Febuksostat – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADENURIC 80 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 80 mg febuksostatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 76,50 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Bladożółte lub żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z jednostronnie wytłoczonym symbolem „80” i z linią podziału na drugiej stronie. Linia podziału na tabletce 80 mg tylko ułatwia jej rozkruszenie w celu łatwiejszego połknięcia.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie). Produkt leczniczy ADENURIC jest wskazany do stosowania u dorosłych.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana doustna dawka produktu ADENURIC to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi jest > 6 mg/dl (357 µmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu ADENURIC w dawce 120 mg raz na dobę. Działanie produktu ADENURIC jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4.). Osoby w wieku podeszłym Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg. Dostępne są ograniczone informacje od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu ADENURIC u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne ADENURIC należy przyjmować doustnie i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienione w punkcie 6.1 (patrz również punkt 4.8).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia sercowo-naczyniowe Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem. Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nie prowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Alergia/nadwrażliwość na produkt Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych/wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały podczas pierwszych miesięcy leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjentów należy poinformować o oznakach oraz objawach i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona ponieważ wczesne odstawienie daje lepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna/nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna/wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tego pacjenta jest niedopuszczalne. Ostre napady dny (zaostrzenia dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkt 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można równocześnie leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Ze względu na brak doświadczenia dotyczącego febuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu w tych populacjach. Merkaptopuryna/azatiopryna Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równocześnie merkaptopuryną/ azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) co może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/ azatiopryny w osoczu i prowadzić do ciężkiej toksyczności.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/ azatiopryny do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej, w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkty 4.5 i 5.3). Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny/ azatiopryny należy następnie dostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności. Pacjenci po przeszczepach narządów Ponieważ brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu u pacjentów po przeszczepach narządów, nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1). Teofilina U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równocześnie teofiliną bez ryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Zaburzenia wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1). Zaburzenia tarczycy W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1). Laktoza Tabletki febuksostatu zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi, dziedzicznie występującymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni stosować tego produktu.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Merkaptopuryna/azatiopryna W oparciu o mechanizm działania hamującego XO przez febuksostat, nie zaleca się równoczesnego stosowania tych leków. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do mielotoksyczności. W przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej (patrz punkty 4.4 i 5.3). Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji między lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemoterapeutycznymi. Nie są dostępne żadne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w trakcie innego leczenia cytotoksycznego. Rosiglitazon/substraty CYP2C8 Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro . W badaniu, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu na dobę i pojedynczej dawki 4 mg rosiglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rosiglitazonu i jego metabolitu N- desmetyl rosiglitazonu, co wskazuje że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo . W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8. Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czy hamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadku równoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaza (UGT). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań równoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (C max 28%, AUC 41% i t 1/2 26%).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych. Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. Leki indukujące glukuronidację Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i zmniejszenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić do zwiększonych stężeń febuksostatu w osoczu. Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równocześnie stosowanej substancji czynnej.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu. Dezypramina/substraty CYP2D6 Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro. W badaniu zdrowych uczestników dawka 120 mg produktu ADENURIC na dobę powodowała zwiększenie o 22% wartości AUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo . Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godzinę) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia C max , natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do pokarmu kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu nie należy stosować w trakcie karmienia piersią.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ produktu ADENURIC na płodność u ludzi nie jest znany.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub podejmowania niebezpiecznych czynności do chwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że produkt ADENURIC nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność wykonywania tych czynności.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ogólny profil bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką produktu Adenuric – 10 mg do 300 mg), w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką produktu Adenuric – od 18 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu to objawy dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z nich związane były z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniżej wymienione są częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) i rzadkie (  1/10000 do <1/1000) reakcje niepożądane, występujące u pacjentów leczonych febuksostatem. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach klinicznych fazy 3, długotrwałych badaniach rozszerzonych, badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia oraz po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układuchłonnego	RzadkoPancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*, niedokrwistość#
Zaburzenia układuimmunologicznego	RzadkoReakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt*
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt częstoZwiększone stężenie TSH, niedoczynność tarczycy#
Zaburzenia oka	Niezbyt często Niewyraźne widzenie RzadkoNiedrożność tętnicy siatkówki#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często***Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt częstoCukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciałaRzadkoZmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt częstoZmniejszone libido, bezsenność RzadkoNerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu#
Zaburzenia układu nerwowego	CzęstoBól głowy, zawroty głowy# Niezbyt częstoParestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchuRzadkoUtrata smaku#, uczucie pieczenia#
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często Szumy uszne, RzadkoZawroty głowy pochodzenia błędnikowego#
Zaburzenia serca	Niezbyt częstoMigotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, arytmia#Rzadko

