| Wszystkie | 311 | 239(77%) | 10,3(10,1;10,7) | | 333 | 270(81%) | 10,1(9,9;10,2) | CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakodynamiczne| Apealea | | Paklitaksel w rozpuszczalniku | | | | | Nawrót | n | Zdarze- nia (%) | Mediana miesiące (95% CI) | | n | Zdarze- nia (%) | Mediana miesiące (95% CI) | marginesnon-inferiority (1,185) | HR (95% CI) | | Wszystkie | 311 | 179(58%) | 25,7(22,9;28,1) | | 333 | 206(62%) | 24,8(21,7;27,1) | CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakodynamiczneWspółczynniki ryzyka dla OS u pacjentek z pierwszym i drugim nawrotem wynosiły odpowiednio 0,98 (95% CI: 0,79;1,21) i 1,18 (95% CI: 0,79;1,75). W związku z powyższym wyniki w podgrupie pacjentek z pierwszym nawrotem są spójne z wynikami dla całej populacji. Dodatkowo zaobserwowano korzyść dla PFS w przypadku produktu leczniczego Apealea. Dane dotyczące bezpieczeństwa, porównujące leczenie złożone produktem Apealea (paklitaksel micelarny)/ karboplatyną oraz paklitakselem w rozpuszczalniku/ karboplatyną, patrz punkt 4.8. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu Apealea we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka jajnika (z wyjątkiem mięśniakomięsaka prążkowanego i guzów z komórek zarodkowych), raka otrzewnej (z wyjątkiem nowotworów typu blastoma i mięsaków) i raka jajowodu (z wyjątkiem mięśniakomięsaka prążkowanego i guzów z komórek zarodkowych) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil farmakokinetyczny produktu Apealea (paklitakselu micelarnego) przy podawaniu dożylnym sugeruje, że produkt ten natychmiast uwalnia paklitaksel do krwi. Farmakokinetykę paklitakselu badano u 22 pacjentów z guzami litymi po 1-godzinnej infuzji produktu Apealea (dawki od 90 do 275 mg/m 2 ). Dodatkowo w badaniu w układzie naprzemiennym porównywano stężenie paklitakselu całkowite oraz stężenie paklitakselu niezwiązanego w osoczu po 1-godzinnej infuzji produktu Apealea 260 mg/m 2 oraz po 1-godzinnej infuzji paklitakselu związanego z albuminami w tej samej dawce. Stężenie paklitakselu całkowitego w osoczu po podaniu tych dwóch preparatów było podobne. Wykazano, że stężenia osoczowe paklitakselu niezwiązanego, a więc wartość, która odzwierciedla stężenie aktywnego farmakologicznie paklitakselu w organizmie, po podaniu paklitakselu związanego z albuminami i produktu Apealea były równoważne biologicznie (C max i AUC). CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczneW oparciu o ograniczone dane, C max i AUC wzrastały liniowo po 1-godzinnych infuzjach produktu Apealea w dawkach od 150 do 275 mg/m 2 . Zapewnienie liniowości dawki nie było możliwe, choć obserwowano dużą indywidualną zmienność. Dystrybucja Jak wynika z opublikowanych wyników z badań in vitro , paklitaksel ulega równomiernej dystrybucji między osoczem i krwią. Średnia frakcja niezwiązanego paklitakselu (ang. unbound fraction, fu) po infuzji produktu Apealea wynosiła z upływem czasu od 5,2% do 4,3%. Było to zgodne ze średnią fu po infuzji paklitakselu związanego z albuminami, która z upływem czasu wynosiła od 5,5% do 4,5%. Opisywano wiązanie paklitakselu zarówno z albuminami, jak i z α 1 -kwaśną glikoproteiną, jednak ważne mogą być również inne białka wiążące, takie jak lipoproteiny. Nie ma żadnych doniesień dotyczących substancji aktywnych, które byłyby w stanie wypierać paklitaksel związany z białkami. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczneSam paklitaksel również nie jest prawdopodobnym kandydatem na związek wypierający inne substancje aktywne ze względu na niskie stężenie molowe w osoczu. Jak wynika z opublikowanego piśmiennictwa, badania in vitro wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami. W badaniach in vitro wykazano, że paklitaksel jest substratem dla białek transportujących do wnętrza komórki OATP1B3 i OATP1A2. W trakcie i po infuzji produktu Apealea paklitaksel szybko opuszcza kompartment osoczowy, półokres dystrybucji wynosi około 0,6 godziny. Faza dystrybucji jest więc praktycznie zakończona po 2 godzinach od końca infuzji. Dystrybucja tkankowa jest szeroka, objętość dystrybucji w fazie ostatecznej eliminacji wynosi około 155 l/m 2 , co odpowiada około 280 l u przeciętnego pacjenta o powierzchni ciała 1,8 m 2 . Tak więc podczas fazy eliminacji tylko około 1% paklitakselu w organizmie znajduje się w osoczu. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm i eliminacja W końcowej fazie eliminacji okres półtrwania paklitakselu po infuzji produktu Apealea wahał się pomiędzy poszczególnymi uczestnikami około 5-krotnie, 5–23 godzin. Podobnie całkowity klirens osoczowy wykazywał około 5-krotne zróżnicowanie, od 8 do 41 l/godzinę. Wysoka osobnicza zmienność klirensu jest prawdopodobnie konsekwencją zmienności aktywności enzymów wątrobowych. Biotransformację i eliminację paklitakselu opisano w opublikowanych badaniach; paklitaksel jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Głównym metabolitem paklitakselu jest 6α-hydroksypaklitaksel. Pozostałe metabolity to 3’- p -hydroksypaklitaksel i 6α,3’- p -dihydroksypaklitaksel. Katalizatorami powstawania tych metabolitów są CYP2C8 i CYP3A4. Nie znaleziono żadnych metabolitów aktywnych farmakologicznie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że paklitaksel jest substratem dla białka transportującego na zewnątrz komórki, P-glikoproteiny. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczneGłówną drogą wydalania pochodnych paklitakselu u ludzi jest kał, gdzie głównym związkiem jest 6α-hydroksypaklitaksel. Wydalanie przez nerki odpowiada za niewielką część, mniej niż 15% dawki. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie prowadzono badań klinicznych z użyciem produktu Apealea na pacjentach z zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Populacyjne badanie farmakokinetyki z wykorzystaniem paklitakselu związanego z albuminami wykazało, że pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × ULN) wykazywali szybkość eliminacji mieszczącą się w normalnym zakresie. Tymczasem pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 × ULN) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 × ULN) wykazywali redukcję szybkości eliminacji paklitakselu odpowiednio o 22% i 26%. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczneW porównaniu do pacjentów o prawidłowej czynności wątroby, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z bilirubiną całkowitą > 1,5 × ULN mają podwyższoną średnią AUC dla paklitakselu o około 20%. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnią wartość C max dla paklitakselu. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dla pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 × ULN. Zaburzenia czynności nerek Nie prowadzono badań klinicznych z użyciem produktu Apealea na pacjentach z zaburzoną czynnością nerek (zalecenia dotyczące dawki, patrz punkt 4.2). Eliminacja przez nerki jest mało istotnym szlakiem dla paklitakselu, dlatego w tej grupie pacjentów nie należy oczekiwać wyższych stężeń w osoczu. Populacyjne badanie farmakokinetyki z wykorzystaniem paklitakselu związanego z albuminami wykazało, że pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) wykazywali szybkość eliminacji podobną do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczneBrak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min). Wpływ wieku, płci, rasy i wielkości ciała Nie prowadzono analiz wpływu wieku, płci ani wielkości ciała na eliminację produktu Apealea. Opisano jednak populacyjne badanie farmakokinetyki na 168 pacjentach (na 86 mężczyznach i 82 kobietach), leczonych paklitakselem w rozpuszczalniku. Ogółem szybkość eliminacji paklitakselu u mężczyzn była o 20% wyższa w porównaniu do kobiet. Jeśli chodzi o wiek, model populacyjny wskazywał na zmniejszenie o około 5% szybkości eliminacji paklitakselu na wzrost wieku o każde 10 lat w porównaniu do mediany wieku, która w tym badaniu wyniosła 56 lat. Dawało to zmniejszenie o 14% u pacjenta w wieku 86 lat w porównaniu do 56-letniego pacjenta. Ponadto wykazano, że szybkość eliminacji paklitakselu rosła wraz ze wzrostem wielkości ciała. Model wskazywał, że wzrost BSA o 0,2 m 2 będzie prowadził do 9% wzrostu szybkości eliminacji. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczneJest bardzo mało dostępnych informacji na temat różnic w eliminacji paklitakselu w zależności od rasy. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutageneza, rakotwórczość, zaburzenia płodności Badania in vitro z wykorzystaniem różnych układów komórkowych wykazały, że paklitaksel ma działanie klastogenne, indukuje aberracje chromosomalne, mikrojądra i uszkodzenia DNA. Aberracje chromosomalne wykryto także w badaniach in vivo na myszach i małpach. Paklitaksel nie wykazywał aktywności mutagennej w teście Amesa ani w teście mutacji genowej fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej na jajnikach chomika chińskiego (CHO/HGPRT). Nie badano aktywności rakotwórczej paklitakselu. Paklitaksel jest jednak potencjalnie rakotwórczy ze względu na swój mechanizm działania i wykazaną aktywność genotoksyczną. Paklitaksel w dawkach mniejszych od dawki terapeutycznej dla człowieka wiązano z niską płodnością i toksycznością dla płodów u szczurów. Badania nad toksycznością dawki powtarzanej wykazały nieodwracalne działanie toksyczne w męskich narządach rozrodczych. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Ester metylowy kwasu N-(all-trans-retinoilo)-L-cysteinowego – sól sodowa Ester metylowy kwasu N-(13-cis-retinoilo)-L-cysteinowego – sól sodowa Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata. Po rekonstytucji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną gotowego do użycia produktu przez okres 24 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C, jeżeli produkt był chroniony przed działaniem światła. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeżeli metoda otwierania i rekonstytucji nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy bezzwłocznie użyć. Za czas oraz warunki przechowywania gotowego do użycia produktu, który nie został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C–8 °C). CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutycznePrzechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy butylowej pokrytym silikonem, aluminiowym kapslem i zdejmowanym wieczkiem, zawierająca proszek odpowiadający 60 mg paklitakselu. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności dotyczące podawania Paklitaksel jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym. Podczas stosowania produktu Apealea należy zachować ostrożność, podobnie jak w przypadku innych związków potencjalnie toksycznych. Zaleca się używanie rękawiczek, okularów i odzieży ochronnej. Jeśli dojdzie do kontaktu roztworu ze skórą, należy niezwłocznie dokładnie umyć skórę mydłem i wodą. W przypadku kontaktu z błoną śluzową należy obficie spłukać ją wodą. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczneProdukt Apealea powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w zakresie postępowania z preparatami cytotoksycznymi. Kobiety ciężarne i karmiące piersią nie powinny pracować z produktem Apealea. Produktu po rekonstytucji nie należy rozcieńczać. Rekonstytucja produktu leczniczego Produkt Apealea jest dostarczany w postaci jałowego proszku do rekonstytucji przed użyciem. Po rekonstytucji roztwór zawiera 1 mg/ml paklitakselu w postaci micelarnych nanocząstek. Po rekonstytucji roztwór do infuzji jest klarownym, zielonożółtym płynem. Przez cały czas przygotowywania chronić produkt przed bezpośrednim i (lub) jasnym światłem. W przypadku braku ochrony przed światłem produkt (po rekonstytucji) może być przygotowywany tylko przez krótki czas. Do rekonstytucji należy używać wyłącznie dostępnego w sprzedaży płynu Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu, odpowiedniego do infuzji. pH roztworu do rekonstytucji musi mieścić się w zakresie od 5,0 do 7,5. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutycznePoniżej zamieszczono akceptowalne stężenia jonów wapnia i magnezu (tabela 5). Tabela 5. Akceptowalne stężenia wapnia i magnezu w płynie Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu, odpowiednim do rekonstytucji CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczne| Jon | Zakres (mmol/l) | | Ca2+ | 1,0–3,5* | | Mg2+ | 0,0–2,5* |
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczne* Roztwory zawierające zarówno Mg 2+ jak i Ca 2+ powinny mieć całkowite (łączne) stężenie Mg 2+ i Ca 2+ w zakresie od 1,0 do 3,5 mmol/l. a. Wyjąć potrzebną liczbę fiolek z lodówki. Proszek powinien mieć kolor od zielonożółtego do żółtego. W przypadku zmiany koloru (na pomarańczowoczerwonawy) należy wyrzucić fiolkę. Pozostawić fiolki, zabezpieczone przed działaniem światła, na około 20 do 30 minut w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, tak aby osiągnęły temperaturę pokojową. b. Ze względu na podciśnienie w fiolce należy przed wprowadzeniem roztworu do rekonstytucji wyrównać ciśnienie, używając igły albo kolca. Za pomocą jałowej strzykawki wstrzyknąć po 60 ml roztworu do rekonstytucji na fiolkę. Roztwór należy wstrzykiwać powoli, kierując go na wewnętrzną ściankę fiolki, nie zaś bezpośrednio na proszek, ponieważ spowoduje to powstanie piany. c. Delikatnie ręcznie mieszać roztwór przez 20 do 30 sekund, zabezpieczyć przed światłem i odstawić fiolkę na trzy do pięciu minut. d. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczneNastępnie delikatnie i powoli obracać fiolkę wokół osi lub do góry dnem do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Nie potrząsać, aby uniknąć powstawania piany. W przypadku obecności cząsteczek stałych należy umieścić fiolki na wytrząsarce i rotować je do 15 minut, chroniąc je przed dostępem światła (wytrząsanie ruchem obrotowym; 200–250 rpm). Etapy c i d nie powinny przekroczyć 30 minut. e. Roztwór powinien być klarowny, w kolorze zielonożółtym, bez widocznych cząstek lub osadu. W przypadku zaobserwowania cząstek, osadu albo zmiany koloru (na pomarańczowoczerwonawy) należy wyrzucić roztwór. f. Wstrzyknąć odpowiednią ilość rekonstytuowanego produktu Apealea do pustego, jałowego worka z etylenu-octanu winylu (EVA). Założyć na worek do infuzji z EVA worek chroniący przed światłem. Wykazano kompatybilność z zestawami do podawania z PVC wolnego od DEHP (tzn. chlorku winylu bez dodatku uplastyczniającego, ftalanu di-2-etyloheksylu). CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczneNie wykazano natomiast kompatybilności z zestawami do podawania zawierającymi DEHP. Należy używać zestawów do podawania, które zawierają 15 µm poliamidowy filtr do płynu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pazenir 5 mg/ml, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. pH odtworzonej dyspersji wynosi 6-7,5; jej osmolalność wynosi 300-360 mOsm/kg. Proszek ma barwę od białej do żółtej. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia produktem leczniczym Pazenir jest wskazana w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Pazenir w skojarzeniu z gemcytabiną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. Produkt leczniczy Pazenir w skojarzeniu z karboplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Pazenir powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej postaci. Dawkowanie Rak piersi Zalecana dawka produktu Pazenir to 260 mg/m 2 pc. dożylnie przez okres 30 minut, co 3 tygodnie. Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Pazenir wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka produktu leczniczego powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m 2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m 2 pc. Nie należy podawać produktu Pazenir, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieW przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki Zalecana dawka produktu Pazenir w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Pazenir, wynosi 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie| Poziom dawki | Dawka produktu Pazenir(mg/m2) | Dawka gemcytabiny (mg/m2) | | Pełna dawka | 125 | 1000 | | I poziom redukcji dawki | 100 | 800 | | II poziom redukcji dawki | 75 | 600 | | Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszaniedawki | Przerwać leczenie | Przerwać leczenie |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieTabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i (lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie| Dzieńcyklu | ANC(komórki/mm3) | | Płytki krwi(komórki/mm3) | Dawka produktu Pazenir | Dawka gemcytabiny | | Dzień 1 | < 1 500 | LUB | < 100 000 | Należy poczekać z podaniem dawek donormalizacji | | Dzień 8 | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zmniejszyć dawki o 1 poziom | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie | | Dzień 15: | Jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione: | | | | Dzień 15 | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu. | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie | | Dzień 15: | Jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone: | | | | Dzień 15 | ≥ 1 000 | I | ≥ 75 000 | Należy powrócić do dawkowania jak w1. dniu, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZastosować dawki identyczne jak w8. dniu. |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie | | ≥ | 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu. | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie | | Dzień 15: | Jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu: | | | Dzień 15 | ≥ 1 000 | I | ≥ 75 000 | Należy powrócić do dawkowania jak w1. dniu, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom wstosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu | | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zmniejszyć dawkowanie o1 poziom, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu. | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieSkróty: ANC (ang. Absolute Neutrophil Count ) = bezwzględna liczba neutrofili Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie| Działanie niepożądane | Dawka produktu Pazenir | Dawka gemcytabiny | | Gorączka neutropeniczna:stopień 3. lub 4. | Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie zzastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma | | Neuropatia obwodowa:stopień 3. lub 4. | Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma | Kontynuować leczenie stosując niezmienione dawkowanie. | | Reakcje skórne:stopień 2. lub 3. | Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 pozioma;Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje | | Zaburzenia żołądka i jelit:stopień 3. zapalenia śluzówkilub biegunka | Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.;kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o1 pozioma |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowaniea Zmniejszenie dawkowanie: patrz tabela 1. Niedrobnokomórkowy rak płuc: Zalecana dawka produktu leczniczego Pazenir to 100 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Pazenir. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc Produkt Pazenir nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy całkowita liczba neutrofili (ANC) wyniesie ≥ 1 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 . Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Pazenir, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥ 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek > 50 000 komórek/mm 3 . Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowaniePo powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie| Toksyczność hematologiczna | Wystąpienie | Dawka produktu Pazenir(mg/m2 pc.)1 | Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1 | | Nadir ANC < 500/mm3 z gorączką neutropeniczną > 38°CLUBOpóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą się neutropenią2 (Nadir ANC < 1 500/mm3)LUBNadir ANC < 500/mm3 przez > 1 tydzień | Pierwsze | 75 | 4,5 | | Drugie | 50 | 3,0 | | Trzecie | Przerwać leczenie | | Nadir płytek krwi < 50 000/mm3 | Pierwsze | 75 | 4,5 | | Drugie | Przerwać leczenie |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Pazenir i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Pazenir; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. 