| Wszystkie | 311 | 239(77%) | 10,3(10,1;10,7) | | 333 | 270(81%) | 10,1(9,9;10,2) | CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakodynamiczne| Apealea | | Paklitaksel w rozpuszczalniku | | | | | Nawrót | n | Zdarze- nia (%) | Mediana miesiące (95% CI) | | n | Zdarze- nia (%) | Mediana miesiące (95% CI) | marginesnon-inferiority (1,185) | HR (95% CI) | | Wszystkie | 311 | 179(58%) | 25,7(22,9;28,1) | | 333 | 206(62%) | 24,8(21,7;27,1) | CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakodynamiczneWspółczynniki ryzyka dla OS u pacjentek z pierwszym i drugim nawrotem wynosiły odpowiednio 0,98 (95% CI: 0,79;1,21) i 1,18 (95% CI: 0,79;1,75). W związku z powyższym wyniki w podgrupie pacjentek z pierwszym nawrotem są spójne z wynikami dla całej populacji. Dodatkowo zaobserwowano korzyść dla PFS w przypadku produktu leczniczego Apealea. Dane dotyczące bezpieczeństwa, porównujące leczenie złożone produktem Apealea (paklitaksel micelarny)/ karboplatyną oraz paklitakselem w rozpuszczalniku/ karboplatyną, patrz punkt 4.8. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu Apealea we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka jajnika (z wyjątkiem mięśniakomięsaka prążkowanego i guzów z komórek zarodkowych), raka otrzewnej (z wyjątkiem nowotworów typu blastoma i mięsaków) i raka jajowodu (z wyjątkiem mięśniakomięsaka prążkowanego i guzów z komórek zarodkowych) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil farmakokinetyczny produktu Apealea (paklitakselu micelarnego) przy podawaniu dożylnym sugeruje, że produkt ten natychmiast uwalnia paklitaksel do krwi. Farmakokinetykę paklitakselu badano u 22 pacjentów z guzami litymi po 1-godzinnej infuzji produktu Apealea (dawki od 90 do 275 mg/m 2 ). Dodatkowo w badaniu w układzie naprzemiennym porównywano stężenie paklitakselu całkowite oraz stężenie paklitakselu niezwiązanego w osoczu po 1-godzinnej infuzji produktu Apealea 260 mg/m 2 oraz po 1-godzinnej infuzji paklitakselu związanego z albuminami w tej samej dawce. Stężenie paklitakselu całkowitego w osoczu po podaniu tych dwóch preparatów było podobne. Wykazano, że stężenia osoczowe paklitakselu niezwiązanego, a więc wartość, która odzwierciedla stężenie aktywnego farmakologicznie paklitakselu w organizmie, po podaniu paklitakselu związanego z albuminami i produktu Apealea były równoważne biologicznie (C max i AUC). CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczneW oparciu o ograniczone dane, C max i AUC wzrastały liniowo po 1-godzinnych infuzjach produktu Apealea w dawkach od 150 do 275 mg/m 2 . Zapewnienie liniowości dawki nie było możliwe, choć obserwowano dużą indywidualną zmienność. Dystrybucja Jak wynika z opublikowanych wyników z badań in vitro , paklitaksel ulega równomiernej dystrybucji między osoczem i krwią. Średnia frakcja niezwiązanego paklitakselu (ang. unbound fraction, fu) po infuzji produktu Apealea wynosiła z upływem czasu od 5,2% do 4,3%. Było to zgodne ze średnią fu po infuzji paklitakselu związanego z albuminami, która z upływem czasu wynosiła od 5,5% do 4,5%. Opisywano wiązanie paklitakselu zarówno z albuminami, jak i z α 1 -kwaśną glikoproteiną, jednak ważne mogą być również inne białka wiążące, takie jak lipoproteiny. Nie ma żadnych doniesień dotyczących substancji aktywnych, które byłyby w stanie wypierać paklitaksel związany z białkami. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczneSam paklitaksel również nie jest prawdopodobnym kandydatem na związek wypierający inne substancje aktywne ze względu na niskie stężenie molowe w osoczu. Jak wynika z opublikowanego piśmiennictwa, badania in vitro wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami. W badaniach in vitro wykazano, że paklitaksel jest substratem dla białek transportujących do wnętrza komórki OATP1B3 i OATP1A2. W trakcie i po infuzji produktu Apealea paklitaksel szybko opuszcza kompartment osoczowy, półokres dystrybucji wynosi około 0,6 godziny. Faza dystrybucji jest więc praktycznie zakończona po 2 godzinach od końca infuzji. Dystrybucja tkankowa jest szeroka, objętość dystrybucji w fazie ostatecznej eliminacji wynosi około 155 l/m 2 , co odpowiada około 280 l u przeciętnego pacjenta o powierzchni ciała 1,8 m 2 . Tak więc podczas fazy eliminacji tylko około 1% paklitakselu w organizmie znajduje się w osoczu. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm i eliminacja W końcowej fazie eliminacji okres półtrwania paklitakselu po infuzji produktu Apealea wahał się pomiędzy poszczególnymi uczestnikami około 5-krotnie, 5–23 godzin. Podobnie całkowity klirens osoczowy wykazywał około 5-krotne zróżnicowanie, od 8 do 41 l/godzinę. Wysoka osobnicza zmienność klirensu jest prawdopodobnie konsekwencją zmienności aktywności enzymów wątrobowych. Biotransformację i eliminację paklitakselu opisano w opublikowanych badaniach; paklitaksel jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Głównym metabolitem paklitakselu jest 6α-hydroksypaklitaksel. Pozostałe metabolity to 3’- p -hydroksypaklitaksel i 6α,3’- p -dihydroksypaklitaksel. Katalizatorami powstawania tych metabolitów są CYP2C8 i CYP3A4. Nie znaleziono żadnych metabolitów aktywnych farmakologicznie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że paklitaksel jest substratem dla białka transportującego na zewnątrz komórki, P-glikoproteiny. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczneGłówną drogą wydalania pochodnych paklitakselu u ludzi jest kał, gdzie głównym związkiem jest 6α-hydroksypaklitaksel. Wydalanie przez nerki odpowiada za niewielką część, mniej niż 15% dawki. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie prowadzono badań klinicznych z użyciem produktu Apealea na pacjentach z zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Populacyjne badanie farmakokinetyki z wykorzystaniem paklitakselu związanego z albuminami wykazało, że pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × ULN) wykazywali szybkość eliminacji mieszczącą się w normalnym zakresie. Tymczasem pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 × ULN) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 × ULN) wykazywali redukcję szybkości eliminacji paklitakselu odpowiednio o 22% i 26%. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczneW porównaniu do pacjentów o prawidłowej czynności wątroby, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z bilirubiną całkowitą > 1,5 × ULN mają podwyższoną średnią AUC dla paklitakselu o około 20%. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnią wartość C max dla paklitakselu. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dla pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 × ULN. Zaburzenia czynności nerek Nie prowadzono badań klinicznych z użyciem produktu Apealea na pacjentach z zaburzoną czynnością nerek (zalecenia dotyczące dawki, patrz punkt 4.2). Eliminacja przez nerki jest mało istotnym szlakiem dla paklitakselu, dlatego w tej grupie pacjentów nie należy oczekiwać wyższych stężeń w osoczu. Populacyjne badanie farmakokinetyki z wykorzystaniem paklitakselu związanego z albuminami wykazało, że pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) wykazywali szybkość eliminacji podobną do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczneBrak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min). Wpływ wieku, płci, rasy i wielkości ciała Nie prowadzono analiz wpływu wieku, płci ani wielkości ciała na eliminację produktu Apealea. Opisano jednak populacyjne badanie farmakokinetyki na 168 pacjentach (na 86 mężczyznach i 82 kobietach), leczonych paklitakselem w rozpuszczalniku. Ogółem szybkość eliminacji paklitakselu u mężczyzn była o 20% wyższa w porównaniu do kobiet. Jeśli chodzi o wiek, model populacyjny wskazywał na zmniejszenie o około 5% szybkości eliminacji paklitakselu na wzrost wieku o każde 10 lat w porównaniu do mediany wieku, która w tym badaniu wyniosła 56 lat. Dawało to zmniejszenie o 14% u pacjenta w wieku 86 lat w porównaniu do 56-letniego pacjenta. Ponadto wykazano, że szybkość eliminacji paklitakselu rosła wraz ze wzrostem wielkości ciała. Model wskazywał, że wzrost BSA o 0,2 m 2 będzie prowadził do 9% wzrostu szybkości eliminacji. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczneJest bardzo mało dostępnych informacji na temat różnic w eliminacji paklitakselu w zależności od rasy. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutageneza, rakotwórczość, zaburzenia płodności Badania in vitro z wykorzystaniem różnych układów komórkowych wykazały, że paklitaksel ma działanie klastogenne, indukuje aberracje chromosomalne, mikrojądra i uszkodzenia DNA. Aberracje chromosomalne wykryto także w badaniach in vivo na myszach i małpach. Paklitaksel nie wykazywał aktywności mutagennej w teście Amesa ani w teście mutacji genowej fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej na jajnikach chomika chińskiego (CHO/HGPRT). Nie badano aktywności rakotwórczej paklitakselu. Paklitaksel jest jednak potencjalnie rakotwórczy ze względu na swój mechanizm działania i wykazaną aktywność genotoksyczną. Paklitaksel w dawkach mniejszych od dawki terapeutycznej dla człowieka wiązano z niską płodnością i toksycznością dla płodów u szczurów. Badania nad toksycznością dawki powtarzanej wykazały nieodwracalne działanie toksyczne w męskich narządach rozrodczych. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Ester metylowy kwasu N-(all-trans-retinoilo)-L-cysteinowego – sól sodowa Ester metylowy kwasu N-(13-cis-retinoilo)-L-cysteinowego – sól sodowa Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata. Po rekonstytucji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną gotowego do użycia produktu przez okres 24 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C, jeżeli produkt był chroniony przed działaniem światła. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeżeli metoda otwierania i rekonstytucji nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy bezzwłocznie użyć. Za czas oraz warunki przechowywania gotowego do użycia produktu, który nie został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C–8 °C). CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutycznePrzechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy butylowej pokrytym silikonem, aluminiowym kapslem i zdejmowanym wieczkiem, zawierająca proszek odpowiadający 60 mg paklitakselu. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności dotyczące podawania Paklitaksel jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym. Podczas stosowania produktu Apealea należy zachować ostrożność, podobnie jak w przypadku innych związków potencjalnie toksycznych. Zaleca się używanie rękawiczek, okularów i odzieży ochronnej. Jeśli dojdzie do kontaktu roztworu ze skórą, należy niezwłocznie dokładnie umyć skórę mydłem i wodą. W przypadku kontaktu z błoną śluzową należy obficie spłukać ją wodą. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczneProdukt Apealea powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w zakresie postępowania z preparatami cytotoksycznymi. Kobiety ciężarne i karmiące piersią nie powinny pracować z produktem Apealea. Produktu po rekonstytucji nie należy rozcieńczać. Rekonstytucja produktu leczniczego Produkt Apealea jest dostarczany w postaci jałowego proszku do rekonstytucji przed użyciem. Po rekonstytucji roztwór zawiera 1 mg/ml paklitakselu w postaci micelarnych nanocząstek. Po rekonstytucji roztwór do infuzji jest klarownym, zielonożółtym płynem. Przez cały czas przygotowywania chronić produkt przed bezpośrednim i (lub) jasnym światłem. W przypadku braku ochrony przed światłem produkt (po rekonstytucji) może być przygotowywany tylko przez krótki czas. Do rekonstytucji należy używać wyłącznie dostępnego w sprzedaży płynu Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu, odpowiedniego do infuzji. pH roztworu do rekonstytucji musi mieścić się w zakresie od 5,0 do 7,5. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutycznePoniżej zamieszczono akceptowalne stężenia jonów wapnia i magnezu (tabela 5). Tabela 5. Akceptowalne stężenia wapnia i magnezu w płynie Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu, odpowiednim do rekonstytucji CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczne| Jon | Zakres (mmol/l) | | Ca2+ | 1,0–3,5* | | Mg2+ | 0,0–2,5* |
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczne* Roztwory zawierające zarówno Mg 2+ jak i Ca 2+ powinny mieć całkowite (łączne) stężenie Mg 2+ i Ca 2+ w zakresie od 1,0 do 3,5 mmol/l. a. Wyjąć potrzebną liczbę fiolek z lodówki. Proszek powinien mieć kolor od zielonożółtego do żółtego. W przypadku zmiany koloru (na pomarańczowoczerwonawy) należy wyrzucić fiolkę. Pozostawić fiolki, zabezpieczone przed działaniem światła, na około 20 do 30 minut w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, tak aby osiągnęły temperaturę pokojową. b. Ze względu na podciśnienie w fiolce należy przed wprowadzeniem roztworu do rekonstytucji wyrównać ciśnienie, używając igły albo kolca. Za pomocą jałowej strzykawki wstrzyknąć po 60 ml roztworu do rekonstytucji na fiolkę. Roztwór należy wstrzykiwać powoli, kierując go na wewnętrzną ściankę fiolki, nie zaś bezpośrednio na proszek, ponieważ spowoduje to powstanie piany. c. Delikatnie ręcznie mieszać roztwór przez 20 do 30 sekund, zabezpieczyć przed światłem i odstawić fiolkę na trzy do pięciu minut. d. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczneNastępnie delikatnie i powoli obracać fiolkę wokół osi lub do góry dnem do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Nie potrząsać, aby uniknąć powstawania piany. W przypadku obecności cząsteczek stałych należy umieścić fiolki na wytrząsarce i rotować je do 15 minut, chroniąc je przed dostępem światła (wytrząsanie ruchem obrotowym; 200–250 rpm). Etapy c i d nie powinny przekroczyć 30 minut. e. Roztwór powinien być klarowny, w kolorze zielonożółtym, bez widocznych cząstek lub osadu. W przypadku zaobserwowania cząstek, osadu albo zmiany koloru (na pomarańczowoczerwonawy) należy wyrzucić roztwór. f. Wstrzyknąć odpowiednią ilość rekonstytuowanego produktu Apealea do pustego, jałowego worka z etylenu-octanu winylu (EVA). Założyć na worek do infuzji z EVA worek chroniący przed światłem. Wykazano kompatybilność z zestawami do podawania z PVC wolnego od DEHP (tzn. chlorku winylu bez dodatku uplastyczniającego, ftalanu di-2-etyloheksylu). CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczneNie wykazano natomiast kompatybilności z zestawami do podawania zawierającymi DEHP. Należy używać zestawów do podawania, które zawierają 15 µm poliamidowy filtr do płynu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pazenir 5 mg/ml, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. pH odtworzonej dyspersji wynosi 6-7,5; jej osmolalność wynosi 300-360 mOsm/kg. Proszek ma barwę od białej do żółtej. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia produktem leczniczym Pazenir jest wskazana w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Pazenir w skojarzeniu z gemcytabiną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. Produkt leczniczy Pazenir w skojarzeniu z karboplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Pazenir powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej postaci. Dawkowanie Rak piersi Zalecana dawka produktu Pazenir to 260 mg/m 2 pc. dożylnie przez okres 30 minut, co 3 tygodnie. Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Pazenir wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka produktu leczniczego powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m 2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m 2 pc. Nie należy podawać produktu Pazenir, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieW przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki Zalecana dawka produktu Pazenir w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Pazenir, wynosi 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie| Poziom dawki | Dawka produktu Pazenir(mg/m2) | Dawka gemcytabiny (mg/m2) | | Pełna dawka | 125 | 1000 | | I poziom redukcji dawki | 100 | 800 | | II poziom redukcji dawki | 75 | 600 | | Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszaniedawki | Przerwać leczenie | Przerwać leczenie |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieTabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i (lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie| Dzieńcyklu | ANC(komórki/mm3) | | Płytki krwi(komórki/mm3) | Dawka produktu Pazenir | Dawka gemcytabiny | | Dzień 1 | < 1 500 | LUB | < 100 000 | Należy poczekać z podaniem dawek donormalizacji | | Dzień 8 | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zmniejszyć dawki o 1 poziom | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie | | Dzień 15: | Jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione: | | | | Dzień 15 | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu. | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie | | Dzień 15: | Jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone: | | | | Dzień 15 | ≥ 1 000 | I | ≥ 75 000 | Należy powrócić do dawkowania jak w1. dniu, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZastosować dawki identyczne jak w8. dniu. |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie | | ≥ | 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu. | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie | | Dzień 15: | Jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu: | | | Dzień 15 | ≥ 1 000 | I | ≥ 75 000 | Należy powrócić do dawkowania jak w1. dniu, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom wstosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu | | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zmniejszyć dawkowanie o1 poziom, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu. | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieSkróty: ANC (ang. Absolute Neutrophil Count ) = bezwzględna liczba neutrofili Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie| Działanie niepożądane | Dawka produktu Pazenir | Dawka gemcytabiny | | Gorączka neutropeniczna:stopień 3. lub 4. | Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie zzastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma | | Neuropatia obwodowa:stopień 3. lub 4. | Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma | Kontynuować leczenie stosując niezmienione dawkowanie. | | Reakcje skórne:stopień 2. lub 3. | Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 pozioma;Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje | | Zaburzenia żołądka i jelit:stopień 3. zapalenia śluzówkilub biegunka | Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.;kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o1 pozioma |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowaniea Zmniejszenie dawkowanie: patrz tabela 1. Niedrobnokomórkowy rak płuc: Zalecana dawka produktu leczniczego Pazenir to 100 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Pazenir. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc Produkt Pazenir nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy całkowita liczba neutrofili (ANC) wyniesie ≥ 1 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 . Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Pazenir, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥ 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek > 50 000 komórek/mm 3 . Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowaniePo powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie| Toksyczność hematologiczna | Wystąpienie | Dawka produktu Pazenir(mg/m2 pc.)1 | Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1 | | Nadir ANC < 500/mm3 z gorączką neutropeniczną > 38°CLUBOpóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą się neutropenią2 (Nadir ANC < 1 500/mm3)LUBNadir ANC < 500/mm3 przez > 1 tydzień | Pierwsze | 75 | 4,5 | | Drugie | 50 | 3,0 | | Trzecie | Przerwać leczenie | | Nadir płytek krwi < 50 000/mm3 | Pierwsze | 75 | 4,5 | | Drugie | Przerwać leczenie |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Pazenir i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Pazenir; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. 2 Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym 1. dniu podania dawki w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej ≥ 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do ≤ 1. stopnia. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieDla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do ≤ 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie| Toksyczność niehematologiczna | Wystąpienie | Dawka produktuPazenir (mg/m2 pc.)1 | Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1 | | Toksyczność skórna 2. lub 3. stopniaBiegunka 3. stopniaZapalenie błony śluzowej jamy ustnej3. stopniaNeuropatia obwodowa ≥ 3. stopniaJakiekolwiek inne objawy toksycznościniehematologicznej 3. lub 4. stopnia | Pierwsze | 75 | 4,5 | | Drugie | 50 | 3,0 | | Trzecie | Przerwać leczenie | | Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej4. stopnia | Pierwsze | Przerwać leczenie |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Pazenir i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Pazenir; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieZmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Pazenir. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieNie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Pazenir u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksyczności u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którym podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu . CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieKolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieZanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu /karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg DawkowanieDzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.Nie ma uzasadnienia stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w populacji dzieci i młodzieży dla wskazania przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki lub niedrobnokomórkowy rak płuc. Sposób podawania Produkt leczniczy Pazenir jest przeznaczony do podania dożylnego. Przygotowaną do użycia dyspersję produktu leczniczego Pazenir należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili wynosiła < 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Pazenir jest nanocząsteczkową postacią paklitakselu opartą na nośniku albuminowym, przez co może on wykazywać odmienne właściwości farmakologiczne od paklitakselu w innej postaci (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie należy zastępować go paklitakselem w innej postaci. Nadwrażliwość Zgłaszano rzadkie występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie reakcje anafilaktyczne ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego, rozpocząć leczenie objawowe i nie podejmować powtórnie leczenia paklitakselem. Hematologia Podczas leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu często występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia). Neutropenia, zależna od dawki, jest objawem toksyczności ograniczającym jej wielkość. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościW czasie terapii produktem Pazenir należy często kontrolować morfologię krwi. Produktu Pazenir nie należy podawać pacjentowi powtórnie, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się do powyżej 1 500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi do powyżej 100 000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). Neuropatia W czasie leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu często występuje neuropatia czuciowa, choć rozwinięcie się ciężkich objawów obserwowane jest rzadziej. Pojawienie się neuropatii czuciowej stopnia 1. lub 2. zwykle nie powoduje konieczności zmniejszenia dawki. W przypadku rozwoju neuropatii czuciowej stopnia 3. w trakcie stosowania produktu leczniczego Pazenir w monoterapii, leczenie należy wstrzymać do czasu jej regresji do stopnia 1. lub 2., po czym zaleca się zmniejszenie dawki produktu Pazenir we wszystkich dalszych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościW przypadku skojarzonego podawania produktu Pazenir oraz gemcytabiny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać podawanie produktu Pazenir i kontynuować leczenie gemcytabiną w tej samej dawce. Należy wznowić podawanie produktu Pazenir w zmniejszonej dawce po ustąpieniu objawów neuropatii obwodowej do stopnia 0. lub 1. (patrz punkt 4.2). W przypadku skojarzonego podawania produktu Pazenir oraz karboplatyny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 0. lub 1., a następnie zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach podawania produktu Pazenir i karboplatyny (patrz punkt 4.2). Posocznica U 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną zgłaszano wystąpienie posocznicy, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościPowikłania choroby podstawowej – raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej, należy wstrzymać podawanie produktu Pazenir i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia całkowitej liczby neutrofili do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy kontynuować leczenie z zastosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.2). Zapalenie pęcherzyków płucnych Zapalenie pęcherzyków płucnych wystąpiło u 1% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii, oraz u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościNależy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Pazenir i gemcytabiny i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ paklitaksel może wykazywać wyższą toksyczność u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Pazenir pacjentom z tej grupy. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności, szczególnie pod względem zahamowania czynności szpiku; pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów silnego zahamowania czynności szpiku. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościProdukt Pazenir nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy. Ponadto, produkt Pazenir nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy) (patrz punkt 5.2). Kardiotoksyczność Wśród pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu obserwowano rzadko przypadki zastoinowej niewydolności serca i zaburzenia czynności lewej komory serca. Większość z tych pacjentów była uprzednio narażona na działanie produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym, takich jak antracykliny lub cierpiała na chorobę serca. Z tego względu pacjenci z tej grupy otrzymujący produkt Pazenir muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy w celu wykrycia zaburzeń czynności serca. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościPrzerzuty do ośrodkowego układu nerwowego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie zostały jeszcze ustalone. Przerzuty do OUN zwykle nie poddają się chemioterapii systemowej. Objawy żołądkowo-jelitowe Jeśli po podaniu produktu Pazenir wystąpią u pacjenta nudności, wymioty lub biegunka, można podać typowe leki przeciwwymiotne i zapierające. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie produktem Pazenir oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościPacjenci w wieku 75 lat i powyżej W przypadku pacjentów w wieku 75 lat i powyżej nie wykazano korzyści z leczenia skojarzonego nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną w porównaniu z leczeniem gemcytabiną w monoterapii. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat), którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabinę, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, w tym zaburzenia obrazu krwi, neuropatia obwodowa, zmniejszony apetyt i odwodnienie. Należy dokładnie ocenić możliwość tolerowania produktu Pazenir w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej, mając szczególnie na uwadze ocenę sprawności, schorzenia towarzyszące i podwyższone ryzyko zakażeń (patrz punkty 4.2 i 4.8). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościInne Pomimo, że dostępne dane są ograniczone, nie wykazano jednoznacznej korzyści względem wydłużenia całkowitego przeżycia pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym przed rozpoczęciem leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną (patrz punkt 5.1). Erlotynibu nie należy podawać jednocześnie z produktem Pazenir i gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mnie niż 1 mmol (23 mg) sodu na 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm paklitakselu przebiega częściowo z udziałem izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Z tej przyczyny, przy braku badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji pomiędzy produktami leczniczymi, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu jednocześnie z produktami leczniczymi o znanych własnościach hamujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne środki przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir oraz nelfinawir) z uwagi na możliwość zwiększonej toksyczności paklitakselu z powodu większej ekspozycji na paklitaksel. Nie zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z produktami leczniczymi o znanych własnościach indukujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Interakcjeryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), ponieważ mniejsza ekspozycja na paklitaksel może zmniejszać jego skuteczność. Paklitaksel i gemcytabina nie są metabolizowane na drodze tego samego szlaku metabolicznego. Klirens paklitakselu jest determinowany głównie poprzez metabolizm przy udziale CYP2C8 i CYP3A4, po czym następuje wydalanie z żółcią, natomiast gemcytabina jest inaktywowana przez deaminazę cytydynową, a następnie wydalana z moczem. Nie oceniano występowania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy produktem Pazenir a gemcytabiną u ludzi. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu oraz karboplatyny z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Nie wystąpiły żadne istotne klinicznie interakcje pomiędzy nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu a karboplatyną. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg InterakcjeZalecane jest stosowanie produktu Pazenir jako monoterapia w leczeniu raka piersi, w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu gruczolakoraka trzustki lub w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc (patrz punkt 4.1). Produktu Pazenir nie należy stosować w połączeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i karmienie piersią Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po okresie leczenia produktem Pazenir. Mężczyźni leczeni produktem Pazenir powinni stosować skuteczną antykoncepcję i unikać spłodzenia dziecka w czasie trwania leczenia i do sześciu miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dane dotyczące stosowania paklitakselu w okresie ciąży u człowieka są bardzo ograniczone. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Pazenir u kobiet w wieku rozrodczym należy przeprowadzić test ciążowy. Produktu Pazenir nie wolno stosować w czasie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody zapobiegania ciąży, chyba, że stan kliniczny matki wymaga leczenia paklitakselem. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęKarmienie piersią Paklitaksel i/lub jego metabolity przenikały do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ u niemowląt karmionych piersią mogą potencjalnie wystąpić poważne działania niepożądane, produkt Pazenir jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Przez cały okres trwania terapii należy zaniechać karmienia piersią. Płodność Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu powodują niepłodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że może zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia swojego nasienia, ponieważ po stosowaniu produktu Pazenir możliwa jest nieodwracalna bezpłodność. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paklitaksel wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Paklitaksel może spowodować objawy niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się znużenia lub zawrotów głowy. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi, klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu były neutropenia, neuropatia obwodowa, ból stawów/ból mięśni oraz zaburzenia żołądka i jelit. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W Tabeli 6 podane są zdarzenia niepożądane związane z podawaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii w ramach badań klinicznych, niezależnie od dawki i choroby pacjenta (n = 789), podawaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną w przypadku pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w ramach badania klinicznego fazy III (n=421), podawaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w ramach badania klinicznego fazy III (n=514) oraz obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneZastosowano następujące kategorie częstości: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane | Monoterapia (N=789) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) | Leczenie skojarzonez zastosowaniem karboplatyny(N = 514) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Często: | Zakażenie, zakażenie układu moczowego, zapalenie mieszków włosowych, zakażanie górnych dróg oddechowych, kandydoza, zapalenie zatok | Posocznica, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej | Zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie drógmoczowych | | Niezbyt często: | Posocznica1, posocznica neutropeniczna1, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, zapalenie nosogardzieli, zapalenie tkanki łącznej, opryszczka pospolita, zakażenie wirusowe, półpasiec, zakażenia grzybicze, zakażenie związane ze stosowaniem cewnika, zakażenie w miejscuwstrzyknięcia | | Posocznica, kandydoza jamy ustnej | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | | Niezbyt często: | martwica nowotworów, ból przerzutowy | | | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | | Bardzo często: | mielosupresja, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia,limfopenia | Neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość | Neutropenia3, małopłytkowość3, niedokrwistość3,leukopenia3 | | Często: | Gorączka neutropeniczna | Pancytopenia | Gorączkaneutropeniczna, limfopenia | | Niezbyt często: | | Zakrzepowa plamicamałopłytkowa | Pancytopenia | | Rzadko | Pancytopenia | | | | Zaburzenia układu immunologicznego |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Niezbyt często: | Nadwrażliwość | | Nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość | | Rzadko: | Ciężka nadwrażliwość1 | | | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | Bardzo często: | Jadłowstręt | Odwodnienie, utratałaknienia, hipokaliemia | Utrata łaknienia | | Często: | Odwodnienie, utrata łaknienia,hipokaliemia | | Odwodnienie | | Niezbyt często | Hipofosfatemia, zatrzymanie płynów, niedobór albumin we krwi, nadmierne pragnienie, hiperglikemia, hipokalcemia,hipoglikemia, hiponatermia | | | | Nieznana: | Zespół rozpadu guza1 | | | | Zaburzenia psychiczne | | Bardzo często: | | Depresja, bezsenność | | | Często | Depresja, bezsenność, lęk | Lęk | Bezsenność | | Niezbyt często: | Niepokój ruchowy | | | | Zaburzenia układu nerwowego | | Bardzo często: | Neuropatia obwodowa, neuropatia, niedoczulica, parestezja | Neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwaniesmaku | Neuropatia obwodowa | | Często: | Obwodowa neuropatia sensoryczna, zawroty głowy, ruchowa neuropatia obwodowa, ataksja, ból głowy, zaburzenia czucia, senność, opaczneodczuwanie smaku | | Zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwanie smaku | | Niezbyt często: | Polineuropatia, arefleksja, omdlenia, zawroty głowy ze zmiany położenia, dyskineza, osłabienie odruchów, neuralgia, ból neuropatyczny, drżenie,utrata czucia | Porażenie nerwu VII | | | Nieznana: | Porażenie wielu nerwówczaszkowych 1 | | | | Zaburzenia oka | | Często: | Niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, suchość oczu, suche zapalenie rogówki i spojówki, wypadanie brwii rzęs | Zwiększone łzawienie | Niewyraźnewidzenie | | Niezbyt często: | Obniżenie ostrości wzroku, nieprawidłowe widzenie, podrażnienie oczu, ból oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, swędzenie oczu,zapalenie rogówki | Torbielowaty obrzękplamki | | | Rzadko: | Torbielowaty obrzęk plamki1 | | | | Zaburzenia ucha i błędnika | | Często: | Zawroty głowy | | | | Niezbyt często: | Szum uszny, ból ucha | | | | Zaburzenia serca |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Często: | Zaburzenia rytmu serca, częstoskurcz, częstoskurcz nadkomorowy | Zastoinowa niewydolność serca, częstoskurcz | | | Rzadko: | Zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, blok przedsionkowo-komorowy1,bradykardia | | | | Zaburzenia naczyniowe | | Często: | Nadciśnienie, obrzęk limfatyczny, uderzenia krwi do głowy, uderzenia gorąca | Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze | Niedociśnienie tętnicze,nadciśnienie tętnicze | | Niezbyt często: | Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne,obwodowe uczucie zimna | Uderzenia krwi dogłowy | Uderzenia krwi dogłowy | | Rzadko: | Zakrzepica | | | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Bardzo często: | | Duszność, krwawienie z nosa, kaszel | Duszność | | Często: | Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych2, duszność, krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, kaszel, zapalenie błon śluzowych nosa,nieżyt nosa | Zapalenie płuc, nieżyt nosa | Krwioplucie, krwawienie z nosa, kaszel | | Niezbyt często: | Zatory w płucach, choroba zakrzepowo-zatorowa płuc, wysięk opłucnowy, kaszel z odpluwaniem, duszność wysiłkowa, zablokowanie zatok, ściszenie odgłosów oddechowych, mokry kaszel, katar alergiczny, chrypka, zablokowany nos, suchość błony śluzowej nosa,świszczący oddech | Suchość w gardle,suchość nosa | Zapalenie płuc | | Nieznana: | Niedowład strun głosowych1 | | | | Zaburzenia żołądka i jelit | | Bardzo często: | Biegunka, wymioty, nudności,zaparcia, zapalenie jamy ustnej | Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, ból brzucha, bólw nadbrzuszu | Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia | | Często: | Refluks żołądkowo- przełykowy, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, ból w nadbrzuszu, osłabienie czucia w jamie ustnej | Niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej | Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, trudnościw połykaniu, bólbrzucha |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Niezbyt często: | Krwotok z odbytnicy, dysfagia, oddawanie wiatrów, ból języka, suchość w jamie ustnej, ból dziąseł, luźne stolce, zapalenie przełyku, ból w podbrzuszu, owrzodzenie jamy ustnej, ból wjamie ustnej | | | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | Często: | | Zapalenie drógżółciowych | Hiperbilirubinemia | | Niezbyt często: | Hepatomegalia | | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Bardzo często: | Wypadanie włosów, wysypka | Wypadanie włosów,wysypka | Wypadaniewłosów, wysypka | | Często: | Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci, rumień, zabarwienie/odbarwienie paznokci, nadmiernapigmentacja skóry, onycholiza, zmiany w obrębie paznokci | Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci | Świąd, zaburzenia dotyczące paznokci | | Niezbyt często: | Reakcja nadwrażliwości na światło, pokrzywka, ból skóry, uogólniony świąd, swędząca wysypka, zaburzenie skóry, nadmierna potliwość, złuszczenie paznokcia, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, zapalenie skóry, poty nocne, wysypka grudkowo-plamkowa, bielactwo, przerzedzenie owłosienia, tkliwość łożysk paznokci, dolegliwość w obrębie paznokcia, wysypka grudkowa, wysypka plamkowa,zmiana skórna, obrzęk twarzy | | Łuszczenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka | | Bardzo rzadko: | Zespół Stevensa-Johnsona1, martwica toksyczno-rozpływna naskórka1 | | | | Nieznana: | Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej1, 4,twardzina układowa1 | | | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | | Bardzo często: | Ból stawów, ból mięśni | Ból stawów, bólmięśni, bóle kończyn | Ból stawów, bólmięśni | | Często: | Ból pleców, bóle kończyn, bóle kostne, skurcze mięśni, ból kończyn | Osłabienie mięśni,bóle kostne | Ból pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe | | Niezbyt często: | Ból ścian klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, ból karku, ból w pachwinie, skurcze mięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, ból boku, dolegliwości kończyn,osłabienie mięśni | | |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | Często: | | Ostra niewydolnośćnerek | | | Niezbyt często: | Krwiomocz, bolesne oddawanie moczu, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, wielomocz, nietrzymaniemoczu | Zespół hemolityczno- mocznicowy | | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | | Niezbyt często: | Bóle piersi | | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | | Bardzo często: | Zmęczenie, astenia, gorączka | Zmęczenie, astenia, gorączka, obrzękobwodowy, dreszcze | Zmęczenie, astenia, obrzękobwodowy | | Złe samopoczucie, ospałość, osłabienie, obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, ból, zesztywnienie mięśni, obrzęk, zmniejszenie stanu sprawności, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, nadmierna gorączka | Odczyn w miejscu podawania wlewu | Gorączka, bólu w klatce piersiowej | | Niezbyt często: | Dyskomfort w klatce piersiowej, nieprawidłowy chód, obrzęk, reakcjew miejscu wstrzyknięcia | | Zapalenie błon śluzowych, wynaczynienie w miejscupodawania wlewu, stan zapalnyw miejscu podawania wlewu, wysypkaw miejscu podawania wlewu | | Rzadko: | Wynaczynienie | | | | Badania diagnostyczne | | Bardzo często: | | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej | | | Często: | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie temperatury ciała, zwiększenie aktywności transferazy gamma- glutamylowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi | Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Niezbyt często: | Podwyższone ciśnienie krwi, zwiększenie masy ciała, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, podwyższone stężenie glukozy we krwi, podwyższone stężenie fosforu we krwi, obniżone stężenie potasu we krwi, podwyższone stężeniebilirubiny | | | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | | Niezbyt często: | Stłuczenia | | | | Rzadko: | Zjawisko nawrotu objawów popromiennych, popromiennezapalenie płuc | | |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane1 Zgodnie z informacjami uzyskanymi na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu do obrotu. 2. Częstość występowania zapalenia pęcherzyków płucnych obliczono na podstawie połączonych danych z badań klinicznych z udziałem 1 310 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii raka piersi oraz w innych wskazaniach. 3. W oparciu o wyniki laboratoryjne: maksymalny poziom mielosupresji (w populacji leczonej). 4. U niektórych pacjentów wcześniej leczonych kapecytabiną. Opis wybranych działań niepożądanych W tej części wymieniono najczęściej występujące i klinicznie najistotniejsze działania niepożądane, jakie wystąpiły u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneWystępowanie działań niepożądanych oceniono u 229 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którym raz na trzy tygodnie podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m2 pc. w kluczowym badaniu klinicznym fazy III (monoterapia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu). Występowanie działań niepożądanych oceniono u 421 pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 125 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z gemcytabiną w dawce 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu) i u 402 pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę w ramach systemowej terapii pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneDziałania niepożądane oceniono u 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w 1., 8. i 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu w skojarzeniu z karboplatyną w 1. dniu każdego cyklu) w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III z grupą kontrolną (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu /karboplatyna). Zgłaszana przez pacjenta toksyczność taksanów została poddana ocenie z wykorzystaniem 4 podskal kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii nowotworów FACT dla taksanów. Z wykorzystaniem analizy powtórzeń pomiarów, w trzech z czterech podskal (neuropatia obwodowa, ból w dłoniach i stopach, słyszenie) wykazano wyższość nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyny (p ≤ 0,002). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneDla innej podskali (obrzęk) nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami leczonych pacjentów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki, posocznicę zgłaszano u 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. Spośród 22 przypadków posocznicy zgłoszonych u pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 5 przypadków zakończyło się zgonem. Powikłania choroby podstawowej – raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneJeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej należy wstrzymać podawanie produktu Pazenir i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem mniejszych poziomów dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Monoterapia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi najczęstszym, ważnym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia (zaobserwowana u 79% pacjentów), która szybko przemijała i była zależna od dawki. U 71% pacjentów obserwowano leukopenię. Neutropenia 4. stopnia (< 500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 9% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneGorączka neutropeniczna wystąpiła u czterech pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. Niedokrwistość (Hb < 10 g/dl) zaobserwowano u 46% pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu; a w trzech przypadkach była to niedokrwistość ciężka (Hb < 8 g/dl). Limfopenię obserwowano u 45% pacjentów. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W Tabeli 7 przedstawiono częstość i nasilenie zaburzeń hematologicznych wykrytych w testach laboratoryjnych u pacjentów, którym podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, lub tylko gemcytabinę. Tabela 7: Nieprawidłowości hematologiczne wykryte w testach laboratoryjnych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane | Nanocząsteczki zbudowane zalbuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu (125 mg/m2)/ gemcytabina | Gemcytabina | | Stopnie 1.-4. (%) | Stopień 3.-4. (%) | Stopnie 1.-4. (%) | Stopień 3.-4. (%) | | Niedokrwistośća,b | 97 | 13 | 96 | 12 | | Neutropenia a,b | 73 | 38 | 58 | 27 | | Trombocytopeniab,c | 74 | 13 | 70 | 9 |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądanea ocenie poddano 405 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę b ocenie poddano 388 pacjentów otrzymujących gemcytabinę c ocenie poddano 404 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W grupie pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną niedokrwistość i trombocytopenia były zgłaszane częściej niż w grupie pacjentów leczonych produktem Taxol i karboplatyną (odpowiednio, 54% vs 28% oraz 45% vs 27%). Zaburzenia układu nerwowego Monoterapia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Ogólnie biorąc, u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu częstość występowania i nasilenie neurotoksyczności były zależne od dawki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneNeuropatia obwodowa (głównie neuropatia czuciowa stopnia 1. lub 2.) zaobserwowana została u 68% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, przy czym 10% miało neuropatię stopnia 3., zaś stopnia 4. nie zaobserwowano. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina U pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, mediana czasu do wystąpienia po raz pierwszy neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 140 dni. Mediana czasu do uzyskania poprawy o co najmniej 1 stopień wynosiła 21 dni, natomiast mediana czasu do uzyskania poprawy w przedmiocie neuropatii obwodowej stopnia 3. do stopnia 0. lub 1. wynosiła 29 dni. Spośród pacjentów, u których leczenie przerwano z powodu neuropatii obwodowej, 44% (31/70 pacjentów) było w stanie kontynuować leczenie nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu z zastosowaniem niższej dawki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneU żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną, mediana czasu do pierwszego wystąpienia związanej z leczeniem neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 121 dni, natomiast mediana czasu do ustąpienia objawów związanych neuropatią obwodową ze stopnia 3. do stopnia 1. wynosiła 38 dni. U żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneZaburzenia oka W trakcie leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu rzadko zgłaszano zmniejszenie ostrości widzenia w wyniku torbielowatego obrzęku plamki (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina Zapalenie pęcherzyków płucnych występowało u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. Spośród 17 zgłoszonych przypadków zapalenia pęcherzyków płucnych u pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 2 przypadki zakończyły się zgonem. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądanePo zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Pazenir i gemcytabiny i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Zaburzenia żołądka i jelit Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Nudności pojawiły się u 29% pacjentów, a biegunka u 25% pacjentów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U > 80% pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wystąpiło łysienie. Większość przypadków łysienia miała miejsce w okresie krótszym niż miesiąc od rozpoczęcia stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneOczekuje się, że nasilone wypadanie włosów (≥ 50%) nastąpi u większości pacjentów, u których wystąpiło łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U 32% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wystąpiły bóle stawowe, określone jako ciężkie w 6% przypadków. Bóle mięśniowe wystąpiły u 24% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, określone jako ciężkie w 7% przypadków. Objawy były zwykle przemijające, występowały po trzech dniach od podania dawki nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i ustępowały w ciągu tygodnia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W 40% przypadków obserwowano osłabienie/znużenie. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneDzieci i młodzież W badaniu wzięło udział 106 pacjentów, z których 104 należało do grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). U każdego pacjenta wystąpiło przynajmniej 1 działanie niepożądane. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała neutropenia, niedokrwistość, leukopenia i gorączka. Ciężkie działania niepożądane zgłaszane u więcej niż 2 pacjentów obejmowały gorączkę, ból pleców, obrzęk obwodowy i wymioty. Nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u ograniczonej liczby pacjentów należących do grupy dzieci i młodzieży leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, a profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W wypadku przedawkowania należy pacjenta ściśle obserwować. Leczenie należy skierować na główne przewidywane objawy toksyczności, tzn. zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie śluzówki i neuropatię obwodową. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, taksany, kod ATC: L01CD01 Mechanizm działania Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, promującym budowę mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizującym mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. W wyniku tej stabilizacji następuje zahamowanie normalnej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Poza tym, paklitaksel wywołuje tworzenie zaburzonych formacji lub „pęczków” mikrotubul przez cały cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubul w czasie mitozy. Produkt Pazenir zawiera nanocząsteczki wielkości około 130 nm zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w których paklitaksel występuje w postaci niekrystalicznej, amorficznej. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznePo podaniu dożylnym nanocząsteczki ulegają natychmiastowej dysocjacji do rozpuszczalnych kompleksów albuminy z paklitakselem wielkości 10 nm. Albumina jest znanym czynnikiem ułatwiającym śródbłonkową, kaweolarną transcytozę składników osocza. Badania in vitro wykazały, że obecność albuminy usprawnia transport paklitakselu przez komórki śródbłonka. Podejrzewa się, że usprawniony kaweolarny transport przez błony komórkowe odbywa się za pośrednictwem receptora albuminy gp-60 oraz że w okolicy guza następuje zwiększone gromadzenie się paklitakselu dzięki białku SPARC (ang. Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine ), które wiąże się z albuminą. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi Dane zebrane w dwóch otwartych badaniach jednoramiennych z udziałem 106 pacjentów oraz w randomizowanym badaniu porównawczym fazy III z udziałem 454 pacjentów potwierdzają, że nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu mogą być stosowane w przerzutowym raku piersi. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneDane te przedstawione są poniżej. Otwarte badania jednoramienne W pierwszym badaniu nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podawane były w 30-minutowej infuzji w dawce 175 mg/m 2 pc. grupie 43 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W drugim badaniu podawano dawkę 300 mg/m 2 pc. w postaci 30-minutowej infuzji grupie 63 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Pacjentów leczono bez premedykacji steroidami i bez wspomagającego stosowania G-CSF (ang. Granulocyte Cell Stimulating Factor ). Cykle leczenia podawano co 3 tygodnie. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie u wszystkich pacjentów wynosiły odpowiednio 39,5% (95% CI: 24,9%; 54,2%) i 47,6% (95% CI: 35,3%; 60,0%). Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 5,3 miesiąca (175 mg/m 2 pc.; 95% CI: 4,6; 6,2 miesiące) oraz 6,1 miesiąca (300 mg/m 2 pc.; 95% CI: 4,2; 9,8 miesięcy) Randomizowane badanie porównawcze To wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzone zostało z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy leczeni byli co 3 tygodnie paklitakselem w monoterapii, stosowanym w rozpuszczalniku w dawce 175 mg/m 2 pc. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznepodawanej w czasie 3-godzinnej infuzji z premedykacją osłaniającą przed nadwrażliwością (N = 225), albo nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc. podawanymi w czasie 30-minutowej infuzji bez premedykacji (N = 229). Przy przystępowaniu do badania 64% pacjentów cechowało upośledzenie stanu sprawności (ECOG 1 lub 2); u 79% występowały przerzuty do narządów trzewnych, a u 76% występowały więcej niż 3 miejsca przerzutów. Czternastu procent pacjentów nie poddawano wcześniej żadnej chemioterapii; 27% poddano chemioterapii wyłącznie adiuwantowej, 40% wyłącznie chemioterapii przeciwprzerzutowej, a 19% zarówno chemioterapii adiuwantowej, jak i chemioterapii przeciwprzerzutowej. Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów otrzymywało lek badany jako terapię drugiego lub dalszego rzutu. Siedemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej antracykliny. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki wskaźnika odpowiedzi ogółem, czasu do progresji i przeżycia bez progresji u pacjentów poddawanych terapii > 1. rzutu podane są poniżej. Tabela 8: Wyniki dotyczące wskaźnika odpowiedzi ogółem, mediany czasu do progresji i przeżycia bez progresji, w ocenie lekarza prowadzącego badanie CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne| Parametrskuteczności | Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(260 mg/m2 pc.) | Paklitaksel w rozpuszczalniku (175 mg/m2 pc.) | Wartość p | | Wskaźnik odpowiedzi [95% CI] (%) | | > 1. rzut terapii | 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) | 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) | 0,006a | | *Mediana czasu do progresji [95% CI] (tygodnie) | | > 1. rzut terapii | 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) | 0,011b | | *Mediana przeżycia bez progresji [95% CI] (tygodnie) | | > 1. rzut terapii | 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) | 0,010b | | *Przeżycie [95% CI] (tygodnie) | | > 1. rzut terapii | 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) | 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) | 0,020b |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne*Dane te pochodzą z Załącznika do Raportu Badania Klinicznego CA012-0, wersja oznaczona jako ostateczna (23 marca 2005 r.) a test chi-kwadrat b test log-rank U dwustu dwudziestu dziewięciu pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego. Neurotoksyczność paklitakselu oceniano na podstawie poprawy o jeden stopień u pacjentów z objawami neuropatii obwodowej 3. stopnia w dowolnym momencie terapii. Naturalny przebieg neuropatii obwodowej do powrotu do wartości wyjściowych ze względu na toksyczność kumulacyjną nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu po > 6 kursach terapii nie został oceniony i pozostaje nieznany. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneGruczolakorak trzustki Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 861 pacjentów, aby porównać leczenie skojarzone nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną z monoterapią gemcytabiną, jako leczeniem pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki. Pacjentom (N=431) w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w postaci wlewu dożylnego trwającego od 30 do 40 minut, w dawce 125 mg/m 2 pc., po czym we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 40 minut podawano gemcytabinę w dawce 1 000 mg/m 2 pc. W grupie otrzymującej porównywane leczenie alternatywne, pacjentom (N=430) podawano gemcytabinę w monoterapii, zgodnie z zalecanym dawkowaniem i schematem leczenia. Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub do wystąpienia nietolerowanej toksyczności leku. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneSpośród 431 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki randomizowanych do grupy otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, większość (93%) stanowili pacjenci rasy białej, 4% pacjenci rasy czarnej i 2% pacjenci rasy żółtej. U 16% pacjentów stopień sprawności w skali Karnofsky’ego wynosił 100; u 42% pacjentów – 90; u 35% pacjentów – 80; u 7% pacjentów – 70, a u mniej niż 1% pacjentów wynosił poniżej 70. Z badania wykluczono pacjentów wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo- naczyniowego, z chorobą tętnic obwodowych i (lub) zaburzeniami tkanki łącznej i (lub) śródmiąższową chorobą płuc. Mediana czasu leczenia, jakiemu poddani byli pacjenci, wynosiła 3,9 miesiąca w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną i 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej gemcytabinę. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie kontynuowano przez 6 miesięcy lub dłużej u 32% pacjentów w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną, w porównaniu do 15% pacjentów w grupie otrzymującej gemcytabinę. W populacji poddanej leczeniu mediana intensywności dawki gemcytabiny wynosiła 75% w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz 85% w grupie otrzymującej gemcytabinę. Mediana relatywnej intensywności dawki nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wynosiła 81%. Mediana dawki kumulacyjnej gemcytabiny była wyższa w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną (11 400 mg/m 2 pc.) w porównaniu do grupy otrzymującej gemcytabinę (9 000 mg/m 2 pc.). Pierwszorzędnym punktem końcowym oceny skuteczności była przeżywalność ogółem (OS; ang. Overall Survival ). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneKluczowymi drugorzędnymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (PFS; ang. Progression-Free Survival ) oraz wskaźnik odpowiedzi ogółem (ORR; ang. Overall Response Rate ). Obydwa współczynniki oceniano na podstawie niezależnej oceny radiologicznej przeprowadzonej centralnie metodą ślepej próby, z zastosowaniem wytycznych RECIST (wersja 1.0). Tabela 9: Wyniki oceny skuteczności leczenia w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki (grupa przeznaczona do leczenia) CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne | Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(125 mg/m2)/gemcytabina (N=431) | Gemcytabina (N=430) | | Przeżywalność ogółem | | Liczba zgonów (%) | 333(77) | 359 (83) | | Mediana przeżywalności ogółem, miesiące(95% CI) | 8,5 (7,89; 9,53) | 6,7 (6,01; 7,23) | | HRA+G/G(95% Cl)a | 0,72 (0,617; 0,835) | | Wartość pb | <0,0001 | | Odsetekprzeżywalności % (95% CI) w ciągu | | | | 1 roku | 35% (29,7; 39,5) | 22% (18,1; 26,7) | | 2 lat | 9% (6,2; 13,1) | 4% (2,3; 7,2) | | 75. percentylprzeżywalności ogółem (miesiące) | 14,8 | 11,4 | | Przeżycie bez progresji | | Zgon lub progresja choroby, n (%) | 277 (64) | 265 (62) | | Mediana przeżyciabez progresji,miesiące (95% CI) | 5,5 (4.47; 5.95) | 3,7 (3,61; 4,04) | | HRA+G/G (95% Cl) | 0,69 (0,581; 0,821) | | Wartość pb | <0,0001 | | Wskaźnik odpowiedzi ogółem | | Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowaogółem, n (%) | 99 (23) | 31 (7) | | 95% CI | 19,1;27,2 | 5,0; 10,1 | | pA+G/pG(95% Cl) | 3,19 (2,178; 4,662) | | Wartość p (test chi- kwadrat) | <0,0001 |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneCI = przedział ufności (ang. Conifidence Interval ); HR A+G/G = hazard względny dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu + gemcytabina/gemcytabina; p A+G /p G = współczynnik odsetka odpowiedzi dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu + gemcytabina/gemcytabina. a wielowarstwowy model proporcjonalnego hazardu Coxa b wielowarstwowy test log-rank, z uwzględnieniem regionów geograficznych (Ameryka północna vs inne regiony), stopnia sprawności w skali Karnofsky’ego (70 do 80 vs 90 do 100), oraz obecności przerzutów do wątroby (tak vs nie). Wystąpiło statystycznie istotne zwiększenie OS u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę – mediana OS zwiększyła się o 1,8 miesiąca, całkowite ryzyko zgonu zmniejszyło się o 28%, przeżywalność w ciągu 1 roku zwiększyła się o 59%, a przeżywalność w ciągu 2 lat zwiększyła się o 125%. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneOdsetek przeżywalności Rysunek 1: Krzywa przeżywalności ogółem Kaplana-Meiera (grupa przeznaczona do leczenia) CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne(Pacjenci obarczeni ryzykiem) Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu /GEM: GEM: Albumina i paklitaksel +gemcytabina Gemcytabina CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas (miesiące) Grupa pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną wyróżniała się pod względem korzystnego wpływu leczenia na czas przeżycia ogółem w większości predefiniowanych podgrup (włącznie z kryterium płci, sprawności w skali Karnofsky’ego, regionu geograficznego, pierwotnej lokalizacji raka trzustki, stopnia zaawansowania w czasie diagnozy, obecności przerzutów do wątroby, występowania zrakowacenia otrzewnej, wcześniej przebytego zabiegu metodą Whipple’a, obecności stentu dróg żółciowych w chwili rozpoczęcia badania, stwierdzonych przerzutów do płuc oraz ilości ognisk przerzutowych). U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, w grupach otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz gemcytabinę, hazard względny (HR) wynosił 1,08 (95% CI 0,653; 1,797). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym na początku badania, hazard względny wynosił 1,7 (95% CI 0,692; 1,661). Obserwowano statystycznie istotną poprawę czasu do progresji u pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie gemcytabinę, z medianą zwiększenia PFS wynoszącą 1,8 miesiąca. Niedrobnokomórkowy rak płuc Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 1 052 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stopnia IIIb/IV, nieleczonych dotąd chemioterapią. Celem badania było porównanie efektów stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną oraz paklitakselu w rozpuszczalniku w skojarzeniu z karboplatyną, jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznePonad 99% pacjentów miało sprawność stopnia 0 lub 1 w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ). Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną wcześniej neuropatią stopnia ≥ 2. lub poważnymi medycznymi czynnikami ryzyka związanymi z jakimkolwiek głównym układem lub narządem. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podano pacjentom (N = 521) w postaci dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut w dawce 100 mg/m 2 pc. w dniach 1., 8. i 15. każdego 21-dniowego cyklu, bez wcześniejszego leczenia sterydami, oraz bez profilaktyki z wykorzystaniem czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów. Natychmiast po zakończeniu podawania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dnia każdego 21-dniowego cyklu. Paklitaksel w rozpuszczalniku był podawany pacjentom (N = 531) w dawce 200 mg/m 2 pc. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznew postaci dożylnej infuzji w czasie 3 godzin ze standardową premedykacją, po czym natychmiast podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml. Każdy z produktów leczniczych był podawany w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W obu grupach pacjentów leczenie stosowano do momentu progresji choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. W obu grupach pacjenci otrzymali średnio 6 cykli leczenia (mediana). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi ogółem, zdefiniowany jako procent pacjentów, u których uzyskano obiektywną, potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub częściową. Odpowiedź oceniano na podstawie niezależnej, zcentralizowanej, zaślepionej analizy radiologicznej z wykorzystaniem systemu RECIST (wersja 1.0). U pacjentów z grupy otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę całkowity odsetek odpowiedzi był istotnie wyższy niż u pacjentów z grupy kontrolnej: 33% vs 25%, p = 0,005 (Tabela 10). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneStwierdzono istotną różnicę we wskaźniku odpowiedzi ogółem na nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę w porównaniu do grupy kontrolnej u pacjentów z niedrobnokomórkowym, płaskokomórkowym rakiem płuc (N = 450, 41% vs 24%, p < 0,001), jednak ta różnica nie wpływała na zmianę PFS lub OS. Nie stwierdzono różnicy w ORR pomiędzy badanymi grupami u pacjentów z rakiem niepłaskokomórkowym (N = 602, 26% vs 25%, p = 0,808). Tabela 10: Wskaźnik odpowiedzi ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT) CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne| Parametr skuteczności | Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(100 mg/m2pc./tydzień)+ karboplatyna (N = 521) | Paklitaksel w rozpuszczalniku (200 mg/m2 pc. co 3 tygodnie) + karboplatyna(N = 531) | | Wskaźnik odpowiedzi ogółem (ocena niezależna) | | Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowa, n (%) | 170 (33%) | 132 (25%) | | 95% CI (%) | 28,6; 36,7 | 21,2; 28,5 | | pA/pT (95,1% CI) | 1,313 (1,082; 1,593) | | Wartość pa | 0,005 |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneCI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Wartość p w oparciu o test chi-kwadrat. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w przeżyciu bez progresji pomiędzy dwiema leczonymi grupami (zgodnie z zaślepioną oceną radiologa) oraz przeżywalności ogółem, kolejna analiza równoważności została przeprowadzona dla PFS i OS, z odgórnie założonym marginesem równoważności wynoszącym 15%. Kryterium równoważności zostało spełnione zarówno dla PFS, jak i OS, z górną granicą 95% przedziału ufności dla powiązanych współczynników ryzyka na poziomie mniejszym niż 1,176 (Tabela 11). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 11: Analiza równoważności (non-inferiority) w zakresie przeżycia bez progresji oraz przeżywalności ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT) CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne| Parametr skuteczności | Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(100 mg/m2 pc./tydzień)+ karboplatyna (N = 521) | Paklitaksel w rozpuszczalniku (200 mg/m2 pc. co 3 tygodnie) + karboplatyna(N = 531) | | Przeżycie bez progresjia (ocena niezależna) | | Śmierć lub progresja, n (%) | 429 (82%) | 442 (83%) | | Mediana czasu przeżycia bez progresji(95% CI) (miesiące) | 6,8 (5,7; 7,7) | 6,5 (5,7; 6,9) | | HRA/T (95% CI) | 0,949 (0,830; 1,086) | | Przeżywalność ogółem | | Liczba przypadków śmiertelnych, n (%) | 360 (69%) | 384 (72%) | | Mediana OS (95% CI) (miesiące) | 12,1 (10,8; 12,9) | 11,2 (10,3; 12,6) | | HRA/T (95,1% CI) | 0,922 (0,797; 1,066) |
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneCI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Uwzględniając zalecenia metodyczne EMA dla analizy PFS jako punktu końcowego, brakujące obserwacje lub rozpoczęcie kolejnego leczenia nie podlegały cenzorowaniu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). W badaniu ABI-007-PST-001, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby mającym na celu ustalenie dawki, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję i wstępną skuteczność stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu raz na tydzień u dzieci i młodzieży z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi wzięło udział ogółem 106 pacjentów w wieku od ≥ 6 miesięcy do ≤ 24 lat. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW fazie I badania, obejmującej ogółem 64 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat określono maksymalną tolerowaną dawkę (MTD), która wynosiła 240 mg/m 2 przy podawaniu w formie wlewu dożylnego przez 30 minut w dniu 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu. W fazie II do badania włączono ogółem 42 pacjentów przy zastosowaniu dwuetapowego schematu minimax Simona, w wieku od 6 miesięcy do 24 lat, z nawracającym lub opornym mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym lub mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym w celu oceny aktywności przeciwnowotworowej ocenianej na podstawie ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ORR). Z 42 pacjentów: 1 pacjent był w wieku < 2 lat, 27 pacjentów było w wieku ≥ 2 do < 12, 12 było w wieku od ≥12 do < 18 lat i 2 dorosłych pacjentów było w wieku od ≥ 18 do 24 lat. Pacjenci byli leczeni przez medianę 2 cyklów przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneZ 41 pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności na etapie 1, u jednego z pacjentów z grupy z mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym (N=14) wystąpiła potwierdzona odpowiedź częściowa (PR) dająca wynik ORR wynoszący 7,1% (95% CI; 0,2 33,9). Nie zaobserwowano potwierdzonej odpowiedzi całkowitej (CR) lub PR w grupie z mięsakiem Ewinga (N=13) ani w grupie z nerwiakiem zarodkowym (N=14). Żadna z grup w ramach badania nie przeszła do etapu 2, ponieważ nie został spełniony wymóg wystąpienia potwierdzonej odpowiedzi u ≥ 2 pacjentów. Mediana przeżywalności ogółem, obejmująca roczny okres obserwacji kontrolnej, wyniosła 32,1 tygodni (95% CI; 21,4; 72,9), 32,0 tygodnie (95% CI nie ustalono) i 19,6 tygodnia (95% CI; 4; 25,7) odpowiednio dla grupy z mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym i mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneOgólny profil bezpieczeństwa nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów pediatrycznych był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Na podstawie tych wyników stwierdzono, że nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podawane w monoterapii nie charakteryzuje się istotną aktywnością kliniczną ani korzyściami w zakresie przeżycia, które uzasadniałyby prowadzenie dalszych badań u dzieci i młodzieży. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach klinicznych określona została farmakokinetyka całkowitego paklitakselu po 30- i 180-minutowej infuzji nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce od 80 do 375 mg/m 2 pc. Ekspozycja na paklitaksel (AUC) wzrastała liniowo od 2 653 do 16 736 ng godz./ml po podaniu od 80 do 300 mg/m 2 pc. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, w którym podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu dożylnie w dawce 260 mg/m 2 pc. przez 30 minut i porównano wyniki z grupą pacjentów otrzymujących iniekcje 175 mg/m 2 pc. paklitakselu w rozpuszczalniku podawane przez okres 3 godzin. W oparciu o farmakokinetyczną analizę niekompartmentową, osoczowy klirens paklitakselu podanego w postaci nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu był większy (43%), niż w przypadku iniekcji paklitakselu w rozpuszczalniku; większa była też objętość dystrybucji (53%). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneNie stwierdzono różnic w okresach półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W badaniu z wykorzystaniem dawki wielokrotnej, przeprowadzonym na grupie 12 pacjentów otrzymujących dożylnie nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc., zmienność wartości AUC u pojedynczych pacjentów wynosiła 19% (zakres 3,21% – 37,70%). Nie było dowodów na kumulację paklitakselu po wielokrotnych cyklach leczenia. Dystrybucja Po podaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu pacjentom z guzami litymi, paklitaksel wykazuje równomierną dystrybucję w komórkach krwi i w osoczu, oraz wiąże się silnie z białkami osocza (94%). Wiązanie paklitakselu z białkami po podaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu zostało oszacowane na podstawie ultrafiltracji w porównawczym badaniu wewnątrzosobniczym. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneFrakcja niezwiązanego paklitakselu była znacznie większa po podawaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu (6,2%), niż po podawaniu paklitakselu w rozpuszczalniku (2,3%). Skutkowało to znacząco większą ekspozycją na niezwiązany paklitaksel po stosowaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w porównaniu do paklitakselu w rozpuszczalniku, chociaż ekspozycja całkowita w obu przypadkach była porównywalna. Jest to prawdopodobnie związane z faktem, że paklitaksel nie zostaje związany w micelach z substancji Cremophor EL, co ma miejsce po podaniu paklitakselu w rozpuszczalniku. W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro wiązania z białkami osocza ludzkiego (z zastosowaniem paklitakselu w stężeniach od 0,1 do 50 µg/ml) wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu czy difenhydraminy nie wpływa na zdolność wiązania paklitakselu z białkami. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneW oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną, łączna objętość dystrybucji wynosi około 1 741 l; duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową paklitakselu i (lub) wiązanie się paklitakselu z tkankami. Metabolizm i eliminacja W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro na mikrosomach z wątroby ludzkiej i skrawkach tkankowych wykazano, że paklitaksel metabolizowany jest głównie do 6α-hydroksypaklitakselu. Wykryto też dwa metabolity w mniejszych stężeniach: 3’- p -hydroksypaklitaksel i 6α-3’- p -dihydroksypaklitaksel. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz zarówno przez CYP2C8, jak i CYP3A4. U pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, po 30-minutowej infuzji nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc., średnie skumulowane wydalanie z moczem niezmienionej substancji czynnej wynosiło 4% całkowitej dawki podanej, z mniej niż 1% jako metabolity (6α-hydroksypaklitaksel i 3’- p -hydroksypaklitaksel), co wskazuje na znaczący klirens pozanerkowy. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetycznePaklitaksel jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego i wydzielania z żółcią. W zakresie dawek klinicznych od 80 do 300 mg/m 2 pc., średni klirens osoczowy paklitakselu wynosił od 13 do 30 l/godz./m 2 , a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił od 13 do 27 godzin. Zaburzenie czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę populacyjną nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu badano u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Analizą objęci byli pacjenci z prawidłową czynnością wątroby (n = 130) i z istniejącym wcześniej łagodnym (n = 8), umiarkowanym (n = 7) lub ciężkim (n = 5) zaburzeniem czynności wątroby (według kryteriów NCI-ODWG; ang. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group ). Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenie czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z umiarkowanym (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 x górna granica normy) lub ciężkim (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 x górna granica normy) zaburzeniem czynności wątroby występuje zmniejszenie maksymalnej szybkości eliminacji paklitakselu o 22% do 26% oraz około 20% zwiększenie średniej wartości AUC dla paklitakselu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnie maksymalne stężenie (C max ) paklitakselu. Ponadto, eliminacja paklitakselu wykazuje ujemną korelację z bilirubiną całkowitą oraz dodatnią korelacją z albuminą w surowicy. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wskazuje na brak korelacji pomiędzy czynnością wątroby (określaną na podstawie wyjściowej wartości albuminy lub bilirubiny całkowitej) a neutropenią, po korekcie na ekspozycję na nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneNie ma dostępnych danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy ani pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyczna obejmowała pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n = 65) oraz z istniejącym wcześniej łagodnym (n = 61), umiarkowanym (n = 23) lub ciężkim (n = l) zaburzeniem czynności nerek (według wersji wstępnej wytycznych kryteriów FDA z 2010 r.). Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie ma istotnego wpływu na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; nie ma dostępnych danych w odniesieniu do pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetycznePacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu obejmowała pacjentów w wieku od 24 do 85 lat i wykazała, że wiek nie wpływa istotnie na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia, jednak wiek nie wpływa na osoczową ekspozycję na paklitaksel. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę paklitakselu po 30 minutach podawania dożylnego w dawce na poziomie od 120 mg/m 2 do 270 mg/m 2 określono w grupie 64 pacjentów (od 2 do ≤18 lat) w badaniu fazy I i fazy I/II u pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie pediatrycznymi guzami litymi. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetycznePo zwiększeniu dawki ze 120 na 270 mg/m 2 średnia wartość AUC (0-inf) i C max paklitakselu mieściła się w zakresie odpowiednio od 8867 do 14 361 ng*h/ml i od 3488 do 8078 ng/ml. Wartości najwyższej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne w badanych zakresach dawek; jednak wartości całkowitej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne tylko w przedziale od 120 mg/m2 do 240 mg/m2; z mniejszą wartością AUC ∞ przy znormalizowanej dawce na poziomie 270 mg/m2. Przy MTD wynoszącej 240 mg/m2 średni poziom Cl wynosił 19,1 l/h, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 13,5 godziny. U dzieci i młodzieży ekspozycja na paklitaksel wzrastała wraz z wyższą dawką, a tygodniowa ekspozycja na lek była wyższa niż u osób dorosłych. Inne czynniki wewnętrzne Populacyjne analizy farmakokinetyczne nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wykazują, że płeć, rasa (azjatycka w porównaniu do białej) oraz rodzaj litego guza nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową (AUC i C max ) na paklitaksel. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneAUC dla paklitakselu u pacjentów o masie ciała równej 50 kg było niższe o około 25% w porównaniu do pacjentów o masie ciała równej 75 kg. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Potencjał rakotwórczy paklitakselu nie był przedmiotem badań. Jednakże na podstawie danych literaturowych wydaje się, że paklitaksel w dawkach klinicznych może być potencjalnie czynnikiem rakotwórczym i genotoksycznym, ze względu na jego farmakodynamiczny mechanizm działania. Wykazano, że paklitaksel działa klastogennie in vitro (aberracje chromosomalne w ludzkich limfocytach) oraz in vivo (test mikrojądrowy u myszy). Wykazano, że paklitaksel działa genotoksyczne in vivo (test mikrojądrowy u myszy), ale nie indukuje mutagenności w teście Amesa, ani w teście mutacji genu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (CHO/HGPRT) na jajnikach chińskiego chomika. Stosowanie paklitakselu w dawkach mniejszych od dawki leczniczej dla ludzi wiązano z obniżeniem płodności w przypadku podawania przed oraz w trakcie parzenia u samców i samic szczurów, i toksycznością dla płodu u szczurów. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu na zwierzętach przy klinicznie istotnym poziomie ekspozycji na produkt leczniczy wykazują jego nieodwracalny wpływ toksyczny na męskie organy rozrodcze. Paklitaksel i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka szczurów w okresie laktacji. Po podaniu dożylnym znakowanego izotopowo paklitakselu szczurom w 9. lub 10. dniu po porodzie, stężenia promieniotwórczości w mleku były wyższe niż w osoczu i zmniejszały się równolegle do stężeń w osoczu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Albumina (ludzka) Sól sodowa kwasu kaprylowego N-acetylo-DL-tryptofan Chlorek sodu Kwas chlorowodorowy Wodorotlenek sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 3 lata Trwałość odtworzonej dyspersji we fiolce Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, jeśli fiolka znajduje się w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym i jest chroniona przed jasnym światłem. Można również stosować inne środki ochrony przed światłem w czystym pomieszczeniu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast umieścić w worku do infuzji, z wyjątkiem gdy metoda otwierania/rekonstytucji/rozpuszczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia drobnoustrojami. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneTrwałość odtworzonej dyspersji w worku do infuzji Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, jeśli jest chroniona przed światłem, a następnie przez 4 godziny w temperaturze 15°C–25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, z wyjątkiem gdy metoda otwierania/rekonstytucji/rozpuszczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia drobnoustrojami. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Chłodzenie lub zamrożenie nie wpływają niekorzystnie na trwałość produktu. Dyspersja po odtworzeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 50 ml (szkło typu 1) z korkiem (guma butylowa) i kapturkiem (aluminium), zawierająca 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Wielkość opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i podawania produktu leczniczego Paklitaksel jest cytotoksycznym produktem leczniczym służącym do leczenia raka. Podobnie jak w przypadku innych substancji potencjalnie toksycznych, z produktem Pazenir należy obchodzić się z ostrożnością. Zalecane jest stosowanie rękawiczek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z naskórkiem, należy natychmiast dokładnie spłukać go wodą z mydłem. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneProdukt Pazenir powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Pracownice w ciąży nie powinny pracować z produktem Pazenir. W związku z możliwością wynaczynienia, zaleca się dokładną obserwację miejsca infuzji w kierunku możliwego wydostawania się produktu leczniczego poza naczynie podczas podawania. Ograniczenie zgodne z zaleceniem czasu infuzji produktu Pazenir do 30 minut obniża prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z infuzją. Odtwarzanie i podawanie produktu leczniczego Produkt Pazenir sprzedawany jest w postaci jałowego liofilizowanego proszku, który należy odtworzyć przed użyciem. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Jałową strzykawką powoli (przez okres co najmniej 1 minuty) wstrzyknąć do fiolki produktu Pazenir 20 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneRoztwór należy kierować na wewnętrzną ściankę fiolki . Nie należy wstrzykiwać roztworu bezpośrednio na proszek, gdyż powoduje to pienienie się. Po dodaniu roztworu fiolkę należy odstawić na okres co najmniej 5 minut, co pozwala na właściwe zwilżenie proszku. Następnie wolno i delikatnie mieszać zawartość ruchem obrotowym lub odwracając fiolkę do góry dnem, przez co najmniej 2 minuty, do momentu całkowitej dyspersji proszku. Należy unikać wytworzenia piany. Jeśli wytworzy się piana lub bryłki, dyspersję należy odstawić na co najmniej 15 minut do czasu opadnięcia piany. Dyspersja po odtworzeniu powinna być mleczna i jednorodna, bez widocznego osadu. Może nastąpić nieznaczne osiadanie odtworzonej dyspersji. Jeśli pojawi się strąt lub osad, fiolkę należy ponownie ostrożnie odwrócić do góry dnem, aby zapewnić całkowitą dyspersję przed użyciem. Dyspersję znajdującą się w fiolce należy dokładnie sprawdzić pod katem obecności cząstek stałych. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneNie należy podawać odtworzonej dyspersji, jeśli w fiolce znajdują się cząstki stałe. Należy obliczyć dokładną objętość dyspersji o stężeniu 5 mg/ml wymaganą do podania pacjentowi i przenieść strzykawką odpowiednią ilość odtworzonej dyspersji produktu Pazenir do pustego, jałowego worka do infuzji dożylnych (z PCW lub z innego materiału). Wykorzystanie do przygotowania lub podawania produktu Pazenir wyrobów medycznych, w których jako lubrykant stosuje się olej silikonowy (tj. strzykawek oraz worków do infuzji dożylnych), może prowadzić do tworzenia się strątów białkowych. Produkt Pazenir należy podawać poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm, aby uniknąć podania opisanych strątów. Wykorzystanie filtra 15 μm zapewnia usunięcie strątów, nie zmieniając jednocześnie fizycznych lub chemicznych właściwości produktu przygotowanego do użycia. Stosowanie filtrów o porach mniejszych niż 15 μm może prowadzić do zatkania filtra. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneDo przygotowania lub infuzji produktu Pazenir nie są wymagane specjalistyczne pojemniki ani zestawy niezawierające ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP). Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Naveruclif 5 mg/ml proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji (proszek do infuzji). pH odtworzonej dyspersji wynosi 6-7,5; jej osmolalność wynosi 300-380 mOsm/kg. Proszek o barwie od białej do żółtej lub liofilizowany krążek. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia produktem leczniczym Naveruclif jest wskazana w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Naveruclif w skojarzeniu z gemcytabiną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. Produkt leczniczy Naveruclif w skojarzeniu z karboplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Naveruclif powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Dawkowanie Rak piersi Zalecana dawka produktu Naveruclif to 260 mg/m 2 pc. dożylnie przez okres 30 minut, co 3 tygodnie. Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Naveruclif wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka leku powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m 2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m 2 pc. Nie należy podawać produktu Naveruclif, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieW przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki Zalecana dawka produktu Naveruclif w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Naveruclif, wynosi 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Poziom dawki | Dawka produktu Naveruclif (mg/m2) | Dawka gemcytabiny (mg/m2) | | Pełna dawka | 125 | 1 000 | | I poziom redukcji dawki | 100 | 800 | | II poziom redukcji dawki | 75 | 600 | | Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszanie dawki | Przerwać leczenie | Przerwać leczenie |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieTabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i (lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Dzieńcyklu | ANC(komórki/mm3) | | Płytki krwi(komórki/mm3) | Dawka produktuNaveruclif | Dawkagemcytabiny | | Dzień 1. | < 1 500 | LUB | < 100 000 | Należy poczekać z podaniemdawek do normalizacji | | Dzień 8. | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zmniejszyć dawki o 1 poziom | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie | | Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione: | | Dzień 15. | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu,a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku dodawkowania zastosowanego w 8.dniu. | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie | | Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone: | | Dzień 15. | ≥ 1 000 | I | ≥ 75 000 | Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZastosować dawki identyczne jak w 8. dniu. | | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniua następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUB |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie | | | | Zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanegow 8. dniu. | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie | | Dzień 15: Jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu: | | Dzień 15. | ≥ 1 000 | I | ≥ 75 000 | Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanegow 1. dniu | | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanegow 1. dniu. | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieSkróty: ANC ( ang . Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba neutrofili Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Działanie niepożądane | Dawka produktu Naveruclif | Dawka gemcytabiny | | Gorączka neutropeniczna:stopień 3. lub 4. | Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma | | Neuropatia obwodowa: stopień 3. lub 4. | Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczeniez zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma | Kontynuować leczenie stosując niezmienione dawkowanie. | | Reakcje skórne:stopień 2. lub 3. | Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 pozioma; Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje | | Zaburzenia żołądka i jelit:stopień 3. zapaleniaśluzówki lub biegunki | Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowaniea Zmniejszenie dawkowanie: patrz tabela 1. Niedrobnokomórkowy rak płuc: Zalecana dawka produktu leczniczego Naveruclif to 100 mg/m 2 pc. w 30 minutowej infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1 dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Naveruclif. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc: Produkt Naveruclif nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy wartość ANC wyniesie ≥1 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek ≥100 000 komórek/mm 3 . Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Naveruclif, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek >50 000 komórek/mm 3 . Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowaniePo powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Toksyczność hematologiczna | Wystąpienie | Dawka produktu Naveruclif(mg/m2 pc.)1 | Dawka karboplatyny(AUC mg•min/ml)1 | | Nadir ANC < 500/mm3 z gorączką neutropeniczną > 38°CLUBOpóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą sięneutropenią2 (Nadir ANC <1 500/mm3) LUBNadir ANC <500/mm3 przez > 1 tydzień | Pierwsze | 75 | 4,5 | | Drugie | 50 | 3,0 | | Trzecie | Przerwać leczenie | | Nadir płytek krwi <50 000/mm3 | Pierwsze | 75 | 4,5 | | Drugie | Przerwać leczenie |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Naveruclif i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. 2. Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym Dniu 1. podania dawki w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej ≥ 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieDla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Toksyczność niehematologiczna | Wystąpienie | Dawka produktuNaveruclif (mg/m2 pc.)1 | Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1 | | Toksyczność skórna 2. lub 3. stopniaBiegunka 3. stopniaZapalenie błony śluzowej jamy ustnej3. stopniaNeuropatia obwodowa ≥ 3. stopnia Jakiekolwiek inne objawy toksyczności niehematologicznej 3. lub 4. stopnia | Pierwsze | 75 | 4,5 | | Drugie | 50 | 3,0 | | Trzecie | Przerwać leczenie | | Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej4. stopnia | Pierwsze | Przerwać leczenie |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Naveruclif i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieZmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Naveruclif. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieNie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Naveruclif u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksycznych u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którym podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieKolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieZanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu/karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieDzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można zalecić określonego dawkowania. Nie ma uzasadnienia stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu w populacji dzieci i młodzieży dla wskazania przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki lub niedrobnokomórkowy rak płuc. Sposób podawania Produkt Naveruclif jest przeznaczony do podawania dożylnego. Przygotowaną do użycia dyspersję produktu Naveruclif należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Instrukcja dotycząca odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem: patrz punkt 6.6. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Laktacja (patrz punkt 4.6). Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili była < 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Naveruclif jest nanocząsteczkową formulacją paklitakselu opartą na nośniku albuminowym, przez co może on wykazywać odmienne właściwości farmakologiczne od paklitakselu w innej formulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Nadwrażliwość Zgłaszano rzadkie występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie reakcje anafilaktyczne ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie leku, rozpocząć leczenie objawowe i nie podejmować powtórnie leczenia paklitakselem. Hematologia Podczas leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i palitakselu często występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia). Neutropenia, zależna od dawki, jest objawem toksyczności ograniczającym jej wielkość. W czasie terapii produktem Naveruclif należy często kontrolować morfologię krwi. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościProduktu Naveruclif nie należy podawać pacjentowi powtórnie, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się do powyżej 1 500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi do powyżej 100 000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). Neuropatia W czasie leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i palitakselu często występuje neuropatia czuciowa, choć rozwinięcie się ciężkich objawów obserwowane jest rzadziej. Pojawienie się neuropatii stopnia 1. lub 2. zwykle nie powoduje konieczności zmniejszenia dawki. W przypadku rozwoju neuropatii czuciowej stopnia 3. w trakcie stosowania produktu Naveruclif w monoterapii, leczenie należy wstrzymać do czasu jej regresji do stopnia 1. lub 2., po czym zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif we wszystkich dalszych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku skojarzonego podawania produktu Naveruclif oraz karboplatyny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 0. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościlub 1., a następnie zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach podawania produktu Naveruclif i karboplatyny (patrz punkt 4.2). Posocznica U 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną zgłaszano wystąpienie posocznicy, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. Powikłania choroby podstawowej – raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej, należy wstrzymać podawanie produktu Naveruclif i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia całkowitej liczby neutrofili do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy kontynuować leczenie z zastosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.2). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościZapalenie pęcherzyków płucnych Zapalenie pęcherzyków płucnych wystąpiło u 1% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii oraz u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Naveruclif i gemcytabiny i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ paklitaksel może wykazywać wyższą toksyczność u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Naveruclif pacjentom z tej grupy. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościPacjenci z zaburzeniem czynności wątroby znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności, szczególnie pod względem zahamowania czynności szpiku; pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów silnego zahamowania czynności szpiku. Produkt Naveruclif nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy. Ponadto, produkt Naveruclif nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy) (patrz punkt 5.2). Kardiotoksyczność Wśród pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu obserwowano rzadko przypadki zastoinowej niewydolności serca i zaburzenia czynności lewej komory serca. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościWiększość z tych pacjentów była uprzednio narażona na działanie produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym, takich jak antracykliny lub cierpiała na chorobę serca. Z tego względu pacjenci z tej grupy otrzymujący produkt Naveruclif muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy w celu wykrycia zaburzeń czynności serca. Przerzuty do OUN Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie zostały jeszcze ustalone. Przerzuty do OUN zwykle nie poddają się chemioterapii systemowej. Objawy żołądkowo-jelitowe Jeśli po podaniu produktu Naveruclif wystąpią u pacjenta nudności, wymioty lub biegunka, można podać typowe leki przeciwwymiotne i zapierające. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościU pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie produktem Naveruclif oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Pacjenci w wieku 75 lat i powyżej W przypadku pacjentów w wieku 75 lat i powyżej nie wykazano korzyści z leczenia skojarzonego nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat), którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabinę, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, w tym zaburzenia obrazu krwi, neuropatia obwodowa, zmniejszony apetyt i odwodnienie. Należy dokładnie ocenić możliwość tolerowania produktu Naveruclif w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej, mając szczególnie na uwadze ocenę sprawności, schorzenia towarzyszące i podwyższone ryzyko zakażeń (patrz punkty 4.2 i 4.8). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościInne Pomimo, że dostępne dane są ograniczone, nie wykazano jednoznacznej korzyści względem wydłużenia całkowitego przeżycia pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym przed rozpoczęciem leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną (patrz punkt 5.1). Erlotynibu nie należy podawać jednocześnie z produktem Naveruclif i gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm paklitakselu przebiega częściowo z udziałem izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Z tej przyczyny, przy braku badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach hamujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne środki przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir oraz nelfinawir) z uwagi na możliwość zwiększonej toksyczności paklitakselu z powodu większej ekspozycji na paklitaksel. Nie zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach indukujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), ponieważ mniejsza ekspozycja na paklitaksel może zmniejszać jego skuteczność. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml InterakcjePaklitaksel i gemcytabina nie są metabolizowane na drodze tego samego szlaku metabolicznego. Klirens paklitakselu jest determinowany głównie poprzez metabolizm przy udziale CYP2C8 i CYP3A4, po czym następuje wydalanie z żółcią, natomiast gemcytabina jest inaktywowana przez deaminazę cytydynową, a następnie wydalana z moczem. Nie oceniano występowania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy produktem Naveruclif a gemcytabiną u ludzi. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu oraz karboplatyny z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Nie wystąpiły żadne istotne klinicznie interakcje pomiędzy nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną. Zalecane jest stosowanie produktu Naveruclif jako monoterapia w leczeniu raka piersi, w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu gruczolakoraka trzustki lub w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc (patrz punkt 4.1). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml InterakcjeProduktu Naveruclif nie należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po okresie leczenia produktem Naveruclif. Mężczyźni leczeni produktem Naveruclif powinni stosować skuteczną antykoncepcję i unikać spłodzenia dziecka w czasie trwania leczenia i do sześciu miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dane dotyczące leczenia paklitakselem w okresie ciąży u człowieka są bardzo ograniczone. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Naveruclif kobiety mogące zajść w ciążę powinny wykonać test ciążowy. Produktu Naveruclif nie wolno stosować w czasie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody zapobiegania ciąży, chyba, że stan kliniczny matki wymaga leczenia paklitakselem. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęKarmienie piersią Paklitaksel i/lub jego metabolity były wydzielane do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ u niemowląt karmionych piersią mogą potencjalnie wystąpić poważne działania niepożądane, produkt Naveruclif jest w czasie laktacji przeciwwskazany. Przez cały okres trwania terapii należy zaniechać karmienia piersią. Płodność Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu powodują niepłodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że mogą zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia swojego nasienia, ponieważ po stosowaniu produktu Naveruclif możliwa jest nieodwracalna bezpłodność. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paklitaksel wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Paklitaksel może spowodować objawy niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się znużenia lub zawrotów głowy. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi, klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu były neutropenia, neuropatia obwodowa, ból stawów/ból mięśni oraz zaburzenia żołądka i jelit. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W Tabeli 6 podane są zdarzenia niepożądane związane z podawaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii w ramach badań klinicznych, niezależnie od dawki i choroby pacjenta (n = 789), podawaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną w przypadku pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w ramach badania klinicznego fazy III (n=421), podawaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w ramach badania klinicznego fazy III (n=514) oraz obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneZastosowano następujące kategorie częstości: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane | Monoterapia (N=789) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) | Leczenie skojarzonez zastosowaniemkarboplatyny (N = 514) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Często: | Zakażenie, zakażenie układu moczowego, zapalenie mieszków włosowych, zakażanie górnych dróg oddechowych, kandydoza, zapalenie zatok | Posocznica, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej | Zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie drógmoczowych | | Niezbyt często: | Posocznica1, posocznica neutropeniczna1, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, zapalenie nosogardzieli, zapalenie tkanki łącznej, opryszczka pospolita, zakażenie wirusowe, półpasiec, zakażenia grzybicze, zakażenie związane ze stosowaniem cewnika, zakażenie w miejscuwstrzyknięcia | | Posocznica, kandydoza jamy ustnej | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | | Niezbyt często: | martwica nowotworów, ból przerzutowy | | | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | | Bardzo często: | mielosupresja, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia,limfopenia | Neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość | Neutropenia3, małopłytkowość3, niedokrwistość3,leukopenia3 | | Często: | Gorączka neutropeniczna | Pancytopenia | Gorączka neutropeniczna, limfopenia | | Niezbyt często: | | Zakrzepowa plamica małopłytkowa | Pancytopenia | | Rzadko | Pancytopenia | | | | Zaburzenia układu immunologicznego | | Niezbyt często: | Nadwrażliwość | | Nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość | | Rzadko: | Ciężka nadwrażliwość1 | | | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | Bardzo często: | Jadłowstręt | Odwodnienie, utratałaknienia, hipokaliemia | Utrata łaknienia |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane| Często: | Odwodnienie, utrata łaknienia, hipokaliemia | | Odwodnienie | | Niezbyt często | Hipofosfatemia, zatrzymanie płynów, niedobór albumin we krwi, nadmierne pragnienie, hiperglikemia, hipokalcemia,hipoglikemia, hiponatermia | | | | Nieznana: | Zespół rozpadu guza1 | | |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane| Zaburzenia psychiczne | | Bardzo często: | | | | | Często | Depresja, bezsenność, lęk | Depresja, bezsenność | | | Niezbyt często: | Niepokój ruchowy | Lęk | Bezsenność | | Zaburzenia układu nerwowego | | Bardzo często: | Neuropatia obwodowa, neuropatia, niedoczulica, parestezja | Neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwaniesmaku | Neuropatia obwodowa | | Często: | Obwodowa neuropatia sensoryczna, zawroty głowy, ruchowa neuropatia obwodowa, ataksja, ból głowy, zaburzenia czucia, senność, opaczneodczuwanie smaku | | Zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwanie smaku | | Niezbyt często: | Polineuropatia, arefleksja, omdlenia, zawroty głowy ze zmiany położenia, dyskineza, osłabienie odruchów, neuralgia, ból neuropatyczny, drżenie,utrata czucia | Porażenie nerwu VII | | | Nieznana: | Porażenie wielu nerwów czaszkowych 1 | | | | Zaburzenia oka | | Często: | Niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, suchość oczu, suche zapalenie rogówki i spojówki, wypadanie brwii rzęs | Zwiększone łzawienie | Niewyraźne widzenie | | Niezbyt często: | Obniżenie ostrości wzroku, nieprawidłowe widzenie, podrażnienie oczu, ból oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, swędzenie oczu,zapalenie rogówki | Torbielowaty obrzęk plamki | | | Rzadko: | Torbielowaty obrzęk plamki1 | | | | Zaburzenia ucha i błędnika | | Często: | Zawroty głowy | | | | Niezbyt często: | Szum uszny, ból ucha | | | | Zaburzenia serca | | Często: | Zaburzenia rytmu serca, częstoskurcz, częstoskurcznadkomorowy | Zastoinowa niewydolność serca,częstoskurcz | | | Rzadko: | Zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, blokprzedsionkowo-komorowy1, bradykardia | | | | Zaburzenia naczyniowe | | Często: | Nadciśnienie, obrzęk limfatyczny, uderzenia krwi do głowy, uderzenia gorąca | Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze | Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienietętnicze |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane| Niezbyt często: | Niedociśnienie tętnicze,niedociśnienie ortostatyczne, obwodowe uczucie zimna | Uderzenia krwi do głowy | Uderzenia krwi do głowy | | Rzadko: | Zakrzepica | | | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Bardzo często: | | Duszność, krwawienie z nosa,kaszel | Duszność | | Często: | Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych2, duszność, krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, kaszel,zapalenie błon śluzowych nosa, nieżyt nosa | Zapalenie płuc, nieżyt nosa | Krwioplucie, krwawienie z nosa, kaszel | | Niezbyt często: | Zatory w płucach, choroba zakrzepowo-zatorowa płuc, wysięk opłucnowy, kaszel z odpluwaniem, duszność wysiłkowa, zablokowanie zatok, ściszenie odgłosów oddechowych, mokry kaszel, katar alergiczny, chrypka, zablokowany nos, suchość błony śluzowej nosa,świszczący oddech | Suchość w gardle, suchość nosa | Zapalenie płuc | | Nieznana: | Niedowład strun głosowych1 | | | | Zaburzenia żołądka i jelit | | Bardzo często: | Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, zapalenie jamy ustnej | Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, ból brzucha, bólw nadbrzuszu | Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia | | Często: | Refluks żołądkowo- przełykowy, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, ból w nadbrzuszu, osłabienie czucia w jamie ustnej | Niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej | Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, trudnościw połykaniu, bólbrzucha | | Niezbyt często: | Krwotok z odbytnicy, dysfagia, oddawanie wiatrów, ból języka, suchość w jamie ustnej, ból dziąseł, luźne stolce, zapalenie przełyku, ból w podbrzuszu, owrzodzenie jamy ustnej, ból wjamie ustnej | | | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | Często: | | Zapalenie dróg żółciowych | Hiperbilirubinemia | | Niezbyt często: | Hepatomegalia | | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Bardzo często: | Wypadanie włosów, wysypka | Wypadanie włosów, wysypka | Wypadanie włosów, wysypka |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane| Często: | Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci, rumień, zabarwienie/odbarwienie paznokci, nadmierna pigmentacja skóry, onycholiza,zmiany w obrębie paznokci | Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci | Świąd, zaburzenia dotyczące paznokci | | Niezbyt często: | Reakcja nadwrażliwości na światło, pokrzywka, ból skóry, uogólniony świąd, swędząca wysypka, zaburzenie skóry, nadmierna potliwość, złuszczenie paznokcia, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, zapalenie skóry, poty nocne, wysypka grudkowo-plamkowa, bielactwo, przerzedzenie owłosienia, tkliwość łożysk paznokci, dolegliwość w obrębie paznokcia, wysypka grudkowa, wysypka plamkowa,zmiana skórna, obrzęk twarzy | | Łuszczenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka | | Bardzo rzadko: | Zespół Stevensa-Johnsona1, martwica toksyczno-rozpływnanaskórka1 | | | | Nieznana: | Zespół erytrodyzestezjidłoniowo-podeszwowej1, 4, twardzina układowa1 | | | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | | Bardzo często: | Ból stawów, ból mięśni | Ból stawów, ból mięśni, bóle kończyn | Ból stawów, ból mięśni | | Często: | Ból pleców, bóle kończyn, bóle kostne, skurcze mięśni, ból kończyn | Osłabienie mięśni, bóle kostne | Ból pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo- szkieletowe | | Niezbyt często: | Ból ścian klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, ból karku, ból w pachwinie, skurcze mięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, ból boku, dolegliwości kończyn,osłabienie mięśni | | | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | Często: | | Ostra niewydolność nerek | | | Niezbyt często: | Krwiomocz, bolesne oddawanie moczu, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, wielomocz, nietrzymaniemoczu | Zespół hemolityczno- mocznicowy | | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | | Niezbyt często: | Bóle piersi | | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | | Bardzo często: | Zmęczenie, astenia, gorączka | Zmęczenie, astenia,gorączka, obrzęk obwodowy, dreszcze | Zmęczenie,astenia, obrzęk obwodowy |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane | Złe samopoczucie, ospałość, osłabienie, obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, ból, zesztywnienie mięśni, obrzęk, zmniejszenie stanu sprawności, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, nadmierna gorączka | Odczyn w miejscu podawania wlewu | Gorączka, bólu w klatce piersiowej | | Niezbyt często: | Dyskomfort w klatce piersiowej, nieprawidłowy chód, obrzęk, reakcjew miejscu wstrzyknięcia | | Zapalenie błon śluzowych, wynaczynienie w miejscupodawania wlewu, stan zapalnyw miejscu podawania wlewu, wysypkaw miejscupodawania wlewu | | Rzadko: | Wynaczynienie | | | | Badania diagnostyczne | | Bardzo często: | | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej | | | Często: | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie temperatury ciała, zwiększenie aktywności transferazy gamma- glutamylowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi | Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi | | Niezbyt często: | Podwyższone ciśnienie krwi, zwiększenie masy ciała, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, podwyższone stężenie glukozy we krwi, podwyższone stężenie fosforu we krwi, obniżone stężenie potasu we krwi, podwyższone stężeniebilirubiny | | | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | | Niezbyt często: | Stłuczenia | | |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane| Rzadko: | Zjawisko nawrotu objawówpopromiennych, popromienne zapalenie płuc | | |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane1 Zgodnie z informacjami uzyskanymi na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu do obrotu. 2. Częstość występowania zapalenia pęcherzyków płucnych obliczono na podstawie połączonych danych z badań klinicznych z udziałem 1 310 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii raka piersi oraz w innych wskazaniach. 3. W oparciu o wyniki laboratoryjne: maksymalny poziom mielosupresji (w populacji leczonej). 4. U niektórych pacjentów wcześniej leczonych kapecytabiną. Opis wybranych działań niepożądanych W tej części wymieniono najczęściej występujące i klinicznie najistotniejsze działania niepożądane, jakie wystąpiły u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu do wstrzykiwań. Występowanie działań niepożądanych oceniono u 229 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którym raz na trzy tygodnie podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądanew kluczowym badaniu klinicznym fazy III (monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu). Występowanie działań niepożądanych oceniono u 421 pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki otrzymujących albuminę ludzką i paklitaksel w skojarzeniu z gemcytabiną oraz ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 125 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z gemcytabiną w dawce 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu) i u 402 pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę w ramach systemowej terapii pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina). Działania niepożądane oceniono u 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w 1., 8. i 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu w skojarzeniu z karboplatyną w 1. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądanedniu każdego cyklu) w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III z grupą kontrolną ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna). Zgłaszana przez pacjenta toksyczność taksanów została poddana ocenie z wykorzystaniem 4 podskali kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii nowotworów FACT dla taksanów. Z wykorzystaniem analizy powtórzeń pomiarów, w trzech z czterech podskali (neuropatia obwodowa, ból w dłoniach i stopach, słyszenie) wykazano wyższość nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyny (p ≤ 0,002). Dla innej podskali (obrzęk) nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami leczonych pacjentów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki , posocznicę zgłaszano u 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, niezależnie od tego , czy wystąpiła u nich neutropenia. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneSpośród 22 przypadków posocznicy zgłoszonych u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 5 przypadków zakończyło się zgonem. Powikłania choroby podstawowej – raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej należy wstrzymać podawanie produktu Naveruclif i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem mniejszych poziomów dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi najczęstszym, ważnym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia (zaobserwowana u 79% pacjentów), która szybko przemijała i była zależna od dawki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneU 71% pacjentów obserwowano leukopenię. Neutropenia 4. stopnia (< 500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 9% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u czterech pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu. Niedokrwistość (Hb < 10 g/dl) zaobserwowano u 46% pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu; a w trzech przypadkach była to niedokrwistość ciężka (Hb < 8 g/dl). Limfopenię obserwowano u 45% pacjentów. N anocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W Tabeli 7 przedstawiono częstość i nasilenie zaburzeń hematologicznych wykrytych w testach laboratoryjnych u pacjentów, którym podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, lub tylko gemcytabinę. Tabela 7: Nieprawidłowości hematologiczne wykryte w testach laboratoryjnych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane | Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu(125 mg/m2 pc.)/ gemcytabina | gemcytabina | | Stopnie 1.-4.(%) | Stopień 3.-4.(%) | Stopnie 1.-4.(%) | Stopień 3.-4.(%) | | Niedokrwistośća,b | 97 | 13 | 96 | 12 | | Neutropenia a,b | 73 | 38 | 58 | 27 | | Trombocytopeniab,c | 74 | 13 | 70 | 9 |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądanea ocenie poddano 405 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę b ocenie poddano 388 pacjentów otrzymujących gemcytabinę c ocenie poddano 404 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę N anocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W grupie pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu niedokrwistość i trombocytopenia były zgłaszane częściej niż w grupie pacjentów leczonych produktem Taxol i karboplatyną (odpowiednio, 54% vs 28% oraz 45% vs 27%). Zaburzenia układu nerwowego Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Ogólnie biorąc, u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu częstość występowania i nasilenie neurotoksyczności były zależne od dawki. Neuropatia obwodowa (głównie neuropatia czuciowa stopnia 1. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądanelub 2.) zaobserwowana została u 68% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu, przy czym 10% miało neuropatię stopnia 3., zaś stopnia 4. nie zaobserwowano. Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina U pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, mediana czasu do wystąpienia po raz pierwszy neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 140 dni. Mediana czasu do uzyskania poprawy o co najmniej 1 stopień wynosiła 21 dni, natomiast mediana czasu do uzyskania poprawy w przedmiocie neuropatii obwodowej stopnia 3. do stopnia 0. lub 1. wynosiła 29 dni. Spośród pacjentów, u których leczenie przerwano z powodu neuropatii obwodowej, 44% (31/70 pacjentów) było w stanie kontynuować leczenie nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu z zastosowaniem niższej dawki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneU żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną, mediana czasu do pierwszego wystąpienia związanej z leczeniem neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 121 dni, natomiast mediana czasu do ustąpienia objawów związanych neuropatią obwodową ze stopnia 3. do stopnia 1. wynosiła 38 dni. U żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Zaburzenia oka W trakcie leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu rzadko zgłaszano zmniejszenie ostrości widzenia w wyniku torbielowatego obrzęku plamki (patrz punkt 4.4). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia N anocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina Zapalenie pęcherzyków płucnych występowało u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. Spośród 17 zgłoszonych przypadków posocznicy u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 2 przypadki zakończyły się zgonem. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Naveruclif i gemcytabiny i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneZaburzenia żołądka i jelit Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Nudności pojawiły się u 29% pacjentów, a biegunka u 25% pacjentów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U > 80% pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu wystąpiło łysienie. Większość przypadków łysienia miała miejsce w okresie krótszym niż miesiąc od rozpoczęcia stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu. Oczekuje się, że nasilone wypadanie włosów (≥ 50%) nastąpi u większości pacjentów, u których wystąpiło łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U 32% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu wystąpiły bóle stawowe, określone jako ciężkie w 6% przypadków. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneBóle mięśniowe wystąpiły u 24% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu, określone jako ciężkie w 7% przypadków. Objawy były zwykle przemijające, występowały po trzech dniach od podania dawki nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu i ustępowały w ciągu tygodnia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W 40% przypadków obserwowano osłabienie/znużenie. Dzieci i młodzież W badaniu wzięło udział 106 pacjentów, z których 104 należało do grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). U każdego pacjenta wystąpiło przynajmniej 1 działanie niepożądane. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała neutropenia, niedokrwistość, leukopenia i gorączka. Ciężkie działania niepożądane zgłaszane u więcej niż 2 pacjentów obejmowały gorączkę, ból pleców, obrzęk obwodowy i wymioty. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneNie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u ograniczonej liczby pacjentów należących do grupy dzieci i młodzieży leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu, a ich profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W wypadku przedawkowania należy pacjenta ściśle obserwować. Leczenie należy skierować na główne przewidywane objawy toksyczności, tzn. zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie śluzówki i neuropatię obwodową. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, taksany, kod ATC: L01CD01 Mechanizm działania Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, promującym budowę mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizującym mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. W wyniku tej stabilizacji następuje zahamowanie normalnej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Poza tym, paklitaksel wywołuje tworzenie zaburzonych formacji lub „pęczków” mikrotubul przez cały cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubul w czasie mitozy. Produkt Naveruclif zawiera nanocząsteczki wielkości około 180 nm zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w których paklitaksel występuje w postaci niekrystalicznej, amorficznej. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePo podaniu dożylnym nanocząsteczki ulegają natychmiastowej dysocjacji do rozpuszczalnych kompleksów albuminy z paklitakselem wielkości 10 nm. Albumina jest znanym czynnikiem ułatwiającym śródbłonkową, kaweolarną transcytozę składników osocza. Badania in vitro wykazały, że obecność albuminy usprawnia transport paklitakselu przez komórki śródbłonka. Podejrzewa się, że usprawniony kaweolarny transport przez błony komórkowe odbywa się za pośrednictwem receptora albuminy gp-60 oraz że w okolicy guza następuje zwiększone gromadzenie się paklitakselu dzięki białku SPARC (ang. Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine ), które wiąże się z albuminą. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi Dane zebrane w dwóch otwartych badaniach jednoramiennych z udziałem 106 pacjentów oraz w randomizowanym badaniu porównawczym fazy III z udziałem 454 pacjentów potwierdzają, że nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu mogą być stosowane w przerzutowym raku piersi. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDane te przedstawione są poniżej. Otwarte badania jednoramienne W pierwszym badaniu nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu podawane były w 30-minutowej infuzji w dawce 175 mg/m 2 pc. grupie 43 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W drugim badaniu podawano 300 mg/m 2 pc. w postaci 30-minutowej infuzji grupie 63 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Pacjentów leczono bez premedykacji steroidami i bez wspomagającego stosowania G-CSF (ang. Granulocyte Cell Stimulating Factor ). Cykle leczenia podawano co 3 tygodnie. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie u wszystkich pacjentów wynosiły odpowiednio 39,5% (95% CI: 24,9%; 54,2%) i 47,6% (95% CI: 35,3%; 60,0%). Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 5,3 miesiąca (175 mg/m 2 ; 95% CI: 4,6; 6,2 mies.) oraz 6,1 miesiąca (300 mg/m 2 ; 95% CI: 4,2; 9,8 mies.) Randomizowane badanie porównawcze To wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzone zostało z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy leczeni byli co 3 tygodnie paklitakselem w monoterapii, stosowanym w rozpuszczalniku w dawce 175 mg/m 2 pc. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePodawanej w czasie 3-godzinnej infuzji z premedykacją osłaniającą przed nadwrażliwością (N = 225), albo nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc. podawanym w czasie 30-minutowej infuzji bez premedykacji (N = 229). Przy przystępowaniu do badania 64% pacjentów cechowało upośledzenie stanu sprawności (ECOG 1 lub 2); u 79% występowały przerzuty do narządów trzewnych, a u 76% występowały więcej niż 3 miejsca przerzutów. Czternastu procent pacjentów nie poddawano wcześniej żadnej chemioterapii; 27% poddano chemioterapii wyłącznie adiuwantowej, 40% wyłącznie chemioterapii przeciwprzerzutowej, a 19% zarówno chemioterapii adiuwantowej, jak i chemioterapii przeciwprzerzutowej. Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów otrzymywało lek badany jako terapię drugiego lub dalszego rzutu. Siedemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej antracykliny. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki wskaźnika odpowiedzi ogółem, czasu do progresji i przeżycia bez progresji u pacjentów poddawanych terapii > 1. rzutu podane są poniżej. Tabela 8: Wyniki dotyczące wskaźnika odpowiedzi ogółem, mediany czasu do progresji i przeżycia bez progresji, w ocenie lekarza prowadzącego badanie CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr skuteczności | Nanocząsteczki albuminyludzkiej i paklitakselu (260 mg/m2) | Paklitaksel w rozpuszczalniku (175 mg/m2) | Wartość p | | Wskaźnik odpowiedzi [95% CI] (%) | | >1. rzut terapii | 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) | 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) | 0,006a | | *Mediana czasu do progresji [95% CI] (tygodnie) | | >1. rzut terapii | 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) | 0,011b | | *Mediana przeżycia bez progresji [95% CI] (tygodnie) | | >1. rzut terapii | 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) | 0,010b | | *Przeżycie [95% CI] (tygodnie) | | >1. rzut terapii | 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) | 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) | 0,020b |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne* Dane te pochodzą z Addendum do Raportu Badania Klinicznego CA012-0, wersja oznaczona jako ostateczna (23 marca 2005 r.) a test chi-kwadrat b test log-rank U dwustu dwudziestu dziewięciu pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania leku. Neurotoksyczność paklitakselu oceniano na podstawie poprawy o jeden stopień u pacjentów z objawami neuropatii obwodowej 3. stopnia w dowolnym momencie terapii. Naturalny przebieg neuropatii obwodowej do powrotu do wartości wyjściowych ze względu na toksyczność kumulacyjną nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu po > 6 kursach terapii nie został oceniony i pozostaje nieznany. Gruczolakorak trzustki Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 861 pacjentów, aby porównać leczenie skojarzone nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną z monoterapią gemcytabiną, jako leczeniem pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePacjentom (N=431) w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w postaci wlewu dożylnego trwającego od 30 do 40 minut, w dawce 125 mg/m 2 pc., po czym we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 40 minut podawano gemcytabinę w dawce 1 000 mg/mm 2 pc. W grupie otrzymującej porównywane leczenie alternatywne, pacjentom (N=430) podawano gemcytabinę w monoterapii, zgodnie z zalecanym dawkowaniem i schematem leczenia. Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub do wystąpienia nietolerowanej toksyczności leku. Spośród 431 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki randomizowanych do grupy otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, większość (93%) stanowili pacjenci rasy białej, 4% pacjenci rasy czarnej i 2% pacjenci rasy żółtej. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU 16% pacjentów stopień sprawności w skali Karnofsky’ego wynosił 100; u 42% pacjentów – 90; u 35% pacjentów – 80; u 7% pacjentów – 70, a u mniej niż 1% pacjentów wynosił poniżej 70. Z badania wykluczono pacjentów wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego, z chorobą tętnic obwodowych i (lub) zaburzeniami tkanki łącznej i (lub) śródmiąższową chorobą płuc. Mediana czasu leczenia, jakiemu poddani byli pacjenci, wynosiła 3,9 miesiąca w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną i 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej gemcytabinę. Leczenie kontynuowano przez 6 miesięcy lub dłużej u 32% pacjentów w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną, w porównaniu do 15% pacjentów w grupie otrzymującej gemcytabinę. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW populacji poddanej leczeniu mediana intensywności dawki gemcytabiny wynosiła 75% w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz 85% w grupie otrzymującej gemcytabinę. Mediana relatywnej intensywności dawki nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu wynosiła 81%. Mediana dawki kumulacyjnej gemcytabiny była wyższa w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną (11 400 mg/m 2 pc.) w porównaniu do grupy otrzymującej gemcytabinę (9 000 mg/m 2 pc.). Pierwszorzędnym punktem końcowym oceny skuteczności była przeżywalność ogółem (OS; ang. Overall Survival ). Kluczowymi drugorzędnymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (PFS; ang. Progression-Free Survival ) oraz wskaźnik odpowiedzi ogółem (ORR; ang . Overall Response Rate ). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneObydwa współczynniki oceniano na podstawie niezależnej oceny radiologicznej przeprowadzonej centralnie metodą ślepej próby, z zastosowaniem wytycznych RECIST (wersja 1.0). Tabela 9: Wyniki oceny skuteczności leczenia w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki (grupa przeznaczona do leczenia) CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu(125 mg/m2)/gemcytabina(N = 431) | Gemcytabina (N = 430) | | Przeżywalność ogółem | | Liczba zgonów (%) | 333 (77) | 359 (83) | | Mediana przeżywalnościogółem, miesiące (95% CI) | 8,5 (7,89; 9,53) | 6,7 (6,01; 7,23) | | HRA+G/G (95% CI)a | 0,72 (0,617; 0,835) | | Wartość pb | <0,0001 | | Odsetek przeżywalności %(95% CI) w ciągu | | | 1 roku | 35% (29,7; 39,5) | 22% (18,1; 26,7) | | 2 lat | 9% (6,2; 13,1) | 4% (2,3; 7,2) |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| 75. percentyl przeżywalności ogółem (miesiące) | 14,8 | 11,4 | | Przeżycie bez progresji | | Zgon lub progresja choroby, n (%) | 277 (64) | 265 (62) | | Mediana przeżycia bez progresji, miesiące (95% CI) | 5,5 (4,47; 5,95) | 3,7 (3,61; 4,04) | | HRA+G/G (95% CI)a | 0,69 (0,581; 0,821) | | Wartość pb | <0,0001 | | Wskaźnik odpowiedzi ogółem | | Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowaogółem, n (%) | 99 (23) | 31 (7) | | 95% CI | 19,1; 27,2 | 5,0; 10,1 | | pA+G/pG (95% CI) | 3,19 (2,178; 4,662) | | Wartość p (test chi-kwadrat) | <0,0001 |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCI = przedział ufności (ang. Confidence Interval); HR A+G/G = hazard względny dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabiny; p A+G /p G = współczynnik odsetka odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabiny a wielowarstwowy model proporcjonalnego hazardu Coxa b wielowarstwowy test log-rank, z uwzględnieniem regionów geograficznych (Ameryka Północna vs inne regiony), stopnia sprawności w skali Karnofsky’ego (70 do 80 vs 90 do 100), oraz obecności przerzutów do wątroby (tak vs nie). Wystąpiło statystycznie istotne zwiększenie OS u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę – mediana OS zwiększyła się o 1,8 miesiąca, całkowite ryzyko zgonu zmniejszyło się o 28%, przeżywalność w ciągu 1 roku zwiększyła się o 59%, a przeżywalność w ciągu 2 lat zwiększyła się o 125%. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSurvival of Proportion 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 (Pacjenci obarczeni ryzykiem) PAK/GEM : GEM: CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOdsetek przeżywalności Rysunek 1: Krzywa przeżywalności ogółem Kaplana-Meiera (grupa przeznaczona do leczenia) Czas (miesiące) Grupa pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną wyróżniała się pod względem korzystnego wpływu leczenia na czas przeżycia ogółem w większości predefiniowanych podgrup (włącznie z kryterium płci, sprawności w skali Karnofsky’ego, regionu geograficznego, pierwotnej lokalizacji raka trzustki, stopnia zaawansowania w czasie diagnozy, obecności przerzutów do wątroby, występowania zrakowacenia otrzewnej, wcześniej przebytego zabiegu metodą Whipple’a, obecności stentu dróg żółciowych w chwili rozpoczęcia badania, stwierdzonych przerzutów do płuc oraz ilości ognisk przerzutowych). U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, w grupach otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz gemcytabinę, hazard względny (HR) wynosił 1,08 (95% CI 0,653; 1,797). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym na początku badania, hazard względny wynosił 1,7 (95% CI 0,692 ; 1,661). Obserwowano statystycznie istotną poprawę czasu do progresji u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie gemcytabinę, z medianą zwiększenia PSF wynoszącą 1,8 miesiąca. Niedrobnokomórkowy rak płuc Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 1052 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stopnia IIIb/IV, nieleczonych dotąd chemioterapią. Celem badania było porównanie efektów stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną oraz paklitakselu w rozpuszczalniku w skojarzeniu z karboplatyną, jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Ponad 99% pacjentów miało sprawność stopnia 0 lub 1 w skali ECOG (ang. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneEastern Cooperative Oncology Group ). Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną wcześniej neuropatią stopnia ≥ 2. lub poważnymi ryzykami medycznymi związanymi z jakimkolwiek głównym układem lub narządem. Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu podano pacjentom (N=521) w postaci dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut w dawce 100 mg/m 2 pc. w dniach 1., 8. i 15. każdego 21-dniowego cyklu, bez wcześniejszego leczenia sterydami, oraz bez profilaktyki z wykorzystaniem czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów. Natychmiast po zakończeniu podawania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Paklitaksel w rozpuszczalniku był podawany pacjentom (N=531) w dawce 200 mg/m 2 pc. w postaci dożylnej infuzji w czasie 3 godzin ze standardową premedykacją, po czym natychmiast podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml. Każdy z leków był podawany w 1. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamicznedniu każdego 21-dniowego cyklu. W obu grupach pacjentów leczenie stosowano do momentu progresji choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. W obu grupach pacjenci otrzymali średnio 6 cykli leczenia (mediana). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi ogółem, zdefiniowany jako procent pacjentów, u których uzyskano obiektywną, potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub częściową. Odpowiedź oceniano na podstawie niezależnej, zcentralizowanej, zaślepionej analizy radiologicznej z wykorzystaniem systemu RECIST (wersja 1.0). U pacjentów z grupy otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę całkowity odsetek odpowiedzi był istotnie wyższy niż u pacjentów z grupy kontrolnej: 33% vs 25%, p = 0,005 (Tabela 10). Stwierdzono istotną różnicę we wskaźniku odpowiedzi ogółem na nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę w porównaniu do grupy kontrolnej u pacjentów z niedrobnokomórkowym, płaskokomórkowym rakiem płuc (N=450, 41% vs 24%, p<0,001), jednak ta różnica nie wpływała na zmianę PFS lub OS. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneNie stwierdzono różnicy w ORR pomiędzy badanymi grupami u pacjentów z rakiem niepłaskokomórkowym (N=602, 26% vs 25%, p=0,808). Tabela 10: Wskaźnik odpowiedzi ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT) CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr skuteczności | Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu (100 mg/m2 pc./tydzień)+ karboplatyna (N=521) | Paklitakselw rozpuszczalniku (200 mg/m2 pc. co 3 tygodnie)+ karboplatyna (N=531) | | Wskaźnik odpowiedzi ogółem (ocena niezależna) | | Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowa, n (%) | 170 (33%) | 132 (25%) | | 95% CI (%) | 28,6; 36,7 | 21,2; 28,5 | | pA/pT (95,1% CI) | 1,313 (1,082; 1,593) | | Wartość Pa | 0,005 |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Wartość P w oparciu o test chi-kwadrat. Nie stwierdzono statystycznej różnicy w przeżyciu bez progresji pomiędzy dwiema leczonymi grupami (zgodnie z zaślepioną oceną radiologa) oraz przeżywalności ogółem, kolejna analiza równoważności została przeprowadzona dla PFS i OS, z odgórnie założonym marginesem równoważności wynoszącym 15%. Kryterium równoważności zostało spełnione zarówno progresji dla PFS , jak i OS, z górną granica 95% przedziału ufności dla powiązanych współczynników ryzyka na poziomie mniejszym niż 1,176 (Tabela 11). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneTabela 11: Analiza równoważności (non-inferiority) w zakresie przeżycia bez progresji oraz przeżywalności ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT) CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr skuteczności | Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu(100 mg/m2/tydzień)+ karboplatyna (N=521) | Paklitakselw rozpuszczalniku (200 mg/m2 co3 tygodnie)+ karboplatyna (N=531) | | Przeżycie bez progresjia (ocena niezależna) | | Śmierć lub progresja, n (%) | 429 (82%) | 442 (83%) | | Mediana czasu przeżycia bez progresji (95%CI) (miesiące) | 6,8 (5,7; 7,7) | 6,5 (5,7; 6,9) | | HRA/T (95% CI) | 0,949 (0,830, 1,086) | | Przeżywalność ogółem | | Liczba przypadków śmiertelnych, n (%) | 360 (69%) | 384 (72%) | | Mediana OS (95% CI) (miesiące) | 12,1 (10,8; 12,9) | 11,2 (10,3; 12,6) | | HRA/T (95,1% CI) | 0,922 (0,797; 1,066) |