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

	Nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt częstoNadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca RzadkoZapaść krążeniowa#
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często Duszność Niezbyt częstoZapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa# RzadkoZapalenie płuc#
Zaburzenia żołądka i jelit	CzęstoBiegunka**, nudności Niezbyt często:Ból brzucha, ból w górnej części brzucha#, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustkiRzadkoPerforacja układu pokarmowego#, zapalenie jamy ustnej#
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	CzęstoZaburzenia czynności wątroby** Niezbyt częstoKamica żółciowa RzadkoZapalenie wątroby*, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	CzęstoWysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świądNiezbyt częstoZapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień#, poty nocne#, łuszczyca#, swędząca wysypka #RzadkoToksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa- Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypkapęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	CzęstoBól stawów, ból mięśni, ból kończyn# Niezbyt częstoZapalenie stawów, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#, ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów#RzadkoRabdomioliza*, zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego#
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Niezbyt częstoNiewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz,

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

	białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych# RzadkoCewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek*
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi	Niezbyt częstoZaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	CzęstoObrzęk, zmęczenie Niezbyt częstoBól w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból#, złe samopoczucie#RzadkoPragnienie, uczucie gorąca#
Badania diagnostyczne	Niezbyt częstoZwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie INR# RzadkoZwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek,zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi*
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach	Niezbyt częstoUrazy#

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

* Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy III. # Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia. Opis niektórych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo- plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowymi (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4). Objawy dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzenia dny moczanowej malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03 Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna  ksantyna  kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjach są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiąga swoje działanie terapeutyczne polegające na zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, mianowicie deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych Skuteczność kliniczną produktu ADENURIC wykazano w trzech podstawowych badaniach klinicznych 3 fazy (dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 1832 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym podstawowym badaniu klinicznym 3 fazy produkt ADENURIC wykazywał się lepszą zdolnością zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu fazy 3 CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu ADENURIC, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl przy wizycie końcowej.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów (patrz punkt 4.2). Badanie APEX: APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym 3 fazy. Dokonano randomizacji tysiąca siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg na dobę (n=267), ADENURIC 120 mg na dobę (n=269), ADENURIC 240 mg na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy  1,5 mg/dl lub 100 mg na dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i  2,0 mg/dl). Jako dawkę oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanej największej dawki).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno produktu ADENURIC 80 mg na dobę, jak i produktu ADENURIC 120 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowo stosowane dawki allopurynolu 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz Tabela 2 i Wykres 1). Badanie FACT : FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym 3 fazy. Dokonano randomizacji siedmiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów: ADENURIC 80 mg na dobę (n=256), ADENURIC 120 mg na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg na dobę (n=253). Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno produktu ADENURIC 80 mg na dobę, jak i produktu ADENURIC 120 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowo stosowaną dawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego: Tabela 2 Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) Ostatnie trzy comiesięczne wizyty

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	ADENURIC80 mg /dobę	ADENURIC 120 mg/dobę	Allopurynol300/100 mg /dobę1
APEX	48% *	65% *, # (n=269)	22%
(28 tygodni)	(n=262)	(n=268)
FACT	53%*	62%*	21%
(52 tygodnie)	(n=255)	(n=250)	(n=251)
Wyniki	51%*	63%*, #	22%
sumaryczne	(n=517)	(n=519)	(n=519)
1 Wyniki od pacjentów otrzymujących 100 mg/dobę (n=10: pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 i 2,0 mg/dl) lub 300 mg/dobę (n=509) zostały zsumowane do analiz.* p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mg

