposób podawania Do stosowania doustnego. Produkt Bondronat w postaci tabletek należy przyjmować po całonocnym okresie niejedzenia (co najmniej 6 godzin) i przed przyjęciem pierwszego posiłku lub napoju w ciągu dnia. Analogicznie, należy unikać przyjmowania lekarstw i preparatów uzupełniających niedobory (włącznie z wapniem) przed przyjęciem produktu Bondronat w tabletkach. Po przyjęciu tabletki należy powstrzymać się od jedzenia przez co najmniej 30 minut. W trakcie leczenia produktem Bondronat można zawsze pić wodę (patrz punkt 4.5). Nie należy używać wody o wysokiej zawartości wapnia. Jeśli istnieje obawa, że w wodzie z kranu jest wysoki poziom wapnia (tzw. twarda woda), zaleca się stosować wodę o niskiej zawartości soli mineralnych.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

- Tabletki należy połykać w całości popijając pełną szklanką wody (180 do 240 ml), kiedy pacjent stoi lub siedzi w pozycji spionizowanej. - Po przyjęciu produktu Bondronat pacjenci nie powinni się kłaść przez 60 minut. - Pacjenci nie powinni żuć, ssać ani rozgniatać tabletek, ponieważ produkt może powodować owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej lub gardła. - Jedynym napojem, z którym można przyjmować produkt Bondronat jest woda.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na kwas ibandronowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Hipokalcemia - Nieprawidłowość w obrębie przełyku, prowadząca do opóźnienia jego opróżniania, taka jak zwężenie lub skurcz dolnej części przełyku - Niezdolność do utrzymania pozycji stojącej lub siedzącej przez co najmniej 60 minut

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu kostnego i mineralnego Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat należy podjąć skuteczne leczenie hipokalcemii oraz innych zaburzeń metabolizmu kostnego i mineralnego. U wszystkich pacjentów ważne jest przyjmowanie odpowiednich ilości wapnia i witaminy D. W przypadku niedoborów w diecie, zaleca się stosowanie suplementów wapnia i (lub) witaminy D. Podrażnienie przewodu pokarmowego Doustne podawanie bisfosfonianów może powodować lokalne podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Z powodu możliwości działania drażniącego i potencjalnego pogorszenia choroby podstawowej, Bondronat powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z czynną chorobą górnego odcinka przewodu pokarmowego (np. przełyk Barreta, dysfagia, inne choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, dwunastnicy lub owrzodzenie).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących doustnie leczenie bisfosfonianami zgłaszano działania niepożądane takie jak zapalenie błony śluzowej przełyku, owrzodzenie przełyku i nadżerki przełyku, w niektórych przypadkach ciężkie, wymagające hospitalizacji, rzadko z krwawieniem lub z następowym zwężeniem przełyku lub perforacją. Ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ze strony przełyku w stopniu ostrym było większe u pacjentów, którzy nie stosowali się do instrukcji przyjmowania leku i (lub) którzy kontynuowali przyjmowanie doustnych bisfosfonianów po pojawieniu się objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Pacjenci powinni przywiązywać szczególną uwagę do przestrzegania instrukcji przyjmowania leku (patrz punkt 4.2). Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na jakiekolwiek objawy świadczące o możliwości reakcji ze strony przełyku i poinstruować pacjentów, by przerwali stosowanie produktu Bondronat i zgłosili się w celu uzyskania pomocy medycznej, jeśli rozwinie się dysfagia, biegunka, ból zamostkowy lub wystąpi zgaga lub jej nasilenie.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas gdy w klinicznych badaniach kontrolowanych nie obserwowano większego ryzyka, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wystąpienia owrzodzenia żołądka i przełyku po stosowaniu doustnych bisfosfonianów. Kwas acetylosalicylowy i niesteroidowe leki przeciwzapalne Ponieważ stosowanie kwasu acetylosalicylowego, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i bisfosfonianów związane jest z podrażnieniem przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego ich stosowania. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących produkt Bondronat ze wskazań onkologicznych raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikiem ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka. Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: - siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej - rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu - jednocześnie stosowane leki: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi - nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w przeszłości, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

ekstrakcje zębów Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Bondronat. W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania leku Bondronat. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Bondronat, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka OJN, o ile jest to możliwe.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania innych kości długich W przypadku pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie stwierdzano też nietypowe złamania innych kości długich, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, do złamań tych dochodzi po minimalnym urazie lub bez doznania urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem pełnego złamania. W przypadku złamania kości łokciowej może to wynikać z powtarzającego się obciążenia związanego z długotrwałym stosowaniem sprzętu wspomagającego chodzenie (patrz punkt 4.8). Czynność nerek W badaniach klinicznych nie wykazano pogorszenia czynności nerek po długotrwałym stosowaniu produktu Bondronat. Niemniej jednak, w zależności od indywidualnej oceny klinicznej pacjenta, u chorych leczonych produktem Bondronat zaleca się monitorowanie czynności nerek, stężenia wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy krwi.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzadkie schorzenia dziedziczne Produkt Bondronat w postaci tabletek zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje produkt leczniczy - pokarm Jest prawdopodobne, że produkty zawierające wapń i inne kationy wielowartościowe (takie jak glin, magnez, żelazo), również mleko i pożywienie, będą współoddziaływać z wchłanianiem produktu Bondronat w postaci tabletek. Z tego względu, przyjmowanie takich produktów, włącznie z pożywieniem, musi zostać odroczone o co najmniej 30 minut po doustnym przyjęciu leku. Jeśli produkt Bondronat w postaci tabletek podawany był 2 godziny po standardowym posiłku, biodostępność była zmniejszona o około 75 %. Z tego względu zaleca się, aby tabletki były przyjmowane po całonocnym okresie niejedzenia (co najmniej 6 godzin), i należy powstrzymać się od przyjmowania posiłków jeszcze przez co najmniej 30 minut po przyjęciu dawki leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji. Antagoniści receptora H 2 lub inne produkty lecznicze, które zwiększają pH soku żołądkowego. U zdrowych ochotników płci męskiej oraz u kobiet po menopauzie podawanie dożylne ranitydyny powodowało zwiększenie biodostępności kwasu ibandronowego o około 20% (jest to w zakresie normalnej zmienności dostępności biologicznej kwasu ibandronowego), prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia kwaśności soku żołądkowego. Jednakże, jeśli produkt Bondronat podawany jest z antagonistami H 2 lub z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi pH w żołądku, nie jest wymagana modyfikacja dawkowania.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Kwas acetylosalicylowy i niesteroidowe leki przeciwzapalne Ponieważ stosowanie kwasu acetylosalicylowego, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i bisfosfonianów związane jest z podrażnieniem przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego ich stosowania (patrz punkt 4.4). Aminoglikozydy Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bisfosfonianów i aminoglikozydów, jako że obie grupy substancji mogą powodować przedłużone obniżenie stężenia wapnia w surowicy. Należy także zwrócić uwagę na możliwość równoczesnego występowania hipomagnezemii.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. W badaniach na szczurach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Z tego względu produktu Bondronat nie należy stosować u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy jest wydzielany z ludzkim mlekiem. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność niskich stężeń kwasu ibandronowego w mleku po podaniu dożylnym. Nie należy stosować produktu Bondronat u kobiet karmiących piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności. Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych i zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Bondronat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższymi zgłaszanymi działanimi niepożądanymi są: reakcja anafilaktyczna/wstrząs, nietypowe złamania kości udowej, zapalenie oka, martwica kości szczęki i (lub) żuchwy (patrz część „Opis wybranych reakcji niepożądanych” oraz punkt 4.4). Leczenie było najczęściej związana ze spadkiem stężenia wapnia w surowicy do zakresu poniżej normalnego (hipokalcemia), po którym występowała niestrawność. Lista działań niepożądanych w formie tabelarycznej Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych produktu z 2 podstawowych badań III fazy (Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości: 286 pacjentów leczonych produktem Bondronat 50 mg podawanym doustnie), oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko ( <1/10 000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Reakcje niepożądane zgłaszane dla doustnego podania produktu Bondronat

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość
Zaburzenia układuimmunologicznego				Nadwrażliwość†, skurcz oskrzeli†, obrzęk naczynioruchowy†, reakcjaanafilaktyczna/ wstrząs†**	Zaostrzenie astmy†
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipokalcemia**
Zaburzenia układu nerwowego		Parestezja, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka			Zapalenieoczu†**
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie przełyku, ból brzucha, niestrawność, nudności	Krwawienia, owrzodzenia dwunastnicy, zapalenie żołądka, zaburzenia połykania, suchość wustach
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Świąd		Zespół Stevensa- Johnsona†, rumień wielopostaciowy†,

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
				pęcherzowezapalenie skóry†
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej			Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej†	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy†** Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)†	Nietypowe złamania kości długich innych niż kość udowa
Zaburzenia nerek i układumoczowego		Azotemia (mocznica)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia	Ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, złe samopoczucie,ból
Badania		Podwyższone stężenie hormonów przytarczyc we krwi

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

**Więcej informacji patrz poniżej † Zidentyfikowano w po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Hipokalcemia Zmniejszonemu wydalaniu wapnia przez nerki często towarzyszy zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy, nie wymagające postępowania leczniczego. Stężenie wapnia w surowicy może obniżyć się do wartości poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorpcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4.). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego. Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Pomimo że patofizjologia jest niepewna, dowody pochodzące z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i złamań trzonu kości udowej podczas długotrwale stosowanej terapii bisfosfonianami w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej, zwłaszcza po upływie trzech do pięciu lat stosowania.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Ryzyko bezwzględne nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości długiej (działanie niepożądane bisfosfonianów) pozostaje bardzo niskie. Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania produktu Bondronat. Jednakże, przedawkowanie doustnej postaci leku może spowodować wystąpienie objawów z górnego odcinka przewodu pokarmowego, takich jak podrażnienie żołądka, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie lub owrzodzenie żołądka. Aby związać produkt Bondronat, należy podawać mleko i preparaty zobojętniające kwas. Mając na uwadze ryzyko podrażnienia przełyku, nie należy wywoływać wymiotów, a chory powinien pozostać w pozycji całkowicie spionizowanej.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA06 Kwas ibandronowy należy do bisfosfonianów, grupy związków, które swoiście oddziałują na kość. Ich wybiórcze działanie na tkankę kostną wynika z dużego powinowactwa bisfosfonianów do składników mineralnych kości. Działanie bisfosfonianów polega na hamowaniu aktywności osteoklastów; chociaż dokładny mechanizm ich działania jest nadal niewyjaśniony. W warunkach in vivo kwas ibandronowy przeciwdziała niszczeniu kości wywołanemu doświadczalnie przez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, guzy lub wyciągi z guza. Hamowanie endogennej resorpcji kości zostało także udokumentowane w badaniach kinetycznych, w których zastosowano 45 Ca oraz w badaniach nad uwalnianiem znakowanej radioaktywnie tetracykliny wbudowanej uprzednio do kośćca.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dawkach znacznie większych niż farmakologicznie skuteczne kwas ibandronowy nie miał wpływu na mineralizację kości. Resorpcja kości spowodowana chorobą nowotworową charakteryzuje się nasiloną resorpcją kości, która nie jest zrównoważona odpowiednim kościotworzeniem. Kwas ibandronowy selektywnie hamuje aktywność osteoklastów, zmniejszając resorpcję kości i tym samym zmniejszając powikłania kostne choroby nowotworowej. W badaniach klinicznych dotyczących chorych na raka piersi z przerzutami do kości wykazano, że istnieje zależny od dawki hamujący wpływ na osteolizę kości, wyrażony przez markery resorpcji kości, i zależny od dawki wpływ na występowanie zdarzeń kostnych. Zapobieganie zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości przez podawanie produktu Bondronat w postaci tabletek w dawce 50 mg, oceniane było w dwóch randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy, trwających 96 tygodni.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chore na raka piersi z potwierdzonymi radiologiczne przerzutami do kości randomizowano do grup otrzymujących placebo (277 chorych) lub do grup otrzymujących produkt Bondronat w dawce 50 mg (287 chore). Wyniki tych badań przedstawiono poniżej. Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach był wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (ang. Skeletal Morbidity Period Rate - SMPR). Był to złożony punkt końcowy, na który składały się następujące zdarzenia związane z kośćcem (ang. Skeletal Related Events - SRE): - napromienianie kości w celu leczenia złamań/złamań zagrażających - leczenie chirurgiczne złamań kości - złamania kręgów - złamania innych niż kręgi kości. W analizie SMPR uwzględniano czynnik czasu i brano pod uwagę, że jedno lub więcej zdarzeń występujących w pojedynczym 12 tygodniowym okresie czasu może być potencjalnie związanych.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dlatego też, do celów tej analizy zdarzenia mnogie były liczone tylko raz w każdym 12 tygodniowym okresie czasu. Zbiorcze dane z tych badań wykazały znamienną korzyść ze stosowania produktu Bondronat w dawce 50 mg doustnie, w porównaniu do placebo, w zmniejszaniu częstości występowania zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) mierzonych jako wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (SMPR) (p=0,041). Obserwowano 38% redukcję ryzyka wystąpienia zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) w grupie pacjentów leczonych produktem Bondronat w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (ryzyko względne 0,62; p = 0,003). Wyniki badania dotyczące skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Skuteczność (chorzy na raka piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie zdarzenia związane z kośćcem (SRE)
Placebo n=277	Bondronat 50 mg n=287	Wartość p
SMPR (na 1 pacjenta rocznie)	1,15	0,99	p=0,041
Ryzyko względne SRE	-	0,62	p=0,003

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Wykazano znamienną statystycznie poprawę w punktacji skali bólów kostnych w przypadku stosowania produktu Bondronat w dawce 50 mg w porównaniu do placebo. Zmniejszenie bólu do mniejszego niż obserwowano przed leczeniem stwierdzano stale, przez cały okres badania, i towarzyszyło mu znamienne zmniejszenie stosowania leków przeciwbólowych w porównaniu do placebo. Do pogorszenia jakości życia i stanu sprawności ogólnej wg WHO dochodziło znamiennie rzadziej w grupie chorych otrzymujących produkt Bondronat niż w grupie otrzymującej placebo. Stężenia markera resorpcji kostnej CTx (telopeptyd C-końcowy uwolniony z cząsteczki kolagenu typu I) w moczu były znamiennie zmniejszone w grupie chorych otrzymujących produkt Bondronat w porównaniu do placebo. Zmniejszenie stężeń CTx w moczu było znamiennie skorelowane z pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności SMPR Kendal -tau-b (p < 0,001).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabelaryczne zestawienie wyników oceny drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3 Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności (chorzy na raka piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo n = 277	Bondronat 50 mgn = 287	Wartość p
Bóle kostne*	0,20	-0,10	p = 0,001
Zużycie leków przeciwbólowych*	0,85	0,60	p = 0,019
Jakość życia*	-26,8	-8,3	p = 0,032
Stopień sprawności ogólnej wg WHO*	0,54	0,33	p = 0,008
Stężenie CTx w moczu**	10,95	-77,32	p = 0,001

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Średnia zmiana między oceną przed leczeniem a ostatnią oceną. **Mediana zmiany między oceną przed leczeniem a ostatnią oceną Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Bondronat u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Absorpcja kwasu ibandronowego w górnym odcinku przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest szybka. Maksymalne obserwowane stężenia w osoczu osiągane były w ciągu 0,5 do 2 godzin (mediana 1 godzina) u pacjentów na czczo, a bezwzględna dostępność biologiczna wynosiła około 0,6%. Stopień absorpcji jest zmniejszony, jeśli lek przyjmuje się razem z pożywieniem lub napojami (innymi niż woda). Biodostępność jest zmniejszona o około 90%, jeśli kwas ibandronowy przyjmowany jest ze standardowym śniadaniem w porównaniu z biodostępnością obserwowaną u pacjentów na czczo. Jeśli lek przyjmuje się 30 minut przed posiłkiem, zmniejszenie dostępności biologicznej wynosi około 30%. Nie obserwuje się znaczącego zmniejszenia w biodostępności, jeśli kwas ibandronowy przyjmowany jest na 60 minut przed posiłkiem. Biodostępność jest zmniejszona o około 75%, jeśli produkt Bondronat w postaci tabletek podawany było 2 godziny po standardowym posiłku.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego też zaleca się, aby tabletki były przyjmowane po całonocnym okresie niejedzenia (minimum 6 godzin), i aby powstrzymywać się od przyjmowania posiłków przez co najmniej 30 minut po przyjęciu dawki leku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po początkowej ekspozycji ogólnoustrojowej kwas ibandronowy jest szybko wiązany przez kości lub wydzielany do moczu. U ludzi pozorna końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l, a ilość dawki docierającej do kości oszacowano na 40-50% dawki krążącej. Wiązanie z białkami w ludzkim osoczu wynosi około 87% przy stężeniach terapeutycznych, i z tego względu interakcje z innymi produktami leczniczymi spowodowane wypieraniem są mało prawdopodobne. Metabolizm Brak dowodów na to, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt lub ludzi. Eliminacja Wchłonięta frakcja kwasu ibandronowego jest usuwana z krążenia w wyniku absorpcji przez kości (szacowanej na 40-50%), a pozostała część jest eliminowana w postaci nie zmienionej przez nerki.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewchłonięta frakcja kwasu ibandronowego jest eliminowana w postaci nie zmienionej z kałem. Zakres obserwowanych pozornych okresów półtrwania jest szeroki i zależny od dawki oraz od czułości metody oznaczania, lecz końcowy okres półtrwania zawiera się na ogół w zakresie 10-60 godzin. Jednakże, stężenia w osoczu we wczesnym okresie po podaniu obniżają się szybko, osiągając 10% wartości szczytowej w ciągu 3 i 8 godzin, odpowiednio, po podaniu dożylnym lub doustnym. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest niski, o średnich wartościach w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi 50-60% klirensu całkowitego i jest związany z klirensem kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy klirensem całkowitym a klirensem nerkowym odzwierciedla wychwyt przez kości.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydaje się, że droga wydalania produktu przez nerki nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych układów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych. Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów. Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów Płeć Dostępność biologiczna oraz farmakokinetyka kwasu ibandronowego są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Brak dowodów na istnienie istotnych klinicznie różnic w działaniu kwasu ibandronowego u rasy azjatyckiej i rasy kaukaskiej. Dostępne są jedynie nieliczne dane dotyczące pacjentów pochodzenia afrykańskiego. Pacjenci z niewydolnością nerek Ekspozycja na kwas ibandronowy u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek jest związana z klirensem kreatyniny (CLcr).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z ciężką niewydolnością nerek (CLcr  30 ml/min) otrzymujących doustnie 10 mg kwasu ibandronowego na dobę przez 21 dni obserwowano stężenia leku w osoczu 2-3 razy wyższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek (CLcr ≥80 ml/min). Całkowity klirens kwasu ibandronowego był zmniejszony do 44 ml/min u osób z ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z 129 ml/min u osób z prawidłową funkcją nerek (CLcr ≥ 50 i < 80 ml/min). Modyfikacja dawki nie jest potrzebna u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥ 30 i < 50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) rekomendowana jest modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2) Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wątroba nie odgrywa istotnej roli w klirensie kwasu ibandronowego, ponieważ nie jest on metabolizowany, lecz jest usuwany w wyniku wydzielania przez nerki i wychwyt do kości. Z tego względu nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u chorych z niewydolnością wątroby. Co więcej, jako że wiązanie kwasu ibandronowego z białkami wynosi 87% przy stężeniach terapeutycznych, jest mało prawdopodobne, aby hipoproteinemia w ciężkich chorobach wątroby prowadziła do znamiennego klinicznie zwiększenia stężenia wolnego leku w osoczu. Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) W analizie wielowariantowej nie wykazano, aby wiek był niezależnym czynnikiem wpływającym na którykolwiek z badanych parametrów farmakokinetycznych. Jako że czynność nerek pogarsza się wraz z wiekiem, jest to jedyny czynnik, który powinien być brany pod uwagę (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.1) Brak danych dotyczących stosowania produktu Bondronat u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie po dawkach większych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi w stopniu wystarczającym, by uznać, że powinno mieć to niewielkie znaczenie w zastosowaniach klinicznych. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, z wykazano, że nerki są podstawowym narządem narażonym na ogólnoustrojowe toksyczne działanie leku. Mutagenność/potencjalne działanie rakotwórcze: Nie obserwowano oznak potencjalnego działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie dostarczyły dowodów na wpływ kwasu ibandronowego na aktywność genetyczną. Toksyczny wpływ na reprodukcję: Nie obserwowano dowodów na bezpośrednią toksyczność dla płodu lub efektów teratogennych kwasu ibandronowego u szczurów i królików, którym podawano lek dożylnie lub doustnie.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów były zgodne z oczekiwanymi dla tej klasy produktów leczniczych (bisfosfonianów). Należały do nich zmniejszona liczba miejsc zagnieżdżenia, zaburzenia w przebiegu naturalnego porodu (dystocja), zwiększenie liczby zaburzeń rozwojowych narządów trzewnych (zespół miedniczkowo-moczowodowy) oraz nieprawidłowości dotyczące zębów u potomstwa F1 u szczurów.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Powidon Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Kwas stearynowy Krzemionka koloidalnabezwodna Powłoka tabletki: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bondronat w postaci tabletek powlekanych 50 mg dostarczany jest w blistrach (folia aluminiowa) zawierających 7 tabletek, które są w opakowaniach zawierających 28 lub 84 tabletki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Należy zmninimalizować wprowadzanie produktów leczniczych do środowiska.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bondronat 6 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka z 6 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 6 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnej soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Bondronat jest wskazany u dorosłych w: - zapobieganiu zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, powikłania kostne wymagające napromieniania lub leczenia chirurgicznego) u chorych na raka piersi z przerzutami do kości - leczeniu hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową z przerzutami lub bez

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pacjenci leczeni produktem leczniczym Bondronat powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Produkt Bondronat powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu raka. Dawkowanie Zapobieganie zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości Zalecaną dawką w zapobieganiu zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości jest 6 mg podawane dożylnie co 3-4 tygodnie. Dawka powinna zostać podana we wlewie w czasie nie krótszym niż 15 minut. Infuzja wykonana w krótszym czasie (tzn. 15 min) powinna być stosowana u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Braknie ma jest danych opisujących krótkotrwałą infuzję u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min. Lekarz przepisujący lek powinien sprawdzić informacje dotyczące dawki i sposobu podania w tej grupie pacjentów w punkcie Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat pacjent powinien zostać odpowiednio nawodniony 0,9% roztworem chlorku sodowego o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Należy wziąć pod uwagę zarówno stopień nasilenia hiperkalcemii, jak i rodzaj nowotworu. U pacjentów z osteolitycznymi przerzutami do kości konieczne jest zazwyczaj stosowanie mniejszych dawek niż u chorych z humoralną postacią hiperkalcemii. U większości pacjentów z nasiloną hiperkalcemią (stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin* ≥ 3 mmol/l lub ≥ 12 mg/dl) wystarczającą dawką pojedynczą jest dawka 4 mg. U pacjentów z umiarkowaną hiperkalcemią (skorygowane o stężenie albumin stężenie wapnia w surowicy < 3 mmol/l lub < 12 mg/dl) dawka skuteczna wynosi 2 mg. Największą stosowaną w badaniach klinicznych dawką było 6 mg, lecz zastosowanie takiej dawki nie zwiększa skuteczności leczenia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

*Należy zauważyć, że stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin obliczane jest w następujący sposób:

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin(mmol/l)	=	Stężenie wapnia w surowicy (mmol/l) – [0,02 x stężenie albumin (g/l)] + 0,8
Lub
Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mg/dl)	=	Stężenie wapnia w surowicy (mg/dl) + 0,8 x [4 – stężenie albumin (g/dl)]
Aby stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wyrażone w mmol/l przeliczyć na mg/dl, należy wartość w mmol/l pomnożyć przez 4.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

W większości przypadków podwyższone stężenie wapnia w surowicy może ulec obniżeniu do wartości prawidłowych w ciągu 7 dni. Mediana czasu do nawrotu hiperkalcemii (ponowne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin do wartości powyżej 3 mmol/l) po podaniu dawek 2 mg i 4 mg wynosiła 18-19 dni. Po podaniu dawki 6 mg mediana czasu do nawrotu wynosiła 26 dni. U ograniczonej liczby chorych (50 pacjentów) podano drugi wlew produktu z powodu hiperkalcemii. Powtórne leczenie może być rozważane w przypadku nawracającej hiperkalcemii lub w razie niedostatecznej skuteczności dotychczasowego leczenia. Bondronat koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji powinien być podawany we wlewie dożylnym w ciągu 2 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawek leku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczne korygowanie dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) leczenie skierowane na prewencję zdarzeń kostnych w przebiegu raka piersi z przerzutami do kości powinno być prowadzone zgodnie z zaleconym poniżej dawkowaniem (patrz punkt 5.2):

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)	Dawkowanie	Objętość wlewu1 i czas2
50 ≤ CLcr < 80	6 mg (6 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji)	100 ml / 15 minut
30 ≤ CLcr < 50	4 mg (4 ml koncentratu do sporządzaniaroztworu do infuzji)	500 ml / 1 godzinę
< 30	2 mg (2 ml koncentratu do sporządzaniaroztworu do infuzji)	500 ml / 1 godzinę

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

1 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy 2. Podawanie co 3 do 4 tygodni Nie badano stosowania 15-minutowego wlewu u pacjentów nowotworowych z CLCr < 50 ml/min. Pacjenci w podeszłym wieku (˃ 65 lat) Nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Bondronat u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Do podawania dożylnego. Zawartość fiolki jest używana do:  zapobiegania zdarzeniom kostnym – należy dodać do 100 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 100 ml 5% roztworu dekstrozy i podawać w ciągu co najmniej 15 minut. Patrz także sekcję powyżej dla pacjentów z niewydolnością nerek  leczenia hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór – należy dodać do 500 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 500 ml 5% roztworu dekstrozy i podawać w ciągu 2 godzin Do jednorazowego użycia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu, bez obecności cząstek. Produkt Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy podawać we wlewie dożylnym. Należy zawsze upewnić się, że produkt Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji nie jest podawany dotętniczo, jak również poza żyłę, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia tkanek.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Hipokalcemia

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu kostnego i mineralnego Należy podjąć skuteczne leczenie hipokalcemii oraz innych zaburzeń metabolizmu kostnego i mineralnego przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości. U wszystkich pacjentów ważne jest przyjmowanie odpowiednich ilości wapnia i witaminy D. W przypadku niedoborów w diecie zaleca się stosowanie suplementacji wapnia i(lub) witaminy D. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Odpowiednie wsparcie medyczne i urządzenia monitorujące czynności życiowe powinny być łatwo dostępne, gdy podawany jest produkt Bondronat w postaci iniekcji dożylnych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pojawią się reakcje anafilaktyczne lub inne ciężkie reakcje nadwrażliwości /alergiczne należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Bondronat i rozpocząć odpowiednie leczenie. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących produkt Bondronat ze wskazań onkologicznych raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej. U pacjentów z czynnikiem ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: - siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej - rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu - jednocześnie stosowane leki: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi - nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w przeszłości, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcje zębów Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Bondronat.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania leku Bondronat. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Bondronat, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka OJN, o ile jest to możliwe. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. . Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej (punkt 4.8).. Nietypowe złamania innych kości długich W przypadku pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie stwierdzano też nietypowe złamania innych kości długich, takich jak kość łokciowa i piszczelowa.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, do złamań tych dochodzi po minimalnym urazie lub bez doznania urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem pełnego złamania. W przypadku złamania kości łokciowej może to wynikać z powtarzającego się obciążenia związanego z długotrwałym stosowaniem sprzętu wspomagającego chodzenie (patrz punkt 4.8). Pacjenci z niewydolnością nerek W badaniach klinicznych nie wykazano pogorszenia czynności nerek po długotrwałym stosowaniu produktu Bondronat. Niemniej jednak, w zależności od indywidualnej oceny klinicznej pacjenta, u chorych leczonych produktem Bondronat zaleca się monitorowanie czynności nerek, stężenia wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy krwi (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Ze względu na brak danych klinicznych nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z niewydolnością serca Należy unikać nadmiernego nawadniania pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia niewydolności serca. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt Bondronat jest zasadniczo wolny od sodu (ang. sodium free).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bisfosfonianów i aminoglikozydów, jako że obie grupy substancji mogą powodować przedłużenie zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy. Należy także zwrócić uwagę na możliwość równoczesnego występowania hipomagnezemii.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. W badaniach na szczurach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Z tego względu produktu Bondronat nie należy stosować u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy jest wydzielany z ludzkim mlekiem. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność niskich stężeń kwasu ibandronowego w mleku po podaniu dożylnym. Nie należy stosować produktu Bondronat u kobiet karmiących piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności. Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych i zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Bondronat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższymi zgłaszanymi działanimi niepożądanymi są: reakcja anafilaktyczna/wstrząs, nietypowe złamania kości udowej, zapalenie oka, martwica kości szczęki i (lub) żuchwy (patrz część „Opis wybranych reakcji niepożądanych” oraz punkt 4.4). Leczenie hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór najczęściej jest związane ze wzrostem temperatury ciała. Rzadziej zgłaszany jest spadek stężenia wapnia w surowicy poniżej normy (hipokalcemia). W większości przypadków nie jest wymagane specyficzne leczenie i objawy ustępują po kilku godzinach/dniach. W zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości, leczenie najczęściej jest związane z osłabieniem następującym po wzroście temperatury ciała i bólu głowy.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

Lista działań niepożądanych w formie tabelarycznej Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych produktu z podstawowych badaniach III fazy (leczenie hiperkalcemii wywołanej nowotworem: 311 pacjentów leczonych produktem Bondronat 2 mg lub 4 mg; Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości: 152 pacjentów leczonych produktem Bondronat 6 mg), oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko ( <1/10 000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane dla dożylnego podania produktu Bondronat

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze	Zakażenia	Zapalenie pęcherza, zapalenie pochwy, zakażeniadrożdżakowe jamy ustnej
Nowotworyłagodne i złośliwe i niespecyficzne		Łagodnynowotwór skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość, nieprawidłowyskład krwi
Zaburzenia układuimmunologicznego				Nadwrażliwość†, skurcz oskrzeli†, obrzęk naczynioruchowy†, reakcja anafilaktyczna/wstrząs†**	Zaostrzenie astmy†
Zaburzenia endokrynologiczne	Zaburzenia przytarczyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokalcemia**	Hipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne		Zaburzenie snu, lęk, chwiejnośćuczuciowa
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku	Zaburzenia naczyń mózgowych, uszkodzenie korzenia nerwowego, niepamięć, migrena, neuralgia, wzmożone napięcie mięśni, przeczulica, parestezja okołoustna, omamywęchowe.
Zaburzenia oka	Zaćma		Zapalenie oczu†**
Zaburzenia ucha i błędnika		Głuchota

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia serca	Blok odnogi pęczka przedsionkowo- komorowego	Niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo- naczyniowe,kołatanie serca
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie gardła	Obrzęk płuc, świst oddechowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, wymioty, dyspepsja, ból żołądkowo- jelitowy, zaburzenia ze strony zębów	Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie żołądka, owrzodzenie jamy ustnej, dysfagia, zapalenieczerwieni warg
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych		Kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zaburzenia skóry, wybroczyny	Wysypka, łysienie		Zespół Stevensa- Johnsona†, rumień wielopostaciowy†,pęcherzowe zapalenie skóry†
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej	Zapalenie kostno-stawowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, zaburzenia stawów		Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej†	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy†** Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)†	Nietypowe złamania kości długich innych niż kość udowa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zatrzymanie moczu, torbielnerkowa
Zaburzenia układurozrodczego i piersi		Ból w miednicy
Zdarzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka, objawy grypopodobne**, obrzęki obwodowe,	Obniżona temperatura ciała

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
	osłabienie, pragnienie
Badania	Zwiększona aktywność gamma- glutamylotrans- peptydazy, zwiększonestężenie kreatyniny	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zmniejszenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach		Uraz, ból w miejscu podania

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

**Więcej informacji patrz poniżej † Zidentyfikowano w po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Hipokalcemia Zmniejszonemu wydalaniu wapnia przez nerki często towarzyszy zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy, niewymagające postępowania leczniczego. Stężenie wapnia w surowicy może obniżyć się do wartości poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Objawy grypopodobne Obserwowano objawy grypopodobne takie jak goraczka, dreszcze, bóle kości i (lub) bóle mięśni. W większości przypadków nie wymagały one swoistego leczenia i ustępowały po kilku godzinach/dniach. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorpcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4.). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Pomimo że patofizjologia jest niepewna, dowody pochodzące z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i złamań trzonu kości udowej podczas długotrwale stosowanej terapii bisfosfonianami w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej, zwłaszcza po upływie trzech do pięciu lat stosowania. Ryzyko bezwzględne nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości długiej (działanie niepożądane bisfosfonianów) pozostaje bardzo niskie. Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Jak dotąd brak doświadczeń związanych z ostrym zatruciem produktem Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworów do infuzji. Ponieważ w badaniach przedklinicznych z zastosowaniem dużych dawek wykazano, że nerki i wątroba są narządami szczególnie narażonymi na działanie toksyczne leku, należy monitorować czynność nerek i wątroby. Jeśli wystąpi istotna klinicznie hipokalcemia, należy ją skorygować podając dożylnie glukonian wapnia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, b isfosfoniany, kod ATC: M05B A 06. Kwas ibandronowy należy do bisfosfonianów, grupy związków, które swoiście oddziałują na kość. Ich wybiórcze działanie na tkankę kostną wynika z dużego powinowactwa bisfosfonianów do składników mineralnych kości. Działanie bisfosfonianów polega na hamowaniu aktywności osteoklastów; chociaż dokładny mechanizm ich działania jest nadal niewyjaśniony. W warunkach in vivo kwas ibandronowy przeciwdziała niszczeniu kości wywołanemu doświadczalnie przez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, guzy lub wyciągi z guza. Hamowanie endogennej resorpcji kości zostało także udokumentowane w badaniach kinetycznych, w których zastosowano 45 Ca oraz w badaniach nad uwalnianiem znakowanej radioaktywnie tetracykliny wbudowanej uprzednio do kośćca.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dawkach znacznie większych niż farmakologicznie skuteczne kwas ibandronowy nie miał wpływu na mineralizację kości. Resorpcja kości spowodowana chorobą nowotworową charakteryzuje się nasiloną resorpcją kości, która nie jest zrównoważona odpowiednim kościotworzeniem. Kwas ibandronowy selektywnie hamuje aktywność osteoklastów, zmniejszając resorpcję kości i tym samym zmniejszając powikłania kostne choroby nowotworowej. Badania kliniczne dotyczące leczenia hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową W badaniach klinicznych dotyczących hiperkalcemii towarzyszącej chorobie nowotworowej wykazano, że hamujące działanie kwasu ibandronowego na osteolizę spowodowaną chorobą nowotworową, a szczególnie na wywołaną przez nowotwór hiperkalcemię, charakteryzuje się zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy oraz wydalania wapnia w moczu.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zakresie zalecanych dawek terapeutycznych, w badaniach klinicznych dotyczących chorych, u których wyjściowe skorygowane o albuminy stężenie wapnia w surowicy wynosiło ≥ 3,0 mmol/l, po odpowiednim nawodnieniu, obserwowano następujące odsetki odpowiedzi z odnośnymi przedziałami ufności.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka kwasu ibandronowego	% pacjentów z odpowiedzią	90% przedziału ufności
2 mg	54	44-63
4 mg	76	62-86
6 mg	78	64-88