2 Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym 1. dniu podania dawki w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej ≥ 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do ≤ 1. stopnia. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieDla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do ≤ 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie| Toksyczność niehematologiczna | Wystąpienie | Dawka produktuPazenir (mg/m2 pc.)1 | Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1 | | Toksyczność skórna 2. lub 3. stopniaBiegunka 3. stopniaZapalenie błony śluzowej jamy ustnej3. stopniaNeuropatia obwodowa ≥ 3. stopniaJakiekolwiek inne objawy toksycznościniehematologicznej 3. lub 4. stopnia | Pierwsze | 75 | 4,5 | | Drugie | 50 | 3,0 | | Trzecie | Przerwać leczenie | | Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej4. stopnia | Pierwsze | Przerwać leczenie |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Pazenir i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Pazenir; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieZmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Pazenir. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieNie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Pazenir u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksyczności u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którym podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu . CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieKolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieZanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu /karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieDzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.Nie ma uzasadnienia stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w populacji dzieci i młodzieży dla wskazania przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki lub niedrobnokomórkowy rak płuc. Sposób podawania Produkt leczniczy Pazenir jest przeznaczony do podania dożylnego. Przygotowaną do użycia dyspersję produktu leczniczego Pazenir należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili wynosiła < 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Pazenir jest nanocząsteczkową postacią paklitakselu opartą na nośniku albuminowym, przez co może on wykazywać odmienne właściwości farmakologiczne od paklitakselu w innej postaci (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie należy zastępować go paklitakselem w innej postaci. Nadwrażliwość Zgłaszano rzadkie występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie reakcje anafilaktyczne ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego, rozpocząć leczenie objawowe i nie podejmować powtórnie leczenia paklitakselem. Hematologia Podczas leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu często występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia). Neutropenia, zależna od dawki, jest objawem toksyczności ograniczającym jej wielkość. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościW czasie terapii produktem Pazenir należy często kontrolować morfologię krwi. Produktu Pazenir nie należy podawać pacjentowi powtórnie, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się do powyżej 1 500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi do powyżej 100 000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). Neuropatia W czasie leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu często występuje neuropatia czuciowa, choć rozwinięcie się ciężkich objawów obserwowane jest rzadziej. Pojawienie się neuropatii czuciowej stopnia 1. lub 2. zwykle nie powoduje konieczności zmniejszenia dawki. W przypadku rozwoju neuropatii czuciowej stopnia 3. w trakcie stosowania produktu leczniczego Pazenir w monoterapii, leczenie należy wstrzymać do czasu jej regresji do stopnia 1. lub 2., po czym zaleca się zmniejszenie dawki produktu Pazenir we wszystkich dalszych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościW przypadku skojarzonego podawania produktu Pazenir oraz gemcytabiny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać podawanie produktu Pazenir i kontynuować leczenie gemcytabiną w tej samej dawce. Należy wznowić podawanie produktu Pazenir w zmniejszonej dawce po ustąpieniu objawów neuropatii obwodowej do stopnia 0. lub 1. (patrz punkt 4.2). W przypadku skojarzonego podawania produktu Pazenir oraz karboplatyny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 0. lub 1., a następnie zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach podawania produktu Pazenir i karboplatyny (patrz punkt 4.2). Posocznica U 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną zgłaszano wystąpienie posocznicy, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościPowikłania choroby podstawowej – raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej, należy wstrzymać podawanie produktu Pazenir i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia całkowitej liczby neutrofili do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy kontynuować leczenie z zastosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.2). Zapalenie pęcherzyków płucnych Zapalenie pęcherzyków płucnych wystąpiło u 1% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii, oraz u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościNależy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Pazenir i gemcytabiny i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ paklitaksel może wykazywać wyższą toksyczność u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Pazenir pacjentom z tej grupy. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności, szczególnie pod względem zahamowania czynności szpiku; pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów silnego zahamowania czynności szpiku. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościProdukt Pazenir nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy. Ponadto, produkt Pazenir nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy) (patrz punkt 5.2). Kardiotoksyczność Wśród pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu obserwowano rzadko przypadki zastoinowej niewydolności serca i zaburzenia czynności lewej komory serca. Większość z tych pacjentów była uprzednio narażona na działanie produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym, takich jak antracykliny lub cierpiała na chorobę serca. Z tego względu pacjenci z tej grupy otrzymujący produkt Pazenir muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy w celu wykrycia zaburzeń czynności serca. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościPrzerzuty do ośrodkowego układu nerwowego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie zostały jeszcze ustalone. Przerzuty do OUN zwykle nie poddają się chemioterapii systemowej. Objawy żołądkowo-jelitowe Jeśli po podaniu produktu Pazenir wystąpią u pacjenta nudności, wymioty lub biegunka, można podać typowe leki przeciwwymiotne i zapierające. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie produktem Pazenir oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościPacjenci w wieku 75 lat i powyżej W przypadku pacjentów w wieku 75 lat i powyżej nie wykazano korzyści z leczenia skojarzonego nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną w porównaniu z leczeniem gemcytabiną w monoterapii. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat), którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabinę, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, w tym zaburzenia obrazu krwi, neuropatia obwodowa, zmniejszony apetyt i odwodnienie. Należy dokładnie ocenić możliwość tolerowania produktu Pazenir w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej, mając szczególnie na uwadze ocenę sprawności, schorzenia towarzyszące i podwyższone ryzyko zakażeń (patrz punkty 4.2 i 4.8). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościInne Pomimo, że dostępne dane są ograniczone, nie wykazano jednoznacznej korzyści względem wydłużenia całkowitego przeżycia pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym przed rozpoczęciem leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną (patrz punkt 5.1). Erlotynibu nie należy podawać jednocześnie z produktem Pazenir i gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mnie niż 1 mmol (23 mg) sodu na 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm paklitakselu przebiega częściowo z udziałem izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Z tej przyczyny, przy braku badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji pomiędzy produktami leczniczymi, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu jednocześnie z produktami leczniczymi o znanych własnościach hamujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne środki przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir oraz nelfinawir) z uwagi na możliwość zwiększonej toksyczności paklitakselu z powodu większej ekspozycji na paklitaksel. Nie zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z produktami leczniczymi o znanych własnościach indukujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Interakcjeryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), ponieważ mniejsza ekspozycja na paklitaksel może zmniejszać jego skuteczność. Paklitaksel i gemcytabina nie są metabolizowane na drodze tego samego szlaku metabolicznego. Klirens paklitakselu jest determinowany głównie poprzez metabolizm przy udziale CYP2C8 i CYP3A4, po czym następuje wydalanie z żółcią, natomiast gemcytabina jest inaktywowana przez deaminazę cytydynową, a następnie wydalana z moczem. Nie oceniano występowania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy produktem Pazenir a gemcytabiną u ludzi. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu oraz karboplatyny z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Nie wystąpiły żadne istotne klinicznie interakcje pomiędzy nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu a karboplatyną. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg InterakcjeZalecane jest stosowanie produktu Pazenir jako monoterapia w leczeniu raka piersi, w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu gruczolakoraka trzustki lub w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc (patrz punkt 4.1). Produktu Pazenir nie należy stosować w połączeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i karmienie piersią Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po okresie leczenia produktem Pazenir. Mężczyźni leczeni produktem Pazenir powinni stosować skuteczną antykoncepcję i unikać spłodzenia dziecka w czasie trwania leczenia i do sześciu miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dane dotyczące stosowania paklitakselu w okresie ciąży u człowieka są bardzo ograniczone. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Pazenir u kobiet w wieku rozrodczym należy przeprowadzić test ciążowy. Produktu Pazenir nie wolno stosować w czasie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody zapobiegania ciąży, chyba, że stan kliniczny matki wymaga leczenia paklitakselem. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęKarmienie piersią Paklitaksel i/lub jego metabolity przenikały do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ u niemowląt karmionych piersią mogą potencjalnie wystąpić poważne działania niepożądane, produkt Pazenir jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Przez cały okres trwania terapii należy zaniechać karmienia piersią. Płodność Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu powodują niepłodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że może zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia swojego nasienia, ponieważ po stosowaniu produktu Pazenir możliwa jest nieodwracalna bezpłodność. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paklitaksel wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Paklitaksel może spowodować objawy niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się znużenia lub zawrotów głowy. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi, klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu były neutropenia, neuropatia obwodowa, ból stawów/ból mięśni oraz zaburzenia żołądka i jelit. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W Tabeli 6 podane są zdarzenia niepożądane związane z podawaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii w ramach badań klinicznych, niezależnie od dawki i choroby pacjenta (n = 789), podawaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną w przypadku pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w ramach badania klinicznego fazy III (n=421), podawaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w ramach badania klinicznego fazy III (n=514) oraz obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneZastosowano następujące kategorie częstości: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane | Monoterapia (N=789) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) | Leczenie skojarzonez zastosowaniem karboplatyny(N = 514) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Często: | Zakażenie, zakażenie układu moczowego, zapalenie mieszków włosowych, zakażanie górnych dróg oddechowych, kandydoza, zapalenie zatok | Posocznica, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej | Zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie drógmoczowych | | Niezbyt często: | Posocznica1, posocznica neutropeniczna1, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, zapalenie nosogardzieli, zapalenie tkanki łącznej, opryszczka pospolita, zakażenie wirusowe, półpasiec, zakażenia grzybicze, zakażenie związane ze stosowaniem cewnika, zakażenie w miejscuwstrzyknięcia | | Posocznica, kandydoza jamy ustnej | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | | Niezbyt często: | martwica nowotworów, ból przerzutowy | | | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | | Bardzo często: | mielosupresja, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia,limfopenia | Neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość | Neutropenia3, małopłytkowość3, niedokrwistość3,leukopenia3 | | Często: | Gorączka neutropeniczna | Pancytopenia | Gorączkaneutropeniczna, limfopenia | | Niezbyt często: | | Zakrzepowa plamicamałopłytkowa | Pancytopenia | | Rzadko | Pancytopenia | | | | Zaburzenia układu immunologicznego |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Niezbyt często: | Nadwrażliwość | | Nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość | | Rzadko: | Ciężka nadwrażliwość1 | | | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | Bardzo często: | Jadłowstręt | Odwodnienie, utratałaknienia, hipokaliemia | Utrata łaknienia | | Często: | Odwodnienie, utrata łaknienia,hipokaliemia | | Odwodnienie | | Niezbyt często | Hipofosfatemia, zatrzymanie płynów, niedobór albumin we krwi, nadmierne pragnienie, hiperglikemia, hipokalcemia,hipoglikemia, hiponatermia | | | | Nieznana: | Zespół rozpadu guza1 | | | | Zaburzenia psychiczne | | Bardzo często: | | Depresja, bezsenność | | | Często | Depresja, bezsenność, lęk | Lęk | Bezsenność | | Niezbyt często: | Niepokój ruchowy | | | | Zaburzenia układu nerwowego | | Bardzo często: | Neuropatia obwodowa, neuropatia, niedoczulica, parestezja | Neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwaniesmaku | Neuropatia obwodowa | | Często: | Obwodowa neuropatia sensoryczna, zawroty głowy, ruchowa neuropatia obwodowa, ataksja, ból głowy, zaburzenia czucia, senność, opaczneodczuwanie smaku | | Zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwanie smaku | | Niezbyt często: | Polineuropatia, arefleksja, omdlenia, zawroty głowy ze zmiany położenia, dyskineza, osłabienie odruchów, neuralgia, ból neuropatyczny, drżenie,utrata czucia | Porażenie nerwu VII | | | Nieznana: | Porażenie wielu nerwówczaszkowych 1 | | | | Zaburzenia oka | | Często: | Niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, suchość oczu, suche zapalenie rogówki i spojówki, wypadanie brwii rzęs | Zwiększone łzawienie | Niewyraźnewidzenie | | Niezbyt często: | Obniżenie ostrości wzroku, nieprawidłowe widzenie, podrażnienie oczu, ból oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, swędzenie oczu,zapalenie rogówki | Torbielowaty obrzękplamki | | | Rzadko: | Torbielowaty obrzęk plamki1 | | | | Zaburzenia ucha i błędnika | | Często: | Zawroty głowy | | | | Niezbyt często: | Szum uszny, ból ucha | | | | Zaburzenia serca |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Często: | Zaburzenia rytmu serca, częstoskurcz, częstoskurcz nadkomorowy | Zastoinowa niewydolność serca, częstoskurcz | | | Rzadko: | Zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, blok przedsionkowo-komorowy1,bradykardia | | | | Zaburzenia naczyniowe | | Często: | Nadciśnienie, obrzęk limfatyczny, uderzenia krwi do głowy, uderzenia gorąca | Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze | Niedociśnienie tętnicze,nadciśnienie tętnicze | | Niezbyt często: | Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne,obwodowe uczucie zimna | Uderzenia krwi dogłowy | Uderzenia krwi dogłowy | | Rzadko: | Zakrzepica | | | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Bardzo często: | | Duszność, krwawienie z nosa, kaszel | Duszność | | Często: | Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych2, duszność, krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, kaszel, zapalenie błon śluzowych nosa,nieżyt nosa | Zapalenie płuc, nieżyt nosa | Krwioplucie, krwawienie z nosa, kaszel | | Niezbyt często: | Zatory w płucach, choroba zakrzepowo-zatorowa płuc, wysięk opłucnowy, kaszel z odpluwaniem, duszność wysiłkowa, zablokowanie zatok, ściszenie odgłosów oddechowych, mokry kaszel, katar alergiczny, chrypka, zablokowany nos, suchość błony śluzowej nosa,świszczący oddech | Suchość w gardle,suchość nosa | Zapalenie płuc | | Nieznana: | Niedowład strun głosowych1 | | | | Zaburzenia żołądka i jelit | | Bardzo często: | Biegunka, wymioty, nudności,zaparcia, zapalenie jamy ustnej | Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, ból brzucha, bólw nadbrzuszu | Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia | | Często: | Refluks żołądkowo- przełykowy, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, ból w nadbrzuszu, osłabienie czucia w jamie ustnej | Niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej | Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, trudnościw połykaniu, bólbrzucha |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Niezbyt często: | Krwotok z odbytnicy, dysfagia, oddawanie wiatrów, ból języka, suchość w jamie ustnej, ból dziąseł, luźne stolce, zapalenie przełyku, ból w podbrzuszu, owrzodzenie jamy ustnej, ból wjamie ustnej | | | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | Często: | | Zapalenie drógżółciowych | Hiperbilirubinemia | | Niezbyt często: | Hepatomegalia | | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Bardzo często: | Wypadanie włosów, wysypka | Wypadanie włosów,wysypka | Wypadaniewłosów, wysypka | | Często: | Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci, rumień, zabarwienie/odbarwienie paznokci, nadmiernapigmentacja skóry, onycholiza, zmiany w obrębie paznokci | Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci | Świąd, zaburzenia dotyczące paznokci | | Niezbyt często: | Reakcja nadwrażliwości na światło, pokrzywka, ból skóry, uogólniony świąd, swędząca wysypka, zaburzenie skóry, nadmierna potliwość, złuszczenie paznokcia, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, zapalenie skóry, poty nocne, wysypka grudkowo-plamkowa, bielactwo, przerzedzenie owłosienia, tkliwość łożysk paznokci, dolegliwość w obrębie paznokcia, wysypka grudkowa, wysypka plamkowa,zmiana skórna, obrzęk twarzy | | Łuszczenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka | | Bardzo rzadko: | Zespół Stevensa-Johnsona1, martwica toksyczno-rozpływna naskórka1 | | | | Nieznana: | Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej1, 4,twardzina układowa1 | | | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | | Bardzo często: | Ból stawów, ból mięśni | Ból stawów, bólmięśni, bóle kończyn | Ból stawów, bólmięśni | | Często: | Ból pleców, bóle kończyn, bóle kostne, skurcze mięśni, ból kończyn | Osłabienie mięśni,bóle kostne | Ból pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe | | Niezbyt często: | Ból ścian klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, ból karku, ból w pachwinie, skurcze mięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, ból boku, dolegliwości kończyn,osłabienie mięśni | | |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | Często: | | Ostra niewydolnośćnerek | | | Niezbyt często: | Krwiomocz, bolesne oddawanie moczu, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, wielomocz, nietrzymaniemoczu | Zespół hemolityczno- mocznicowy | | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | | Niezbyt często: | Bóle piersi | | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | | Bardzo często: | Zmęczenie, astenia, gorączka | Zmęczenie, astenia, gorączka, obrzękobwodowy, dreszcze | Zmęczenie, astenia, obrzękobwodowy | | Złe samopoczucie, ospałość, osłabienie, obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, ból, zesztywnienie mięśni, obrzęk, zmniejszenie stanu sprawności, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, nadmierna gorączka | Odczyn w miejscu podawania wlewu | Gorączka, bólu w klatce piersiowej | | Niezbyt często: | Dyskomfort w klatce piersiowej, nieprawidłowy chód, obrzęk, reakcjew miejscu wstrzyknięcia | | Zapalenie błon śluzowych, wynaczynienie w miejscupodawania wlewu, stan zapalnyw miejscu podawania wlewu, wysypkaw miejscu podawania wlewu | | Rzadko: | Wynaczynienie | | | | Badania diagnostyczne | | Bardzo często: | | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej | | | Często: | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie temperatury ciała, zwiększenie aktywności transferazy gamma- glutamylowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi | Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Niezbyt często: | Podwyższone ciśnienie krwi, zwiększenie masy ciała, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, podwyższone stężenie glukozy we krwi, podwyższone stężenie fosforu we krwi, obniżone stężenie potasu we krwi, podwyższone stężeniebilirubiny | | | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | | Niezbyt często: | Stłuczenia | | | | Rzadko: | Zjawisko nawrotu objawów popromiennych, popromiennezapalenie płuc | | |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane1 Zgodnie z informacjami uzyskanymi na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu do obrotu. 