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt ADENURIC zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 µmol/l) stwierdzano do wizyty w tygodniu 2, a następnie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy wraz z upływem czasu dla każdej grupy leczenia w dwóch podstawowych badaniach klinicznych 3 fazy są przedstawione na Wykresie 1. Wykres 1. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi – połączone wyniki z podstawowych badań 3 fazy Placebo Allopurynol ADENURIC 80 mg ADENURIC 120 mg ADENURIC 240 mg Średnie (±SEM) stężenie kwasu moczowego w surowicy (mg/dl) 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2. BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Tydzień BL=Początek badania SEM=błąd standardowy średniej Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol 300 mg na dobę; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 i ≤2,0 mg/dl otrzymywało dawkę 100 mg na dobę (10 pacjentów z 268 w badaniu APEX).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę 240 mg febuksostatu zastosowano w celu oceny bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w dawce dwukrotnie większej od zalecanej maksymalnej dawki. Badanie CONFIRMS – badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym fazy 3. prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Dokonano randomizacji dwóch tysięcy sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów: ADENURIC 40 mg na dobę (n=757), ADENURIC 80 mg na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300/200 mg na dobę (n=756). U przynajmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min). Prowadzenie leczenia zapobiegającego zaostrzeniu dny moczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej (357 µmol/l) wynosił, odpowiednio, 45 % w przypadku febuksostatu w dawce 40 mg, 67% w przypadku febuksostatu w dawce 80 mg i 42% w przypadku allopurynolu w dawce 300/200 mg. Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z niewydolnością nerek W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z niewydolnością nerek (tzn. wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania allopurynolu, dawkę ograniczono do 100 mg na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla produktu ADENURIC u 44% (80 mg na dobę), 45% (120 mg na dobę) i 60% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg na dobę i placebo.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy u zdrowych uczestników, bez względu na czynność nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów). Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto dla produktu ADENURIC u 41% (80 mg na dobę), 48% (120 mg na dobę) i 66% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem w dawce 300 mg/100 mg na dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej) u pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, leczonych febuksostatem w dawce 40 mg raz na dobę wynosił odpowiednio 27% (66/249), dla febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę 49% (125/254) i dla allopurynolu w dawce 300/200 mg raz na dobę 31% (72/230). Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaostrzenie następowało po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24 – 28) zaobserwowano u 15% (febuksostat pacjentów dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych. Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 52).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49 – 52) zaobserwowano u 6-8% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych. Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tydzień 20-24 do tygodnia 49-52). Podczas badania CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1 w miesiącu 6) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymujących febuksostat i allopurynol.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano różnic odsetka pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, w których podawano febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg. Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym fazy 3., otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzającym dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe fazy 3. (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: ADENURIC 80 mg na dobę (n=649), ADENURIC 120 mg na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300/100 mg na dobę [n=145]. Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczenia podtrzymującego). Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło <6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania. Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (np.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w miesiącu 36.). Dane pochodzące z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej z mniej niż 4% pacjentów wymagających leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i miesiącach 30-36. 46% i 38% pacjentów, u których prowadzono leczenie podtrzymujące febuksostatem, odpowiednio, w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych na początku leczenia. Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy II, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl i 38% wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu. Podczas badań klinicznych 3 fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4). Zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych przez długi okres febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo-naczyniowe występujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych. W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonu udaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej. Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT – intention-to-treat analysis ) włączając wszystkie osoby przydzielone przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą. Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio 728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n 3098) i 719 dni w grupie otrzymującej allopurynol (n 3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR – hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0, 89- 1,21. W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1.03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nie prowadzący do zgonu udar (2,3% vs.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również wyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4). Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych zaburzeniami rytmu serca nie związanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowo- zatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla febuksostatu i allopurynolu. Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa dla układu sercowo- naczyniowego, przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach/przypadkach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego (np.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego). Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, w razie potrzeb dostosowywano dawkę, zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Pod koniec wstępnej fazy otwartej z zastosowaniem allopurynolu, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi <0,36 mmol/L (< 6 mg/dL) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmuje: i) hospitalizację z powodu nie prowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS – acute coronary syndrome); ii) nie prowadzący do zgonu udar; iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowo- naczyniowym.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT). Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p<0,001. Analiza pierwotna OT pierwszorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie nie wykazała istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami: w grupie leczonej febuksostatem było 65 (9,5%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia i 83 (11,8%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia w grupie leczonej allopurynolem; skorygowany HR 1,02 (95% CI: 0,74- 1,42); p=0,202.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich powodów, ogółem ani w podgrupach pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Ogółem, w grupie leczonej febuksostatem było mniej zgonów (62 zgony z powodu zdarzeń sercowo- naczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich powodów) niż w grupie leczonej allopurynolem (82 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich powodów). Odnotowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego w przypadku leczenia febuksostatem w porównaniu do leczenia allopurynolu.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U zdrowych uczestników maksymalne stężenia w osoczu krwi (C max ) i pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki, po pojedynczej dawce i dawkach wielokrotnych z zakresu 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek 120 mg do 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Nie stwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek z zakresu 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynoszący około 5 do 8 godzin. Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne populacji wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych produktem ADENURIC w dawce 40 mg – 240 mg na dobę.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnie parametry farmakokinetyczne febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową. Wchłanianie Febuksostat jest szybko (t max 1,0-1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę stężenie C max wynosiło odpowiednio 2,8-3,2 µg/ml i 5,0-5,3 µg/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna febuksostatu w postaci tabletek nie została zbadana. Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów nastąpiło zmniejszenie wartości C max odpowiednio o 49% i 38% oraz zmniejszenie wartości AUC odpowiednio o 18% i 16%.