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej grupie pacjentów po zastosowaniu powyższych dawek, mediana czasu do uzyskania normalizacji stężenia wapnia w surowicy wynosiła 4 do 7 dni. Mediana czasu do wystąpienia nawrotu (ponowne zwiększenie skorygowanego o albuminy stężenia wapnia w surowicy powyżej 3,0 mmol/l) wynosiła od 18 do 26 dni. Badania kliniczne dotyczące zapobiegania zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości W badaniach klinicznych dotyczących chorych na raka piersi z przerzutami do kości wykazano, że istnieje zależny od dawki hamujący wpływ na osteolizę kości, wyrażony przez markery resorpcji kości, i zależny od dawki wpływ na występowanie zdarzeń kostnych. Zapobieganie zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości, przez podawanie produktu Bondronat w dawce 6 mg dożylnie, oceniane było w jednym randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy, trwającym 96 tygodni.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chore na raka piersi z potwierdzonymi radiologiczne przerzutami do kości randomizowano do grupy otrzymującej placebo (158 chorych) lub do grupy otrzymującej produkt Bondronat w dawce 6 mg (154 chore). Wyniki tego badania przedstawiono poniżej. Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (ang. Skeletal Morbidity Period Rate - SMPR). Był to złożony punkt końcowy, na który składały się następujące zdarzenia związane z kośćcem (ang. Skeletal Related Events - SRE) -: - napromienianie kości w celu leczenia złamań/złamań zagrażających - leczenie chirurgiczne złamań kości - złamania kręgów - złamania innych niż kręgi kości W analizie SMPR uwzględniano czynnik czasu i brano pod uwagę, że jedno lub więcej zdarzeń występujących w pojedynczym 12 tygodniowym okresie czasu, mogło być związane ze sobą. Dlatego też, incydenty mnogie były liczone do celów tej analizy tylko raz.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z tego badania wykazały znamienną korzyść ze stosowania produktu Bondronat w dawce 6 mg dożylnie, w porównaniu do placebo, w zmniejszaniu częstości występowania zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) mierzonych jako wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (SMPR) z uwzględnieniem czynnika czasu (p=0,004). Liczba zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) była także znamiennie zmniejszona w grupie otrzymującej produkt Bondronat w dawce 6 mg, i obserwowano 40% redukcję ryzyka wystąpienia zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (ryzyko względne 0,6; p = 0,003). Wyniki badania skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Skuteczność (chorzy na raka piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie zdarzenia związane z kośćcem (SRE)
Placebo n=158	Bondronat 6 mg n=154	Wartość p
SMPR (na 1 pacjenta rocznie)	1,48	1,19	p=0,004
Liczba zdarzeń (na pacjenta)	3,64	2,65	p=0,025
Ryzyko względne SRE	-	0,60	p=0,003

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Wykazano znamienną statystycznie poprawę w punktacji skali bólów kostnych w przypadku stosowania produktu Bondronat w dawce 6 mg dożylnie w porównaniu z placebo. Zmniejszenie bólu do mniejszego niż obserwowano przed leczeniem stwierdzano stale, przez cały okres badania i towarzyszyło mu znamienne zmniejszenie stosowania leków przeciwbólowych. Do pogorszenia jakości życia dochodziło znamiennie rzadziej w grupie otrzymującej Bondronat niż w grupie otrzymującej placebo. Tabelaryczne zestawienie wyników oceny drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3 Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności (chorzy na raka piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo n=158	Bondronat 6 mg n=154	Wartość p
Bóle kostne*	0,21	-0,28	p< 0,001
Zużycie leków przeciwbólowych*	0,90	0,51	p=0,083
Jakość życia*	-45,4	-10,3	p=0,004

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Średnia zmiana między oceną przed leczeniem, a ostatnią oceną. U chorych leczonych produktem Bondronat obserwowano znaczące obniżenie stężenia markerów resorpcji kostnej w moczu (pirydynolina i deoksypirydynolina), które było znamienne statystycznie w porównaniu do chorych otrzymujących placebo. W badaniu obejmującym 130 pacjentek z rozsianym rakiem piersi, porównywano bezpieczeństwo stosowania produktu Bondronat podawanego we wlewie w ciągu 1 godziny z bezpieczeństwem jego stosowania po podaniu we wlewie w ciągu 15 minut. Nie stwierdzono różnic wartości wskaźników czynności nerek. Ogólna charakterystyka zdarzeń niepożądanych po podaniu kwasu ibandronowego w 15-minutowym wlewie była zgodna ze znaną charakterystyką bezpieczeństwa po stosowaniu dłuższych czasów wlewu. Nie stwierdzono także żadnych zagrożeń związanych ze stosowaniem 15- minutowego czasu wlewu. Nie badano 15-minutowego czasu wlewu u pacjentów z chorobą nowotworową i z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Bondronat u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostepnych danych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu w 2 godzinnych wlewach kwasu ibandronowego w dawkach 2 mg, 4 mg i 6 mg, parametry farmakokinetyczne są proporcjonalne do podanej dawki. Dystrybucja Po początkowej ekspozycji ogólnoustrojowej kwas ibandronowy jest szybko wiązany przez kości lub wydzielany do moczu. U ludzi pozorna końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l, a ilość dawki docierającej do kości oszacowano na 40-50% dawki krążącej. Wiązanie z białkami w ludzkim osoczu wynosi około 87% przy stężeniach terapeutycznych i z tego względu interakcje z innymi produktami leczniczymi z powodu wzajemnego wypierania są mało prawdopodobne. Metabolizm Brak dowodów na to, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt lub ludzi. Eliminacja Zakres obserwowanych wyznaczonych okresów półtrwania jest szeroki i zależny od dawki oraz od czułości metody oznaczania, lecz wyznaczony końcowy okres półtrwania zawiera się na ogół w zakresie 10-60 godzin.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, stężenia w osoczu we wczesnym okresie po podaniu obniżają się szybko, osiągając 10% wartości szczytowej w ciągu 3 i 8 godzin, odpowiednio, po podaniu dożylnym lub doustnym. Nie obserwowano gromadzenia leku w organizmie, podczas podawania kwasu ibandronowego dożylnie, raz na 4 tygodnie przez 48 tygodni chorym z przerzutami nowotworowymi do kości. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest niski o średnich wartościach w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi 50-60% klirensu całkowitego i jest związany z klirensem kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy klirensem całkowitym a klirensem nerkowym odzwierciedla wychwyt przez kości. Wydaje się, że droga wydalania nerkowego produktu nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych układów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów. Farmakokinetyka w specjalnych populacjach chorych Płeć Dostępność biologiczna oraz farmakokinetyka kwasu ibandronowego są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Brak dowodów na istnienie istotnych klinicznie różnic w działaniu kwasu ibandronowego u rasy azjatyckiej i rasy kaukaskiej. Dostępne są jedynie nieliczne dane dotyczące chorych pochodzenia afrykańskiego. Pacjenci z niewydolnością nerek Całkowity wpływ kwasu ibandronowego na organizm u pacjentów z niewydolnością nerek różnego stopnia, zależy od wartości klirensu kreatyniny (CLcr). U osób z ciężką niewydolnością nerek (średni szacowany CLcr = 21,2 ml/min ) skorygowana względem dawki średna wartość AUC 0-24h była zwiększona o 110% w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W klinicznym badaniu farmakologicznym WP18551 po jednorazowej dożylnej dawce 6 mg (15-minutowy wlew), średnia wartość AUC 0-24 wzrosła o 14% i 86% odpowiednio u pacjentów z łagodną (średni szacunkowy CLcr=68,1 ml/min) i umiarkowaną (średni szacunkowy CLcr=41,2 ml/min) niewydolnością nerek w porównaniu do zdrowych ochotników (średni szacunkowy CLcr=120 ml/min). Nie zaobserwowano wzrostu średniej wartości C max u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, natomiast zaobserwowano jej zwiększenie o 12% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) leczonych w celu prewencji zdarzeń kostnych w przebiegu rozsianego raka piersi zalecane jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2) Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w klirensie kwasu ibandronowego, ponieważ nie jest on metabolizowany, lecz jest usuwany w wyniku wydzielania przez nerki i wychwytu do kości. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawek u chorych z niewydolnością wątroby. Co więcej, jako że wiązanie kwasu ibandronowego z białkami wynosi 87% przy stężeniach terapeutycznych, jest mało prawdopodobne, aby hipoproteinemia w ciężkich chorobach wątroby prowadziła do znamiennego klinicznie zwiększenia stężenia wolnego leku w osoczu. Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) W analizie wielowariantowej nie wykazano, aby wiek był niezależnym czynnikiem wpływającym na którykolwiek z badanych parametrów farmakokinetycznych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jako że czynność nerek pogarsza się wraz z wiekiem, jest to jedyny czynnik, który powinien być brany pod uwagę (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek). Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.1) Brak danych dotyczących stosowania produktu Bondronat u chorych w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie po dawkach większych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi w stopniu wystarczającym, by uznać, że powinno mieć to niewielkie znaczenie w zastosowaniach klinicznych. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, ustalono, że nerki są podstawowym narządem narażonym na ogólnoustrojowe toksyczne działanie leku. Mutagenność/potencjalne działanie rakotwórcze: Nie obserwowano oznak potencjalnego działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie dostarczyły dowodów na wpływ kwasu ibandronowego na aktywność genetyczną. Toksyczny wpływ na reprodukcję: Nie obserwowano dowodów na bezpośrednią toksyczność u płodu lub efektów teratogennych kwasu ibandronowego u szczurów i królików, którym podawano lek dożylnie W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów były zgodne z oczekiwanymi dla tej klasy produktów leczniczych (bisfosfonianów). Należały do nich zmniejszona liczba miejsc zagnieżdżenia, zaburzenia w przebiegu naturalnego porodu (dystocja), zwiększenie liczby zaburzeń rozwojowych narządów trzewnych (zespół miedniczkowo-moczowodowy) oraz nieprawidłowości dotyczące zębów u potomstwa F1 szczurów.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy (99%) Sodu octan Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności produkt Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczać wyłącznie izotonicznym roztworem chlorku sodowego lub 5% roztworem glukozy. Nie należy mieszać produktu Bondronat z roztworami zawierającymi wapń. 6.3 Okres ważności 5 lat Po rekonstytucji: 24 godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania przed rekonstytucją. Po rekonstytucji: Przechowywać w temperaturze 2˚C – 8˚C (w lodówce). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba podająca lek, i nie powinny być one dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 2˚C – 8˚C, chyba, że odtworzenie roztworu miało miejsce w aseptycznych kontrolowanych i walidowanych warunkach 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bondronat dostarczany jest w opakowaniach zawierających 1, 5 lub 10 fiolek (fiolka 6 ml ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy zmninimalizować wprowadzanie produktu leczniczego do środowiska.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bonviva 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnej soli jednosodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Zawiera 154,6 mg laktozy bezwodnej (co odpowiada 162,75 mg laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki powlekane w kolorze białym do prawie białego o podłużnym kształcie, oznakowane na jednej stronie „BNVA”, na drugiej stronie „150”.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie, ze zwiększonym ryzykiem złamań (patrz punkt 5.1). Wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów; skuteczność w zapobieganiu złamaniom szyjki kości udowej nie została ustalona.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka powlekana 150 mg raz na miesiąc. Tabletka powinna być przyjmowana tego samego dnia każdego miesiąca. Produkt Bonviva należy przyjmować po całonocnym okresie niejedzenia (co najmniej 6 godzin od ostatniego posiłku), na jedną godzinę przed pierwszym posiłkiem lub napojem (innym niż woda) w danym dniu (patrz punkt 4.5) lub jakimkolwiek innym doustnym produktem leczniczym lub preparatem uzupełniającym (włączając preparaty wapnia). W przypadku pominięcia dawki, pacjenci powinni być poinstruowani, żeby przyjąć jedną tabletkę produktu leczniczego Bonviva 150 mg następnego dnia rano po dniu, w którym pacjent przypomni sobie o pominiętej dawce, jeśli do następnej zaplanowanej dawki zgodnie ze schematem zostało więcej niż 7 dni. Następnie pacjenci powinni wrócić do przyjmowania leku raz na miesiąc zgodnie z dotychczasowym schematem dawkowania.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Jeśli do następnej zaplanowanej dawki zostało mniej niż 7 dni, pacjenci powinni zaczekać do tej najbliższej dawki i kontynuować przyjmowanie jednej tabletki raz na miesiąc zgodnie z dotychczasowym schematem. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch tabletek w tym samym tygodniu. Pacjenci powinni otrzymywać suplementację wapnia i (lub) witaminę D, jeśli ich zawartość w diecie jest niewystarczająca (patrz punkt 4.4 i punkt 4.5). Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu Bonviva, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Szczególne grupy pacjentów Chorzy z niewydolnością nerek Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Bonviva u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.4 i 5.2).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

U chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek dostosowywanie dawki produktu nie jest konieczne, jeśli klirens kreatyniny jest równy lub większy niż 30 ml/min. Chorzy z niewydolnością wątroby Dostosowanie dawki leku nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Dostosowanie dawki leku nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Bonviva u dzieci poniżej 18 lat nie jest właściwe i nie badano produktu Bonviva w tej populacji (patrz punkt 5.1 i punkt 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. - Tabletki należy połykać w całości popijając szklanką wody (180 do 240 ml), w pozycji wyprostowanej (siedzącej lub stojącej). Nie należy używać wody o wysokiej zawartości wapnia. Jeśli istnieje obawa, że w wodzie z kranu występuje wysokie stężenie wapnia (tzw. twarda woda), zaleca się stosować wodę o niskiej zawartości soli mineralnych. - Po przyjęciu produktu Bonviva nie należy przyjmować pozycji leżącej przez 1 godzinę.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

- Woda jest jedynym napojem, którym należy popić produkt Bonviva. - Pacjenci nie powinni żuć ani ssać tabletek, ze względu na potencjalne ryzyko owrzodzeń jamy ustnej i gardła.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na kwas ibandronowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Hipokalcemia - Nieprawidłowość w obrębie przełyku, prowadząca do opóźnienia jego opróżniania, taka jak zwężenie lub skurcz dolnej części przełyku - Niezdolność do utrzymania pozycji stojącej lub siedzącej przez co najmniej 60 minut

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokalcemia Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bonviva należy koniecznie wyrównać istniejący niedobór wapnia. Inne zaburzenia metabolizmu kostnego i mineralnego również powinny być skutecznie leczone. U wszystkich pacjentów ważna jest odpowiednia podaż wapnia i witaminy D. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Doustne podawanie bisfosfonianów może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Z powodu możliwości działania drażniącego i potencjalnego pogorszenia choroby podstawowej, produkt leczniczy Bonviva powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z czynną chorobą górnego odcinka przewodu pokarmowego (np. przełyk Barreta, dysfagia, inne choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, dwunastnicy lub owrzodzenie).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących doustne leczenie bisfosfonianami zgłaszano działania niepożądane takie jak zapalenie błony śluzowej przełyku, owrzodzenie przełyku i nadżerki przełyku, w niektórych przypadkach ciężkie, wymagające hospitalizacji, rzadko z krwawieniem lub z następowym zwężeniem przełyku lub perforacją. Ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku było większe u pacjentów, którzy nie stosowali się do instrukcji przyjmowania produktu i (lub) którzy kontynuowali przyjmowanie doustnych bisfosfonianów po pojawieniu się objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Pacjenci powinni przywiązywać szczególną uwagę do przestrzegania instrukcji przyjmowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na jakiekolwiek dolegliwości i objawy mogące dotyczyć przełyku i poinstruować pacjentów, by przerwali stosowanie produktu Bonviva i zgłosili się w celu uzyskania pomocy medycznej, jeśli rozwinie się dysfagia, biegunka, ból zamostkowy lub wystąpi zgaga czy też jej nasilenie.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas gdy w klinicznych badaniach kontrolowanych nie obserwowano większego ryzyka, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wystąpienia owrzodzenia żołądka i przełyku po stosowaniu doustnych bisfosfonianów. Stosowanie zarówno niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), jak i bisfosfonianów wiąże się z podrażnieniem przewodu pokarmowego, dlatego w przypadku jednoczesnego podawania tych leków należy zachować ostrożność. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących produkt Bonviva w leczeniu osteoporozy raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z jednocześnie występującymi czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem Bonviva zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka. Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: - siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej - rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu - jednocześnie stosowane : kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi - nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

ekstrakcje zębów. Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Bonviva. W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania produktu leczniczego Bonviva. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, należy ustalić w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Bonviva, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka ONJ, o ile jest to możliwe.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenie czynności nerek Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Bonviva u chorych z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nietolerancja galaktozy Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje produkt leczniczy - pokarm Biodostępność kwasu ibandronowego po podaniu doustnym jest zmniejszona w obecności pożywienia. Z badań na zwierzętach wynika, że na wchłanianie leku mogą mieć wpływ zwłaszcza produkty zawierające wapń w tym mleko i inne wielowartościowe kationy (takie jak glin, magnez, żelazo). Z tego względu przed przyjęciem produktu Bonviva pacjenci powinni być na czczo (nie jeść co najmniej przez 6 godzin) i powstrzymać się od jedzenia przez 1 godzinę po przyjęciu produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji w organizmie. Preparaty uzupełniające wapń, leki zobojętniające sok żołądkowy i niektóre inne doustne produkty lecznicze zawierające wielowartościowe kationy Preparaty uzupełniające wapń, leki zobojętniające sok żołądkowy i niektóre inne doustne produkty lecznicze zawierające wielowartościowe kationy (takie jak glin, magnez, żelazo) mogą mieć wpływ na wchłanianie preparatu Bonviva. Z tego powodu w czasie co najmniej 6 godzin przed i 1 godziny po przyjęciu preparatu Bonviva nie powinno się przyjmować żadnych doustnych produktów leczniczych. Kwas acetylosalicylowy i NLPZ Ze względu na to, że zarówno kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jak i bisfosfoniany są związane z podrażnieniem przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania tych leków (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Antagoniści receptora H2 lub inhibitory pompy protonowej W grupie ponad 1500 chorych włączonych do badania BM 16549 porównującego miesięczny i dobowy sposób dawkowania kwasu ibandronowego, 14 % i 18 % chorych przyjmowało leki z grupy antagonistów receptora H 2 lub inhibitory pompy protonowej, odpowiednio po roku i po dwóch latach. U tych chorych częstość zdarzeń niepożądanych związanych z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego była podobna zarówno u chorych leczonych lekiem Bonviva 150 mg raz na miesiąc jak i u chorych leczonych kwasem ibandronowym 2.5 mg raz na dobę. W grupach zdrowych ochotników płci męskiej i kobiet po menopauzie stwierdzono, że dożylne podanie ranitydyny powodowało zwiększenie biodostępności kwasu ibandronowego o około 20 %, prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia kwaśności soku żołądkowego.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Ponieważ jednak działanie to mieści się w przyjętych granicach prawidłowej zmienności dostępności biologicznej kwasu ibandronowego, nie ma konieczności zmiany dawkowania produktu Bonviva stosowanego z antagonistami receptora H2 lub innymi substancjami czynnymi zwiększającymi pH w żołądku.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Bonviva należy stosować wyłącznie u kobiet po menopauzie i nie wolno go stosować u kobiet w wieku rozrodczym. Nie ma odpowiednich danych, dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Produktu Bonviva nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy wydzielany jest z ludzkim mlekiem. Podczas badań na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po dożylnym podaniu produktu leczniczego. Produktu Bonviva nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych oraz zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Bonviva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: reakcja/ wstrząs anafilaktyczny, atypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, podrażnienie przewodu pokarmowego, zapalenie galki ocznej (patrz akapit „Opis wybranych działań niepożądanych” i punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są bóle stawów i objawy grypopodobne. Objawy te są zazwyczaj związane z pierwszą dawką, zwykle trwają krótko, są łagodne lub umiarkowane i najczęściej ustępują w trakcie kontynuowania terapii bez konieczności stosowania środków leczniczych (akapit "Choroby grypopodobne"). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 przedstawiony jest pełen wykaz znanych działań niepożądanych. Bezpieczeństwo doustnego stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę oceniano w grupie 1251 pacjentów leczonych w ramach 4 badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z czego ogromną większość stanowili pacjenci biorący udział w podstawowym trzy letnim badaniu oceniającym ryzyko złamań (MF4411).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

W dwuletnim badaniu przeprowadzonym u kobiet po menopauzie z osteoporozą (BM 16549) ogólny profil bezpieczeństwa produktu Bonviva 150 mg raz na miesiąc i kwasu ibandronowego 2,5 mg raz na dobę był podobny. Stosunek pacjentów, którzy doświadczyli działań niepożądanych wynosił 22,7% i 25,0% dla produktu Bonviva 150 mg raz na miesiąc odpowiednio po roku i po dwóch latach. Większość przypadków nie prowadziła do przerwania leczenia. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko ( <1/10 000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane występujące u kobiet po menopauzie otrzymujących produkt Bonviva 150 mg co miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę w badaniach fazy III BM16549 i MF4411 oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zaburzenia układuimmunologicznego		Zaostrzenieastmy oskrzelowej	Reakcjenadwrażliwości	Reakcjaanafilaktyczna / wstrząs*†
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		hipokalcemia†

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy
Zaburzenia oka			Zapalenie oka*†
Zaburzenia żołądkai jelit*	Zapalenie błonyśluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo- przełykowy, dyspepsja, biegunka, ból brzucha,nudności	Zapaleniebłony śluzowej przełyku w tym owrzodzenia i zwężenia oraz zaburzenia połykania, wymioty, wzdęcia z oddawaniem gazów	Zapalenie błonyśluzowej dwunastnicy
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Wysypka		Obrzęknaczynioruchowy, obrzęk twarzy, pokrzywka	Zespół Stevensa- Johnsona†, rumieńwielopostaciowy†, pęcherzowe zapalenie skóry†
Zaburzeniamięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, bólmięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, skurcze mięśni, sztywność mięśniowo- szkieletowa	Ból pleców	Nietypowezłamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej†	Martwica kościszczęki i (lub) żuchwy * † Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)†
Zdarzenia ogólne i stany w miejscupodania	Objawy grypopodobne *	Zmęczenie

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

*Więcej informacji patrz poniżej † Zidentyfikowano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego Pacjenci z chorobą żołądkowo-jelitową w wywiadzie z uwzględnieniem pacjentów z wrzodem trawiennym, u których nie było krwawienia lub hospitalizacji w ostatnim czasie i pacjenci z objawami niestrawności lub refluksu, leczeni farmakologicznie byli włączeni do badania w schemacie dawkowania raz na miesiąc. U tych pacjentów nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania zdarzeń niepożądanych ze strony układu żołądkowo-jelitowego dla schematu dawkowania 150 mg raz na miesiąc i schematu dawkowania 2,5 mg raz na dobę. Objawy grypopodobne Do objawów grypopodobnych zaliczano zdarzenia niepożądane zgłaszane jako reakcje ostrej fazy lub objawy takie jak bóle mięśni, bóle stawów, gorączka, dreszcze, zmęczenie, nudności, utrata apetytu, lub bóle kości.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorpcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4.). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego. Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania wymieniony w załączniku V .

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych informacji na temat leczenia przedawkowania produktu Bonviva. Jednak, na podstawie wiedzy o związkach z tej grupy, możemy oczekiwać, że przedawkowanie doustnej postaci produktu leczniczego może spowodować działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (takie jak zaburzenia żołądkowe, dyspepsję, zapalenie przełyku, zapalenie albo owrzodzenie żołądka) lub hipokalcemię. W celu związania produktu Bonviva powinno się podać mleko lub preparaty zobojętniające sok żołądkowy, zaś wszelkie działania niepożądane należy leczyć objawowo. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy prowokować wymiotów, a pacjent powinien utrzymywać całkowicie wyprostowaną pozycję ciała.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA06 Mechanizm działania Kwas ibandronowy jest silnie działającym bisfosfonianem, należącym do grupy bisfosfonianów zawierających azot; lek działa wybiórczo na tkankę kostną selektywnie hamując aktywność osteoklastów bez wywierania bezpośredniego wpływu na proces syntezy kostnej. Nie wpływa również na mobilizację osteoklastów. U kobiet po menopauzie kwas ibandronowy powoduje wzmocnienie struktury masy kostnej i zmniejszenie częstości złamań, dzięki zahamowaniu obrotu metabolicznego kości do poziomu sprzed menopauzy. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne kwasu ibandronowego polega na hamowaniu procesu resorpcji kości. W badaniach in vivo kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kości wywoływanej doświadczalnie poprzez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, nowotwory czy wyciągi z tkanek nowotworowych.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U młodych szczurów (w okresie szybkiego wzrostu) hamowana jest również endogenna resorpcja kości, co powoduje zwiększenie prawidłowej masy kostnej w porównaniu do zwierząt, którym nie podawano produktu leczniczego. Doświadczenia na modelu zwierzęcym potwierdzają, że kwas ibandronowy jest silnie działającym inhibitorem aktywności osteoklastów. W badaniach przeprowadzonych na szczurach w okresie wzrostu nie stwierdzono żadnych cech zaburzenia mineralizacji, nawet po stosowaniu dawek 5000 razy większych, niż wymagane w leczeniu osteoporozy. Długotrwałe podawanie produktu leczniczego u szczurów, psów i małp zarówno codzienne, jak w sposób przerywany (z przedłużonym okresem bez przyjmowania produktu leczniczego) wiązało się z tworzeniem kości o prawidłowej jakości i utrzymanej, lub zwiększonej odporności mechanicznej nawet wówczas, gdy stosowano dawki toksyczne.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U ludzi skuteczność kwasu ibandronowego przyjmowanego w schemacie dawkowania zarówno codziennie jak i w sposób przerywany z okresem bez przyjmowania produktu leczniczego trwającym 9-10 tygodni była potwierdzona w badaniu klinicznym (MF4411), w którym kwas ibandronowy wykazał skuteczność w zapobieganiu złamaniom. W doświadczeniach na modelu zwierzęcym kwas ibandronowy powodował zmiany biochemiczne, wskazujące na zależne od dawki hamowanie resorpcji kostnej, obejmujące zmniejszenie wydalania w moczu biochemicznych wskaźników degradacji kolagenu kostnego (takich jak deoksypirydynolina, N- końcowe usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (NTX)). W badaniu biorównoważności I fazy, przeprowadzonym u 72 kobiet po menopauzie, które otrzymały doustnie w sumie cztery dawki produktu po 150 mg w odstępach 28 dniowych, obniżenie stężenia CTX w surowicy po przyjęciu pierwszej dawki obserwowano już po 24 godzinach od podania produktu leczniczego (średnie zmniejszenie 28 %), przy średnim maksymalnym zmniejszeniu stężenia (69 %) stwierdzanym 6 dni później.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zażyciu trzeciej i czwartej dawki, średnie maksymalne zmniejszenie stężenia CTX po 6 dniach wynosiło 74 % i uległo zmniejszeniu do średniej wartości 56 % odnotowanej 28 dni po czwartej dawce. Po zaprzestaniu dalszego podawania produktu leczniczego następuje utrata zdolności zmniejszania stężenia markerów resorpcji kości. Skuteczność kliniczna Należy wziąć pod uwagę niezależne czynniki ryzyka, takie jak: mała wartość BMD, wiek, występowanie złamań w przeszłości, występowanie złamań w wywiadzie rodzinnym, wysoki obrót kostny i niski wskaźnik masy ciała, w celu identyfikacji kobiet, u których zwiększone jest ryzyko wystąpienia złamań związanych z osteoporozą. Bonviva 150 mg raz na miesiąc Gęstość mineralna kości (ang. Bone Mineral Density – BMD) W dwuletnim wieloośrodkowym badaniu metodą podwójnie ślepej próby (BM16549) u kobiet po menopauzie z rozpoznaną osteoporozą (wyjściowa wartość T-score poniżej -2.5 SD w badaniu BMD kręgosłupa lędźwiowego), Bonviva w dawce 150 mg przyjmowanej raz na miesiąc okazała się co najmniej równie skuteczna, jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę pod względem przyrostu gęstości mineralnej kości (BMD).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Potwierdziła to zarówno pierwotna analiza skuteczności przeprowadzona po roku, jak i ostateczna analiza punktu końcowego po dwóch latach (Tabela 2). Tabela 2: Średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej BMD w zakresie kręgosłupa lędźwiowego, w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang. total hip), szyjki kości udowej i krętarza po roku (pierwotna analiza) oraz po dwóch latach leczenia (grupa zgodna z protokołem badania ang. Per-protocol Population ) w badaniu BM 16549.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dane po roku z badania BM 16549	Dane po dwóch latachz badania BM 16549
Średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej % [95 % CI]	kwasibandronowy2.5 mg raz na dobę (N=318)	Bonviva150 mg raz na miesiąc (N=320)	kwasibandronowy2.5 mg raz na dobę (N=294)	Bonviva150 mg raz na miesiąc (N=291)
BMD kręgosłupa lędźwiowego L2-L4	3,9 [3,4, 4,3]	4,9 [4,4, 5,3]	5,0 [4,4, 5,5]	6,6 [6,0, 7,1]
BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej	2,0 [1,7, 2,3]	3,1 [2,8, 3,4]	2,5 [2,1, 2,9]	4,2 [3,8, 4,5]

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BMD szyjki kości udowej	1,7 [1,3, 2,1]	2,2 [1,9, 2,6]	1,9 [1,4, 2,4]	3,1 [2,7, 3,6]
BMD krętarza	3,2 [2,8, 3,7]	4,6 [4,2, 5,1]	4,0 [3,5, 4,5]	6,2 [5,7, 6,7]

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Co więcej, w analizie prospektywnej po roku (p=0,002) oraz po dwóch latach (p<0,001) wykazano przewagę preparatu Bonviva w dawce 150 mg raz na miesiąc nad dawką 2,5 mg kwasu ibandronowego raz na dobę dotyczącą zwiększenia BMD kręgosłupa lędźwiowego. Po roku (pierwotna analiza) u 91,3 % pacjentów (p=0,005) otrzymujących 150 mg produktu leczniczego Bonviva raz na miesiąc stwierdzono wartość BMD kręgosłupa lędźwiowego wyższą lub równą wartości wyjściowej (pacjenci reagujący na terapię), w porównaniu z 84,0 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach, 93,5 % (p=0,004) oraz 86,4 % spośród pacjentów otrzymujących produkt Bonviva 150 mg raz na miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę zareagowało na terapię. W odniesieniu do wartości BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

total hip), u 90 % (p<0,001) pacjentów otrzymujących produkt Bonviva w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 76,7 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę stwierdzono wartość BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej wyższą lub równą wartości wyjściowej po roku leczenia. Po dwóch latach, u 93,4 % (p<0,001) pacjentów otrzymujących produkt Bonviva w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 78,4 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę uzyskano wartość BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej wyższą lub równą wartości wyjściowej. Przy przyjęciu ostrzejszych kryteriów, uwzględniających BMD zarówno kręgosłupa lędźwiowego, jak i BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej, 83,9 % (p<0,001) oraz 65,7 % pacjentów otrzymujących produkt Bonviva w dawce odpowiednio 150 mg raz na miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę zareagowało na terapię po roku leczenia.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po dwóch latach 87,1 % (p<0,001) oraz 70,5 % pacjentów spełniło ten warunek w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 150 mg raz na miesiąc oraz 2,5 mg raz na dobę. Biochemiczne markery obrotu kostnego. Klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia CTX w surowicy obserwowano w każdym z zaplanowanych pomiarów w trakcie trwania badania, tzn. po 3, 6, 12 oraz 24 miesiącach. Po roku (pierwotna analiza) średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła –76 % dla dawki Bonviva 150 mg raz na miesiąc oraz – 67 % dla dawki kwasu ibandronowego 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach średnia względna zmiana wynosiła –68 % oraz –62 %, odpowiednio w grupie otrzymującej dawkę 150 mg raz na miesiąc oraz 2,5 mg raz na dobę. Po roku, u 83,5 % pacjentów (p=0,006) otrzymujących lek Bonviva w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 73,9 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę potwierdzono reakcję na leczenie (definiowaną jako zmniejszenie ≥ 50 % od wartości wyjściowej).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po dwóch latach 78,7 % (p=0,002) oraz 65,6 % pacjentów zareagowało na leczenie, w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 150 mg raz na miesiąc i 2,5 mg raz na dobę. W oparciu o wyniki badania BM16549 można przypuszczać, że Bonviva w dawce 150 mg raz na miesiąc będzie co najmniej tak samo skuteczna w prewencji występowania złamań, jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę. Kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę W trzyletnim, pilotażowym badaniu dotyczącym złamań, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (MF4411), wykazano istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych, stwierdzanych radiometrycznie, morfometrycznie i klinicznie złamań kręgów (tabela 3). W badaniu tym oceniano kwas ibandronowy w doustnej dawce 2,5 mg raz na dobę i nowy schemat dawkowania 20 mg w sposób przerywany.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwas ibandronowy był przyjmowany na 60 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem w danym dniu (przestrzegając przerwy między podaniem produktu leczniczego a posiłkiem). Do badania włączono kobiety w wieku od 55. do 80. roku życia, będące co najmniej 5 lat po menopauzie, u których BMD odcinka lędźwiowo-krzyżowego w co najmniej jednym kręgu lędźwiowym [L1-L4] była o 2 do 5 SD mniejsza od średniej przed menopauzą (ang. T-score ) i u których stwierdzano od jednego do czterech złamań kręgów. Wszystkie pacjentki otrzymywały 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę. Skuteczność leczenia oceniono u 2928 chorych. Wykazano, że stosowanie kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę powoduje istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych złamań kręgów. W czasie trzech lat trwania badania leczenie zmniejszyło występowanie nowych złamań rozpoznawanych radiograficznie o 62 % (p=0,0001). Po dwóch latach obserwowano zmniejszenie ryzyka względnego o 61 % (p=0,0006).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy po roku leczenia (p=0,056). Działanie zapobiegające złamaniom utrzymywało się w czasie trwania badania; nie stwierdzono żadnych oznak zmniejszania się tego działania z upływem czasu. Częstość występowania jawnych klinicznie złamań kręgów również zmniejszyła się istotnie o 49 % (p=0,011). Silny wpływ leczenia na występowanie złamań kręgów odzwierciedlało również istotne statystycznie zmniejszenie utraty wzrostu, w porównaniu z placebo (p<0,0001). Tabela 3: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF4411 (%, 95 % CI)

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo(N=974)	kwas ibandronowy 2,5 mgraz na dobę (N=977)
Zmniejszenie ryzyka względnegoNowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie		62 % (40,9; 75,1)
Występowanie nowych złamań kręgówstwierdzanych morfometrycznie	9,56 % (7,5; 11,7)	4,68 % (3,2; 6,2)
Zmniejszenie ryzyka względnegojawnych klinicznie złamań kręgów		49 %(14,03; 69,49)
Występowanie jawnych klinicznie złamań kręgów	5,33 %(3,73; 6,92)	2,75 %(1,61; 3,89)
BMD – średnia zmiana, wobec wartościpoczątkowych, w kręgosłupie lędźwiowym w 3. roku	1,26 % (0,8; 1,7)	6,54 % (6,1; 7,0)
BMD – średnia zmiana wobec wartościpoczątkowych w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w 3. roku	-0,69 %(-1,0; -0,4)	3,36 %(3,0; 3,7)

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie lecznicze kwasu ibandronowego oceniano także poddając analizie podgrupy chorych, u których początkowy wynik BMD (ang. BMD T-score ) wynosił mniej niż - 2,5. Zmniejszenie ryzyka złamań kręgów było zgodne ze zmniejszeniem ryzyka w całej populacji. Tabela 4: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF4411 (%, 95 % CI) u chorych z początkowym wynikiem BMD w odcinku lędźwiowym (ang. BMD T-score ) mniejszym niż - 2,5