2. Częstość występowania zapalenia pęcherzyków płucnych obliczono na podstawie połączonych danych z badań klinicznych z udziałem 1 310 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii raka piersi oraz w innych wskazaniach. 3. W oparciu o wyniki laboratoryjne: maksymalny poziom mielosupresji (w populacji leczonej). 4. U niektórych pacjentów wcześniej leczonych kapecytabiną. Opis wybranych działań niepożądanych W tej części wymieniono najczęściej występujące i klinicznie najistotniejsze działania niepożądane, jakie wystąpiły u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneWystępowanie działań niepożądanych oceniono u 229 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którym raz na trzy tygodnie podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m2 pc. w kluczowym badaniu klinicznym fazy III (monoterapia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu). Występowanie działań niepożądanych oceniono u 421 pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 125 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z gemcytabiną w dawce 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu) i u 402 pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę w ramach systemowej terapii pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneDziałania niepożądane oceniono u 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w 1., 8. i 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu w skojarzeniu z karboplatyną w 1. dniu każdego cyklu) w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III z grupą kontrolną (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu /karboplatyna). Zgłaszana przez pacjenta toksyczność taksanów została poddana ocenie z wykorzystaniem 4 podskal kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii nowotworów FACT dla taksanów. Z wykorzystaniem analizy powtórzeń pomiarów, w trzech z czterech podskal (neuropatia obwodowa, ból w dłoniach i stopach, słyszenie) wykazano wyższość nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyny (p ≤ 0,002). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneDla innej podskali (obrzęk) nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami leczonych pacjentów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki, posocznicę zgłaszano u 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. Spośród 22 przypadków posocznicy zgłoszonych u pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 5 przypadków zakończyło się zgonem. Powikłania choroby podstawowej – raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneJeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej należy wstrzymać podawanie produktu Pazenir i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem mniejszych poziomów dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Monoterapia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi najczęstszym, ważnym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia (zaobserwowana u 79% pacjentów), która szybko przemijała i była zależna od dawki. U 71% pacjentów obserwowano leukopenię. Neutropenia 4. stopnia (< 500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 9% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneGorączka neutropeniczna wystąpiła u czterech pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. Niedokrwistość (Hb < 10 g/dl) zaobserwowano u 46% pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu; a w trzech przypadkach była to niedokrwistość ciężka (Hb < 8 g/dl). Limfopenię obserwowano u 45% pacjentów. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W Tabeli 7 przedstawiono częstość i nasilenie zaburzeń hematologicznych wykrytych w testach laboratoryjnych u pacjentów, którym podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, lub tylko gemcytabinę. Tabela 7: Nieprawidłowości hematologiczne wykryte w testach laboratoryjnych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane | Nanocząsteczki zbudowane zalbuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu (125 mg/m2)/ gemcytabina | Gemcytabina | | Stopnie 1.-4. (%) | Stopień 3.-4. (%) | Stopnie 1.-4. (%) | Stopień 3.-4. (%) | | Niedokrwistośća,b | 97 | 13 | 96 | 12 | | Neutropenia a,b | 73 | 38 | 58 | 27 | | Trombocytopeniab,c | 74 | 13 | 70 | 9 |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądanea ocenie poddano 405 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę b ocenie poddano 388 pacjentów otrzymujących gemcytabinę c ocenie poddano 404 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W grupie pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną niedokrwistość i trombocytopenia były zgłaszane częściej niż w grupie pacjentów leczonych produktem Taxol i karboplatyną (odpowiednio, 54% vs 28% oraz 45% vs 27%). Zaburzenia układu nerwowego Monoterapia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Ogólnie biorąc, u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu częstość występowania i nasilenie neurotoksyczności były zależne od dawki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneNeuropatia obwodowa (głównie neuropatia czuciowa stopnia 1. lub 2.) zaobserwowana została u 68% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, przy czym 10% miało neuropatię stopnia 3., zaś stopnia 4. nie zaobserwowano. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina U pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, mediana czasu do wystąpienia po raz pierwszy neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 140 dni. Mediana czasu do uzyskania poprawy o co najmniej 1 stopień wynosiła 21 dni, natomiast mediana czasu do uzyskania poprawy w przedmiocie neuropatii obwodowej stopnia 3. do stopnia 0. lub 1. wynosiła 29 dni. Spośród pacjentów, u których leczenie przerwano z powodu neuropatii obwodowej, 44% (31/70 pacjentów) było w stanie kontynuować leczenie nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu z zastosowaniem niższej dawki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneU żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną, mediana czasu do pierwszego wystąpienia związanej z leczeniem neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 121 dni, natomiast mediana czasu do ustąpienia objawów związanych neuropatią obwodową ze stopnia 3. do stopnia 1. wynosiła 38 dni. U żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneZaburzenia oka W trakcie leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu rzadko zgłaszano zmniejszenie ostrości widzenia w wyniku torbielowatego obrzęku plamki (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina Zapalenie pęcherzyków płucnych występowało u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. Spośród 17 zgłoszonych przypadków zapalenia pęcherzyków płucnych u pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 2 przypadki zakończyły się zgonem. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądanePo zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Pazenir i gemcytabiny i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Zaburzenia żołądka i jelit Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Nudności pojawiły się u 29% pacjentów, a biegunka u 25% pacjentów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U > 80% pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wystąpiło łysienie. Większość przypadków łysienia miała miejsce w okresie krótszym niż miesiąc od rozpoczęcia stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneOczekuje się, że nasilone wypadanie włosów (≥ 50%) nastąpi u większości pacjentów, u których wystąpiło łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U 32% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wystąpiły bóle stawowe, określone jako ciężkie w 6% przypadków. Bóle mięśniowe wystąpiły u 24% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, określone jako ciężkie w 7% przypadków. Objawy były zwykle przemijające, występowały po trzech dniach od podania dawki nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i ustępowały w ciągu tygodnia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W 40% przypadków obserwowano osłabienie/znużenie. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneDzieci i młodzież W badaniu wzięło udział 106 pacjentów, z których 104 należało do grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). U każdego pacjenta wystąpiło przynajmniej 1 działanie niepożądane. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała neutropenia, niedokrwistość, leukopenia i gorączka. Ciężkie działania niepożądane zgłaszane u więcej niż 2 pacjentów obejmowały gorączkę, ból pleców, obrzęk obwodowy i wymioty. Nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u ograniczonej liczby pacjentów należących do grupy dzieci i młodzieży leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, a profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W wypadku przedawkowania należy pacjenta ściśle obserwować. Leczenie należy skierować na główne przewidywane objawy toksyczności, tzn. zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie śluzówki i neuropatię obwodową. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, taksany, kod ATC: L01CD01 Mechanizm działania Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, promującym budowę mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizującym mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. W wyniku tej stabilizacji następuje zahamowanie normalnej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Poza tym, paklitaksel wywołuje tworzenie zaburzonych formacji lub „pęczków” mikrotubul przez cały cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubul w czasie mitozy. Produkt Pazenir zawiera nanocząsteczki wielkości około 130 nm zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w których paklitaksel występuje w postaci niekrystalicznej, amorficznej. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznePo podaniu dożylnym nanocząsteczki ulegają natychmiastowej dysocjacji do rozpuszczalnych kompleksów albuminy z paklitakselem wielkości 10 nm. Albumina jest znanym czynnikiem ułatwiającym śródbłonkową, kaweolarną transcytozę składników osocza. Badania in vitro wykazały, że obecność albuminy usprawnia transport paklitakselu przez komórki śródbłonka. Podejrzewa się, że usprawniony kaweolarny transport przez błony komórkowe odbywa się za pośrednictwem receptora albuminy gp-60 oraz że w okolicy guza następuje zwiększone gromadzenie się paklitakselu dzięki białku SPARC (ang. Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine ), które wiąże się z albuminą. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi Dane zebrane w dwóch otwartych badaniach jednoramiennych z udziałem 106 pacjentów oraz w randomizowanym badaniu porównawczym fazy III z udziałem 454 pacjentów potwierdzają, że nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu mogą być stosowane w przerzutowym raku piersi. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneDane te przedstawione są poniżej. Otwarte badania jednoramienne W pierwszym badaniu nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podawane były w 30-minutowej infuzji w dawce 175 mg/m 2 pc. grupie 43 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W drugim badaniu podawano dawkę 300 mg/m 2 pc. w postaci 30-minutowej infuzji grupie 63 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Pacjentów leczono bez premedykacji steroidami i bez wspomagającego stosowania G-CSF (ang. Granulocyte Cell Stimulating Factor ). Cykle leczenia podawano co 3 tygodnie. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie u wszystkich pacjentów wynosiły odpowiednio 39,5% (95% CI: 24,9%; 54,2%) i 47,6% (95% CI: 35,3%; 60,0%). Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 5,3 miesiąca (175 mg/m 2 pc.; 95% CI: 4,6; 6,2 miesiące) oraz 6,1 miesiąca (300 mg/m 2 pc.; 95% CI: 4,2; 9,8 miesięcy) Randomizowane badanie porównawcze To wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzone zostało z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy leczeni byli co 3 tygodnie paklitakselem w monoterapii, stosowanym w rozpuszczalniku w dawce 175 mg/m 2 pc. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznepodawanej w czasie 3-godzinnej infuzji z premedykacją osłaniającą przed nadwrażliwością (N = 225), albo nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc. podawanymi w czasie 30-minutowej infuzji bez premedykacji (N = 229). Przy przystępowaniu do badania 64% pacjentów cechowało upośledzenie stanu sprawności (ECOG 1 lub 2); u 79% występowały przerzuty do narządów trzewnych, a u 76% występowały więcej niż 3 miejsca przerzutów. Czternastu procent pacjentów nie poddawano wcześniej żadnej chemioterapii; 27% poddano chemioterapii wyłącznie adiuwantowej, 40% wyłącznie chemioterapii przeciwprzerzutowej, a 19% zarówno chemioterapii adiuwantowej, jak i chemioterapii przeciwprzerzutowej. Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów otrzymywało lek badany jako terapię drugiego lub dalszego rzutu. Siedemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej antracykliny. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki wskaźnika odpowiedzi ogółem, czasu do progresji i przeżycia bez progresji u pacjentów poddawanych terapii > 1. rzutu podane są poniżej. Tabela 8: Wyniki dotyczące wskaźnika odpowiedzi ogółem, mediany czasu do progresji i przeżycia bez progresji, w ocenie lekarza prowadzącego badanie CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne| Parametrskuteczności | Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(260 mg/m2 pc.) | Paklitaksel w rozpuszczalniku (175 mg/m2 pc.) | Wartość p | | Wskaźnik odpowiedzi [95% CI] (%) | | > 1. rzut terapii | 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) | 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) | 0,006a | | *Mediana czasu do progresji [95% CI] (tygodnie) | | > 1. rzut terapii | 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) | 0,011b | | *Mediana przeżycia bez progresji [95% CI] (tygodnie) | | > 1. rzut terapii | 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) | 0,010b | | *Przeżycie [95% CI] (tygodnie) | | > 1. rzut terapii | 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) | 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) | 0,020b |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne*Dane te pochodzą z Załącznika do Raportu Badania Klinicznego CA012-0, wersja oznaczona jako ostateczna (23 marca 2005 r.) a test chi-kwadrat b test log-rank U dwustu dwudziestu dziewięciu pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego. Neurotoksyczność paklitakselu oceniano na podstawie poprawy o jeden stopień u pacjentów z objawami neuropatii obwodowej 3. stopnia w dowolnym momencie terapii. Naturalny przebieg neuropatii obwodowej do powrotu do wartości wyjściowych ze względu na toksyczność kumulacyjną nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu po > 6 kursach terapii nie został oceniony i pozostaje nieznany. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneGruczolakorak trzustki Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 861 pacjentów, aby porównać leczenie skojarzone nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną z monoterapią gemcytabiną, jako leczeniem pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki. Pacjentom (N=431) w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w postaci wlewu dożylnego trwającego od 30 do 40 minut, w dawce 125 mg/m 2 pc., po czym we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 40 minut podawano gemcytabinę w dawce 1 000 mg/m 2 pc. W grupie otrzymującej porównywane leczenie alternatywne, pacjentom (N=430) podawano gemcytabinę w monoterapii, zgodnie z zalecanym dawkowaniem i schematem leczenia. Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub do wystąpienia nietolerowanej toksyczności leku. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneSpośród 431 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki randomizowanych do grupy otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, większość (93%) stanowili pacjenci rasy białej, 4% pacjenci rasy czarnej i 2% pacjenci rasy żółtej. U 16% pacjentów stopień sprawności w skali Karnofsky’ego wynosił 100; u 42% pacjentów – 90; u 35% pacjentów – 80; u 7% pacjentów – 70, a u mniej niż 1% pacjentów wynosił poniżej 70. Z badania wykluczono pacjentów wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo- naczyniowego, z chorobą tętnic obwodowych i (lub) zaburzeniami tkanki łącznej i (lub) śródmiąższową chorobą płuc. Mediana czasu leczenia, jakiemu poddani byli pacjenci, wynosiła 3,9 miesiąca w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną i 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej gemcytabinę. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie kontynuowano przez 6 miesięcy lub dłużej u 32% pacjentów w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną, w porównaniu do 15% pacjentów w grupie otrzymującej gemcytabinę. W populacji poddanej leczeniu mediana intensywności dawki gemcytabiny wynosiła 75% w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz 85% w grupie otrzymującej gemcytabinę. Mediana relatywnej intensywności dawki nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wynosiła 81%. Mediana dawki kumulacyjnej gemcytabiny była wyższa w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną (11 400 mg/m 2 pc.) w porównaniu do grupy otrzymującej gemcytabinę (9 000 mg/m 2 pc.). Pierwszorzędnym punktem końcowym oceny skuteczności była przeżywalność ogółem (OS; ang. Overall Survival ). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneKluczowymi drugorzędnymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (PFS; ang. Progression-Free Survival ) oraz wskaźnik odpowiedzi ogółem (ORR; ang. Overall Response Rate ). Obydwa współczynniki oceniano na podstawie niezależnej oceny radiologicznej przeprowadzonej centralnie metodą ślepej próby, z zastosowaniem wytycznych RECIST (wersja 1.0). Tabela 9: Wyniki oceny skuteczności leczenia w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki (grupa przeznaczona do leczenia) CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne | Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(125 mg/m2)/gemcytabina (N=431) | Gemcytabina (N=430) | | Przeżywalność ogółem | | Liczba zgonów (%) | 333(77) | 359 (83) | | Mediana przeżywalności ogółem, miesiące(95% CI) | 8,5 (7,89; 9,53) | 6,7 (6,01; 7,23) | | HRA+G/G(95% Cl)a | 0,72 (0,617; 0,835) | | Wartość pb | <0,0001 | | Odsetekprzeżywalności % (95% CI) w ciągu | | | | 1 roku | 35% (29,7; 39,5) | 22% (18,1; 26,7) | | 2 lat | 9% (6,2; 13,1) | 4% (2,3; 7,2) | | 75. percentylprzeżywalności ogółem (miesiące) | 14,8 | 11,4 | | Przeżycie bez progresji | | Zgon lub progresja choroby, n (%) | 277 (64) | 265 (62) | | Mediana przeżyciabez progresji,miesiące (95% CI) | 5,5 (4.47; 5.95) | 3,7 (3,61; 4,04) | | HRA+G/G (95% Cl) | 0,69 (0,581; 0,821) | | Wartość pb | <0,0001 | | Wskaźnik odpowiedzi ogółem | | Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowaogółem, n (%) | 99 (23) | 31 (7) | | 95% CI | 19,1;27,2 | 5,0; 10,1 | | pA+G/pG(95% Cl) | 3,19 (2,178; 4,662) | | Wartość p (test chi- kwadrat) | <0,0001 |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneCI = przedział ufności (ang. Conifidence Interval ); HR A+G/G = hazard względny dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu + gemcytabina/gemcytabina; p A+G /p G = współczynnik odsetka odpowiedzi dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu + gemcytabina/gemcytabina. a wielowarstwowy model proporcjonalnego hazardu Coxa b wielowarstwowy test log-rank, z uwzględnieniem regionów geograficznych (Ameryka północna vs inne regiony), stopnia sprawności w skali Karnofsky’ego (70 do 80 vs 90 do 100), oraz obecności przerzutów do wątroby (tak vs nie). Wystąpiło statystycznie istotne zwiększenie OS u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę – mediana OS zwiększyła się o 1,8 miesiąca, całkowite ryzyko zgonu zmniejszyło się o 28%, przeżywalność w ciągu 1 roku zwiększyła się o 59%, a przeżywalność w ciągu 2 lat zwiększyła się o 125%. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneOdsetek przeżywalności Rysunek 1: Krzywa przeżywalności ogółem Kaplana-Meiera (grupa przeznaczona do leczenia) CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne(Pacjenci obarczeni ryzykiem) Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu /GEM: GEM: Albumina i paklitaksel +gemcytabina Gemcytabina CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas (miesiące) Grupa pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną wyróżniała się pod względem korzystnego wpływu leczenia na czas przeżycia ogółem w większości predefiniowanych podgrup (włącznie z kryterium płci, sprawności w skali Karnofsky’ego, regionu geograficznego, pierwotnej lokalizacji raka trzustki, stopnia zaawansowania w czasie diagnozy, obecności przerzutów do wątroby, występowania zrakowacenia otrzewnej, wcześniej przebytego zabiegu metodą Whipple’a, obecności stentu dróg żółciowych w chwili rozpoczęcia badania, stwierdzonych przerzutów do płuc oraz ilości ognisk przerzutowych). U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, w grupach otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz gemcytabinę, hazard względny (HR) wynosił 1,08 (95% CI 0,653; 1,797). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym na początku badania, hazard względny wynosił 1,7 (95% CI 0,692; 1,661). Obserwowano statystycznie istotną poprawę czasu do progresji u pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie gemcytabinę, z medianą zwiększenia PFS wynoszącą 1,8 miesiąca. Niedrobnokomórkowy rak płuc Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 1 052 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stopnia IIIb/IV, nieleczonych dotąd chemioterapią. Celem badania było porównanie efektów stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną oraz paklitakselu w rozpuszczalniku w skojarzeniu z karboplatyną, jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznePonad 99% pacjentów miało sprawność stopnia 0 lub 1 w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ). Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną wcześniej neuropatią stopnia ≥ 2. lub poważnymi medycznymi czynnikami ryzyka związanymi z jakimkolwiek głównym układem lub narządem. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podano pacjentom (N = 521) w postaci dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut w dawce 100 mg/m 2 pc. w dniach 1., 8. i 15. każdego 21-dniowego cyklu, bez wcześniejszego leczenia sterydami, oraz bez profilaktyki z wykorzystaniem czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów. Natychmiast po zakończeniu podawania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dnia każdego 21-dniowego cyklu. Paklitaksel w rozpuszczalniku był podawany pacjentom (N = 531) w dawce 200 mg/m 2 pc. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznew postaci dożylnej infuzji w czasie 3 godzin ze standardową premedykacją, po czym natychmiast podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml. Każdy z produktów leczniczych był podawany w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W obu grupach pacjentów leczenie stosowano do momentu progresji choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. W obu grupach pacjenci otrzymali średnio 6 cykli leczenia (mediana). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi ogółem, zdefiniowany jako procent pacjentów, u których uzyskano obiektywną, potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub częściową. Odpowiedź oceniano na podstawie niezależnej, zcentralizowanej, zaślepionej analizy radiologicznej z wykorzystaniem systemu RECIST (wersja 1.0). U pacjentów z grupy otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę całkowity odsetek odpowiedzi był istotnie wyższy niż u pacjentów z grupy kontrolnej: 33% vs 25%, p = 0,005 (Tabela 10). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneStwierdzono istotną różnicę we wskaźniku odpowiedzi ogółem na nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę w porównaniu do grupy kontrolnej u pacjentów z niedrobnokomórkowym, płaskokomórkowym rakiem płuc (N = 450, 41% vs 24%, p < 0,001), jednak ta różnica nie wpływała na zmianę PFS lub OS. Nie stwierdzono różnicy w ORR pomiędzy badanymi grupami u pacjentów z rakiem niepłaskokomórkowym (N = 602, 26% vs 25%, p = 0,808). Tabela 10: Wskaźnik odpowiedzi ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT) CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne| Parametr skuteczności | Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(100 mg/m2pc./tydzień)+ karboplatyna (N = 521) | Paklitaksel w rozpuszczalniku (200 mg/m2 pc. co 3 tygodnie) + karboplatyna(N = 531) | | Wskaźnik odpowiedzi ogółem (ocena niezależna) | | Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowa, n (%) | 170 (33%) | 132 (25%) | | 95% CI (%) | 28,6; 36,7 | 21,2; 28,5 | | pA/pT (95,1% CI) | 1,313 (1,082; 1,593) | | Wartość pa | 0,005 |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneCI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Wartość p w oparciu o test chi-kwadrat. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w przeżyciu bez progresji pomiędzy dwiema leczonymi grupami (zgodnie z zaślepioną oceną radiologa) oraz przeżywalności ogółem, kolejna analiza równoważności została przeprowadzona dla PFS i OS, z odgórnie założonym marginesem równoważności wynoszącym 15%. Kryterium równoważności zostało spełnione zarówno dla PFS, jak i OS, z górną granicą 95% przedziału ufności dla powiązanych współczynników ryzyka na poziomie mniejszym niż 1,176 (Tabela 11). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 11: Analiza równoważności (non-inferiority) w zakresie przeżycia bez progresji oraz przeżywalności ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT) CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne| Parametr skuteczności | Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(100 mg/m2 pc./tydzień)+ karboplatyna (N = 521) | Paklitaksel w rozpuszczalniku (200 mg/m2 pc. co 3 tygodnie) + karboplatyna(N = 531) | | Przeżycie bez progresjia (ocena niezależna) | | Śmierć lub progresja, n (%) | 429 (82%) | 442 (83%) | | Mediana czasu przeżycia bez progresji(95% CI) (miesiące) | 6,8 (5,7; 7,7) | 6,5 (5,7; 6,9) | | HRA/T (95% CI) | 0,949 (0,830; 1,086) | | Przeżywalność ogółem | | Liczba przypadków śmiertelnych, n (%) | 360 (69%) | 384 (72%) | | Mediana OS (95% CI) (miesiące) | 12,1 (10,8; 12,9) | 11,2 (10,3; 12,6) | | HRA/T (95,1% CI) | 0,922 (0,797; 1,066) |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneCI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Uwzględniając zalecenia metodyczne EMA dla analizy PFS jako punktu końcowego, brakujące obserwacje lub rozpoczęcie kolejnego leczenia nie podlegały cenzorowaniu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). W badaniu ABI-007-PST-001, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby mającym na celu ustalenie dawki, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję i wstępną skuteczność stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu raz na tydzień u dzieci i młodzieży z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi wzięło udział ogółem 106 pacjentów w wieku od ≥ 6 miesięcy do ≤ 24 lat. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW fazie I badania, obejmującej ogółem 64 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat określono maksymalną tolerowaną dawkę (MTD), która wynosiła 240 mg/m 2 przy podawaniu w formie wlewu dożylnego przez 30 minut w dniu 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu. W fazie II do badania włączono ogółem 42 pacjentów przy zastosowaniu dwuetapowego schematu minimax Simona, w wieku od 6 miesięcy do 24 lat, z nawracającym lub opornym mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym lub mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym w celu oceny aktywności przeciwnowotworowej ocenianej na podstawie ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ORR). Z 42 pacjentów: 1 pacjent był w wieku < 2 lat, 27 pacjentów było w wieku ≥ 2 do < 12, 12 było w wieku od ≥12 do < 18 lat i 2 dorosłych pacjentów było w wieku od ≥ 18 do 24 lat. Pacjenci byli leczeni przez medianę 2 cyklów przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneZ 41 pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności na etapie 1, u jednego z pacjentów z grupy z mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym (N=14) wystąpiła potwierdzona odpowiedź częściowa (PR) dająca wynik ORR wynoszący 7,1% (95% CI; 0,2 33,9). Nie zaobserwowano potwierdzonej odpowiedzi całkowitej (CR) lub PR w grupie z mięsakiem Ewinga (N=13) ani w grupie z nerwiakiem zarodkowym (N=14). Żadna z grup w ramach badania nie przeszła do etapu 2, ponieważ nie został spełniony wymóg wystąpienia potwierdzonej odpowiedzi u ≥ 2 pacjentów. Mediana przeżywalności ogółem, obejmująca roczny okres obserwacji kontrolnej, wyniosła 32,1 tygodni (95% CI; 21,4; 72,9), 32,0 tygodnie (95% CI nie ustalono) i 19,6 tygodnia (95% CI; 4; 25,7) odpowiednio dla grupy z mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym i mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneOgólny profil bezpieczeństwa nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów pediatrycznych był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Na podstawie tych wyników stwierdzono, że nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podawane w monoterapii nie charakteryzuje się istotną aktywnością kliniczną ani korzyściami w zakresie przeżycia, które uzasadniałyby prowadzenie dalszych badań u dzieci i młodzieży. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach klinicznych określona została farmakokinetyka całkowitego paklitakselu po 30- i 180-minutowej infuzji nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce od 80 do 375 mg/m 2 pc. Ekspozycja na paklitaksel (AUC) wzrastała liniowo od 2 653 do 16 736 ng godz./ml po podaniu od 80 do 300 mg/m 2 pc. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, w którym podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu dożylnie w dawce 260 mg/m 2 pc. przez 30 minut i porównano wyniki z grupą pacjentów otrzymujących iniekcje 175 mg/m 2 pc. paklitakselu w rozpuszczalniku podawane przez okres 3 godzin. W oparciu o farmakokinetyczną analizę niekompartmentową, osoczowy klirens paklitakselu podanego w postaci nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu był większy (43%), niż w przypadku iniekcji paklitakselu w rozpuszczalniku; większa była też objętość dystrybucji (53%). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneNie stwierdzono różnic w okresach półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W badaniu z wykorzystaniem dawki wielokrotnej, przeprowadzonym na grupie 12 pacjentów otrzymujących dożylnie nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc., zmienność wartości AUC u pojedynczych pacjentów wynosiła 19% (zakres 3,21% – 37,70%). Nie było dowodów na kumulację paklitakselu po wielokrotnych cyklach leczenia. Dystrybucja Po podaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu pacjentom z guzami litymi, paklitaksel wykazuje równomierną dystrybucję w komórkach krwi i w osoczu, oraz wiąże się silnie z białkami osocza (94%). Wiązanie paklitakselu z białkami po podaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu zostało oszacowane na podstawie ultrafiltracji w porównawczym badaniu wewnątrzosobniczym. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneFrakcja niezwiązanego paklitakselu była znacznie większa po podawaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu (6,2%), niż po podawaniu paklitakselu w rozpuszczalniku (2,3%). Skutkowało to znacząco większą ekspozycją na niezwiązany paklitaksel po stosowaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w porównaniu do paklitakselu w rozpuszczalniku, chociaż ekspozycja całkowita w obu przypadkach była porównywalna. Jest to prawdopodobnie związane z faktem, że paklitaksel nie zostaje związany w micelach z substancji Cremophor EL, co ma miejsce po podaniu paklitakselu w rozpuszczalniku. W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro wiązania z białkami osocza ludzkiego (z zastosowaniem paklitakselu w stężeniach od 0,1 do 50 µg/ml) wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu czy difenhydraminy nie wpływa na zdolność wiązania paklitakselu z białkami. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneW oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną, łączna objętość dystrybucji wynosi około 1 741 l; duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową paklitakselu i (lub) wiązanie się paklitakselu z tkankami. Metabolizm i eliminacja W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro na mikrosomach z wątroby ludzkiej i skrawkach tkankowych wykazano, że paklitaksel metabolizowany jest głównie do 6α-hydroksypaklitakselu. Wykryto też dwa metabolity w mniejszych stężeniach: 3’- p -hydroksypaklitaksel i 6α-3’- p -dihydroksypaklitaksel. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz zarówno przez CYP2C8, jak i CYP3A4. U pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, po 30-minutowej infuzji nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc., średnie skumulowane wydalanie z moczem niezmienionej substancji czynnej wynosiło 4% całkowitej dawki podanej, z mniej niż 1% jako metabolity (6α-hydroksypaklitaksel i 3’- p -hydroksypaklitaksel), co wskazuje na znaczący klirens pozanerkowy. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetycznePaklitaksel jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego i wydzielania z żółcią. W zakresie dawek klinicznych od 80 do 300 mg/m 2 pc., średni klirens osoczowy paklitakselu wynosił od 13 do 30 l/godz./m 2 , a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił od 13 do 27 godzin. Zaburzenie czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę populacyjną nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu badano u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Analizą objęci byli pacjenci z prawidłową czynnością wątroby (n = 130) i z istniejącym wcześniej łagodnym (n = 8), umiarkowanym (n = 7) lub ciężkim (n = 5) zaburzeniem czynności wątroby (według kryteriów NCI-ODWG; ang. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group ). Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenie czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z umiarkowanym (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 x górna granica normy) lub ciężkim (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 x górna granica normy) zaburzeniem czynności wątroby występuje zmniejszenie maksymalnej szybkości eliminacji paklitakselu o 22% do 26% oraz około 20% zwiększenie średniej wartości AUC dla paklitakselu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnie maksymalne stężenie (C max ) paklitakselu. Ponadto, eliminacja paklitakselu wykazuje ujemną korelację z bilirubiną całkowitą oraz dodatnią korelacją z albuminą w surowicy. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wskazuje na brak korelacji pomiędzy czynnością wątroby (określaną na podstawie wyjściowej wartości albuminy lub bilirubiny całkowitej) a neutropenią, po korekcie na ekspozycję na nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneNie ma dostępnych danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy ani pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyczna obejmowała pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n = 65) oraz z istniejącym wcześniej łagodnym (n = 61), umiarkowanym (n = 23) lub ciężkim (n = l) zaburzeniem czynności nerek (według wersji wstępnej wytycznych kryteriów FDA z 2010 r.). Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie ma istotnego wpływu na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; nie ma dostępnych danych w odniesieniu do pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetycznePacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu obejmowała pacjentów w wieku od 24 do 85 lat i wykazała, że wiek nie wpływa istotnie na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia, jednak wiek nie wpływa na osoczową ekspozycję na paklitaksel. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę paklitakselu po 30 minutach podawania dożylnego w dawce na poziomie od 120 mg/m 2 do 270 mg/m 2 określono w grupie 64 pacjentów (od 2 do ≤18 lat) w badaniu fazy I i fazy I/II u pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie pediatrycznymi guzami litymi. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetycznePo zwiększeniu dawki ze 120 na 270 mg/m 2 średnia wartość AUC (0-inf) i C max paklitakselu mieściła się w zakresie odpowiednio od 8867 do 14 361 ng*h/ml i od 3488 do 8078 ng/ml. Wartości najwyższej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne w badanych zakresach dawek; jednak wartości całkowitej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne tylko w przedziale od 120 mg/m2 do 240 mg/m2; z mniejszą wartością AUC ∞ przy znormalizowanej dawce na poziomie 270 mg/m2. Przy MTD wynoszącej 240 mg/m2 średni poziom Cl wynosił 19,1 l/h, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 13,5 godziny. U dzieci i młodzieży ekspozycja na paklitaksel wzrastała wraz z wyższą dawką, a tygodniowa ekspozycja na lek była wyższa niż u osób dorosłych. Inne czynniki wewnętrzne Populacyjne analizy farmakokinetyczne nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wykazują, że płeć, rasa (azjatycka w porównaniu do białej) oraz rodzaj litego guza nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową (AUC i C max ) na paklitaksel. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneAUC dla paklitakselu u pacjentów o masie ciała równej 50 kg było niższe o około 25% w porównaniu do pacjentów o masie ciała równej 75 kg. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Potencjał rakotwórczy paklitakselu nie był przedmiotem badań. Jednakże na podstawie danych literaturowych wydaje się, że paklitaksel w dawkach klinicznych może być potencjalnie czynnikiem rakotwórczym i genotoksycznym, ze względu na jego farmakodynamiczny mechanizm działania. Wykazano, że paklitaksel działa klastogennie in vitro (aberracje chromosomalne w ludzkich limfocytach) oraz in vivo (test mikrojądrowy u myszy). Wykazano, że paklitaksel działa genotoksyczne in vivo (test mikrojądrowy u myszy), ale nie indukuje mutagenności w teście Amesa, ani w teście mutacji genu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (CHO/HGPRT) na jajnikach chińskiego chomika. Stosowanie paklitakselu w dawkach mniejszych od dawki leczniczej dla ludzi wiązano z obniżeniem płodności w przypadku podawania przed oraz w trakcie parzenia u samców i samic szczurów, i toksycznością dla płodu u szczurów. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu na zwierzętach przy klinicznie istotnym poziomie ekspozycji na produkt leczniczy wykazują jego nieodwracalny wpływ toksyczny na męskie organy rozrodcze. Paklitaksel i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka szczurów w okresie laktacji. Po podaniu dożylnym znakowanego izotopowo paklitakselu szczurom w 9. lub 10. dniu po porodzie, stężenia promieniotwórczości w mleku były wyższe niż w osoczu i zmniejszały się równolegle do stężeń w osoczu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Albumina (ludzka) Sól sodowa kwasu kaprylowego N-acetylo-DL-tryptofan Chlorek sodu Kwas chlorowodorowy Wodorotlenek sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 3 lata Trwałość odtworzonej dyspersji we fiolce Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, jeśli fiolka znajduje się w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym i jest chroniona przed jasnym światłem. Można również stosować inne środki ochrony przed światłem w czystym pomieszczeniu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast umieścić w worku do infuzji, z wyjątkiem gdy metoda otwierania/rekonstytucji/rozpuszczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia drobnoustrojami. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneTrwałość odtworzonej dyspersji w worku do infuzji Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, jeśli jest chroniona przed światłem, a następnie przez 4 godziny w temperaturze 15°C–25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, z wyjątkiem gdy metoda otwierania/rekonstytucji/rozpuszczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia drobnoustrojami. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Chłodzenie lub zamrożenie nie wpływają niekorzystnie na trwałość produktu. Dyspersja po odtworzeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 50 ml (szkło typu 1) z korkiem (guma butylowa) i kapturkiem (aluminium), zawierająca 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Wielkość opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i podawania produktu leczniczego Paklitaksel jest cytotoksycznym produktem leczniczym służącym do leczenia raka. Podobnie jak w przypadku innych substancji potencjalnie toksycznych, z produktem Pazenir należy obchodzić się z ostrożnością. Zalecane jest stosowanie rękawiczek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z naskórkiem, należy natychmiast dokładnie spłukać go wodą z mydłem. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneProdukt Pazenir powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Pracownice w ciąży nie powinny pracować z produktem Pazenir. W związku z możliwością wynaczynienia, zaleca się dokładną obserwację miejsca infuzji w kierunku możliwego wydostawania się produktu leczniczego poza naczynie podczas podawania. Ograniczenie zgodne z zaleceniem czasu infuzji produktu Pazenir do 30 minut obniża prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z infuzją. Odtwarzanie i podawanie produktu leczniczego Produkt Pazenir sprzedawany jest w postaci jałowego liofilizowanego proszku, który należy odtworzyć przed użyciem. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Jałową strzykawką powoli (przez okres co najmniej 1 minuty) wstrzyknąć do fiolki produktu Pazenir 20 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneRoztwór należy kierować na wewnętrzną ściankę fiolki . Nie należy wstrzykiwać roztworu bezpośrednio na proszek, gdyż powoduje to pienienie się. Po dodaniu roztworu fiolkę należy odstawić na okres co najmniej 5 minut, co pozwala na właściwe zwilżenie proszku. Następnie wolno i delikatnie mieszać zawartość ruchem obrotowym lub odwracając fiolkę do góry dnem, przez co najmniej 2 minuty, do momentu całkowitej dyspersji proszku. Należy unikać wytworzenia piany. Jeśli wytworzy się piana lub bryłki, dyspersję należy odstawić na co najmniej 15 minut do czasu opadnięcia piany. Dyspersja po odtworzeniu powinna być mleczna i jednorodna, bez widocznego osadu. Może nastąpić nieznaczne osiadanie odtworzonej dyspersji. Jeśli pojawi się strąt lub osad, fiolkę należy ponownie ostrożnie odwrócić do góry dnem, aby zapewnić całkowitą dyspersję przed użyciem. Dyspersję znajdującą się w fiolce należy dokładnie sprawdzić pod katem obecności cząstek stałych. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneNie należy podawać odtworzonej dyspersji, jeśli w fiolce znajdują się cząstki stałe. Należy obliczyć dokładną objętość dyspersji o stężeniu 5 mg/ml wymaganą do podania pacjentowi i przenieść strzykawką odpowiednią ilość odtworzonej dyspersji produktu Pazenir do pustego, jałowego worka do infuzji dożylnych (z PCW lub z innego materiału). Wykorzystanie do przygotowania lub podawania produktu Pazenir wyrobów medycznych, w których jako lubrykant stosuje się olej silikonowy (tj. strzykawek oraz worków do infuzji dożylnych), może prowadzić do tworzenia się strątów białkowych. Produkt Pazenir należy podawać poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm, aby uniknąć podania opisanych strątów. Wykorzystanie filtra 15 μm zapewnia usunięcie strątów, nie zmieniając jednocześnie fizycznych lub chemicznych właściwości produktu przygotowanego do użycia. Stosowanie filtrów o porach mniejszych niż 15 μm może prowadzić do zatkania filtra. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneDo przygotowania lub infuzji produktu Pazenir nie są wymagane specjalistyczne pojemniki ani zestawy niezawierające ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP). Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Naveruclif 5 mg/ml proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji (proszek do infuzji). pH odtworzonej dyspersji wynosi 6-7,5; jej osmolalność wynosi 300-380 mOsm/kg. Proszek o barwie od białej do żółtej lub liofilizowany krążek. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia produktem leczniczym Naveruclif jest wskazana w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Naveruclif w skojarzeniu z gemcytabiną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. Produkt leczniczy Naveruclif w skojarzeniu z karboplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Naveruclif powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Dawkowanie Rak piersi Zalecana dawka produktu Naveruclif to 260 mg/m 2 pc. dożylnie przez okres 30 minut, co 3 tygodnie. Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Naveruclif wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka leku powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m 2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m 2 pc. Nie należy podawać produktu Naveruclif, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieW przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki Zalecana dawka produktu Naveruclif w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Naveruclif, wynosi 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Poziom dawki | Dawka produktu Naveruclif (mg/m2) | Dawka gemcytabiny (mg/m2) | | Pełna dawka | 125 | 1 000 | | I poziom redukcji dawki | 100 | 800 | | II poziom redukcji dawki | 75 | 600 | | Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszanie dawki | Przerwać leczenie | Przerwać leczenie |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieTabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i (lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Dzieńcyklu | ANC(komórki/mm3) | | Płytki krwi(komórki/mm3) | Dawka produktuNaveruclif | Dawkagemcytabiny | | Dzień 1. | < 1 500 | LUB | < 100 000 | Należy poczekać z podaniemdawek do normalizacji | | Dzień 8. | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zmniejszyć dawki o 1 poziom | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie | | Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione: | | Dzień 15. | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu,a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku dodawkowania zastosowanego w 8.dniu. | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie | | Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone: | | Dzień 15. | ≥ 1 000 | I | ≥ 75 000 | Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZastosować dawki identyczne jak w 8. dniu. | | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniua następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUB |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie | | | | Zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanegow 8. dniu. | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie | | Dzień 15: Jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu: | | Dzień 15. | ≥ 1 000 | I | ≥ 75 000 | Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanegow 1. dniu | | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanegow 1. dniu. | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieSkróty: ANC ( ang . Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba neutrofili Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Działanie niepożądane | Dawka produktu Naveruclif | Dawka gemcytabiny | | Gorączka neutropeniczna:stopień 3. lub 4. | Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma | | Neuropatia obwodowa: stopień 3. lub 4. | Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczeniez zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma | Kontynuować leczenie stosując niezmienione dawkowanie. | | Reakcje skórne:stopień 2. lub 3. | Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 pozioma; Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje | | Zaburzenia żołądka i jelit:stopień 3. zapaleniaśluzówki lub biegunki | Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowaniea Zmniejszenie dawkowanie: patrz tabela 1. Niedrobnokomórkowy rak płuc: Zalecana dawka produktu leczniczego Naveruclif to 100 mg/m 2 pc. w 30 minutowej infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1 dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Naveruclif. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc: Produkt Naveruclif nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy wartość ANC wyniesie ≥1 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek ≥100 000 komórek/mm 3 . Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Naveruclif, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek >50 000 komórek/mm 3 . Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowaniePo powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Toksyczność hematologiczna | Wystąpienie | Dawka produktu Naveruclif(mg/m2 pc.)1 | Dawka karboplatyny(AUC mg•min/ml)1 | | Nadir ANC < 500/mm3 z gorączką neutropeniczną > 38°CLUBOpóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą sięneutropenią2 (Nadir ANC <1 500/mm3) LUBNadir ANC <500/mm3 przez > 1 tydzień | Pierwsze | 75 | 4,5 | | Drugie | 50 | 3,0 | | Trzecie | Przerwać leczenie | | Nadir płytek krwi <50 000/mm3 | Pierwsze | 75 | 4,5 | | Drugie | Przerwać leczenie |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Naveruclif i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. 2. Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym Dniu 1. podania dawki w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej ≥ 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieDla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Toksyczność niehematologiczna | Wystąpienie | Dawka produktuNaveruclif (mg/m2 pc.)1 | Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1 | | Toksyczność skórna 2. lub 3. stopniaBiegunka 3. stopniaZapalenie błony śluzowej jamy ustnej3. stopniaNeuropatia obwodowa ≥ 3. stopnia Jakiekolwiek inne objawy toksyczności niehematologicznej 3. lub 4. stopnia | Pierwsze | 75 | 4,5 | | Drugie | 50 | 3,0 | | Trzecie | Przerwać leczenie | | Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej4. stopnia | Pierwsze | Przerwać leczenie |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Naveruclif i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieZmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Naveruclif. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieNie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Naveruclif u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksycznych u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którym podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieKolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieZanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu/karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieDzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można zalecić określonego dawkowania. Nie ma uzasadnienia stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu w populacji dzieci i młodzieży dla wskazania przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki lub niedrobnokomórkowy rak płuc. Sposób podawania Produkt Naveruclif jest przeznaczony do podawania dożylnego. Przygotowaną do użycia dyspersję produktu Naveruclif należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Instrukcja dotycząca odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem: patrz punkt 6.6. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Laktacja (patrz punkt 4.6). Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili była < 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Naveruclif jest nanocząsteczkową formulacją paklitakselu opartą na nośniku albuminowym, przez co może on wykazywać odmienne właściwości farmakologiczne od paklitakselu w innej formulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Nadwrażliwość Zgłaszano rzadkie występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie reakcje anafilaktyczne ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie leku, rozpocząć leczenie objawowe i nie podejmować powtórnie leczenia paklitakselem. Hematologia Podczas leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i palitakselu często występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia). Neutropenia, zależna od dawki, jest objawem toksyczności ograniczającym jej wielkość. W czasie terapii produktem Naveruclif należy często kontrolować morfologię krwi. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościProduktu Naveruclif nie należy podawać pacjentowi powtórnie, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się do powyżej 1 500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi do powyżej 100 000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). Neuropatia W czasie leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i palitakselu często występuje neuropatia czuciowa, choć rozwinięcie się ciężkich objawów obserwowane jest rzadziej. Pojawienie się neuropatii stopnia 1. lub 2. zwykle nie powoduje konieczności zmniejszenia dawki. W przypadku rozwoju neuropatii czuciowej stopnia 3. w trakcie stosowania produktu Naveruclif w monoterapii, leczenie należy wstrzymać do czasu jej regresji do stopnia 1. lub 2., po czym zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif we wszystkich dalszych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku skojarzonego podawania produktu Naveruclif oraz karboplatyny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 0. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościlub 1., a następnie zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach podawania produktu Naveruclif i karboplatyny (patrz punkt 4.2). Posocznica U 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną zgłaszano wystąpienie posocznicy, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. Powikłania choroby podstawowej – raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej, należy wstrzymać podawanie produktu Naveruclif i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia całkowitej liczby neutrofili do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy kontynuować leczenie z zastosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.2). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościZapalenie pęcherzyków płucnych Zapalenie pęcherzyków płucnych wystąpiło u 1% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii oraz u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Naveruclif i gemcytabiny i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ paklitaksel może wykazywać wyższą toksyczność u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Naveruclif pacjentom z tej grupy. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościPacjenci z zaburzeniem czynności wątroby znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności, szczególnie pod względem zahamowania czynności szpiku; pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów silnego zahamowania czynności szpiku. Produkt Naveruclif nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy. Ponadto, produkt Naveruclif nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy) (patrz punkt 5.2). Kardiotoksyczność Wśród pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu obserwowano rzadko przypadki zastoinowej niewydolności serca i zaburzenia czynności lewej komory serca. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościWiększość z tych pacjentów była uprzednio narażona na działanie produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym, takich jak antracykliny lub cierpiała na chorobę serca. Z tego względu pacjenci z tej grupy otrzymujący produkt Naveruclif muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy w celu wykrycia zaburzeń czynności serca. Przerzuty do OUN Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie zostały jeszcze ustalone. Przerzuty do OUN zwykle nie poddają się chemioterapii systemowej. Objawy żołądkowo-jelitowe Jeśli po podaniu produktu Naveruclif wystąpią u pacjenta nudności, wymioty lub biegunka, można podać typowe leki przeciwwymiotne i zapierające. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościU pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie produktem Naveruclif oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Pacjenci w wieku 75 lat i powyżej W przypadku pacjentów w wieku 75 lat i powyżej nie wykazano korzyści z leczenia skojarzonego nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat), którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabinę, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, w tym zaburzenia obrazu krwi, neuropatia obwodowa, zmniejszony apetyt i odwodnienie. Należy dokładnie ocenić możliwość tolerowania produktu Naveruclif w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej, mając szczególnie na uwadze ocenę sprawności, schorzenia towarzyszące i podwyższone ryzyko zakażeń (patrz punkty 4.2 i 4.8). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościInne Pomimo, że dostępne dane są ograniczone, nie wykazano jednoznacznej korzyści względem wydłużenia całkowitego przeżycia pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym przed rozpoczęciem leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną (patrz punkt 5.1). Erlotynibu nie należy podawać jednocześnie z produktem Naveruclif i gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm paklitakselu przebiega częściowo z udziałem izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Z tej przyczyny, przy braku badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach hamujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne środki przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir oraz nelfinawir) z uwagi na możliwość zwiększonej toksyczności paklitakselu z powodu większej ekspozycji na paklitaksel. Nie zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach indukujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), ponieważ mniejsza ekspozycja na paklitaksel może zmniejszać jego skuteczność. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml InterakcjePaklitaksel i gemcytabina nie są metabolizowane na drodze tego samego szlaku metabolicznego. Klirens paklitakselu jest determinowany głównie poprzez metabolizm przy udziale CYP2C8 i CYP3A4, po czym następuje wydalanie z żółcią, natomiast gemcytabina jest inaktywowana przez deaminazę cytydynową, a następnie wydalana z moczem. Nie oceniano występowania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy produktem Naveruclif a gemcytabiną u ludzi. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu oraz karboplatyny z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Nie wystąpiły żadne istotne klinicznie interakcje pomiędzy nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną. Zalecane jest stosowanie produktu Naveruclif jako monoterapia w leczeniu raka piersi, w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu gruczolakoraka trzustki lub w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc (patrz punkt 4.1). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml InterakcjeProduktu Naveruclif nie należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po okresie leczenia produktem Naveruclif. Mężczyźni leczeni produktem Naveruclif powinni stosować skuteczną antykoncepcję i unikać spłodzenia dziecka w czasie trwania leczenia i do sześciu miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dane dotyczące leczenia paklitakselem w okresie ciąży u człowieka są bardzo ograniczone. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Naveruclif kobiety mogące zajść w ciążę powinny wykonać test ciążowy. Produktu Naveruclif nie wolno stosować w czasie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody zapobiegania ciąży, chyba, że stan kliniczny matki wymaga leczenia paklitakselem. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęKarmienie piersią Paklitaksel i/lub jego metabolity były wydzielane do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ u niemowląt karmionych piersią mogą potencjalnie wystąpić poważne działania niepożądane, produkt Naveruclif jest w czasie laktacji przeciwwskazany. Przez cały okres trwania terapii należy zaniechać karmienia piersią. Płodność Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu powodują niepłodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że mogą zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia swojego nasienia, ponieważ po stosowaniu produktu Naveruclif możliwa jest nieodwracalna bezpłodność. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paklitaksel wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Paklitaksel może spowodować objawy niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się znużenia lub zawrotów głowy. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi, klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu były neutropenia, neuropatia obwodowa, ból stawów/ból mięśni oraz zaburzenia żołądka i jelit. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W Tabeli 6 podane są zdarzenia niepożądane związane z podawaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii w ramach badań klinicznych, niezależnie od dawki i choroby pacjenta (n = 789), podawaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną w przypadku pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w ramach badania klinicznego fazy III (n=421), podawaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w ramach badania klinicznego fazy III (n=514) oraz obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneZastosowano następujące kategorie częstości: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane | Monoterapia (N=789) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) | Leczenie skojarzonez zastosowaniemkarboplatyny (N = 514) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Często: | Zakażenie, zakażenie układu moczowego, zapalenie mieszków włosowych, zakażanie górnych dróg oddechowych, kandydoza, zapalenie zatok | Posocznica, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej | Zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie drógmoczowych | | Niezbyt często: | Posocznica1, posocznica neutropeniczna1, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, zapalenie nosogardzieli, zapalenie tkanki łącznej, opryszczka pospolita, zakażenie wirusowe, półpasiec, zakażenia grzybicze, zakażenie związane ze stosowaniem cewnika, zakażenie w miejscuwstrzyknięcia | | Posocznica, kandydoza jamy ustnej | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | | Niezbyt często: | martwica nowotworów, ból przerzutowy | | | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | | Bardzo często: | mielosupresja, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia,limfopenia | Neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość | Neutropenia3, małopłytkowość3, niedokrwistość3,leukopenia3 | | Często: | Gorączka neutropeniczna | Pancytopenia | Gorączka neutropeniczna, limfopenia | | Niezbyt często: | | Zakrzepowa plamica małopłytkowa | Pancytopenia | | Rzadko | Pancytopenia | | | | Zaburzenia układu immunologicznego | | Niezbyt często: | Nadwrażliwość | | Nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość | | Rzadko: | Ciężka nadwrażliwość1 | | | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | Bardzo często: | Jadłowstręt | Odwodnienie, utratałaknienia, hipokaliemia | Utrata łaknienia |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane| Często: | Odwodnienie, utrata łaknienia, hipokaliemia | | Odwodnienie | | Niezbyt często | Hipofosfatemia, zatrzymanie płynów, niedobór albumin we krwi, nadmierne pragnienie, hiperglikemia, hipokalcemia,hipoglikemia, hiponatermia | | | | Nieznana: | Zespół rozpadu guza1 | | |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane| Zaburzenia psychiczne | | Bardzo często: | | | | | Często | Depresja, bezsenność, lęk | Depresja, bezsenność | | | Niezbyt często: | Niepokój ruchowy | Lęk | Bezsenność | | Zaburzenia układu nerwowego | | Bardzo często: | Neuropatia obwodowa, neuropatia, niedoczulica, parestezja | Neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwaniesmaku | Neuropatia obwodowa | | Często: | Obwodowa neuropatia sensoryczna, zawroty głowy, ruchowa neuropatia obwodowa, ataksja, ból głowy, zaburzenia czucia, senność, opaczneodczuwanie smaku | | Zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwanie smaku | | Niezbyt często: | Polineuropatia, arefleksja, omdlenia, zawroty głowy ze zmiany położenia, dyskineza, osłabienie odruchów, neuralgia, ból neuropatyczny, drżenie,utrata czucia | Porażenie nerwu VII | | | Nieznana: | Porażenie wielu nerwów czaszkowych 1 | | | | Zaburzenia oka | | Często: | Niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, suchość oczu, suche zapalenie rogówki i spojówki, wypadanie brwii rzęs | Zwiększone łzawienie | Niewyraźne widzenie | | Niezbyt często: | Obniżenie ostrości wzroku, nieprawidłowe widzenie, podrażnienie oczu, ból oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, swędzenie oczu,zapalenie rogówki | Torbielowaty obrzęk plamki | | | Rzadko: | Torbielowaty obrzęk plamki1 | | | | Zaburzenia ucha i błędnika | | Często: | Zawroty głowy | | | | Niezbyt często: | Szum uszny, ból ucha | | | | Zaburzenia serca | | Często: | Zaburzenia rytmu serca, częstoskurcz, częstoskurcznadkomorowy | Zastoinowa niewydolność serca,częstoskurcz | | | Rzadko: | Zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, blokprzedsionkowo-komorowy1, bradykardia | | | | Zaburzenia naczyniowe | | Często: | Nadciśnienie, obrzęk limfatyczny, uderzenia krwi do głowy, uderzenia gorąca | Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze | Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienietętnicze |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane| Niezbyt często: | Niedociśnienie tętnicze,niedociśnienie ortostatyczne, obwodowe uczucie zimna | Uderzenia krwi do głowy | Uderzenia krwi do głowy | | Rzadko: | Zakrzepica | | | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Bardzo często: | | Duszność, krwawienie z nosa,kaszel | Duszność | | Często: | Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych2, duszność, krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, kaszel,zapalenie błon śluzowych nosa, nieżyt nosa | Zapalenie płuc, nieżyt nosa | Krwioplucie, krwawienie z nosa, kaszel | | Niezbyt często: | Zatory w płucach, choroba zakrzepowo-zatorowa płuc, wysięk opłucnowy, kaszel z odpluwaniem, duszność wysiłkowa, zablokowanie zatok, ściszenie odgłosów oddechowych, mokry kaszel, katar alergiczny, chrypka, zablokowany nos, suchość błony śluzowej nosa,świszczący oddech | Suchość w gardle, suchość nosa | Zapalenie płuc | | Nieznana: | Niedowład strun głosowych1 | | | | Zaburzenia żołądka i jelit | | Bardzo często: | Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, zapalenie jamy ustnej | Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, ból brzucha, bólw nadbrzuszu | Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia | | Często: | Refluks żołądkowo- przełykowy, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, ból w nadbrzuszu, osłabienie czucia w jamie ustnej | Niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej | Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, trudnościw połykaniu, bólbrzucha | | Niezbyt często: | Krwotok z odbytnicy, dysfagia, oddawanie wiatrów, ból języka, suchość w jamie ustnej, ból dziąseł, luźne stolce, zapalenie przełyku, ból w podbrzuszu, owrzodzenie jamy ustnej, ból wjamie ustnej | | | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | Często: | | Zapalenie dróg żółciowych | Hiperbilirubinemia | | Niezbyt często: | Hepatomegalia | | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Bardzo często: | Wypadanie włosów, wysypka | Wypadanie włosów, wysypka | Wypadanie włosów, wysypka |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane| Często: | Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci, rumień, zabarwienie/odbarwienie paznokci, nadmierna pigmentacja skóry, onycholiza,zmiany w obrębie paznokci | Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci | Świąd, zaburzenia dotyczące paznokci | | Niezbyt często: | Reakcja nadwrażliwości na światło, pokrzywka, ból skóry, uogólniony świąd, swędząca wysypka, zaburzenie skóry, nadmierna potliwość, złuszczenie paznokcia, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, zapalenie skóry, poty nocne, wysypka grudkowo-plamkowa, bielactwo, przerzedzenie owłosienia, tkliwość łożysk paznokci, dolegliwość w obrębie paznokcia, wysypka grudkowa, wysypka plamkowa,zmiana skórna, obrzęk twarzy | | Łuszczenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka | | Bardzo rzadko: | Zespół Stevensa-Johnsona1, martwica toksyczno-rozpływnanaskórka1 | | | | Nieznana: | Zespół erytrodyzestezjidłoniowo-podeszwowej1, 4, twardzina układowa1 | | | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | | Bardzo często: | Ból stawów, ból mięśni | Ból stawów, ból mięśni, bóle kończyn | Ból stawów, ból mięśni | | Często: | Ból pleców, bóle kończyn, bóle kostne, skurcze mięśni, ból kończyn | Osłabienie mięśni, bóle kostne | Ból pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo- szkieletowe | | Niezbyt często: | Ból ścian klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, ból karku, ból w pachwinie, skurcze mięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, ból boku, dolegliwości kończyn,osłabienie mięśni | | | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | Często: | | Ostra niewydolność nerek | | | Niezbyt często: | Krwiomocz, bolesne oddawanie moczu, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, wielomocz, nietrzymaniemoczu | Zespół hemolityczno- mocznicowy | | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | | Niezbyt często: | Bóle piersi | | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | | Bardzo często: | Zmęczenie, astenia, gorączka | Zmęczenie, astenia,gorączka, obrzęk obwodowy, dreszcze | Zmęczenie,astenia, obrzęk obwodowy |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane | Złe samopoczucie, ospałość, osłabienie, obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, ból, zesztywnienie mięśni, obrzęk, zmniejszenie stanu sprawności, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, nadmierna gorączka | Odczyn w miejscu podawania wlewu | Gorączka, bólu w klatce piersiowej | | Niezbyt często: | Dyskomfort w klatce piersiowej, nieprawidłowy chód, obrzęk, reakcjew miejscu wstrzyknięcia | | Zapalenie błon śluzowych, wynaczynienie w miejscupodawania wlewu, stan zapalnyw miejscu podawania wlewu, wysypkaw miejscupodawania wlewu | | Rzadko: | Wynaczynienie | | | | Badania diagnostyczne | | Bardzo często: | | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej | | | Często: | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie temperatury ciała, zwiększenie aktywności transferazy gamma- glutamylowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi | Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi | | Niezbyt często: | Podwyższone ciśnienie krwi, zwiększenie masy ciała, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, podwyższone stężenie glukozy we krwi, podwyższone stężenie fosforu we krwi, obniżone stężenie potasu we krwi, podwyższone stężeniebilirubiny | | | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | | Niezbyt często: | Stłuczenia | | |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane| Rzadko: | Zjawisko nawrotu objawówpopromiennych, popromienne zapalenie płuc | | |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane1 Zgodnie z informacjami uzyskanymi na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu do obrotu. 2. Częstość występowania zapalenia pęcherzyków płucnych obliczono na podstawie połączonych danych z badań klinicznych z udziałem 1 310 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii raka piersi oraz w innych wskazaniach. 3. W oparciu o wyniki laboratoryjne: maksymalny poziom mielosupresji (w populacji leczonej). 4. U niektórych pacjentów wcześniej leczonych kapecytabiną. Opis wybranych działań niepożądanych W tej części wymieniono najczęściej występujące i klinicznie najistotniejsze działania niepożądane, jakie wystąpiły u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu do wstrzykiwań. Występowanie działań niepożądanych oceniono u 229 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którym raz na trzy tygodnie podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądanew kluczowym badaniu klinicznym fazy III (monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu). Występowanie działań niepożądanych oceniono u 421 pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki otrzymujących albuminę ludzką i paklitaksel w skojarzeniu z gemcytabiną oraz ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 125 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z gemcytabiną w dawce 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu) i u 402 pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę w ramach systemowej terapii pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina). Działania niepożądane oceniono u 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w 1., 8. i 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu w skojarzeniu z karboplatyną w 1. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądanedniu każdego cyklu) w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III z grupą kontrolną ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna). Zgłaszana przez pacjenta toksyczność taksanów została poddana ocenie z wykorzystaniem 4 podskali kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii nowotworów FACT dla taksanów. Z wykorzystaniem analizy powtórzeń pomiarów, w trzech z czterech podskali (neuropatia obwodowa, ból w dłoniach i stopach, słyszenie) wykazano wyższość nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyny (p ≤ 0,002). Dla innej podskali (obrzęk) nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami leczonych pacjentów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki , posocznicę zgłaszano u 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, niezależnie od tego , czy wystąpiła u nich neutropenia. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneSpośród 22 przypadków posocznicy zgłoszonych u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 5 przypadków zakończyło się zgonem. Powikłania choroby podstawowej – raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej należy wstrzymać podawanie produktu Naveruclif i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem mniejszych poziomów dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi najczęstszym, ważnym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia (zaobserwowana u 79% pacjentów), która szybko przemijała i była zależna od dawki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneU 71% pacjentów obserwowano leukopenię. Neutropenia 4. stopnia (< 500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 9% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u czterech pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu. Niedokrwistość (Hb < 10 g/dl) zaobserwowano u 46% pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu; a w trzech przypadkach była to niedokrwistość ciężka (Hb < 8 g/dl). Limfopenię obserwowano u 45% pacjentów. N anocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W Tabeli 7 przedstawiono częstość i nasilenie zaburzeń hematologicznych wykrytych w testach laboratoryjnych u pacjentów, którym podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, lub tylko gemcytabinę. Tabela 7: Nieprawidłowości hematologiczne wykryte w testach laboratoryjnych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane | Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu(125 mg/m2 pc.)/ gemcytabina | gemcytabina | | Stopnie 1.-4.(%) | Stopień 3.-4.(%) | Stopnie 1.-4.(%) | Stopień 3.-4.(%) | | Niedokrwistośća,b | 97 | 13 | 96 | 12 | | Neutropenia a,b | 73 | 38 | 58 | 27 | | Trombocytopeniab,c | 74 | 13 | 70 | 9 |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądanea ocenie poddano 405 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę b ocenie poddano 388 pacjentów otrzymujących gemcytabinę c ocenie poddano 404 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę N anocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W grupie pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu niedokrwistość i trombocytopenia były zgłaszane częściej niż w grupie pacjentów leczonych produktem Taxol i karboplatyną (odpowiednio, 54% vs 28% oraz 45% vs 27%). Zaburzenia układu nerwowego Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Ogólnie biorąc, u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu częstość występowania i nasilenie neurotoksyczności były zależne od dawki. Neuropatia obwodowa (głównie neuropatia czuciowa stopnia 1. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądanelub 2.) zaobserwowana została u 68% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu, przy czym 10% miało neuropatię stopnia 3., zaś stopnia 4. nie zaobserwowano. Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina U pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, mediana czasu do wystąpienia po raz pierwszy neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 140 dni. Mediana czasu do uzyskania poprawy o co najmniej 1 stopień wynosiła 21 dni, natomiast mediana czasu do uzyskania poprawy w przedmiocie neuropatii obwodowej stopnia 3. do stopnia 0. lub 1. wynosiła 29 dni. Spośród pacjentów, u których leczenie przerwano z powodu neuropatii obwodowej, 44% (31/70 pacjentów) było w stanie kontynuować leczenie nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu z zastosowaniem niższej dawki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneU żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną, mediana czasu do pierwszego wystąpienia związanej z leczeniem neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 121 dni, natomiast mediana czasu do ustąpienia objawów związanych neuropatią obwodową ze stopnia 3. do stopnia 1. wynosiła 38 dni. U żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Zaburzenia oka W trakcie leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu rzadko zgłaszano zmniejszenie ostrości widzenia w wyniku torbielowatego obrzęku plamki (patrz punkt 4.4). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia N anocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina Zapalenie pęcherzyków płucnych występowało u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. Spośród 17 zgłoszonych przypadków posocznicy u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 2 przypadki zakończyły się zgonem. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Naveruclif i gemcytabiny i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneZaburzenia żołądka i jelit Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Nudności pojawiły się u 29% pacjentów, a biegunka u 25% pacjentów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U > 80% pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu wystąpiło łysienie. Większość przypadków łysienia miała miejsce w okresie krótszym niż miesiąc od rozpoczęcia stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu. Oczekuje się, że nasilone wypadanie włosów (≥ 50%) nastąpi u większości pacjentów, u których wystąpiło łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U 32% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu wystąpiły bóle stawowe, określone jako ciężkie w 6% przypadków. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneBóle mięśniowe wystąpiły u 24% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu, określone jako ciężkie w 7% przypadków. Objawy były zwykle przemijające, występowały po trzech dniach od podania dawki nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu i ustępowały w ciągu tygodnia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W 40% przypadków obserwowano osłabienie/znużenie. Dzieci i młodzież W badaniu wzięło udział 106 pacjentów, z których 104 należało do grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). U każdego pacjenta wystąpiło przynajmniej 1 działanie niepożądane. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała neutropenia, niedokrwistość, leukopenia i gorączka. Ciężkie działania niepożądane zgłaszane u więcej niż 2 pacjentów obejmowały gorączkę, ból pleców, obrzęk obwodowy i wymioty. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneNie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u ograniczonej liczby pacjentów należących do grupy dzieci i młodzieży leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu, a ich profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W wypadku przedawkowania należy pacjenta ściśle obserwować. Leczenie należy skierować na główne przewidywane objawy toksyczności, tzn. zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie śluzówki i neuropatię obwodową. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, taksany, kod ATC: L01CD01 Mechanizm działania Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, promującym budowę mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizującym mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. W wyniku tej stabilizacji następuje zahamowanie normalnej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Poza tym, paklitaksel wywołuje tworzenie zaburzonych formacji lub „pęczków” mikrotubul przez cały cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubul w czasie mitozy. Produkt Naveruclif zawiera nanocząsteczki wielkości około 180 nm zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w których paklitaksel występuje w postaci niekrystalicznej, amorficznej. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePo podaniu dożylnym nanocząsteczki ulegają natychmiastowej dysocjacji do rozpuszczalnych kompleksów albuminy z paklitakselem wielkości 10 nm. Albumina jest znanym czynnikiem ułatwiającym śródbłonkową, kaweolarną transcytozę składników osocza. Badania in vitro wykazały, że obecność albuminy usprawnia transport paklitakselu przez komórki śródbłonka. Podejrzewa się, że usprawniony kaweolarny transport przez błony komórkowe odbywa się za pośrednictwem receptora albuminy gp-60 oraz że w okolicy guza następuje zwiększone gromadzenie się paklitakselu dzięki białku SPARC (ang. Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine ), które wiąże się z albuminą. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi Dane zebrane w dwóch otwartych badaniach jednoramiennych z udziałem 106 pacjentów oraz w randomizowanym badaniu porównawczym fazy III z udziałem 454 pacjentów potwierdzają, że nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu mogą być stosowane w przerzutowym raku piersi. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDane te przedstawione są poniżej. Otwarte badania jednoramienne W pierwszym badaniu nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu podawane były w 30-minutowej infuzji w dawce 175 mg/m 2 pc. grupie 43 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W drugim badaniu podawano 300 mg/m 2 pc. w postaci 30-minutowej infuzji grupie 63 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Pacjentów leczono bez premedykacji steroidami i bez wspomagającego stosowania G-CSF (ang. Granulocyte Cell Stimulating Factor ). Cykle leczenia podawano co 3 tygodnie. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie u wszystkich pacjentów wynosiły odpowiednio 39,5% (95% CI: 24,9%; 54,2%) i 47,6% (95% CI: 35,3%; 60,0%). Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 5,3 miesiąca (175 mg/m 2 ; 95% CI: 4,6; 6,2 mies.) oraz 6,1 miesiąca (300 mg/m 2 ; 95% CI: 4,2; 9,8 mies.) Randomizowane badanie porównawcze To wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzone zostało z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy leczeni byli co 3 tygodnie paklitakselem w monoterapii, stosowanym w rozpuszczalniku w dawce 175 mg/m 2 pc. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePodawanej w czasie 3-godzinnej infuzji z premedykacją osłaniającą przed nadwrażliwością (N = 225), albo nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc. podawanym w czasie 30-minutowej infuzji bez premedykacji (N = 229). Przy przystępowaniu do badania 64% pacjentów cechowało upośledzenie stanu sprawności (ECOG 1 lub 2); u 79% występowały przerzuty do narządów trzewnych, a u 76% występowały więcej niż 3 miejsca przerzutów. Czternastu procent pacjentów nie poddawano wcześniej żadnej chemioterapii; 27% poddano chemioterapii wyłącznie adiuwantowej, 40% wyłącznie chemioterapii przeciwprzerzutowej, a 19% zarówno chemioterapii adiuwantowej, jak i chemioterapii przeciwprzerzutowej. Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów otrzymywało lek badany jako terapię drugiego lub dalszego rzutu. Siedemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej antracykliny. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki wskaźnika odpowiedzi ogółem, czasu do progresji i przeżycia bez progresji u pacjentów poddawanych terapii > 1. rzutu podane są poniżej. Tabela 8: Wyniki dotyczące wskaźnika odpowiedzi ogółem, mediany czasu do progresji i przeżycia bez progresji, w ocenie lekarza prowadzącego badanie CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr skuteczności | Nanocząsteczki albuminyludzkiej i paklitakselu (260 mg/m2) | Paklitaksel w rozpuszczalniku (175 mg/m2) | Wartość p | | Wskaźnik odpowiedzi [95% CI] (%) | | >1. rzut terapii | 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) | 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) | 0,006a | | *Mediana czasu do progresji [95% CI] (tygodnie) | | >1. rzut terapii | 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) | 0,011b | | *Mediana przeżycia bez progresji [95% CI] (tygodnie) | | >1. rzut terapii | 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) | 0,010b | | *Przeżycie [95% CI] (tygodnie) | | >1. rzut terapii | 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) | 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) | 0,020b |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne* Dane te pochodzą z Addendum do Raportu Badania Klinicznego CA012-0, wersja oznaczona jako ostateczna (23 marca 2005 r.) a test chi-kwadrat b test log-rank U dwustu dwudziestu dziewięciu pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania leku. Neurotoksyczność paklitakselu oceniano na podstawie poprawy o jeden stopień u pacjentów z objawami neuropatii obwodowej 3. stopnia w dowolnym momencie terapii. Naturalny przebieg neuropatii obwodowej do powrotu do wartości wyjściowych ze względu na toksyczność kumulacyjną nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu po > 6 kursach terapii nie został oceniony i pozostaje nieznany. Gruczolakorak trzustki Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 861 pacjentów, aby porównać leczenie skojarzone nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną z monoterapią gemcytabiną, jako leczeniem pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePacjentom (N=431) w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w postaci wlewu dożylnego trwającego od 30 do 40 minut, w dawce 125 mg/m 2 pc., po czym we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 40 minut podawano gemcytabinę w dawce 1 000 mg/mm 2 pc. W grupie otrzymującej porównywane leczenie alternatywne, pacjentom (N=430) podawano gemcytabinę w monoterapii, zgodnie z zalecanym dawkowaniem i schematem leczenia. Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub do wystąpienia nietolerowanej toksyczności leku. Spośród 431 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki randomizowanych do grupy otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, większość (93%) stanowili pacjenci rasy białej, 4% pacjenci rasy czarnej i 2% pacjenci rasy żółtej. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU 16% pacjentów stopień sprawności w skali Karnofsky’ego wynosił 100; u 42% pacjentów – 90; u 35% pacjentów – 80; u 7% pacjentów – 70, a u mniej niż 1% pacjentów wynosił poniżej 70. Z badania wykluczono pacjentów wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego, z chorobą tętnic obwodowych i (lub) zaburzeniami tkanki łącznej i (lub) śródmiąższową chorobą płuc. Mediana czasu leczenia, jakiemu poddani byli pacjenci, wynosiła 3,9 miesiąca w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną i 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej gemcytabinę. Leczenie kontynuowano przez 6 miesięcy lub dłużej u 32% pacjentów w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną, w porównaniu do 15% pacjentów w grupie otrzymującej gemcytabinę. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW populacji poddanej leczeniu mediana intensywności dawki gemcytabiny wynosiła 75% w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz 85% w grupie otrzymującej gemcytabinę. Mediana relatywnej intensywności dawki nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu wynosiła 81%. Mediana dawki kumulacyjnej gemcytabiny była wyższa w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną (11 400 mg/m 2 pc.) w porównaniu do grupy otrzymującej gemcytabinę (9 000 mg/m 2 pc.). Pierwszorzędnym punktem końcowym oceny skuteczności była przeżywalność ogółem (OS; ang. Overall Survival ). Kluczowymi drugorzędnymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (PFS; ang. Progression-Free Survival ) oraz wskaźnik odpowiedzi ogółem (ORR; ang . Overall Response Rate ). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneObydwa współczynniki oceniano na podstawie niezależnej oceny radiologicznej przeprowadzonej centralnie metodą ślepej próby, z zastosowaniem wytycznych RECIST (wersja 1.0). Tabela 9: Wyniki oceny skuteczności leczenia w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki (grupa przeznaczona do leczenia) CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu(125 mg/m2)/gemcytabina(N = 431) | Gemcytabina (N = 430) | | Przeżywalność ogółem | | Liczba zgonów (%) | 333 (77) | 359 (83) | | Mediana przeżywalnościogółem, miesiące (95% CI) | 8,5 (7,89; 9,53) | 6,7 (6,01; 7,23) | | HRA+G/G (95% CI)a | 0,72 (0,617; 0,835) | | Wartość pb | <0,0001 | | Odsetek przeżywalności %(95% CI) w ciągu | | | 1 roku | 35% (29,7; 39,5) | 22% (18,1; 26,7) | | 2 lat | 9% (6,2; 13,1) | 4% (2,3; 7,2) |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| 75. percentyl przeżywalności ogółem (miesiące) | 14,8 | 11,4 | | Przeżycie bez progresji | | Zgon lub progresja choroby, n (%) | 277 (64) | 265 (62) | | Mediana przeżycia bez progresji, miesiące (95% CI) | 5,5 (4,47; 5,95) | 3,7 (3,61; 4,04) | | HRA+G/G (95% CI)a | 0,69 (0,581; 0,821) | | Wartość pb | <0,0001 | | Wskaźnik odpowiedzi ogółem | | Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowaogółem, n (%) | 99 (23) | 31 (7) | | 95% CI | 19,1; 27,2 | 5,0; 10,1 | | pA+G/pG (95% CI) | 3,19 (2,178; 4,662) | | Wartość p (test chi-kwadrat) | <0,0001 |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCI = przedział ufności (ang. Confidence Interval); HR A+G/G = hazard względny dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabiny; p A+G /p G = współczynnik odsetka odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabiny a wielowarstwowy model proporcjonalnego hazardu Coxa b wielowarstwowy test log-rank, z uwzględnieniem regionów geograficznych (Ameryka Północna vs inne regiony), stopnia sprawności w skali Karnofsky’ego (70 do 80 vs 90 do 100), oraz obecności przerzutów do wątroby (tak vs nie). Wystąpiło statystycznie istotne zwiększenie OS u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę – mediana OS zwiększyła się o 1,8 miesiąca, całkowite ryzyko zgonu zmniejszyło się o 28%, przeżywalność w ciągu 1 roku zwiększyła się o 59%, a przeżywalność w ciągu 2 lat zwiększyła się o 125%. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSurvival of Proportion 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 (Pacjenci obarczeni ryzykiem) PAK/GEM : GEM: CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOdsetek przeżywalności Rysunek 1: Krzywa przeżywalności ogółem Kaplana-Meiera (grupa przeznaczona do leczenia) Czas (miesiące) Grupa pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną wyróżniała się pod względem korzystnego wpływu leczenia na czas przeżycia ogółem w większości predefiniowanych podgrup (włącznie z kryterium płci, sprawności w skali Karnofsky’ego, regionu geograficznego, pierwotnej lokalizacji raka trzustki, stopnia zaawansowania w czasie diagnozy, obecności przerzutów do wątroby, występowania zrakowacenia otrzewnej, wcześniej przebytego zabiegu metodą Whipple’a, obecności stentu dróg żółciowych w chwili rozpoczęcia badania, stwierdzonych przerzutów do płuc oraz ilości ognisk przerzutowych). U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, w grupach otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz gemcytabinę, hazard względny (HR) wynosił 1,08 (95% CI 0,653; 1,797). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym na początku badania, hazard względny wynosił 1,7 (95% CI 0,692 ; 1,661). Obserwowano statystycznie istotną poprawę czasu do progresji u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie gemcytabinę, z medianą zwiększenia PSF wynoszącą 1,8 miesiąca. Niedrobnokomórkowy rak płuc Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 1052 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stopnia IIIb/IV, nieleczonych dotąd chemioterapią. Celem badania było porównanie efektów stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną oraz paklitakselu w rozpuszczalniku w skojarzeniu z karboplatyną, jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Ponad 99% pacjentów miało sprawność stopnia 0 lub 1 w skali ECOG (ang. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneEastern Cooperative Oncology Group ). Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną wcześniej neuropatią stopnia ≥ 2. lub poważnymi ryzykami medycznymi związanymi z jakimkolwiek głównym układem lub narządem. Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu podano pacjentom (N=521) w postaci dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut w dawce 100 mg/m 2 pc. w dniach 1., 8. i 15. każdego 21-dniowego cyklu, bez wcześniejszego leczenia sterydami, oraz bez profilaktyki z wykorzystaniem czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów. Natychmiast po zakończeniu podawania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Paklitaksel w rozpuszczalniku był podawany pacjentom (N=531) w dawce 200 mg/m 2 pc. w postaci dożylnej infuzji w czasie 3 godzin ze standardową premedykacją, po czym natychmiast podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml. Każdy z leków był podawany w 1. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamicznedniu każdego 21-dniowego cyklu. W obu grupach pacjentów leczenie stosowano do momentu progresji choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. W obu grupach pacjenci otrzymali średnio 6 cykli leczenia (mediana). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi ogółem, zdefiniowany jako procent pacjentów, u których uzyskano obiektywną, potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub częściową. Odpowiedź oceniano na podstawie niezależnej, zcentralizowanej, zaślepionej analizy radiologicznej z wykorzystaniem systemu RECIST (wersja 1.0). U pacjentów z grupy otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę całkowity odsetek odpowiedzi był istotnie wyższy niż u pacjentów z grupy kontrolnej: 33% vs 25%, p = 0,005 (Tabela 10). Stwierdzono istotną różnicę we wskaźniku odpowiedzi ogółem na nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę w porównaniu do grupy kontrolnej u pacjentów z niedrobnokomórkowym, płaskokomórkowym rakiem płuc (N=450, 41% vs 24%, p<0,001), jednak ta różnica nie wpływała na zmianę PFS lub OS. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneNie stwierdzono różnicy w ORR pomiędzy badanymi grupami u pacjentów z rakiem niepłaskokomórkowym (N=602, 26% vs 25%, p=0,808). Tabela 10: Wskaźnik odpowiedzi ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT) CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr skuteczności | Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu (100 mg/m2 pc./tydzień)+ karboplatyna (N=521) | Paklitakselw rozpuszczalniku (200 mg/m2 pc. co 3 tygodnie)+ karboplatyna (N=531) | | Wskaźnik odpowiedzi ogółem (ocena niezależna) | | Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowa, n (%) | 170 (33%) | 132 (25%) | | 95% CI (%) | 28,6; 36,7 | 21,2; 28,5 | | pA/pT (95,1% CI) | 1,313 (1,082; 1,593) | | Wartość Pa | 0,005 |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Wartość P w oparciu o test chi-kwadrat. Nie stwierdzono statystycznej różnicy w przeżyciu bez progresji pomiędzy dwiema leczonymi grupami (zgodnie z zaślepioną oceną radiologa) oraz przeżywalności ogółem, kolejna analiza równoważności została przeprowadzona dla PFS i OS, z odgórnie założonym marginesem równoważności wynoszącym 15%. Kryterium równoważności zostało spełnione zarówno progresji dla PFS , jak i OS, z górną granica 95% przedziału ufności dla powiązanych współczynników ryzyka na poziomie mniejszym niż 1,176 (Tabela 11). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneTabela 11: Analiza równoważności (non-inferiority) w zakresie przeżycia bez progresji oraz przeżywalności ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT) CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr skuteczności | Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu(100 mg/m2/tydzień)+ karboplatyna (N=521) | Paklitakselw rozpuszczalniku (200 mg/m2 co3 tygodnie)+ karboplatyna (N=531) | | Przeżycie bez progresjia (ocena niezależna) | | Śmierć lub progresja, n (%) | 429 (82%) | 442 (83%) | | Mediana czasu przeżycia bez progresji (95%CI) (miesiące) | 6,8 (5,7; 7,7) | 6,5 (5,7; 6,9) | | HRA/T (95% CI) | 0,949 (0,830, 1,086) | | Przeżywalność ogółem | | Liczba przypadków śmiertelnych, n (%) | 360 (69%) | 384 (72%) | | Mediana OS (95% CI) (miesiące) | 12,1 (10,8; 12,9) | 11,2 (10,3; 12,6) | | HRA/T (95,1% CI) | 0,922 (0,797; 1,066) |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Uwzględniając zalecenia metodyczne EMA dla analizy PFS jako punktu końcowego, brakujące obserwacje lub rozpoczęcie kolejnego leczenia nie podlegały cenzorowaniu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). W badaniu ABI-007-PST-001, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby mającym na celu ustalenie dawki, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję i wstępną skuteczność stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu raz na tydzień u dzieci i młodzieży z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi wzięło udział ogółem 106 pacjentów w wieku od ≥ 6 miesięcy do ≤ 24 lat. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW fazie I badania, obejmującej ogółem 64 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat określono maksymalną tolerowaną dawkę (MTD), która wynosiła 240 mg/m 2 przy podawaniu w formie wlewu dożylnego przez 30 minut w dniu 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu. W fazie II do badania włączono ogółem 42 pacjentów przy zastosowaniu dwuetapowego schematu minimax Simona, w wieku od 6 miesięcy do 24 lat, z nawracającym lub opornym mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym lub mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym w celu oceny aktywności przeciwnowotworowej ocenianej na podstawie ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ORR). Z 42 pacjentów: 1 pacjent był w wieku < 2 lat, 27 pacjentów było w wieku ≥ 2 do < 12, 12 było w wieku od ≥12 do < 18 lat i 2 dorosłych pacjentów było w wieku od ≥ 18 do 24 lat. Pacjenci byli leczeni przez medianę 2 cyklów przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneZ 41 pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności na etapie 1, u jednego z pacjentów z grupy z mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym (N=14) wystąpiła potwierdzona odpowiedź częściowa (PR) dająca wynik ORR wynoszący 7,1% (95% CI; 0,2 33,9). Nie zaobserwowano potwierdzonej odpowiedzi całkowitej (CR) lub PR w grupie z mięsakiem Ewinga (N=13) ani w grupie z nerwiakiem zarodkowym (N=14). Żadna z grup w ramach badania nie przeszła do etapu 2, ponieważ nie został spełniony wymóg wystąpienia potwierdzonej odpowiedzi u ≥ 2 pacjentów. Mediana przeżywalności ogółem, obejmująca roczny okres obserwacji kontrolnej, wyniosła 32,1 tygodni (95% CI; 21,4; 72,9), 32,0 tygodnie (95% CI nie ustalono) i 19,6 tygodnia (95% CI; 4, 25,7) odpowiednio dla grupy z mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym i mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOgólny profil bezpieczeństwa nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów pediatrycznych był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa nanocząsteczek albuminy ludzkiej I paklitakselu u osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Na podstawie tych wyników stwierdzono, że nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu podawany w monoterapii nie charakteryzuje się istotną aktywnością kliniczną ani korzyściami w zakresie przeżycia, które uzasadniałyby prowadzenie dalszych badań u dzieci i młodzieży. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach klinicznych określona została farmakokinetyka całkowitego paklitakselu po 30- i 180-minutowej infuzji nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce od 80 do 375 mg/m 2 . Ekspozycja na paklitaksel (AUC) wzrastała liniowo od 2 653 do 16 736 ng godz./ml po podaniu od 80 do 300 mg/m 2 . Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, w którym podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu dożylnie w dawce 260 mg/m 2 przez 30 minut i porównano wyniki z grupą pacjentów otrzymujących iniekcje 175 mg/m 2 paklitakselu w rozpuszczalniku podawane przez okres 3 godzin. W oparciu o farmakokinetyczną analizę niekompartmentową, osoczowy klirens nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu był większy (43%), niż w przypadku iniekcji paklitakselu w rozpuszczalniku; większa była też objętość dystrybucji (53%). Nie stwierdzono różnic w okresach półtrwania w końcowej fazie eliminacji. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneW badaniu z wykorzystaniem dawki wielokrotnej, przeprowadzonym na grupie 12 pacjentów otrzymujących dożylnie nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 , zmienność wartości AUC u pojedynczych pacjentów wynosiła 19% (zakres 3,21% – 37,70%). Nie było dowodów na kumulację paklitakselu po wielokrotnych cyklach leczenia. Dystrybucja Po podaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu pacjentom z guzami litymi, paklitaksel wykazuje równomierną dystrybucję w komórkach krwi i w osoczu, oraz wiąże się silnie z białkami osocza (94%). Wiązanie paklitakselu z białkami po podaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu zostało oszacowane na podstawie ultrafiltracji w porównawczym badaniu wewnątrzosobniczym. Frakcja niezwiązanego paklitakselu była znacznie większa po podawaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu (6,2%), niż po podawaniu paklitakselu w rozpuszczalniku (2,3%). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneSkutkowało to znacząco większą ekspozycją na niezwiązany paklitaksel po stosowaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu związanego z albuminami, w porównaniu do paklitakselu w rozpuszczalniku, chociaż ekspozycja całkowita w obu przypadkach była porównywalna. Jest to prawdopodobnie związane z faktem, że paklitaksel nie zostaje związany w micelach z substancji Cremophor EL, co ma miejsce po podaniu paklitakselu w rozpuszczalniku. W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro wiązania z białkami osocza ludzkiego (z zastosowaniem paklitakselu w stężeniach od 0,1 do 50µg/ml) wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu czy difenhydraminy nie wpływa na zdolność wiązania paklitakselu z białkami. W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną, łączna objętość dystrybucji wynosi około 1741 l; duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową paklitakselu i (lub) wiązanie się paklitakselu z tkankami. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm i eliminacja W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro na mikrosomach z wątroby ludzkiej i skrawkach tkankowych wykazano, że paklitaksel metabolizowany jest głównie do 6 -hydroksypaklitakselu. Wykryto też dwa metabolity w mniejszych stężeniach: 3’- p -hydroksypaklitaksel i 6 – 3’- p -dihydroksypaklitaksel. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz zarówno przez CYP2C8, jak i CYP3A4. U pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, po 30-minutowym wlewie nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 , średnie skumulowane wydalanie z moczem niezmienionej substancji czynnej wynosiło 4% całkowitej dawki podanej, z mniej niż 1% jako metabolity (6 -hydroksypaklitaksel i 3’- p -hydroksypaklitaksel), co wskazuje na znaczący klirens pozanerkowy. Paklitaksel jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego i wydzielania z żółcią. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneW zakresie dawek klinicznych od 80 do 300 mg/m 2 , średni klirens osoczowy paklitakselu wynosił od 13 do 30 l/godz./m 2 , a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił od 13 do 27 godzin. Zaburzenie czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę populacyjną nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu badano u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Analizą objęci byli pacjenci z prawidłową czynnością wątroby (n=130) i z istniejącym wcześniej łagodnym (n=8), umiarkowanym (n=7) lub ciężkim (n=5) zaburzeniem czynności wątroby (według kryteriów NCI-ODWG; ang. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group ). Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenie czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z umiarkowanym (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 x górna granica normy) lub ciężkim (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 x górna granica normy) zaburzeniem czynności wątroby występuje zmniejszenie maksymalnej szybkości eliminacji paklitakselu o 22% do 26% oraz około 20% zwiększenie średniej wartości AUC dla paklitakselu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnie maksymalne stężenie (C max ) paklitakselu. Ponadto eliminacja paklitakselu wykazuje ujemną korelację z bilirubiną całkowitą oraz dodatnią korelacją z albuminą w surowicy. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wskazuje na brak korelacji pomiędzy czynnością wątroby (określaną na podstawie wyjściowej wartości albuminy lub bilirubiny całkowitej) a neutropenią, po korekcie na ekspozycję na nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneNie ma dostępnych danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z bilirubiną całkowitą >5 x górna granica normy ani pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyczna obejmowała pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=65) oraz z istniejącym wcześniej łagodnym (n=61), umiarkowanym (n=23) lub ciężkim (n=l) zaburzeniem czynności nerek (według wersji wstępnej wytycznych kryteriów FDA z 2010 r.). Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie ma istotnego wpływu na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; nie ma dostępnych danych w odniesieniu do pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetycznePacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu obejmowała pacjentów w wieku od 24 do 85 lat i wykazała, że wiek nie wpływa istotnie na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia, jednak wiek nie wpływa na osoczową ekspozycję na paklitaksel. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę paklitakselu po 30 minutach podawania dożylnego w dawce na poziomie od 120 mg/m 2 do 270 mg/m 2 określono w grupie 64 pacjentów (od 2 do ≤18 lat) w badaniu fazy I i fazy I/II u pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie pediatrycznymi guzami litymi. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetycznePo zwiększeniu dawki ze 120 na 270 mg/m 2 średnia wartość AUC (0-inf) i C max paklitakselu mieściła się w zakresie odpowiednio od 8867 do 14 361 ng*h/ml i od 3488 do 8078 ng/ml. Wartości najwyższej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne w badanych zakresach dawek; jednak wartości całkowitej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne tylko w przedziale od 120 mg/m 2 do 240 mg/m 2 ; z mniejszą wartością AUC ∞ przy znormalizowanej dawce na poziomie 270 mg/m 2 . Przy MTD wynoszącej 240 mg/m 2 średni poziom Cl wynosił 19,1 l/h, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 13,5 godziny. U dzieci i młodzieży ekspozycja na paklitaksel wzrastała wraz z wyższą dawką, a tygodniowa ekspozycja na lek była wyższa niż u osób dorosłych. Inne czynniki wewnętrzne Populacyjne analizy farmakokinetyczne nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu wykazują, że płeć, rasa (azjatycka w porównaniu do białej) oraz rodzaj litego guza nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową (AUC i C max ) na paklitaksel. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneAUC dla paklitakselu u pacjentów o masie ciała równej 50 kg było niższe o około 25% w porównaniu do pacjentów o masie ciała równej 75 kg. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Potencjał rakotwórczy paklitakselu nie był przedmiotem badań. Jednakże na podstawie danych literaturowych wydaje się, że paklitaksel w dawkach klinicznych może być potencjalnie czynnikiem rakotwórczym i genotoksycznym, ze względu na jego farmakodynamiczny mechanizm działania. Wykazano, że paklitaksel działa klastogennie in vitro (aberracje chromosomalne w ludzkich limfocytach) oraz in vivo (test mikrojądrowy u myszy). Wykazano, że paklitaksel działa genotoksyczne in vivo (test mikrojądrowy u myszy), ale nie indukuje mutagenności w teście Amesa, ani w teście mutacji genu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (CHO/HGPRT) na jajnikach chińskiego chomika. Stosowanie paklitakselu w dawkach mniejszych od dawki leczniczej dla ludzi wiązano z obniżeniem płodności w przypadku podawania przed oraz w trakcie parzenia u samców i samic szczurów, i toksycznością dla płodu u szczurów. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu do wstrzykiwań na zwierzętach przy klinicznie istotnym poziomie ekspozycji na lek wykazują jego nieodwracalny wpływ toksyczny na męskie organy rozrodcze. Paklitaksel i/lub jego metabolity były wydzielane do mleka szczurów w okresie laktacji. Po podaniu dożylnym znakowanego izotopowo paklitakselu szczurom w 9. lub 10. dniu po porodzie, stężenia promieniotwórczości w mleku były wyższe niż w osoczu i zmniejszały się równolegle do stężeń w osoczu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Albumina (ludzka) (zawierająca sól sodową kwasu kaprylowego oraz N-acetylo-L-tryptofan). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 2 lata Trwałość odtworzonej dyspersji we fiolce Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temp. 2°C-8°C w opakowaniu zewnętrznym, przy ochronie przed światłem. Trwałość odtworzonej dyspersji w worku do infuzji Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C z zachowaniem ochrony przed światłem, a następnie przez 4 godziny w temperaturze 25°C, bez ochrony przed światłem. Jednak z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda odtwarzania i napełniania worków do infuzji nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast po odtworzeniu i napełnieniu worków do infuzji. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczneJeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, obowiązkiem użytkownika jest przestrzeganie czasów i warunków przechowywania dyspersji. Całkowity połączony czas przechowywania odtworzonego produktu leczniczego w fiolce i w worku do infuzji, w przypadku przechowywania w lodówce i ochrony przed światłem, wynosi 24 godziny. Następnie produkt leczniczy można przechowywać w worku do infuzji przez 4 godziny w temperaturze poniżej 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Fiolki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Chłodzenie lub zamrożenie nie wpływają niekorzystnie na trwałość produktu. Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Dyspersja po odtworzeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 50 ml (szkło typu 1) z korkiem (guma bromobutylowa) i kapturkiem (aluminium), zawierająca 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Rozmiar opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i podawania leku Paklitaksel jest cytotoksycznym produktem leczniczym służącym do leczenia raka. Podobnie jak w przypadku innych substancji potencjalnie toksycznych, z produktem Naveruclif należy obchodzić się z ostrożnością. Zalecane jest stosowanie rękawiczek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z naskórkiem, należy natychmiast dokładnie spłukać go wodą z mydłem. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczneProdukt Naveruclif powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Pracownice ciężarne nie powinny pracować z produktem Naveruclif. W związku z możliwością wynaczynienia, zaleca się dokładną obserwację miejsca infuzji w kierunku możliwego wydostawania się produktu leczniczego poza naczynie podczas podawania. Ograniczenie zgodne z zaleceniem czasu infuzji produktu Naveruclif do 30 minut obniża prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z infuzją. Odtwarzanie i podawanie leku Produkt Naveruclif sprzedawany jest w postaci jałowego liofilizowanego proszku, który należy odtworzyć przed użyciem. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczneFiolka zawierająca 100 mg : jałową strzykawką powoli (przez okres co najmniej 1 minuty) wstrzyknąć do fiolki produktu Naveruclif 20 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Roztwór należy kierować na wewnętrzną ściankę fiolki . Nie należy wstrzykiwać roztworu bezpośrednio na proszek, gdyż powoduje to pienienie się. Po dodaniu roztworu fiolkę należy odstawić na okres co najmniej 5 minut, co pozwala na właściwe zwilżenie proszku. Następnie wolno i delikatnie mieszać zawartość ruchem obrotowym lub odwracając fiolkę do góry dnem, przez co najmniej 2 minuty, do momentu całkowitego zawieszenia proszku. Należy unikać wytworzenia piany. Jeśli wytworzy się piana lub bryłki, zawartość należy odstawić na co najmniej 15 minut do czasu opadnięcia piany. Dyspersja po odtworzeniu powinna być mleczna i jednorodna, bez widocznego osadu. Może nastąpić nieznaczne osiadanie odtworzonej dyspersji. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczneJeśli pojawi się strąt lub osad, fiolkę należy ponownie ostrożnie odwrócić do góry dnem, aby zapewnić całkowite odtworzenie dyspersji. Dyspersję znajdującą się w fiolce należy dokładnie sprawdzić na obecność cząstek stałych. Nie należy podawać dyspersji, jeżeli w fiolce znajdują się cząstki stałe. Należy obliczyć dokładną objętość dyspersji o stężeniu 5 mg/ml wymaganą do podania pacjentowi i przenieść strzykawką odpowiednią ilość odtworzonej dyspersji produktu Naveruclif do pustego, jałowego worka do infuzji dożylnych (z PCW lub z innego materiału). Wykorzystanie do przygotowania lub podawania produktu Naveruclif przyrządów medycznych, w których jako lubrykant stosuje się olej silikonowy (tj. strzykawek oraz worków do infuzji dożylnych), może prowadzić do tworzenia się strątów białkowych. Produkt Naveruclif należy podawać poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm, aby uniknąć podania opisanych strątów. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczneWykorzystanie filtra 15 μm zapewnia usunięcie strątów, nie zmieniając jednocześnie fizycznych lub chemicznych właściwości produktu przygotowanego do użycia. Stosowanie filtrów o porach mniejszych niż 15 μm może prowadzić do zatkania filtra. Do przygotowania i infuzji produktu Naveruclif nie są wymagane specjalistyczne pojemniki ani zestawy niezawierające ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP). Nie należy używać filtrów wewnątrzcewnikowych. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
|
|
Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne