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano natomiast żadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy w testach (dawka wielokrotna 80 mg). Z tego względu produkt ADENURIC można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (V ss /F) waha się w zakresie od 29 l do 75 l po podaniu doustnym dawek 10-300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych za pomocą dawek 80 mg i 120 mg. Czynne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od około 82% do 91%. Biotransformacja Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątroby wykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Eliminacja Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14 C około 49% dawki produktu stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem w moczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acyloglukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg produktu ADENURIC u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość C max febuksostatu nie zmieniała się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu zwiększała się około 1,8 razy od 7,5  g  h/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2  g  h/ml w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości C max i AUC czynnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność wątroby Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg produktu ADENURIC u pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugha) niewydolnością wątroby wartości C max i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Wiek Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu ADENURIC osobom w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami. Płeć Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu ADENURIC stwierdzono większe wartości C max i AUC odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości C max i AUC skorygowane ze względu na masę ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacja dawki w związku z płcią pacjenta.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne leku podczas badań nieklinicznych obserwowano zwykle po ekspozycji większej od maksymalnej ekspozycji na lek u człowieka. Modele farmakokinetyczne i symulowana analiza danych z badań przeprowadzonych na szczurach sugerują, że w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej poprzedniej przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4 i 5.3). Karcynogeneza, mutageneza, zaburzenie płodności U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie częstości występowania nowotworów pęcherza moczowego (brodawczak lub rak z komórek nabłonka przejściowego) jedynie z towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki, odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpiło znaczące zwiększenie częstości występowania żadnych innych typów nowotworów u samców albo u samic myszy lub szczurów.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej. Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu. Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg m.c./dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów. Nie zaobserwowano dowodów zaburzenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwego wpływu na płód w wyniku stosowania febuksostatu. W przypadku toksycznego oddziaływania na matkę dużych dawek i towarzyszącego zmniejszonego wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi, dochodziło do ograniczenia rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej 4,3- krotności ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów po ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i ciężarnych samicach królików po ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie ujawniły działań teratogennych.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna, uwodniona Otoczka tabletki Opadry II Yellow 85F42129 zawierająca: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysty blister (Aclar/PVC/Aluminium lub PVC/PE/PVDC/Aluminium) zawierający 14 tabletek. Produkt ADENURIC 80 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 14, 28, 42, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADENURIC 120 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 120 mg febuksostatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera 114,75 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Bladożółte lub żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z jednostronnie wytłoczonym symbolem „120”.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy ADENURIC jest wskazany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie). Produkt leczniczy ADENURIC jest wskazany w zapobieganiu i leczeniu przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. Tumor Lysis Syndrome – TLS). Produkt leczniczy ADENURIC jest wskazany do stosowania u dorosłych.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dna moczanowa : Zalecana doustna dawka produktu ADENURIC to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi > 6 mg/dl (357 µmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu ADENURIC w dawce 120 mg raz na dobę. Działanie produktu ADENURIC jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4). Zespół rozpadu guza: Zalecana doustna dawka produktu ADENURIC to 120 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Przyjmowanie produktu Adenuric należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednakże leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną. Osoby w wieku podeszłym Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Dna moczanowa: Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Dostępne są ograniczone informacje od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Zespół rozpadu guza (TLS): w badaniu głównym fazy III (FLORENCE) tylko pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby byli wyłączeni z udziału w badaniu. U pacjentów biorących udział w badaniu nie dostosowywano dawkowania ze względu na zaburzenia czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i stosowania produktu ADENURIC u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne ADENURIC należy przyjmować doustnie i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienione w punkcie 6.1 (patrz również punkt 4.8).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia sercowo-naczyniowe Leczenie przewlekłej hiperurykemii Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem. Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nie prowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapobieganiu i leczenie przewlekłej hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS) U pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, leczonych produktem Adenuric należy ściśle monitorować czynność serca jeżeli jest to uzasadnione klinicznie. Alergia/nadwrażliwość na produkt Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych/wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały podczas pierwszych miesięcy leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjentów należy poinformować o oznakach oraz objawach i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona ponieważ wczesne odstawienie daje lepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna/nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna/wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tego pacjenta jest niedopuszczalne. Ostre ataki dny (zaostrzenia dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego ataku dny moczanowej.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkt 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2). W razie wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można równolegle leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym produktu Adenuric stosowanego w zespole rozpadu guza (TLS). Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z zespołem Lesch-Nyhan. Merkaptopuryna/azatiopryna Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równolegle merkaptopuryną/ azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) co może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/ azatiopryny w osoczu i prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/ azatiopryny do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej, w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkty 4.5 i 5.3). Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny/ azatiopryny należy następnie dostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci po przeszczepach narządów Ponieważ brak doświadczenia stosowania produktu u pacjentów po przeszczepach narządów, nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1). Teofilina U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równolegle teofiliną bez ryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Zaburzenia wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia tarczycy W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano podwyższone stężenia TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1). Laktoza Tabletki febuksostatu zawierają laktozę. Pacjenci z obecnością pewnych rzadko występujących zaburzeń dziedzicznych, takich jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni stosować tego produktu. Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Merkaptopuryna/azatiopryna W oparciu o mechanizm działania hamującego XO przez febuksostat, nie zaleca się równoległego stosowania tych leków. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do miolotoksyczności. W przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej (patrz punkty 4.4 i 5.3). Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji między lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi lekami chemoterapeutycznymi. W badaniu głównym w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce 120 mg na dobę pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapii przeciwciałami monoklonalnymi. Jednakże, w badaniu tym nie badano interakcji występujących pomiędzy lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczenia cytotoksycznego. Rosiglitazon/substraty CYP2C8 Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro . W badaniu, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu na dobę i pojedynczej dawki 4 mg rosiglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rosiglitazonu i jego metabolitu N- desmetyl rosiglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo .