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N=587)	kwas ibandronowy 2,5 mgraz na dobę (N=575)
Zmniejszenie ryzyka względnegoNowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie		59 % (34,5; 74,3)
Występowanie nowych złamań kręgów stwierdzanych morfometrycznie	12,54 % (9,53; 15,55)	5.36 % (3,31; 7,41)
Zmniejszenie ryzyka względnegojawnych klinicznie złamań kręgów		50 % (9,49; 71,91)

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo(N=587)	kwas ibandronowy 2,5 mgraz na dobę (N=575)
Występowanie jawnych kliniczniezłamań kręgów	6,97 % (4,67; 9,27)	3,57 % (1,89; 5,24)
BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w kręgosłupielędźwiowym w 3. roku	1,13 % (0,6; 1,7)	7,01 % (6,5; 7,6)
BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w 3.roku	-0,70 % (-1,1; -0,2)	3,59 % (3,1; 4,1)

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ogólnej populacji pacjentek uczestniczących w badaniu MF4411 nie zaobserwowano redukcji złamań pozakręgowych, jednak kwas ibandronowy podawany w dawce codziennej wykazał skuteczność w subpopulacji wysokiego ryzyka (wartość BMD szyjki kości udowej T-score < −3,0), gdzie zaobserwowano redukcję ryzyka złamań pozakręgowych o 69 %. Stosowanie dawki 2,5 mg raz na dobę spowodowało stopniowe zwiększanie się BMD w kręgach i innych częściach układu kostnego. Po trzech latach leczenia wartość BMD w kręgosłupie lędźwiowym zwiększyła się o 5,3 % w porównaniu z grupą placebo i o 6,5 % w stosunku do wartości początkowych. W porównaniu z wartościami początkowymi BMD zwiększyła się o 2,8 % w szyjce kości udowej, o 3,4 % w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej i o 5,5 % w krętarzu. Badanie biochemicznych wskaźników obrotu metabolicznego kości (takich jak CTX w moczu czy osteokalcyna w surowicy) wykazało oczekiwane zmniejszanie do wartości sprzed menopauzy z osiągnięciem maksimum hamowania w okresie 3-6 miesięcy.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześnie, bo już po miesiącu od rozpoczęcia stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg, stwierdzono znamienne klinicznie zmniejszenie aktywności biochemicznych wskaźników resorpcji kości o 50 %. Przerwanie leczenia powoduje powrót do patologicznych wartości sprzed leczenia, typowych dla zwiększonej resorpcji kostnej związanej z osteoporozą po menopauzie. Badania histologiczne preparatów biopsji kości po dwóch i po trzech latach leczenia kobiet po menopauzie wykazały prawidłową jakość kości i brak cech zaburzeń mineralizacji. Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.2) . Produkt Bonviva nie był badany u dzieci i młodzieży, dlatego brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W wielu badaniach prowadzonych na zwierzętach i u ludzi wykazano, że podstawowe farmakologiczne działanie kwasu ibandronowego na kości nie jest bezpośrednio związane z rzeczywistym stężeniem leku w surowicy. Wchłanianie Wchłanianie kwasu ibandronowego w górnym odcinku przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest szybkie i stężenie leku w osoczu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki, jeśli nie przekracza ona 50 mg podanych doustnie, powyżej tej dawki wzrost stężenia jest większy, niż proporcjonalny w stosunku do dawki. Największe stężenie leku w surowicy osiągnięto w czasie od 0,5 do 2 godzin (mediana – 1 godzina) po podaniu na czczo; całkowita biodostępność wynosiła około 0,6 %. Wchłanianie jest zmniejszone w przypadku, gdy lek podawany jest razem z posiłkami lub napojami (innymi, niż woda).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jeśli kwas ibandronowy przyjmowany jest podczas standardowego śniadania, to wówczas, w porównaniu z przyjęciem leku na czczo, biodostępność zmniejszona jest do około 90 %. W przypadku, gdy kwas ibandronowy przyjmowany jest na czczo, na 60 minut przed pierwszym posiłkiem w danym dniu, nie stwierdza się istotnego zmniejszenia biodostępności leku. Zarówno biodostępność, jak i przyrost BMD są mniejsze w przypadku przyjmowania posiłków lub napojów w czasie krótszym, niż 60 minut po przyjęciu kwasu ibandronowego. Dystrybucja Po pierwszym podaniu ogólnoustrojowym, kwas ibandronowy ulega szybkiemu wiązaniu przez kości lub jest wydalany do moczu. Pozorna, końcowa objętość dystrybucji leku u ludzi wynosi co najmniej 90 l i odsetek krążącej dawki leku, który dociera do tkanki kostnej szacowany jest na 40-50 %.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lek wiąże się z białkami osocza w 85 % - 87 % (ocena na podstawie badań in vitro przy stężeniach terapeutycznych) i z tego powodu ryzyko wzajemnych interakcji z innymi produktami leczniczymi, z powodu wypierania, jest małe. Metabolizm Brak dowodów, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt i ludzi. Eliminacja Wchłonięta frakcja kwasu ibandronowego jest usuwana z układu krążenia poprzez wbudowanie do tkanki kostnej (szacunkowo 40-50 % u kobiet po menopauzie), zaś pozostała część jest w stanie niezmienionym wydalana przez nerki. Kwas ibandronowy, który nie został wchłonięty, jest wydalany w stanie niezmienionym z kałem. Zakres obserwowanych pozornych wartości okresów półtrwania jest szeroki, pozorny końcowy okres półtrwania mieści się z reguły w przedziale od 10 do 72 godzin. Ze względu na to, że obliczane wartości są w dużej mierze funkcją czasu trwania badania, stosowanej dawki, a także czułości próbki, prawdopodobnie prawdziwy końcowy okres półtrwania jest znacznie dłuższy, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wczesne wartości stężenia w osoczu szybko osiągają 10 % wartości szczytowych w przeciągu odpowiednio 3 oraz 8 godzin po podaniu dożylnym i doustnym. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest mały; średnie wartości mieszczą się w zakresie 84- 160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) wynosi 50-60 % klirensu całkowitego i jest zależny od klirensu kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy pozornym klirensem całkowitym i nerkowym związana jest z wychwytem leku w układzie kostnym. Wydaje się, że sposób wydalania produktu nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych systemów transportowych, biorących udział w eliminacji innych leków. Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w wybranych sytuacjach klinicznych Płeć Biodostępność i farmakokinetyka kwasu ibandronowego jest podobna u mężczyzn i kobiet. Rasa Nie ma dowodów jakiejkolwiek, klinicznie istotnej różnicy dotyczącej reakcji na kwas ibandronowy u ludności rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone. Chorzy z niewydolnością nerek Klirens nerkowy kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością nerek różnego stopnia jest związany w sposób liniowy z klirensem kreatyniny. U chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny równy lub większy niż 30 ml/min) nie ma konieczności zmiany dawkowania, jak wykazano w badaniu BM16549, w którym u większości pacjentów stwierdzono niewydolność nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), które otrzymywały doustnie 10 mg kwasu ibandronowego przez 21 dni, stężenie leku w surowicy było 2 – 3-krotnie większe, niż u osób z prawidłową czynnością nerek, zaś całkowity klirens kwasu ibandronowego wynosił 44 ml/min. Po dożylnym podaniu 0,5 mg kwasu ibandronowego klirens całkowity, nerkowy i pozanerkowy u chorych z ciężką niewydolnością nerek zmniejszał się odpowiednio o 67 %, 77 % i 50 %, jednak nie stwierdzono zmniejszenia tolerancji leku związanej ze zwiększeniem ekspozycji na lek. Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania preparatu Bonviva u chorych z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka kwasu ibandronowego nie była oceniana u osób w schyłkowym okresie chorób nerek, leczonych inaczej niż hemodializą. U tych chorych, farmakokinetyka kwasu ibandronowego pozostaje nieznana, lek nie powinien być więc stosowany.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Chorzy z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2) Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w eliminacji leku, który nie jest metabolizowany, ale jest wydalany przez nerki oraz ulega wychwytowi przez tkankę kostną. Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby. Osoby w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Podczas analiz wieloczynnikowych wiek nie był niezależnym czynnikiem w badaniach dotyczących jakichkolwiek parametrów farmakokinetycznych. Czynnik wieku należy brać po uwagę jedynie w kontekście postępującego z wiekiem pogarszania się czynności nerek (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek). Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.1) Brak danych, dotyczących stosowania produktu Bonviva w tych grupach wiekowych.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie toksyczne, jak np. cechy uszkodzenia nerek, obserwowano u psów jedynie po dawkach uważanych za większe niż maksymalne dawki podawane ludziom i powinno mieć to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. Działanie mutagenne /rakotwórcze Nie stwierdzono żadnych oznak działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych dowodów na aktywność genetyczną kwasu ibandronowego. Toksyczny wpływ na reprodukcję U szczurów i królików, którym podawano kwas ibandronowy doustnie, nie stwierdzono żadnych dowodów bezpośredniego działania toksycznego na płód czy działania teratogennego. Nie stwierdzono działań niepożądanych u potomstwa F 1 szczurów po stosowaniu dawek co najmniej 35- krotnie większych, niż u ludzi. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję były podobne, jak w całej klasie bisfosfonianów. Dotyczyły one zmniejszenia liczby miejsc zagnieżdżenia, utrudnienia naturalnego porodu (dystocja) i zwiększenia liczby odmienności trzewnych (zespół nerka-miednica-moczowód).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Powidon Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Kwas stearynowy Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bonviva - tabletki powlekane 150 mg dostarczane są w blistrach (PVC/PVDC zgrzewany z folią aluminiową) zawierających 1 lub 3 tabletki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy zmninimalizować wprowadzanie produktów leczniczych do środowiska.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bonviva 3 mg roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna ampułko-strzykawka zawiera w 3 ml roztworu 3 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnej soli sodowej). Stężenie kwasu ibandronowego w roztworze do wstrzykiwań wynosi 1 mg w 1 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie, ze zwiększonym ryzykiem złamań (patrz punkt 5.1). Wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów; skuteczność w zapobieganiu złamaniom szyjki kości udowej nie została ustalona.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pacjenci leczeni produktem leczniczym Bonviva powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Dawkowanie Zalecana dawka kwasu ibandronowego wynosi 3 mg podawane we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 15-30 sekund, co trzy miesiące. Pacjenci muszą otrzymywać uzupełniająco wapń i witaminę D (patrz punkt 4.4 i punkt 4.5). W razie pominięcia dawki następną iniekcję należy wykonać tak szybko, jak to jest możliwe. Kolejne wstrzyknięcia należy planować co 3 miesiące od daty ostatniej iniekcji. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu Bonviva, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Chorzy z niewydolnością nerek Ze względu na ograniczoną ilość odpowiednich danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Bonviva do wstrzykiwań u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej 200 μmol/l (2,3 mg/dl) lub z klirensem kreatyniny (oznaczonym lub oszacowanym) poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek dostosowywanie dawki leku nie jest konieczne, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest równe lub niższe od 200 μmol/l (2,3 mg/dl) lub klirens kreatyniny (oznaczony lub oszacowany) jest równy lub większy niż 30 ml/min. Chorzy z niewydolnością wątroby Dostosowanie dawki produktu leczniczego nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2) Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Bonviva u dzieci poniżej 18 lat nie jest właściwe i nie badano produktu Bonviva w tej populacji (patrz punkt 5.1 i punkt 5.2).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Dawkowanie

Sposób podawania Lek do podawania dożylnego przez 15-30 sekund, co trzy miesiące. Lek można podawać wyłącznie drogą dożylną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na kwas ibandronowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Hipokalcemia

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieprawidłowe podanie Należy starać się, aby nie podać produktu Bonviva do wstrzykiwań dotętniczo lub obok żyły, ponieważ może to doprowadzić do uszkodzenia tkanek. Hipokalcemia Bonviva, podobnie jak inne podawane dożylnie bisfosfoniany, może powodować przemijające zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bonviva do wstrzykiwań należy koniecznie wyrównać istniejący niedobór wapnia. Inne zaburzenia metabolizmu kostnego i mineralnego również powinny być skutecznie leczone przed rozpoczęciem leczenia produktem Bonviva do wstrzykiwań. Wszyscy chorzy muszą otrzymywać uzupełniające produkty wapnia i witaminy D w odpowiednich dawkach. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Specjalne środki ostrozności

Odpowiednie wsparcie medyczne i urządzenia monitorujące czynności życiowe powinny być łatwo dostępne, gdy podawany jest produkt Bonviva w postaci iniekcji dożylnych. Jeśli pojawią się reakcje anafilaktyczne lub inne ciężkie reakcje nadwrażliwości/alergiczne należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Bonviva i rozpocząć odpowiednie leczenie. Zaburzenie czynności nerek Pacjenci ze współwystępującymi schorzeniami lub stosujący inne leki, mogące wywierać niekorzystne działanie na nerki, w trakcie leczenia powinni być poddawani regularnym kontrolom, zgodnym z zasadami sztuki lekarskiej. Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Bonviva do wstrzykiwań u chorych ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej 200 μmol/l (2,3 mg/dl) lub z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.2 i punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością serca Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności serca.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących produkt Bonviva w leczeniu osteoporozy raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej. U pacjentów z jednocześnie występującymi czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem Bonviva zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka. Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: - siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej - rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Specjalne środki ostrozności

niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu - jednocześnie stosowane: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi - nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcje zębów Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Bonviva. W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania produktu leczniczego Bonviva.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Specjalne środki ostrozności

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Bonviva, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka ONJ, o ile jest to możliwe. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Produkt Bonviva jest zasadniczo wolny od sodu (ang. sodium free).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy wydalany jest wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Bonviva należy stosować wyłącznie u kobiet po menopauzie i nie wolno go stosować u kobiet w wieku rozrodczym. Nie ma odpowiednich danych, dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Produktu Bonviva nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy wydzielany jest z ludzkim mlekiem. Podczas badań na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po dożylnym podaniu produktu leczniczego. Produktu Bonviva nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznego oraz zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Bonviva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: reakcja/ wstrząs anafilaktyczny, atypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, podrażnienie przewodu pokarmowego, zapalenie galki ocznej (patrz akapit „Opis wybranych działań niepożądanych” i punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są bóle stawów i objawy grypopodobne. Objawy te są zazwyczaj związane z pierwszą dawką, zazwyczaj trwają krótko, są łagodne lub umiarkowane i zazwyczaj ustępują w trakcie kontynuowania leczenia bez konieczności zastosowania środków leczniczych (akapit "Choroby grypopodobne"). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 przedstawiony jest pełen wykaz znanych działań niepożądanych.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo doustnego stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę oceniano w grupie 1251 pacjentów leczonych w ramach 4 badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z czego ogromną większość stanowili pacjenci biorący udział w podstawowym trzyletnim badaniu oceniającym ryzyko złamań (MF 4411). W dwuletnim podstawowym badaniu przeprowadzonym u kobiet po menopauzie z osteoporozą (BM16550) ogólny profil bezpieczeństwa produktu Bonviva 3 mg podawanego dożylnie raz na 3 miesiące i doustnego kwasu ibandronowego 2,5 mg raz na dobę był podobny. Stosunek pacjentów, którzy doświadczyli działań niepożądanych wynosił 26,0 % i 28,6 % dla produktu Bonviva 3 mg we wstrzyknięciach raz na 3 miesiące odpowiednio po roku i po dwóch latach. Większość przypadków nie prowadziła do przerwania leczenia. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Działania niepożądane

Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko ( <1/10 000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości. Tabela 1. Działania niepożądane występujące u kobiet po menopauzie otrzymujących produkt Bonviva 150 mg co miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę w badaniach fazy III BM16549 i MF4411 oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Działania niepożądane

Rodzaj układu lubnarząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zaburzenia układuimmunologicznego		Zaostrzenieastmy oskrzelowej	Reakcjenadwrażliwości	Reakcja anafilaktyczna/wstrząs*†
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		hipokalcemia†
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy
Zaburzenia oka			Zapalenie oka*†
Zaburzenianaczyniowe		Zapalenieżył/zapalenie zakrzepowe żył
Zaburzenia żołądkai jelit	Zapalenie błonyśluzowej żołądka, dyspepsja, biegunka, ból brzucha, nudności,zaparcia
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Wysypka		Obrzęknaczynioruchowy, obrzęk twarzy/ obrzmienie, pokrzywka	Zespół Stevensa-Johnsona†,rumień wieloposta ciowy†, pęcherzowe zapalenie skóry†
Zaburzeniamięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, bólmięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, ból pleców	Ból kości	Nietypowe złamaniapodkrętarzowe i trzonu kości udowej†	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy * † Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków zgrupy bisfosfonianów)†
Zdarzenia ogólne istany w miejscu podania	Objawygrypopodobne*, zmęczenie	Reakcje wmiejscu iniekcji, osłabienie

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Działania niepożądane

* Więcej informacji patrz poniżej †Zidentyfikowano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Objawy grypopodobne Do objawów grypopodobnych zaliczano zdarzenia niepożądane zgłaszane, jako reakcje ostrej fazy lub objawy takie jak bóle mięśni, bóle stawów, gorączka, dreszcze, zmęczenie, nudności, utrata apetytu, lub bóle kości. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorpcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4.). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego. Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Działania niepożądane

Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania wymieniony w załączniku V .

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych informacji na temat leczenia przedawkowania produktu Bonviva. Na podstawie wiedzy o związkach z tej grupy możemy oczekiwać, że przedawkowanie dożylnej postaci produktu leczniczego może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i hipomagnezemię. Istotne klinicznie obniżenie stężenia w surowicy wapnia, fosforanów i magnezu należy skorygować poprzez dożylne podanie odpowiednio glukonianu wapnia, potasu lub fosforanu sodu oraz siarczanu magnezu.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA06 Mechanizm działania Kwas ibandronowy jest silnie działającym bisfosfonianem, należącym do grupy bisfosfonianów zawierających azot; lek działa wybiórczo na tkankę kostną selektywnie hamując aktywność osteoklastów bez wywierania bezpośredniego wpływu na proces syntezy kostnej. Nie wpływa również na mobilizację osteoklastów. U kobiet po menopauzie kwas ibandronowy powoduje wzmocnienie struktury masy kostnej i zmniejszenie częstości złamań, dzięki zahamowaniu obrotu metabolicznego kości do poziomu sprzed menopauzy. Efekty farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne kwasu ibandronowego polega na hamowaniu procesu resorpcji kości. W badaniach in vivo kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kości wywoływanej doświadczalnie poprzez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, nowotwory czy wyciągi z tkanek nowotworowych.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U młodych szczurów (w okresie szybkiego wzrostu) hamowana jest również endogenna resorpcja kości, co powoduje zwiększenie prawidłowej masy kostnej w porównaniu do zwierząt, którym nie podawano produktu leczniczego. Doświadczenia na modelu zwierzęcym potwierdzają, że kwas ibandronowy jest silnie działającym inhibitorem aktywności osteoklastów. W badaniach przeprowadzonych na szczurach w okresie wzrostu nie stwierdzono żadnych cech zaburzenia mineralizacji, nawet po stosowaniu dawek 5000 razy większych, niż wymagane w leczeniu osteoporozy. Zarówno codzienne, jak i przerywane (z wydłużonymi okresami przerw pomiędzy kolejnymi podaniami) długotrwałe podawanie produktu leczniczego u szczurów, psów i małp wiązało się z tworzeniem kości o prawidłowej jakości i utrzymanej lub zwiększonej odporności mechanicznej nawet wówczas, gdy stosowano dawki toksyczne.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U ludzi potwierdzono skuteczność, zarówno codziennego, jak i przerywanego podawania kwasu ibandronowego z zachowaniem 9-10-tygodniowej przerwy bez leczenia, w badaniu klinicznym (MF 4411), w którym kwas ibandronowy wykazał skuteczność przeciwzłamaniową. W badaniach na modelach zwierzęcych kwas ibandronowy powodował zmiany biochemiczne, wskazujące na zależne od dawki hamowanie resorpcji kostnej, obejmujące zmniejszenie wydalania w moczu biochemicznych wskaźników degradacji kolagenu kostnego (takich jak deoksypirydynolina, N- końcowe usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (NTX). Zarówno codzienne, jak i przerywane (z zachowaniem 9-10-tygodniowej przerwy bez leczenia raz na kwartał) dawki doustne, jak również dożylne dawki kwasu ibandronowego stosowane u kobiet po menopauzie prowadziły do uzyskania zmian biochemicznych wskazujących na zależne od dawki zahamowanie resorpcji kości.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dożylne podawanie produktu Bonviva prowadziło do obniżenia stężenia w surowicy telopeptydu C łańcucha alfa kolagenu typu I (CTX) w ciągu 3-7 dni od rozpoczęcia leczenia i prowadziło do zmniejszenia stężenia osteokalcyny w ciągu 3 miesięcy . Przerwanie leczenia powoduje powrót do patologicznych wartości sprzed leczenia, typowych dla zwiększonej resorpcji kostnej związanej z osteoporozą po menopauzie. W badaniach histologicznych bioptatów kostnych pobranych po dwóch i trzech latach leczenia kobiet po menopauzie dawkami doustnymi kwasu ibandronowego w wysokości 2,5 mg na dobę i dożylnymi dawkami produktu leczniczego do 1 mg co 3 miesiące stwierdzono prawidłową jakość kości i brak cech zaburzeń mineralizacji. Po dwóch latach stosowania produktu Bonviva w iniekcjach 3 mg również stwierdzono oczekiwane zmniejszenie obrotu kostnego, prawidłową jakość kości i brak cech zaburzeń mineralizacji.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Należy wziąć pod uwagę niezależne czynniki ryzyka, takie jak: mała wartość BMD, wiek, występowanie złamań w przeszłości, występowanie złamań w wywiadzie rodzinnym, wysoki obrót kostny i niski wskaźnik masy ciała, w celu identyfikacji kobiet, u których zwiększone jest ryzyko wystąpienia złamań związanych z osteoporozą. Bonviva w iniekcjach po 3 mg podawanych co 3 miesiące Gęstość mineralna kości (BMD) W dwuletnim, randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu nad równoważnością leczenia ( ang. non-inferiority study) (BM16550) obejmującym kobiety po menopauzie (1386 kobiet w wieku 55-80 lat) z osteoporozą (z wyjściową wartością BMD kręgosłupa lędźwiowego T-score poniżej -2,5 SD) wykazano, że podawanie produktu Bonviva w dawce 3 mg w iniekcjach dożylnych co 3 miesiące jest co najmniej równie skuteczne, jak podawanie kwasu ibandronowego doustnie w dawce 2,5 mg na dobę.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Udowodniono to zarówno w analizie podstawowej po jednym roku, jak i w analizie potwierdzającej wykonanej po upływie dwóch lat (Tabela 2). W analizie podstawowej danych z badania BM16550 wykonanej po jednym roku, jak i w analizie potwierdzającej wykonanej po upływie 2 lat wykazano, że dawka 3 mg podawana co 3 miesiące w iniekcjach jest co najmniej równoważna dawce doustnej 2,5 mg podawanej raz na dobę pod względem średniego wzrostu wskaźnika BMD kręgosłupa lędźwiowego, w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang. total hip ), szyjki kości udowej i krętarza (Tabela 2). Tabela 2: Średnia względna zmiana wskaźnika BMD kręgosłupa lędźwiowego, całego pola szyjki kości udowej, szyjki kości udowej i krętarza po jednym roku (analiza podstawowa) i dwóch latach leczenia (populacja zgodna z protokołem) w badaniu BM 16550.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Dane z analizy po jednym roku w badaniu BM 16550	Dane z analizy po dwóch latachw badaniu BM 16550
Średnia względna zmiana względem wartości wyjściowej w % [95% CI]	kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę(N=377)	Bonviva w iniekcji w dawce 3 mg co3 miesiące (N=365)	kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę(N=334)	Bonviva w iniekcji w dawce 3 mg co3 miesiące (N=334)
Kręgosłup lędźwiowy L2- L4 BMD	3,8 [3,4; 4,2]	4,8 [4,5; 5,2]	4,8 [4,3; 5,4]	6,3 [5,7; 6,8]
BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej	1,8 [1,5; 2,1]	2,4 [2,0; 2,7]	2,2 [1,8; 2,6]	3,1 [2,6; 3,6]
BMD szyjki kości udowej	1,6 [1,2; 2,0]	2,3 [1,9; 2,7]	2,2 [1,8; 2,7]	2,8 [2,3; 3,3]
BMD krętarza	3,0 [2,6; 3,4]	3,8 [3,2; 4,4]	3,5 [3,0; 4,0]	4,9 [4,1; 5,7]

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Co więcej, udowodniono przewagę produktu Bonviva podawanego w dawce 3 mg w iniekcjach co 3 miesiące nad kwasem ibandronowym stosowanym doustnie w dawce 2,5 mg raz na dobę pod względem wpływu na wzrost BMD kręgosłupa lędźwiowego w prospektywnie zaplanowanej analizie po jednym roku, p<0,001, i po dwóch latach, p<0,001. W odniesieniu do BMD kręgosłupa lędźwiowego, u 92,1 % pacjentek otrzymujących 3 mg produktu leczniczego w iniekcjach podawanych co 3 miesiące stwierdzono wzrost lub utrzymanie na niezmienionym poziomie wartości BMD po 1 roku leczenia (tj. kobiety te odpowiedziały na terapię) w porównaniu do 84,9 % pacjentek otrzymujących lek doustnie w dawce 2,5 mg raz na dobę (p=0,002). Po 2 latach terapii zwiększenie lub utrzymanie dotychczasowego wskaźnika BMD kręgosłupa lędźwiowego stwierdzono u 92,8 % pacjentek otrzymujących iniekcje 3 mg i 84,7 % pacjentek otrzymujących lek w dawce 2,5 mg doustnie (p=0,001).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej, 82,3 % pacjentek otrzymujących 3 mg produktu leczniczego w iniekcjach podawanych co 3 miesiące odpowiedziało na leczenie po jednym roku w porównaniu do 75,1 % pacjentek otrzymujących produkt doustnie w dawce 2,5 mg raz na dobę (p=0,02). Po 2 latach terapii zwiększenie lub utrzymanie dotychczasowego wskaźnika BMD całego bliższego odcinka trzonowego kości udowej stwierdzono u 85,6 % pacjentek otrzymujących iniekcje 3 mg i 77,0 % pacjentek otrzymujących produkt w dawce 2,5 mg doustnie (p=0,004). Odsetek pacjentek, u których doszło do wzrostu lub utrzymania dotychczasowego wskaźnika BMD po jednym roku zarówno w przypadku kręgosłupa lędźwiowego, jak i całego pola kości udowej, wynosił 76,2 % w grupie otrzymującej iniekcje 3 mg podawane co 3 miesiące i 67,2 % w grupie otrzymującej lek w dawce 2,5 mg na doustnie (p=0,007).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po dwóch latach kryterium to spełniało 80,1 % oraz 68,8 % pacjentek odpowiednio w obu grupach (p=0,001). Biochemiczne markery obrotu kostnego We wszystkich punktach czasowych wykonywania pomiarów obserwowano klinicznie istotne obniżenie stężenia CTX w surowicy. Po 12 miesiącach mediana względnych zmian w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła –58,6 % w przypadku schematu zakładającego dożylne wstrzykiwanie produktu leczniczego w dawce 3 mg co 3 miesiące oraz –62,6 % w przypadku schematu zakładającego doustne podawanie produktu leczniczego w dawce 2,5 mg na dobę. Co więcej, 64,8 % pacjentek otrzymujących lek w dawce 3 mg co 3 miesiące w iniekcjach uznano za odpowiadające na terapię (przy czym odpowiedź definiowano jako zmniejszenie o ≥50 % w stosunku do wartości wyjściowej) w porównaniu do 64,9 % pacjentek otrzymujących lek w dawce 2,5 mg na dobę doustnie.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obniżenie stężenia surowiczego CTX utrzymało się przez okres 2 lat, przy czym ponad połowę pacjentek uznano za odpowiadające na leczenie w obu grupach terapeutycznych. Na podstawie wyników badania BM 16550 uważa się, że produkt Bonviva w dożylnej dawce 3 mg podawanej co 3 miesiące co najmniej tak samo skutecznie zapobiega złamaniom, jak kwas ibandronowy podawany doustnie w schemacie dawkowania 2,5 mg na dobę. Kwas ibandronowy w tabletkach w dawce 2,5 mg na dobę W początkowym trzyletnim, randomizowanym, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym złamań (MF 4411) wykazano istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych, stwierdzanych radiograficznie, morfometrycznie i klinicznie złamań kręgów (tabela 3). W badaniu tym oceniano kwas ibandronowy w doustnej dawce 2,5 mg raz na dobę i w przerywanej dawce 20 mg w ramach badanego schematu dawkowania.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kwas ibandronowy był przyjmowany na 60 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem w danym dniu (przestrzegając przerwy między podaniem produktu leczniczego a posiłkiem). Do badania włączono kobiety w wieku od 55. do 80. roku życia, będące co najmniej 5 lat po menopauzie, u których wskaźnik BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa w co najmniej jednym kręgu lędźwiowym [L1-L4] był od -2 do -5 SD poniżej średniej przed menopauzą (ang. T-score ) i u których stwierdzano od jednego do czterech złamań kręgów. Wszystkie pacjentki otrzymywały 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę. Skuteczność leczenia oceniono u 2928 chorych. Wykazano, że stosowanie kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg na dobę powoduje istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych złamań kręgów. W czasie trzech lat trwania badania leczenie zmniejszyło występowanie nowych złamań rozpoznawanych radiograficznie o 62 % (p=0,0001). Po dwóch latach obserwowano zmniejszenie ryzyka względnego o 61 % (p=0,0006).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy po roku leczenia (p=0,056). Działanie zapobiegające złamaniom utrzymywało się w czasie trwania badania; nie stwierdzono żadnych oznak zmniejszania się tego działania z upływem czasu. Częstość występowania jawnych klinicznie złamań kręgów również zmniejszyła się istotnie o 49 % po 3 latach (p=0,011). Silny wpływ leczenia na występowanie złamań kręgów odzwierciedlało również istotne statystycznie zmniejszenie utraty wzrostu, w porównaniu z placebo (p<0,0001). Tabela 3: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF 4411 (%, 95 % CI)

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo(N=974)	kwas ibandronowy2,5 mg na dobę (N=977)
Zmniejszenie ryzyka względnegoNowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie		62 % (40,9; 75,1)
Występowanie nowych złamań kręgówstwierdzanych morfometrycznie	9,56 % (7,5; 11,7)	4,68 % (3,2; 6,2)
Zmniejszenie ryzyka względnegojawnych klinicznie złamań kręgów		49 %(14,03; 69,49)
Występowanie jawnych klinicznie złamań kręgów	5,33 %(3,73; 6,92)	2,75 %(1,61; 3,89)
BMD – średnia zmiana, wobec wartościpoczątkowych, w kręgosłupie lędźwiowym w 3. roku	1,26 % (0,8; 1,7)	6,54 % (6,1; 7,0)
BMD – średnia zmiana wobec wartościpoczątkowych w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w 3. roku	-0,69 %(-1,0; -0,4)	3,36 %(3,0; 3,7)

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie lecznicze kwasu ibandronowego oceniano także poddając analizie podgrupy chorych, u których początkowy wynik BMD (ang. BMD T-score) wynosił mniej niż - 2,5 (tabela 4). Zmniejszenie ryzyka złamań kręgów było zgodne z ryzykiem obserwowanym w całej populacji. Tabela 4: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF 4411 (%, 95 % CI) u chorych z początkowym wynikiem BMD poniżej - 2,5 w odcinku lędźwiowym (ang. BMD T-score )

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo(N=587)	kwas ibandronowy2,5 mg na dobę (N=575)
Zmniejszenie ryzyka względnegoNowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie		59 % (34,5; 74,3)
Występowanie nowych złamań kręgówstwierdzanych morfometrycznie	12,54 % (9,53; 15,55)	5.36 % (3,31; 7,41)
Zmniejszenie ryzyka względnegojawnych klinicznie złamań kręgów		50 % (9,49; 71,91)
Występowanie jawnych klinicznie złamań kręgów	6,97 % (4,67; 9,27)	3,57 % (1,89; 5,24)
BMD – średnia zmiana wobec wartościpoczątkowych w kręgosłupie lędźwiowym w 3. roku	1,13 % (0,6; 1,7)	7,01 % (6,5; 7,6)
BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w całym bliższymodcinku trzonowym kości udowej w 3. roku	-0,70 % (-1,1; -0,2)	3,59 % (3,1; 4,1)