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Uwzględniając zalecenia metodyczne EMA dla analizy PFS jako punktu końcowego, brakujące obserwacje lub rozpoczęcie kolejnego leczenia nie podlegały cenzorowaniu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). W badaniu ABI-007-PST-001, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby mającym na celu ustalenie dawki, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję i wstępną skuteczność stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu raz na tydzień u dzieci i młodzieży z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi wzięło udział ogółem 106 pacjentów w wieku od ≥ 6 miesięcy do ≤ 24 lat. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW fazie I badania, obejmującej ogółem 64 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat określono maksymalną tolerowaną dawkę (MTD), która wynosiła 240 mg/m 2 przy podawaniu w formie wlewu dożylnego przez 30 minut w dniu 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu. W fazie II do badania włączono ogółem 42 pacjentów przy zastosowaniu dwuetapowego schematu minimax Simona, w wieku od 6 miesięcy do 24 lat, z nawracającym lub opornym mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym lub mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym w celu oceny aktywności przeciwnowotworowej ocenianej na podstawie ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ORR). Z 42 pacjentów: 1 pacjent był w wieku < 2 lat, 27 pacjentów było w wieku ≥ 2 do < 12, 12 było w wieku od ≥12 do < 18 lat i 2 dorosłych pacjentów było w wieku od ≥ 18 do 24 lat. Pacjenci byli leczeni przez medianę 2 cyklów przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneZ 41 pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności na etapie 1, u jednego z pacjentów z grupy z mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym (N=14) wystąpiła potwierdzona odpowiedź częściowa (PR) dająca wynik ORR wynoszący 7,1% (95% CI; 0,2 33,9). Nie zaobserwowano potwierdzonej odpowiedzi całkowitej (CR) lub PR w grupie z mięsakiem Ewinga (N=13) ani w grupie z nerwiakiem zarodkowym (N=14). Żadna z grup w ramach badania nie przeszła do etapu 2, ponieważ nie został spełniony wymóg wystąpienia potwierdzonej odpowiedzi u ≥ 2 pacjentów. Mediana przeżywalności ogółem, obejmująca roczny okres obserwacji kontrolnej, wyniosła 32,1 tygodni (95% CI; 21,4; 72,9), 32,0 tygodnie (95% CI nie ustalono) i 19,6 tygodnia (95% CI; 4, 25,7) odpowiednio dla grupy z mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym i mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOgólny profil bezpieczeństwa nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów pediatrycznych był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa nanocząsteczek albuminy ludzkiej I paklitakselu u osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Na podstawie tych wyników stwierdzono, że nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu podawany w monoterapii nie charakteryzuje się istotną aktywnością kliniczną ani korzyściami w zakresie przeżycia, które uzasadniałyby prowadzenie dalszych badań u dzieci i młodzieży. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach klinicznych określona została farmakokinetyka całkowitego paklitakselu po 30- i 180-minutowej infuzji nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce od 80 do 375 mg/m 2 . Ekspozycja na paklitaksel (AUC) wzrastała liniowo od 2 653 do 16 736 ng godz./ml po podaniu od 80 do 300 mg/m 2 . Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, w którym podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu dożylnie w dawce 260 mg/m 2 przez 30 minut i porównano wyniki z grupą pacjentów otrzymujących iniekcje 175 mg/m 2 paklitakselu w rozpuszczalniku podawane przez okres 3 godzin. W oparciu o farmakokinetyczną analizę niekompartmentową, osoczowy klirens nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu był większy (43%), niż w przypadku iniekcji paklitakselu w rozpuszczalniku; większa była też objętość dystrybucji (53%). Nie stwierdzono różnic w okresach półtrwania w końcowej fazie eliminacji. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneW badaniu z wykorzystaniem dawki wielokrotnej, przeprowadzonym na grupie 12 pacjentów otrzymujących dożylnie nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 , zmienność wartości AUC u pojedynczych pacjentów wynosiła 19% (zakres 3,21% – 37,70%). Nie było dowodów na kumulację paklitakselu po wielokrotnych cyklach leczenia. Dystrybucja Po podaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu pacjentom z guzami litymi, paklitaksel wykazuje równomierną dystrybucję w komórkach krwi i w osoczu, oraz wiąże się silnie z białkami osocza (94%). Wiązanie paklitakselu z białkami po podaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu zostało oszacowane na podstawie ultrafiltracji w porównawczym badaniu wewnątrzosobniczym. Frakcja niezwiązanego paklitakselu była znacznie większa po podawaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu (6,2%), niż po podawaniu paklitakselu w rozpuszczalniku (2,3%). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneSkutkowało to znacząco większą ekspozycją na niezwiązany paklitaksel po stosowaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu związanego z albuminami, w porównaniu do paklitakselu w rozpuszczalniku, chociaż ekspozycja całkowita w obu przypadkach była porównywalna. Jest to prawdopodobnie związane z faktem, że paklitaksel nie zostaje związany w micelach z substancji Cremophor EL, co ma miejsce po podaniu paklitakselu w rozpuszczalniku. W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro wiązania z białkami osocza ludzkiego (z zastosowaniem paklitakselu w stężeniach od 0,1 do 50µg/ml) wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu czy difenhydraminy nie wpływa na zdolność wiązania paklitakselu z białkami. W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną, łączna objętość dystrybucji wynosi około 1741 l; duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową paklitakselu i (lub) wiązanie się paklitakselu z tkankami. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm i eliminacja W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro na mikrosomach z wątroby ludzkiej i skrawkach tkankowych wykazano, że paklitaksel metabolizowany jest głównie do 6 -hydroksypaklitakselu. Wykryto też dwa metabolity w mniejszych stężeniach: 3’- p -hydroksypaklitaksel i 6 – 3’- p -dihydroksypaklitaksel. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz zarówno przez CYP2C8, jak i CYP3A4. U pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, po 30-minutowym wlewie nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 , średnie skumulowane wydalanie z moczem niezmienionej substancji czynnej wynosiło 4% całkowitej dawki podanej, z mniej niż 1% jako metabolity (6 -hydroksypaklitaksel i 3’- p -hydroksypaklitaksel), co wskazuje na znaczący klirens pozanerkowy. Paklitaksel jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego i wydzielania z żółcią. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneW zakresie dawek klinicznych od 80 do 300 mg/m 2 , średni klirens osoczowy paklitakselu wynosił od 13 do 30 l/godz./m 2 , a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił od 13 do 27 godzin. Zaburzenie czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę populacyjną nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu badano u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Analizą objęci byli pacjenci z prawidłową czynnością wątroby (n=130) i z istniejącym wcześniej łagodnym (n=8), umiarkowanym (n=7) lub ciężkim (n=5) zaburzeniem czynności wątroby (według kryteriów NCI-ODWG; ang. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group ). Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenie czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z umiarkowanym (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 x górna granica normy) lub ciężkim (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 x górna granica normy) zaburzeniem czynności wątroby występuje zmniejszenie maksymalnej szybkości eliminacji paklitakselu o 22% do 26% oraz około 20% zwiększenie średniej wartości AUC dla paklitakselu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnie maksymalne stężenie (C max ) paklitakselu. Ponadto eliminacja paklitakselu wykazuje ujemną korelację z bilirubiną całkowitą oraz dodatnią korelacją z albuminą w surowicy. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wskazuje na brak korelacji pomiędzy czynnością wątroby (określaną na podstawie wyjściowej wartości albuminy lub bilirubiny całkowitej) a neutropenią, po korekcie na ekspozycję na nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneNie ma dostępnych danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z bilirubiną całkowitą >5 x górna granica normy ani pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyczna obejmowała pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=65) oraz z istniejącym wcześniej łagodnym (n=61), umiarkowanym (n=23) lub ciężkim (n=l) zaburzeniem czynności nerek (według wersji wstępnej wytycznych kryteriów FDA z 2010 r.). Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie ma istotnego wpływu na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; nie ma dostępnych danych w odniesieniu do pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetycznePacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu obejmowała pacjentów w wieku od 24 do 85 lat i wykazała, że wiek nie wpływa istotnie na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia, jednak wiek nie wpływa na osoczową ekspozycję na paklitaksel. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę paklitakselu po 30 minutach podawania dożylnego w dawce na poziomie od 120 mg/m 2 do 270 mg/m 2 określono w grupie 64 pacjentów (od 2 do ≤18 lat) w badaniu fazy I i fazy I/II u pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie pediatrycznymi guzami litymi. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetycznePo zwiększeniu dawki ze 120 na 270 mg/m 2 średnia wartość AUC (0-inf) i C max paklitakselu mieściła się w zakresie odpowiednio od 8867 do 14 361 ng*h/ml i od 3488 do 8078 ng/ml. Wartości najwyższej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne w badanych zakresach dawek; jednak wartości całkowitej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne tylko w przedziale od 120 mg/m 2 do 240 mg/m 2 ; z mniejszą wartością AUC ∞ przy znormalizowanej dawce na poziomie 270 mg/m 2 . Przy MTD wynoszącej 240 mg/m 2 średni poziom Cl wynosił 19,1 l/h, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 13,5 godziny. U dzieci i młodzieży ekspozycja na paklitaksel wzrastała wraz z wyższą dawką, a tygodniowa ekspozycja na lek była wyższa niż u osób dorosłych. Inne czynniki wewnętrzne Populacyjne analizy farmakokinetyczne nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu wykazują, że płeć, rasa (azjatycka w porównaniu do białej) oraz rodzaj litego guza nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową (AUC i C max ) na paklitaksel. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneAUC dla paklitakselu u pacjentów o masie ciała równej 50 kg było niższe o około 25% w porównaniu do pacjentów o masie ciała równej 75 kg. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Potencjał rakotwórczy paklitakselu nie był przedmiotem badań. Jednakże na podstawie danych literaturowych wydaje się, że paklitaksel w dawkach klinicznych może być potencjalnie czynnikiem rakotwórczym i genotoksycznym, ze względu na jego farmakodynamiczny mechanizm działania. Wykazano, że paklitaksel działa klastogennie in vitro (aberracje chromosomalne w ludzkich limfocytach) oraz in vivo (test mikrojądrowy u myszy). Wykazano, że paklitaksel działa genotoksyczne in vivo (test mikrojądrowy u myszy), ale nie indukuje mutagenności w teście Amesa, ani w teście mutacji genu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (CHO/HGPRT) na jajnikach chińskiego chomika. Stosowanie paklitakselu w dawkach mniejszych od dawki leczniczej dla ludzi wiązano z obniżeniem płodności w przypadku podawania przed oraz w trakcie parzenia u samców i samic szczurów, i toksycznością dla płodu u szczurów. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu do wstrzykiwań na zwierzętach przy klinicznie istotnym poziomie ekspozycji na lek wykazują jego nieodwracalny wpływ toksyczny na męskie organy rozrodcze. Paklitaksel i/lub jego metabolity były wydzielane do mleka szczurów w okresie laktacji. Po podaniu dożylnym znakowanego izotopowo paklitakselu szczurom w 9. lub 10. dniu po porodzie, stężenia promieniotwórczości w mleku były wyższe niż w osoczu i zmniejszały się równolegle do stężeń w osoczu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Albumina (ludzka) (zawierająca sól sodową kwasu kaprylowego oraz N-acetylo-L-tryptofan). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 2 lata Trwałość odtworzonej dyspersji we fiolce Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temp. 2°C-8°C w opakowaniu zewnętrznym, przy ochronie przed światłem. Trwałość odtworzonej dyspersji w worku do infuzji Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C z zachowaniem ochrony przed światłem, a następnie przez 4 godziny w temperaturze 25°C, bez ochrony przed światłem. Jednak z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda odtwarzania i napełniania worków do infuzji nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast po odtworzeniu i napełnieniu worków do infuzji. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczneJeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, obowiązkiem użytkownika jest przestrzeganie czasów i warunków przechowywania dyspersji. Całkowity połączony czas przechowywania odtworzonego produktu leczniczego w fiolce i w worku do infuzji, w przypadku przechowywania w lodówce i ochrony przed światłem, wynosi 24 godziny. Następnie produkt leczniczy można przechowywać w worku do infuzji przez 4 godziny w temperaturze poniżej 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Fiolki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Chłodzenie lub zamrożenie nie wpływają niekorzystnie na trwałość produktu. Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Dyspersja po odtworzeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 50 ml (szkło typu 1) z korkiem (guma bromobutylowa) i kapturkiem (aluminium), zawierająca 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Rozmiar opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i podawania leku Paklitaksel jest cytotoksycznym produktem leczniczym służącym do leczenia raka. Podobnie jak w przypadku innych substancji potencjalnie toksycznych, z produktem Naveruclif należy obchodzić się z ostrożnością. Zalecane jest stosowanie rękawiczek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z naskórkiem, należy natychmiast dokładnie spłukać go wodą z mydłem. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczneProdukt Naveruclif powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Pracownice ciężarne nie powinny pracować z produktem Naveruclif. W związku z możliwością wynaczynienia, zaleca się dokładną obserwację miejsca infuzji w kierunku możliwego wydostawania się produktu leczniczego poza naczynie podczas podawania. Ograniczenie zgodne z zaleceniem czasu infuzji produktu Naveruclif do 30 minut obniża prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z infuzją. Odtwarzanie i podawanie leku Produkt Naveruclif sprzedawany jest w postaci jałowego liofilizowanego proszku, który należy odtworzyć przed użyciem. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczneFiolka zawierająca 100 mg : jałową strzykawką powoli (przez okres co najmniej 1 minuty) wstrzyknąć do fiolki produktu Naveruclif 20 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Roztwór należy kierować na wewnętrzną ściankę fiolki . Nie należy wstrzykiwać roztworu bezpośrednio na proszek, gdyż powoduje to pienienie się. Po dodaniu roztworu fiolkę należy odstawić na okres co najmniej 5 minut, co pozwala na właściwe zwilżenie proszku. Następnie wolno i delikatnie mieszać zawartość ruchem obrotowym lub odwracając fiolkę do góry dnem, przez co najmniej 2 minuty, do momentu całkowitego zawieszenia proszku. Należy unikać wytworzenia piany. Jeśli wytworzy się piana lub bryłki, zawartość należy odstawić na co najmniej 15 minut do czasu opadnięcia piany. Dyspersja po odtworzeniu powinna być mleczna i jednorodna, bez widocznego osadu. Może nastąpić nieznaczne osiadanie odtworzonej dyspersji. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczneJeśli pojawi się strąt lub osad, fiolkę należy ponownie ostrożnie odwrócić do góry dnem, aby zapewnić całkowite odtworzenie dyspersji. Dyspersję znajdującą się w fiolce należy dokładnie sprawdzić na obecność cząstek stałych. Nie należy podawać dyspersji, jeżeli w fiolce znajdują się cząstki stałe. Należy obliczyć dokładną objętość dyspersji o stężeniu 5 mg/ml wymaganą do podania pacjentowi i przenieść strzykawką odpowiednią ilość odtworzonej dyspersji produktu Naveruclif do pustego, jałowego worka do infuzji dożylnych (z PCW lub z innego materiału). Wykorzystanie do przygotowania lub podawania produktu Naveruclif przyrządów medycznych, w których jako lubrykant stosuje się olej silikonowy (tj. strzykawek oraz worków do infuzji dożylnych), może prowadzić do tworzenia się strątów białkowych. Produkt Naveruclif należy podawać poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm, aby uniknąć podania opisanych strątów. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczneWykorzystanie filtra 15 μm zapewnia usunięcie strątów, nie zmieniając jednocześnie fizycznych lub chemicznych właściwości produktu przygotowanego do użycia. Stosowanie filtrów o porach mniejszych niż 15 μm może prowadzić do zatkania filtra. Do przygotowania i infuzji produktu Naveruclif nie są wymagane specjalistyczne pojemniki ani zestawy niezawierające ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP). Nie należy używać filtrów wewnątrzcewnikowych. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apexelsin, 5 mg/ml, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. pH odtworzonej dyspersji wynosi 6,0-7,5, a jej osmolalność wynosi 300-360 mOsm/kg. Produkt ma barwę od białej do żółtej, liofilizowany krążek lub proszek. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia produktem leczniczym Apexelsin jest wskazana do stosowania w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Apexelsin w skojarzeniu z gemcytabiną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. Produkt leczniczy Apexelsin w skojarzeniu z karboplatyną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Apexelsin powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Dawkowanie Rak piersi Zalecana dawka produktu Apexelsin to 260 mg/m 2 pc. podawana dożylnie przez 30 minut, co 3 tygodnie. Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Apexelsin wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka leku powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m 2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m 2 pc. Nie należy podawać produktu Apexelsin, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieW przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki Zalecana dawka produktu Apexelsin w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Apexelsin, wynosi 1000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Poziom dawki | Dawka produktu Apexelsin (mg/m2) | Dawka gemcytabiny (mg/m2) | | Pełna dawka | 125 | 1 000 | | I poziom redukcji dawki | 100 | 800 | | II poziom redukcji dawki | 75 | 600 | | Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszanie dawki | Przerwać leczenie | Przerwać leczenie |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieTabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i(lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Dzieńcyklu | ANC(komórki/mm3) | | Płytki krwi(komórki/mm3) | Dawka produktu Apexelsin | Dawka gemcytabiny | | Dzień 1. | < 1 500 | LUB | < 100 000 | Należy poczekać z podaniem dawek do normalizacji | | Dzień 8. | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zmniejszyć dawki o 1 poziom | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie | | Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione: | | Dzień 15. | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu,a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziomw stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Dzieńcyklu | ANC(komórki/mm3) | | Płytki krwi(komórki/mm3) | Dawka produktu Apexelsin | Dawka gemcytabiny | | Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone: | | Dzień 15. | ≥ 1 000 | I | ≥ 75 000 | Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZastosować dawki identyczne jak w 8. dniu | | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziomw stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie | | Dzień 15: Jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu: | | Dzień 15. | ≥ 1 000 | I | ≥ 75 000 | Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu | | ≥ 500 ale < 1 000 | LUB | ≥ 50 000 ale < 75 000 | Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanegow 1. dniu. | | < 500 | LUB | < 50 000 | Wstrzymać dawkowanie |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieSkróty: ANC ( ang . Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba neutrofili Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Działanie niepożądane | Dawka produktu Apexelsin | Dawka gemcytabiny | | Gorączkaneutropeniczna: stopień 3. lub 4. | Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma | | Neuropatia obwodowa: stopień 3. lub 4. | Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczeniez zastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma | Kontynuować leczenie stosując niezmienione dawkowanie. | | Reakcje skórne:stopień 2. lub 3. | Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 pozioma; Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje | | Zaburzenia żołądka i jelit: stopień 3. zapalenia śluzówki lub biegunki | Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowaniea Zmniejszenie dawkowania: patrz Tabela 1. Niedrobnokomórkowy rak płuc: Zalecana dawka produktu leczniczego Apexelsin to 100 mg/m 2 pc. w 30 minutowej infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1 dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Apexelsin. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc: Produkt Apexelsin nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy wartość ANC wyniesie ≥ 1 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek ≥ 100 000 komórek/mm 3 . Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Apexelsin, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥ 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek > 50 000 komórek/mm 3 . Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowaniePo powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Toksyczność hematologiczna | Wystąpienie | Dawka produktuApexelsin (mg/m2 pc.)1 | Dawka karboplatyny (AUC mg•min/ml)1 | | Nadir ANC < 500/mm3 z gorączką neutropeniczną > 38°CLUBOpóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą się neutropenią2 (Nadir ANC <1 500/mm3)LUBNadir ANC <500/mm3 przez > 1 tydzień | Pierwsze | 75 | 4,5 | | Drugie | 50 | 3,0 | | Trzecie | Przerwać leczenie | | Nadir płytek krwi <50 000/mm3 | Pierwsze | 75 | 4,5 | | Drugie | Przerwać leczenie |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Apexelsin i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Apexelsin; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. 2 Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym Dniu 1. podania dawki w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej ≥ 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieDla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie| Toksyczność niehematologiczna | Wystąpienie | Dawka produktuApexelsin (mg/m2 pc.)1 | Dawka karboplatyny (AUC mg•min/ml)1 | | Toksyczność skórna 2. lub 3. stopniaBiegunka 3. stopniaZapalenie błony śluzowej jamy ustnej3. stopniaNeuropatia obwodowa ≥ 3. stopnia Jakiekolwiek inne objawy toksyczności niehematologicznej 3. lub 4. stopnia | Pierwsze | 75 | 4,5 | | Drugie | 50 | 3,0 | | Trzecie | Przerwać leczenie | | Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej4. stopnia | Pierwsze | Przerwać leczenie |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Apexelsin i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Apexelsin; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieZmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Apexelsin. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieNie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Apexelsin u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksycznych u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieKolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieZanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml DawkowanieDzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w populacji dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu przerzutowego raka piersi, gruczolakoraka trzustki lub niedrobnokomórkowego raka płuc. Sposób podawania Produkt leczniczy Apexelsin jest przeznaczony do podania dożylnego. Odtworzoną dyspersję Apexelsin należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Instrukcja dotycząca odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem: patrz punkt 6.6. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Laktacja (patrz punkt 4.6). Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili była < 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Apexelsin jest nanocząsteczkową formulacją paklitakselu opartą na nośniku albuminowym, przez co może on wykazywać odmienne właściwości farmakologiczne od paklitakselu w innej formulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Nadwrażliwość Zgłaszano rzadkie występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie reakcje anafilaktyczne ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie leku, rozpocząć leczenie objawowe i nie podejmować powtórnie leczenia paklitakselem. Hematologia Podczas leczenia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu często występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia). Neutropenia, zależna od dawki, jest objawem toksyczności ograniczającym jej wielkość. W czasie terapii produktem Apexelsin należy często kontrolować morfologię krwi. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościProduktu Apexelsin nie należy podawać pacjentowi powtórnie, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się do powyżej 1 500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi do powyżej 100 000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). Neuropatia W czasie leczenia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu często występuje neuropatia czuciowa, choć rozwinięcie się ciężkich objawów obserwowane jest rzadziej. Pojawienie się neuropatii stopnia 1. lub 2. zwykle nie powoduje konieczności zmniejszenia dawki. W przypadku rozwoju neuropatii czuciowej stopnia 3. w trakcie stosowania produktu leczniczego Apexelsin w monoterapii, leczenie należy wstrzymać do czasu jej regresji do stopnia 1. lub 2., po czym zmniejszyć dawkę produktu Apexelsin we wszystkich dalszych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku skojarzonego podawania produktu Apexelsin oraz gemcytabiny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościlub wyższego, należy wstrzymać leczenie produktem Apexelsin i kontynuować leczenie gemcytabiną w niezmienionej dawce. Wznowić podawanie produktu Apexelsin w zmniejszonej dawce, kiedy neuropatia obwodowa zmniejszy się do stopnia 0. lub 1. (patrz punkt 4.2). W przypadku skojarzonego podawania produktu Apexelsin oraz karboplatyny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 0. lub 1., a następnie zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach podawania produktu Apexelsin i karboplatyny (patrz punkt 4.2). Posocznica U 5% pacjentów otrzymujących produkt Apexelsin w skojarzeniu z gemcytabiną zgłaszano wystąpienie posocznicy, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. Powikłania choroby podstawowej – raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościJeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej, należy wstrzymać podawanie produktu Apexelsin i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia całkowitej liczby neutrofili do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy kontynuować leczenie z zastosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.2). Zapalenie pęcherzyków płucnych Zapalenie pęcherzyków płucnych wystąpiło u 1% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w monoterapii oraz u 4% pacjentów, u których stosowano produkt Apexelsin w skojarzeniu z gemcytabiną. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościPo zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Apexelsin i gemcytabiny i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ paklitaksel może wykazywać wyższą toksyczność u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Apexelsin pacjentom z tej grupy. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności, szczególnie pod względem zahamowania czynności szpiku; pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów silnego zahamowania czynności szpiku. Produkt Apexelsin nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościPonadto, produkt Apexelsin nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy) (patrz punkt 5.2). Kardiotoksyczność Wśród pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu rzadko obserwowano przypadki zastoinowej niewydolności serca i zaburzenia czynności lewej komory serca. Większość z tych pacjentów była uprzednio narażona na działanie produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym, takich jak antracykliny lub cierpiała na chorobę serca. Z tego względu pacjenci z tej grupy otrzymujący produkt Apexelsin muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy w celu wykrycia zaburzeń czynności serca. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie zostały jeszcze ustalone. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościPrzerzuty do OUN zwykle nie poddają się chemioterapii systemowej. Objawy żołądkowo-jelitowe Jeśli po podaniu produktu Apexelsin wystąpią u pacjenta nudności, wymioty lub biegunka, można podać typowe leki przeciwwymiotne i zapierające. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych produktem Apexelsin zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie produktem Apexelsin oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Pacjenci w wieku 75 lat i powyżej W przypadku pacjentów w wieku 75 lat i powyżej nie wykazano korzyści z leczenia skojarzonego produktem Apexelsin i gemcytabiną. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościU pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat), którzy otrzymywali produkt Apexelsin i gemcytabinę, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, w tym zaburzenia obrazu krwi, neuropatia obwodowa, zmniejszony apetyt i odwodnienie. Należy dokładnie ocenić możliwość tolerowania produktu Apexelsin w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej, mając szczególnie na uwadze ocenę sprawności, schorzenia towarzyszące i podwyższone ryzyko zakażeń (patrz punkty 4.2 i 4.8). Inne Pomimo, że dostępne dane są ograniczone, nie wykazano jednoznacznej korzyści względem wydłużenia całkowitego przeżycia pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym przed rozpoczęciem leczenia produktem Apexelsin i gemcytabiną (patrz punkt 5.1). Nie należy podawać jednocześnie erlotynibu z produktem Apexelsin i gemcytabiną (patrz punkt 4.5). CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostroznościSubstancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm paklitakselu przebiega częściowo z udziałem izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Z tej przyczyny, przy braku badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu jednocześnie z produktami leczniczymi o znanych własnościach hamujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne środki przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir oraz nelfinawir) z uwagi na możliwość zwiększonej toksyczności paklitakselu z powodu większej ekspozycji na paklitaksel. Nie zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach indukujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), ponieważ mniejsza ekspozycja na paklitaksel może zmniejszać jego skuteczność. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml InterakcjePaklitaksel i gemcytabina nie są metabolizowane na drodze tego samego szlaku metabolicznego. Klirens paklitakselu jest determinowany głównie poprzez metabolizm przy udziale CYP2C8 i CYP3A4, po czym następuje wydalanie z żółcią, natomiast gemcytabina jest inaktywowana przez deaminazę cytydynową, a następnie wydalana z moczem. Nie oceniano występowania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy produktem Apexelsin a gemcytabiną u ludzi. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu oraz karboplatyny z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Nie wystąpiły żadne istotne klinicznie interakcje pomiędzy nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i karboplatyną. Zalecane jest stosowanie produktu Apexelsin jako monoterapia w leczeniu raka piersi, w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu gruczolakoraka trzustki lub w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc (patrz punkt 4.1). CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml InterakcjeProduktu Apexelsin nie należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po okresie leczenia produktem Apexelsin. Mężczyźni leczeni produktem Apexelsin powinni stosować skuteczną antykoncepcję i unikać spłodzenia dziecka w czasie trwania leczenia i do sześciu miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dane dotyczące leczenia paklitakselem w okresie ciąży u człowieka są bardzo ograniczone. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Apexelsin kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Produktu Apexelsin nie należy stosować w okresie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania paklitakselu. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęKarmienie piersią Paklitaksel i/lub jego metabolity przenikały do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ u niemowląt karmionych piersią mogą potencjalnie wystąpić poważne działania niepożądane, produkt Apexelsin jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Należy przerwać karmienie piersią na czas trwania terapii. Płodność Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu powodują niepłodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że może zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia swojego nasienia, ponieważ po stosowaniu produktu Apexelsin możliwa jest nieodwracalna bezpłodność. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Apexelsin wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt Apexelsin może spowodować objawy niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się znużenia lub zawrotów głowy. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi, klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu były neutropenia, neuropatia obwodowa, ból stawów/ból mięśni oraz zaburzenia żołądka i jelit. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W Tabeli 6 podane są zdarzenia niepożądane związane z podawaniem nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w monoterapii w ramach badań klinicznych, niezależnie od dawki i choroby pacjenta (n = 789), podawaniem nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną w przypadku pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w ramach badania klinicznego fazy III (n = 421), nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w ramach badania klinicznego fazy III (n = 514) oraz obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneZastosowano następujące kategorie częstości: Bardzo często (≥ 1/10), Często (≥ 1/100 do < 1/10), Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), Bardzo rzadko (< 1/10 000), Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane | Monoterapia (N=789) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem karboplatyny(N = 514) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Często: | Zakażenie, zakażenie układu moczowego, zapalenie mieszków włosowych, zakażanie górnych dróg oddechowych, kandydoza, zapalenie zatok | Posocznica, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej | Zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie drógmoczowych | | Niezbyt często: | Posocznica1, posocznica neutropeniczna1, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, zapalenie nosogardzieli, zapalenie tkanki łącznej, opryszczka pospolita, zakażenie wirusowe, półpasiec, zakażenia grzybicze, zakażenie związane ze stosowaniem cewnika, zakażenie w miejscu wstrzyknięcia | | Posocznica, kandydoza jamy ustnej |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane | Monoterapia (N=789) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem karboplatyny(N = 514) | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | | Niezbyt często: | Martwica nowotworów, ból przerzutowy | | | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | | Bardzo często: | Mielosupresja, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, limfopenia | Neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość | Neutropenia3, małopłytkowość3, niedokrwistość3,leukopenia3 | | Często: | Gorączka neutropeniczna | Pancytopenia | Gorączkaneutropeniczna, limfopenia | | Niezbyt często: | | Zakrzepowa plamica małopłytkowa | Pancytopenia | | Rzadko | Pancytopenia | | | | Zaburzenia układu immunologicznego | | Niezbyt często: | Nadwrażliwość | | Nadwrażliwość nalek, nadwrażliwość | | Rzadko: | Ciężka nadwrażliwość1 | | | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | Bardzo często: | Jadłowstręt | Odwodnienie, utrata łaknienia,hipokaliemia | Utrata łaknienia | | Często: | Odwodnienie, utrata łaknienia, hipokaliemia | | Odwodnienie | | Niezbyt często | Hipofosfatemia, zatrzymanie płynów, niedobór albumin we krwi, nadmierne pragnienie,hiperglikemia, hipokalcemia, hipoglikemia, hiponatermia | | | | Nieznana: | Zespół rozpadu guza1 | | | | Zaburzenia psychiczne | | Bardzo często: | | Depresja, bezsenność | | | Często | Depresja, bezsenność, lęk | Lęk | Bezsenność | | Niezbyt często: | Niepokój ruchowy | | | | Zaburzenia układu nerwowego | | Bardzo często: | Neuropatia obwodowa, neuropatia, niedoczulica, parestezja | Neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy,opaczne odczuwanie smaku | Neuropatia obwodowa | | Często: | Obwodowa neuropatia sensoryczna, zawroty głowy, ruchowa neuropatia obwodowa, ataksja, ból głowy, zaburzeniaczucia, senność, opaczne odczuwanie smaku | | Zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwanie smaku | | Niezbyt często: | Polineuropatia, arefleksja, omdlenia, zawroty głowy ze zmiany położenia, dyskineza, osłabienie odruchów, neuralgia, ból neuropatyczny, drżenie,utrata czucia | Porażenie nerwu VII | |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane | Monoterapia (N=789) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem karboplatyny(N = 514) | | Nieznana: | Porażenie wielu nerwów czaszkowych1 | | | | Zaburzenia oka | | Często: | Niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, suchość oczu, suche zapalenie rogówki i spojówki, wypadanie brwi i rzęs | Zwiększone łzawienie | Niewyraźne widzenie | | Niezbyt często: | Obniżenie ostrości wzroku, nieprawidłowe widzenie, podrażnienie oczu, ból oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, swędzenie oczu,zapalenie rogówki | Torbielowaty obrzęk plamki | | | Rzadko: | Torbielowaty obrzęk plamki1 | | | | Zaburzenia ucha i błędnika | | Często: | Zawroty głowy | | | | Niezbyt często: | Szum uszny, ból ucha | | | | Zaburzenia serca | | Często: | Zaburzenia rytmu serca,częstoskurcz, częstoskurcz nadkomorowy | Zastoinowaniewydolność serca, częstoskurcz | | | Rzadko: | Zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, blokprzedsionkowo-komorowy1, bradykardia | | | | Zaburzenia naczyniowe | | Często: | Nadciśnienie, obrzęk limfatyczny, uderzenia krwi do głowy, uderzenia gorąca | Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze | Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze | | Niezbyt często: | Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, obwodowe uczucie zimna | Uderzenia krwi do głowy | Uderzenia krwi do głowy | | Rzadko: | Zakrzepica | | | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Bardzo często: | | Duszność, krwawienie z nosa, kaszel | Duszność | | Często: | Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych2, duszność, krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, kaszel, zapalenie błon śluzowych nosa, nieżyt nosa | Zapalenie płuc, nieżyt nosa | Krwioplucie, krwawienie z nosa, kaszel |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane | Monoterapia (N=789) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem karboplatyny(N = 514) | | Niezbyt często: | Zatory w płucach, choroba zakrzepowo-zatorowa płuc, wysięk opłucnowy, kaszel z odpluwaniem, duszność wysiłkowa, zablokowanie zatok, ściszenie odgłosów oddechowych, mokry kaszel, katar alergiczny, chrypka, zablokowany nos, suchość błony śluzowej nosa, świszczącyoddech | Suchość w gardle, suchość nosa | Zapalenie płuc | | Nieznana: | Niedowład strun głosowych1 | | | | Zaburzenia żołądka i jelit | | Bardzo często: | Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, zapalenie jamy ustnej | Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, ból brzucha, bólw nadbrzuszu | Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia | | Często: | Refluks żołądkowo- przełykowy, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, ból w nadbrzuszu, osłabienie czucia w jamie ustnej | Niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej | Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, trudnościw połykaniu, ból brzucha | | Niezbyt często: | Krwotok z odbytnicy, dysfagia, oddawanie wiatrów, ból języka, suchość w jamie ustnej, ból dziąseł, luźne stolce, zapalenie przełyku, ból w podbrzuszu, owrzodzenie jamy ustnej, ból wjamie ustnej | | | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | Często: | | Zapalenie dróg żółciowych | Hiperbilirubinemia | | Niezbyt często: | Hepatomegalia | | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Bardzo często: | Wypadanie włosów, wysypka | Wypadanie włosów, wysypka | Wypadanie włosów, wysypka | | Często: | Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci, rumień, zabarwienie/odbarwienie paznokci, nadmierna pigmentacjaskóry, onycholiza, zmiany w obrębie paznokci | Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci | Świąd, zaburzenia dotyczące paznokci |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane | Monoterapia (N=789) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem karboplatyny(N = 514) | | Niezbyt często: | Reakcja nadwrażliwości na światło, pokrzywka, ból skóry, uogólniony świąd, swędząca wysypka, zaburzenie skóry, nadmierna potliwość, złuszczenie paznokcia, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, zapalenie skóry, poty nocne, wysypka grudkowo-plamkowa, bielactwo, przerzedzenie owłosienia, tkliwość łożysk paznokci, dolegliwość w obrębie paznokcia, wysypka grudkowa,wysypka plamkowa, zmiana skórna, obrzęk twarzy | | Łuszczenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka | | Bardzo rzadko: | Zespół Stevensa-Johnsona1, martwica toksyczno-rozpływnanaskórka1 | | | | Nieznana: | Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej1, 4,twardzina układowa1 | | | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | | Bardzo często: | Ból stawów, ból mięśni | Ból stawów, ból mięśni, bóle kończyn | Ból stawów, ból mięśni | | Często: | Ból pleców, bóle kończyn, bóle kostne, skurcze mięśni, ból kończyn | Osłabienie mięśni, bóle kostne | Ból pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe | | Niezbyt często: | Ból ścian klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, ból karku, ból w pachwinie, skurcze mięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, ból boku, dolegliwości kończyn, osłabienie mięśni | | | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | Często: | | Ostra niewydolnośćnerek | | | Niezbyt często: | Krwiomocz, bolesne oddawanie moczu, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, wielomocz, nietrzymanie moczu | Zespół hemolityczno- mocznicowy | | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | | Niezbyt często: | Bóle piersi | | |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane | Monoterapia (N=789) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem karboplatyny(N = 514) | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | | Bardzo często: | Zmęczenie, astenia, gorączka | Zmęczenie, astenia, gorączka, obrzękobwodowy, dreszcze | Zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy | | Złe samopoczucie, ospałość, osłabienie, obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, ból, zesztywnienie mięśni, obrzęk, zmniejszenie stanu sprawności, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, nadmierna gorączka | Odczyn w miejscu podawania wlewu | Gorączka, bólu w klatce piersiowej | | Niezbyt często: | Dyskomfort w klatce piersiowej, nieprawidłowy chód, obrzęk, reakcje w miejscu wstrzyknięcia | | Zapalenie błon śluzowych, wynaczynieniew miejscu podawania wlewu, stan zapalny w miejscu podawania wlewu, wysypkaw miejscu podawania wlewu | | Rzadko: | Wynaczynienie | | | | Badania diagnostyczne | | Bardzo często: | | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej | | | Często: | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie temperatury ciała, zwiększenie aktywności transferazy gamma- glutamylowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejwe krwi | Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane | Monoterapia (N=789) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) | Leczenie skojarzone z zastosowaniem karboplatyny(N = 514) | | Niezbyt często: | Podwyższone ciśnienie krwi, zwiększenie masy ciała, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, podwyższone stężenie glukozy we krwi, podwyższone stężenie fosforu we krwi, obniżone stężenie potasu we krwi,podwyższone stężenie bilirubiny | | | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | | Niezbyt często: | Stłuczenia | | | | Rzadko: | Zjawisko nawrotu objawów popromiennych, popromiennezapalenie płuc | | |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane1 Zgodnie z informacjami uzyskanymi na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu do obrotu. 2. Częstość występowania zapalenia pęcherzyków płucnych obliczono na podstawie połączonych danych z badań klinicznych z udziałem 1 310 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w monoterapii raka piersi oraz w innych wskazaniach. 3. W oparciu o wyniki laboratoryjne: maksymalny poziom mielosupresji (w populacji leczonej). 4. U niektórych pacjentów wcześniej leczonych kapecytabiną. Opis wybranych działań niepożądanych W tej części wymieniono najczęściej występujące i klinicznie najistotniejsze działania niepożądane, jakie wystąpiły u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu. Występowanie działań niepożądanych oceniono u 229 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którym raz na trzy tygodnie podawano nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądanew kluczowym badaniu klinicznym fazy III (monoterapia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu). Występowanie działań niepożądanych oceniono u 421 pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz (nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w dawce 125 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z gemcytabiną w dawce 1000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu) i u 402 pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę w ramach systemowej terapii pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki (nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu /gemcytabina). Działania niepożądane oceniono u 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną (100 mg/m 2 pc. nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w 1., 8. i 15. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądanedniu każdego 21-dniowego cyklu w skojarzeniu z karboplatyną w 1. dniu każdego cyklu) w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III z grupą kontrolną (nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyna). Zgłaszana przez pacjenta toksyczność taksanów została poddana ocenie z wykorzystaniem 4 podskal kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii nowotworów FACT dla taksanów. Z wykorzystaniem analizy powtórzeń pomiarów, w trzech z czterech podskal (neuropatia obwodowa, ból w dłoniach i stopach, słyszenie) wykazano wyższość nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i karboplatyny (p ≤ 0,002). Dla innej podskali (obrzęk) nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami leczonych pacjentów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nanocząsteczki albuminy ludzkiej surowicy-paklitakselu/gemcytabina W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki, posocznicę zgłaszano u 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakseluw skojarzeniu z gemcytabiną, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneSpośród 22 przypadków posocznicy zgłoszonych u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselem w skojarzeniu z gemcytabiną, 5 przypadków zakończyło się zgonem. Powikłania choroby podstawowej – raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej należy wstrzymać podawanie nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem mniejszych poziomów dawki (patrz punkt 4.2). CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneZaburzenia krwi i układu chłonnego Monoterapia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu– przerzutowy rak piersi W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi najczęstszym, ważnym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia (zaobserwowana u 79% pacjentów), która szybko przemijała i była zależna od dawki. U 71% pacjentów obserwowano leukopenię. Neutropenia 4. stopnia (< 500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 9% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u czterech pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu. Niedokrwistość (Hb < 10 g/dl) zaobserwowano u 46% pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu; a w trzech przypadkach była to niedokrwistość ciężka (Hb < 8 g/dl). Limfopenię obserwowano u 45% pacjentów. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneNanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabina W Tabeli 7 przedstawiono częstość i nasilenie zaburzeń hematologicznych wykrytych w testach laboratoryjnych u pacjentów, którym podawano nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakseluw skojarzeniu z gemcytabiną, lub tylko gemcytabinę. Tabela 7: Nieprawidłowości hematologiczne wykryte w testach laboratoryjnych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane | Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu (125 mg/m2 pc.)/ Gemcytabina | Gemcytabina | | Stopnie 1.-4. (%) | Stopień 3.-4. (%) | Stopnie 1.-4. (%) | Stopień 3.-4. (%) | | Niedokrwistośća,b | 97 | 13 | 96 | 12 | | Neutropeniaa,b | 73 | 38 | 58 | 27 | | Trombocytopeniab,c | 74 | 13 | 70 | 9 |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądanea ocenie poddano 405 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabinę b ocenie poddano 388 pacjentów otrzymujących gemcytabinę c ocenie poddano 404 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabinę Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyna W grupie pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i karboplatyną niedokrwistość i trombocytopenia były zgłaszane częściej niż w grupie pacjentów leczonych produktem Taxol i karboplatyną (odpowiednio, 54% vs 28% oraz 45% vs 27%). Zaburzenia układu nerwowego Monoterapia produktem nanocząsteczekami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu– przerzutowy rak piersi Ogólnie biorąc, u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakseluczęstość występowania i nasilenie neurotoksyczności były zależne od dawki. Neuropatia obwodowa (głównie neuropatia czuciowa stopnia 1. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądanelub 2.) zaobserwowana została u 68% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu, przy czym 10% miało neuropatię stopnia 3., zaś stopnia 4. nie zaobserwowano. Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabina U pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakseluw skojarzeniu z gemcytabiną, mediana czasu do wystąpienia po raz pierwszy neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 140 dni. Mediana czasu do uzyskania poprawy o co najmniej 1 stopień wynosiła 21 dni, natomiast mediana czasu do uzyskania poprawy w przedmiocie neuropatii obwodowej stopnia 3. do stopnia 0. lub 1. wynosiła 29 dni. Spośród pacjentów, u których leczenie przerwano z powodu neuropatii obwodowej, 44% (31/70 pacjentów) było w stanie kontynuować leczenie nanocząsteczkamii albuminy surowicy ludzkiej-paklitakseluz zastosowaniem niższej dawki. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneU żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakseluw skojarzeniu z gemcytabiną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyna W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselui karboplatyną, mediana czasu do pierwszego wystąpienia związanej z leczeniem neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 121 dni, natomiast mediana czasu do ustąpienia objawów związanych neuropatią obwodową ze stopnia 3. do stopnia 1. wynosiła 38 dni. U żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i karboplatyną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Zaburzenia oka W trakcie leczenia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselurzadko zgłaszano zmniejszenie ostrości widzenia w wyniku torbielowatego obrzęku plamki (patrz punkt 4.4). CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabina Zapalenie pęcherzyków płucnych występowało u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. Spośród 17 zgłoszonych przypadków posocznicy u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakseluw skojarzeniu z gemcytabiną, 2 przypadki zakończyły się zgonem. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i gemcytabiny i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneZaburzenia żołądka i jelit Monoterapia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu – przerzutowy rak piersi Nudności pojawiły się u 29% pacjentów, a biegunka u 25% pacjentów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Monoterapia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu – przerzutowy rak piersi U > 80% pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu wystąpiło łysienie. Większość przypadków łysienia miała miejsce w okresie krótszym niż miesiąc od rozpoczęcia stosowania nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu. Oczekuje się, że nasilone wypadanie włosów (≥ 50%) nastąpi u większości pacjentów, u których wystąpiło łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Monoterapia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu – przerzutowy rak piersi U 32% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu wystąpiły bóle stawowe, określone jako ciężkie w 6% przypadków. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneBóle mięśniowe wystąpiły u 24% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu, określone jako ciężkie w 7% przypadków. Objawy były zwykle przemijające, występowały po trzech dniach od podania dawki nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i ustępowały w ciągu tygodnia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Monoterapia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu – przerzutowy rak piersi W 40% przypadków obserwowano osłabienie/znużenie. Dzieci i młodzież W badaniu wzięło udział 106 pacjentów, z których 104 należało do grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). U każdego pacjenta wystąpiło przynajmniej 1 działanie niepożądane. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała neutropenia, niedokrwistość, leukopenia i gorączka. Ciężkie działania niepożądane zgłaszane u więcej niż 2 pacjentów obejmowały gorączkę, ból pleców, obrzęk obwodowy i wymioty. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądaneNie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u ograniczonej liczby pacjentów należących do grupy dzieci i młodzieży leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu, a jego profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W wypadku przedawkowania należy pacjenta ściśle obserwować. Leczenie należy skierować na główne przewidywane objawy toksyczności, tzn. zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie śluzówki i neuropatię obwodową. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, taksany, kod ATC: L01CD01 Mechanizm działania Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, promującym budowę mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizującym mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. W wyniku tej stabilizacji następuje zahamowanie normalnej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Poza tym, paklitaksel wywołuje tworzenie zaburzonych formacji lub „pęczków” mikrotubul przez cały cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubul w czasie mitozy. Produkt Apexelsin zawiera nanocząsteczki wielkości około 130 nm zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w których paklitaksel występuje w postaci niekrystalicznej, amorficznej. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePo podaniu dożylnym nanocząsteczki ulegają natychmiastowej dysocjacji do rozpuszczalnych kompleksów albuminy z paklitakselem wielkości 10 nm. Albumina jest znanym czynnikiem ułatwiającym śródbłonkową, kaweolarną transcytozę składników osocza. Badania in vitro wykazały, że obecność albuminy w produkcie Apexelsin usprawnia transport paklitakselu przez komórki śródbłonka. Podejrzewa się, że usprawniony kaweolarny transport przez błony komórkowe odbywa się za pośrednictwem receptora albuminy gp-60 oraz że w okolicy guza następuje zwiększone gromadzenie się paklitakselu dzięki białku SPARC (ang. Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine ), które wiąże się z albuminą. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi Dane zebrane w dwóch otwartych badaniach jednoramiennych z udziałem 106 pacjentów oraz w randomizowanym badaniu porównawczym fazy III z udziałem 454 pacjentów potwierdzają, że nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu może być stosowany w przerzutowym raku piersi. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDane te przedstawione są poniżej. Otwarte badania jednoramienne W pierwszym badaniu nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu podawany był w 30-minutowej infuzji w dawce 175 mg/m 2 pc. grupie 43 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W drugim badaniu podawano 300 mg/m 2 pc. w postaci 30-minutowej infuzji grupie 63 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Pacjentów leczono bez premedykacji steroidami i bez wspomagającego stosowania G-CSF (ang. Granulocyte Cell Stimulating Factor ). Cykle leczenia podawano co 3 tygodnie. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie u wszystkich pacjentów wynosiły odpowiednio 39,5% (95% CI: 24,9%; 54,2%) i 47,6% (95% CI: 35,3%; 60,0%). Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 5,3 miesiąca (175 mg/m 2 ; 95% CI: 4,6; 6,2 mies.) oraz 6,1 miesiąca (300 mg/m 2 ; 95% CI: 4,2; 9,8 mies.) Randomizowane badanie porównawcze To wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzone zostało z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy leczeni byli co 3 tygodnie paklitakselem w monoterapii, stosowanym w rozpuszczalniku w dawce 175 mg/m 2 pc. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamicznepodawanej w czasie 3-godzinnej infuzji z premedykacją osłaniającą przed nadwrażliwością (N = 225), albo nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc. podawanym w czasie 30-minutowej infuzji bez premedykacji (N = 229). Przy przystępowaniu do badania 64% pacjentów cechowało upośledzenie stanu sprawności (ECOG 1 lub 2); u 79% występowały przerzuty do narządów trzewnych, a u 76% występowały więcej niż 3 miejsca przerzutów. Czternastu procent pacjentów nie poddawano wcześniej żadnej chemioterapii; 27% poddano chemioterapii wyłącznie adiuwantowej, 40% wyłącznie chemioterapii przeciwprzerzutowej, a 19% zarówno chemioterapii adiuwantowej, jak i chemioterapii przeciwprzerzutowej. Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów otrzymywało lek badany jako terapię drugiego lub dalszego rzutu. Siedemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej antracykliny. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki wskaźnika odpowiedzi ogółem, czasu do progresji i przeżycia bez progresji u pacjentów poddawanych terapii > 1. rzutu podane są poniżej. Tabela 8: Wyniki dotyczące wskaźnika odpowiedzi ogółem, mediany czasu do progresji i przeżycia bez progresji, w ocenie lekarza prowadzącego badanie CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametrskuteczności | Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej- paklitakselu(260 mg/m2) | Paklitaksel w rozpuszczalniku (175 mg/m2) | Wartość p | | Wskaźnik odpowiedzi [95% CI] (%) | | >1. rzut terapii | 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) | 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) | 0,006a | | *Mediana czasu do progresji [95% CI] (tygodnie) | | >1. rzut terapii | 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) | 0,011b | | *Mediana przeżycia bez progresji [95% CI] (tygodnie) | | >1. rzut terapii | 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) | 0,010b | | *Przeżycie [95% CI] (tygodnie) | | >1. rzut terapii | 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) | 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) | 0,020b |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne* Dane te pochodzą z Addendum do Raportu Badania Klinicznego CA012-0, wersja oznaczona jako ostateczna (23 marca 2005 r.) a test chi-kwadrat b test log-rank U dwustu dwudziestu dziewięciu pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania leku. Neurotoksyczność paklitakselu oceniano na podstawie poprawy o jeden stopień u pacjentów z objawami neuropatii obwodowej 3. stopnia w dowolnym momencie terapii. Naturalny przebieg neuropatii obwodowej do powrotu do wartości wyjściowych ze względu na toksyczność kumulacyjną nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu po > 6 kursach terapii nie został oceniony i pozostaje nieznany. Gruczolakorak trzustki Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 861 pacjentów, aby porównać leczenie skojarzone nanocząsteczekami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i gemcytabiną z monoterapią gemcytabiną, jako leczeniem pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePacjentom (N = 431) w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, podawano nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w postaci wlewu dożylnego trwającego od 30 do 40 minut, w dawce 125 mg/m 2 pc., po czym we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 40 minut podawano gemcytabinę w dawce 1 000 mg/mm 2 pc. W grupie otrzymującej porównywane leczenie alternatywne, pacjentom (N = 430) podawano gemcytabinę w monoterapii, zgodnie z zalecanym dawkowaniem i schematem leczenia. Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub do wystąpienia nietolerowanej toksyczności leku. Spośród 431 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki randomizowanych do grupy otrzymującej nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, większość (93%) stanowili pacjenci rasy białej, 4% pacjenci rasy czarnej i 2% pacjenci rasy żółtej. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU 16% pacjentów stopień sprawności w skali Karnofsky’ego wynosił 100; u 42% pacjentów – 90; u 35% pacjentów – 80; u 7% pacjentów – 70, a u mniej niż 1% pacjentów wynosił poniżej 70. Z badania wykluczono pacjentów wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego, z chorobą tętnic obwodowych i (lub) zaburzeniami tkanki łącznej i (lub) śródmiąższową chorobą płuc. Mediana czasu leczenia, jakiemu poddani byli pacjenci, wynosiła 3,9 miesiąca w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną i 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej gemcytabinę. Leczenie kontynuowano przez 6 miesięcy lub dłużej u 32% pacjentów w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/ gemcytabinę, w porównaniu do 15% pacjentów w grupie otrzymującej gemcytabinę.W populacji poddanej leczeniu mediana intensywności dawki gemcytabiny wynosiła 75% w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabinę oraz 85% w grupie otrzymującej gemcytabinę. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneMediana relatywnej intensywności dawki nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu wynosiła 81%. Mediana dawki kumulacyjnej gemcytabiny była wyższa w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabinę (11 400 mg/m 2 pc.) w porównaniu do grupy otrzymującej gemcytabinę (9 000 mg/m 2 pc.). Pierwszorzędnym punktem końcowym oceny skuteczności była przeżywalność ogółem (OS; ang. Overall Survival ). Kluczowymi drugorzędnymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (PFS; ang. Progression-Free Survival ) oraz wskaźnik odpowiedzi ogółem (ORR; ang . Overall Response Rate ). Obydwa współczynniki oceniano na podstawie niezależnej oceny radiologicznej przeprowadzonej centralnie metodą ślepej próby, z zastosowaniem wytycznych RECIST (wersja 1.0). Tabela 9: Wyniki oceny skuteczności leczenia w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki (grupa przeznaczona do leczenia) CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Nanocząsteczki albuminy surowicyludzkiej-paklitakselu(125 mg/m2)/gemcytabina (N = 431) | Gemcytabina (N = 430) | | Przeżywalność ogółem | | Liczba zgonów (%) | 333 (77) | 359 (83) | | Mediana przeżywalności ogółem, miesiące (95% CI) | 8,5 (7,89; 9,53) | 6,7 (6,01; 7,23) | | HRA+G/G (95% CI)a | 0,72 (0,617; 0,835) | | Wartość pb | <0,0001 | | Odsetek przeżywalności % (95% CI) w ciągu | | | 1 roku | 35% (29,7; 39,5) | 22% (18,1; 26,7) | | 2 lat | 9% (6,2; 13,1) | 4% (2,3; 7,2) | | 75. percentyl przeżywalności ogółem (miesiące) | 14,8 | 11,4 | | Przeżycie bez progresji | | Zgon lub progresja choroby, n (%) | 277 (64) | 265 (62) | | Mediana przeżycia bez progresji, miesiące (95% CI) | 5,5 (4,47; 5,95) | 3,7 (3,61; 4,04) | | HRA+G/G (95% CI)a | 0,69 (0,581; 0,821) | | Wartość pb | <0,0001 | | Wskaźnik odpowiedzi ogółem | | Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowa ogółem, n (%) | 99 (23) | 31 (7) | | 95% CI | 19,1; 27,2 | 5,0; 10,1 | | pA+G/pG (95% CI) | 3,19 (2,178; 4,662) | | Wartość p (test chi-kwadrat) | <0,0001 |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCI = przedział ufności (ang. Conifidence Interval ); HR A+G/G = hazard względny dla nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu + gemcytabina/gemcytabina; p A+G /p G = współczynnik odsetka odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu+gemcytabina/gemcytabina. a wielowarstwowy model proporcjonalnego hazardu Coxa b wielowarstwowy test log-rank, z uwzględnieniem regionów geograficznych (Ameryka północna vs inne regiony), stopnia sprawności w skali Karnofsky’ego (70 do 80 vs 90 do 100), oraz obecności przerzutów do wątroby (tak vs nie). Wystąpiło statystycznie istotne zwiększenie OS u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabinę, w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę – mediana OS zwiększyła się o 1,8 miesiąca, całkowite ryzyko zgonu zmniejszyło się o 28%, przeżywalność w ciągu 1 roku zwiększyła się o 59%, a przeżywalność w ciągu 2 lat zwiększyła się o 125%. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneGrupa pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicyludzkiej-paklitakselu/gemcytabinę wyróżniała się pod względem korzystnego wpływu leczenia na czas przeżycia ogółem w większości predefiniowanych podgrup (włącznie z kryterium płci, sprawności w skali Karnofsky’ego, regionu geograficznego, pierwotnej lokalizacji raka trzustki, stopnia zaawansowania w czasie diagnozy, obecności przerzutów do wątroby, występowania zrakowacenia otrzewnej, wcześniej przebytego zabiegu metodą Whipple’a, obecności stentu dróg żółciowych w chwili rozpoczęcia badania, stwierdzonych przerzutów do płuc oraz ilości ognisk przerzutowych). U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, w grupach otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/ gemcytabinę oraz gemcytabinę, hazard względny (HR) wynosił 1,08 (95% CI 0,653; 1,797). U pacjentów z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym na początku badania, hazard względny wynosił 1,7 (95% CI 0,692; 1,661). CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneObserwowano statystycznie istotną poprawę czasu do progresji u pacjentów leczonych nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabinę, w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie gemcytabinę, z medianą zwiększenia PSF wynoszącą 1,8 miesiąca. Niedrobnokomórkowy rak płuc Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 1052 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stopnia IIIb/IV, nieleczonych dotąd chemioterapią. Celem badania było porównanie efektów stosowania nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną oraz paklitakselu w rozpuszczalniku w skojarzeniu z karboplatyną, jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Ponad 99% pacjentów miało sprawność stopnia 0 lub 1 w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ). Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną wcześniej neuropatią stopnia ≥ 2. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamicznelub poważnymi ryzykami medycznymi związanymi z jakimkolwiek głównym układem lub narządem. Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu podano pacjentom (N = 521) w postaci dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut w dawce 100 mg/m 2 pc. w dniach 1., 8. i 15. każdego 21-dniowego cyklu, bez wcześniejszego leczenia sterydami, oraz bez profilaktyki z wykorzystaniem czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów. Natychmiast po zakończeniu podawania nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dnia każdego 21-dniowego cyklu. Paklitaksel w rozpuszczalniku był podawany pacjentom (N = 531) w dawce 200 mg/m 2 pc. w postaci dożylnej infuzji w czasie 3 godzin ze standardową premedykacją, po czym natychmiast podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml. Każdy z produktów leczniczych był podawany w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW obu grupach pacjentów leczenie stosowano do momentu progresji choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. W obu grupach pacjenci otrzymali średnio 6 cykli leczenia (mediana). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi ogółem, zdefiniowany jako procent pacjentów, u których uzyskano obiektywną, potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub częściową. Odpowiedź oceniano na podstawie niezależnej, zcentralizowanej, zaślepionej analizy radiologicznej z wykorzystaniem systemu RECIST (wersja 1.0). U pacjentów z grupy otrzymującej nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatynę całkowity odsetek odpowiedzi był istotnie wyższy niż u pacjentów z grupy kontrolnej: 33% vs 25%, p = 0,005 (Tabela 10). Stwierdzono istotną różnicę we wskaźniku odpowiedzi ogółem na nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatynę w porównaniu do grupy kontrolnej u pacjentów z niedrobnokomórkowym, płaskokomórkowym rakiem płuc (N = 450, 41% vs 24%, p< 0,001), jednak ta różnica nie wpływała na zmianę PFS lub OS. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneNie stwierdzono różnicy w ORR pomiędzy badanymi grupami u pacjentów z rakiem niepłaskokomórkowym (N = 602, 26% vs 25%, p = 0,808). Table 10: Wskaźnik odpowiedzi ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT) CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr skuteczności | Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu (100 mg/m2 pc./tydzień)+ karboplatyna (N = 521) | Paklitaksel w rozpuszczalniku (200 mg/m2 pc. co 3 tygodnie)+ karboplatyna (N = 531) | | Wskaźnik odpowiedzi ogółem (ocena niezależna) | | Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowa, n (%) | 170 (33%) | 132 (25%) | | 95% CI (%) | 28,6; 36,7 | 21,2; 28,5 | | pA/pT (95,1% CI) | 1,313 (1,082; 1,593) | | Wartość Pa | 0,005 |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Wartość P w oparciu o test chi-kwadrat. Nie stwierdzono statystycznej różnicy w przeżyciu bez progresji pomiędzy dwiema leczonymi grupami (zgodnie z zaślepioną oceną radiologa) oraz przeżywalności ogółem, kolejna analiza równoważności została przeprowadzona dla PFS i OS, z odgórnie założonym marginesem równoważności wynoszącym 15%. Kryterium równoważności zostało spełnione zarówno progresji dla PFS, jak i OS, z górną granica 95% przedziału ufności dla powiązanych współczynników ryzyka na poziomie mniejszym niż 1,176 (Tabela 11). CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneTabela 11: Analiza równoważności (non-inferiority) w zakresie przeżycia bez progresji oraz przeżywalności ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT) CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr skuteczności | Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu (100 mg/m2/tydzień)+ karboplatyna (N = 521) | Paklitaksel w rozpuszczalniku (200 mg/m2 co3 tygodnie)+ karboplatyna (N = 531) | | Przeżycie bez progresjia (ocena niezależna) | | Śmierć lub progresja, n (%) | 429 (82%) | 442 (83%) | | Mediana czasu przeżycia bez progresji (95% CI) (miesiące) | 6,8 (5,7; 7,7) | 6,5 (5,7; 6,9) | | HRA/T (95% CI) | 0,949 (0,830, 1,086) | | Przeżywalność ogółem | | Liczba przypadków śmiertelnych, n (%) | 360 (69%) | 384 (72%) | | Mediana OS (95% CI) (miesiące) | 12,1 (10,8; 12,9) | 11,2 (10,3; 12,6) | | HRA/T (95,1% CI) | 0,922 (0,797; 1,066) |
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Uwzględniając zalecenia metodyczne EMA dla analizy PFS jako punktu końcowego, brakujące obserwacje lub rozpoczęcie kolejnego leczenia nie podlegały cenzorowaniu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). W badaniu ABI-007-PST-001, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby mającym na celu ustalenie dawki, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję i wstępną skuteczność stosowania nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu raz na tydzień u dzieci i młodzieży z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi wzięło udział ogółem 106 pacjentów w wieku od ≥ 6 miesięcy do ≤ 24 lat. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW fazie I badania, obejmującej ogółem 64 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat określono maksymalną tolerowaną dawkę (MTD), która wynosiła 240 mg/m 2 przy podawaniu w formie wlewu dożylnego przez 30 minut w dniu 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu. W fazie II do badania włączono ogółem 42 pacjentów przy zastosowaniu dwuetapowego schematu minimax Simona, w wieku od 6 miesięcy do 24 lat, z nawracającym lub opornym mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym lub mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym w celu oceny aktywności przeciwnowotworowej ocenianej na podstawie ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ORR). Z 42 pacjentów: 1 pacjent był w wieku < 2 lat, 27 pacjentów było w wieku ≥ 2 do < 12, 12 było w wieku od ≥ 12 do < 18 lat i 2 dorosłych pacjentów było w wieku od ≥ 18 do 24 lat. Pacjenci byli leczeni przez medianę 2 cyklów przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneZ 41 pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności na etapie 1, u jednego z pacjentów z grupy z mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym (N = 14) wystąpiła potwierdzona odpowiedź częściowa (PR) dająca wynik ORR wynoszący 7,1% (95% CI; 0,2 33,9). Nie zaobserwowano potwierdzonej odpowiedzi całkowitej (CR) lub PR w grupie z mięsakiem Ewinga (N = 13) ani w grupie z nerwiakiem zarodkowym (N = 14). Żadna z grup w ramach badania nie przeszła do etapu 2, ponieważ nie został spełniony wymóg wystąpienia potwierdzonej odpowiedzi u ≥ 2 pacjentów. Mediana przeżywalności ogółem, obejmująca roczny okres obserwacji kontrolnej, wyniosła 32,1 tygodni (95% CI; 21,4; 72,9), 32,0 tygodnie (95% CI nie ustalono) i 19,6 tygodnia (95% CI; 4, 25,7) odpowiednio dla grupy z mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym i mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOgólny profil bezpieczeństwa nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu u pacjentów pediatrycznych był zgodny ze znanym profilem nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu u osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Na podstawie tych wyników stwierdzono, że nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu podawane w monoterapii nie charakteryzują się istotną aktywnością kliniczną ani korzyściami w zakresie przeżycia, które uzasadniałyby prowadzenie dalszych badań u dzieci i młodzieży. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach klinicznych określona została farmakokinetyka całkowitego paklitakselu po 30- i 180-minutowej infuzji nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w dawce od 80 do 375 mg/m 2 . Ekspozycja na paklitaksel (AUC) wzrastała liniowo od 2 653 do 16 736 ng godz./ml po podaniu od 80 do 300 mg/m 2 . Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, w którym podawano nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu dożylnie w dawce 260 mg/m 2 przez 30 minut i porównano wyniki z grupą pacjentów otrzymujących iniekcje 175 mg/m 2 paklitakselu w rozpuszczalniku podawane przez okres 3 godzin. W oparciu o farmakokinetyczną analizę niekompartmentową, osoczowy klirens paklitakselu podanego w postaci nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu był większy (43%), niż w przypadku iniekcji paklitakselu w rozpuszczalniku; większa była też objętość dystrybucji (53%). CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneNie stwierdzono różnic w okresach półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W badaniu z wykorzystaniem dawki wielokrotnej, przeprowadzonym na grupie 12 pacjentów otrzymujących dożylnie nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 , zmienność wartości AUC u pojedynczych pacjentów wynosiła 19% (zakres 3,21% – 37,70%). Nie było dowodów na kumulację paklitakselu po wielokrotnych cyklach leczenia. Dystrybucja Po podaniu nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu pacjentom z guzami litymi, paklitaksel wykazuje równomierną dystrybucję w komórkach krwi i w osoczu, oraz wiąże się silnie z białkami osocza (94%). Wiązanie paklitakselu z białkami po podaniu nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu zostało oszacowane na podstawie ultrafiltracji w porównawczym badaniu wewnątrzosobniczym. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneFrakcja niezwiązanego paklitakselu była znacznie większa po podawaniu nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu (6,2%), niż po podawaniu paklitakselu w rozpuszczalniku (2,3%). Skutkowało to znacząco większą ekspozycją na niezwiązany paklitaksel po stosowaniu nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu, w porównaniu do paklitakselu w rozpuszczalniku, chociaż ekspozycja całkowita w obu przypadkach była porównywalna. Jest to prawdopodobnie związane z faktem, że paklitaksel nie zostaje związany w micelach z substancji Cremophor EL, co ma miejsce po podaniu paklitakselu w rozpuszczalniku. W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro wiązania z białkami osocza ludzkiego (z zastosowaniem paklitakselu w stężeniach od 0,1 do 50 µg/ml) wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu czy difenhydraminy nie wpływa na zdolność wiązania paklitakselu z białkami. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneW oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną, łączna objętość dystrybucji wynosi około 1741 l; duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową paklitakselu i (lub) wiązanie się paklitakselu z tkankami. Metabolizm i eliminacja W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro na mikrosomach z wątroby ludzkiej i skrawkach tkankowych wykazano, że paklitaksel metabolizowany jest głównie do 6α-hydroksypaklitakselu. Wykryto też dwa metabolity w mniejszych stężeniach: 3’- p -hydroksypaklitaksel i 6α-3’- p -dihydroksypaklitaksel. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz zarówno przez CYP2C8, jak i CYP3A4. U pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, po 30-minutowym wlewie nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 , średnie skumulowane wydalanie z moczem niezmienionej substancji czynnej wynosiło 4% całkowitej dawki podanej, z mniej niż 1% jako metabolity (6α-hydroksypaklitaksel i 3’- p -hydroksypaklitaksel), co wskazuje na znaczący klirens pozanerkowy. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetycznePaklitaksel jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego i wydzielania z żółcią. W zakresie dawek klinicznych od 80 do 300 mg/m 2 , średni klirens osoczowy paklitakselu wynosił od 13 do 30 l/godz./m 2 , a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił od 13 do 27 godzin. Zaburzenie czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę populacyjną nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu badano u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Analizą objęci byli pacjenci z prawidłową czynnością wątroby (n = 130) i z istniejącym wcześniej łagodnym (n = 8), umiarkowanym (n = 7) lub ciężkim (n = 5) zaburzeniem czynności wątroby (według kryteriów NCI-ODWG; ang. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group ). Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenie czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z umiarkowanym (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 x górna granica normy) lub ciężkim (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 x górna granica normy) zaburzeniem czynności wątroby występuje zmniejszenie maksymalnej szybkości eliminacji paklitakselu o 22% do 26% oraz około 20% zwiększenie średniej wartości AUC dla paklitakselu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnie maksymalne stężenie (Cmax) paklitakselu. Ponadto eliminacja paklitakselu wykazuje ujemną korelację z bilirubiną całkowitą oraz dodatnią korelacją z albuminą w surowicy. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wskazuje na brak korelacji pomiędzy czynnością wątroby (określaną na podstawie wyjściowej wartości albuminy lub bilirubiny całkowitej) a neutropenią, po korekcie na ekspozycję na nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneNie ma dostępnych danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy ani pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyczna obejmowała pacjentówi z prawidłową czynnością nerek (n = 65) oraz z istniejącym wcześniej łagodnym (n = 61), umiarkowanym (n = 23) lub ciężkim (n = l) zaburzeniem czynności nerek (według wersji wstępnej wytycznych kryteriów FDA z 2010 r.). Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie ma istotnego wpływu na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i Cmax) na paklitaksel. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; nie ma dostępnych danych w odniesieniu do pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetycznePacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu obejmowała pacjentów w wieku od 24 do 85 lat i wykazała, że wiek nie wpływa istotnie na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i Cmax) na paklitaksel. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia, jednak wiek nie wpływa na osoczową ekspozycję na paklitaksel. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę paklitakselu po 30 minutach podawania dożylnego w dawce na poziomie od 120 mg/m 2 do 270 mg/m 2 określono w grupie 64 pacjentów (od 2 do ≤ 18 lat) w badaniu fazy I i fazy I/II u pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie pediatrycznymi guzami litymi. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetycznePo zwiększeniu dawki ze 120 na 270 mg/m 2 średnia wartość AUC(0-inf) i Cmax paklitakselu mieściła się w zakresie odpowiednio od 8867 do 14 361 ng*h/ml i od 3488 do 8078 ng/ml. Wartości najwyższej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne w badanych zakresach dawek; jednak wartości całkowitej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne tylko w przedziale od 120 mg/m 2 do 240 mg/m 2 ; z mniejszą wartością AUC∞ przy znormalizowanej dawce na poziomie 270 mg/m 2 . Przy MTD wynoszącej 240 mg/m 2 średni poziom Cl wynosił 19,1 l/h, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 13,5 godziny. U dzieci i młodzieży ekspozycja na paklitaksel wzrastała wraz z wyższą dawką, a tygodniowa ekspozycja na lek była wyższa niż u osób dorosłych. Inne czynniki wewnętrzne Populacyjne analizy farmakokinetyczne nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu wykazują, że płeć, rasa (azjatycka w porównaniu do białej) oraz rodzaj litego guza nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową (AUC i Cmax) na paklitaksel. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneAUC dla paklitakselu u pacjentów o masie ciała równej 50 kg było niższe o około 25% w porównaniu do pacjentów o masie ciała równej 75 kg. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Potencjał rakotwórczy paklitakselu nie był przedmiotem badań. Jednakże na podstawie danych literaturowych wydaje się, że paklitaksel w dawkach klinicznych może być potencjalnie czynnikiem rakotwórczym i genotoksycznym, ze względu na jego farmakodynamiczny mechanizm działania. Wykazano, że paklitaksel działa klastogennie in vitro (aberracje chromosomalne w ludzkich limfocytach) oraz in vivo (test mikrojądrowy u myszy). Wykazano, że paklitaksel działa genotoksycznie in vivo (test mikrojądrowy u myszy), ale nie indukuje mutagenności w teście Amesa, ani w teście mutacji genu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (CHO/HGPRT) na jajnikach chińskiego chomika. Stosowanie paklitakselu w dawkach mniejszych od dawki leczniczej dla ludzi wiązano z obniżeniem płodności w przypadku podawania przed oraz w trakcie parzenia u samców i samic szczurów, i toksycznością dla płodu u szczurów. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu na zwierzętach przy klinicznie istotnym poziomie ekspozycji na lek wykazują jego nieodwracalny wpływ toksyczny na męskie organy rozrodcze. Paklitaksel i/lub jego metabolity były wydzielane do mleka szczurów w okresie laktacji. Po podaniu dożylnym znakowanego izotopowo paklitakselu szczurom w 9. lub 10. dniu po porodzie, stężenia promieniotwórczości w mleku były wyższe niż w osoczu i zmniejszały się równolegle do stężeń w osoczu. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Roztwór albuminy ludzkiej (zawierający sól sodową kwasu kaprylowego oraz N-acetylo-L-tryptofan). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 3 lata Trwałość odtworzonej dyspersji we fiolce Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temp. 2°C – 8°C w opakowaniu zewnętrznym, przy ochronie przed światłem. Trwałość odtworzonej dyspersji w worku do infuzji Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, a następnie przez 4 godziny w temperaturze 25°C, przy ochronie przed światłem. Jednak z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda odtwarzania i napełniania worków do infuzji nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast po odtworzeniu i napełnieniu worków do infuzji. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczneJeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, obowiązkiem użytkownika jest przestrzeganie czasów i warunków przechowywania dyspersji. Całkowity połączony czas przechowywania odtworzonego produktu leczniczego w fiolce i w worku do infuzji, w przypadku przechowywania w lodówce i ochrony przed światłem, wynosi 24 godziny. Następnie produkt leczniczy można przechowywać w worku do infuzji przez 4 godziny w temperaturze poniżej 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Fiolki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Chłodzenie lub zamrożenie nie wpływają niekorzystnie na trwałość produktu. Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Dyspersja po odtworzeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 50 ml (szkło typu 1) z korkiem 20 mm (guma bromobutylowa) i nasadką 20 mm (aluminium) z odkręcanym wieczkiem, zawierająca 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Rozmiar opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i podawania leku Paklitaksel jest cytotoksycznym produktem leczniczym służącym do leczenia raka. Podobnie jak w przypadku innych substancji potencjalnie toksycznych, z produktem Apexelsin należy obchodzić się z ostrożnością. Zalecane jest stosowanie rękawiczek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z naskórkiem, należy natychmiast dokładnie spłukać go wodą z mydłem. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczneProdukt Apexelsin powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Pracownice ciężarne nie powinny pracować z produktem Apexelsin. W związku z możliwością wynaczynienia, zaleca się dokładną obserwację miejsca infuzji w kierunku możliwego wydostawania się produktu leczniczego poza naczynie podczas podawania. Ograniczenie zgodne z zaleceniem czasu infuzji produktu Apexelsin do 30 minut obniża prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z infuzją. Odtwarzanie i podawanie leku Produkt Apexelsin sprzedawany jest w postaci jałowego liofilizowanego proszku, który należy odtworzyć przed użyciem. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Za pomocą jałowej strzykawki należy powoli wstrzyknąć 20 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do fiolki z produktem Apexelsin w ciągu co najmniej 1 minuty. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczneRoztwór należy kierować na wewnętrzną ściankę fiolki . Nie należy wstrzykiwać roztworu bezpośrednio na proszek, gdyż powoduje to pienienie się. Po dodaniu roztworu fiolkę należy odstawić na okres co najmniej 5 minut, co pozwala na właściwe zwilżenie proszku. Następnie wolno i delikatnie mieszać zawartość ruchem obrotowym lub odwracając fiolkę do góry dnem, przez co najmniej 2 minuty, do momentu całkowitego zawieszenia proszku. Należy unikać wytworzenia piany. Jeśli wytworzy się piana lub bryłki, zawartość należy odstawić na co najmniej 15 minut do czasu opadnięcia piany. Dyspersja po odtworzeniu powinna być mleczna i jednorodna, bez widocznego osadu. Może nastąpić nieznaczne osiadanie odtworzonej dyspersji. Jeśli pojawi się strąt lub osad, fiolkę należy ponownie ostrożnie odwrócić do góry dnem, aby zapewnić całkowite odtworzenie dyspersji. Dyspersję znajdującą się w fiolce należy dokładnie sprawdzić na obecność cząstek stałych. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczneNie należy podawać dyspersji, jeżeli w fiolce znajdują się cząstki stałe. Należy obliczyć dokładną objętość dyspersji o stężeniu 5 mg/ml wymaganą do podania pacjentowi i przenieść strzykawką odpowiednią ilość odtworzonej dyspersji produktu Apexelsin do pustego, jałowego worka do infuzji dożylnych (z PVC lub z innego materiału). Wykorzystanie do przygotowania lub podawania produktu Apexelsin przyrządów medycznych, w których jako lubrykant stosuje się olej silikonowy (tj. strzykawek oraz worków do infuzji dożylnych), może prowadzić do tworzenia się strątów białkowych. Produkt Apexelsin należy podawać poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm, aby uniknąć podania opisanych strątów. Wykorzystanie filtra 15 μm zapewnia usunięcie strątów, nie zmieniając jednocześnie fizycznych lub chemicznych właściwości produktu przygotowanego do użycia. Stosowanie filtrów o porach mniejszych niż 15 μm może prowadzić do zatkania filtra. CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczneDo przygotowania i infuzji produktu Apexelsin nie są wymagane specjalistyczne pojemniki ani zestawy niezawierające ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP). Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka jednorazowego użytku TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrat zawiera docetaksel (w postaci trójwodzianu) odpowiadający 80 mg docetakselu (bezwodnego). Lepki roztwór zawiera 40 mg/ml docetakselu (bezwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka jednorazowego użytku z rozpuszczalnikiem zawiera 13% (m/m) etanolu 95% v/v w wodzie do wstrzykiwań (932 mg etanolu 95% v/v). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat jest przezroczystym lepkim roztworem o barwie żółtej do brązowożółtej. Rozpuszczalnik jest bezbarwnym roztworem. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z: operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. TAXOTERE w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Wskazania do stosowaniaPoprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Wskazania do stosowaniaRak gruczołu krokowego TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. TAXOTERE w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej ( ang. androgen-deprivation therapy , ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając jeden dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml DawkowanieW przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml DawkowanieW przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowaniedwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 min. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml DawkowanieHormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Lek podaje się w postaci wlewu, trwającego 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m 2 pc., w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5- fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml DawkowanieNależy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki. Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowaniena dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię. Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawkowania cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml DawkowanieDostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm 3 . U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowaniewe wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny-patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowaniestopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi. U pacjentów, u których wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc. W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml DawkowanieGdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm 3 a płytek do > 100 000 komórek/mm 3 . W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie| Objawy toksyczności | Dostosowanie dawki | | Biegunka 3. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. | | Biegunka 4. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię. | | Zapalenie jamy ustnej/zapalnie błony śluzowej 3. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. | | Zapalenie jamyustnej/zapalnie błony śluzowej 4. stopnia | Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml DawkowanieInformacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy > 2,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml DawkowanieU pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml DawkowanieBrak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TAXOTERE w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego TAXOTERE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml DawkowanieSposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ brak jest danych dotyczących tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc, premedykacja składająca się z kortykosteroidów o ile nie są przeciwwskazane, np. deksametazon w dawce 16 mg/dobę (dawka 8 mg 2 razy na dobę) podawany doustnie przez 3 dni zaczynając od 1 dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu, 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.2). Układ krwiotwórczy Neutropenia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym po podaniu docetakselu. Najmniejsza liczba neutrofilów występowała po około 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale okres ten może być krótszy u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych chemioterapią. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościPodczas leczenia docetakselem zaleca się częste wykonywanie badania morfologii krwi. Kolejnego cyklu leczenia docetakselem nie należy stosować, dopóki liczba neutrofilów nie osiągnie wartości ≥ 1 500 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia docetakselem zalecane jest zmniejszenie dawki leku w kolejnych cyklach leczenia lub rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2). Częstość występowania gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią była mniejsza wśród pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem, w sytuacji, gdy podawano im profilaktycznie G-CSF. Pacjenci leczeni docetakselem z cisplatyną i 5-fluorouracylem (ang. TCF) powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościPacjenci otrzymujący schemat leczenia TCF powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), częstość występowania gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią była mniejsza, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów z rakiem piersi otrzymujących leczenie uzupełniające schematem TAC należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TAC powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje żołądkowo-jelitowe Zalecane jest zachowanie ostrożności u pacjentów z neutropenią, zwłaszcza w związku z ryzykiem rozwoju zaburzeń żołądkowo-jelitowych. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościChociaż większość przypadków wystąpiła podczas pierwszego lub drugiego cyklu leczenia zawierającego docetaksel, zapalenie jelit mogło rozwinąć się w dowolnym czasie i mogło doprowadzić do zgonu już w pierwszym dniu wystąpienia zapalenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia wczesnych objawów ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej (patrz punkt 4.2, 4.4 Układ krwiotwórczy i 4.8). Reakcje nadwrażliwości Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszego lub drugiego wlewu dożylnego. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu wlewu dożylnego docetakselu. Z tego powodu lek można podawać wyłącznie wtedy, gdy dysponuje się odpowiednim wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia niedociśnienia lub skurczu oskrzeli. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości o niewielkim nasileniu takie jak zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, nie jest konieczne przerwanie leczenia docetakselem. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościW przypadku wystąpienia ciężkich objawów, takich jak niedociśnienie, skurcz oskrzeli, uogólniona wysypka lub rumień, należy natychmiast przerwać podawanie docetakselu i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu. Pacjenci, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na docetaksel, w tym na bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości. Pacjenci ci powinni być ściśle monitorowani podczas rozpoczynania leczenia docetakselem. Reakcje skórne Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszew stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem. Stwierdzano ciężkie reakcje w postaci wykwitów skórnych poprzedzających złuszczanie, które prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościW trakcie leczenia docetakselem zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens- Johnson Syndrome, SJS), martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych poważnych reakcji skórnych i starannie obserwować. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie tych reakcji, należy rozważyć przerwanie leczenia docetakselem. Zatrzymanie płynów Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościZaburzenia układu oddechowego Zgłaszano występowanie zespołu ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc oraz niewydolności oddechowej, które mogą być związane się zgonem. U pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano przypadki występowania popromiennego zapalenia płuc. W przypadku wystąpienia nowych lub pogorszesznia istniejących objawów ze strony układu oddechowego, pacjentów należy uważnie monitorować, niezwłocznie zbadać oraz poddać właściwemu leczeniu. Przerwanie terapii docetakselem jest zalecane do czasu otrzymanie diagnozy. Wczesne zastosowanie środków podtrzymujących może pomóc poprawić stan pacjenta. Należy uważnie rozważyć korzyści wynikające z wznowienia terapii docetakselem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów leczonych docetakselem w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc., u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz [AlAT i (lub) AspAT] powyżej 1,5-krotnej wartości GGN jednocześnie ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej – powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych, takich jak zagrażająca życiu posocznica, zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączka neutropeniczna, zakażenia, trombocytopenia, zapalenie jamy ustnej i osłabienie. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościDlatego u pacjentów, u których występuje zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., a parametry czynności wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia docetakselem oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2). U chorych ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej powyżej 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i nie należy stosować docetakselu, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) powyżej 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej powyżej 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny powyżej GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościNie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Układ nerwowy W przypadku wystąpienia objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). Kardiotoksyczność U pacjentów otrzymujących docetaksel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicyna lub epirubicyna), obserwowano niewydolność serca. Może ona mieć umiarkowany lub ciężki przebieg i związana była z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.8). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościPacjentów będących kandydatami do leczenia skojarzonego docetaksel z trastuzumabem należy poddać podstawowej ocenie kardiologicznej. U pacjentów leczonych takim schematem, należy oceniać następnie w trakcie leczenia czynność serca (np. co trzy miesiące), tak aby wykryć ewentualnie rozwijające się zaburzenia czynności serca. Więcej szczegółów, patrz charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurczu komorowego (czasami prowadzącego do zgonu) u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie podstawowej oceny kardiologicznej. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościW przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie docetakselem oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Wtórne nowotwory złośliwe Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych, gdy docetaksel podawano w skojarzeniu z terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Wtórne nowotwory złośliwe (w tym ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, chłoniak nieziarniczy) mogą wystąpić kilka miesięcy lub lat po terapii z wykorzystaniem docetakselu. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas stosowania docetakselu, po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościz zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, guzem o znacznej masie, szybką progersją) należy uważnie obserwować. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia i leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego. Inne Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po po zakończeniu leczenia docetakselem (patrz punkt 4.6). Należy unikać jednoczesnego stosowania docetakselu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem) (patrz punkt 4.5). Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym w raku piersi Neutropenia powikłana U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia powikłana (przedłużająca się neutropenia z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem) należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościReakcje żołądkowo-jelitowe Wczesne objawy takie jak ból brzucha i tkliwość, gorączka, biegunka z neutropenią i bez neutropenii, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej. Dlatego należy je monitorować i wdrożyć szybko odpowiednie leczenie. Zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. Congestive heart failure) Pacjentów należy monitorować podczas leczenia i w okresie obserwacji po leczeniu w zakresie objawów zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych leczonych schematem TAC, ryzyko CHF było większe w pierwszym roku po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.8 i 5.1). Pacjenci z liczbą węzłów zajętych 4+ Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentów z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+, leczonych schematem TAC nie został całkowicie wykazany w końcowej analizie (patrz punkt 5.1). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościPacjenci w podeszłym wieku Ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania docetakselu w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku 70 lat. Ostrzeżenia dotyczące stosowania w opornym na kastrację raku gruczołu W badaniu raka gruczołu krokowego, wśród 333 pacjentów przyjmujących docetaksel co trzy tygodnie, 209 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej i 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów leczonych docetakselem co trzy tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością o ≥ 10% większą u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o ≥ 10% większą u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej niż u pacjentów w wieku 65 lat. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościOstrzeżenia dotyczące stosowania w przypadku hormonowrażliwego raka prostaty Z 545 pacjentów leczonych docetakselem co 3 tygodnie w badaniu hormonowrażliwego raka prostaty (STAMPEDE), 296 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, a 48 pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Więcej pacjentów w wieku ≥65 lat w grupie docetakselu zgłaszało reakcję nadwrażliwości, neutropenię, niedokrwistość, zatrzymanie płynów, duszność i zmiany w obrębie paznokci w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Zwiększenie częstości nigdy nie osiągnęło 10% różnicy z ramieniem kontrolnym. U pacjentów w wieku 75 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami neutropenia, niedokrwistość, biegunka, duszność i zakażenia górnych dróg oddechowych były zgłaszane z większą częstością (przynajmniej o 10% większą). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościOstrzeżenia dotyczące stosowania w gruczolakoraku żołądka Wśród 300 pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem z powodu raka żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy), 74 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej, a 4 pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była większa wśród pacjentów w wieku podeszłym, w porównaniu do osób młodszych. Częstość występowania następujących rodzajów zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wynosiła ≥ 10% wśród pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej, w porównaniu z młodszymi pacjentami: letarg, zapalenie jamy ustnej, neutropenia z zakażeniem. Należy ściśle monitorować pacjentów w wieku podeszłym, leczonych z zastosowaniem schematu TCF. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostroznościSubstancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 13% (m/m) etanolu 95% v/v (alkohol), czyli do 932 mg etanolu 95% v/v w jednej filce rozpuszczalnika, co odpowiada jego zawartości w 23 ml piwa lub 9,5 ml wina. Alkohol może wywierać niekorzystny wpływ na osoby z chorobą alkoholową. Zawartość alkoholu należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży i karmiących piersią, a także dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci ze schorzeniami wątroby i padaczką. Należy zwrócić uwagę na możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ilość alkoholu obecna w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych. Badania in vitro wykazały, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie leków, które indukują lub hamują aktywność cytochromu P450-3A lub są przez niego metabolizowane (i mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi, z uwagi na ryzyko wystąpienia znaczących interakcji pomiędzy nimi. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4, może zwiększyć się częstość występowania działań niepożądanych docetakselu w związku ze zmniejszonym metabolizmem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 (np. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Interakcjeketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny i worykonazolu), uzasadniona jest ścisła obserwacja kliniczna oraz może być wymagane dostosowanie dawki docetakselu podczas równoczesnego leczenia silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkty 4.4). W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u 7 pacjentów, jednoczesne podawanie docetakselu i ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 powodowało znaczące zmniejszenie klirensu docetakselu o 49%. Badano farmakokinetykę docetakselu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którym podawano prednizon. Docetaksel jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4, a prednizon jest lekiem o znanym działaniu indukującym aktywność izoenzymu CYP3A4. Nie zaobserwowano statystycznie znamiennego wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu. Docetaksel wiąże się silnie z białkami (powyżej 95%). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml InterakcjeChociaż nie przeprowadzono udokumentowanych badań dotyczących możliwych interakcji docetakselu z innymi produktami leczniczymi podawanymi równocześnie w warunkach in vivo , badania in vitro wykazały, że interakcje z substancjami silnie wiążącymi się z białkami, takimi jak: erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol oraz walproinian sodu nie wpływają na stopień wiązania docetakselu z białkami. Ponadto deksametazon nie wpływa na wiązanie docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na stopień wiązania digoksyny. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę żadnego z podawanych leków. Ograniczone dane z pojedynczego niekontrolowanego badania wykazały możliwość występowania interakcji pomiędzy docetakselem i karboplatyną. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml InterakcjeKlirens karboplatyny był o około 50% większy po podawaniu w leczeniu skojarzonym z docetakselem w porównaniu z wartościami opisanymi uprzednio dla karboplatyny podawanej w monoterapii. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym oraz mężczyznom, otrzymującym docetaksel należy zalecić unikanie zajścia w ciążę i płodzenia dzieci oraz zalecić natychmiastowe poinformowanie lekarza prowadzącego leczenie w przypadku wystąpienia takiej sytuacji. Ze względu na ryzyko genotoksyczności docetakselu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u kobiet w ciąży. Stwierdzono, że docetaksel jest embriotoksyczny i fetotoksyczny u królików i szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, docetaksel stosowany u kobiet ciężarnych może spowodować uszkodzenie płodu. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęDlatego też docetakselu nie wolno stosować w ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga jego podawania. Karmienie piersią Docetaksel jest substancją lipofilną, lecz nie uzyskano potwierdzenia, czy jest wydzielany z mlekiem matki. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka, należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia docetakselem. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że docetaksel może zmieniać płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni otrzymujący docetakselprzed rozpoczęciem leczenia muszą uzyskać poradę w sprawie przechowania swojego nasienia. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym oraz działania niepożądane tego produktu mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4 i 4.8). W związku z powyższym należy ostrzec pacjentów o działaniach niepożądanych tego produktu leczniczego i potencjalnym wpływie danej ilości alkoholu i na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się także, aby osoby te nie prowadziły pojazdów ani nie obsługiwały maszyn, jeśli podczas leczenia wystąpią u nich te działania niepożadane. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa dla wszystkich wskazań Działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u: 1312 i 121 pacjentów otrzymujących odpowiednio 100 mg/m 2 pc. i 75 mg/m 2 pc docetakselu w monoterapii 258 pacjentów otrzymujących docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną 406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną 92 pacjentów leczonych docetakselem w połączeniu z trastuzumabem 255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną 332 pacjentów (TAX327), którzy otrzymywali docetaksel w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem) 1276 pacjentów (744 w TAX 316 i 532 w GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem) 300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem) 174 pacjentów z rakiem głowy i szyi leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane 545 pacjentów (badanie STAMPEDE), którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT. Działania niepożądane zostały opisane wg skali toksyczności NCI (ang. National Cancer Institute ) (stopień 3 = G3; stopień 3-4 = G3/4; stopień 4 = G4) oraz wg terminologii COSTART (ang. Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms ) i MedDRA. Częstość występowania jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności mniejszego nasilenia występującego działania. Najczęstszymi działaniami niepożądanym podczas stosowania docetakselu były: przemijająca i niekumulująca się neutropenia (z najmniejszą liczbą neutrofili około 7. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądanednia, a średnim czasem trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 ) wynoszącym 7 dni, niedokrwistość, wyłysienie, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka i osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych docetakselu może być większe, kiedy jest on podawany w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Zgłoszone zdarzenia niepożądane (wszystkich stopni) wystąpiły u 10% pacjentów leczonych terapią skojarzoną z trastuzumabem. Zwiększyła się częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (40% w porównaniu z 31%) i zdarzeń niepożądanych 4. stopnia (34% w porównaniu z 23%) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z trastuzumabem w porównaniu z grupą leczoną docetakselem w monoterapii. W przypadku leczenia skojarzonego z kapecytabiną przedstawiono najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem ( 5%) odnotowane w III fazie badań klinicznych u pacjentów z rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia antracykliną (patrz charakterystyka produktu leczniczego kapecytabiny). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneW przypadku skojarzenia z ADT i prednizonem lub prednizolonem (badanie STAMPEDE), zdarzenia niepożądane występujące w ciągu 6 cykli leczenia docetakselem i mające o co najmniej 2% większą częstość występowania w ramieniu leczenia docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym, przedstawiono za pomocą skali ocen CTCAE. Następujące działania niepożądane są często obserwowane po stosowaniu docetakselu: Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości występowały zwykle w kilka minut po rozpoczęciu podawania wlewu docetakselu i miały zwykle nasilenie niewielkie do umiarkowanego. Najczęściej opisywanymi objawami były: zaczerwienienie, wysypka ze świądem lub bez świądu, ucisk w klatce piersiowej, ból pleców, duszność i gorączka polekowa lub dreszcze. Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się niedociśnieniem i (lub) skurczem oskrzeli lub uogólnioną wysypką i (lub) rumieniem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneZaburzenia układu nerwowego Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej powoduje konieczność zmniejszenia dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Objawy czuciowe o nasileniu łagodnym do umiarkowanego występowały pod postacią parestezji, dysestezji lub bólu włącznie z pieczeniem. Objawy neurologiczne typu zaburzeń ruchowych występowały głównie pod postacią osłabienia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obserwowano przemijające odczyny skórne, których nasilenie uznano jako niewielkie do umiarkowanego. Reakcje te charakteryzowały się rumieniem obejmującym miejscowe wykwity skórne, głównie na stopach, dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy), jak również na ramionach, twarzy i klatce piersiowej; zmianom tym często towarzyszył świąd. Wykwity występowały zwykle w ciągu tygodnia po podaniu wlewu z docetakselem. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneRzadziej występowały ciężkie objawy takie jak wykwity z następującym po nich złuszczaniem, które w sporadycznych przypadkach prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Występowały ciężkie zmiany paznokci charakteryzujące się odbarwieniami lub przebarwieniami, czasem bólem oraz oddzielaniem się płytki paznokciowej od łożyska. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego miały zazwyczaj niewielkie nasilenie i występowały pod postacią przebarwień, zapalenia, zaczerwienienia lub wysuszenia skóry, zapalenia żyły lub wynaczynienia w miejscu podania i obrzęku żyły. Opisywano zatrzymanie płynów, w tym takie zdarzenia jak: obrzęki obwodowe, rzadziej wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe zwykle zaczynają się od kończyn dolnych i mogą uogólniać się, powodując zwiększenie masy ciała o 3 kg lub więcej. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneCiężkość i nasilenie objawów zatrzymania płynów kumuluje się (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w monoterapii raka piersi CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | Niezbyt częste działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zakażenia (G3/4: 5,7%; w tym posocznicai zapalenie płuc, prowadzące do zgonuw 1,7%) | Zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%) | | | Zaburzenia krwii układu chłonnego | Neutropenia (G4: 76,4%);niedokrwistość (G3/4: 8,9%);gorączkaneutropeniczna | Trombocytopenia (G4: 0,2%) | | | Zaburzenia układuimmunologicznego | Nadwrażliwość (G3/4: 5,3%) | | | | Zaburzenia metabolizmui odżywiania | Brak łaknienia | | | | Zaburzenia układu nerwowego | Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4%) zaburzenia smaku (ciężkie: 0,07%przypadków) | | | | Zaburzenia serca | | Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%) | Niewydolność serca | | Zaburzenia naczyniowe | | Niedociśnienie; nadciśnienie tętnicze krwi;krwotok | |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | Niezbyt częste działania niepożądane | | Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia | Duszność (ciężkie przypadki: 2,7%) | | | | Zaburzenia żołądkai jelit | Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 5,3%);biegunka (G3/4: 4%);nudności (G3/4: 4%);wymioty (G3/4: 3%) | Zaparcia (ciężkie:0,2%); ból brzucha(ciężki: 1%); krwawienie z przewodupokarmowego (ciężkie przypadki: 0,3%) | Zapalenie przełyku (ciężkie przypadki: 0,4%) | | Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | Łysienie;odczyny skórne (G3/4: 5,9%);zmiany w obrębiepaznokci (ciężkie: 2,6%) | | | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 1,4%) | Bóle stawów | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%) astenia (ciężkie przypadki: 11,2%); Ból | Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego;ból w klatce piersiowej bez związku z układem krążenia lub układemoddechowym (ciężkie przypadki: 0,4%) | | | Badania diagnostyczne | | G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (< 5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (< 4%); G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 3%);G3/4 zwiększenieaktywności AlAT (< 2%) | |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w monoterapii raka piersi Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: przypadki krwawienia związane z trombocytopenią w stopniu 3/4. Zaburzenia układu nerwowego U 35,3% pacjentów po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w monoterapii obserwowano odwracalność objawów neurotoksyczności. Objawy te ustępowały samoistnie w ciągu 3 miesięcy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego łysienia po zaprzestaniu leczenia. W 73% odczyny skórne ustępowały w ciągu 21 dni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Średnia dawka skumulowana prowadząca do przerwania leczenia była większa niż 1 000 mg/m 2 pc., a średni czas do ustąpienia objawów zatrzymania płynów wynosił 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądanePoczątek umiarkowanego i ciężkiego zatrzymania płynów występuje później u pacjentów, u których zastosowano premedykację (średnia dawka skumulowana: 818,9 mg/m 2 pc.), w porównaniu z pacjentami, u których nie zastosowano premedykacji (średnia dawka skumulowana: 489,7 mg/m 2 pc.). Jednakże zatrzymanie płynów występowało także u niektórych pacjentów podczas pierwszych kursów chemioterapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w monoterapii niedrobnokomórkowego raka płuca CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zakażenia (G3/4: 5%) | | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Neutropenia (G4: 54,2%);niedokrwistość (G3/4: 10,8%);trombocytopenia (G4: 1,7%) | Gorączka neutropeniczna | | Zaburzenia układuimmunologicznego | | Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków) | | Zaburzenia metabolizmui odżywiania | Brak łaknienia | | | Zaburzenia układu nerwowego | Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8%) | Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2,5%) | | Zaburzenia serca | | Zaburzenia rytmu (brak ciężkichprzypadków) | | Zaburzenia naczyniowe | | Niedociśnienie | | Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności (G3/4: 3,3%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 1,7%);wymioty (G3/4: 0,8%);biegunka (G3/4: 1,7%) | Zaparcia | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Łysienie;odczyny skórne (G3/4: 0,8%) | Zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,8%) | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | | Bóle mięśni | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Astenia (ciężkie przypadki: 12,4%);zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,8%);ból | | | Badania diagnostyczne | | G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2%) |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneTabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną w leczeniu raka piersi CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | Niezbyt częste działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zakażenia (G3/4: 7,8%) | | | | Zaburzenia krwii układu chłonnego | Neutropenia (G4: 91,7%); niedokrwistość(G3/4: 9,4%);gorączka neutropeniczna; trombocytopenia (G4:0,8%) | | | | Zaburzenia układuimmunologicznego | | Nadwrażliwość (G3/4: 1,2%) | | | Zaburzeniametabolizmu i odżywiania | | Brak łaknienia | | | Zaburzenia układu nerwowego | Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4%) | Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%) | | | Zaburzenia serca | | Niewydolność serca; Zaburzenia rytmu serca (brak ciężkichprzypadków) | | | Zaburzenia naczyniowe | | | Niedociśnienie | | Zaburzenia żołądkai jelit | Nudności (G3/4: 5%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,8%); biegunka(G3/4: 6,2%); wymioty(G3/4: 5%); zaparcia | | | | Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | Łysienie; zmiany w obrębie paznokci (ciężkie przypadki:0,4%); odczyny skórne(brak ciężkich przypadków) | | | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej | | Bóle mięśni | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Astenia (ciężkie przypadki: 8,1%); zatrzymanie płynów (ciężkie przypadki: 1,2%);Ból | Reakcja w miejscu podania wlewu dożylnego | | | Badania diagnostyczne | | G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2,5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej (< 2,5%) | G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 1%);G3/4 zwiększenie aktywności AlAT(< 1%) |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneTabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc.w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | Niezbyt częste działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zakażenia (G3/4: 5,7%) | | | | Zaburzenia krwii układu chłonnego | Neutropenia (G4: 51,5%); niedokrwistość(G3/4: 6,9%);trombocytopenia (G4:0,5%) | Gorączkaneutropeniczna | | | Zaburzenia układuimmunologicznego | Nadwrażliwość (G3/4:2,5%) | | | | Zaburzeniametabolizmu i odżywiania | Brak łaknienia | | | | Zaburzenia układu nerwowego | Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7%); obwodowa neuropatiaruchowa (G3/4: 2%) | | | | Zaburzenia serca | | Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%) | Niewydolność serca | | Zaburzenia naczyniowe | | Niedociśnienie (G3/4: 0,7%) | | | Zaburzenia żołądkai jelit | Nudności (G3/4: 9,6%);wymioty (G3/4: 7,6%);biegunka (G3/4: 6,4%);zapalenie jamy ustnej (G3/4: 2%) | Zaparcia | | | Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | Łysienie;zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,7%); odczyny skórne(G3/4: 0,2%) | | | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej | Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 0,5%) | | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Astenia (ciężkie 9,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%);gorączka (G3/4: 1,2%) | Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego;ból | | | Badania diagnostyczne | | G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (2,1%);G3/4 zwiększenieaktywności AlAT (1,3%) | G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (0,5%);G3/4 zwiększenieaktywności fosfatazy zasadowej (0,3%) |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneTabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Neutropenia (G3/4: 32%); gorączka neutropeniczna (obejmuje gorączkę neutropeniczną i stosowanie antybiotyków) i neutropeniaz posocznicą | | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Brak łaknienia | | | Zaburzenia psychiczne | Bezsenność | | | Zaburzenia układu nerwowego | Parestezje, ból głowy,zaburzenia smaku, niedoczulica | | | Zaburzenia oka | Nasilenie łzawienia, zapalenie spojówek | | | Zaburzenia serca | | Niewydolność serca | | Zaburzenia naczyniowe | Obrzęk chłonny | | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Krwawienie z nosa, ból nosai gardła, zapalenie nosa i gardła, duszność, kaszel, wodnistywyciek z nosa | | | Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności, biegunka, wymioty,zaparcia, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Łysienie, rumień, wysypka, zmiany w obrębie paznokci | | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, bóle kości, bólepleców | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Astenia, obrzęk obwodowy, gorączka, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, ból, objawy grypopodobne, bóle w klatcepiersiowej, sztywność mięśni | Letarg | | Badania diagnostyczne | Zwiększenie masy ciała | |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi Zaburzenia serca Donoszono o wystąpieniu objawów niewydolności serca u 2,2% pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem, w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących sam docetaksel. W grupie pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem 64% otrzymywało wcześniej antracyklinę jako leczenie adjuwantowe w porównaniu z 55% w grupie otrzymującej tylko docetaksel. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Toksyczność hematologiczna była zwiększona u pacjentów otrzymujących trastuzumab i docetaksel, w porównaniu z grupą otrzymującą docetaksel w monoterapii (neutropenia w stopniu 3/4 – 32% w porównaniu z 22%, stosując kryteria wg NCI-CTC). Należy zwrócić uwagę, że dane te są prawdopodobnie niedoszacowane z uwagi na fakt, że docetaksel podawany w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądanepowodował wystąpienie neutropenii u 97% pacjentów, u 76% w stopniu 4., w oparciu o nadir liczby komórek krwi. W grupie pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem zaobserwowano większą ilość przypadków neutropenii z gorączką/neutropenii z posocznicą niż w grupie pacjentów leczonych tylko docetakselem (23% w porównaniu z 17%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z kapecytabiną w leczeniu raka piersi CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Kandydoza jamy ustnej (G3/4:<1%) | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Neutropenia (G3/4: 63%);Niedokrwistość (G3/4: 10%) | Trombocytopenia (G3/4: 3%) | | Zaburzenia metabolizmui odżywiania | Brak łaknienia (G3/4: 1%);zmniejszenie apetytu | Odwodnienie (G3/4: 2%); | | Zaburzenia układu nerwowego | Zaburzenia smaku (G3/4:<1%);parestezje (G3/4: <1%) | Zawroty głowy;ból głowy (G3/4: <1%); neuropatia obwodowa | | Zaburzenia oka | Zwiększone łzawienie | | | Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Ból gardła i krtani (G3/4: 2%) | Duszność (G3/4: 1%);kaszel (G3/4: <1%); krwawienie z nosa (G3/4: <1%) | | Zaburzenia żołądka i jelit | Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 18%);biegunka (G3/4: 14%);nudności (G3/4: 6%);wymioty (G3/4: 4%); zaparcia (G3/4: 1%); ból brzucha (G3/4: 2%);niestrawność | Ból nadbrzusza; suchość w ustach | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%)łysienie (G3/4: 6%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 2%) | Zapalenie skóry;wysypka rumieniowata (G3/4:<1%); odbarwienie paznokci; oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska(G3/4: 1%) | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Bóle mięśni (G3/4: 2%); bóle stawów (G3/4: 1%) | Ból kończyny (G3/4: <1%); ból pleców (G3/4: 1%); | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Astenia (G3/4: 3%);gorączka (G3/4: 1%); zmęczenie / osłabienie (G3/4: 5%);obrzęk obwodowy (G3/4: 1%); | Letarg;ból | | Badania diagnostyczne | | Zmniejszenie masy ciała; G3/4 hiperbilirubinemia (9%) |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneTabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zakażenia (G3/4: 3,3%) | | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Neutropenia (G3/4: 32%);niedokrwistość (G3/4: 4,9%) | Trombocytopenia (G3/4: 0,6%); gorączka neutropeniczna | | Zaburzenia układuimmunologicznego | | Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%) | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Brak łaknienia (G3/4: 0,6%) | | | Zaburzenia układu nerwowego | Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%); zaburzenia smaku (G3/4: 0%) | Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%) | | Zaburzenia oka | | Zwiększone łzawienie (G3/4: 0,6%) | | Zaburzenia serca | | Osłabienie czynności lewej komory serca (G3/4: 0,3%) | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia | | Krwawienie z nosa (G3/4: 0%); duszność (G3/4: 0,6%);kaszel (G3/4: 0%) | | Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności (G3/4: 2,4%);biegunka (G3/4: 1,2%); zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła (G3/4: 0,9%);wymioty (G3/4: 1,2%) | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Łysienie;zmiany w obrębie paznokci (niezbyt ciężkie) | Złuszczająca się wysypka (G3/4: 0,3%) | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | | Bóle stawów (G3/4: 0,3%); bóle mięśni (G3/4: 0,3%) | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Zmęczenie (G3/4: 3,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie:0,6%) | |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneTabelaryczne zestawienie działań niepożądanych w miejscowo zaawansowanym lub hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego z przerzutami z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/ m² w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT (badanie STAMPEDE) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Neutropenia (G3-4: 12%); Niedokrwistość;Gorączka neutropeniczna (G3-4: 15%) | | | Zaburzenia układuimmunologicznego | | Nadwrażliwość (G3-4: 1%) | | Zaburzeniaendokrynologiczne | | Cukrzyca (G3-4: 1%) |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | Anoreksja | | Zaburzenia psychiczne | Bezsenność (G3: 1%) | | | Zaburzenia układu nerwowego | Obwodowa neuropatia czuciowa (≥G3: 2%)aBól głowy | Zawroty głowy | | Zaburzenia oka | | Rozmazany obraz | | Zaburzenia serca | | Niedociśnienie (G3: 0%) | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Duszność (G3: 1%);Kaszel (G3: 0%); Zakażenie górnych dróg oddechowych (G3: 1%) | Zapalenie gardła (G3: 0%) | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka (G3: 3%);Zapalenie jamy ustnej (G3: 0%); Zaparcia (G3: 0%);Nudności (G3: 1%); Niestrawność;Ból brzucha (G3: 0%); Wzdęcia | Wymioty (G3: 1%) | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Łysienie (G3: 3%)aZmiany w obrębie paznokci (G3: 1%) | Wysypka | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Bóle mięśni | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Letarg (G3-4: 2%);Objawy grypopodobne (G3: 0%);Osłabienie (G3: 0%); Zatrzymanie płynów | Gorączka (G3: 1%); Kandydoza jamy ustnej; Hipokalcemia (G3: 0%);Hipofosfatemia (G3-4: 1%);Hipokaliemia (G3: 0%) |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądanea Z badania GETUG AFU15 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) – dane zbiorcze CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | Niezbyt częste działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zakażenie (G3/4:2,4%);infekcja w przebieguneutropenii (G3/4:2,6%) | | | | Zaburzenia krwii układu chłonnego | Niedokrwistość (G3/4: 3,0%);neutropenia (G3/4: 59,2%);trombocytopenia (G3/4: 1,6%);gorączkaneutropeniczna (G3/4:NA) | | | | Zaburzenia układuimmunologicznego | | Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%) | | | Zaburzenia metabolizmui odżywiania | Brak łaknienia (G3/4: 1,5%) | | | | Zaburzenia układu nerwowego | Zaburzenia smaku(G3/4: 0,6%);obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4:<0,1%) | Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%); | Omdlenie (G3/4: 0%); neurotoksyczność (G3/4: 0%);senność (G3/4: 0%) | | Zaburzenia oka | Zapalenie spojówek (G3/4: <0,1%) | Zwiększone łzawienie (G3/4: <0,1%); | | | Zaburzenia serca | | Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,2%) | | | Zaburzenia naczyniowe | Uderzenia gorąca (G3/4: 0,5%) | zapalenie żył (G3/4:0%); | Obrzęk limfatyczny (G3/4: 0%) | | Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Kaszel (G3/4: 0%) | | | Zaburzenia żołądkai jelit | Nudności (G3/4: 5,0%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 6,0%);wymioty (G3/4: 4,2%);biegunka (G3/4: 3,4%);zaparcia (G3/4: 0,5%) | Ból brzucha (G3/4:0,4%) | | | Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | Łysienie (utrzymujące się: <3%);zaburzenia skóry (G3/4: 0,6%);zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,4%) | | | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Bóle mięśni (G3/4:0,7%);bóle stawów (G3/4:0,2%) | | |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Niedociśnienie (G3/4: 0%); CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Zaburzenia układurozrodczego i piersi | Brak miesiączki (G3/4:NA) | | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Osłabienie (G3/4: 10,0%);gorączka (G3/4: NA);obrzęk obwodowy (G3/4: 0,2%) | | | | Badania diagnostyczne | | Zwiększenie masy ciała (G3/4: 0%);zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,2%) | |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) Zaburzenia układu nerwowego W badaniu TAX 316, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 84 pacjentów (11,3%) w ramieniu TAC i 15 pacjentów (2%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 10 pacjentów w ramieniu TAC (1,3%) i 2 pacjentów w ramieniu FAC (0,3%). W badaniu GEICAM 9805, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 10 pacjentów (1,9%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądanePod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 3 pacjentów w ramieniu TAC (0,6%) i 1 pacjenta w ramieniu FAC (0,2%). Zaburzenia serca W badaniu TAX 316, u 26 pacjentów (3,5%) w ramieniu TAC i 17 pacjentów (2,3%) w ramieniu FAC wystąpiła zastoinowa niewydolność serca. U wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego w każdym ramieniu badania zdiagnozowano zastoinową niewydolność serca po ponad 30 dniach od zakończenia leczenia. Dwóch pacjentów w ramieniu TAC i 4 pacjentów w ramieniu FAC zmarło z powodu niewydolności serca. W badaniu GEICAM 9805, u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu FAC rozwinęła się w okresie obserwacji zastoinowa niewydolność serca. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), zastoinowej niewydolności serca nie odnotowano u żadnego pacjenta w ramieniu TAC i 1 pacjent w ramieniu TAC zmarł z powodu kardiomiopatii rozstrzeniowej. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneZastoinowa niewydolność serca utrzymywała się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W badaniu TAX 316, łysienie utrzymujące się przez okres obserwacji po zakończeniu chemioterapii stwierdzono u 687 z 744 pacjentów (92,3%) w ramieniu TAC i u 645 z 736 pacjentów (87,6%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (rzeczywista mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), łysienie utrzymywało się u 29 pacjentów w ramieniu TAC (3,9%) i 16 pacjentów w ramieniu FAC (2,2%). W badaniu GEICAM 9805, łysienie zaczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 49 pacjentów (9,2%) w ramieniu TAC i 35 pacjentów (6,7%) w ramieniu FAC. Łysienie lub nasilenie łysienia związane z rozpoczęciem podawania badanego leku, w okresie obserwacji wystąpiło u 42 pacjentów (7,9%) w ramieniu TAC i 30 pacjentów (5,8%) w ramieniu FAC. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądanePod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), łysienie utrzymywało się u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi W badaniu TAX 316, brak miesiączki który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, zgłoszono u 202 z 744 pacjentek (27,2%) w ramieniu TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0%) w ramieniu FAC. Brak miesiączki utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat) u 121 z 744 pacjentek (16,3%) w ramieniu TAC i 86 pacjentek (11,7%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, brak miesiączki zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia u 18 pacjentek (3,4%) w ramieniu TAC i u 5 pacjentek (1,0%) w ramieniu FAC. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądanePod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), brak miesiączki utrzymywał się u 7 pacjentek w ramieniu TAC (1,3%) i 4 pacjentek w ramieniu FAC (0,8%). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniu TAX 316 obrzęk obwodowy, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 119 z 744 pacjentów (16,0%) w ramieniu TAC i 23 z 736 pacjentów (3,1%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk obwodowy utrzymywał się u 19 pacjentów (2,6%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,5%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 11 z 744 pacjentów (1,5 %) w ramieniu TAC i 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądanePod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 6 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,1%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 astenię, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 236 z 744 pacjentów (31,7%) w ramieniu TAC i 180 z 736 pacjentów (24,5%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), astenia utrzymywała się u 29 pacjentów (3,9%) w ramieniu TAC i 16 pacjentów (2,2%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, obrzęk obwodowy zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądanePod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obrzęk obwodowy nie występował u żadnego pacjenta (0%) w ramieniu TAC i utrzymywał się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wystąpił u 5 pacjentów (0,9 %) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Astenia, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia, wystąpiła u 12 pacjentów (2,3%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, astenia utrzymywała się u 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneOstra białaczka/zepsoły mielodysplastyczne Po 10-letnim okresie obserwacji w badaniu TAX 316, ostrą białaczkę stwierdzono u 3 z 744 pacjentów (0,4%)w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Jeden pacjent (0,1%) z ramienia TAC i 1 pacjent (0,1%) z ramienia FAC zmarł z powodu ostrej białaczki szpikowej podczas okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat). Zespoły mielodysplastyczne stwierdzono u 2 z 744 pacjentów (0,3%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu GEICAM 9850 ostrą białaczkę stwierdzono u 1 z 532 (0,2%) pacjentów w ramieniu TAC. Nie odnotowano przypadków ostrej białaczki u pacjentów w ramieniu FAC. W obu grupach u żadnego pacjenta nie stwierdzono zespołu mielodysplastycznego. Powikłania związane z neutropenią Poniższa tabela pokazuje, że częstość występowania neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądanezmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF, po tym jak stała się ona obowiązkowa w ramieniu TAC – badanie GEICAM. Powikłania związane z neutropenią u pacjentów otrzymujacych TAC, z lub bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (GEICAM 9805) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane | Bez pierwotnej profilaktyki G-CSF(n=111) n (%) | Z pierwotną profilaktykąG-CSF(n=421) n (%) | | Neutropenia (w stopniu 4.) | 104 (93,7) | 135 (32,1) | | Gorączka neutropeniczna | 28 (25,2) | 23 (5,5) | | Zakażenie z neutropenią | 14 (12,6) | 21 (5,0) | | Zakażenie z neutropenią (w stopniu 3.-4.) | 2 (1,8) | 5 (1,2) |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneTabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zakażenia z neutropenią; zakażenia (G3/4: 11,7%) | | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość (G3/4: 20,9%);neutropenia (G3/4: 83,2%);trombocytopenia (G3/4: 8,8%); gorączka neutropeniczna | | | Zaburzenia układuimmunologicznego | Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%) | | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Brak łaknienia (G3/4: 11,7%) | | | Zaburzenia układu nerwowego | Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7%) | Zawroty głowy (G3/4: 2,3%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%) | | Zaburzenia oka | | Zwiększenie łzawienia (G3/4: 0%) | | Zaburzenia ucha i błędnika | | Upośledzenie słuchu (G3/4: 0%) | | Zaburzenia serca | | Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 1,0%). | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka (G3/4: 19,7%);nudności (G3/4: 16%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 23,7%);wymioty (G3/4: 14,3%) | Zaparcia (G3/4: 1,0 %);ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%); zapalenie przełyku/dysfagia/bolesnepołykanie (G3/4: 0,7%). | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Łysienie (G3/4: 4,0%) | Wysypka/świąd (G3/4: 0,7%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,7%);złuszczanie się skóry (G3/4: 0%) | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Letarg (G3/4: 19,0%);gorączka (G3/4: 2,3%); zatrzymanie płynów | |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | | (ciężkie/stanowiące zagrożenie dla życia: 1%) | |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 17,2% oraz 13,5% pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu wtórnej profilaktyki u 19,3% pacjentów (10,7% cykli). Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 12,1% i 3,4% pacjentów, otrzymujących profilaktycznie G-CSF oraz u 15,6% i 12,9% pacjentów nieotrzymujących profilaktycznie G-CSF (patrz punkt 4.2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu raka głowy i szyi Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | Niezbyt częste działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zakażenie (G3/4: 6,3%);zakażenie z neutropenią | | | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) | | Ból z powodu raka (G3/4: 0,6%) | | | Zaburzenia krwii układu chłonnego | Neutropenia (G3/4: 76,3%);niedokrwistość (G3/4: 9,2);trombocytopenia (G3/4: 5,2%) | Gorączkaneutropeniczna | | | Zaburzenia układuimmunologicznego | | Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków) | | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Brak łaknienia (G3/4: 0,6%) | | | | Zaburzenia układu nerwowego | Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu;obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%) | Zawroty głowy | | | Zaburzenia oka | | Zwiększone łzawienie;zapalenie spojówek | | | Zaburzenia uchai błędnika | | Upośledzenie słuchu | | | Zaburzenia serca | | Niedokrwienie mięśniasercowego (G3/4: 1,7%) | Zaburzenia rytmu (G3/4: 0,6%) | | Zaburzenia naczyniowe | | Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%) | |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | Niezbyt częste działania niepożądane | | Zaburzenia żołądkai jelit | Nudności (G3/4: 0,6%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 4,0%);biegunka (G3/4: 2,9%);wymioty (G3/4: 0,6%). | Zaparcia;zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 0,6%);ból brzucha; niestrawność; krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4:0,6%) | | | Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | Łysienie (G3/4: 10,9%) | Wysypka ze świądem; suchość skóry; złuszczanie się skóry(G3/4: 0,6%). | | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | | Bóle mięśni (G3/4: 0,6%) | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Letarg (G3/4: 3,4%);gorączka (G3/4: 0,6%); zatrzymanie płynów;obrzęk | | | | Badania diagnostyczne | | Zwiększenie masy ciała | |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | Niezbyt częste działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zakażenie (G3/4: 3,6%) | Zakażenie z neutropenią | | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) | | Ból z powodu raka (G3/4: 1,2%) | | | Zaburzenia krwii układu chłonnego | Neutropenia (G3/4: 83,5%);niedokrwistość (G3/4: 12,4);trombocytopenia (G3/4: 4,0%);neutropenia z gorączką | Gorączkaneutropeniczna | | | Zaburzenia układuimmunologicznego | | | Nadwrażliwość | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Brak łaknienia (G3/4: 12,0%) | | | | Zaburzenia układu nerwowego | Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu (G3/4: 0,4%); obwodowa neuropatiaczuciowa (G3/4: 1,2%) | Zawroty głowy (G3/4: 2,0%);obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%) | | | Zaburzenia oka | | Zwiększone łzawienie | Zapalenie spojówek |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Bardzo częste działania niepożądane | Częste działania niepożądane | Niezbyt częste działania niepożądane | | Zaburzenia uchai błędnika | Upośledzenie słuchu (G3/4: 1,2%) | | | | Zaburzenia serca | | Zaburzenia rytmu (G3/4: 2,0%) | Niedokrwienie mięśnia sercowego | | Zaburzenia naczyniowe | | | Zaburzenia żylne | | Zaburzenia żołądkai jelit | Nudności (G3/4: 13,9%);zapalenie jamy ustnej (G3/4: 20,7%);wymioty (G3/4: 8,4%);biegunka (G3/4: 6,8%); zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 12,0%);zaparcie (G3/4: 0,4%) | Niestrawność (G3/4: 0,8%);ból brzucha (G3/4: 1,2%);krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4%) | | | Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | Łysienie (G3/4: 4,0%); wysypka ze świądem | Suchość skóry; złuszczanie się skóry | | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | | Bóle mięśni (G3/4: 0,4%) | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Letarg (G3/4: 4,0%);gorączka (G3/4: 3,6%); zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%);obrzęk (G3/4: 1,2%) | | | | Badania diagnostyczne | Zmniejszenie masy ciała | | Zwiększenie masy ciała |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneDoświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych (częstość nieznana), w tym chłoniaka nieziarniczego, w związku ze stosowaniem docetakselu w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Zgłaszano ostrą białaczkę szpikową i zespół mielodysplastyczny (niezbyt często) w głównych badaniach klinicznych dotyczących raka piersi ze schematem leczenia TAC. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz inne działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego. Zgłaszano występowanie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation ), często w połączeniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneZaburzenia układu immunologicznego Były opisywane przypadki wstrząsu anafilaktycznego, czasami zakończone zgonem. Raportowano reakcje nadwrażliwości na docetaksel (częstość nieznana) u pacjentów, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel. Zaburzenia układu nerwowego Podczas podawania docetakselu obserwowano rzadkie przypadki drgawek lub przemijającej utraty świadomości. Reakcje te niekiedy pojawiają się podczas podawania wlewu dożylnego produktu leczniczego. Zaburzenia oka Opisywano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (błyski, mroczki), które zwykle występowały podczas wlewu produktu leczniczego i związane były z reakcjami nadwrażliwości. Te działania niepożądane były przemijające i ustępowały po zaprzestaniu wlewu. Rzadko obserwowano przypadki łzawienia z zapaleniem spojówek lub bez zapalenia spojówek, spowodowane niedrożnością przewodu łzowego. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneU pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (CMO). Zaburzenia ucha i błędnika Zgłaszano rzadkie przypadki działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu. Zaburzenia serca Zgłaszano rzadkie przypadki zawału mięśnia sercowego. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurcz komorowy (częstość nieznana), czasami prowadzący do zgonu, u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem. Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki zdarzeń żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko zgłaszano przypadki zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) oraz przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc i niewydolności oddechowej, niekiedy zakończone zgonem. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneU pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano rzadkie przypadki popromiennego zapalenia płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego lub zapalenia jelit w przebiegu neutropenii, z ryzkiem zgonu (częstość nieznana). Zgłaszano rzadkie przypadki odwodnienia w następstwie zaburzeń żołądka i jelit, w tym zapalenia jelit oraz perforacji żołądka lub jelit. Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, niekiedy prowadzące do zgonu, szczególnie u pacjentów z wcześniej występującymi chorobami wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Po podaniu docetakselu występował skórny toczeń rumieniowaty, wysypki pęcherzowe, takie jak rumień wielopostaciowy i ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) i ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądanePo zastosowaniu docetakselu były opisywane zmiany o typie sklerodermalnym zwykle poprzedzane przez obrzęk limfatyczny. Zgłaszano przypadki trwałego wyłysienia (częstość nieznana). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zgłaszano przypadki niewydolności nerek i zaburzeń czynności nerek. W około 20% tych przypadków nie występowały czynniki ryzyka ostrej niewydolności nerek, takie jak jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych oraz zaburzenia żołądka i jelit. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko zgłaszano zjawisko nawrotu objawów popromiennych (ang. radiation recall phenomena ). Obserwowano ponowne reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia (częstość nieznana) w miejscach poprzedniego wynaczynienia (nawrót reakcji skórnej w miejscu poprzedniego wynaczynienia po podaniu docetakselu w innym miejscu). Zatrzymaniu płynów nie towarzyszyły ostre epizody skąpomoczu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko zgłaszano odwodnienie i obrzęk płuc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneZaburzenia metabolizmu i odżywiania Zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zgłaszano przypadki występowania hiponatremii w większości związanej z odwodnieniem, wymiotami oraz zapaleniem płuc. Zaobserwowano hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię, zwykle związane z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, a w szczególności z biegunką. Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza, potencjalnie śmiertelne (częstość nieznana). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki zapalenia mięśni podczas stosowania docetakselu (częstość nieznana). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Istnieje kilka doniesień o przedawkowaniu. Nie jest znane antidotum na docetaksel w przypadku jego przedawkowania. Po przedawkowaniu pacjent powinien przebywać na specjalistycznym oddziale, gdzie możliwe jest dokładne kontrolowanie czynności życiowych. W razie przedawkowania może dojść do nasilenia działań niepożądanych. Główne przewidywane powikłania to: zahamowanie czynności szpiku kostnego, obwodowa neurotoksyczność i zapalenie błon śluzowych. W przypadku rozpoznania przedawkowania docetakselu należy najszybciej jak to możliwe podać pacjentowi produkt G-CSF. W razie potrzeby należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna:taksoidy, kod ATC: L01CD02 Mechanizm działania Docetaksel jest lekiem przeciwnowotworowym, działającym poprzez pobudzanie łączenia tubuliny w trwałe mikrotubule i hamowanie ich rozpadu, co powoduje znaczne zmniejszenie ilości wolnej tubuliny. Łączenie docetakselu z mikrotubulami nie zmienia liczby protofilamentów. Wykazano in vitro , że docetaksel przerywa w komórkach sieć mikrotubularną, która jest niezbędna do czynności życiowych w komórce w fazie mitozy i interfazy. Rezultat działania farmakodynamicznego Wykazano in vitro w testach na klonogenność, że docetaksel działa cytotoksycznie na komórki mysich i ludzkich różnych linii nowotworowych, również na komórki pochodzące ze świeżo usuniętych guzów nowotworowych u ludzi. Docetaksel osiąga duże stężenia wewnątrzkomórkowe i utrzymuje się w komórkach przez dłuższy czas. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneDodatkowo wykazano, że docetaksel jest aktywny w wielu, ale nie we wszystkich, liniach komórkowych charakteryzujących się nadmierną ekspresją glikoproteiny P kodowanej przez gen oporności wielolekowej. In vivo aktywność docetakselu nie zależy od schematu podawania. Lek ma szerokie spektrum doświadczalnie stwierdzonej aktywności przeciwnowotworowej w zaawansowanych wszczepach linii nowotworów mysich bądź ludzkich in vivo . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z leczenia uzupełniającego docetakselem pacjentów w wieku 18-70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i KPS ≥ 80%. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamicznePo stratyfikacji w zależności od ilości zajętych węzłów chłonnych (1-3, 4+), 1491 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących albo docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc., podawany 1 godzinę po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m 2 pc. (grupa TAC), albo doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc., po czym fluorouracyl w dawce 500 mg/m 2 pc. i cyklofosfamid w dawce 500 mg/m 2 pc. (grupa FAC). Oba schematy leczenia stosowano jeden raz, co 3 tygodnie przez 6 cykli. Docetaksel podawano w postaci 1-godzinnego wlewu, wszystkie pozostałe produkty lecznicze podawano we wstrzyknięciu dożylnym w postaci bolusa, pierwszego dnia. Jako wtórną profilaktykę pacjentom, u których wystąpiła neutropenia powikłana (z gorączką neutropeniczną, przedłużającą się neutropenią, lub zakażeniem) podawano G-CSF. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamicznePacjentom w grupie otrzymującej TAC podawano profilaktycznie cyprofloksacynę doustnie w dawce 500 mg (dwa razy na dobę) lub inny odpowiedni antybiotyk, przez 10 kolejnych dni, rozpoczynając 5. dnia każdego cyklu. W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjenci z dodatnimi receptorami estrogenowymi i (lub) progesteronowymi otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg na dobę przez okres aż do 5 lat. Uzupełniające leczenie napromienianiem zalecano zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji prowadzących badania i otrzymywało je 69% pacjentów przyjmujących TAC i 72% pacjentów otrzymujących FAC. Wykonano dwie analizy pośrednie i jedną analizę końcową. Pierwszą analizę pośrednią zaplanowano na 3 lata od daty, kiedy wykonano połowę włączenia do badania. Druga analizę pośrednią wykonano po 400 przypadkach przeżycia bez nawrotu choroby (DFS), które zostały zarejestrowanie ogólnie, co doprowadziło do średniego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 55 miesięcy. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneKońcową analizę wykonano, gdy wszyscy pacjenci zgłosili się na wizytę kontrolną po 10-letnim okresie obserwacji po zakończeniu leczenia (chyba, że wystąpiło u nich przeżycie bez nawrotu choroby lub pacjenci zmarli przed okresem obserwacji po zakończeniu leczenia). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie bez nawrotu choroby (DFS) a drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był całkowity czas przeżycia (OS). Końcową analizę wykonano z rzeczywistym średnim okresem obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącym do 96 miesięcy. Wykazano istotnie dłuższe przeżycie bezobjawowe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC. Ryzyko wznów w okresie 10 lat obserwacji było mniejsze u pacjentów otrzymujących schemat leczenia TAC w porównaniu z pacjentami z grupy FAC (39% w porównaniu z 45%), tj. bezwzględna różnica ryzyka zmniejszona o 6% (p = 0,0043). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneCałkowite przeżycie w 10-letniej obserwacji było istotnie dłuższe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC (76% w porównaniu z 69%), tj. bezwzględna różnica zgonu zmniejszona o 7% (p = 0,002). Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentów z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+ leczonych schematem TAC nie został całkowicie wykazany w końcowej analizie. Ogólnie, wyniki badania wskazują na pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu ze schemtem FAC. Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC analizowano zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami ryzyka: CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne | Przeżycie bez nawrotu choroby(DFS) | Całkowity czas przeżycia (OS) | | Podgrupapacjentów | Liczba pacjentów | Współcz.ryzyka* | 95%CI | p = | Współcz.ryzyka* | 95%CI | p = | | Liczba węzłów | | | | | | | | | zajętych | | | | | | | | | Całkowita | 745 | 0,80 | 0,68-0,93 | 0,0043 | 0,74 | 0,61-0,90 | 0,0020 | | 1-3 | 467 | 0,72 | 0,58-0,91 | 0,0047 | 0,62 | 0,46-0,82 | 0,0008 | | 4+ | 278 | 0,87 | 0,70 -1,09 | 0,2290 | 0,87 | 0,67-1,12 | 0,2746 |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne* współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC związany jest z dłuższym czasem przeżycia bez objawów choroby oraz całkowitym czasem przeżycia w porównaniu ze schematem FAC. Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii (GEICAM 9805) Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z zastosowania produktu TAXOTERE w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii. 1060 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej TAXOTERE w dawce 75 mg/m 2 pc., podawanej 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc. (539 pacjentów w ramieniu TAC), lub doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc. podawanej po fluorouracylu w dawce 500 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne(521 pacjentów w ramieniu FAC) w leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem nawrotu choroby według kryteriów klasyfikacji St. Gallen 1998 (wielkość guza > 2 cm i (lub) guz bez receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR) i (lub) wysoki stopień złośliwości histologicznej/jądrowej guza (stopień 2. do 3.) i (lub) wiek pacjentów < 35 lat). Oba schematy leczenia były podawane co 3 tygodnie w 6 cyklach. TAXOTERE był podawany jako 1-godzinny wlew, wszystkie inne produkty lecznicze były podawane dożylnie w 1. dniu co trzy tygodnie. Pierwotna profilaktyka z zastosowaniem G -CSF stała się obowiązkowa w ramieniu TAC po randomizowaniu 230 pacjentów. Częstość występowania neutropenii, gorączki neutropeniczenej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4. zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF (patrz punkt 4.8). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamicznePo ostatnim cyklu chemioterapii, pacjenci w obu ramionach badania, z dodatnią obecnością receptora dla estrogenu (ER+) i (lub) progesteronu (PgR+) w guzie, otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg raz na dobę przez okres do 5 lat. Leczenie uzupełniające radioterapią było podawane zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w instytucjach uczestniczących w badaniu i zostało zastosowane u 57,3% pacjentów otrzymujących TAC i u 51,2% pacjentów otrzymujących FAC. Przeprowadzono główną i zaktualizowaną analizę. Analiza główna została wykonana, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów wynosił więcej niż 5 lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 77 miesięcy). Zaktualizowana analiza została przeprowadzona, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów (oprócz pacjentów, którzy doświadczyli okresu przeżycia bez nawrotu choroby lub przestali podlegać obserwacji) wyniósł 10 lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneGłównym punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był okres przeżycia bez nawrotu choroby. Drugim punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był całkowity czas przeżycia (OS). Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy wykazno znamiennie dłuższe przeżycie bez nawrotu choroby w ramieniu TAC w porównaniu do ramienia FAC. U pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 32% w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0,68, 95% CI (0,49- 0,93), p = 0,01). Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 16,5%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.84, 95% CI (0.65-1.08), p = 0.1646). Dane dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby były nieistotne statystycznie, ale wykazywały dodatni trend w kierunku leczenia schematem TAC. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneDla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy całkowity czas przeżycia (OS) był dłuższy w ramieniu TAC, u pacjentów leczonych schematem TAC ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 24%, w porównaniu z FAC (współczynnik ryzyka = 0,76; 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Jednakże rozłożenie OS nie różniło się istotnie między dwiema grupami. Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 9%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.91, 95% CI (0.63-1.32)). Wskaźnik przeżycia wynosił 93,7% w ramieniu TAC i 91,4% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 8 lat oraz 91,3% w ramieniu TAC i 89% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 10 lat. Dodatni stosunek korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu do schematu FAC nie zmienił się. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamicznePodgrupy pacjentów leczonych schematem TAC, w analizie głównej przeanalizowano zgodnie z prospektywną oceną głównych czynników prognostycznych (dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy) (patrz tabela poniżej): Analizy podgrupy – Badanie dotyczące leczenia uzupełniającego u pacjentów z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych (Analiza zgodna z zamiarem leczenia) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne| Podgrupa pacjentów | Liczba pacjentów wgrupie TAC | Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS) | | Współczynnikryzyka* | 95% CI | | Ogółem | 539 | 0,68 | 0,49-0,93 | | 1. kategoria wiekowa< 50 lat≥ 50 lat | 260279 | 0,670,67 | 0,43-1,050,43-1,05 | | 2. kategoria wiekowa< 35 lat≥ 35 lat | 42497 | 0,310,73 | 0,11-0,890,52-1,01 | | Status receptorów hormonalnychNegatywny Pozytywny | 195344 | 0,70,62 | 0,45-1,10,4-0,97 | | Rozmiar guza≤ 2 cm | 285254 | 0,690,68 | 0,43-1,10,45-1,04 | | Stopień złośliwości | | | | | histologicznej | | | | | Stopień 1. (włączając | 64 | 0,79 | 0,24-2,6 | | stopień nieoszacowany) | | | | | Stopień 2. | 216 | 0,77 | 0,46-1,3 | | Stopień 3. | 259 | 0,59 | 0,39-0,9 | | Status menopauzalnyPrzed menopauząPo menopauzie | 285254 | 0,640,72 | 0,40-10,47-1,12 |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne> 2 cm * współczynnik ryzyka (TAC/FAC) mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC jest związany z dłuższym czasem przeżycia bez nawrotu choroby w porównaniu ze schematem FAC. Przeprowadzone analizy podgrup badawczych dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby u pacjentów spełniających kryteria wg klasyfikacji St. Gallen 2009 – (populacja ITT) zostały przedstawione poniżej: CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne | TAC | FAC | Wspólczynnik ryzyka(TAC/FAC) | | | Podgrupy | (n=539) | (n=521) | (95% CI) | wartość p | | Spełnia kryteria odnośnie wskazaniado zastosowania chemioterapiia | | | | | | Nie | 18/214 | 26/227 | 0,796 | 0,4593 | | (8,4%) | (11,5%) | (0,434-1,459) | | | Tak | 48/325 | 69/294 | 0,606 | 0,0072 | | (14,8%) | (23,5%) | (0,42-0,877) | |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneTAC = docetaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid CI = przedział ufności; ER = receptor estrogenowy PR = receptor progesteronowy a guz bez receptora ER/PR lub guz III stopnia histologicznego lub wielkość guza > 5 cm Współczynnik ryzyka został oszacowany przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z grupą leczoną jako czynnikiem. TAXOTERE w monoterapii Przeprowadzono dwa porównawcze badania randomizowane III fazy z udziałem pacjentów z rakiem piersi z przerzutami: 326 pacjentów po niepowodzeniu leczenia produktami alkilującymi i 392 pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami. W badaniach tych docetaksel stosowany był w zalecanej dawce 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia lekami alkilującymi, porównywano docetaksel z doksorubicyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneDocetaksel powodował większy odsetek odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 52% i 37%, p = 0,01) i krótszy czas do wystąpienia odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 12 tygodni i 23 tygodnie, p = 0,007). Nie wpływał jednak na ogólny czas przeżycia (docetaksel – 15 miesięcy, doksorubicyna – 14 miesięcy, p = 0,38) ani na czas do wystąpienia progresji choroby w trakcie leczenia (docetaksel – 27 tygodni, doksorubicyna – 23 tygodnie, p = 0,54). Przerwano leczenie u trzech pacjentów (2%) otrzymujących docetaksel – z powodu zatrzymania płynów oraz u 15 pacjentów otrzymujących doksorubicynę (9%) – z powodu kardiotoksyczności (w tym trzy przypadki zakończone zgonem z powodu zastoinowej niewydolności serca). W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami, porównywano skuteczność leczenia docetakselem z leczeniem skojarzonym mitomycyną C i winblastyną (stosowanymi w dawkach odpowiednio: 12 mg/m 2 pc. co 6 tygodni i 6 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneW grupie leczonej docetakselem zaobserwowano większy odsetek odpowiedzi na leczenie (który wynosił odpowiednio 33% i 12%, p < 0,0001), dłuższy czas do wystąpienia progresji choroby (wynosił odpowiednio 19 tygodni i 11 tygodni, p = 0,0004) oraz dłuższy ogólny czas przeżycia (wynosił odpowiednio 11 miesięcy i 9 miesięcy, p = 0,01). Podczas tych dwóch badań III fazy profil bezpieczeństwa stosowania docetakselu był zgodny z obserwowanym podczas badań II fazy (patrz punkt 4.8). Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane, otwarte badanie III fazy, porównujące docetaksel w monoterapii z paklitakselem w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentów, których wcześniejsze leczenie zawierało antracyklinę. Całkowita liczba 449 pacjentów została włączona do grupy otrzymującej albo docetaksel w monoterapii w dawce 100 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, albo do grupy otrzymującej paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 3 godziny. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneObydwa schematy leczenia podawano co 3 tygodnie. Nie wpływając na główny punkt końcowy, ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (32% w porównaniu z 25%; p = 0,10), docetaksel wydłużał średni czas do wystąpienia progresji (24,6 tygodnia w porównaniu z 15,6 tygodnia; p < 0,01) i średni czas przeżycia (15,3 miesiąca w porównaniu z 12,7 miesiąca; p = 0,03). Więcej działań niepożądanych o stopniu nasilenia 3/4 obserwowano po stosowaniu docetakselu w monoterapii (55,4%) w porównaniu do paklitakselu (23,0%). TAXOTERE w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną: Przeprowadzono jedno, duże randomizowane badanie III fazy, obejmujące 429 uprzednio nieleczonych pacjentek z chorobą przerzutową, którym podawano doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. (grupa badana), w porównaniu z doksorubicyną podawaną w dawce 60 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cyklofosfamidem w dawce 600 mg/m 2 pc. (grupa kontrolna). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneW obydwu grupach stosowano leczenie w cyklach, co 3 tygodnie. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, p = 0,0138. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła odpowiednio 37,3 tygodnia (33,4 – 42,1; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 31,9 tygodnia (27,4 – 36,0; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej. Ogólny odsetek odpowiedzi był statystycznie znamiennie większy w grupie badanej niż w grupie kontrolnej, p = 0,009 i wynosił 59,3% (52,8 – 65,9; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 46,5% (39,8 – 53,2; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej. W wyżej omawianym badaniu, stwierdzano większą częstość występowania w grupie badanej niż w grupie kontrolnej następujących działań niepożądanych: ciężka neutropenia (odpowiednio 90% i 68,6%), gorączka neutropeniczna (odpowiednio 33,3% i 10%), zakażenia (odpowiednio 8% i 2,4%), biegunka (odpowiednio 7,5% i 1,4%), astenia (odpowiednio 8,5% i 2,4%) i ból (odpowiednio 2,8% i 0%). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneZ drugiej strony, w grupie kontrolnej w porównaniu z grupą badaną stwierdzano częstsze występowanie ciężkiej niedokrwistości (odpowiednio 15,8% i 8,5%) oraz częste występowanie ciężkiej kardiotoksyczności: zastoinowej niewydolności serca (odpowiednio 3,8% i 2,8%), zmniejszenie całkowitej wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang. Left Ventricular Ejection Fraction ) ≥ 20% (odpowiednio 13,1% i 6,1%) oraz zmniejszenie całkowitej wartości LVEF ≥ 30% (odpowiednio 6,2% i 1,1%). W grupie badanej wystąpił jeden zgon z powodu kardiotoksyczności (zastoinowa niewydolność serca), a w grupie kontrolnej zanotowano cztery zgony (u jednej pacjentki z powodu wstrząsu septycznego, a u trzech pacjentek z powodu zastoinowej niewydolności serca). W obu grupach, jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji Naukowych Badań Terapii Chorób Nowotworowych (EORTC, ang. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneEuropean Organization for Reseach into the Tratment of Cancer ) była porównywalna i nie zmieniała się w trakcie leczenia oraz w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem badano u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których guz wykazywał nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. Stu osiemdziesięciu sześciu pacjentów przydzielono metodą randomizacji do grupy otrzymującej docetaksel (100 mg/m 2 pc.) z trastuzumabem lub bez; 60% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie adjuwantowe z zastosowaniem antracyklin. Docetaksel z trastuzumabem wykazywał skuteczność, niezależnie od tego czy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie adjuwantowe antracyklinami, czy też nie stosowano tego leczenia. W badaniu tym wykorzystano jako główną metodę immunohistochemiczną (IHC), ukierunkowaną na wykazanie dodatniego stanu receptora HER2. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneMniejszą część pacjentów badano techniką hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH). U 87% pacjentów stwierdzono stan choroby określany jako ICH 3+, a u 95% pacjentów uczestniczących w badaniu – jako ICH 3+ i (lub) FISH dodatni. Dane na temat skuteczności podsumowano w poniższej tabeli: CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Docetaksel i trastuzumab1 n = 92 | Docetaksel1 n = 94 | | Współczynnik odpowiedzi (CI 95%) | 61%(50-71) | 34%(25-45) | | Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące)(CI 95%) | 11,4(9,2-15,0) | 5,1(4,4-6,2) | | Mediana TTP (miesiące) (CI 95%) | 10,6(7,6-12,9) | 5,7(5,0-6,5) | | Mediana czasu przeżycia (miesiące)(CI 95%) | 30,52(26,8-nw) | 22,12(17,6-28,9) |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneTTP = czas wolny od progresji ( time to progression ): „nw” wskazuje, że nie można było wyznaczyć lub czas nie został jeszcze osiągnięty. 1. Pełna analiza ( intent-to-treat ) 2. Oszacowana mediana czasu przeżycia TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne III fazy, w którym stosowano docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia chemioterapią cytotoksyczną, włączając stosowanie antracyklin. W badaniu tym wybrano losowo 255 pacjentek do leczenia docetakselem (w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie) i kapecytabiną (w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z następującą po tym tygodniową przerwą). Natomiast 256 pacjentek wybrano do grupy leczonej docetakselem w monoterapii (w dawce 100 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu przeżycia była dłuższa w grupie, w której stosowano docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną (p = 0,0126). Mediana czasu przeżycia wynosiła 442 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 352 dniami (w grupie docetaksel w monoterapii). Ogólny obiektywny odsetek odpowiedzi na leczenie (wg oceny badacza) w obu randomizowanych grupach wynosił odpowiednio 41,6% (w grupie otrzymującej docetaksel i kapecytabinę) i 29,7% (w grupie otrzymującej docetaksel w monoterapii); p = 0,0058. Czas do wystąpienia progresji choroby był dłuższy w grupie pacjentek leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną (p = 0,0001). Średni czas do wystąpienia progresji choroby wynosił 186 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 128 dniami (docetaksel w monoterapii). Niedrobnokomórkowy rak płuca Pacjenci uprzednio leczeni chemioterapią z radioterapią lub bez radioterapii W badaniu III fazy, u pacjentów uprzednio leczonych, oceniany czas do wystąpienia progresji wynosił odpowiednio 12,3 tyg. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamicznei 7 tyg., a ogólny czas przeżycia był statystycznie znamiennie dłuższy w grupie osób otrzymujących docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. w porównaniu z grupą osób leczonych wg najlepszych uznanych standardów leczenia paliatywnego (BSC, ang. Best Supportive Care ). Odsetek czasu przeżycia po 1. roku był także znacząco dłuższy u pacjentów leczonych docetakselem (40%) w porównaniu z grupą leczoną wg BSC (16%). Zużycie leków przeciwbólowych z grupy morfiny (p < 0,01), leków przeciwbólowych niemorfinowych (p < 0,01), innych leków związanych z chorobą (p = 0,06) oraz stosowanie radioterapii (p < 0,01) było mniejsze w grupie pacjentów leczonych docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. w porównaniu z grupą leczoną wg standardów BSC. Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie u ocenianych pacjentów wynosił 6,8%, a średni czas trwania odpowiedzi na leczenie wynosił 26,1 tygodnia. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneTaxotere w skojarzeniu z pochodnymi platyny u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią W badaniu III fazy spośród 1218 pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC, ang. Non Small Cell Lung Cancer ) w stadium III B lub IV ze stanem ogólnym wg skali Karnofsky (KPS, ang. Karnofsky Performance Status ) wynoszącym 70% lub więcej, którzy nie otrzymywali dotąd chemioterapii w tym wskazaniu, wybrano chorych do dwóch grup. Pierwsza grupa otrzymywała docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym, po którym następnie podawano cisplatynę (Cis) w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 min co 3 tygodnie lub docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6 mg/ml min.) podawaną przez 30 – 60 min co 3 tygodnie. Druga grupa otrzymywała winorelbinę (V) w dawce 25 mg/m 2 pc. podawaną przez 6 – 10 min w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu, po której podawano cisplatynę w dawce 100 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamicznekażdego pierwszego dnia cyklu leczenia powtarzanego co 4 tygodnie. Dane dotyczące czasu przeżycia, średniego czasu do wystąpienia progresji oraz odsetków odpowiedzi na leczenie przedstawia poniższa tabela: CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne | TCis n = 408 | VCisn = 404 | Analiza statystyczna | | Całkowity czas przeżycia(główny punkt końcowy):Mediana czasu przeżycia (miesiące) Roczny czas przeżycia (%) 2-letni czas przeżycia (%) | 11,34621 | 10,14114 | Współczynnik ryzyka: 1,12297,2% przedział ufności: 0,937; 1,342* Różnice w leczeniu: 5,4%95% przedział ufności: – 1,1; 12,0 Różnice w leczeniu: 6,2%95% przedział ufności: 0,2; 12,3 | | Mediana czasu do wystąpienia progresji (w tygodniach): | 22,0 | 23,0 | Współczynnik ryzyka: 1,03295% przedział ufności: 0,876; 1,216 | | Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (%): | 31,6 | 24,5 | Różnice w leczeniu: 7,1%95% przedział ufności: 0,7; 13,5 |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne*: Właściwe przy wielokrotnych porównaniach i dostosowane do czynników stratyfikacyjnych w obrębie ocenianej grupy pacjentów (stadium choroby oraz obszar leczenia). Wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany bólu, ogólnego oszacowania jakości życia (QoL, ang. Quality of Life ) i zostały ocenione za pomocą Euro QoL-5D, oceny objawów klinicznych w skali oceniającej objawy raka płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) oraz oceny stanu ogólnego wg skali Karnofsky (KPS). Wyniki te potwierdziły wyniki głównych punktów końcowych. Nie udowodniono równoważności, ani mniejszej skuteczności leczenia skojarzonego docetaksel z karboplatyną wobec leczenia referencyjnego VCis. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem i prednizolonem u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu III fazy (TAX 327). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneOgółem 1006 pacjentów z KPS ≥ 60 przydzielono losowo do grup o następujących schematach leczenia: docetaksel 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli. docetaksel 30 mg/m 2 pc. podawane co tydzień przez pierwsze 5 tygodni, w 6-tygodniowym cyklu, przez 5 cykli. mitoksantron 12 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli. Wszystkie 3 schematy podawane były w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem podawanymi stale po 5 mg dwa razy na dobę. Przeżycie całkowite u pacjentów otrzymujących docetaksel co trzy tygodnie było znamiennie dłuższe w porównaniu z leczonymi mitoksantronem. wydłużenie przeżycia obserwowane w ramieniu z docetakselem podawanym co tydzień nie było istotne statystycznie w porównaniu z ramieniem kontrolnym z mitoksantronem. Punkty końcowe badania dotyczące skuteczności w ramieniu z docetkselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym streszczono w następującej tabeli: CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne| Punkt końcowy | Docetakselco trzy tygodnie | Docetakselco tydzień | Mitoksantronco trzy tygodnie | | Liczba pacjentówMediana czasu przeżycia (miesiące) 95% CIWspółczynnik ryzyka 95% CIwartość p†* | 33518,9(17,0-21.2)0,761(0.619-0,936)0,0094 | 33417,4(15,7-19,0)0,912(0,747-1,113)0,3624 | 33716,5(14,4-18,6)— | | Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi PSA** (%) 95% CIwartość p* | 29145,4(39,5-51,3)0,0005 | 28247,9(41,9-53,9)< 0,0001 | 30031,7(26,4-37,3)- | | Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi bólowej (%) 95% CIwartość p* | 15334,6(27,1-42,4)0,0107 | 15431,2(24,0-39,1)0.0798 | 15721,7(15,5-28,9)- | | Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi guza (%) 95% CIwartość p* | 14112,1(7,2-18,6)0,1112 | 1348,2(4,2-14,2)0,5853 | 1376,6(3,0-12,1)- |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne† Stratyfikowany test log-rank * Próg istotności statystycznej = 0,0175 ** PSA: antygen swoisty gruczołu krokowego Biorąc pod uwagę fakt, że docetaksel podawany co tydzień wykazywał nieznacznie lepszy profil bezpieczeństwa niż docetaksel podawany co 3 tygodnie, jest możliwe że niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z leczenia docetakselem podawanego co tydzień. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w ogólnej jakości życia pomiędzy badanymi grupami. Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Badanie STAMPEDE Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego jednocześnie ze standardowym leczeniem (ADT) u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka gruczołu krokowego hormonowrażliwego, oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym, wieloramiennym, wieloetapowym badaniu (MAMS) z jednolitymi fazami II / III (STAMPEDE – MRC PR08). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneOgółem 1776 pacjentów płci męskiej zostało przydzielonych do ramion otrzymujących leczenie: • Standardowe leczenie + docetaksel 75 mg / m², podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli • Tylko standardowe leczenie Docetaksel podawano według schematu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem 5 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. Wśród 1776 zrandomizowanych pacjentów 1086 (61%) miało przerzuty, 724 zrandomizowano do docetakselu w połączeniu ze standardową opieką, 362 otrzymało opiekę standardową jako jedyne postępowanie. U tych pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami, mediana całkowitego czasu przeżycia była znacznie dłuższa w grupach leczonych docetakselem niż w grupie z wyłącznie opieką standardową, z medianą całkowitego czasu przeżycia 19 miesięcy dłuższą po dodaniu docetakselu do standardowej opieki (HR = 0,76, 95 % CI = 0,62-0,92, p = 0,005). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki skuteczności u pacjentów rakiem prostaty z przerzutami w grupie otrzymującej docetaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w poniższej tabeli: Skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz w ramieniu z opieką standardową w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (STAMPEDE) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne| Punkt końcowy | Docetaksel + standard opieki | Standard opieki bez leku | | Liczba pacjentów z rakiem prostaty | 362 | 724 | | z przerzutami | | | | Mediana całkowitego przeżycia | 62 | 43 | | (miesiące) | 51-73 | 40-48 | | 95% CI | | | | Skorygowany współczynnik | 0.76 | | ryzyka | (0.62-0.92) | | 95% CI | 0.005 | | a | | | Wartość p | | | Czas przeżycia bez niekorzystnych | | | | b | | | | zdarzeń | | | | Mediana (miesiące) | 20,4 | 12 | | 95% CI | 16,8-25,2 | 9,6-12 | | Skorygowany współczynnik | 0,66 | | ryzyka | (0,57-0,76) | | 95% CI | < 0,001 | | a | | | Wartość p | |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamicznea Wartość p obliczona na podstawie testu współczynnika wiarygodności i skorygowana dla wszystkich czynników stratyfikacji (z wyjątkiem centralnej i planowanej terapii hormonalnej) i stratyfikowana według okresu próbnego b Czas przeżycia bez niekorzystnych zdarzeń: czas od randomizacji do pierwszego dowodu co najmniej jednego z: progresja biochemiczna (zdefiniowana jako wzrost PSA o 50% powyżej najniższej wartości w ciągu 24 tygodni i powyżej 4 ng/ml i potwierdzona przez ponowne badanie lub leczenie); progresja choroby, w zakresie węzłów chłonnych lub odległe przerzuty; zdarzenia kostne; lub śmierć z powodu raka prostaty. Badanie CHAARTED Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego od początku leczenia przy pomocy supresji androgenów (ADT) u pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym badaniu fazy III (WYKRES). Łącznie 790 pacjentów płci męskiej przydzielono do 2 grup leczenia. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne• ADT + docetaksel 75 mg / m² podawany od początku ADT, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli • monoterapia ADT Mediana całkowitego czasu przeżycia była istotnie dłuższa w grupie leczonej docetakselem niż w grupie przyjmującej jedynie ADT, a mediana całkowitego czasu przeżycia była o 13,6 miesiąca dłuższa po dodaniu docetakselu do ADT (współczynnik ryzyka (HR) = 0,61, 95% przedział ufności (CI) = 0,47-0,80, p = 0,0003). Wyniki skuteczności lub ramienia z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym podsumowano w poniższej tabeli: Skuteczność docetakselu i ADT w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami(CHAARTED) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne| Punkt końcowy | Docetaxel + ADT | ADT bez leku | | Liczba pacjentów | 397 | 393 | | Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) | | | | Wszyscy pacjenci | 57,6 | 44,0 | | 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka | 49,1-72,8 | 34,4-49,1 | | 0,61 | — | | 95% CI | (0,47-0,80) | — | | aWartość p | 0,0003 | — | | Przeżycie wolne od progresji | | | | Mediana (miesiące) | 19,8 | 11,6 | | 95% CI | 16,7-22,8 | 10,8-14,3 | | Skorygowany współczynnik ryzyka | 0,60 | — | | 95% CI | 0,51-0,72 | — | | Wartość p* | P<0,0001 | — | | PSA odpowiedź** po 6 miesiącach – N(%) | 127 (32,0) | 77 (19,6) | | a*p-value | <0,0001 | — | | PSA odpowiedź** po 6 miesiącach – N(%) | 110 (27,7) | 66 (16,8) | | a*Wartość p | <0,0001 | — | | Czas do wystąpienia opornego na kastrację rakabgruczołu krokowego | | | | Mediana (miesiące) | 20,2 | 11,7 | | 95% CI | (17,2-23,6) | (10,8-14,7) | | Skorygowany współczynnik ryzyka | 0,61 | — | | 95% CI | (0,51-0,72) | — | | a*Wartość p | <0,0001 | — | | cCzas do progresji klinicznej | | | | Mediana (miesiące) | 33,0 | 19,8 | | 95% CI | (27,3-41,2) | (17,9-22,8) | | Skorygowany współczynnik ryzyka | 0,61 | — | | 95% CI | (0,50-0,75) | — | | a*Wartość p | <0,0001 | — |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamicznea Zmienne czasu do zdarzenia: stratyfikowany test log-rank. Zmienne współczynnika odpowiedzi: dokładny test Fishera * Wartość p dla celów opisowych. ** Odpowiedź PSA: odpowiedź na antygen specyficzny dla prostaty: poziom PSA <0,2 ng/ml zmierzony w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej 4 tygodni. b Czas do wystąpienia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację = czas od randomizacji do progresji PSA lub progresji klinicznej (tj. Zwiększenie objawowych przerzutów do kości, progresja według kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST) lub pogorszenie kliniczne z powodu raka według opinii Badacza), cokolwiek nastąpi pierwsze. c Czas do progresji klinicznej = czas od randomizacji do progresji klinicznej (tj. nasilenie objawów przerzutów do kości; progresja według RECIST; lub pogorszenie stanu klinicznego z powodu raka zgodnie z opinią badacza). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneGruczolakorak żołądka Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne bez ślepej próby, którego celem było określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka okolicy wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii w terapii przerzutów. Ogółem 445 pacjentów ze wskaźnikiem KPS > 70 było leczonych albo docetakselem (T) (75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) w skojarzeniu z cisplatyną (C) (75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) oraz 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni) lub cisplatyną (100 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) i 5-fluorouracylem (1000 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni). Czas trwania leczenia wynosił 3 tygodnie w grupie TCF oraz 4 tygodnie w grupie CF. Średnia liczba cykli podawanych pacjentowi wynosiła 6 (zakres od 1 do 16) w grupie TCF w porównaniu z 4 (zakres od 1 do 12) w grupie CF. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamicznePodstawowym punktem końcowym był czas do wystąpienia progresji (ang. time to progression, TTP). Zmniejszenie ryzyka progresji wynosiło 32,1% i było związane ze znamiennie dłuższym TTP (p = 0,0004) na korzyść grupy TCF. Całkowite przeżycie również było znamiennie dłuższe (p = 0,0201) na korzyść grupy TCF, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 22,7%. Poniższa tabela przedstawia wyniki skuteczności leczenia: Skuteczność docetakselu w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne| Punkt końcowy | TCFn = 221 | CFn = 224 | | Mediana TTP (miesiące) | 5,6 | 3,7 | | (95% CI) | (4,86-5.91) | (3,45-4,47) | | Współczynnik ryzyka | 1,473 | | (95% CI) | (1,189-1,825) | | *wartość p | 0,0004 | | Mediana czasu przeżycia (miesiące) | 9,2 | 8,6 | | (95% CI) | (8,38-10.58) | (7,16-9,46) | | Wskaźnik szacunkowy dla okresu 2 lat (%) | 18,4 | 8,8 | | Współczynnik ryzyka | 1,293 | | (95% CI) | (1,041-1,606) | | *wartość p | 0,0201 | | Ogólny wskaźnik odpowiedzi (CR+PR) (%) | 36,7 | 25,4 | | wartość p | 0,0106 | | Wpływ na progresję choroby jako najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi (%) | 16,7 | 25,9 |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne*Nie stratyfikowany test log-rank CI oznacza przedział ufności (ang. confidence interval ). Analizy w podgrupach, z uwzględnieniem wieku, płci i rasy wykazywały stale przewagę grupy TCF nad grupą CF. Uaktualnienie analizy przeżycia przeprowadzono po okresie obserwacji, którego średni czas wynosił 41,6 miesiąca. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy, jednakże wyniki były stale bardziej korzystne w grupie TCF. W okresie od 18 do 30 miesięcy obserwacji schemat TCF był jednoznacznie bardziej skuteczny od schematu CF. Ogólnie, wyniki dotyczące jakości życia (QoL) oraz korzyści klinicznych stale wskazywały na przewagę schematu TCF. U pacjentów leczonych schematem TCF uzyskano dłuższy czas do pogorszenia ogólnego stanu zdrowia o 5% w skali kwestionariusza QLQ-C30 (p = 0,0121) oraz dłuższy okres do ostatecznego pogorszenia wskaźnika sprawności Karnofsky’ego (p = 0,0088) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem CF. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneRak głowy i szyi Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi określano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX 323). W badaniu tym, 358 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO, wynoszącym 0 lub 1, randomizowano do jednego z dwóch ramion leczenia. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc., a następnie cisplatynę (P) w dawce 75 mg/m 2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę w ciągłym wlewie trwającym 5 dni. Ten schemat leczenia podawano co trzy tygodnie, przez cztery cykle, w przypadkach występowania co najmniej małej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza mierzonego w dwóch wymiarach o ≥ 25%) po dwóch cyklach. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneNa zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy w leczeniu wynoszącym minimalnie 4 tygodnie i maksymalnie 7 tygodni, pacjenci bez progresji choroby otrzymywali radioterapię zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w poszczególnych zakładach medycznych, przez okres 7 tygodni (schemat TPF/RT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. i kolejno 5- fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę przez 5 dni (schemat PF). Leki w tym schemacie podawano co trzy tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach wystąpienia co najmniej jednego przypadku mniej wyraźnej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wymiaru guza zmierzonego w dwóch wymiarach o ≥ 25 %) zaobserwowane po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii po okresie przerwy, wynoszącym od 4 tygodni do maksymalnie 7 tygodni, pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT), zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym zakładzie opieki medycznej (PF/RT). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneLeczenie miejscowe w postaci napromieniania stosowano z użyciem frakcjonowania konwencjonalnego (1,8 Gy – 2,0 Gy raz na dobę, przez 5 dni w tygodniu, z dawką całkowitą 66-70 Gy) albo w postaci schematów napromieniania przyspieszonych i (lub) hyperfrakcjonowanych (dwa razy na dobę, z minimalnym okresem między frakcjami, wynoszącym 6 godzin, przez 5 dni w tygodniu). Ogólna zalecana dawka w schematach przyspieszonych wynosiła 70 Gy, a w schematach hyperfrakcjonowanych 74 Gy. Operacyjne wycięcie guza jest dozwolone po chemioterapii, przed lub po radioterapii. Pacjenci w grupie leczonej schematem TPF otrzymywali profilaktycznie antybiotyk cyprofloksacynę w dawce 500 mg podawaną doustnie, albo inny odpowiedni antybiotyk, dwa razy na dobę, przez 10 dni, zaczynając od 5. dnia w każdym cyklu. Podstawowym punktem końcowym w tym badaniu było przeżycie bez progresji (PFS, ang. progression-free survival ). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneByło ono statystycznie znamiennie dłuższe w grupie pacjentów otrzymujących schemat leczenia TPF w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących schemat PF, p = 0,0042 (mediana PFS odpowiednio: 11,4 w porównaniu z 8,3 miesiąca). Mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 33,7 miesiąca. Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) była także znamiennie większa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF (mediana OS wynosiła odpowiednio: 18,6 w porównaniu z 14,5 miesiąca). Stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 28% (p = 0,0128). W poniższej tabeli przedstawiono wyniki skuteczności leczenia: Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne| Punkt końcowy | docetaksel +cisplatyna + 5-FU n = 177 | Cisplatyna + 5-FUn = 181 | | Mediana przeżycia bez progresji (miesiące) | 11,4 | 8,3 | | (95% CI) | (10,1-14,0) | (7,4-9,1) | | Skorygowany współczynnik ryzyka | 0,70 | | (95% CI) | (0,55-0,89) | | *wartość p | 0,0042 | | Mediana czasu przeżycia (miesiące) | 18,6 | 14,5 | | (95% CI) | (15,7-24,0) | (11,6-18,7) | | Współczynnik ryzyka | 0,72 | | (95% CI) | (0,56-0,93) | | ** wartość p | 0,0128 | | Najlepsza całkowita odpowiedź na chemioterapię (%) | 67,8 | 53,6 | | (95% CI) | (60,4-74,6) | (46,0-61,0) | | *** wartość p | 0,006 | | Najlepsza całkowita odpowiedź na badany schemat | | | | leczenia [chemioterapia +/- radioterapia] (%) | 72,3 | 58,6 | | (95% CI) | (65,1-78,8) | (51,0-65,8) | | *** wartość p | 0,006 | | Mediana czasu trwania odpowiedzi na | n=128 | n=106 | | chemioterapię radioterapię (miesiące) | 15,7 | 11,7 | | (95% CI) | (13,4-24,6) | (10,2-17,4) |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne| Współczynnik ryzyka (95% CI)** wartość p | 0,72(0,52-0,99)0,0457 |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneWspółczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + 5-FU *Model Coxa (z uwzględnieniem poprawek na lokalizację guza pierwotnego, stadia kliniczne T i N oraz PSWHO) **Test log-rank ***Test chi kwadrat Parametry dotyczące jakości życia Pacjenci leczeni schematem TPF zgłaszali znamienne statystycznie mniejsze pogorszenie stopnia Ogólnego Wskaźnika Zdrowia (ang. Global health score ) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem PF (p = 0,01; przy ocenie stosowano skalę kwestionariusza EORTC QLQ-C30). Parametry dotyczące korzyści klinicznych W grupie pacjentów leczonych schematem TPF stwierdzono lepsze wyniki leczenia w porównaniu z grupą leczona schematem PF w oparciu o skalę sprawności czynnościowej obejmujące podskale dotyczące głowy i szyi (PSS-HN, ang. performance status scale for head and neck ) przeznaczone do pomiaru, czy mowa pacjenta jest zrozumiała, czy może jeść w miejscu publicznym oraz czy może stosować zwykłą dietę. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu do wystąpienia pierwszego pogorszenia w skali sprawności czynnościowej według WHO była znamiennie dłuższa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF. W obu grupach stwierdzono poprawę wskaźnika nasilenia bólu podczas leczenia, co wskazuje na skuteczne łagodzenie bólu. Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) określano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX324). W badaniu tym wzięło udział 501 pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO wynoszącym 0 lub 1. Populacja badana obejmowała pacjentów z guzem, który nie nadawał się do wycięcia, pacjentów z małym prawdopodobieństwem wyleczenia operacyjnego i pacjentów, u których zamierzano zachować narząd. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneAnaliza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dotyczyła wyłącznie punktów końcowych w zakresie przeżycia i nie badano powodzenia leczenia pod względem zachowania narządu. Pacjentów randomizowano do jednego z dwóch ramion. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym, w pierwszej dobie, a następnie cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (TPF/CRT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin, w pierwszej dobie. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneKolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do piątej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (PF/CRT). Pacjentom w obu ramionach leczenia podawano schemat CRT przez 7 tygodni, a następnie chemioterapię indukcyjną, z minimalnym odstępem 3 tygodni i nie później niż 8 tygodni po rozpoczęciu ostatniego cyklu (od 22 do 56 doby ostatniego cyklu). Podczas radioterapii, karboplatynę (AUC 1,5) podawano raz na tydzień, we wlewie dożylnym trwającym jedną godzinę, do maksymalnie 7 dawek. Do radioterapii stosowano aparaturę megawoltową, z użyciem frakcji raz na dobę (2 Gy na dobę, 5 dni w tygodniu, przez 7 tygodni; dawka całkowita 70 – 72 Gy). Leczenie pierwotnej lokalizacji nowotworu głowy i (lub) szyi można rozważyć w dowolnym czasie po zakończeniu CRT. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneWszyscy pacjenci w ramieniu przyjmującym docetaksel przyjmowali antybiotyki profilaktycznie. Podstawowy punkt końcowy dotyczący skuteczności, stosowany w tym badaniu, ogólne przeżycie (ang. overall survival, OS) było znamiennie większe (test log-rank, p = 0,0058) w grupie przyjmującej docetaksel, w porównaniu do grupy PF (mediana OS: odpowiednio, 70,6 w porównaniu z 30,1 miesiąca), ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% w porównaniu do schematu PF (współczynnik ryzyka [ang. hazard ratio, HR] = 0,70; 95% przedział ufności [ang. confidence interval, CI] = 0,54 do 0,90) z ogólną medianą okresu dalszej obserwacji wynoszącą 41,9 miesiąca. Drugorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji (ang. progression free survival, PFS) wykazał zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu u 29% oraz poprawę mediany przeżycia bez progresji o 22 miesiące (35,5 miesiąca w ramieniu TPF oraz 13,1 miesiąca w ramieniu PF). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneRóżnica była statystycznie znamienna, współczynnik ryzyka wyniósł 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90; test log-rank p = 0,004. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli poniżej: Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne| Punkt końcowy | Docetaksel + cisplatyna+ 5-fluorouracyl n = 255 | Cisplatyna+ 5-fluorouracyl n = 246 | | Mediana całkowitego czasu przeżycia | 70,6 | 30,1 | | (miesiące) | (49,0-ND) | (20,9-51,5) | | (95% CI) | | | | Współczynnik ryzyka: | 0,70 | | (95% CI) | (0,54 – 0,90) | | *wartość p | 0,0058 | | Mediana przeżycia bez progresji (miesiące) | 35,5 | 13,1 | | (95% CI) | (19,3 – ND) | (10,6 – 20,2) | | Współczynnik ryzyka: | 0,71 | | (95% CI) | (0,56 – 0,90) | | **wartość p | 0,004 | | Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR) | 71,8 | 64,2 | | na chemioterapię (%) | (65,8 – 77,2) | (57,9 – 70,2) | | (95% CI) | | | | ***wartość p | 0,070 | | Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR) | 76,5 | 71,5 | | na badany schemat leczenia [chemioterapia ± | (70,8 – 81,5) | (65,5 – 77,1) | | chemioradioterapia] (%) | | | | (95% CI) | | | | ***wartość p | 0,209 |