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8. Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czy hamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadku równoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaza (UGT).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań równoległe stosowanie febuksostatu i naproksenu 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (C max 28%, AUC 41% i t 1/2 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych. Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. Leki indukujące glukuronidację Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i obniżenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić do podwyższonych poziomów stężenia febuksostatu w osoczu. Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równolegle stosowanej substancji aktywnej. Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu przy jednoczesnym podawaniu z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny przy jednoczesnym podawaniu z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu. Dezypramina/substraty CYP2D6 Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

W badaniu zdrowych uczestników dawka 120 mg leku ADENURIC leku na dobę powodowała zwiększenie o 22% wartości AUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo . Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków. Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (około 1 godzinę) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia C max , natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do pokarmu kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do pokarmu kobiecego i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu nie należy stosować w trakcie karmienia piersią.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ produktu ADENURIC na płodność u ludzi nie jest znany.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub udziału w niebezpiecznych czynnościach do chwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że produkt ADENURIC nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność do wykonywania tych czynności.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ogólny profil bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką produktu Adenuric – 10 mg do 300 mg), w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką produktu Adenuric – od 18 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z dną moczanową to objawy dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z nich związane były z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniżej wymienione są częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) i rzadkie (  1/10 000 do <1/1000) reakcje niepożądane, występujące w grupach pacjentów leczonych febuksostatem. Częstość występowania została podana w oparciu o badania i doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z dną moczanową. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Reakcje niepożądane związane ze stosowaniem leku w badaniach klinicznych fazy 3, długotrwałych badaniach rozszerzonych, badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia oraz po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z dną moczanową.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	RzadkoPancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*, niedokrwistość#
Zaburzenia układu	Rzadko