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W ogólnej populacji pacjentek uczestniczących w badaniu MF4411 nie zaobserwowano redukcji złamań pozakręgowych, jednak kwas ibandronowy podawany w dawce codziennej wykazał skuteczność w subpopulacji wysokiego ryzyka (wartość BMD szyjki kości udowej T-score < −3,0), gdzie zaobserwowano redukcję ryzyka złamań pozakręgowych o 69 %. Stosowanie doustnej dawki 2,5 mg na dobę kwasu ibandronowego w tabletkach spowodowało stopniowe zwiększanie się BMD w kręgach i innych częściach układu kostnego. Po trzech latach leczenia wartość BMD w kręgosłupie lędźwiowym zwiększyła się o 5,3 % w porównaniu z grupą placebo i o 6,5 % w stosunku do wartości początkowych. W porównaniu z wartościami początkowymi BMD zwiększyła się o 2,8 % w szyjce kości udowej, o 3,4 % w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej i o 5,5 % w krętarzu.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie biochemicznych wskaźników obrotu metabolicznego kości (takich jak CTX w moczu czy osteokalcyna w surowicy) wykazało oczekiwane zmniejszanie do wartości sprzed menopauzy z osiągnięciem maksimum hamowania w okresie 3-6 miesięcy stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę. Wcześnie, bo już po miesiącu od rozpoczęcia stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg, stwierdzono znamienne klinicznie zmniejszenie aktywności biochemicznych wskaźników resorpcji kości o 50 %. Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.2) Produkt Bonviva nie był badany u dzieci i młodzieży, dlatego brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W wielu badaniach prowadzonych na zwierzętach i u ludzi wykazano, że podstawowe farmakologiczne działanie kwasu ibandronowego na kości nie jest bezpośrednio związane z rzeczywistym stężeniem leku w osoczu. Stężenie kwasu ibandronowego w osoczu wzrasta w sposób proporcjonalny do dawki po dożylnym podaniu go w dawce od 0,5 mg do 6 mg. Wchłanianie Nie dotyczy. Dystrybucja Po pierwszym podaniu ogólnoustrojowym, kwas ibandronowy ulega szybkiemu wiązaniu przez kości lub jest wydalany z moczem. Pozorna, końcowa objętość dystrybucji leku u ludzi wynosi co najmniej 90 l i odsetek krążącej dawki leku, który dociera do tkanki kostnej szacowany jest na 40-50 %. Lek wiąże się z białkami osocza w 85-87 % (ocena na podstawie badań in vitro przy stężeniach terapeutycznych kwasu ibandronowego) i z tego powodu ryzyko wzajemnych interakcji z innymi produktami leczniczymi, z powodu wypierania, jest małe.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Brak dowodów, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt i ludzi. Eliminacja Kwas ibandronowy jest usuwany z układu krążenia poprzez wbudowanie do tkanki kostnej (szacunkowo 40 - 50 % u kobiet po menopauzie), zaś pozostała część jest w formie niezmienionej wydalana przez nerki. Zakres okresu półtrwania leku jest szeroki, a końcowy okres półtrwania mieści się w zakresie 10-72 godzin. Ponieważ obliczone wartości zależą w dużej mierze od czasu trwania badania, stosowanej dawki i wrażliwości metody oznaczeń, rzeczywisty końcowy okres półtrwania może być znacznie dłuższy, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów. Początkowe stężenie leku w osoczu zmniejsza się szybko, osiągając 10 % wartości szczytowych w czasie do 3 godzin po podaniu dożylnym i do 8 godzin po podaniu doustnym. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest mały; średnie wartości mieszczą się w zakresie 84- 160 ml/min.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) wynosi 50-60 % klirensu całkowitego i jest zależny od klirensu kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy pozornym klirensem całkowitym i nerkowym związana jest z wychwytem leku w układzie kostnym. Wydaje się, że sposób wydalania produktu nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych systemów transportowych, biorących udział w eliminacji innych leków (patrz punkt 4.5). Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów. Farmakokinetyka w wybranych sytuacjach klinicznych Płeć Farmakokinetyka kwasu ibandronowego jest podobna u mężczyzn i kobiet. Rasa Nie ma dowodów jakiejkolwiek, klinicznie istotnej różnicy dotyczącej reakcji na kwas ibandronowy u ludności rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są ograniczone.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Chorzy z niewydolnością nerek Klirens nerkowy kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością nerek różnego stopnia jest związany w sposób liniowy z klirensem kreatyniny (CLcr). U chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny równy lub większy niż 30 ml/min) nie ma konieczności zmiany dawkowania. U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), które otrzymywały doustnie 10 mg kwasu ibandronowego przez 21 dni, stężenie leku w surowicy było 2–3-krotnie większe, niż u osób z prawidłową czynnością nerek, zaś całkowity klirens kwasu ibandronowego wynosił 44 ml/min. Po dożylnym podaniu 0,5 mg kwasu ibandronowego klirens całkowity, nerkowy i pozanerkowy u chorych z ciężką niewydolnością nerek zmniejszał się odpowiednio o 67 %, 77 % i 50 %, jednak nie stwierdzono zmniejszenia tolerancji leku związanej ze zwiększeniem ekspozycji na lek.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Bonviva u chorych z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka kwasu ibandronowego u osób z bardzo ciężką niewydolnością nerek była oceniana jedynie w niewielkiej grupie chorych leczonych hemodializami. Dlatego nie jest znana farmakokinetyka kwasu ibandronowego u osób, które nie są poddawane hemodializom. Ze względu na dostępność ograniczonej ilości danych kwas ibandronowy nie powinien być stosowany u chorych z krańcową niewydolnością nerek. Chorzy z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2) Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w eliminacji leku, który nie jest metabolizowany, ale jest wydalany przez nerki oraz ulega wychwytowi przez tkankę kostną. Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Podczas analiz wieloczynnikowych wiek nie był niezależnym czynnikiem w badaniach dotyczących jakichkolwiek parametrów farmakokinetycznych. Czynnik wieku należy brać po uwagę jedynie w kontekście postępującego z wiekiem pogarszania się czynności nerek (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek). Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.1) Brak danych, dotyczących stosowania produktu Bonviva w tych grupach wiekowych.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie toksyczne, jak np. cechy uszkodzenia nerek, obserwowano u psów jedynie po dawkach uważanych za większe niż maksymalne dawki podawane ludziom i powinno mieć to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. Działanie mutagenne /rakotwórcze Nie stwierdzono żadnych oznak działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych dowodów na aktywność genetyczną kwasu ibandronowego. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie wykonano badań dotyczących schematu podawania leku raz na trzy miesiące. W badaniach, w których lek podawano codziennie dożylnie, nie stwierdzono żadnych dowodów bezpośredniego działania toksycznego na płód czy działania teratogennego kwasu ibandronowego u szczurów i królików. Dochodziło do zmniejszenia przyrostów masy ciała w pokoleniu F 1 u szczurów.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Inne działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję były podobne, jak w całej klasie bisfosfonianów. Dotyczyły one zmniejszenia liczby miejsc zagnieżdżenia, utrudnienia naturalnego porodu (dystocja) i zwiększenia liczby odmienności trzewnych (zespół nerka-miednica- moczowód).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty Sodu octan trójwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu Bonviva w postaci roztworu do wstrzykiwań nie należy mieszać z roztworami zawierającymi wapń ani z innymi produktami leczniczymi podawanymi dożylnie. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (5 ml) zawierająca 3 ml roztworu do wstrzykiwań jest wykonana z bezbarwnego szkła typu I, a szary korek tłoka i kapturek ochronny na końcówkę są wykonane z kauczuku butylowego laminowanego fluorokauczukiem. Opakowanie zawiera 1 ampułko-strzykawkę i 1 igłę do wstrzykiwań lub 4 ampułkostrzykawki i 4 igły do wstrzykiwań. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Gdy produkt leczniczy podaje się przez założony wcześniej zestaw do wlewów dożylnych, podawanymi wcześniej płynami mogą być wyłącznie albo roztwór soli fizjologicznej, albo 50 mg/ml (5%) roztworu glukozy. Dotyczy to również roztworów stosowanych do przepłukiwania wenflonów i innych urządzeń. Wszelkie niewykorzystane pozostałości roztworu do wstrzykiwania, jak również zużytą strzykawkę i igłę do wstrzykiwań należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy zmninimalizować wprowadzanie produktów leczniczych do środowiska. Należy ściśle przestrzegać poniższych zaleceń dotyczących używania i usuwania strzykawek i innych ostrych materiałów medycznych:  Nigdy nie należy ponownie używać raz wykorzystanych igieł i strzykawek.  Wszelkie wykorzystane igły i strzykawki należy umieścić w pojemniku na ostre przyrządy (pojemniki odporne na przebicie).  Pojemniki te należy przechowywać poza zasięgiem dzieci.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Dane farmaceutyczne

 Nie należy wyrzucać pojemników z wykorzystanymi wyrobami medycznymi do domowego pojemnika na odpady.  Zapełnione pojemniki należy usuwać zgodnie z lokalnymi wymaganiami lub zgodnie z zaleceniami służby zdrowia.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nucodran, 150 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kwasu ibandronowego (Acidum ibandronicum) (w postaci sodu ibandronianu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 88,60 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki powlekane w kolorze białym, o podłużnym kształcie, oznakowane na jednej stronie „LC".

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie, ze zwiększonym ryzykiem złamań (patrz punkt 5.1). Wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów; skuteczność w zapobieganiu złamaniom szyjki kości udowej nie została ustalona.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka powlekana 150 mg raz na miesiąc. Tabletka powinna być przyjmowana tego samego dnia każdego miesiąca. Produkt Nucodran należy przyjmować po całonocnym okresie niejedzenia (co najmniej 6 godzin od ostatniego posiłku), na jedną godzinę przed pierwszym posiłkiem lub napojem (innym niż woda) w danym dniu (patrz punkt 4.5) lub jakimkolwiek innym doustnym produktem leczniczym lub preparatem uzupełniającym (włączając preparaty wapnia). W przypadku pominięcia dawki, pacjenci powinni być poinstruowani, żeby przyjąć jedną tabletkę produktu Nucodran 150 mg następnego dnia rano po dniu, w którym pacjent przypomni sobie o pominiętej dawce, jeśli do następnej zaplanowanej dawki zgodnie ze schematem zostało więcej niż 7 dni. Następnie pacjenci powinni wrócić do przyjmowania leku raz na miesiąc zgodnie z dotychczasowym schematem dawkowania.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Dawkowanie

Jeśli do następnej zaplanowanej dawki zostało mniej niż 7 dni, pacjenci powinni zaczekać do tej najbliższej dawki i kontynuować przyjmowanie jednej tabletki raz na miesiąc zgodnie z dotychczasowym schematem. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch tabletek w tym samym tygodniu. Pacjenci powinni otrzymywać suplementację wapnia i (lub) witaminę D, jeśli ich zawartość w diecie jest niewystarczająca (patrz punkt 4.4 i punkt 4.5). Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu Nucodran, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Szczególne grupy pacjentów Chorzy z niewydolnością nerek Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Nucodran u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.4 i 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Dawkowanie

U chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek dostosowywanie dawki produktu nie jest konieczne, jeśli klirens kreatyniny jest równy lub większy niż 30 ml/min. Chorzy z niewydolnością wątroby Dostosowanie dawki leku nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Dostosowanie dawki leku nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Populacja dzieci i młodzieży Brak wskazań do stosowania u dzieci poniżej 18 lat i nie badano produktu leczniczego Nucodran w tej populacji (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletki należy połykać w całości popijając szklanką wody (180 do 240 ml), w pozycji wyprostowanej (siedzącej lub stojącej). Nie należy używać wody o wysokiej zawartości wapnia. Jeśli istnieje obawa, że w wodzie z kranu występuje wysokie stężenie wapnia (tzw. twarda woda), zaleca się stosować wodę o niskiej zawartości soli mineralnych. Po przyjęciu produktu Nucodran nie należy przyjmować pozycji leżącej przez 1 godzinę.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Dawkowanie

Woda jest jedynym napojem, którym należy popić produkt Nucodran. Pacjenci nie powinni żuć ani ssać tabletek, ze względu na potencjalne ryzyko owrzodzeń jamy ustnej i gardła.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kwas ibandronowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia. Nieprawidłowość w obrębie przełyku, prowadząca do opóźnienia jego opróżniania, taka jak zwężenie lub skurcz dolnej części przełyku. Niezdolność do utrzymania pozycji stojącej lub siedzącej przez co najmniej 60 minut.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokalcemia Przed rozpoczęciem leczenia produktem Nucodran należy koniecznie wyrównać istniejący niedobór wapnia. Inne zaburzenia metabolizmu kostnego i mineralnego również powinny być skutecznie leczone. U wszystkich pacjentów ważna jest odpowiednia podaż wapnia i witaminy D. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Doustne podawanie bisfosfonianów może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Z powodu możliwości działania drażniącego i potencjalnego pogorszenia choroby podstawowej, produkt leczniczy Nucodran powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z czynną chorobą górnego odcinka przewodu pokarmowego (np. przełyk Barreta, dysfagia, inne choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, dwunastnicy lub owrzodzenie).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących doustne leczenie bisfosfonianami zgłaszano działania niepożądane, takie jak zapalenie błony śluzowej przełyku, owrzodzenie przełyku i nadżerki przełyku, w niektórych przypadkach ciężkie, wymagające hospitalizacji, rzadko z krwawieniem lub z następowym zwężeniem przełyku lub perforacją. Ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku było większe u pacjentów, którzy nie stosowali się do instrukcji przyjmowania produktu i (lub) którzy kontynuowali przyjmowanie doustnych bisfosfonianów po pojawieniu się objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Pacjenci powinni przywiązywać szczególną uwagę do przestrzegania instrukcji przyjmowania leku (patrz punkt 4.2). Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na jakiekolwiek dolegliwości i objawy mogące dotyczyć przełyku i poinstruować pacjentów, by przerwali stosowanie produktu Nucodran i zgłosili się w celu uzyskania pomocy medycznej, jeśli rozwinie się dysfagia, biegunka, ból zamostkowy lub wystąpi zgaga czy też jej nasilenie.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

Podczas gdy w klinicznych badaniach kontrolowanych nie obserwowano większego ryzyka, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wystąpienia owrzodzenia żołądka i przełyku po stosowaniu doustnych bisfosfonianów. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w leczeniu osteoporozy raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, OJN) (parz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej. U pacjentów z jednocześnie występującymi czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Nucodran zaleca się przeprowadzenia badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorbcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorbcyjnej; rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu; jednocześnie stosowane: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi; nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcje zębów.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należnego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Nucodran. W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważaniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania produktu leczniczego Nucodran. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, należy ustalić w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Nucodran, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka ONJ, o ile to możliwe.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenie czynności nerek Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Nucodran u chorych z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Laktoza Nucodran zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Lek zawiera mniej niż 1mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje produkt leczniczy - pokarm Biodostępność kwasu ibandronowego po podaniu doustnym jest zmniejszona w obecności pożywienia. Z badań na zwierzętach wynika, że na wchłanianie leku mogą mieć wpływ zwłaszcza produkty zawierające wapń, w tym mleko i inne wielowartościowe kationy (takie jak glin, magnez, żelazo). Z tego względu przed przyjęciem produktu Nucodran pacjenci powinni być na czczo (nie jeść co najmniej przez 6 godzin) i powstrzymać się od jedzenia przez 1 godzinę po przyjęciu leku (patrz punkt 4.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Interakcje

Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji w organizmie. Preparaty uzupełniające wapń, leki zobojętniające sok żołądkowy i niektóre inne doustne produkty lecznicze zawierające wielowartościowe kationy Preparaty uzupełniające wapń, leki zobojętniające sok żołądkowy i niektóre inne doustne produkty lecznicze zawierające wielowartościowe kationy (takie jak glin, magnez, żelazo) mogą mieć wpływ na wchłanianie produktu Nucodran. Z tego powodu w czasie co najmniej 6 godzin przed i 1 godziny po przyjęciu produktu Nucodran nie powinno się przyjmować żadnych doustnych produktów leczniczych. Kwas acetylosalicylowy i NLPZ Ze względu na to, że zarówno kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jak i bisfosfoniany są związane z podrażnieniem przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania tych leków (patrz punkt 4.4.).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Interakcje

Antagoniści receptora H2 lub inhibitory pompy protonowej W grupie ponad 1500 chorych włączonych do badania BM 16549 porównującego miesięczny i dobowy sposób dawkowania kwasu ibandronowego, 14% i 18% chorych przyjmowało leki z grupy antagonistów receptora H2 lub inhibitory pompy protonowej, odpowiednio po roku i po dwóch latach. U tych chorych częstość zdarzeń niepożądanych związanych z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego była podobna zarówno u chorych leczonych kwasem ibandronowym 150 mg raz na miesiąc, jak i u chorych leczonych kwasem ibandronowym 2,5 mg raz na dobę. W grupach zdrowych ochotników płci męskiej i kobiet po menopauzie stwierdzono, że dożylne podanie ranitydyny powodowało zwiększenie biodostępności kwasu ibandronowego o około 20 %, prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia kwaśności soku żołądkowego.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Interakcje

Ponieważ jednak działanie to mieści się w przyjętych granicach prawidłowej zmienności dostępności biologicznej kwasu ibandronowego, nie ma konieczności zmiany dawkowania produktu Nucodran stosowanego z antagonistami receptora H2 lub innymi substancjami czynnymi zwiększającymi pH w żołądku.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Nucodran należy stosować wyłącznie u kobiet po menopauzie i nie wolno go stosować u kobiet w wieku rozrodczym. Nie ma odpowiednich danych, dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego Nucodran nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy wydzielany jest z ludzkim mlekiem. Podczas badań na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po dożylnym podaniu produktu leczniczego. Produktu leczniczego Nucodran nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym, podawanym dożylnie, wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych oraz zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Nucodran nie ma lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: reakcja/wstrząs anafilaktyczny, atypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, podrażnienie przewodu pokarmowego, zapalenie gałki ocznej (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” i punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są bóle stawów i objawy grypopodobne. Objawy te są zazwyczaj związane z pierwszą dawką, zwykle trwają krótko, są łagodne lub umiarkowane i najczęściej ustępują w trakcie kontynuowania terapii bez konieczności zastosowania środków leczniczych (patrz „Choroby grypopodobne”). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 przedstawiony jest pełen wykaz znanych działań niepożądanych. Bezpieczeństwo doustnego stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę oceniano w grupie 1251 pacjentów leczonych w ramach 4 badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z czego ogromną większość stanowili pacjenci biorący udział w podstawowym trzyletnim badaniu oceniającym ryzyko złamań (MF 4411).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Działania niepożądane

W dwuletnim badaniu przeprowadzonym u kobiet po menopauzie z osteoporozą (BM 16549) ogólny profil bezpieczeństwa kwasu ibandronowego 150 mg raz na miesiąc i kwasu ibandronowego 2,5 mg raz na dobę był podobny. Stosunek pacjentów, którzy doświadczyli działań niepożądanych wynosił 22,7% i 25,0% dla kwasu ibandronowego 150 mg raz na miesiąc, odpowiednio po roku i po dwóch latach. Większość przypadków nie prowadziła do przerwania leczenia. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości. Tabela 1. Działania niepożądane występujące u kobiet po menopauzie otrzymujących kwas ibandronowy 150 mg co miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę w badaniach fazy III BM 16549 i MF 4411 oraz po wprowadzeniu kwasu ibandronowego do obrotu. Rodzaj układu lub narządu Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Zaostrzenie astmy oskrzelowej Reakcje nadwrażliwości Reakcja anafilaktyczna / wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Zaburzenia oka Zapalenie oka* Zaburzenia żołądka i jelit* Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, dyspepsja, biegunka, ból brzucha, nudności Zapalenie błony śluzowej przełyku w tym owrzodzenia i zwężenia oraz zaburzenia połykania, wymioty, wzdęcia z oddawaniem gazów Zapalenie błony śluzowej dwunastnicy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, pokrzywka Zespół Stevena-Johnsona†, rumień wielopostaciowy†, pęcherzowe zapalenie skóry† Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, skurcze mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa Ból pleców Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej† Martwica kości szczęki*, martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)† Zdarzenia ogólne i stany w miejscu podania Objawy grypopodobne* Zmęczenie *Więcej informacji patrz poniżej † Zidentyfikowano po wprowadzeniu kwasu ibandronowego do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego Pacjenci z chorobą żołądkowo-jelitową w wywiadzie z uwzględnieniem pacjentów z wrzodem trawiennym, u których nie było krwawienia lub hospitalizacji w ostatnim czasie i pacjenci z objawami niestrawności lub refluksu, leczeni farmakologicznie byli włączeni do badania w schemacie dawkowania raz na miesiąc.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Działania niepożądane

U tych pacjentów nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania zdarzeń niepożądanych ze strony układu żołądkowo-jelitowego dla schematu dawkowania 150 mg raz na miesiąc i schematu dawkowania 2,5 mg raz na dobę. Objawy grypopodobne Do objawów grypopodobnych zaliczano zdarzenia niepożądane zgłaszane jako reakcje ostrej fazy lub objawy, takie jak bóle mięśni, bóle stawów, gorączka, dreszcze, zmęczenie, nudności, utrata apetytu, lub bóle kości. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorbcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego. Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Działania niepożądane

W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych informacji na temat leczenia przedawkowania produktu Nucodran. Jednak, na podstawie wiedzy o związkach z tej grupy, możemy oczekiwać, że przedawkowanie doustnej postaci leku może spowodować działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (takie jak zaburzenia żołądkowe, dyspepsję, zapalenie przełyku, zapalenie albo owrzodzenie żołądka) lub hipokalcemię. W celu związania produktu Nucodran powinno się podać mleko lub preparaty zobojętniające sok żołądkowy, zaś wszelkie działania niepożądane należy leczyć objawowo. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy prowokować wymiotów, a pacjent powinien utrzymywać całkowicie wyprostowaną pozycję ciała.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA06 Mechanizm działania Kwas ibandronowy jest silnie działającym bisfosfonianem, należącym do grupy bisfosfonianów zawierających azot; lek działa wybiórczo na tkankę kostną, selektywnie hamując aktywność osteoklastów bez wywierania bezpośredniego wpływu na proces syntezy kostnej. Nie wpływa również na mobilizację osteoklastów. U kobiet po menopauzie, kwas ibandronowy powoduje wzmocnienie struktury masy kostnej i zmniejszenie częstości złamań, dzięki zahamowaniu obrotu metabolicznego kości do poziomu sprzed menopauzy. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne kwasu ibandronowego polega na hamowaniu procesu resorpcji kości. W badaniach in vivo kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kości, wywoływanej doświadczalnie poprzez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, nowotwory czy wyciągi z tkanek nowotworowych.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

U młodych szczurów (w okresie szybkiego wzrostu) hamowana jest również endogenna resorpcja kości, co powoduje zwiększenie prawidłowej masy kostnej w porównaniu do zwierząt, którym nie podawano produktu leczniczego. Doświadczenia na modelu zwierzęcym potwierdzają, że kwas ibandronowy jest silnie działającym inhibitorem aktywności osteoklastów. W badaniach przeprowadzonych na szczurach w okresie wzrostu nie stwierdzono żadnych cech zaburzenia mineralizacji, nawet po stosowaniu dawek 5000 razy większych, niż wymagane w leczeniu osteoporozy. Długotrwałe podawanie leku u szczurów, psów i małp, zarówno codzienne, jak w sposób przerywany (z przedłużonym okresem bez przyjmowania leku) wiązało się z tworzeniem kości o prawidłowej jakości i utrzymanej, lub zwiększonej odporności mechanicznej nawet wówczas, gdy stosowano dawki toksyczne.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

U ludzi skuteczność kwasu ibandronowego przyjmowanego w schemacie dawkowania zarówno codziennie jak i w sposób przerywany, z okresem bez przyjmowania leku trwającym 9-10 tygodni, była potwierdzona w badaniu klinicznym (MF 4411), w którym kwas ibandronowy wykazał skuteczność w zapobieganiu złamaniom. W doświadczeniach na modelu zwierzęcym kwas ibandronowy powodował zmiany biochemiczne, wskazujące na zależne od dawki hamowanie resorpcji kostnej, obejmujące zmniejszenie wydalania w moczu biochemicznych wskaźników degradacji kolagenu kostnego (takich jak deoksypirydynolina, N-końcowe usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (NTX)). W badaniu biorównoważności I fazy, przeprowadzonym u 72 kobiet po menopauzie, które otrzymały doustnie w sumie cztery dawki kwasu ibandronowego po 150 mg w odstępach 28 dniowych, obniżenie stężenia CTX w surowicy po przyjęciu pierwszej dawki obserwowano już po 24 godzinach od podania leku (średnie zmniejszenie 28%), przy średnim maksymalnym zmniejszeniu stężenia (69%) stwierdzanym 6 dni później.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

Po zażyciu trzeciej i czwartej dawki, średnie maksymalne zmniejszenie stężenia CTX po 6 dniach wynosiło 74% i uległo zmniejszeniu do średniej wartości 56%, odnotowanej 28 dni po czwartej dawce. Po zaprzestaniu dalszego podawania leku następuje utrata zdolności zmniejszania stężenia markerów resorpcji kości. Skuteczność kliniczna Należy wziąć pod uwagę niezależne czynniki ryzyka, takie jak: mała wartość BMD, wiek, występowanie złamań w przeszłości, występowanie złamań w wywiadzie rodzinnym, wysoki obrót kostny i niski wskaźnik masy ciała, w celu identyfikacji kobiet, u których zwiększone jest ryzyko wystąpienia złamań związanych z osteoporozą. Kwas ibandronowy 150 mg raz na miesiąc Gęstość mineralna kości (ang. Bone Mineral Density – BMD) W dwuletnim wieloośrodkowym badaniu metodą podwójnie ślepej próby (BM 16549) u kobiet po menopauzie z rozpoznaną osteoporozą (wyjściowa wartość T-score poniżej -2,5 SD w badaniu BMD kręgosłupa lędźwiowego), kwas ibandronowy w dawce 150 mg, przyjmowanej raz na miesiąc, okazał się co najmniej równie skuteczny, jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę pod względem przyrostu gęstości mineralnej kości (BMD).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

Potwierdziła to zarówno pierwotna analiza skuteczności przeprowadzona po roku, jak i ostateczna analiza punktu końcowego po dwóch latach (Tabela 2). Tabela 2: Średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej BMD w zakresie kręgosłupa lędźwiowego, w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang. total hip), szyjki kości udowej i krętarza po roku (pierwotna analiza) oraz po dwóch latach leczenia (grupa zgodna z protokołem badania ang. Per-protocol Population) w badaniu BM 16549. 2.5 mg raz na dobę (N=318) Kwas ibandronowy 150 mg raz na miesiąc (N=320) kwas ibandronowy 2.5 mg raz na dobę (N=294) Kwas ibandronowy 150 mg raz na miesiąc (N=291) BMD kręgosłupa lędźwiowego L2-L4 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1] BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5] BMD szyjki kości udowej 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6] BMD krętarza 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7] Co więcej, w analizie prospektywnej po roku (p=0,002) oraz po dwóch latach (p<0,001) wykazano przewagę kwasu ibandronowego w dawce 150 mg raz na miesiąc nad dawką 2,5 mg kwasu ibandronowego raz na dobę, dotyczącą zwiększenia BMD kręgosłupa lędźwiowego.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

Po roku (pierwotna analiza) u 91,3% pacjentów (p=0,005) otrzymujących 150 mg kwasu ibandronowego raz na miesiąc, stwierdzono wartość BMD kręgosłupa lędźwiowego wyższą lub równą wartości wyjściowej (pacjenci reagujący na terapię), w porównaniu z 84,0% pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach, 93,5% (p=0,004) oraz 86,4% spośród pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy 150 mg raz na miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę, zareagowało na terapię. W odniesieniu do wartości BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang. total hip), u 90% (p<0,001) pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 76,7% pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę stwierdzono wartość BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej wyższą lub równą wartości wyjściowej po roku leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

Po dwóch latach, u 93,4% (p<0,001) pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 78,4 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę, uzyskano wartość BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej wyższą lub równą wartości wyjściowej. Przy przyjęciu ostrzejszych kryteriów, uwzględniających BMD zarówno kręgosłupa lędźwiowego, jak i BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej, 83,9% (p<0,001) oraz 65,7% pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce odpowiednio 150 mg raz na miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę zareagowało na terapię po roku leczenia. Po dwóch latach 87,1% (p<0,001) oraz 70,5% pacjentów spełniło ten warunek w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 150 mg raz na miesiąc oraz 2,5 mg raz na dobę. Biochemiczne markery obrotu kostnego Klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia CTX w surowicy obserwowano w każdym z zaplanowanych pomiarów w trakcie trwania badania, tzn.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

po 3, 6, 12 oraz 24 miesiącach. Po roku (pierwotna analiza) średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła –76% dla dawki 150 mg kwasu ibandronowego raz na miesiąc oraz – 67% dla dawki kwasu ibandronowego 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach średnia względna zmiana wynosiła –68% oraz –62%, odpowiednio w grupie otrzymującej dawkę 150 mg raz na miesiąc oraz 2,5 mg raz na dobę. Po roku, u 83,5% pacjentów (p=0,006) otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 73,9% pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę potwierdzono reakcję na leczenie (definiowaną jako zmniejszenie ≥ 50 % od wartości wyjściowej). Po dwóch latach 78,7% (p=0,002) oraz 65,6% pacjentów zareagowało na leczenie, w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 150 mg raz na miesiąc i 2,5 mg raz na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

W oparciu o wyniki badania BM 16549 można przypuszczać, że kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc będzie co najmniej tak samo skuteczny w prewencji występowania złamań, jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę. Kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę W trzyletnim, pilotażowym badaniu dotyczącym złamań, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (MF 4411), wykazano istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych, stwierdzanych radiometrycznie, morfometrycznie i klinicznie złamań kręgów (tabela 3). W badaniu tym oceniano kwas ibandronowy w doustnej dawce 2,5 mg raz na dobę i nowy schemat dawkowania 20 mg w sposób przerywany. Kwas ibandronowy był przyjmowany na 60 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem w danym dniu (przestrzegając przerwy miedzy podaniem leku a posiłkiem). Do badania włączono kobiety w wieku od 55. do 80.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

roku życia, będące co najmniej 5 lat po menopauzie, u których BMD odcinka lędźwiowo-krzyżowego w co najmniej jednym kręgu lędźwiowym [L1-L4] była o 2 do 5 SD mniejsza od średniej przed menopauzą (ang. T-score) i u których stwierdzano od jednego do czterech złamań kręgów. Wszystkie pacjentki otrzymywały 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę. Skuteczność leczenia oceniono u 2928 chorych. Wykazano, że stosowanie kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę powoduje istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych złamań kręgów. W czasie trzech lat trwania badania leczenie zmniejszyło występowanie nowych złamań rozpoznawanych radiograficznie o 62% (p=0,0001). Po dwóch latach obserwowano zmniejszenie ryzyka względnego o 61% (p=0,0006). Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy po roku leczenia (p=0,056). Działanie zapobiegające złamaniom utrzymywało się w czasie trwania badania; nie stwierdzono żadnych oznak zmniejszania się tego działania z upływem czasu.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania jawnych klinicznie złamań kręgów również zmniejszyła się istotnie o 49% (p=0,011). Silny wpływ leczenia na występowanie złamań kręgów odzwierciedlało również istotne statystycznie zmniejszenie utraty wzrostu, w porównaniu z placebo (p<0,0001). Tabela 3: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF 4411 (%, 95 % CI) Placebo (N=974) kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę (N=977) Zmniejszenie ryzyka względnego Nowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie 62 % (40,9; 75,1) Występowanie nowych złamań kręgów stwierdzanych morfometrycznie 9,56 % (7,5; 11,7) 4,68 % (3,2; 6,2) Zmniejszenie ryzyka względnego jawnych klinicznie złamań kręgów 49 % (14,03; 69,49) Występowanie jawnych klinicznie złamań kręgów 5,33 % (3,73; 6,92) 2,75 % (1,61; 3,89) BMD – średnia zmiana, wobec wartości początkowych, w kręgosłupie lędźwiowym w 3.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

roku 1,26 % (0,8; 1,7) 6,54 % (6,1; 7,0) BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w 3. roku -0,69 % (-1,0; -0,4) 3,36 % (3,0; 3,7) Działanie lecznicze kwasu ibandronowego oceniano także poddając analizie podgrupy chorych, u których początkowy wynik BMD (ang. BMD T-score) wynosił mniej niż - 2,5. Zmniejszenie ryzyka złamań kręgów było zgodne ze zmniejszeniem ryzyka w całej populacji. Tabela 4: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF 4411 (%, 95% CI) u chorych z początkowym wynikiem BMD w odcinku lędźwiowym (ang. BMD T-score) mniejszym niż - 2,5 Placebo (N=587) kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę (N=575) Zmniejszenie ryzyka względnego Nowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie 59 % (34,5; 74,3) Występowanie nowych złamań kręgów stwierdzanych morfometrycznie 12,54 % (9,53; 15,55) 5.36 % (3,31; 7,41) Zmniejszenie ryzyka względnego jawnych klinicznie złamań kręgów 50 % (9,49; 71,91) Występowanie jawnych klinicznie złamań kręgów 6,97 % (4,67; 9,27) 3,57 % (1,89; 5,24) BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w kręgosłupie lędźwiowym w 3.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

roku 1,13 % (0,6; 1,7) 7,01 % (6,5; 7,6) BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w 3. roku -0,70 % (-1,1; -0,2) 3,59 % (3,1; 4,1) W ogólnej populacji pacjentek uczestniczących w badaniu MF 4411 nie zaobserwowano redukcji złamań pozakręgowych, jednak kwas ibandronowy podawany w dawce codziennej wykazał skuteczność w subpopulacji wysokiego ryzyka (wartość BMD szyjki kości udowej T-score < −3,0), gdzie zaobserwowano redukcję ryzyka złamań pozakręgowych o 69%. Stosowanie dawki 2,5 mg raz na dobę spowodowało stopniowe zwiększanie się BMD w kręgach i innych częściach układu kostnego. Po trzech latach leczenia wartość BMD w kręgosłupie lędźwiowym zwiększyła się o 5,3% w porównaniu z grupą placebo i o 6,5% w stosunku do wartości początkowych. W porównaniu z wartościami początkowymi BMD zwiększyła się o 2,8% w szyjce kości udowej, o 3,4% w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej i o 5,5% w krętarzu.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie biochemicznych wskaźników obrotu metabolicznego kości (takich jak CTX w moczu czy osteokalcyna w surowicy) wykazało oczekiwane zmniejszanie do wartości sprzed menopauzy z osiągnięciem maksimum hamowania w okresie 3-6 miesięcy. Wcześnie, bo już po miesiącu od rozpoczęcia stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg, stwierdzono znamienne klinicznie zmniejszenie aktywności biochemicznych wskaźników resorpcji kości o 50 %. Przerwanie leczenia powoduje powrót do patologicznych wartości sprzed leczenia, typowych dla zwiększonej resorpcji kostnej związanej z osteoporozą po menopauzie. Badania histologiczne preparatów biopsji kości po dwóch i po trzech latach leczenia kobiet po menopauzie wykazały prawidłową jakość kości i brak cech zaburzeń mineralizacji. Populacja dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.2) Kwas ibandronowy nie był badany w populacji dzieci i młodzieży, dlatego brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W wielu badaniach prowadzonych na zwierzętach i u ludzi wykazano, że podstawowe farmakologiczne działanie kwasu ibandronowego na kości nie jest bezpośrednio związane z rzeczywistym stężeniem leku w surowicy. Wchłanianie Wchłanianie kwasu ibandronowego w górnym odcinku przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest szybkie i stężenie leku w osoczu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki, jeśli nie przekracza ona 50 mg podanych doustnie, powyżej tej dawki wzrost stężenia jest większy, niż proporcjonalny w stosunku do dawki. Największe stężenie leku w surowicy osiągnięto w czasie od 0,5 do 2 godzin (mediana – 1 godzina) po podaniu na czczo; całkowita biodostępność wynosiła około 0,6%. Wchłanianie jest zmniejszone w przypadku, gdy lek podawany jest razem z posiłkami lub napojami (innymi niż woda).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakokinetyczne

Jeśli kwas ibandronowy przyjmowany jest podczas standardowego śniadania, to wówczas, w porównaniu z przyjęciem leku na czczo, biodostępność zmniejszona jest do około 90%. W przypadku, gdy kwas ibandronowy przyjmowany jest na czczo, na 60 minut przed pierwszym posiłkiem w danym dniu, nie stwierdza się istotnego zmniejszenia biodostępności leku. Zarówno biodostępność, jak i przyrost BMD są mniejsze w przypadku przyjmowania posiłków lub napojów w czasie krótszym niż 60 minut po przyjęciu kwasu ibandronowego. Dystrybucja Po pierwszym podaniu ogólnoustrojowym, kwas ibandronowy ulega szybkiemu wiązaniu przez kości lub jest wydalany do moczu. Pozorna, końcowa objętość dystrybucji leku u ludzi wynosi co najmniej 90 l i odsetek krążącej dawki leku, który dociera do tkanki kostnej szacowany jest na 40-50%.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakokinetyczne

Lek wiąże się z białkami osocza w 85-87% (ocena na podstawie badań in vitro przy stężeniach terapeutycznych) i z tego powodu ryzyko wzajemnych interakcji z innymi produktami leczniczymi, z powodu wypierania, jest małe. Metabolizm Brak dowodów, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt i ludzi. Eliminacja Wchłonięta frakcja kwasu ibandronowego jest usuwana z układu krążenia poprzez wbudowanie do tkanki kostnej (szacunkowo 40-50% u kobiet po menopauzie), zaś pozostała część jest w stanie niezmienionym wydalana przez nerki. Kwas ibandronowy, który nie został wchłonięty, jest wydalany w stanie niezmienionym z kałem. Zakres obserwowanych pozornych wartości okresów półtrwania jest szeroki, pozorny końcowy okres półtrwania mieści się z reguły w przedziale od 10 do 72 godzin. Ze względu na to, że obliczane wartości są w dużej mierze funkcją czasu trwania badania, stosowanej dawki, a także czułości próbki, prawdopodobnie prawdziwy końcowy okres półtrwania jest znacznie dłuższy, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakokinetyczne

Wczesne wartości stężenia w osoczu szybko osiągają 10% wartości szczytowych w przeciągu odpowiednio 3 oraz 8 godzin po podaniu dożylnym i doustnym. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest mały; średnie wartości mieszczą się w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) wynosi 50-60% klirensu całkowitego i jest zależny od klirensu kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy pozornym klirensem całkowitym i nerkowym związana jest z wychwytem leku w układzie kostnym. Wydaje się, że sposób wydalania produktu nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych systemów transportowych, biorących udział w eliminacji innych leków. Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w wybranych sytuacjach klinicznych Płeć Biodostępność i farmakokinetyka kwasu ibandronowego jest podobna u mężczyzn i kobiet. Rasa Nie ma dowodów jakiejkolwiek, klinicznie istotnej różnicy dotyczącej reakcji na kwas ibandronowy u ludności rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone. Chorzy z niewydolnością nerek Klirens nerkowy kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością nerek różnego stopnia jest związany w sposób liniowy z klirensem kreatyniny. U chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny równy lub większy niż 30 ml/min) nie ma konieczności zmiany dawkowania, jak wykazano w badaniu BM 16549, w którym u większości pacjentów stwierdzono niewydolność nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), które otrzymywały doustnie 10 mg kwasu ibandronowego przez 21 dni, stężenie leku w surowicy było 2 – 3-krotnie większe, niż u osób z prawidłową czynnością nerek, zaś całkowity klirens kwasu ibandronowego wynosił 44 ml/min. Po dożylnym podaniu 0,5 mg kwasu ibandronowego klirens całkowity, nerkowy i pozanerkowy u chorych z ciężką niewydolnością nerek zmniejszał się odpowiednio o 67%, 77% i 50%, jednak nie stwierdzono zmniejszenia tolerancji leku związanej ze zwiększeniem ekspozycji na lek. Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Nucodran u chorych z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka kwasu ibandronowego nie była oceniana u osób w schyłkowym okresie chorób nerek, leczonych inaczej niż hemodializą. U tych chorych, farmakokinetyka kwasu ibandronowego pozostaje nieznana, lek nie powinien być więc stosowany.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakokinetyczne

Chorzy z niewydolnością wątroby Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w eliminacji leku, który nie jest metabolizowany, ale jest wydalany przez nerki oraz ulega wychwytowi przez tkankę kostną. Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby. Osoby w podeszłym wieku Podczas analiz wieloczynnikowych wiek nie był niezależnym czynnikiem w badaniach dotyczących jakichkolwiek parametrów farmakokinetycznych. Czynnik wieku należy brać po uwagę jedynie w kontekście postępującego z wiekiem pogarszania się czynności nerek (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek). Dzieci i młodzież Brak danych, dotyczących stosowania kwasu ibandronowego w tych grupach wiekowych.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie toksyczne, jak np. cechy uszkodzenia nerek, obserwowano u psów jedynie po dawkach uważanych za większe niż maksymalne dawki podawane ludziom i powinno mieć to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. Działanie mutagenne /rakotwórcze Nie stwierdzono żadnych oznak działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych dowodów na aktywność genetyczną kwasu ibandronowego. Toksyczny wpływ na reprodukcję U szczurów i królików, którym podawano kwas ibandronowy doustnie, nie stwierdzono żadnych dowodów bezpośredniego działania toksycznego na płód czy działania teratogennego. Nie stwierdzono działań niepożądanych u potomstwa F1 szczurów po stosowaniu dawek co najmniej 35-krotnie większych, niż u ludzi. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie, stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję były podobne, jak w całej klasie bisfosfonianów. Dotyczyły one zmniejszenia liczby miejsc zagnieżdżenia, utrudnienia naturalnego porodu (dystocja) i zwiększenia liczby odmienności trzewnych (zespół nerka-miednica-moczowód).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Hydroksypropyloceluloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nucodran, tabletki powlekane, 150 mg pakowane są w blistry Aluminium/Aluminium, zawierające 1 lub 3 tabletki, a następnie wraz z ulotką w tekturowe pudełko. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Dane farmaceutyczne

Należy zminimalizować wprowadzanie produktów leczniczych do środowiska.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Osagrand, 3 mg, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ampułka zawiera 3 mg kwasu ibandronowego w 3 ml roztworu (w postaci 3,375 mg sodu ibandronianu jednowodnego). Stężenie kwasu ibandronowego w roztworze do wstrzykiwań wynosi 1 mg w 1 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Bezbarwny roztwór pozbawiony cząstek stałych. Wartość pH roztworu wynosi 3,465 – 4,235 a osmolalność wynosi między 270 a 310 mosmol/kg.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie, ze zwiększonym ryzykiem złamań (patrz punkt 5.1). Wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów; skuteczność w zapobieganiu złamaniom szyjki kości udowej nie została ustalona.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pacjenci leczeni produktem leczniczym Osagrand powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Dawkowanie Zalecana dawka kwasu ibandronowego wynosi 3 mg, podawana we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 15-30 sekund, co trzy miesiące. Pacjenci muszą otrzymywać uzupełniająco wapń i witaminę D (patrz punkty 4.4 i 4.5). W razie pominięcia dawki, następną iniekcję produktu leczniczego należy wykonać tak szybko, jak to jest możliwe. Kolejne wstrzyknięcia produktu leczniczego należy planować co 3 miesiące od daty ostatniej iniekcji. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego Osagrand, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Ze względu na ograniczoną ilość odpowiednich danych klinicznych nie zaleca się stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej 200 μmol/l (2,3 mg/dl) lub z klirensem kreatyniny (oznaczonym lub oszacowanym) poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek dostosowywanie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest równe lub mniejsze niż 200 μmol/l (2,3 mg/dl) lub klirens kreatyniny (oznaczony lub oszacowany) jest równy lub większy niż 30 ml/min. Pacjenci z niewydolnością wątroby Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Brak wskazań do stosowania kwasu ibandronowego u dzieci w wieku poniżej 18 lat i dlatego nie badano kwasu ibandronowego w tej populacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy do podawania dożylniego - we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 15-30 sekund, co trzy miesiące. Produkt leczniczy należy podawać wyłącznie dożylnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieprawidłowe podanie Należy zachować ostrożność, aby nie podać produktu leczniczego Osagrand do wstrzykiwań dotętniczo lub obok żyły, ponieważ może to doprowadzić do uszkodzenia tkanek. Hipokalcemia Kwas ibandronowy, podobnie jak inne podawane dożylnie bisfosfoniany, może powodować przemijające zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Przed rozpoczęciem leczenia kwasem ibandronowym do wstrzykiwań należy koniecznie wyrównać istniejącą hipokalcemię. Inne zaburzenia metabolizmu kostnego i mineralnego również należy skutecznie leczyć przed rozpoczęciem leczenia kwasem ibandronowym do wstrzykiwań. Wszyscy pacjenci muszą otrzymywać suplementy wapnia i witaminy D w odpowiednich dawkach. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu anafilaktycznego, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Odpowiednie wsparcie medyczne i urządzenia monitorujące czynności życiowe powinny być łatwo dostępne podczas dożylnego podawania kwasu ibandronowego do wstrzykiwań. Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub inna ciężka reakcja nadwrażliwości/alergiczna należy niezwłocznie przerwać podawanie wstrzyknięcia i rozpocząć odpowiednie leczenie. Zaburzenia czynności nerek Pacjenci ze współistniejącymi chorobami lub stosujący inne produkty lecznicze, które mogą niekorzystnie działać na nerki, powinni być poddawani regularnym kontrolom w trakcie leczenia, zgodnie z zasadami sztuki lekarskiej. Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej 200 μmol/l (2,3 mg/dl) lub z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności serca U pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności serca należy unikać przewodnienia.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości szczęki i żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących produkt Osagrand w leczeniu osteoporozy raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej. U pacjentów z jednocześnie występującymi czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem Osagrand zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka. Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej, rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu, jednocześnie stosowane: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi, nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcje zębów. Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Osagrand. W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania produktu leczniczego Osagrand.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Osagrand, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka ONJ, o ile jest to możliwe. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów odnotowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) miejscowe czynniki ryzyka, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej (patrz punkt 4.8). Nietypowe złamania innych kości długich W przypadku pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie stwierdzano też nietypowe złamania innych kości długich, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, do złamań tych dochodzi po minimalnym urazie lub bez doznania urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem pełnego złamania.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to wynikać z powtarzającego się obciążenia związanego z długotrwałym stosowaniem sprzętu wspomagającego chodzenie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy wydalany jest wyłącznie przez nerki i nie ulega żadnej biotransformacji.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Osagrand przeznaczony jest dla kobiet w okresie postmenopauzalnym i nie może być przyjmowany przez kobiety w wieku rozrodczym. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w okresie ciąży. Badania na szczurach wykazały szkodliwy wpływ na rozród (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Kwasu ibandronowego nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy przenika do mleka ludzkiego. Podczas badań na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po dożylnym podaniu produktu leczniczego. Kwasu ibandronowego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznego oraz zgłaszanych działań niepożądanych, przypuszcza się, że kwas ibandronowy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Najpoważniejsze zgłoszone działania niepożądane to reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, nietypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki i żuchwy oraz zapalenie oka (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle stawów i objawy grypopodobne. Objawy te są zazwyczaj związane z pierwszą dawką, zazwyczaj trwają krótko, są o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu i zazwyczaj ustępują w trakcie kontynuowania leczenia bez konieczności zastosowania środków leczniczych (patrz podpunkt „Choroba grypopodobna”). Zestawienie działań niepożądanych w formie tabelarycznej: W Tabeli 1 przedstawiono przegląd działań niepożądanych. Bezpieczeństwo doustnego stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg na dobę oceniano w grupie 1251 pacjentów leczonych w ramach czterech badań klinicznych kontrolowanych placebo, z czego znaczną część stanowili pacjenci biorący udział w pilotażowym trzyletnim badaniu dotyczącym złamań (MF 4411).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

W pilotażowym, dwuletnim badaniu przeprowadzonym u kobiet po menopauzie z osteoporozą (BM 16550) ogólny profil bezpieczeństwa kwasu ibandronowego podawanego we wstrzyknięciach dożylnych w dawce 3 mg co 3 miesiące i podawanego doustnie w dawce 2,5 mg na dobę był podobny. Ogólny odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane po zastosowaniu kwasu ibandronowego we wstrzyknięciach w dawce 3 mg co 3 miesiące, wynosił 26,0% po roku i 28,6% po dwóch latach. Większość przypadków działań niepożądanych nie doprowadziła do przerwania leczenia. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. 6 Tabela 1. Działania niepożądane występujące u kobiet po menopauzie, które otrzymywały kwas ibandronowy we wstrzyknięciu w dawce 3 mg co trzy miesiące lub kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę w badaniach III fazy BM16550 i MF4411 oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Zaostrzenie astmy Rzadko Reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko Reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Hipokalcemia* Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Zaburzenia oka Rzadko Zapalenie oka* Zaburzenia naczyń Niezbyt często Zapalenie żył i (lub) zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia żołądka i jelit Często Zapalenie błony śluzowej żołądka, dyspepsja, biegunka, ból brzucha, nudności, zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Rzadko Obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, pokrzywka Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona*, rumień wielopostaciowy*, pęcherzowe zapalenie skóry* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból stawów, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból pleców Niezbyt często Bóle kostne Rzadko Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej* Bardzo rzadko Martwica kości szczęki i żuchwy*, martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)* Częstość nieznana Nietypowe złamania kości długich innych niż kość udowa Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Choroba grypopodobna*, zmęczenie Niezbyt często Reakcje w miejscu iniekcji, osłabienie *Więcej informacji patrz poniżej † Zidentyfikowano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu 7 Opis wybranych działań niepożądanych Choroba grypopodobna Do choroby grypopodobnej zaliczano zdarzenia niepożądane zgłaszane jako reakcje ostrej fazy lub objawy, takie jak: ból mięśni, ból stawów, gorączka, dreszcze, zmęczenie, nudności, utrata apetytu i bóle kostne.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

Martwica kości szczęki i żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorpcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4.). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego. Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Pomimo że patofizjologia jest niepewna, dowody pochodzące z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i złamań trzonu kości udowej podczas długotrwale stosowanej terapii bisfosfonianami w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej, zwłaszcza po upływie trzech do pięciu lat stosowania. Ryzyko bezwzględne nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości długiej (działanie niepożądane bisfosfonianów) pozostaje bardzo niskie.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu anafilaktycznego, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak dostępnych informacji na temat specyficznego leczenia przedawkowania kwasu ibandronowego. Na podstawie wiedzy o związkach z tej grupy można oczekiwać, że dożylne przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i hipomagnezemię. Istotne klinicznie obniżenie stężenia wapnia, fosforu i magnezu w surowicy należy skorygować, podając dożylne odpowiednio: glukonian wapnia, fosforan potasu lub sodu i siarczan magnezu.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w chorobach układu kostnego, bisfosfoniany. kod ATC: M05BA06. Mechanizm działania Kwas ibandronowy jest silnie działającym bisfosfonianem, należącym do grupy bisfosfonianów zawierających azot; produkt leczniczy działa wybiórczo na tkankę kostną, selektywnie hamując aktywność osteoklastów bez wywierania bezpośredniego wpływu na proces syntezy kostnej. Nie wpływa również na mobilizację osteoklastów. U kobiet po menopauzie kwas ibandronowy powoduje stopniowy przyrost masy kostnej i zmniejszenie częstości złamań, dzięki zwolnieniu przyspieszonego obrotu metabolicznego kości do poziomu sprzed menopauzy. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne kwasu ibandronowego polega na hamowaniu procesu resorpcji kości. In vivo kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kości wywoływanej doświadczalnie przez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, nowotwory czy wyciągi z tkanek nowotworowych.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U młodych szczurów (w okresie szybkiego wzrostu) hamowana jest również endogenna resorpcja kości, co prowadzi do zwiększenia prawidłowej masy kostnej w porównaniu do zwierząt, którym nie podawano produktu leczniczego. Doświadczenia na modelach zwierzęcych potwierdzają, że kwas ibandronowy jest silnie działającym inhibitorem aktywności osteoklastów. W badaniach przeprowadzonych na szczurach w okresie wzrostu nie znaleziono żadnych dowodów wskazujących na upośledzenie mineralizacji, nawet po zastosowaniu dawek 5000 razy większych niż wymagane w leczeniu osteoporozy. Zarówno codzienne, jak i okresowe (z wydłużonymi okresami przerw pomiędzy kolejnymi dawkami) długotrwałe podawanie produktu leczniczego szczurom, psom i małpom wiązało się z tworzeniem kości o prawidłowej jakości i utrzymanej lub zwiększonej odporności mechanicznej nawet wówczas, gdy stosowano dawki toksyczne.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U ludzi, skuteczność kwasu ibandronowego podawanego w schemacie dawkowania zarówno codziennie, jak i w sposób przerywany z okresem bez przyjmowania produktu leczniczego trwającym 9-10-tygodni, została potwierdzona badaniu klinicznym (MF 4411), w którym kwas ibandronowy wykazał skuteczność w zapobieganiu złamaniom. W badaniach na modelach zwierzęcych kwas ibandronowy powodował zmiany biochemiczne, wskazujące na zależne od dawki hamowanie resorpcji kostnej, obejmujące zmniejszenie wydalania w moczu biochemicznych wskaźników degradacji kolagenu kostnego [takich jak deoksypirydynolina, N-końcowe usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (NTX)]. Zarówno codzienne, jak i okresowe (z zachowaniem 9-10-tygodniowej przerwy bez podawania produktu raz na kwartał) dawki doustne, jak również dawki dożylne kwasu ibandronowego stosowane u kobiet po menopauzie prowadziły do zmian biochemicznych wskazujących na zależne od dawki zahamowanie resorpcji kości.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dożylne podawanie kwasu ibandronowego powodowało obniżenie stężeń telopeptydu C łańcucha alfa kolagenu typu I (CTX) w surowicy w ciągu 3-7 dni od rozpoczęcia leczenia i prowadziło do zmniejszenia stężeń osteokalcyny w ciągu 3 miesięcy. Przerwanie leczenia powoduje powrót do patologicznych, obserwowanych przed leczeniem, wskaźników typowych dla zwiększonej resorpcji kostnej związanej z osteoporozą po menopauzie. Skuteczność kliniczna Należy uwzględnić niezależne czynniki ryzyka, takie jak: mała wartość BMD, wiek, występowanie złamań w przeszłości, występowanie złamań w wywiadzie rodzinnym, wysoki obrót kostny i niski wskaźnik masy ciała, w celu identyfikacji kobiet, u których ryzyko wystąpienia złamań związanych z osteoporozą jest zwiększone. Kwas ibandronowy w dawce 3 mg podawany w iniekcjach co 3 miesiące Gęstość mineralna kości (BMD, ang.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bone Mineral Density) W dwuletnim, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (BM 16550) dotyczącym równoważności leczenia (ang. non-inferiority study) z udziałem kobiet po menopauzie (1386 kobiet w wieku 55-80 lat) z osteoporozą [z początkową wartością BMD kręgosłupa lędźwiowego T-score poniżej -2,5 SD (odchylenie standardowe)] wykazano, że kwas ibandronowy w dawce 3 mg podawany w iniekcjach dożylnych co 3 miesiące jest co najmniej równie skuteczny, jak kwas ibandronowy podawany doustnie w dawce 2,5 mg na dobę. Potwierdziła to zarówno podstawowa analiza skuteczności przeprowadzona po roku, jak i ostateczna analiza punktu końcowego po dwóch latach (Tabela 2). Analiza pierwotna danych z badania BM 16550 po jednym roku i analiza potwierdzająca po 2 latach wykazały, że dawka 3 mg podawana w iniekcjach co 3 miesiące, jest co najmniej równie skuteczna jak dawka 2,5 mg na dobę podawana doustnie pod względem średniego zwiększenia wskaźnika BMD kręgosłupa lędźwiowego, całego stawu biodrowego, szyjki kości udowej i krętarza (Tabela 2).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Średnia względna zmiana wskaźnika BMD w stosunku do wartości wyjściowej dotycząca kręgosłupa lędźwiowego, całego stawu biodrowego, szyjki kości udowej i krętarza po jednym roku (pierwotna analiza) i dwóch latach leczenia (populacja zgodna z protokołem badania ang. Per-protocol Population) w badaniu BM 16550. Ponadto, w prospektywnie zaplanowanej analizie udowodniono przewagę kwasu ibandronowego podawanego w dawce 3 mg w iniekcjach co 3 miesiące nad kwasem ibandronowym stosowanym doustnie.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W wielu badaniach prowadzonych na zwierzętach i u ludzi wykazano, że podstawowe farmakologiczne działanie kwasu ibandronowego na kości nie jest bezpośrednio związane z rzeczywistym stężeniem w osoczu. Stężenie kwasu ibandronowego w osoczu wzrasta w sposób proporcjonalny do dawki po dożylnym podaniu 0,5 mg do 6 mg. Wchłanianie Nie dotyczy. Dystrybucja Po pierwszym podaniu ogólnoustrojowym, kwas ibandronowy ulega szybkiemu wiązaniu przez kości lub jest wydalany z moczem. U ludzi, pozorna, końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l i odsetek krążącej dawki, który dociera do tkanki kostnej szacowany jest na 40-50%. Wiązanie z białkami osocza wynosi 85-87% (ocena na podstawie badań in vitro dla stężeń terapeutycznych) i z tego powodu ryzyko wzajemnych interakcji z innymi produktami leczniczymi z powodu wypierania jest małe. Metabolizm Brak dowodów, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt i ludzi.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Kwas ibandronowy jest usuwany z układu krążenia poprzez wbudowanie do tkanki kostnej (szacunkowo 40-50% u kobiet po menopauzie), zaś pozostała część jest wydalana przez nerki w niezmienionej formie. Zakres obserwowanych pozornych wartości okresów półtrwania jest szeroki, pozorny końcowy okres półtrwania mieści się w przedziale 10-72 godzin. Ponieważ obliczone wartości zależą w dużej mierze od czasu trwania badania, stosowanej dawki i czułości metody oznaczeń, rzeczywisty końcowy okres półtrwania może być znacznie dłuższy, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów. Początkowe stężenia w osoczu szybko się zmniejszają, osiągając 10% wartości maksymalnej w ciągu odpowiednio 3 oraz 8 godzin po podaniu dożylnym i doustnym. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest mały; średnie wartości mieszczą się w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) wynosi 50-60% klirensu całkowitego i jest zależny od klirensu kreatyniny.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że różnica pomiędzy pozornym klirensem całkowitym i nerkowym związana jest z wychwytem kwasu ibandronowego w układzie kostnym. Wydaje się, że sposób wydalania nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych systemów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych (patrz punkt 4.5). Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów. Farmakokinetyka w wybranych sytuacjach klinicznych Płeć Farmakokinetyka kwasu ibandronowego jest podobna u mężczyzn i kobiet. Rasa Nie ma dowodów jakiejkolwiek, klinicznie istotnej różnicy dotyczącej reakcji na kwas ibandronowy u ludności rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są ograniczone.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Klirens nerkowy kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia jest związany w sposób liniowy z klirensem kreatyniny (CLcr). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr≥30 ml/min) nie ma konieczności zmiany dawkowania. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr<30 ml/min), którzy otrzymywali doustnie 10 mg kwasu ibandronowego przez 21 dni, jego stężenie w surowicy było 2–3-krotnie większe, niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, zaś całkowity klirens kwasu ibandronowego wynosił 44 ml/min. Po dożylnym podaniu 0,5 mg kwasu ibandronowego klirens całkowity, nerkowy i pozanerkowy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszał się odpowiednio o 67%, 77% i 50%, jednak nie stwierdzono zmniejszenia tolerancji produktu związanej ze zwiększeniem ekspozycji na produkt leczniczy.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka kwasu ibandronowego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek była oceniana jedynie w niewielkiej grupie pacjentów leczonych hemodializą. Dlatego farmakokinetyka kwasu ibandronowego u pacjentów, którzy nie są poddawani hemodializie jest nieznana. Ze względu na ograniczoną dostępność danych, kwas ibandronowy nie powinien być stosowany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w eliminacji kwasu ibandronowego, który nie jest metabolizowany, ale jest wydalany przez nerki oraz ulega wychwytowi przez tkankę kostną.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku W analizach wieloczynnikowych wiek nie okazał się niezależnym czynnikiem każdego z badanych parametrów farmakokinetycznych. Czynnik wieku należy brać po uwagę jedynie w kontekście postępującego z wiekiem pogarszania się czynności nerek (patrz punkt dotyczący zaburzeń czynności nerek). Dzieci i młodzież Brak danych, dotyczących stosowania kwasu ibandronowego w tych grupach wiekowych.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie toksyczne, jak np. cechy uszkodzenia nerek, obserwowano u psów jedynie po dawkach uważanych za większe niż maksymalne dawki podawane ludziom i powinno mieć to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. Działanie mutagenne i (lub) rakotwórcze Nie stwierdzono żadnych oznak działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych dowodów na aktywność genetyczną kwasu ibandronowego. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań dotyczących 3-miesięcznego schematu dawkowania. U szczurów i królików, którym codziennie podawano kwas ibandronowy dożylnie, nie stwierdzono żadnych dowodów bezpośredniego działania toksycznego na płód czy działania teratogennego. Dochodziło do zmniejszenia przyrostów masy ciała w pokoleniu F1 u szczurów.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Inne działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na rozród były takie, jak obserwowane w całej klasie bisfosfonianów. Dotyczyły one zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zarodków, utrudnienia naturalnego porodu (dystocja) i zwiększenia liczby odmienności trzewnych (zespół miedniczkowo-moczowodowy).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty Sodu octan trójwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Osagrand w postaci roztworu do wstrzykiwań nie należy mieszać z roztworami zawierającymi wapń ani z innymi produktami leczniczymi podawanymi dożylnie. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułka z bezbarwnego szkła (typ I) zawierająca 3 ml roztworu do wstrzykiwań w pudełku tekturowym. Wielkość opakowania: 1 lub 4 ampułki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Gdy produkt podaje się przez założony wcześniej zestaw do wlewów dożylnych, podawanymi wcześniej płynami mogą być wyłącznie albo roztwór soli fizjologicznej albo 50 mg/ml (5%) roztworu glukozy.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Dotyczy to również roztworów stosowanych do przepłukiwania wenflonów i innych urządzeń. Wszelkie niewykorzystane resztki roztworu do wstrzykiwań, jak również zużytą ampułkę należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy zminimalizować wprowadzanie produktów leczniczych do środowiska.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Iasibon 1 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ampułka z 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnej soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Iasibon jest wskazany u dorosłych w:  zapobieganiu zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, powikłania kostne wymagające napromieniania lub leczenia chirurgicznego) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości  leczeniu hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową z przerzutami lub bez

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Iasibon powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu raka. Dawkowanie Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości Zalecaną dawką w zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości jest 6 mg podawane dożylnie co 3-4 tygodnie. Dawkę należy podać w infuzji w czasie nie krótszym niż 15 minut. Infuzja wykonana w krótszym czasie (tzn. 15 min) powinna być stosowana tylko u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Nie ma danych opisujących krótkotrwałą infuzję u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min. Lekarz przepisujący produkt powinien sprawdzić informacje dotyczące dawki i sposobu podania w tej grupie pacjentów w punkcie Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Iasibon pacjent powinien zostać odpowiednio nawodniony roztworem chlorku sodowego o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Należy wziąć pod uwagę zarówno stopień nasilenia hiperkalcemii, jak i rodzaj nowotworu. U pacjentów z osteolitycznymi przerzutami do kości konieczne jest zazwyczaj stosowanie mniejszych dawek niż u pacjentów z humoralną postacią hiperkalcemii. U większości pacjentów z nasiloną hiperkalcemią (stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin* ≥ 3 mmol/l lub ≥ 12 mg/dl) wystarczającą dawką pojedynczą jest dawka 4 mg. U pacjentów z umiarkowaną hiperkalcemią (skorygowane o stężenie albumin stężenie wapnia w surowicy < 3 mmol/l lub < 12 mg/dl) dawka skuteczna wynosi 2 mg. Największą stosowaną w badaniach klinicznych dawką było 6 mg, lecz zastosowanie takiej dawki nie zwiększa skuteczności leczenia.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

*Należy zauważyć, że stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin obliczane jest w następujący sposób: Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mmol/l) = Lub Stężenie wapnia w surowicy (mmol/l) – [0,02 x stężenie albumin (g/l)] + 0,8 Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mg/dl) = Stężenie wapnia w surowicy (mg/dl) + 0,8 x [4 – stężenie albumin (g/dl)] Aby stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wyrażone w mmol/l przeliczyć na mg/dl, należy wartość w mmol/l pomnożyć przez 4. W większości przypadków zwiększone stężenie wapnia w surowicy może ulec zmniejszeniu do wartości prawidłowych w ciągu 7 dni. Mediana czasu do nawrotu hiperkalcemii (ponowne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin do wartości powyżej 3 mmol/l) po podaniu dawek 2 mg i 4 mg wynosiła 18-19 dni. Po podaniu dawki 6 mg mediana czasu do nawrotu wynosiła 26 dni.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

U ograniczonej liczby pacjentów (50 pacjentów) podano drugą infuzję produktu leczniczego z powodu hiperkalcemii. Powtórne leczenie może być rozważane w przypadku nawracającej hiperkalcemii lub w razie niedostatecznej skuteczności dotychczasowego leczenia. Iasibon koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji powinien być podawany we wlewie dożylnym w ciągu 2 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczne korygowanie dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) leczenie skierowane na prewencję zdarzeń kostnych w przebiegu raka piersi z przerzutami do kości powinno być prowadzone zgodnie z zaleconym poniżej dawkowaniem (patrz punkt 5.2): Klirens kreatyniny (ml/min) Dawkowanie Objętość wlewu 1 i czas 2 50 ≤ CLcr < 80 6 mg (6 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji) 30 ≤ CLcr < 50 4 mg (4 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji) < 30 2 mg (2 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji) 1 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy 2.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Podawanie co 3 do 4 tygodni 100 ml / 15 minut 500 ml / 1 godzinę 500 ml / 1 godzinę Nie badano stosowania 15-minutowej infuzji u pacjentów z rakiem z CLCr < 50 ml/min. Pacjenci w podeszłym wieku (˃ 65 lat) Nie jest wymagana modyfikacja dawki . (patrz punkt 5.2). Populacja dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Iasibon u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych(patrz punkt 5.1 i 5.2). . Sposób podania Do podawania dożylnego. Zawartość fiolki jest używana do:  zapobiegania zdarzeniom kostnym - dodać do 100 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 100 ml 5% roztworu dekstrozy i podaje w ciągu co najmniej 15 minut. Patrz także sekcję powyżej dla pacjentów z niewydolnością nerek  leczenia hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór - dodaje się do 500 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 500 ml 5% roztworu dekstrozy i podaje w ciągu 2 godzin Do jednorazowego użycia.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu, bez obecności cząstek. Produkt Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy podawać we wlewie dożylnym. Należy zawsze upewnić się, że produkt Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji nie jest podawany dotętniczo, jak również poza żyłę, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia tkanek.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Hipokalcemia

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu kostnego i mineralnego Należy podjąć skuteczne leczenie hipokalcemii oraz innych zaburzeń metabolizmu kostnego i mineralnego przed rozpoczęciem leczenia produktem Iasibon u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości. U wszystkich pacjentów ważne jest przyjmowanie odpowiednich ilości wapnia i witaminy D. W przypadku niedoborów w diecie zaleca się stosowanie suplementacji wapnia i (lub) witaminy D. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne, w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Odpowiednie wsparcie medyczne i urządzenia monitorujące czynności życiowe powinny być łatwo dostępne, gdy podawany jest produkt Iasibon w postaci iniekcji dożylnych.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pojawią się reakcje anafilaktyczne lub inne ciężkie reakcje nadwrażliwości /alergiczne należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Iasibon i rozpocząć odpowiednie leczenie. Martwica kości szczęki lub żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy ze wskazań onkologicznych raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw - ONJ) (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej. U pacjentów z czynnikiem ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia kwasem ibandronowym zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: – siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej – rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu – jednocześnie stosowane leki: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi – nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w przeszłości, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcje zębów Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Iasibon.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania produktu leczniczego Iasibon. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Iasibon, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka OJN, o ile jest to możliwe. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Pacjenci z niewydolnością nerek W badaniach klinicznych nie wykazano pogorszenia czynności nerek po długotrwałym stosowaniu produktu Iasibon.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niemniej jednak, w zależności od indywidualnej oceny klinicznej pacjenta, u pacjentów leczonych produktem Iasibon zaleca się monitorowanie czynności nerek, stężenia wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy krwi (patrz punkt 4.2) . Pacjenci z niewydolnością wątroby Ze względu na brak danych klinicznych nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2) . Pacjenci z niewydolnością serca Należy unikać nadmiernego nawadniania pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia niewydolności serca. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Iasibon zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bisfosfonianów i aminoglikozydów, jako że obie grupy substancji mogą powodować przedłużenie zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy. Należy także zwrócić uwagę na możliwość równoczesnego występowania hipomagnezemii.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację . Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. W badaniach na szczurach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Z tego względu produktu Iasibon nie należy stosować u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy jest wydzielany z ludzkim mlekiem. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po podaniu dożylnym. Nie należy stosować produktu Iasibon u kobiet karmiących piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności. Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych i zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Iasibon nie ma lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższymi zgłaszanymi działanimi niepożądanymi są: reakcja anafilaktyczna/wstrząs, nietypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki lub żuchwy i zapalenie oka (patrz część „Opis wybranych reakcji niepożądanych” oraz punkt 4.4). Leczenie hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór najczęściej jest związane ze wzrostem temperatury ciała. Rzadziej zgłaszany jest spadek stężenia wapnia w surowicy poniżej normy (hipokalcemia). W większości przypadków nie jest wymagane specyficzne leczenie i objawy ustępowały po kilku godzinach/dniach. W zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości, leczenie najczęściej jest związane z osłabieniem następującym po wzroście temperatury ciała i bólu głowy.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Lista działań niepożądanych w formie tabelarycznej Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych produktu z podstawowych badaniach III fazy (leczenie hiperkalcemii wywołanej nowotworem: 311 pacjentów leczonych produktem kwas ibandronowy 2 mg lub 4 mg; Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości: 152 pacjentów leczonych produktem kwas ibandronowy 6 mg), oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10000 do <1/1000) bardzo rzadko ( <1/10000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 1 Zdarzenia niepożądane zgłaszane dla dożylnego podania kwasu ibandronowego

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze	Zakażenia	Zapalenie pęcherza, zapalenie pochwy, zakażenia drożdżakowejamy ustnej
Nowotwory łagodne i złośliwe iniespecyficzne		Łagodny nowotwór skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwisto ść, nieprawidłowy skład krwi
Zaburzenia układu immunologiczne go				Nadwrażliwość†, skurcz oskrzeli†, obrzęk naczynioruchow y†,reakcja anafilaktyczna/wstrząs†**	Zaostrzenieastmy†
Zaburzeniaendokrynologiczne	Zaburzenia przytarczyc
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Hipokalcemia**	Hipofosfatemia
Zaburzeniapsychiczne		Zaburzenie snu, lęk, chwiejnośćuczuciowa
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku	Zaburzenia naczyń mózgowych, uszkodzenie korzenia nerwowego, niepamięć, migrena, neuralgia, wzmożone napięcie mięśni, przeczulica, parestezja okołoustna, omamywęchowe.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia oka	Zaćma		Zapalenie oczu†**
Zaburzenia ucha i błędnika		Głuchota
Zaburzenia serca	Blok odnogi pęczka przedsionkowo- komorowego	Niedokrwieni e mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo- naczyniowe, kołatanieserca
Zaburzenia oddechowe, klatki piersioweji śródpiersia	Zapalenie gardła	Obrzęk płuc, świst oddechowy
Zaburzeniażołądka i jelit	Biegunka, wymioty, dyspepsja, ból żołądkowo- jelitowy, zaburzenia ze strony zębów	Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie żołądka, owrzodzenie jamy ustnej, dysfagia, zapalenieczerwieni warg
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych		Kamicażółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zaburzenia skóry, wybroczyny	Wysypka, łysienie		Zespół Stevensa- Johnsona†, rumieńwielopostaciowy†, pęcherzowe zapalenie skóry†
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Zapalenie kostno- stawowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, zaburzenia stawów		Nietypowe złamania podkrętarzo we i trzonu kości udowej†	Martwica kości szczęki lub żuchwy†**, martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)†
Zaburzenianerek i dróg		Zatrzymanie moczu,

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
moczowych		torbiel nerkowa
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi		Ból w miednicy
Zdarzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka, objawy grypopodobne**, obrzękiobwodowe, osłabienie,pragnienie	Obniżona temperatura ciała
Badania	Zwiększona aktywność gamma- glutamylotrans- peptydazy, zwiększone stężeniekreatyniny	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zmniejszenie masy ciała
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach		Uraz, ból w miejscupodania