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczneWspółczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + fluorouracyl *nieskorygowany test log-rank **nieskorygowany test log-rank, bez korekty na wielokrotne porównania ***test chi-kwadrat, bez korekty na wielokrotne porównania ND – nie dotyczy CI – przedział ufności (ang. confidence interval ) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TAXOTERE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, z wyłączeniem mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetykę docetakselu oceniano w badaniach I fazy, w których pacjentom z rakiem podawano lek w dawce 20-115 mg/m 2 pc. Profil kinetyczny docetakselu nie zależy od wielkości dawki i odpowiada farmakodynamicznemu modelowi trójkompartmentowemu z okresami półtrwania w fazach , i (końcowej) wynoszącymi odpowiednio 4 min, 36 min i pomiędzy 11,1 godziny a 17,5 godziny, w przypadku pobrania próbek do 24 godzin. W dodatkowym badaniu oceniającym farmakokinetykę docetakselu w podobnych dawkach (75 – 100 mg/m 2 ), ale w dłuższym przedziale czasowym (ponad 22 dni), stwierdzono dłuższy średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminiacji wynoszący pomiędzy 91 a 120 godzin. Długi okres trwania fazy późnej wynika częściowo ze względnie powolnego uwalniania docetakselu z kompartmentu obwodowego. Dystrybucja Po podaniu dawki 100 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakokinetycznew 1-godzinnym wlewie dożylnym średnie maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 3,7 g/ml, a wartość AUC – 4,6 h g/ml. Klirens całkowity wynosił średnio 21 l/h/m 2 pc., a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym – średnio 113 l. Różnice wartości klirensu całkowitego leku między poszczególnymi pacjentami wynosiły około 50%. Docetaksel wiąże się w ponad 95% z białkami osocza. Eliminacja U trzech pacjentów z rakiem przeprowadzono badania stosując docetaksel znakowany węglem 14 C. Docetaksel był metabolizowany z udziałem cytochromu P-450 poprzez utlenianie tert-butylowych grup estrowych, a następnie w ciągu 7 dni wydalany, zarówno w moczu, jak i z kałem. W moczu i w kale wykrywano odpowiednio 6% i 75% radioaktywności. Około 80% substancji radioaktywnej stwierdzonej w kale zostało wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci nieaktywnych metabolitów (jednego głównego i trzech innych) oraz w bardzo małych ilościach w postaci niezmienionego produktu leczniczego. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakokinetyczneSpecjalne grupy pacjentów Wiek i płeć Analiza populacyjna farmakokinetyki docetakselu została przeprowadzona w grupie 577 pacjentów. Uzyskane w tej grupie badanych parametry farmakokinetyczne, były bardzo zbliżone do parametrów uzyskanych w czasie badań I fazy. Wiek i płeć pacjentów nie miały wpływu na farmakokinetykę docetakselu. Zaburzenia czynności wątroby U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23), u których wyniki badań biochemicznych wskazywały na niewielką lub umiarkowaną niewydolność wątroby (AlAT i AspAT ≥ 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy i fosfataza zasadowa ≥ 2,5- krotnej wartości górnej granicy normy), klirens całkowity leku był zmniejszony średnio o 27% (patrz punkt 4.2). Zatrzymanie płynów Klirens docetakselu nie różnił się u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakokinetyczneLeczenie skojarzone Doksorubicyna W przypadku stosowania docetakselu w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną, docetaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny oraz na stężenie doksorubicynolu (metabolitu doksorubicyny) w surowicy. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę podawanych leków. Kapecytabina Badanie I fazy, w którym oceniano wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu i wpływ docetakselu na farmakokinetykę kapecytabiny, nie wykazało wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu (C max i AUC) oraz wpływu docetakselu na farmakokinetykę istotnego metabolitu kapecytabiny 5’- DFUR. Cisplatyna Klirens docetakselu w leczeniu skojarzonym z cisplatyną był podobny do obserwowanego w monoterapii. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podawanej zaraz po wlewie dożylnym docetakselu jest podobny do obserwowanego podczas stosowania samej cisplatyny. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakokinetyczneCisplatyna i 5-fluorouracyl Podczas jednoczesnego podawania docetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu w grupie 12 pacjentów z guzami litymi nie stwierdzono zmiany właściwości farmakokinetycznych poszczególnych produktów leczniczych. Prednizon i deksametazon U 42 pacjentów badano wpływ prednizonu na farmakokinetykę docetakselu, podawanego ze standardową premedykacją deksametazonem. Prednizon Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego rakotwórczego działania docetakselu. Docetaksel wykazywał in vitro działanie genotoksyczne w mechanizmie aneugenicznym w testach: mikrojąderkowym i aberracji chromosomowej w komórkach CHO-K1 i w badaniach in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Jednakże nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa ani w badaniu mutacji genowej CHO/HGPRT. Wyniki uzyskane w tych badaniach są spójne z aktywnością farmakologiczną docetakselu. Niepożądane działania na jądra, obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach sugerują, że docetaksel może zaburzać płodność u mężczyzn. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fiolka z koncentratem: Polisorbat 80 Kwas cytrynowy. Fiolka z rozpuszczalnikiem: Etanol 95% Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Roztwór wstępny: roztwór wstępny zawiera 10 mg/ml docetakselu i należy go zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jednakże wykazano stabilność fizyczną i chemiczną roztworu wstępnego przez 8 godzin zarówno podczas przechowywania w temperaturze od 2ºC do 8ºC, jak i w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). Roztwór do infuzji: roztwór należy zużyć w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 C lub poniżej 2 C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dane farmaceutyczneWarunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każdy blister zawiera: jedną fiolkę jednorazowego użytku z koncentratem oraz jedną fiolkę jednorazowego użytku z rozpuszczalnikiem. TAXOTERE 80 mg/2 ml, fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka o objętości 15 ml z przezroczystego szkła typu I ze zdejmowanym wieczkiem koloru czerwonego. Fiolka ta zawiera 2 ml roztworu o stężeniu 40 mg/ml docetakselu w polisorbacie 80 (objętość napełnienia 94,4 mg/2,36 ml). Objętość taka została ustalona w celu wyrównania strat płynu podczas przygotowywania roztworu wstępnego, wynikających z pienienia, adhezji do ścian fiolki oraz "objętości martwej". Ten nadmiar gwarantuje, że po rozcieńczeniu w całej objętości dołączonego rozpuszczalnika do produktu TAXOTERE, można pobrać z fiolki co najmniej 8 ml roztworu wstępnego zawierającego 10 mg/ml docetakselu, co odpowiada podanej na opakowaniu ilości 80 mg/2 ml. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dane farmaceutyczneFiolka z rozpuszczalnikiem Fiolka o objętości 15 ml z przezroczystego szkła typu I z przezroczystym, bezbarwnym zdejmowanym wieczkiem. Fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 6 ml 13% m/m roztworu etanolu 95% w wodzie do wstrzykiwań (objętość napełnienia 7,33 ml). Po dodaniu całej zawartości fiolki z rozpuszczalnikiem do zawartości fiolki z koncentratem TAXOTERE 80 mg/2 ml, uzyskuje się roztwór wstępny docetakselu o stężeniu 10 mg/ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania TAXOTERE jest lekiem przeciwnowotworowym i – podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji – należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania jego roztworów. Zaleca się używanie rękawiczek. W przypadku, gdy dojdzie do kontaktu ze skórą koncentratu TAXOTERE, roztworu wstępnego lub roztworu do infuzji, zanieczyszczone miejsce należy natychmiast dokładnie umyć dużą ilością wody z mydłem. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dane farmaceutyczneW przypadku kontaktu z błoną śluzową, miejsce zanieczyszczone należy natychmiast dokładnie zmyć wodą. Przygotowanie roztworu do stosowania dożylnego a) Przygotowanie roztworu wstępnego produktu TAXOTERE (o stężeniu docetakselu 10 mg/ml) W przypadku przechowywania fiolek w lodówce, przed rozpoczęciem przygotowywania roztworu należy odpowiednią ilość opakowań produktu TAXOTERE pozostawić przez 5 minut w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). Za pomocą strzykawki z igłą, należy pobrać w warunkach aspetycznych całą zawartość fiolki rozpuszczalnika do produktu TAXOTERE częściowo odwracając fiolkę. Wstrzyknąć całą zawartość strzykawki do dołączonej fiolki zawierającej koncentrat produktu TAXOTERE. Po wyjęciu strzykawki i igły z fiolki uzyskaną mieszaninę należy mieszać ręcznie poprzez powtarzanie odwracania fiolki do góry dnem, przez co najmniej 45 sekund. Nie wstrząsać. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dane farmaceutyczneFiolkę z wymieszanym roztworem wstępnym należy pozostawić przez 5 minut w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC), a następnie sprawdzić czy roztwór jest jednolity i przezroczysty (utrzymywanie się piany nawet po 5 minutach jest zjawiskiem normalnym, związanym z zawartością polisorbatu 80 w składzie). Roztwór wstępny zawiera 10 mg/ml docetakselu i należy go zużyć go natychmiast po przygotowaniu. Jednakże wykazano stabilność fizyczną i chemiczną roztworu wstępnego przez 8 godzin zarówno podczas przechowywania w temperaturze od 2ºC do 8ºC, jak i w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). b) Przygotowanie roztworu do infuzji Do uzyskania wymaganej dawki dla pacjenta może być potrzebna więcej niż jedna fiolka roztworu wstępnego. Aby uzyskać wymaganą dawkę dla pacjenta wyrażoną w mg, należy pobrać w warunkach aseptycznych odpowiednią objętość roztworu wstępnego o stężeniu 10 mg/ml docetakselu z odpowiedniej ilości fiolek z roztworem wstępnym, używając skalowanej strzykawki z igłą. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dane farmaceutycznePrzykładowo: aby uzyskać dawkę 140 mg docetakselu należy nabrać do strzykawki 14 ml roztworu wstępnego docetakselu. Odpowiednią objętość roztworu wstępnego należy wstrzyknąć do worka lub butelki z płynem infuzyjnym zawierających 250 ml 5% roztworu glukozy lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji. W razie konieczności podania dawki większej niż 200 mg docetakselu, należy stosować większą objętość płynu infuzyjnego tak, aby stężenie docetakselu nie było większe niż 0,74 mg/ml. Worek lub butelkę z płynem infuzyjnym należy mieszać ręcznie ruchem obrotowym. Roztwór do infuzji produktu TAXOTERE należy zużyć w ciągu 4 godzin i należy go podawać w warunkach aseptycznych w 1-godzinnym wlewie dożylnym w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC), w normalnych warunkach oświetlenia. Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego, roztwór wstępny oraz roztwór do infuzji produktu TAXOTERE należy obejrzeć przed zastosowaniem – roztwory zawierające osad należy usunąć. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dane farmaceutyczneWszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAXOTERE 160 mg/8 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu w postaci trójwodzianu. Jedna fiolka z 8 ml koncentratu zawiera 160 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka z koncentratem zawiera 4 ml etanolu bezwodnego (3,16 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest roztworem o barwie jasnożółtej do brązowożółtej. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z: operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. TAXOTERE w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Wskazania do stosowaniaPoprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Wskazania do stosowaniaRak gruczołu krokowego TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. TAXOTERE w skojarzeniu z terapią supresji androgenów ( ang. androgen-deprivation therapy , ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Zalecana dawka W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka raka gruczołu krokowego z przerzutami , jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml DawkowanieW przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml DawkowanieW przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowaniedwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml DawkowanieHormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg /m2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Lek podaje się w postaci wlewu, trwającego 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml DawkowanieNależy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki. Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowaniena dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię. Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml DawkowanieDostosowanie dawki w trakcie leczenia: Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm 3 . U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowaniewe wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny-patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowaniestopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi. U pacjentów, u których wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc. W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml DawkowanieGdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm 3 i płytek do > 100 000 komórek/mm 3 . W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie| Objawy toksyczności | Dostosowanie dawki | | Biegunka 3. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. | | Biegunka 4. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię. | | Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. | | Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia | Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. |
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml DawkowanieInformacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi > 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy > 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml DawkowanieU pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml DawkowanieBrak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TAXOTERE w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego TAXOTERE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml DawkowanieSposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punckie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu w postaci trójwodzianu. Jedna fiolka z 1 ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka z koncentratem zawiera 0,5 ml etanolu bezwodnego (395 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest roztworem o barwie jasnożółtej do brązowożółtej. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z: operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. TAXOTERE w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Wskazania do stosowaniaPoprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Wskazania do stosowaniaRak gruczołu krokowego TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. TAXOTERE w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej ( ang. androgen-deprivation therapy , ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie: W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml DawkowanieW przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml DawkowanieW przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowaniedwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml DawkowanieHormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Lek podaje się w postaci wlewu, trwającego 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml DawkowanieNależy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki. Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowaniena dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię. Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml DawkowanieDostosowanie dawki w trakcie leczenia: Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm 3 . U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowaniewe wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny-patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowaniestopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi. U pacjentów, u których wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc. W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml DawkowanieGdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm 3 i płytek do > 100 000 komórek/mm 3 . W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie| Objawy toksyczności | Dostosowanie dawki | | Biegunka 3. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. | | Biegunka 4. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię. | | Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. | | Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia | Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. |
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml DawkowanieInformacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi > 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy > 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml DawkowanieU pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml DawkowanieBrak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TAXOTERE w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego TAXOTERE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml DawkowanieSposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Docetaxel-Ebewe, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg docetakselu. Jedna fiolka 2 ml zawiera 20 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Jedna fiolka 8 ml zawiera 80 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Jedna fiolka 16 ml zawiera 160 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 256 mg etanolu, co odpowiada 26% w/w. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Roztwór przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego; pH 3,0 – 4,5, niezawierający stałych cząstek. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi Docetaxel-Ebewe w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z: operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dla leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. Docetaxel-Ebewe w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu wcześniej stosowanych leków cytotoksycznych. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Wskazania do stosowaniaWcześniejsze leczenie powinno zawierać antracyklinę lub lek alkilujący. Docetaxel-Ebewe w połączeniu z trastuzumabem jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu stosowanej wcześniej chemioterapii cytotoksycznej. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracyklinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc Docetaxel-Ebewe jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w tym wskazaniu. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Wskazania do stosowaniaRak gruczołu krokowego Docetaxel-Ebewe w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest w leczeniu pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. Gruczolakorak żołądka Docetaxel-Ebewe w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi Docetaxel-Ebewe w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, jeśli nie ma przeciwwskazań, może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego glikokortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając na 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu (patrz punkt 4.4). W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon i prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml DawkowanieW przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnej infuzji raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m² pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m² pc., co 3 tygodnie, przez 6 cyklów (schemat leczenia TAC) (patrz także „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”). CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml DawkowanieW leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami zalecana dawka docetakselu w monoterapii wynosi 100 mg/m² pc. W leczeniu pierwszego rzutu docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m² pc.). Zalecana dawka docetakselu w połączeniu z trastuzumabem wynosi 100 mg/m² pc. co trzy tygodnie, przy czym trastuzumab podawany jest co tydzień. W badaniu głównym pierwsza infuzja docetakselu była podawana następnego dnia po pierwszej dawce trastuzumabu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu infuzji trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. co trzy tygodnie jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m² pc. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowaniedwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, po czym następuje 1 tydzień przerwy. Obliczenie dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m² pc., a następnie natychmiast cisplatyna w dawce 75 mg/m² pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu wcześniej stosowanej chemioterapii produktami platyny zalecana dawka produktu Docetaxel-Ebewe w monoterapii wynosi 75 mg/m² pc. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml DawkowanieHormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon w dawce 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., w godzinnej infuzji. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). Następnie przez 5 dni podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m² pc. w postaci ciągłej infuzji trwającej 24 godziny. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu infuzji cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację lekami przeciwwymiotnymi i muszą być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”). CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml DawkowanieRak głowy i szyi Pacjentom należy podawać leki przeciwwymiotne, jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie przed i po podaniu cisplatyny. Można profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 w ramieniu docetakselu otrzymywali profilaktycznie antybiotyki. Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) W leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej 1 godzinę, a następnie przez 1 godzinę podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie przez pięć dni podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłej infuzji, w dawce 750 mg/m² pc. na dobę. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 4 kolejne cykle. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml DawkowaniePo chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię. Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 100 mg/m² pc. w infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin. Następnie od 1. do 4. doby podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłej infuzji, w dawce 1000 mg/m² pc. na dobę. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Modyfikacje dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktu Leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥1500 komórek/mm³. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml DawkowanieU pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka neutropeniczna, z liczbą neutrofilów <500 komórek/mm³ przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m² pc. do 75 mg/m² pc. i (lub) z 75 mg/m² pc. do 60 mg/m² pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki do 60 mg/m² pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające raka piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, dawkę docetakselu należy zmniejszyć do 60 mg/m² pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 Dostosowanie dawki U pacjentów, u których wystąpiło zapalenie jamy ustnej stopnia 3. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanielub 4., dawkę leku należy zmniejszyć do 60 mg/m² pc. W skojarzeniu z cisplatyn? U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm³ lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, lub u pacjentów z ciężką toksycznością niehematologiczną, w kolejnych cyklach dawkę należy zmniejszyć do 65 mg/m² pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabin? Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. stopień toksyczności utrzymujący się w czasie następnego cyklu leczenia docetakselem i kapecytabiną, leczenie należy opóźnić do momentu powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować pełną dawką początkową. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml DawkowanieU pacjentów, u których podczas któregokolwiek cyklu leczenia ponownie wystąpił 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, leczenie należy opóźnić do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m² pc. W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, podawanie docetakselu należy przerwać. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem Jeśli mimo podawania G-CSF wystąpi neutropenia z gorączką, przedłużająca się neutropenia albo zakażenie z neutropenią, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m² pc. Jeśli wystąpią kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, dawkę docetakselu należy ponownie zmniejszyć z 60 do 45 mg/m² pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m² pc. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml DawkowanieW następnych cyklach pacjentom nie należy podawać docetakselu do czasu osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm³, a płytek >100 000 komórek/mm³. Leczenie należy zakończyć w razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy. (Patrz punkt 4.4). Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): Objawy toksyczności Biegunka 3. stopnia Biegunka 4. stopnia Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia Dostosowanie dawki Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię. Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml DawkowanieTrzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m² pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których zwiększyła się aktywność aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) w surowicy powyżej 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml DawkowanieU pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i docetakselu nie należy stosować, jeśli nie jest to ściśle wskazane. W głównym badaniu klinicznym dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT >1,5 x GGN z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5 x GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN stanowiło kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów, a docetakselu nie należy podawać, chyba że jest to ściśle wskazane. Nie ma danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml DawkowanieDzieci i młodzież Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca do poniżej 18 lat. Stosowanie docetakselu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Osoby w podeszłym wieku Analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z liczbą neutrofilów <1500 komórek/mm³, oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie ma danych dotyczących tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DOCETAXEL KABI, 80 mg/4 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu (bezwodnego). Fiolka zawierająca 4 ml koncentratu zawiera 80 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka z koncentratem zawiera 2 ml bezwodnego etanolu (1,58 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z: operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio cytotoksycznych produktów leczniczych w tym wskazaniu. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Wskazania do stosowaniaDOCETAXEL KABI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych cytotoksycznych produktów leczniczych. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub alkilujący produkt leczniczy. DOCETAXEL KABI w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Wskazania do stosowaniaDOCETAXEL KABI w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. Rak gruczołu krokowego DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen-deprivation therapy, ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Wskazania do stosowaniaRak głowy i szyi DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznych produktów leczniczych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml DawkowanieW przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest deksametazon podawany doustnie w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml DawkowanieW przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. Jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, 2 razy na dobę (patrz punkt 5.1). Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml DawkowaniePrednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana we wlewie, trwającym 1 godzinę, a następnie podawanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba produkty lecznicze podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni, pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą przeciwwymiotne produkty lecznicze oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać przeciwwymiotne produkty lecznicze jako premedykację. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml DawkowanieKonieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki. Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm 3 . CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml DawkowanieU pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofili <500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż 1 tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki docetakselu do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanienależy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę docetakselu do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowaniestopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi. U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc. W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W przypadku wystąpienia, pomimo podawania G-CSF, neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml DawkowanieW przypadku wystąpienia kolejnego epizodu neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W przypadku stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofili nie zwiększy się do >1500 komórek/mm 3 i płytek do >100 000 komórek/mm 3 . W przypadku utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie| Objawy toksyczności | Dostosowanie dawki | | Biegunka 3. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. | | Biegunka 4. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać terapię. | | Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej3. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. | | Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej4. stopnia | Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. |
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml DawkowanieInformacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml DawkowanieU pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml DawkowanieBrak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DOCETAXEL KABI w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego DOCETAXEL KABI u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml DawkowanieU pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofili <1500 komórek/mm 3 Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DOCETAXEL KABI, 120 mg/6 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu (bezwodnego). Fiolka zawierająca 6 ml koncentratu zawiera 120 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka z koncentratem zawiera 3 ml bezwodnego etanolu (2,37 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z: operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio cytotoksycznych produktów leczniczych w tym wskazaniu. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Wskazania do stosowaniaDOCETAXEL KABI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych cytotoksycznych produktów leczniczych. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub alkilujący produkt leczniczy. DOCETAXEL KABI w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Wskazania do stosowaniaDOCETAXEL KABI w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. Rak gruczołu krokowego DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen-deprivation therapy, ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Wskazania do stosowaniaRak głowy i szyi DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznych produktów leczniczych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml DawkowanieW przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest deksametazon podawany doustnie w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml DawkowanieW przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. Jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, 2 razy na dobę (patrz punkt 5.1). Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml DawkowaniePrednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana we wlewie, trwającym 1 godzinę, a następnie podawanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba produkty lecznicze podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni, pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą przeciwwymiotne produkty lecznicze oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać przeciwwymiotne produkty lecznicze jako premedykację. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml DawkowanieKonieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki. Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm 3 . CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml DawkowanieU pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofili <500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż 1 tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki docetakselu do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanienależy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę docetakselu do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowaniestopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi. U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc. W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W przypadku wystąpienia, pomimo podawania G-CSF, neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml DawkowanieW przypadku wystąpienia kolejnego epizodu neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W przypadku stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofili nie zwiększy się do >1500 komórek/mm 3 i płytek do >100 000 komórek/mm 3 . W przypadku utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie| Objawy toksyczności | Dostosowanie dawki | | Biegunka 3. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. | | Biegunka 4. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać terapię. | | Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. | | Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia | Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. |
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml DawkowanieInformacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml DawkowanieU pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować zgodnie z zaleceniami. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml DawkowanieBrak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DOCETAXEL KABI w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego DOCETAXEL KABI u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml DawkowanieU pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofili <1500 komórek/mm 3 . Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DOCETAXEL KABI, 180 mg/9 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu (bezwodnego). Fiolka zawierająca 9 ml koncentratu zawiera 180 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka z koncentratem zawiera 4,5 ml bezwodnego etanolu (3,55 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z: operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio cytotoksycznych produktów leczniczych w tym wskazaniu. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Wskazania do stosowaniaDOCETAXEL KABI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych cytotoksycznych produktów leczniczych. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub alkilujący produkt leczniczy. DOCETAXEL KABI w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Wskazania do stosowaniaDOCETAXEL KABI w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. Rak gruczołu krokowego DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen-deprivation therapy, ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Wskazania do stosowaniaRak głowy i szyi DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznych produktów leczniczych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml DawkowanieW przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest deksametazon podawany doustnie w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml DawkowanieW przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. Jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, 2 razy na dobę (patrz punkt 5.1). Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml DawkowaniePrednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana we wlewie, trwającym 1 godzinę, a następnie podawanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba produkty lecznicze podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni, pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą przeciwwymiotne produkty lecznicze oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać przeciwwymiotne produkty lecznicze jako premedykację. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml DawkowanieKonieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki. Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm 3 . CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml DawkowanieU pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofili <500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż 1 tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki docetakselu do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanienależy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę docetakselu do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowaniestopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi. U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc. W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W przypadku wystąpienia, pomimo podawania G-CSF, neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml DawkowanieW przypadku wystąpienia kolejnego epizodu neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W przypadku stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofili nie zwiększy się do >1500 komórek/mm 3 i płytek do >100 000 komórek/mm 3 . W przypadku utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie| Objawy toksyczności | Dostosowanie dawki | | Biegunka 3. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. | | Biegunka 4. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię. | | Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia | Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. | | Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia | Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. |
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml DawkowanieInformacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml DawkowanieU pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml DawkowanieBrak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DOCETAXEL KABI w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego DOCETAXEL KABI u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml DawkowanieU pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofili <1500 komórek/mm 3 Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem. CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO JEVTANA 60 mg koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu zawiera 40 mg kabazytakselu. Każda fiolka z 1,5 ml koncentratu zawiera 60 mg kabazytakselu. Po wstępnym rozcieńczeniu całą objętością rozpuszczalnika, każdy ml roztworu zawiera 10 mg kabazytakselu. Substancje pomocnicze: Każda fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 573,3 mg etanolu 96%. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest przejrzystym, oleistym roztworem o barwie żółtej do brązowożółtej. Rozpuszczalnik jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem. CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt JEVTANA w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem jest wskazany do leczenia pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, leczonych wcześniej schematem chemioterapii zawierającym docetaksel (patrz punkt 5.1). CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt JEVTANA należy stosować wyłącznie w oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Produkt można podawać jedynie w przypadku dysponowania odpowiednimi pomieszczeniami i wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak niedociśnienie i skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4). Premedykacja W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia i nasilenia reakcji nadwrażliwości, zalecany schemat premedykacji powinien być wykonany przynajmniej 30 minut przed każdym podaniem produktu JEVTANA poprzez dożylne podanie następujących produktów leczniczych: • lek przeciwhistaminowy (5 mg dekschlorfenyraminy lub 25 mg difenhydraminy albo lek o równoważnej sile działania) • kortykosteroid (8 mg deksametazonu albo lek o równoważnej sile działania) oraz • antagonista receptora H 2 (ranitydyna albo lek o równoważnej sile działania) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg DawkowanieZaleca się stosować profilaktycznie leki przeciwwymiotne, które można podawać doustnie lub dożylnie, w zależności od potrzeby. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta, aby zapobiec powikłaniom, takim jak niewydolność nerek. Dawkowanie Zalecana dawka produktu JEVTANA wynosi 25 mg/m 2 pc., podawana w 1-godzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie, w połączeniu z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce 10 mg podawanym codziennie podczas leczenia. Dostosowanie dawki Dawkę należy zmodyfikować, jeśli u pacjentów pojawią się następujące działania niepożądane [stopnie odnoszą się do klasyfikacji zdarzeń niepożądanych wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 4.03)]: Tabela 1: Zalecana modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących kabazytaksel CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dawkowanie| Działania niepożądane | Modyfikacja dawki | | Długotrwała (powyżej 1 tygodnia) neutropenia stopnia ≥3. pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia, w tym G-CSF | Leczenie należy odroczyć do czasu osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm3, anastępnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc. | | Gorączka neutropeniczna lub zakażenie w przebiegu neutropenii | Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy, bądź ustąpienia objawów oraz osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm3, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc.do 20 mg/m2 pc. | | Biegunka stopnia ≥3. albo biegunka utrzymująca się pomimo zastosowania odpowiedniegoleczenia, w tym uzupełnienia niedoborów płynu i elektrolitów | Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy, bądź ustąpienia objawów, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do20 mg/m2 pc. | | Obwodowa neuropatia stopnia >2. | Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc. |
CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg DawkowanieNależy przerwać leczenie, jeśli u pacjenta nadal występują którekolwiek z opisanych działań niepożądanych po zastosowaniu dawki 20 mg/m 2 pc. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Kabazytaksel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Dotychczas nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ze względów ostrożności, nie należy podawać kabazytakselu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≥1 × górnej granicy normy (GGN), lub AspAT i (lub) AlAT ≥1,5 × GGN) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CL CR ): 50-80 ml/min]. CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg DawkowanieDostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CL CR : 30-50 ml/min) oraz brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CL CR <30 ml/min) i schyłkową niewydolnością nerek. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów i uważnie ich monitorować w trakcie leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak specjalnych zaleceń dotyczących dostosowania dawki kabazytakselu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz również punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego JEVTANA u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg DawkowanieSposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania i podania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Nie należy używać worków infuzyjnych wykonanych z PVC i poliuretanowych zestawów do infuzji. CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kabazytaksel, inne taksany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu, w tym polisorbat 80. Liczba neutrofilów poniżej 1500/mm 3 . Zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≥1 × GGN lub AspAT i (lub) AlAT ≥1,5 × GGN). Jednoczesne szczepienie szczepionką przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).
|
|
Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne