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt*
Zaburzeniaendokrynologiczne	Niezbyt częstoZwiększone stężenie TSH, niedoczynność tarczycy#
Zaburzenia oka	Niezbyt często Niewyraźne widzenie RzadkoNiedrożność tętnicy siatkówki#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często***Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt częstoCukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała RzadkoZmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt częstoZmniejszone libido, bezsenność RzadkoNerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu#
Zaburzenia układu nerwowego	CzęstoBól głowy, zawroty głowy# Niezbyt częstoParestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchuRzadkoUtrata smaku#, uczucie pieczenia#
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często Szumy uszne, RzadkoZawroty głowy pochodzenia błędnikowego#
Zaburzenia serca	Niezbyt częstoMigotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, blok lewej odnogi pęczka Hisa (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), częstoskurcz zatokowy (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), arytmia# RzadkoNagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt częstoNadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca, krwawienie (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”)RzadkoZapaść krążeniowa#
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często Duszność Niezbyt częstoZapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa# RzadkoZapalenie płuc#
Zaburzenia żołądka i jelit	CzęstoBiegunka**, nudności Niezbyt często:Ból brzucha, ból w górnej części brzucha#, wzdęcia, refluks żołądkowo- przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustkiRzadkoPerforacja układu pokarmowego#
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	CzęstoZaburzenia czynności wątroby**

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

	Niezbyt często Kamica żółciowa RzadkoZapalenie wątroby*, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	CzęstoWysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świądNiezbyt częstoZapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo- plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień#, poty nocne#, łuszczyca#, swędząca wysypka # RzadkoToksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa- Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa,wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	CzęstoBól stawów, ból mięśni, ból kończyn# Niezbyt częstoZapalenie stawów, bóle mięśni, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#, ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów#RzadkoRabdomioliza*, zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego#
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt częstoNiewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych# RzadkoCewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Niezbyt częstoZaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	CzęstoObrzęk, zmęczenie Niezbyt częstoBól w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie#RzadkoPragnienie, uczucie gorąca#
Badania diagnostyczne	Niezbyt częstoZwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie INR#RzadkoZwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo- kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenieaktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi*

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Niezbyt często Urazy#

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

* Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy III. # Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia. Opis niektórych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo- plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowymi (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4). Objawy dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzenia dny moczanowej malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Zespół rozpadu guza Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W podstawowym randomizowanym badaniu klinicznym fazy 3, z podwójnie ślepą próbą, FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat i allopurynol (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza), tylko u 22 (6,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, to jest u 11 (6,4%) pacjentów w każdej leczonej grupie. Większość działań niepożądanych była albo łagodna albo umiarkowana. Ogólnie, badanie FLORENCE nie wykazało żadnych szczególnych zagrożeń w kwestii bezpieczeństwa ponad doświadczenia uzyskane uprzednio z produktem Adenuric w leczeniu dny moczanowej, z wyjątkiem trzech poniższych działań niepożądanych (podanych powyżej w tabeli 1). Zaburzenia serca Niezbyt często: blok lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurcz zatokowy Zaburzenia naczyniowe: Niezbyt często: krwawienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przecie dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03 Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna  ksantyna  kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjach są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiąga swoje działanie terapeutyczne zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, mianowicie deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych Dna moczanowa Skuteczność kliniczną produktu ADENURIC wykazano w trzech podstawowych badaniach klinicznych fazy 3 (dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 1832 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym podstawowym badaniu klinicznym fazy 3 produkt ADENURIC wykazywał się lepszą zdolnością do zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne pomiary stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu fazy 3 CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu ADENURIC, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl przy wizycie końcowej.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów (patrz punkt 4.2). Badanie APEX: APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3. Dokonano randomizacji tysiąca siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg na dobę (n=267), ADENURIC 120 mg na dobę (n=269), ADENURIC 240 mg na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy  1,5 mg/dl lub 100 mg na dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i  2,0 mg/dl). Jako dawkę oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanej największej dawki).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno ADENURIC 80 mg na dobę, jak i ADENURIC 120 mg na dobę w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą standardowo stosowane dawki allopurynolu 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz Tabela 2 i Wykres 1). Badanie FACT : FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3. Dokonano randomizacji siedemset sześćdziesięciu (760) pacjentów: ADENURIC 80 mg na dobę (n=256), ADENURIC 120 mg na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg na dobę (n=253). Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno ADENURIC 80 mg na dobę, jak i ADENURIC 120 mg na dobę w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą standardowo stosowaną dawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego: Tabela 2 Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) Ostatnie trzy comiesięczne wizyty