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

**Więcej informacji patrz poniżej † Zidentyfikowano po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych reakcji niepożądanych Hipokalcemia Zmniejszonemu wydalaniu wapnia przez nerki może towarzyszyć zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy, niewymagające postępowania leczniczego. Stężenie wapnia w surowicy może obniżyć się do wartości poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Objawy grypopodobne Obserwowano objawy grypopodobne takie jak gorączka, dreszcze, bóle kości i (lub) bóle mięśni. W większości przypadków nie wymagały one swoistego leczenia i ustępowały po kilku godzinach/dniach. Martwica kości szczęki lub żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorpcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4.). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Jak dotąd brak doświadczeń związanych z ostrym zatruciem produktem leczniczym Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworów do infuzji. Ponieważ w badaniach nieklinicznych z zastosowaniem dużych dawek wykazano, że nerki i wątroba są narządami szczególnie narażonymi na działanie toksyczne produktu, należy monitorować czynność nerek i wątroby. Jeśli wystąpi istotna klinicznie hipokalcemia, należy ją skorygować podając dożylnie glukonian wapnia.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, b isfosfoniany, kod ATC: M05BA06 Kwas ibandronowy należy do bisfosfonianów, grupy związków, które swoiście oddziałują na kość. Ich wybiórcze działanie na tkankę kostną wynika z dużego powinowactwa bisfosfonianów do składników mineralnych kości. Działanie bisfosfonianów polega na hamowaniu aktywności osteoklastów; chociaż dokładny mechanizm ich działania jest nadal niewyjaśniony. W warunkach in vivo kwas ibandronowy przeciwdziała niszczeniu kości wywołanemu doświadczalnie przez zahamowanie czynności gonad, retynoidy, guzy lub wyciągi z guza. Hamowanie endogennej resorpcji kości zostało także udokumentowane w badaniach kinetycznych, w których zastosowano 45. Ca oraz w badaniach nad uwalnianiem znakowanej radioaktywnie tetracykliny wbudowanej uprzednio do kośćca.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W dawkach znacznie większych niż farmakologicznie skuteczne kwas ibandronowy nie miał wpływu na mineralizację kości. Resorpcja kości spowodowana chorobą nowotworową charakteryzuje się nasiloną resorpcją kości, która nie jest zrównoważona odpowiednim kościotworzeniem. Kwas ibandronowy selektywnie hamuje aktywność osteoklastów, zmniejszając resorpcję kości i tym samym zmniejszając powikłania kostne choroby nowotworowej. Badania kliniczne dotyczące leczenia hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową W badaniach klinicznych dotyczących hiperkalcemii towarzyszącej chorobie nowotworowej wykazano, że hamujące działanie kwasu ibandronowego na osteolizę spowodowaną chorobą nowotworową, a szczególnie na wywołaną przez nowotwór hiperkalcemię, charakteryzuje się zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy oraz wydalania wapnia w moczu.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W zakresie zalecanych dawek terapeutycznych, w badaniach klinicznych dotyczących pacjentów, u których wyjściowe skorygowane o albuminy stężenie wapnia w surowicy wynosiło ≥ 3,0 mmol/l, po odpowiednim nawodnieniu, obserwowano następujące odsetki odpowiedzi z odnośnymi przedziałami ufności.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka kwasu ibandronowego

% pacjentów z odpowiedzią

90% przedziału ufności

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

2 mg	54	44-63
4 mg	76	62-86
6 mg	78	64-88

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tej grupie pacjentów po zastosowaniu powyższych dawek, mediana czasu do uzyskania normalizacji stężenia wapnia w surowicy wynosiła 4 do 7 dni. Mediana czasu do wystąpienia nawrotu (ponowne zwiększenie skorygowanego o albuminy stężenia wapnia w surowicy powyżej 3,0 mmol/l) wynosiła od 18 do 26 dni. Badania kliniczne dotyczące zapobiegania zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości wykazano, że istnieje zależny od dawki hamujący wpływ na osteolizę kości, wyrażony przez markery resorpcji kości, i zależny od dawki wpływ na występowanie zdarzeń kostnych. Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości, przez podawanie kwasu ibandronowego w dawce 6 mg dożylnie, oceniane było w jednym randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy, trwającym 96 tygodni.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z rakiem piersi z potwierdzonymi radiologiczne przerzutami do kości randomizowano do grupy otrzymującej placebo (158 pacjentów) lub do grupy otrzymującej kwas ibandronowy w dawce 6 mg (154 pacjentów). Wyniki tego badania przedstawiono poniżej. Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (ang. SMPR - Skeletal Morbidity Period Rate ). Był to złożony punkt końcowy, na który składały się następujące zdarzenia związane z kośćcem (ang. SRE - Skeletal Related Events ):  napromienianie kości w celu leczenia złamań/złamań zagrażających  leczenie chirurgiczne złamań kości  złamania kręgów  złamania innych niż kręgi kości. W analizie SMPR uwzględniano czynnik czasu oraz, że jedno lub więcej zdarzeń występujących w pojedynczym 12 tygodniowym okresie czasu, mogło być związane ze sobą. Dlatego też, incydenty mnogie były liczone do celów tej analizy tylko raz.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z tego badania wykazały znamienną korzyść ze stosowania kwasu ibandronowego w dawce 6 mg dożylnie, w porównaniu do placebo, w zmniejszaniu częstości występowania zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) mierzonych jako wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (SMPR) z uwzględnieniem czynnika czasu (p=0,004). Liczba zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) była także znamiennie zmniejszona w grupie otrzymującej kwas ibandronowy w dawce 6 mg, i obserwowano 40% redukcję ryzyka wystąpienia zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (ryzyko względne 0,6; p = 0,003). Wyniki badania skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Skuteczność (pacjenci z rakiem piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie zdarzenia związane z kośćcem (SRE)
Placebo n=158	Kwasibandronowy 6 mgn=154	Wartość p
SMPR (na 1 pacjenta rocznie)	1,48	1,19	p=0,004
Liczba zdarzeń (na pacjenta)	3,64	2,65	p=0,025
Ryzyko względne SRE	-	0,60	p=0,003

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Wykazano znamienną statystycznie poprawę w punktacji skali bólów kostnych w przypadku stosowania kwasu ibandronowego w dawce 6 mg dożylnie w porównaniu z placebo. Zmniejszenie bólu do mniejszego niż obserwowano przed leczeniem stwierdzano stale, przez cały okres badania i towarzyszyło mu znamienne zmniejszenie stosowania leków przeciwbólowych. Do pogorszenia jakości życia dochodziło znamiennie rzadziej w grupie otrzymującej kwasu ibandronowego niż w grupie otrzymującej placebo. Tabelaryczne zestawienie wyników oceny drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3 Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności (pacjenci z rakiem piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo n=158	Kwas ibandronowy 6 mg n=154	Wartość p
Bóle kostne*	0,21	-0,28	p<0,001
Zużycie leków przeciwbólowych*	0,90	0,51	p=0,083
Jakość życia*	-45,4	-10,3	p=0,004

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Średnia zmiana między oceną przed leczeniem, a ostatnią oceną. U pacjentów leczonych kwasem ibandronowym obserwowano znaczące obniżenie stężenia markerów resorpcji kostnej w moczu (pirydynolina i deoksypirydynolina), które było znamienne statystycznie w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu obejmującym 130 pacjentek z rozsianym rakiem piersi, porównywano bezpieczeństwo stosowania kwasu ibandronowego podawanego w infuzji w ciągu 1 godziny z bezpieczeństwem jego stosowania po podaniu w infuzji w ciągu 15 minut. Nie stwierdzono różnic wartości wskaźników czynności nerek. Ogólna charakterystyka zdarzeń niepożądanych po podaniu kwasu ibandronowego w 15-minutowej infuzji była zgodna ze znaną charakterystyką bezpieczeństwa po stosowaniu długich czasów infuzji. Nie stwierdzono także żadnych zagrożeń związanych ze stosowaniem 15-minutowej infuzji. Nie badano 15-minutowej infuzji u pacjentów z chorobą nowotworową i z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Iasibon u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu w 2 godzinnych infuzjach kwasu ibandronowego w dawkach 2 mg, 4 mg i 6 mg, parametry farmakokinetyczne są proporcjonalne do podanej dawki. Dystrybucja Po początkowej ekspozycji ogólnoustrojowej kwas ibandronowy jest szybko wiązany przez kości lub wydzielany do moczu. U ludzi pozorna końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l, a ilość dawki docierającej do kości oszacowano na 40-50% dawki krążącej. Wiązanie z białkami w ludzkim osoczu wynosi około 87% w stężeniach terapeutycznych i z tego względu interakcje z innymi produktami leczniczymi z powodu wzajemnego wypierania są mało prawdopodobne. Biotransformacja Brak dowodów na to, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt lub ludzi. Eliminacja Zakres obserwowanych wyznaczonych okresów półtrwania jest szeroki i zależny od dawki oraz od czułości metody oznaczania, lecz wyznaczony końcowy okres półtrwania zawiera się na ogół w zakresie 10-60 godzin.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, stężenia w osoczu we wczesnym okresie po podaniu obniżają się szybko, osiągając 10% wartości szczytowej w ciągu 3 i 8 godzin, odpowiednio, po podaniu dożylnym lub doustnym. Nie obserwowano gromadzenia leku w organizmie, podczas podawania kwasu ibandronowego dożylnie, raz na 4 tygodnie przez 48 tygodni pacjentom z przerzutami nowotworowymi do kości. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest niski o średnich wartościach w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi 50-60% klirensu całkowitego i jest związany z klirensem kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy klirensem całkowitym a klirensem nerkowym odzwierciedla wychwyt przez kości. Wydaje się, że droga wydalania nerkowego produktu nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych układów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów. Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów Płeć Dostępność biologiczna oraz farmakokinetyka kwasu ibandronowego są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Brak dowodów na istnienie istotnych klinicznie różnic w działaniu kwasu ibandronowego u rasy azjatyckiej i rasy kaukaskiej. Dostępne są jedynie nieliczne dane dotyczące pacjentów pochodzenia afrykańskiego. Pacjenci z niewydolnością nerek Całkowity wpływ kwasu ibandronowego na organizm u pacjentów z niewydolnością nerek różnego stopnia, zależy od wartości klirensu kreatyniny (CLcr). U osób z ciężką niewydolnością nerek (średni szacowany CLcr = 21,2 ml/min ) skorygowana względem dawki średnia wartość AUC 0-24h była zwiększona o 110% w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W klinicznym badaniu farmakologicznym WP18551 po jednorazowej dożylnej dawce 6 mg (15-minutowa infuzja), średnia wartość AUC 0-24 wzrosła o 14% i 86% odpowiednio u pacjentów z łagodną (średni szacunkowy CLcr=68,1 ml/min) i umiarkowaną (średni szacunkowy CLcr=41,2 ml/min) niewydolnością nerek w porównaniu do zdrowych ochotników (średni szacunkowy CLcr=120 ml/min). Nie zaobserwowano wzrostu średniej wartości C max u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, natomiast zaobserwowano jej zwiększenie o 12% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min), leczonych w celu prewencji zdarzeń kostnych w przebiegu rozsianego raka piersi zalecane jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z niewydolnością wątroby ( patrz punkt 4.2) Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w klirensie kwasu ibandronowego, ponieważ nie jest on metabolizowany, lecz jest usuwany w wyniku wydzielania przez nerki i wychwytu do kości. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z niewydolnością wątroby. Co więcej, jako że wiązanie kwasu ibandronowego z białkami wynosi 87% w stężeniach terapeutycznych, jest mało prawdopodobne, aby hipoproteinemia w ciężkich chorobach wątroby prowadziła do znamiennego klinicznie zwiększenia stężenia wolnego leku w osoczu. Pacjenci w podeszłym wieku ( patrz punkt 4.2) W analizie wielowariantowej nie wykazano, aby wiek był niezależnym czynnikiem wpływającym na którykolwiek z badanych parametrów farmakokinetycznych.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jako że czynność nerek pogarsza się wraz z wiekiem, jest to jedyny czynnik, który powinien być brany pod uwagę (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek). Populacja dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.1) Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Iasibon u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie po dawkach większych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi w stopniu wystarczającym, by uznać, że powinno mieć to niewielkie znaczenie w zastosowaniach klinicznych. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, ustalono, że nerki są podstawowym narządem narażonym na ogólnoustrojowe toksyczne działanie produktu. Mutagenność lub potencjalne działanie rakotwórcze Nie obserwowano oznak potencjalnego działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie dostarczyły dowodów na wpływ kwasu ibandronowego na aktywność genetyczną. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie obserwowano dowodów na bezpośrednią toksyczność u płodu lub efektów teratogennych kwasu ibandronowego u szczurów i królików, którym podawano lek dożylnie.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów były zgodne z oczekiwanymi dla tej klasy produktów leczniczych (bisfosfonianów). Należały do nich zmniejszona liczba miejsc zagnieżdżenia, zaburzenia naturalnego porodu (dystocja), zwiększenie liczby zaburzeń rozwojowych narządów trzewnych (zespół miedniczkowo-moczowodowy) oraz nieprawidłowości dotyczące zębów u potomstwa F1 szczurów.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty Sodu octan, trójwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności produkt leczniczy Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczać wyłącznie izotonicznym roztworem chlorku sodowego lub 5% roztworem glukozy. Nie należy mieszać produktu leczniczego Iasibon z roztworami zawierającymi wapń. 6.3 Okres ważności 5 lata Po rekonstytucji: 24 godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania przed rekonstytucjąPo rekonstytucji: Przechowywać w temperaturze 2°C-8°C (w lodówce). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba podająca produkt i nie powinny być one dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, chyba, że odtworzenie roztworu miało miejsce w aseptycznych kontrolowanych i walidowanych warunkach. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Iasibon 1 mg dostarczany jest w opakowaniach zawierających 1 ampułkę (ampułka 2 ml ze szkła typu I). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Należy ograniczyć do minimum usuwanie środków farmaceutycznych do środowiska.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zoledronic acid Fresenius Kabi, 4 mg/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka z 5 ml koncentratu zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Jeden mililitr koncentratu zawiera 0,8 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat) Klarowny i bezbarwny roztwór

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang. tumour-induced hypercalcaemia - TIH) u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zoledronic acid Fresenius Kabi może być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu produktów leczniczych z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którym podano Zoledronic acid Fresenius Kabi powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta. Dawkowanie Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku: Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni. Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg na dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m. na dobę.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania produktu leczniczego występuje po 2-3 miesiącach. Leczenie TIH Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku: Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami ≥12,0 mg/dl lub ≥3,0 mmol/l) to pojedyncza dawka 4 mg kwasu zoledronowego. Zaburzenia czynności nerek TIH Zastosowanie produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi u pacjentów z TIH oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 400 μmol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 400 μmol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Zoledronic acid Fresenius Kabi nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr <30 ml/min. W badaniach klinicznych z kwasem zoledronowym wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265 μmol/l lub 3,0 mg/dl.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi (patrz także punkt 4.4): Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi >60 4,0 mg kwasu zoledronowego 50-60 3,5 mg* kwasu zoledronowego 40-49 3,3 mg* kwasu zoledronowego 30-39 3,0 mg* kwasu zoledronowego *Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg·godz./l) (CLcr=75 ml/min). Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym, przed podaniem każdej następnej dawki należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: u pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (<1,4 mg/dl lub <124 μmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 μmol/l; u pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (>1,4 mg/dl lub >124 μmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 μmol/l. W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4). Leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania leczenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat. Aktualne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Zoledronic acid Fresenius Kabi, 4 mg/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji rozcieńczony w 100 ml (patrz punkt 6.6) należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej co najmniej 20 minut. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4). Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi Pobrać odpowiednią objętość potrzebnego koncentratu w następujący sposób: 4,4 ml dla dawki 3,5 mg; 4,1 ml dla dawki 3,3 mg; 3,8 ml dla dawki 3,0 mg.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pobraną ilość koncentratu należy następnie rozcieńczyć w 100 ml sterylnego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy. Dawkę produktu leczniczego należy podać w jednorazowej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 20 minut. Produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi nie wolno mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy go podawać jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną. Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjenta przed i po podaniu produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Pacjentów należy zbadać przed podaniem produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni. Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności serca. Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek. Na rynku dostępne są inne produkty lecznicze zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną ze wskazaniem leczenia osteoporozy i choroby Pageta kości.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi nie powinni jednocześnie otrzymywać innych produktów leczniczych zawierających kwas zoledronowy lub innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych produktów leczniczych nie są znane. Niewydolność nerek Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi przewyższa możliwe ryzyko. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania produktu leczniczego występuje po 2-3 miesiącach. Istnieją doniesienia o występowaniu zaburzeń czynności nerek po zastosowaniu kwasu zoledronowego zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenia czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi i innych bisfosfonianów, zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki. Rozwój uszkodzenia nerek jest potencjalnie związany z wysokim maksymalnym stężeniem w osoczu kwasu zoledronowego, przez co zwiększonym stężeniem wewnątrzkomórkowym i ryzykiem uszkodzenia komórek. Po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 20 minut ryzyko pogorszenia czynności nerek jest mniejsze, chociaż nadal istnieje. Donoszono o pogorszeniu czynności nerek prowadzącej do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów długotrwale otrzymujących kwas zoledronowy w zalecanych dawkach w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, Zoledronic acid Fresenius Kabi należy odstawić. Leczenie powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w badaniach klinicznych określonymi jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥400 μmol/l lub ≥4,5 mg/dl u pacjentów z TIH i ≥265 μmol/l lub ≥3,0 mg/dl u pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości) oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność wątroby Z uwagi na ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów. Martwica Martwica kości szczęki Przypadki martwicy kości szczęki (ang.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

osteonecrosis of the jaw - ONJ) zgłaszano w badaniach klinicznych z częstością występowania niezbyt często oraz po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi. Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub początek nowej terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, za wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami, zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Podczas oceny indywidualnego ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki należy uwzględnić następujące czynniki ryzyka: siłę działania bisfosfonianów (większe ryzyko dotyczy produktów leczniczych o dużej sile działania), drogę podania (większe ryzyko dotyczy podawania pozajelitowego) oraz dawkę skumulowaną bisfosfonianu; chorobę nowotworową, choroby współistniejące (np.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

niedokrwistość, koagulopatia, zakażenie), palenie tytoniu; leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, leczenie kortykosteroidami; choroby zębów w wywiadzie, nieprawidłową higienę jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów) i źle dobrane protezy zębowe. Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej np. ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia, lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim od podania produktu leczniczego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas leczenia bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz, o ile jest to możliwe, zminimalizować czynniki ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki. Martwica kości innych miejsc anatomicznych Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i(lub) miejscowe czynniki ryzyka takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych kwasem zoledronowym. Ból mięśniowo-kostny Doświadczenie po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu wykazało występowanie ciężkiego i sporadycznie powodującego niesprawność bólu kości, stawów i(lub) mięśni u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów objawy te łagodnieją po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u pacjentów stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u pacjentów leczonych bisfosfonianami, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Hipokalcemia Zgłaszano przypadki wystąpienia hipokalcemii u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadkach cieżkiej hipokalcemii zgłaszano wystąpienie wtórnych zaburzeń rytmu serca oraz neurologicznych działań niepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkiej hipokalcemii, które wymagały hospitalizacji. W niektórych przypadkach, hipokalcemia może stanowić zagrożenie dla życia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne działanie skutkujące wystąpieniem ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i wyrównać istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach klinicznych, w których kwas zoledronowy był podawany zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2 jednocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną oraz pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez dłuższy okres niż wymagany (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy Zoledronic acid Fresenius Kabi podaje się w skojarzeniu z talidomidem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwasu zoledronowego z antyangiogennymi produktami leczniczymi, ponieważ u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi, zaobserwowano wzrost częstości występowania martwicy kości szczęki.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w okresie ciąży. Badania wpływu kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka ludzkiego. Zoledronic acid Fresenius Kabi jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Kwas zoledronowy badano na szczurach pod kątem potencjalnego niepożądanego wpływu na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, dystocję i wcześniejsze zakończenie badania.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego stosując Zoledronic acid Fresenius Kabi należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego, zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2, często zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem. Objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych kwasu zoledronowego stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowa płuc. Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zebrano w badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie długookresowo.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu zoledronowego jest ograniczone. Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy dokładnie kontrolować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08. Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty. Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe; in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i(lub) przeciwinwazyjne. Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. W pierwszym randomizowanym, kontrolowanym badaniu placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events - SREs) u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate - SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 36% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście nasilenia bólu w porównaniu z otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak piersi lub gruczołu krokowego, kwas zoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. 4.1 i 4.2 (patrz punkt 4.8). U dzieci i młodzieży z ciężką wrodzoną łamliwością kości stosowanie kwasu zoledronowego wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii w porównaniu z pamidronianem, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych infuzji. Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego kwas zoledronowy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki następujące dane farmakokinetyczne. Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego jego stężenie w osoczu gwałtownie się zwiększa, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia produktu leczniczego do <10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i <1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28. dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nieprzekraczające 0,1% wartości maksymalnej. Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania produktu leczniczego z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t1/2α wynoszącym 0,24 godziny i t1/2β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t1/2γ wynoszącym 146 godzin.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin, 39 ± 16% podanej dawki produktu leczniczego pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Z kości produkt leczniczy uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens produktu leczniczego wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czasu. Czas infuzji nie mniej niż 20 minut zapewnia dopuszczalne maksymalne stężenia w osoczu, bez zwiększonego ryzyka uszkodzenia nerek.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki produktu leczniczego było wydalane z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego. Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84 ± 29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne. W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna, jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Największa pojedyncza dawka produktu leczniczego podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg mc. u szczurów. Toksyczność krótko- i długookresowa Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc. na dobę przez 4 tygodnie był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg mc./dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2-3 dni, w okresie czasu do 52 tygodni było również dobrze tolerowane. Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkich badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania największych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. No Adverse Event Level - NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0,06-0,6 mg/kg mc. na dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej u ludzi kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania. Toksyczny wpływ na reprodukcję Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥ 0,2 mg/kg mc. wykazywał działanie teratogenne.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję. Mutagenność i rakotwórczość Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian dwuwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności produkt leczniczy należy rozcieńczać 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Nie mieszać produktu leczniczego z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy podawać go jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną. 6.3 Okres ważności 3 lata Po rozcieńczeniu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Plastikowa fiolka z bezbarwnego polipropylenu (PP) zamykana korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym zamknięciem typu „flip-off”, w tekturowym pudełku. Opakowania zawierające 1, 4 lub 10 fiolek po 5 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem 5,0 ml koncentratu stanowiącego zawartość jednej fiolki lub odpowiednią ilość koncentratu pobraną z fiolki należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu niezawierającego jonów wapnia (0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

W badaniach nie stwierdzono niezgodności produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi z butelkami szklanymi, jak również kilkoma innymi rodzajami pojemników z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu (wcześniej napełnionymi 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy). Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi, w tym wskazówki dotyczące przygotowania zmniejszonych dawek, podano w punkcie 4.2. Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez widocznych cząstek stałych i zabarwienia. Zaleca się pracownikom służby zdrowia nie wrzucanie niewykorzystanych resztek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi do kanalizacji. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zometa 4 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 4 mg kwasu zoledronowego, co odpowiada 4,264 mg kwasu zoledronowego jednowodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Biały lub prawie biały proszek i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania - Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. - Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang . tumor-induced hypercalcaemia –TIH) u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Zometa może być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którym podano produkt leczniczy Zometa powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta. Dawkowanie Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni. Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania leku występuje po 2-3 miesiącach.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Leczenie TIH Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami  12,0 mg/dl lub  3,0 mmol/l) to jednorazowa dawką 4 mg kwasu zoledronowego. Zaburzenie czynności nerek TIH: Zastosowanie produktu leczniczego Zometa u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 400  mol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 400  mol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4). Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Rozpoczynając terapię produktem leczniczym Zometa u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Produkt leczniczy Zometa nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr < 30 ml/min. W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Zometa wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265  mol/l lub 3,0 mg/dl. U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Zometa (patrz także punkt 4.4): Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka produktu leczniczego Zometa* > 60 4,0 mg kwasu zoledronowego 50–60 3,5 mg* kwasu zoledronowego 40–49 3,3 mg* kwasu zoledronowego 30–39 3,0 mg* kwasu zoledronowego *Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•h/l) (CLcr=75 ml/min).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min. Po wprowadzeniu produktu leczniczego Zometa, przed podaniem każdej następnej dawki należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: - Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l; - Dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 µmol/l. W badaniach klinicznych wznawiano podawanie produktu leczniczego Zometa tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Zometa należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania terapii. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Zometa 4 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, odtworzony i następnie rozcieńczony w 100 ml (patrz punkt 6.6) należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 minut. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zometa (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zometa Pobrać odpowiednią objętość odtworzonego roztworu (4 mg/5 ml), zgodnie z ustalonym dawkowaniem: - 4,4 ml dla dawki 3,5 mg - 4,1 ml dla dawki 3,3 mg - 3,8 ml dla dawki 3,0 mg. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pobraną ilość odtworzonego roztworu należy rozcieńczyć w 100 ml jałowego roztworu 0,9% NaCl lub w 5% roztworze glukozy. Dawkę leku należy podać w jednorazowej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 minut. Nie należy mieszać odtworzonego roztworu produktu leczniczego Zometa z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu, i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną. Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu produktu leczniczego Zometa.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Pacjentów należy zbadać przed podaniem produktu leczniczego Zometa, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni. Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia. Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Zometa należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek. Produkt leczniczy Zometa zawiera tę samą substancję czynną co produkt leczniczy Aclasta (kwas zoledronowy).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zometa nie powinni jednocześnie otrzymywać produktu leczniczego Aclasta lub innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane. Niewydolność nerek Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania produktu leczniczego Zometa przewyższa możliwe ryzyko. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym należy pamiętać, że początek efektu leczniczego występuje po 2 – 3 miesiącach. Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu produktu leczniczego Zometa. Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli produktu leczniczego Zometa i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Pogorszenie czynności nerek jest rzadsze, chociaż możliwe po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut. Donoszono o pogorszeniu funkcji nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zometa długotrwale w zalecanych dawkach, w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Zometa należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, produkt leczniczy Zometa należy odstawić.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie produktem leczniczym Zometa należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia. Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego, na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy  400 μmol/l lub  4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH, i ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zometa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność wątroby Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów. Martwica Martwica kości szczęki Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw ) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zometa zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych. Dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz z literatury fachowej wskazują na większą częstość występowania martwicy kości szczęki w zależności od rodzaju nowotworu złośliwego (zaawansowany rak piersi, szpiczak mnogi). W jednym z badań stwierdzono częstsze przypadki martwicy kości szczęki u pacjentów ze szpiczakiem w porównaniu z innym rodzajami nowotworów (patrz punkt 5.1). Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowego kursu terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, z wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dokonując oceny indywidualnego ryzyka wystąpienia ONJ należy wziąć pod uwagę następujące czynniki: - siła działania bisfosfonianu (większe ryzyko występuje po podaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko występuje w przypadku podania pozajelitowego) i dawka skumulowana bifosfonianu; - rozpoznanie raka, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu; - leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, leczenie kortykosteroidami; - choroby zębów w przeszłości, nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcję zębów) i źle dopasowane protezy zębowe.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub brak gojenia się owrzodzenia albo obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Zometa. W trakcie leczenia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim do podania leku. Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe. Martwica kości innych miejsc anatomicznych Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym Zometa. Ból mięśniowo-szkieletowy Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadycznie powodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych produktem leczniczym Zometa. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te łagodnieją po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Zometa lub innym bisfosfonianem. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Hipokalcemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Zometa zgłaszano występowanie hipokalcemii. Wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta (patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Zometa z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne działanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zometa należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D. Zometa zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Jednakże, jeśli przed podaniem produktu leczniczego Zometa do rozcieńczenia użyty zostanie roztwór soli kuchennej (0,9% w/v roztwór chlorku sodu), wówczas otrzymana dawka sodu będzie wyższa.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach klinicznych, w których produkt leczniczy Zometa podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez okres dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Interakcje

Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania produktu leczniczego Zometa z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia produktem leczniczym Zometa należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy produkt leczniczy Zometa podaje się w skojarzeniu z talidomidem. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy podaje się produkt leczniczy Zometa z lekami antyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Zometa nie stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka. Produkt leczniczy Zometa jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanych na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porody i wcześniejsze zakończenie badania.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego stosując produkt leczniczy Zometa należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ciągu trzech dni po podaniu produktu leczniczego Zometa często zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy, z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem; objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych produktu leczniczego Zometa stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowa płuc. Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zebrano w badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych, po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie długookresowo.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto: NiedokrwistośćNiezbyt często: Trombocytopenia, leukopeniaRzadko: Pancytopenia

Zaburzenia układu immunologicznegoNiezbyt często: Reakcja nadwrażliwościRzadko: Obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia psychiczneNiezbyt często: Niepokój, zaburzenia snuRzadko: Splątanie

Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto: Ból głowyNiezbyt często: Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica, przeczulica, drżenie, sennośćBardzo rzadko: Drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do hipokalcemii)

Zaburzenia okaCzęsto: Zapalenie spojówekNiezbyt często: Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołuRzadko: Zapalenie błony naczyniowej okaBardzo rzadko: Zapalenie nadtwardówki

Zaburzenia sercaNiezbyt często: Nadciśnienie, niedociśnienie, migotanie przedsionków, niedociśnienie objawiające się omdleniem lub zapaścią sercowąRzadko: Bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często: Duszność, kaszel, skurcz oskrzeliRzadko: Choroba śródmiąższowa płuc

Zaburzenia żołądka i jelitCzęsto: Nudności, wymioty, zmniejszony apetytNiezbyt często: Biegunka, zaparcie, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejNiezbyt często: Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: Bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, uogólniony bólNiezbyt często: Skurcze mięśni, martwica kości szczękiBardzo rzadko: Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) iinnych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra

Zaburzenia nerek i dróg moczowychCzęsto: Zaburzenie czynności nerekNiezbyt często: Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomoczRzadko: Nabyty zespół FanconiegoNieznana: Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto: Gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i zaczerwienienie)Niezbyt często: Osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból, podrażnienie, obrzmienie, stwardnienie), bóle w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywkaRzadko: Zapalenie stawów i obrzęk stawów jako objaw reakcji ostrej fazy

Badania diagnostyczneBardzo często: HipofosfatemiaCzęsto: Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemiaNiezbyt często: Hipomagnezemia, hipokaliemiaRzadko: Hiperkaliemia, hipernatremia

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności nerek Stosowanie produktu leczniczego Zometa było związane ze zgłoszeniami zaburzeń czynności nerek. W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badań rejestracynych produktu leczniczego Zometa w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości, częstość występowania zaburzeń czynności nerek (działań niepożądanych) podejrzewanych o związek z produktem leczniczym Zometa była następująca: szpiczak mnogi (3,2%), rak prostaty (3,1%), rak piersi (4,3%), płuc i inne nowotowry lite (3,2%). Do czynników mogących zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należy odwodnienie, współistniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia produktem leczniczym Zometa lub innymi bisfosfonianami, jak również jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych lub krótszego czasu infuzji niż obecnie zalecany.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

U pacjentów, którzy przyjęli początkową dawkę lub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg kwasu zoledronowego, zgłaszano pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek lub do dializowania (patrz punkt 4.4). Martwica kości szczęki Zgłaszano przypadki martwicy kości (szczęki i żuchwy), przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak produkt leczniczy Zometa (patrz punkt 4.4). Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy i stwierdzono u nich oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegach stomatologicznych. Migotanie przedsionków W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz na rok i porównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Częstość ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków wyniosła 1,3% (51 spośród 3 862) i 0,6% (22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasem zoledronowym, także w badaniach z produktem leczniczym Zometa (kwas zoledronowy) 4 mg podawane co 3-4 tygodnie pacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany. Reakcja ostrej fazy To działanie niepożądane polega na występowaniu zespołu objawów takich jak gorączka, bóle mięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów z obrzękiem.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi ≤3 dni po podaniu infuzji produktu leczniczego Zometa, a reakcję tę określa się również terminem objawy „grypopodobne” lub objawy „po podaniu dawki”. Nietypowe złamania kości udowej W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadko): nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów). Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Zometa w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu dostarczył wystarczających dowodów na istnienie związku między leczeniem produktem leczniczym Zometa, zgłaszanymi zdarzeniami hipokalcemii a wtórnym rozwojem arytmii serca.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku między hipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tym drgawkami, niedoczulicą i tężyczką (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem produktu leczniczego Zometa jest ograniczone. Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08 Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty. Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: - in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe; – in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne. Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events–SRE) u pacjentów z rakiem prostaty.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate– SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście bólu w porównaniu z otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjetów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty, kwas zoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 2 Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem prostaty leczeni hormonalnie)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwas zoledronowy4 mg	Placebo	kwas zoledronowy4 mg	Placebo	kwas zoledronowy4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Procent pacjentów z SRE (%)	38	49	17	25	26	33
Wartość p	0,028	0,052	0,119
Mediana czasu do SRE (dni)	488	321	NR	NR	NR	640
Wartość p	0,009	0,020	0,055
SMR	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
Wartość p	0,005	0,023	0,060
Zmniejszenie ryzykawielokrotnego wystąpienia SRE** (%)	36	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,002	NA	NA

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR nie osiągnięto NA nie dotyczy Tabela 3 Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Procent pacjentów z SRE (%)	39	48	16	22	29	34
Wartość p	0,039	0,064	0,173
Mediana czasu do SRE (dni)	236	155	NR	NR	424	307
Wartość p	0,009	0,020	0,079
SMR	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
Wartość p	0,012	0,066	0,099
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznych przypadków** (%)	30,7	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,003	NA	NA

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR nie osiągnięto NA nie dotyczy W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do 4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniej jedno uszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywał skuteczność porównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących pamidronian. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem sutka i szpiczakiem mnogim)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwaszoledronowy 4 mg	Pam 90 mg	kwaszoledronowy 4 mg	Pam 90 mg	kwaszoledronowy 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Procent pacjentów z SRE (%)	48	52	37	39	19	24
Wartość p	0,198	0,653	0,037
Mediana czasu do SRE (dni)	376	356	NR	714	NR	NR
Wartość p	0,151	0,672	0,026
SMR	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
Wartość p	0,084	0,614	0,015
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznychprzypadków** (%)	16	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,030	NA	NA

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania ** NR=nie osiągnięto NA nie dotyczy Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami raka piersi do kości, w celu oceny wpływu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na wskaźnik częstości występowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiem hiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okres ryzyka. Pacjentki otrzymywały kwas zoledronowy w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnie przez jeden rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy kwasu zoledronowego lub do grupy placebo. Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/ osobo-rok) wyniosła 0,628 dla kwasu zoledronowego i 1,096 dla placebo.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym (z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo (p=0,003). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta pod koniec badania w ramieniu kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo (p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzyko powikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0,59, p=0,019). W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu (ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory , BPI) po 4 tygodniach oraz w każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1). Wynik punktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych, a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącego zużycia środków przeciwbólowych.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości wyjściowych. Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p<0,05) dla porównania między grupami terapii (4 mg kwasu zoledronowego vs. placebo)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo ∆ Zometa 

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana w wyniku BPI względem wartości wyjściowych Czas badania (tygodnie) Badanie CZOL446EUS122/SWOG Głównym celem tego badania obserwacyjnego było oszacowanie skumulowanej częstości występowania martwicy kości szczęki po upływie 3 lat u pacjentów z rakiem i przerzutami do kości przyjmujących kwas zoledronowy. Terapię inhibitorem resorpcji kości, inne rodzaje terapii przeciwnowotworowej oraz opiekę stomatologiczną prowadzono zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu zapewnienia jak najlepszej opieki zdrowotnej (opiekę akademickąa i środowiskową). Początkowe badanie stomatologiczne było zalecane, jednak nie było ono obowiązkowe. Wśród 3491 pacjentów kwalifikujących się do oceny potwierdzono 87 przypadków rozpoznania martwicy kości szczęki. Szacowany skumulowany odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po upływie 3 lat wyniósł 2,8% (95% CI: 2,3–3,5%) łącznie. Odsetek po 1. roku wyniósł 0,8%, a po 2. roku – 2,0%.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po 3 latach był najwyższy wśród pacjentów ze szpiczakiem (4,3%), a najniższy wśród pacjentek z rakiem piersi (2,4%). Liczba potwierdzonych przypadków choroby była w sposób statystycznie istotny większa wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim ( p =0,03) niż wśród pozostałych pacjentów z nowotworami złośliwymi łącznie. Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia przez nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH), stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły się w przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg, połączono, poddając zaplanowanej analizie wyniki dwóch, podstawowych, wieloośrodkowych badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH). Skorygowane względem albumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawce 8 mg i w 7. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawkach 4 mg i 8 mg. Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi: Tabela 5 Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia, w połączonych badaniach dotyczących TIH

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dzień 4.	Dzień 7.	Dzień 10.
Kwas zoledronowy 4 mg (N=86)	45,3% (p=0,104)	82,6% (p=0,005)*	88,4% (p=0,002)*
Kwas zoledronowy 8 mg (N=90)	55,6% (p=0,021)*	83,3% (p=0,010)*	86,7% (p=0,015)*
Pamidronian 90 mg (N=99)	33,3%	63,6%	69,7%
*wartości p - porównanie z pamidronianem

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii) wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥ 2,9 mmol/l) wynosiła 30 – 40 dni w grupie pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce 90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledronowego). Nie było statystycznie istotnej różnicy między dwoma dawkami kwasu zoledronowego. W badaniach klinicznych, kwas zoledronowy w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, u których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkowe leczenie (kwas zoledronowy w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg). Wskaźnik odpowiedzi u tych pacjentów wynosił ok. 52%.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyżej wymienieni pacjenci otrzymywali przy ponownym podaniu kwasu zoledronowego tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danych pozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mg. W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkich trzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg) był podobny. Dzieci i młodzież Wyniki badania klinicznego w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci w wieku od 1 do 17 lat Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianu po podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres leczenia w tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4-9 tygodniowym okresem kwalifikacji, podczas którego dzieci przyjmowały witaminę D i wapń pierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie. W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 do < 3 lat podawano 0,025 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzymywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasu zoledronowego raz w roku lub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12-miesięczne leczenie kwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędzwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrze zaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego. W szczególności, nie było oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działania niepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kość udowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12% i 5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typ choroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76). Interpretację ryzyka wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości złamania występują często, stanowiąc część procesu chorobowego.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj działań niepożądanych obserwowany u tej grupy pacjentów był podobny do działań niepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 6 pogrupowano według częstości występowania. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 6 Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości 1

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto:	Ból głowy
Zaburzenia sercaCzęsto:	Tachykardia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto: Nieżyt nosa i gardła
Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: Często:	Wymioty, nudności Ból brzucha
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto:	Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo często: Często:	Gorączka, zmęczenie Reakcje ostrej fazy, ból
Badania diagnostyczneBardzo często: Często:	Hipokalcemia Hipofosfatemia

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Działania niepożądane występujące z częstością < 5% oceniono pod względem medycznym i wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Zometa (patrz punkt 4.8). U dzieci z ciężką wrodzoną łamliowścią kości kwas zoledronowy wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii, w porównaniu do pamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań kwasu zoledronowego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne. Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do < 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i < 1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28 dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0,1% wartości maksymalnej. Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t 1/2α wynoszącym 0,24 godziny i t 1/2β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t 1/2γ wynoszącym 146 godzin.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono kumulacji leku kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin, 39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czas. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego. Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75  33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84  29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min). Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne. W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/ osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym Największa pojedyncza dawka leku podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg u szczurów. Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc. na dobę przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg mc. /dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2 – 3 dni, w okresie czasu do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane. Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkich badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania największych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. No adverse event level - NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0,06–0,6 mg/kg mc./dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania. Toksyczny wpływ na reprodukcję Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥ 0,2 mg/kg, wykazywał działanie teratogenne.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję. Mutagenność i rakotwórczość Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek w fiolce: mannitol sodu cytrynian Rozpuszczalnik w ampułce: woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, przygotowany roztwór produktu leczniczego Zometa należy rozcieńczyć 0,9% m/v roztworem chlorku sodu lub 5% m/v roztworem glukozy. Nie mieszać produktu leczniczego z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy go podawać jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu wiedzenia, odtworzony i rozcieńczony roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z proszkiem: 6 ml bezbarwna fiolka szklana ze szkła hydrolitycznego typu I (Ph.Eur.). Ampułka z rozpuszczalnikiem: 5 ml ampułka z bezbarwnego szkła. Opakowania jednostkowe zawierające 1 lub 4 fiolki i odpowiednio 1 lub 4 ampułki z wodą do wstrzykiwań. Opakowania zbiorcze zawierające 10 (10 opakowań 1+1) fiolek i ampułek z wodą do wstrzykiwań. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek do sporządzania roztworu do infuzji należy rozpuścić w fiolce używając 5 ml wody do wstrzykiwań z ampułki załączonej do opakowania produktu leczniczego.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Należy całkowicie rozpuścić proszek przed pobraniem roztworu z fiolki. Następnie należy rozcieńczyć odpowiednią ilość odtworzonego roztworu w 100 ml roztworu nie zawierającego jonów wapnia (0,9% m/v roztwór chlorku sodu lub 5% m/v roztwór glukozy). Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym Zometa, w tym wskazówki dotyczące przygotowania zmniejszonych dawek, podano w punkcie 4.2. Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez wytrąconych cząstek i zabarwienia. Zaleca się pracownikom służby zdrowia nie wrzucanie niewykorzystanych resztek produktu leczniczego Zometa do kanalizacji. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aclasta 5 mg roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda butelka zawierająca 100 ml roztworu zawiera 5 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Każdy ml roztworu zawiera 0,05 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji Przejrzysty i bezbarwny roztwór.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy  u kobiet po menopauzie  u dorosłych mężczyzn u których występuje zwiększone ryzyko złamań kości, w tym pacjentów, którzy przebyli ostatnio niskoenergetyczne złamanie szyjki kości udowej. Leczenie osteoporozy związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo  u kobiet po menopauzie,  u dorosłych mężczyzn, u których występuje zwiększone ryzyko złamań. Leczenie choroby Pageta kości u dorosłych.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed podaniem produktu Aclasta pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jest to szczególnie ważne u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz u pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Podczas leczenia produktem Aclasta zaleca się przyjmowanie odpowiednich dawek wapnia i witaminy D. Osteoporoza W leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie, osteoporozy u mężczyzn oraz w leczeniu osteoporozy związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo, zalecana dawka leku to podawana raz na rok, pojedyncza infuzja dożylna 5 mg produktu Aclasta. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego Aclasta, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dawkowanie

U pacjentów z ostatnio przebytym niskoenergetycznym złamaniem szyjki kości udowej zaleca się podanie infuzji produktu Aclasta po co najmniej 2 tygodniach od wygojenia złamania szyjki kości udowej (patrz punkt 5.1). U pacjentów z ostatnio przebytym niskoenergetycznym złamaniem szyjki kości udowej zaleca się podanie doustnie lub domięśniowo nasycającej dawki witaminy D wynoszącej od 50 000 do 125 000 j.m. przed pierwszą infuzją produktu Aclasta. Choroba Pageta W przypadku choroby Pageta, produkt Aclasta powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy, którzy posiadają doświadczenie w leczeniu choroby Pageta kości. Zalecana dawka to pojedyncza infuzja dożylna, zawierająca 5 mg produktu Aclasta. Szczególnie zaleca się, by pacjenci z chorobą Pageta przynajmniej przez pierwszych 10 dni po podaniu produktu Aclasta otrzymywali dwa razy na dobę odpowiednie preparaty uzupełniające stężenie wapnia w organizmie, zawierające co najmniej 500 mg wapnia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dawkowanie

Ponowne leczenie choroby Pageta: Po początkowym zastosowaniu produktu Aclasta w chorobie Pageta obserwowano wydłużony okres remisji u pacjentów, u których wystąpiła reakcja na leczenie. Ponowne leczenie obejmuje dodatkową infuzję dożylną produktu Aclasta w dawce 5 mg po upływie jednego roku lub dłużej od początkowego leczenia u pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby. Istnieje ograniczona ilość danych dotyczących ponownego leczenia choroby Pageta (patrz punkt 5.1). Populacje szczególne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stosowanie produktu Aclasta jest przeciwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny <35 ml/min (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny  35 ml/min. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie ma konieczności modyfikacji dawki, ponieważ dostępność biologiczna, dystrybucja i wydalanie leku były podobne u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Aclasta nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 5 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 5 do 17 lat przedstawiono w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt Aclasta jest podawany przez wentylowany zestaw do powolnej infuzji ze stałą szybkością. Czas infuzji nie powinien być krótszy niż 15 minut. Sposób podawania produktu Aclasta w infuzji, patrz punkt 6.6. Pacjenci, którym podano produkt leczniczy Aclasta powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z bisfosfonianów, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Pacjenci z hipokalcemią (patrz punkt 4.4). - Ciężkie zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny <35 ml/min (patrz punkt 4.4). - Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność nerek Stosowanie produktu Aclasta u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <35 ml/min) jest przeciwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności nerek w tej populacji. Po podaniu produktu Aclasta obserwowano zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z wcześniej rozpoznaną dysfunkcją czynności nerek lub innymi czynnikami ryzyka, w tym zaawansowanym wiekiem, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, jednoczesnym stosowaniem leków moczopędnych (patrz punkt 4.5), lub odwodnieniem występującym po podaniu produktu Aclasta. Zaburzenia czynności nerek obserwowano u pacjentów po pojedynczym podaniu produktu. Niewydolność nerek wymagająca stosowania dializy lub zakończona zgonem występowała rzadko u pacjentów z wcześniej rozpoznanymi zaburzeniami czynności nerek lub z jednym z czynników ryzyka wymienionych powyżej.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

W celu minimalizacji ryzyka wystąpienia działań niepożądanych dotyczących nerek należy uwzględnić zastosowanie następujących środków ostrożności:  Każdorazowo przed podaniem dawki produktu Aclasta należy obliczyć klirens kreatyniny z uwzględnieniem rzeczywistej masy ciała stosując wzór Cockcroft- Gaulta.  Przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi może być większe u pacjentów z wcześniej rozpoznanymi zaburzeniami czynności nerek.  U pacjentów z grupy ryzyka należy rozważyć monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy.  Należy zachować ostrożność stosując produkt Aclasta razem z innymi produktami leczniczymi, które mogą wpływać na czynność nerek (patrz punkt 4.5).  Przed podaniem produktu Aclasta pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jest to szczególnie ważne u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów przyjmujących leki moczopędne.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

 Pojedyncza dawka produktu Aclasta nie powinna przekraczać 5 mg, natomiast czas trwania infuzji powinien wynosić co najmniej 15 minut (patrz punkt 4.2). Hipokalcemia Istniejąca wcześniej hipokalcemia musi być leczona odpowiednimi dawkami wapnia i witaminy D zanim rozpocznie się leczenie produktem Aclasta (patrz punkt 4.3). Inne zaburzenia przemiany mineralnej również wymagają wyrównania przed rozpoczęciem leczenia (np. zmniejszona rezerwa gruczołów przytarczyc, zaburzenia wchłaniania wapnia w jelicie). Lekarze powinni rozważyć obserwację kliniczną tych pacjentów. Choroba Pageta kości charakteryzuje się zwiększoną przebudową kości. Ze względu na szybki początek działania kwasu zoledronowego na przebudowę kości może rozwinąć się przemijająca, czasami objawowa hipokalcemia, zwykle największa przez pierwszych 10 dni od infuzji produktu Aclasta (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Aclasta zaleca się przyjmowanie odpowiednich dawek wapnia i witaminy D.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, szczególnie zaleca się, by pacjenci z chorobą Pageta leczeni produktem Aclasta, przynajmniej przez pierwszych 10 dni od rozpoczęcia terapii, otrzymywali dwa razy na dobę odpowiednie preparaty uzupełniające stężenie wapnia w organizmie, zawierające co najmniej 500 mg wapnia (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów o objawach hipokalcemii i odpowiednio monitorować w okresie ryzyka. U pacjentów z chorobą Pageta zaleca się oznaczanie stężenia wapnia w surowicy krwi przed infuzją produktu Aclasta. U pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, w tym kwas zoledronowy, rzadko zgłaszano ciężkie bóle kości, stawów i (lub) mięśni, które niekiedy uniemożliwiały pacjentom normalne poruszanie się (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki (ang. ONJ - osteonecrosis of the jaw) Po wprowadzeniu produktu leczniczego Aclasta do obrotu zgłaszano występowanie martwicy kości szczęki u pacjentów, którym podawano kwas zoledronowy w leczeniu osteoporozy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub początek nowej terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Aclasta zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dokonując oceny ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki u pacjenta należy uwzględnić następujące czynniki: - Siłę działania produktu leczniczego hamującego resorpcję kości (ryzyko jest większe przy silniejszych związkach), drogę podania (ryzyko jest większe po podaniu pozajelitowym) i skumulowaną dawkę leku działającego na resorpcję kości. - Obecność nowotworu złośliwego, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu. - Jednocześnie stosowane leki: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

- Nieodpowiednią higienę jamy ustnej, chorobę przyzębia, niedopasowane protezy zębowe, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcję zębów. Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia kwasem zoledronowym. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać z zachowaniem ostrożności i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim od podania leku. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Reakcje ostrej fazy Obserwowano reakcje ostrej fazy (ang. acute phase reactions, APR) lub objawy, takie jak gorączka, ból mięśni, objawy grypopodobne, bóle stawów i ból głowy, z których większość występowała w ciągu trzech dni po podaniu produktu leczniczego Aclasta. Objawy APR mogą czasami być ciężkie lub długotrwałe. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z przyjęciem produktu można zmniejszyć podając pacjentowi paracetamol lub ibuprofen wkrótce po podaniu produktu leczniczego Aclasta. Zaleca się także odroczenie leczenia u pacjentów w niestabilnym stanie klinicznym z powodu ostrych schorzeń, gdy APR mogłyby stanowić problem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Informacje ogólne Inne produkty lecznicze zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną są dostępne we wskazaniach onkologicznych. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Aclasta nie powinni otrzymywać tych produktów leczniczych jednocześnie z innymi bisfosfonianami, ponieważ skutek jednoczesnego stosowania tych produktów nie jest znany. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 100 ml roztworu znajdujących się w fiolce produktu leczniczego Aclasta, tzn., że zasadniczo jest „wolny od sodu”.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Kwas zoledronowy nie podlega przemianom układowym i nie ma wpływu in vitro na aktywność enzymów cytochromu P450 u ludzi (patrz punkt 5.2). Kwas zoledronowy nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (wiązanie w około 43-55%) i z tego względu występowanie interakcji wynikających z ewentualnego wyparcia z miejsca wiązania innych produktów leczniczych silnie związanych z białkami jest raczej mało prawdopodobne. Kwas zoledronowy jest wydalany przez nerki. Należy zachować ostrożność podając kwas zoledronowy w połączeniu z lekami, które mogą mieć istotny wpływ na czynność nerek (np. aminoglikozydami lub diuretykami mogącymi spowodować odwodnienie) (patrz punkt 4.4). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ekspozycja układowa na równocześnie przyjmowane produkty lecznicze, które wydalane są przez nerki, może się zwiększyć.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Nie zaleca się stosowania produktu Aclasta u kobiet w wieku rozrodczym. Ciąża Produkt leczniczy Aclasta jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ kwasu zoledronowego na reprodukcję w tym występowanie wad rozwojowych (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Karmienie piersią Produkt leczniczy Aclasta jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany z mlekiem. Płodność Potencjalny niekorzystny wpływ kwasu zoledronowego na płodność w pokoleniu rodziców i pokoleniu F1 oceniano u szczurów. Objawiał się on nadmiernym działaniem farmakologicznym, którego występowanie kojarzono z hamowaniem przez związek procesu uwalniania wapnia z kości.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Skutkowało to hipokalcemią okołoporodową, efektem wspólnym dla całej grupy bisfosfonianów, trudnym porodem oraz wczesnym zakończeniem badania. Wyniki te uniemożliwiły określenie ostatecznego wpływu produktu Aclasta na płodność u ludzi.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Całkowity odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane wynosił 44,7%, 16,7% i 10,2% odpowiednio po pierwszej, drugiej i trzeciej infuzji. Częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych po pierwszej infuzji była następująca: gorączka (17,1%), ból mięśni (7,8%), objawy grypopodobne (6,7%), ból stawów (4,8%) oraz ból głowy (5,1%), patrz „reakcje ostrej fazy” poniżej. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 1 wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz konwencją MedDRA dotyczącą częstości. Kategorie częstości zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Grypa, zapalenie nosogardzieli
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Anemia
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana**	Reakcje nadwrażliwości, w tym rzadkie przypadki skurczu oskrzeli, pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego, oraz bardzo rzadkie przypadki reakcjianafilaktycznej/szoku anafilaktycznego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często Niezbyt częstoRzadko	Hipokalcemia* Zmniejszony apetytHipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	CzęstoNiezbyt często	Ból głowy, zawroty głowyLetarg, parestezje, senność, drżenie, omdlenia, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	CzęstoNiezbyt często RzadkoNieznana**	Przekrwienie okaZapalenie spojówek, ból oka Zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki, zapalenie tęczówkiZapalenie twardówki oraz stan zapalny w obrębie oczodołu
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia serca	CzęstoNiezbyt często	Migotanie przedsionków Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często Nieznana**	Nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie twarzy Niedociśnienie tętnicze (u niektórychpacjentów rozpoznano wcześniej czynniki ryzyka)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Kaszel, duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	CzęstoNiezbyt często	Nudności, wymioty, biegunka Niestrawność, ból w okolicy wpustu żołądka, ból brzucha, refluks żołądkowo- przełykowy, zaparcie, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie przełyku,ból zęba, zapalenie żołądka#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Wysypka, nadmierne pocenie się, świąd, rumień

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często Ból mięśni, ból stawów, ból kości, ból pleców, ból kończynNiezbyt często Ból szyi, sztywność mięśniowo-szkieletowa, obrzęk stawów, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w klatce piersiowej, bóle mięśniowo- szkieletowe, sztywność stawów, zapalenie stawów, osłabienie mięśniRzadko Nietypowe złamania podkrętarzowe itrzonu kości udowej † (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów)Bardzo rzadko Martwica kości przewodu słuchowegozewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)Nieznana** Martwica kości szczęki (patrz punkty 4.4oraz 4.8 Efekt klasy)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, częstomocz, białkomoczNieznana** Zaburzenia czynności nerek. Przypadkiniewydolności nerek wymagające zastosowania dializy lub zakończone zgonem zgłaszano rzadko u pacjentów ze zdiagnozowaną wcześniej dysfunkcją czynności nerek lub innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zaawansowany wiek, jednoczesne podawanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, jednoczesne stosowanie leków moczopędnych, lub odwodnienie w okresie po infuzji (patrz punkty 4.4 oraz4.8 Efekt klasy)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często GorączkaCzęsto Objawy grypopodobne, dreszcze, uczucie zmęczenia, osłabienie, ból, złe samopoczucie, reakcje w miejscu podaniaNiezbyt często Obrzęk obwodowy, uczucie pragnienia,reakcja fazy ostrej, pozasercowy ból w klatce piersiowejNieznana** Odwodnienie wtórne do reakcji ostrejfazy (objawów pojawiających się po podaniu leku, takich jak: gorączka,wymioty lub biegunka)
Badania diagnostyczne	Często Zwiększone stężenie białka C- reaktywnegoNiezbyt często Obniżenie stężenia wapnia we krwi

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

# Obserwowane u pacjentów stosujących równocześnie glikokortykosteroidy. * Często tylko w chorobie Pageta. ** Na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych. † Zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Migotanie przedsionków W badaniu HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (patrz punkt 5.1) całkowita częstość występowania migotania przedsionków wynosiła odpowiednio 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852) pacjentów otrzymujących produkt Aclasta i placebo. Liczba ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków była zwiększona u pacjentów otrzymujących produkt Aclasta (1,3%) (51 spośród 3 862) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,6%) (22 spośród 3 852). Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków nie jest znany.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

W badaniach dotyczących osteoporozy (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) całkowita częstość występowania migotania przedsionków była porównywalna dla produktu Aclasta (2,6%) i placebo (2,1%). Całkowita częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących migotania przedsionków wynosiła 1,3% dla produktu Aclasta i 0,8% dla placebo. Efekty klasy: Zaburzenia czynności nerek Podawanie kwasu zoledronowego było związane z zaburzeniami czynności nerek objawiającymi się pogorszeniem funkcji nerek (tj. zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy), a w rzadkich przypadkach z ostrą niewydolnością nerek. Po podaniu kwasu zoledronowego obserwowano zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej rozpoznaną dysfunkcją czynności nerek lub dodatkowymi czynnikami ryzyka (np.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

zaawansowany wiek, pacjenci z chorobami nowotworowymi otrzymujący chemioterapię, jednoczesne podawanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, równoczesne stosowanie leków moczopędnych, ciężkie odwodnienie). Większość z tych pacjentów otrzymywała dawkę 4 mg co 3-4 tygodnie, jednak zaburzenia czynności nerek obserwowano u pacjentów po pojedynczym podaniu leku. W badaniach klinicznych poświęconych osteoporozie, zmiany klirensu kreatyniny (mierzonego raz w roku przed podaniem dawki leku) oraz częstość występowania niewydolności i zaburzeń czynności nerek były podobne w grupie produktu Aclasta i w grupie placebo w okresie 3 lat. Obserwowano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w okresie 10 dni u 1,8% pacjentów leczonych produktem Aclasta w porównaniu do 0,8% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

Hipokalcemia W badaniach klinicznych poświęconych osteoporozie u około 0,2% pacjentów wystąpiło zauważalne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,87 mmol/l) po podaniu produktu Aclasta. Nie obserwowano żadnych przypadków objawowej hipokalcemii. W badaniach w chorobie Pageta, u około 1% pacjentów obserwowano objawową hipokalcemię i we wszystkich przypadkach objaw ten ustąpił. Na podstawie oceny parametrów laboratoryjnych, u 2,3% pacjentów leczonych produktem Aclasta, którzy uczestniczyli w dużym badaniu klinicznym wystąpiło przemijające, bezobjawowe zmniejszenie poziomu wapnia poniżej normy (poniżej 2,10 mmol/l) w porównaniu do 21% pacjentów leczonych produktem Aclasta w badaniach z chorobą Pageta. Częstość występowania hipokalcemii była znacznie mniejsza po wykonaniu kolejnych infuzji.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

W badaniu w osteoporozie pomenopauzalnej, w badaniu w profilaktyce klinicznie jawnych złamań po przebytym ostatnio złamaniu szyjki kości udowej, jak i w badaniu w chorobie Pageta (patrz także punkt 4.2) wszyscy pacjenci otrzymali odpowiednie leki uzupełniające stężenie witaminy D i wapnia. W badaniu w profilaktyce klinicznie jawnych złamań klinicznych po przebytym ostatnio złamaniu szyjki kości udowej nie oznaczano rutynowo stężenia witaminy D, jednak większość pacjentów otrzymała nasycającą dawkę witaminy D przed podaniem produktu Aclasta (patrz punkt 4.2). Reakcje w miejscu podania W dużym badaniu klinicznym, po podaniu kwasu zoledronowego zgłaszano (0,7%) występowanie reakcji w miejscu infuzji produktu, takich jak zaczerwienienie, obrzęk i (lub) ból. Martwica kości szczęki Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki, przede wszystkim u pacjentów z chorobą nowotworową, leczonych produktami leczniczymi, które hamują resorpcję kości, w tym kwasem zoledronowym (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 7 736 pacjentów, martwicę kości szczęki zgłoszono u jednego pacjenta leczonego produktem Aclasta oraz u jednego pacjenta otrzymującego placebo. Przypadki martwicy kości szczęki zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego Aclasta do obrotu. Reakcje ostrej fazy Całkowity odsetek pacjentów, którzy zgłaszali reakcje ostrej fazy lub objawy po podaniu produktu leczniczego Aclasta (w tym przypadki ciężkie) wynosi (częstość występowania na podstawie badania z leczeniem osteoporozy pomenopauzalnej): gorączka (18,1%), bóle mięśni (9,4%), objawy grypopodobne (7,8%), bóle stawów (6,8%) i ból głowy (6,5%). Większość z tych przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 3 dni po podaniu produktu leczniczego Aclasta. Większość z wymienionych objawów miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustąpiła w ciągu 3 dni od początku zdarzenia. Częstość występowania tych objawów zmniejszała się wraz z podawaniem kolejnych corocznych dawek produktu leczniczego Aclasta.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane był niższy w mniejszym badaniu (19,5%, 10,4%, 10,7% odpowiednio po pierwszej, drugiej i trzeciej infuzji), w którym zastosowano profilaktykę przeciwko działaniom niepożądanym (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące ostrego zatrucia jest ograniczone. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane. W przypadku przedawkowania prowadzącego do klinicznie istotnej hipokalcemii, normalizację stężenia wapnia można osiągnąć podając pacjentowi doustne preparaty wapnia i (lub) glukonian wapnia w dożylnej infuzji.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach układu kostnego, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08 Mechanizm działania Kwas zoledronowy należy do grupy bisfosfonianów zawierających azot i działa głównie na kości. Jest inhibitorem zależnej od osteoklastów resorpcji kości. Działania farmakodynamiczne Selektywny wpływ bisfosfonianów na kości wynika z ich wysokiego powinowactwa do zmineralizowanych kości. Syntaza pirofosforanu farnezylu jest głównym molekularnym miejscem wiązania kwasu zoledronowego w osteoklastach. Długi czas trwania działania kwasu zoledronowego przypisuje się jego wysokiemu powinowactwu do wiązania się z miejscem aktywnym cząsteczki syntazy pirofosforanu farnezylu (FPP) i silnemu powinowactwu do minerałów kości. Leczenie produktem Aclasta gwałtownie zmniejszało zwiększoną w okresie pomenopauzalnym szybkość obrotu kostnego.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najmniejszą wartość dla markerów resorpcji obserwowano po 7 dniach, a dla markerów tworzenia - po 12 tygodniach. Od tego momentu następowała stabilizacja markerów kostnych w zakresach właściwych dla okresu przed menopauzą. Nie obserwowano postępującego zmniejszenia wartości markerów obrotu kostnego po powtórnym podaniu leku po upływie roku. Skuteczność kliniczna w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie (PFT) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Aclasta w dawce 5 mg podawanej raz na rok przez 3 kolejne lata wykazano u kobiet po menopauzie (u 7 736 kobiet w wieku 65-89 lat) spełniających jedno z następujących kryteriów: wartość wskaźnika gęstości mineralnej kości – BMD (ang. bone mineral density) T-score szyjki kości udowej ≤-1,5 oraz przynajmniej dwa łagodne lub jedno umiarkowane, istniejące złamanie(a) kręgu; lub wartość wskaźnika BMD T-score szyjki kości udowej ≤-2,5 z lub bez dowodów na istniejące złamanie(a) kręgu.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

85% pacjentek nie było wcześniej leczonych bisfosfonianami. Kobiety badane w kierunku złamań kręgów nie otrzymywały innego, dodatkowego leczenia przeciwko osteoporozie, co było dopuszczalne w przypadku kobiet ocenianych pod kątem złamań szyjki kości udowej i wszelkich innych złamań klinicznych. Do jednocześnie podawanych leków na osteoporozę należały: kalcytonina, raloksyfen, tamoksyfen, hormonalna terapia zastępcza, tibolon; wyłączono jednak inne bisfosfoniany. Wszystkie kobiety otrzymywały wapń pierwiastkowy w dawce 1 000 do 1 500 mg oraz 400-1 200 j.m. witaminy D na dobę. Wpływ na morfometryczne złamania kręgów Produkt Aclasta znacznie zmniejszał częstość występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów w okresie trzech lat, co jest widoczne już po roku od podania pierwszej dawki (patrz Tabela 2). Tabela 2 Podsumowanie skuteczności względem złamań kręgów w miesiącu 12, 24 i 36

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Aclasta (%)	Placebo (%)	Bezwzględne zmniejszenie częstości występowania złamań% (CI)	Względne zmniejszenie częstości występowania złamań % (CI)
Co najmniej jedno nowe złamanie kręgu (0-1 rok)	1,5	3,7	2,2 (1,4; 3,1)	60 (43, 72)**
Co najmniej jedno nowe złamanie kręgu (0-2 lata)	2,2	7,7	5,5 (4,4; 6,6)	71 (62, 78)**
Co najmniej jedno nowe złamanie kręgu (0-3 lata)	3,3	10,9	7,6 (6,3; 9,0)	70 (62, 76)**
** p <0,0001

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów w wieku 75 lat i starszych, którzy leczeni byli produktem Aclasta wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów o 60% w stosunku do pacjentów otrzymujących placebo (p<0,0001). Wpływ leku na złamania szyjki kości udowej Produkt Aclasta wykazał utrzymujące się przez okres 3 lat działanie, które skutkowało 41% zmniejszeniem ryzyka złamań szyjki kości udowej (95% CI, 17% do 58%). Częstość występowania złamań szyjki kości udowej wynosiła 1,44% wśród pacjentów leczonych produktem Aclasta w porównaniu do 2,49% wśród osób otrzymujących placebo. U pacjentów nie stosujących uprzednio bisfosfonianów ryzyko zmniejszyło się o 51%, a u pacjentów stosujących jednocześnie leczenie przeciw osteoporozie o 42%. Wpływ na wszystkie złamania kliniczne Wszystkie złamania kliniczne weryfikowano na podstawie badań radiologicznych i (lub) danych klinicznych. Podsumowanie wyników tych badań przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Porównanie częstości występowania kluczowych zmiennych dotyczących złamań klinicznych w okresie 3 lat w zależności od leczenia

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Aclasta (N=3 875)częstość występowa nia zdarzeń (%)	Placebo (N=3,861)częstość występowa nia zdarzeń (%)	Bezwzględne zmniejszenie częstości występowania złamań %(CI)	Względne zmniejszenie częstości występowania złamań % (CI)
Wszelkie złamania kliniczne (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0; 5,8)	33 (23; 42)**
Kliniczne złamania kręgów (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5; 2,7)	77 (63; 86)**
Złamania bez udziału kręgów (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4; 4,0)	25 (13; 36)*
* wartość p <0,001, **wartość p <0,0001

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(1) Z wyłączeniem złamań palców rąk, nóg i złamań kości twarzy (2) W tym kliniczne złamania kręgów piersiowych i lędźwiowych Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) Produkt Aclasta istotnie zwiększał BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, szyjki kości udowej oraz nasady dalszej kości promieniowej w porównaniu z placebo we wszystkich punktach czasowych (6, 12, 24 i 36 miesięcy). Leczenie produktem Aclasta spowodowało 6,7% zwiększenie wartości BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, 6,0% całej kości biodrowej, 5,1% szyjki kości udowej, oraz 3,2% nasady dalszej kości promieniowej w okresie 3 lat w porównaniu z placebo. Badanie histologiczne kości U 152 pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną leczonych produktem Aclasta (N=82) lub placebo (N=70) wykonano biopsję grzebienia biodrowego rok po trzeciej corocznej dawce. Analiza histomorfometryczna wykazała zmniejszenie obrotu kostnego o 63%.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek leczonych produktem Aclasta nie wykryto demineralizacji kości, zwłóknienia szpiku ani nieprawidłowego utkania kości. Po znakowaniu tetracykliną związek ten był wykrywalny we wszystkich 82 biopsjach uzyskanych od pacjentek otrzymujących produkt Aclasta z wyjątkiem jednej. Analiza wyniku tomografii mikrokomputerowej (  CT) wykazała zwiększoną objętość kości beleczkowej oraz zachowanie beleczkowatej struktury kości u pacjentek leczonych produktem Aclasta w porównaniu z placebo. Markery obrotu kostnego W podgrupach pacjentek o liczebności od 517 do 1 246 przez cały czas trwania badania okresowo oceniano aktywność specyficznej dla kości fosfatazy alkalicznej (BSAP), stężenie N-końcowego propeptydu kolagenu typu I (P1NP) w surowicy oraz stężenie beta-C-telopeptydów (b-CTx) w surowicy.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem Aclasta w dawce 5 mg raz na rok spowodowało znaczne zmniejszenie BSAP, o 30% względem wartości wyjściowych po 12 miesiącach, które utrzymywało się na poziomie 28% poniżej wartości wyjściowych po 36 miesiącach. Wartości P1NP były istotnie zmniejszone, o 61% poniżej wartości wyjściowych po 12 miesiącach i utrzymywały się na poziomie 52% poniżej wartości wyjściowych po 36 miesiącach. Wartości stężenia B-CTx były znacznie zmniejszone, o 61% poniżej wartości wyjściowych po 12 miesiącach i utrzymały się na poziomie 55% poniżej wartości wyjściowych po 36 miesiącach. Przez cały ten czas markery obrotu kostnego pozostawały w zakresie wartości właściwych dla kobiet przed menopauzą pod koniec każdego roku leczenia. Wielokrotne dawkowanie nie spowodowało dalszego zmniejszenia poziomu markerów obrotu kostnego. Wpływ na wzrost W trzyletnim badaniu dotyczącym osteoporozy mierzono raz w roku wzrost w pozycji stojącej przy pomocy stadiometru.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie produktu Aclasta obserwowano utratę wzrostu mniejszą o około 2,5 mm w porównaniu z placebo (95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001]. Liczba dni niesprawności Produkt Aclasta znacznie zmniejszył średnią liczbę dni ograniczonej aktywności oraz liczbę dni leżenia w łóżku z powodu bólu pleców odpowiednio o 17,9 dni i 11,3 dni w porównaniu z placebo, oraz znacznie zmniejszył średnią liczbę dni ograniczonej aktywności oraz liczbę dni leżenia w łóżku z powodu złamań odpowiednio o 2,9 dni i 0,5 dnia w porównaniu z placebo (p<0,01 we wszystkich przypadkach). Skuteczność kliniczna w leczeniu osteoporozy u pacjentów podlegających zwiększonemu ryzyku złamania po ostatnio przebytym złamaniu szyjki kości udowej (RFT) Częstość występowania jawnych klinicznie złamań, w tym złamań kręgów, złamań kości innych niż kręgi i złamań szyjki kości udowej oceniano u 2 127 mężczyzn i kobiet w wieku 50-95 lat (średni wiek 74,5 lat) z ostatnio przebytym (w okresie minionych 90 dni) niskoenergetycznym złamaniem szyjki kości udowej.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwacja pacjentów trwała średnio 2 lata i w tym czasie pacjenci przyjmowali leczenie (Aclasta). Około 42% pacjentów uzyskało wartość BMD szyjki kości udowej T-score poniżej -2,5%, a około 45% pacjentów uzyskało wartość BMD szyjki kości udowej T-score powyżej -2,5%. Produkt Aclasta podawano raz na rok aż do czasu, gdy u co najmniej 211 pacjentów z badanej populacji wystąpiło potwierdzone jawne klinicznie złamanie. Stężenia witaminy D nie były rutynowo oznaczane, jednak 2 tygodnie przed infuzją większość pacjentów otrzymała nasycającą dawkę witaminy D (50 000 do 125 000 j.m. doustnie lub domięśniowo). Wszyscy uczestnicy badania otrzymali od 1 000 do 1 500 mg wapnia pierwiastkowego w skojarzeniu z suplementacją 800 do 1200 j.m. witaminy D na dobę. Dziewięćdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymało infuzję dwa lub więcej tygodni po zagojeniu się złamania szyjki kości udowej a średni czas, po jakim wykonano infuzję wynosił około sześciu tygodni po zagojeniu się złamania szyjki kości udowej.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędową zmienną skuteczności była częstość występowania jawnych klinicznie złamań w czasie trwania badania. Wpływ na wszystkie złamania kliniczne Wskaźniki częstości występowania kluczowych zmiennych dotyczących złamań klinicznych przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4 Porównanie częstości występowania kluczowych zmiennych dotyczących złamań klinicznych

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Aclasta (N=1 065)częstośćwystępowa nia zdarzeń (%)	Placebo (N=1 062)częstość występowa nia zdarzeń (%)	Bezwzględne zmniejszenie częstości występowania złamań %(CI)	Względne zmniejszenie częstości występowania złamań % (CI)
Wszelkie złamania kliniczne (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3; 8,3)	35 (16; 50)**
Kliniczne złamania kręgów (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5; 3,7)	46 (8; 68)*
Złamania bez udziału kręgów (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3; 5,9)	27 (2; 45)*
* wartość p <0,05, ** wartość p <0,01

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(1) Z wyłączeniem złamań palców rąk, nóg i złamań kości twarzy (2) W tym kliniczne złamania kręgów piersiowych i lędźwiowych Badanie nie zostało zaprojektowane w celu określenia znaczących różnic w złamaniach szyjki kości udowej, jednakże zaobserwowano tendencję polegającą na zmniejszeniu liczby nowych złamań szyjki kości udowej. Śmiertelność całkowita wyniosła 10% (101 pacjentów) w grupie produktu Aclasta w porównaniu do 13% (141 pacjentów) w grupie placebo. Wynik ten odpowiada 28% zmniejszeniu ryzyka śmiertelności całkowitej (p=0,01). Częstość występowania opóźnień gojenia po złamaniu szyjki kości udowej była porównywalna pomiędzy produktem Aclasta (34 [3,2%]) i placebo (29 [2,7%]). Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) W badaniu HORIZON-RFT leczenie produktem Aclasta istotnie zwiększało BMD całej kości biodrowej i szyjki kości udowej w porównaniu z placebo we wszystkich punktach czasowych.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem Aclasta spowodowało 5,4% zwiększenie wartości BMD całej kości biodrowej, oraz 4,3% zwiększenie wartości BMD szyjki kości udowej w okresie 24 miesięcy w porównaniu z placebo. Skuteczność kliniczna u mężczyzn Do badania HORIZON-RFT zrandomizowano 508 mężczyzn, a u 185 pacjentów wskaźnik BMD oceniano po 24 miesiącach. Po 24 miesiącach podobne, znamienne 3,6% zwiększenie BMD całej kości biodrowej obserwowano u pacjentów leczonych produktem Aclasta w porównaniu z działaniami obserwowanymi u kobiet po menopauzie w badaniu HORIZON-PFT. Moc statystyczna badania była niewystarczająca, by wykazać zmniejszenie liczby jawnych klinicznie złamań u mężczyzn; częstość występowania złamań klinicznych wynosiła 7,5% u mężczyzn leczonych produktem Aclasta w porównaniu do 8,7% otrzymujących placebo.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W innym badaniu z udziałem mężczyzn (badanie CZOL446M2308) coroczna infuzja produktu Aclasta okazała się nie gorsza niż cotygodniowe dawki alendronianu, w odniesieniu do procentowej zmiany w BMD odcinka lędźwiowego po 24 miesiącach względem wartości wyjściowych. Skuteczność kliniczna w osteoporozie związanej z długotrwałym leczeniem glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Aclasta w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie związanej z długotrwałym leczeniem glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo zostały ocenione w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, stratyfikowanym, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie badaniu z udziałem 833 mężczyzn i kobiet w wieku 18-85 lat (średni wiek dla mężczyzn wynosił 56,4 lata, dla kobiet 53,5 lata) leczonych prednisonem podawanym doustnie w dawce >7,5 mg/dobę (lub równoważnikiem).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów stratyfikowano w zależności od długości czasu stosowania glikokortykosteroidów przed randomizacją (≤ 3 miesięcy i > 3 miesięcy). Badanie prowadzono przez rok. Pacjentów randomizowano do grupy przyjmującej pojedynczą infuzję produktu Aclasta 5 mg lub ryzedronian podawany doustnie w dawce 5 mg na dobę przez rok. Wszyscy pacjenci otrzymywali suplementację w postaci 1 000 mg wapnia i 400 – 1 000 j.m. witaminy D na dobę. Skuteczność została potwierdzona, w przypadku gdy warunek nie mniejszej skuteczności („non-inferiority”) został spełniony po kolei, odpowiednio w podgrupie leczenia i podgrupie profilaktyki, w związku z procentem zmiany w BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa po 12 miesiącach w porównaniu do wartości wyjściowej. Większość pacjentów kontynuowała stosowanie glikokortykosteroidów przez rok trwania badania.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) Zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa i szyjki kości udowej po 12 miesiącach był istotnie większy w grupie osób leczonych produktem Aclasta w porównaniu do przyjmujących ryzedronian (p<0,03 we wszystkich przypadkach). U pacjentów z podgrupy otrzymującej glikokortykosteroidy przez okres dłuższy niż 3 miesiące przed randomizacją, produkt Aclasta spowodował zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa o 4,06%, podczas gdy ryzedronian o 2,71% (średnia różnica: 1,36% ; p<0,001). U pacjentów z podgrupy otrzymującej glikokortykosteroidy przez 3 miesiące lub krócej przed randomizacją, produkt Aclasta spowodował zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa o 2,60%, podczas gdy ryzedronian o 0,64% (średnia różnica: 1,96% ; p<0,001). Moc statystyczna badania była niewystarczająca by wykazać zmniejszenie liczby jawnych klinicznie złamań w porównaniu z ryzedronianem.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów leczonych produktem Aclasta odnotowano 8 złamań, w porównaniu z 7 złamaniami w grupie pacjentów leczonych ryzedronianem (p=0,8055). Skuteczność kliniczna w leczeniu choroby Pageta kości Działanie produktu Aclasta badano u kobiet i mężczyzn w wieku ponad 30 lat z potwierdzoną badaniem radiologicznym chorobą Pageta kości, głównie o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (w chwili włączenia do badania średnia aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy przekraczała od 2,6 do 3- krotnie górną granicę normy właściwą dla wieku pacjenta). W dwóch badaniach porównawczych, trwających 6 miesięcy wykazano skuteczność jednej infuzji 5 mg kwasu zoledronowego w porównaniu do dawki 30 mg ryzedronianu stosowanego codziennie przez 2 miesiące. Po 6 miesiącach produkt Aclasta wykazał 96% (169/176) i 89% (156/176) odpowiedź i normalizację wartości fosfatazy zasadowej w surowicy (SAP) w porównaniu do 74% (127/171) i 58% (99/171) po ryzedronianie (p<0,001).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analizując wyniki zbiorcze zaobserwowano, że po 6 miesiącach zmniejszenie natężenia bólu oraz wpływ bólu na zdolność wykonywania codziennych czynności w porównaniu ze stanem sprzed badania był podobny u pacjentów otrzymujących produkt Aclasta i u pacjentów leczonych ryzedronianem. Pacjentów, których pod koniec 6-miesięcznego badania głównego sklasyfikowano jako osoby z odpowiedzią terapeutyczną włączono do fazy „follow-up”. Spośród 153 pacjentów, u których zastosowano produkt Aclasta i 115 pacjentów, którym podawano ryzedronian, biorących udział w badaniu o przedłużonej obserwacji, po średnim trwaniu fazy follow-up wynoszącej 3,8 lat od czasu podania, odsetek pacjentów kończących Przedłużony Okres Obserwacji z powodu konieczności ponownego leczenia (ocena kliniczna) był większy u pacjentów leczonych ryzedronianem (48 pacjentów lub 41,7%) w porównaniu z pacjentami leczonymi kwasem zolendronowym (11 pacjentów lub 7,2%).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas zakończenia Przedłużonego Okresu Obserwacji z powodu konieczności ponownego leczenia choroby Pageta liczony od dawki początkowej był dłuższy u pacjentów leczonych kwasem zolendronowym (7,7 lat) niż u pacjentów leczonych ryzedronianem (5,1 lat). Sześciu pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź terapeutyczną 6 miesięcy po leczeniu produktem Aclasta i którzy później doświadczyli nawrotu choroby w przedłużonej fazie follow-up było ponownie leczonych produktem Aclasta po średnim czasie 6,5 lat od początkowego leczenia do ponownego leczenia. 5-ciu spośród 6-ciu pacjentów miało SAP w granicach normy w miesiącu 6. (LOCF, ang. Last Observation Carried Forward). Badanie histologiczne kości wykonano u 7 pacjentów z chorobą Pageta po 6 miesięcach leczenia kwasem zoledronowym w dawce 5 mg. Wyniki biopsji kości wykazały, że kości badanych pacjentów miały prawidłowe właściwości, bez żadnych oznak zaburzeń przebudowy wewnętrznej, ani defektów mineralizacji.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te były zgodne z biochemicznymi markerami normalizacji obrotu kostnego. Dzieci i młodzież Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat leczonych glikokortykoidami, u których występowała zmniejszona gęstość mineralna kości (wskaźnik Z [Z-score] w badaniu BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosił -0,5 lub mniej) oraz złamania spowodowane urazami niskoenergetycznymi/kruchością kości. Populacja pacjentów poddanych randomizacji w tym badaniu (populacja wg zamiaru leczenia – ITT) obejmowała pacjentów z kilkoma podtypami chorób reumatycznych, zapalną chorobą jelit lub dystrofią mięśniową Duchenne’a. Planowano, że badanie obejmie 92 pacjentów, jednak tylko 34 pacjentów zostało włączonych i losowo przydzielonych do grupy otrzymującej w okresie jednego roku dożylną infuzję kwasu zoledronowego w dawce 0,05 mg/kg mc. (maksymalnie 5 mg) dwa razy w roku lub do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać podstawowe leczenie witaminą D i preparatami wapnia. W porównaniu z placebo, podany w infuzji kwas zoledronowy spowodował w 12. miesiącu zwiększenie o 0,41 średniej różnicy wskaźnika Z dla BMD kręgosłupa lędźwiowego względem wartości wyjściowych oceniane metodą najmniejszych kwadratów (LS) (95% CI: 0,02; 0,81; odpowiednio u 18 i 16 pacjentów). Po 6 miesiącach leczenia wpływ na wartość BMD kręgosłupa lędźwiowego nie był widoczny. W 12. miesiącu zaobserwowano statystycznie istotne (p<0,05) zmniejszenie wartości trzech markerów obrotu kostnego (P1NP, BSAP, NTX) w grupie pacjentów przyjmujących kwas zoledronowy w porównaniu z grupą placebo. Po 6 lub 12 miesiącach nie odnotowano statystycznie istotnych różnic w całkowitej zawartości minerałów w kościach między pacjentami leczonymi kwasem zoledronowym, a pacjentami otrzymującymi placebo.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Brak jednoznacznych dowodów na związek między zmianami wartości BMD a zapobieganiem złamaniom u dzieci w okresie wzrostu kośćca. Nie odnotowano nowych złamań kręgów w grupie otrzymującej kwas zoledronowy w porównaniu z dwoma nowymi złamaniami w grupie otrzymującej placebo. Po infuzji kwasu zoledronowego najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle stawów (28%), gorączka (22%), wymioty (22%), bóle głowy (22%), nudności (17%), bóle mięśni (17%), ból (17%), biegunka (11%) i hipokalcemia (11%). Poważne działania niepożądane zgłaszało więcej pacjentów z grupy otrzymującej kwas zoledronowy niż pacjentów z grupy placebo (5 [27,8%] pacjentów versus 1 [6,3%] pacjent). W otwartym 12-miesięcznym przedłużeniu wymienionego wyżej badania głównego nie obserwowano nowych klinicznie jawnych złamań.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak 2 pacjentów, po jednym z każdej grupy terapeutycznej w badaniu głównym (grupa otrzymująca kwas zoledronowy: 1/9, 11,1% i grupa otrzymująca placebo: 1/14, 7,1%) miało nowe morfometryczne złamania kręgów. Nie stwierdzono nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Na podstawie tych badań nie można ustalić danych dotyczących długotrwałego bezpieczeństwa stosowania kwasu zoledronowego w tej populacji. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Aclasta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w chorobie Paget’a kości, osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których występuje zwiększone ryzyko złamań, osteoporozy u mężczyzn, u których występuje zwiększone ryzyko złamań oraz w celu zapobieżenia złamaniom u kobiet i mężczyzn, którzy przebyli złamanie szyjki kości udowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podanie 64 pacjentom pojedynczych i wielokrotnych, 5 i 15 minutowych infuzji kwasu zoledronowego w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg pozwoliło uzyskać następujące dane farmakokinetyczne, które okazały się niezależne od dawki. Dystrybucja Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenia substancji czynnej w osoczu szybko zwiększyły się, osiągając maksymalne wartości pod koniec infuzji, a następnie obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia substancji czynnej do wartości <10% wartości maksymalnych po 4 godzinach oraz <1% wartości maksymalnych po 24 godzinach, po czym następował długi okres bardzo małych stężeń, nie przekraczających 0,1% wartości maksymalnych. Eliminacja Wydalanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym przebiega trójfazowo: szybkie dwufazowe wydalenie substancji czynnej z krążenia dużego z okresem półtrwania t ½  0,24 h i t ½  1,87 h, a następnie długa faza eliminacji z okresem półtrwania fazy końcowej t ½  146 h.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano kumulacji substancji czynnej w osoczu po podaniu wielokrotnych dawek leku co 28 dni. Wczesne fazy dyspozycji (  ,  i t 1/2 powyżej) prawdopodobnie odzwierciedlają szybki wychwyt substancji do kości oraz wydalanie przez nerki. Kwas zoledronowy nie podlega przemianom metabolicznym i jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki. W ciągu pierwszej doby, 39  16% podanej dawki zostaje wydalone z moczem, a pozostała część leku wiąże się głównie z tkanką kostną. Wychwyt leku przez kości jest zjawiskiem często występującym w odniesieniu do wszystkich bisfosfonianów i prawdopodobnie wynika z jego podobieństwa strukturalnego do pirofosforanów. Podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów, okres retencji kwasu zoledronowego w kościach jest bardzo długi. Jest on bardzo wolno uwalniany z kości do krążenia ogólnego i eliminowany przez nerki. Klirens całkowity wynosi 5,04  2,5 l/h, niezależnie od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice w zakresie klirensu osoczowego pomiędzy poszczególnymi pacjentami jak również u tego samego pacjenta, wynosiły odpowiednio 36% i 34%. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut spowodowało 30% zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec trwania infuzji, jednak nie miało wpływu na pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji kwasu zoledronowego z innymi produktami leczniczymi. Ponieważ kwas zoledronowy nie jest metabolizowany przez organizm człowieka i ma on niewielki wpływ lub w ogóle nie działa jako bezpośredni i (lub) nieodwracalny, zależny od metabolizmu, inhibitor enzymów P450, jest mało prawdopodobne, by kwas zoledronowy zmniejszał klirens metaboliczny substancji metabolizowanych za pośrednictwem układu enzymów cytochromu P450.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Kwas zoledronowy nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (w około 43-55%), a stopień tego wiązania jest niezależny od stężenia leku. Z tego względu, interakcje wynikające z wypierania produktów leczniczych o dużym stopniu wiązania z białkami osocza są mało prawdopodobne. Szczególne grupy pacjentów (patrz punkt 4.2) Zaburzenia czynności nerek Klirens nerkowy kwasu zoledronowego korelował z klirensem kreatyniny, przy czym klirens nerkowy stanowił 75  33% klirensu kreatyniny, który średnio wynosił 84  29 ml/min (zakres 22–143 ml/min) u 64 badanych pacjentów. Niewielkie zwiększenie wartości AUC (0-24h) o około 30–40% obserwowane u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek oraz brak kumulacji leku po podaniu wielokrotnych dawek, niezależnie od czynności nerek sugerują, że modyfikacja dawkowania kwasu zoledronowego u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny = 50–80 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek do wartości klirensu kreatyniny wynoszącego 35 ml/min nie jest konieczna.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie produktu Aclasta u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <35 ml/min) jest przeciwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności nerek w tej populacji.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Największa pojedyncza dawka dożylna, która nie miała skutku śmiertelnego wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg mc. u szczurów. W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki w infuzji u psów, dawka 1,0 mg/kg mc. (6-krotność zalecanych wartości AUC u ludzi) podawana w 15-minutowej infuzji była dobrze tolerowana, bez żadnego wpływu na nerki. Toksyczność podchroniczna i toksyczność przewlekła W badaniach z zastosowaniem leku w infuzji dożylnej, obserwowano tolerancję kwasu zoledronowego przez nerki szczurów, którym podawano dawkę 0,6 mg/kg mc. w 15-minutowej infuzji podawanej w odstępach 3-dniowych ogółem 6 razy (dawka skumulowana odpowiadała wartościom AUC stanowiącym około 6-krotność wartości AUC u ludzi), natomiast pięć 15- minutowych infuzji dawki 0,25 mg/kg mc. podawanych w odstępach 2–3 tygodniowych (dawka skumulowana odpowiadająca 7-krotności wartości AUC u ludzi) było dobrze tolerowanych u psów.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach, w których zwierzętom podawano dożylnie dawkę uderzeniową, dawki dobrze tolerowane malały wraz z wydłużeniem czasu trwania badania: szczury i psy przez 4 tygodnie dobrze tolerowały dawki odpowiednio 0,2 i 0,02 mg/kg mc./dobę, ale gdy podawano lek przez 52 tygodnie szczury i psy tolerowały tylko dawki odpowiednio 0,01 i 0,005 mg/kg mc. Długotrwałe badania z zastosowaniem wielokrotnych dawek leku przy skumulowanych wartościach AUC przekraczających maksymalne analogiczne wartości u ludzi spowodowały wystąpienie działań toksycznych w innych narządach, w tym w układzie pokarmowym i wątrobie, oraz w miejscu dożylnego podania leku. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Do najczęściej obserwowanych zmian w badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek kwasu zoledronowego należało zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej w przynasadach kości długich u rosnących osobników zwierzęcych po podaniu niemal wszystkich dawek, co potwierdzało przeciwresorpcyjne działanie kwasu zoledronowego.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania wpływu teratogennego przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt, którym kwas zoledronowy podawano podskórnie. Działanie teratogenne obserwowano u szczurów po dawkach  0,2 mg/kg mc., a objawiało się ono wadami wrodzonymi narządów zewnętrznych, wewnętrznych i kośćca. Trudne porody występowały po podaniu szczurom najmniejszej dawki (0,01 mg/kg mc.). Działania teratogennego, ani toksycznego wpływu na zarodek i płód nie obserwowano u królików, jednak znaczne działanie na matkę występowało po zastosowaniu dawki 0,1 mg/kg mc. i miało związek ze zmniejszonym stężeniem wapnia w surowicy. Działanie mutagenne i rakotwórcze Kwas zoledronowy nie miał działania mutagennego w testach mutagenności, a badania rakotwórczości nie wykazały istnienia dowodów potwierdzających możliwość rakotwórczości leku.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Należy uważać, by nie doszło do kontaktu tego produktu leczniczego z żadnymi roztworami zawierającymi wapń. Produktu Aclasta nie należy mieszać lub podawać dożylnie z żadnymi innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Butelka nieotwarta: 3 lata Po otwarciu butelki: 24 godziny w temperaturze 2  C - 8  C Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy natychmiast wykorzystać. W przeciwnym razie użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu, który nie powinien zazwyczaj przekraczać 24 godzin w temperaturze 2  C - 8  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta plastikowa butelka (wykonana z polimeru cykloolefinowego), z korkiem z kauczuku bromobutylowego pokrytym warstwą fluoropolimeru oraz wieczkiem aluminiowo-polipropylenowym z ruchomym fragmentem, zawierająca 100 ml roztworu. Produkt Aclasta dostępny jest w opakowaniu jednostkowym zawierającym jedną butelkę lub w opakowaniach zbiorczych zawierających pięć opakowań jednostkowych, z których każde zawiera jedną butelkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy stosować tylko klarowne roztwory, pozbawione nierozpuszczonych cząstek lub przebarwień. W przypadku przechowywania roztworu w lodówce, przed podaniem należy odczekać, aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową. Podczas przygotowywania infuzji należy postępować zgodnie z zasadami aseptyki.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna butelka 100 ml zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Jeden mililitr roztworu zawiera 0,04 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji Klarowny i bezbarwny roztwór.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania - Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. - Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang . tumor-induced hypercalcaemia -TIH) u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zoledronic Acid Hospira musi być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którym podano kwas zoledronowy powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta. Dawkowanie Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni. Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania terapeutycznego występuje po 2-3 miesiącach.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Leczenie TIH Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami ≥ 12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/l) to jednorazowa dawka 4 mg kwasu zoledronowego. Zaburzenie czynności nerek TIH: Zastosowanie kwasu zoledronowego u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło > 400 μmol/l lub > 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest < 400 μmol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4). Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Rozpoczynając terapię kwasem zoledronowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Kwas zoledronowy nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr < 30 ml/min. W badaniach klinicznych z kwasem zoledronowym wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło > 265 μmol/l lub 3,0 mg/dl. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek (wartość CLcr > 60 ml/ml), kwas zoledrenowy 4 mg/100 ml roztwór do infuzji można podawać bezpośredni bez żadnego przygotowywania produktu leczniczego. U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira (patrz także punkt 4.4): Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka Zoledronic Acid Hospira > 60 4,0 mg kwasu zoledronowego 50-60 3,5 mg* kwasu zoledronowego 40-49 3,3 mg* kwasu zoledronowego 30-39 3,0 mg* kwasu zoledronowego *Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•hr/l) (CLcr=75 ml/min).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min. Po rozpoczęciu leczenia przed podaniem każdej następnej dawki produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: -Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l; -Dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 µmol/l. W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Zoledronic Acid Hospira należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania terapii. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej przynajmniej 15 minut. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek definiowaną jako CLcr > 60 ml/min, kwas zoledronowy 4 mg/100 ml roztwór do infuzji nie może być dodatkowo rozcieńczany. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek kwasu zoledronowego (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

W celu przygotowania zmniejszonych dawek dla pacjentów z wyjściowym CLcr ≤ 60 ml/min należy posłużyć się danymi z Tabeli 1 poniżej. Należy odlać z butelki wskazaną objętość roztworu Zoledronic Acid Hospira. Tabela 1: Przygotowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml roztwór do infuzji

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Wyjściowy klirens kreatyniny (ml/min)	Odlać następującą objętość produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira4 mg/ml roztwór do infuzji (ml)	Dawka po dostosowaniu (mg kwasu zoledronowego w 100 ml)
50-60	12,0	3,5
40-49	18,0	3,3
30-39	25,0	3,0

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml roztwór do infuzji nie wolno mieszać z innymi roztworami do infuzji i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną. Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Pacjentów należy zbadać przed podaniem kwasu zoledronowego, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni. Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia. Po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek. Dostępne są inne produkty zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną w zarejestrowanych wskazaniach leczenia osteoporozy i choroby Pageta kości.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zoledronic Acid Hospira nie powinni jednocześnie otrzymywać tych produktów lub jakichkolwiek innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane. Ten produkt leczniczy zawiera 16 mmol (lub 360 mg) sodu na dawkę. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących ilość sodu w diecie. Niewydolność nerek Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania kwasu zoledronowego przewyższa możliwe ryzyko. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym należy pamiętać, że początek efektu leczniczego występuje po 2 - 3 miesiącach. Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli kwasu zoledronowego i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki. Ryzyko pogorszenia czynności nerek jest mniejsze, chociaż nadal może ono wystąpić po podaniu kwasu zoledronowego w czasie 15 minut. Donoszono o pogorszeniu funkcji nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy długotrwale w zalecanych dawkach, w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Przed podaniem każdej kolejnej dawki kwasu zoledronowego należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, kwas zoledronowy należy odstawić. Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie kwasem zoledronowym należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia. Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego, na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 400 μmol/l lub ≥ 4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH, i ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie zaleca się stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność wątroby Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów. Martwica kości Martwica kości szczęki Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw ) u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowego kursu terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, z wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Oceniając ryzyko wystąpienia ONJ u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka: - powinowactwo bisfosfonianu (większe ryzyko w przypadku substancji o silnym powinowactwie), drogę podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) i łączną dawkę bifosfonianu, - nowotwór, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu, - leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, stosowanie kortykosteroidów, - stwierdzone w wywiadzie choroby zębów, nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroby okołozębia, inwazyjne procedury stomatologiczne (np. ekstrakcję zębów) i źle dopasowane protezy zębowe Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub brak gojenia się owrzodzenia albo obecność wydzieliny podczas leczenia kwasem zolendronowym.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim do podania kwasu zolendronowego . Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym, posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości innych miejsc anatomicznych Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym Zoledronic Acid Hospira. Ból mięśniowo-szkieletowy Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadycznie powodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Hipokalcemia U pacjentów leczonych kwasem zoledronowym zgłaszano występowanie hipokalcemii. Zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, drętwienia i tężyczki) wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagającej hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta (patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas stosowania kwasu zoledronowego z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne działanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia kwasem zoledronowym należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach klinicznych, w których kwas zoledronowy podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez okres dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4). Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania kwasu zoledronowego z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Interakcje

Podczas leczenia należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy kwas zoledronowy podaje się w skojarzeniu z talidomidem. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira jest podawany z lekami antyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kwasu zoledronowego nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka. Kwas zoledronowy jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanych na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porody i wcześniejsze zakończenie badania.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, dlatego stosując kwas zoledronowy należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego często zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy, z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem; objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych kwasu zoledronowego stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowa płuc. Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 2. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2, zebrano w badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych, po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie długookresowo.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	Często:	Niedokrwistość
	Niezbyt często:	Trombocytopenia, leukopenia
	Rzadko:	Pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
	Niezbyt często:	Reakcja nadwrażliwości
	Rzadko:	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia psychiczne
	Niezbyt często:	Niepokój, zaburzenia snu
	Rzadko:	Splątanie
Zaburzenia układu nerwowego
	Często:	Ból głowy
	Niezbyt często:	Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, zmniejszenie czucia, przeczulica, drżenie, senność
	Bardzo rzadko:	Drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do hipokalcemii)
Zaburzenia oka
	Często:	Zapalenie spojówek
	Niezbyt często:	Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu
	Rzadko:	Zapalenie błony naczyniowej oka
	Bardzo rzadko:	Zapalenie nadtwardówki
Zaburzenia serca
	Niezbyt często:	Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, migotanie przedsionków, niedociśnienie objawiające się omdleniem lub zapaścią sercową
	Rzadko:	Bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
	Niezbyt często:	Duszność, kaszel, skurcz oskrzeli
	Rzadko:	Śródmiąższowa choroba płuc

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
	Często:	Nudności, wymioty, brak łaknienia
	Niezbyt często:	Biegunka, zaparcie, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Niezbyt często:	Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Często:	Bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, uogólniony ból
	Niezbyt często:	Skurcze mięśni, martwica kości szczęki
	Bardzo rzadko:	Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) i innych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
	Często:	Zaburzenie czynności nerek
	Niezbyt często:	Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz
	Rzadko:	Nabyty zespół Fanconiego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Często:	Gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i zaczerwienienie)
	Niezbyt często:	Osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból, podrażnienie, obrzmienie, stwardnienie), bóle w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka
	Rzadko:	Zapalenie stawów i obrzęk stawów, jako objaw reakcji ostrej fazy.
Badania diagnostyczne
	Bardzo często:	Hipofosfatemia
	Często:	Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia
	Niezbyt często:	Hipomagnezemia, hipokaliemia
	Rzadko:	Hiperkaliemia, hipernatremia

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności nerek Stosowanie kwasu zoledronowego było związane ze zgłoszeniami zaburzeń czynności nerek. W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badań dotyczących stosowania kwasu zoledronowego w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości, częstość występowania zaburzeń czynności nerek (działań niepożądanych) podejrzewanych o związek z kwasem zoledronowym była następująca: szpiczak mnogi (3,2%), rak prostaty (3,1%), rak piersi (4,3%), płuc i inne nowotwory lite (3,2%). Do czynników mogących zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należy odwodnienie, współistniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasem zoledronowym lub innymi bisfosfonianami, jak również jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych lub krótszego czasu infuzji niż obecnie zalecany.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

U pacjentów, którzy przyjęli początkową dawkę lub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg kwasu zoledronowego, zgłaszano pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek lub do dializowania (patrz punkt 4.4). Martwica kości szczęki Zgłaszano przypadki martwicy kości (szczęki i żuchwy), przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak kwas zoledronowy (patrz punkt 4.4). Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy i stwierdzono u nich oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegach stomatologicznych. Migotanie przedsionków W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz na rok i porównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Częstość ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków wyniosła 1,3% (51 spośród 3 862) i 0,6% (22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasem zoledronowym, także w badaniach z kwasem zoledronowym w dawce 4 mg podawanym co 3-4 tygodnie pacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany. Reakcja ostrej fazy To działanie niepożądane polega na występowaniu zespołu objawów takich jak gorączka, bóle mięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów z obrzękiem.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi ≤ 3 dni po podaniu infuzji kwasu zoledronowego, a reakcję tę określa się również terminem objawy „grypopodobne” lub objawy „po podaniu dawki”. Nietypowe złamania kości udowej W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadko): nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów). Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią Hipokalcemia jest ważnym, zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowaniem kwasu zoledronowego w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu dostarczył wystarczających dowodów na istnienie związku pomiędzy leczeniem kwasem zoledronowym, zgłaszanymi zdarzeniami hipokalcemii a wtórnym rozwojem arytmii serca.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku pomiędzy hipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tym drgawkami, niedoczulicą i tężyczką (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu zoledronowego jest ograniczone. Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08 Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty. Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: - in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, hamowanie angiogenezy i działanie przeciwbólowe; - in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne. Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events-SRE) u pacjentów z rakiem prostaty.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate-SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście bólu w porównaniu z otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjetów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty, kwas zoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem gruczołu krokowego leczeni hormonalnie)
	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Procent pacjentów z SRE(%)	38	49	17	25	26	33
Wartość p	0,028	0,052	0,119
Mediana czasu do SRE(dni)	488	321	NR	NR	NR	640
Wartość p	0,009	0,020	0,055
SMR	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
Wartość p	0,005	0,023	0,060
Zmniejszenie ryzykawielokrotnego wystąpienia SRE** (%)	36	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,002	NA	NA

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne **Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak sutka lub gruczołu krokowego)
	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Procent pacjentów z SRE(%)	39	48	16	22	29	34
Wartość p	0,039	0,064	0,173
Mediana czasu do SRE(dni)	236	155	NR	NR	424	307
Wartość p	0,009	0,020	0,079
SMR	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
Wartość p	0,012	0,066	0,099
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznychprzypadków** (%)	30,7	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,003	NA	NA

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do 4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniej jedno uszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywał skuteczność porównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących pamidronian. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem sutka i szpiczakiem mnogim)
	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwas zoledronowy4 mg	Pam 90 mg	kwas zoledronowy4 mg	Pam 90 mg	kwas zoledronowy4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Procent pacjentów zSRE (%)	48	52	37	39	19	24
Wartość p	0,198	0,653	0,037
Mediana czasu doSRE (dni)	376	356	NR	714	NR	NR
Wartość p	0,151	0,672	0,026
SMR	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
Wartość p	0,084	0,614	0,015
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznychprzypadków** (%)	16	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,030	NA	NA

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania ** NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami raka piersi do kości, w celu oceny wpływu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na wskaźnik częstości występowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiem hiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okres ryzyka. Pacjentki otrzymywały kwas zoledronowy w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnie przez jeden rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy kwasu zoledronowego lub do grupy placebo. Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/ osobo-rok) wyniosła 0,628 dla kwasu zoledronowego i 1,096 dla placebo.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym (z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo (p=0,003). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta pod koniec badania w ramieniu kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo (p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzyko powikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0,59, p=0,019). W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu (ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory, BPI) po 4 tygodniach oraz w każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1). Wynik punktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych, a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącego zużycia środków przeciwbólowych.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości wyjściowych. Średnia zmiana w wyniku BPI względem wartości wyjściowych Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p<0,05) dla porównania między grupami terapii (4 mg kwasu zoledronowego w porównaniu do placebo) Czas badania (tygodnie) Kwas zoledronowy Placebo

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia przez nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH), stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły się w przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg. W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg, połączono, poddając zaplanowanej analizie wyniki dwóch, podstawowych, wieloośrodkowych badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH). Skorygowane względem albumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawce 8 mg i w 7. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawkach 4 mg i 8 mg. Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi:

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia, w połączonych badaniach dotyczących TIH
	Dzień 4.	Dzień 7.	Dzień 10.
Kwas zoledronowy 4 mg (N=86)	45,3% (p=0,104)	82,6% (p=0,005)*	88,4% (p=0,002)*
Kwas zoledronowy 8 mg (N=90)	55,6% (p=0,021)*	83,3% (p=0,010)*	86,7% (p=0,015)*
Pamidronian 90 mg (N=99)	33,3%	63,6%	69,7%
*wartości p - porównanie z pamidronianem

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii) wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥ 2,9 mmol/l) wynosiła 30 - 40 dni w grupie pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce 90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledronowego). Nie było statystycznie istotnej różnicy między dwoma dawkami kwasu zoledronowego. W badaniach klinicznych, kwas zoledronowy w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, u których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkowe leczenie (kwas zoledronowy w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg). Wskaźnik odpowiedzi u tych pacjentów wynosił ok. 52%.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyżej wymienieni pacjenci otrzymywali przy ponownym podaniu kwasu zoledronowego tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danych pozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mg. W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkich trzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg) był podobny. Dzieci Wyniki badania klinicznego w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci w wieku od 1 do 17 lat Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianu po podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Okres leczenia w tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4-9 tygodniowym okresem kwalifikacji, podczas którego dzieci przyjmowały witaminę D i wapń pierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie. W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 do < 3 lat podawano 0,025 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzymywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasu zoledronowego raz w roku lub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12-miesięczne leczenie kwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędzwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrze zaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego. W szczególności, nie było oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działania niepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kość udowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12% i 5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typ choroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76). Interpretację ryzyka wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości złamania występują często, stanowiąc część procesu chorobowego.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj działań niepożądanych obserwowany u tej grupy pacjentów był podobny do działań niepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 7 pogrupowano według częstości występowania. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 7: Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości 1

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zaburzenia układu nerwowego
	Często:	Ból głowy
Zaburzenia serca
	Często:	Tachykardia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
	Często:	Nieżyt nosa i gardła
Zaburzenia żołądka i jelit
	Bardzo często:	Wymioty, nudności
	Często:	Ból brzucha
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Często:	Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni
	Często:	Ból głowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Bardzo często:	Gorączka, zmęczenie
	Często:	Reakcje ostrej fazy, ból
Badania diagnostyczne
	Bardzo często:	Hipokalcemia
	Często:	Hipofosfatemia

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Działania niepożądane występujące z częstością <5% oceniono pod względem medycznym i wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa kwasu zoledronowego (patrz punkt 4.8). U dzieci z ciężką wrodzoną łamliowścią kości kwas zoledronowy wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii, w porównaniu do pamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów. Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego kwas zoledronowy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne. Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do < 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i < 1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28 dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0,1% wartości maksymalnej. Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t 1/2α wynoszącym 0,24 godziny i t 1/2β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t 1/2γ wynoszącym 146 godzin.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin, 39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czas. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego. Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84 ± 29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min). Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne. W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazuje słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/ osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml. Szczególne populacje pacjentów Dzieci Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym Największa pojedyncza dawka leku podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg u szczurów. Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc. na dobę przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg mc. /dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2 - 3 dni, w okresie czasu do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane. Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkich badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania największych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. No adverse event level - NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0,06-0,6 mg/kg mc./dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania. Toksyczny wpływ na reprodukcję Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥ 0,2 mg/kg, wykazywał działanie teratogenne.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję. Mutagenność i rakotwórczość Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ten produkt leczniczy nie może mieć kontaktu z żadnymi roztworami zawierającymi wapń i nie może być mieszany lub podawany dożylnie z żadnymi innymi produktami leczniczymi przez tę samą linię infuzyjną. 6.3 Okres ważności Nieotwarta butelka: 2 lata Po pierwszym otwarciu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C -8°C. Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 100 ml roztworu w butelce z polipropylenu z zdejmowalnym elementem zabezpieczonym kapslem, w opakowaniu z poliestru/polipropylenu. Wielkość opakowania Opakowanie produktu Zoledronic Acid Hospira zawiera 1 butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez wytrąconych cząstek i zabarwienia. Zaleca się pracownikom służby zdrowia nie wrzucanie niewykorzystanych resztek produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira do kanalizacji. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.