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	ADENURIC80 mg /dobę	ADENURIC 120 mg/dobę	Allopurynol300 / 100 mg / dobę1
APEX	48% *	65% *, # (n=269)	22%
(28 tygodni)	(n=262)	(n=268)
FACT	53%*	62%*	21%
(52 tygodnie)	(n=255)	(n=250)	(n=251)
Wyniki	51%*	63%*, #	22%
sumaryczne	(n=517)	(n=519)	(n=519)
1 Wyniki od pacjentów otrzymujących 100 mg/ dobę (n=10: ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 i 2,0 mg/dl) lub 300 mg/ dobę (n=509) zostały zsumowane do analiz.* p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mg

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt ADENURIC zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 µmol/l) stwierdzano do wizyty w tygodniu 2, a następnie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy wraz z upływem czasu dla każdej grupy leczenia w dwóch podstawowych badaniach klinicznych fazy 3 są przedstawione na Wykresie 1. Wykres 1. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi – połączone wyniki z podstawowych badań fazy 3 Placebo Allopurynol ADENURIC 80 mg ADENURIC 120 mg ADENURIC 240 mg Średnie (±SEM) stężenie kwasu moczowego w surowicy (mg/dl) 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2. BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Tydzień BL=Początek badania SEM=błąd standardowy średniej Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol 300 mg na dobę; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 i ≤ 2,0 mg/dl otrzymywało dawkę 100 mg na dobę (10 pacjentów z 268 w badaniu APEX).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę 240 mg febuksostatu zastosowano w celu oceny bezpieczeństwa febuksostatu w dawce stanowiącej dwukrotność zalecanej największej dawki. Badanie CONFIRMS – badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym fazy 3. prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Dokonano randomizacji dwóch tysięcy sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów: ADENURIC 40 mg na dobę (n=757), ADENURIC 80 mg na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300/200 mg na dobę (n=756). U przynajmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min). Prowadzenie leczenia zapobiegającego zaostrzeniu dny moczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej (357 µmol/l) wynosił, odpowiednio, 45 % w przypadku febuksostatu w dawce 40 mg, 67% w przypadku febuksostatu w dawce 80 mg i 42% w przypadku allopurynolu w dawce 300/200 mg. Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z niewydolnością nerek W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z niewydolnością nerek (tzn. wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i <2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania allopurynolu, dawkę ograniczono do 100 mg na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla produktu ADENURIC u 44% (80 mg na dobę, 45% (120 mg na dobę) i 60% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol 100 mg na dobę i placebo.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy u zdrowych uczestników, bez względu na czynność nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów). Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto dla produktu ADENURIC u 41% (80 mg na dobę), 48% (120 mg na dobę) i 66% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem 300 mg/100 mg na dobę i 0 % w grupie otrzymującej placebo. W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej) u pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, leczonych febuksostatem w dawce 40 mg raz na dobę wynosił odpowiednio 27% (66/249), dla febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę 49% (125/254) i dla allopurynolu w dawce 300/200 mg raz na dobę 31% (72/230). Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaostrzenie następowało po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24 – 28) zaobserwowano u 15% (febuksostat pacjentów dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych. Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 52).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49 – 52) zaobserwowano u 6-8% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych. Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tydzień 20-24 do tygodnia 49-52). Podczas badania CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1 w miesiącu 6) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymujących febuksostat i allopurynol.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano różnic odsetka pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, w których podawano febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg. Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym fazy 3., otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzającym dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe fazy 3. (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: ADENURIC 80 mg na dobę (n=649), ADENURIC 120 mg na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300/100 mg na dobę [n=145]. Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczenia podtrzymującego). Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło <6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania. Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (np.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w miesiącu 36.). Dane pochodzące z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej z mniej niż 3% pacjentów wymagającymi leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i miesiącach 30-36. 46% i 38% pacjentów, u których prowadzono leczenie podtrzymujące febuksostatem, odpowiednio, w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych na początku leczenia. Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy II, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl i 38% wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu. Podczas badań klinicznych III fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4). Podwyższone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych przez długi okres czasu febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo-naczyniowe występujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych. W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonu udaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej. Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT – intention-to-treat analysis ) włączając wszystkie osoby przydzielone przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą. Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio 728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n 3098) i 719 dni w grupie otrzymującej allopurynol (n 3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR – hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0,89- 1,21. W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1.03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nie prowadzący do zgonu udar (2,3% vs.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również wyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4). Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych zaburzeniami rytmu serca nie związanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowo- zatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla febuksostatu i allopurynolu. Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa dla układu sercowo- naczyniowego, przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach/przypadkach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego (np.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego). Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, w razie potrzeb dostosowywano dawkę, zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Pod koniec wstępnej fazy otwartej z zastosowaniem allopurynolu, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi <0,36 mmol/L (< 6 mg/dL) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmuje: i) hospitalizację z powodu nie prowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS – acute coronary syndrome); ii) nie prowadzący do zgonu udar; iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowo- naczyniowym.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT). Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p<0,001. Analiza pierwotna OT pierwszorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie nie wykazała istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami: w grupie leczonej febuksostatem było 65 (9,5%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia i 83 (11,8%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia w grupie leczonej allopurynolem; skorygowany HR 1,02 (95% CI: 0,74- 1,42); p=0,202.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich powodów, ogółem ani w podgrupach pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Ogółem, w grupie leczonej febuksostatem było mniej zgonów (62 zgony z powodu zdarzeń sercowo- naczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich powodów) niż w grupie leczonej allopurynolem (82 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich powodów). Odnotowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego w przypadku leczenia febuksostatem w porównaniu do leczenia allopurynolu. Zespól rozpadu guza Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Adenuric w zapobieganiu i leczeniu zespołu rozpadu guza oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Wykazano, że Adenuric skuteczniej i szybciej zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FLORENCE było randomizowanym (1:1) badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą, podstawowym badaniem klinicznym mającym na celu ocenę skuteczności kontrolowania stężenia kwasu moczowego w surowicy podczas stosowania produktu Adenuric w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem w dawce 200 mg do 600 mg na dobę (średnia dawka dobowa allopurynolu [± standardowe odchylenie]: 349,7 ± 112,90 mg. Pacjenci zakwalifikowani do badania musieli spełniać warunki do poddania się leczeniu allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburykazy. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi było pole pod krzywą zależności stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA 1-8 ) i zmiana stężenia kreatyniny w surowicy (sC), w obu przypadkach od wartości wyjściowych do wartości w dniu 8. Ogólnie, do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii z umiarkowanym/wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wartość AUC sUA sUA 1-8 (mgxh/dl) była znamiennie niższa dla produktu Adenuric (514,0 ± 225,71 w porównaniu do 708,0 ± 234,42; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: -196,794 [95% przedział ufności: -238,600; -154,988]; p<.0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego było znacząco mniejsze w przypadku produktu Adenuric od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym kolejnym przedziale czasowym. Nie odnotowano znaczącej klinicznie różnicy średniej zmiany stężenia kreatyniny w surowicy (%) pomiędzy produktem Adenuric i allopurynolem. (odpowiednio: -0,83 ± 26,98 w porównaniu do -4,92 ± 16,70; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95% przedział ufności: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Jeśli chodzi o drugorzędowe punkty końcowe, nie odnotowano znaczącej różnicy w częstości występowania zespołu rozpadu guza potwierdzonego odpowiednio w ramieniu produktu Adenuric i allopurynolu; ryzyko względne: 0,875 [955 przedział ufności: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ani potwierdzonego klinicznie TLS (1,7% i 1,2% odpowiednio w ramieniu produktu Adenuric i allopurynolu, ryzyko względne: 0,994 [95% przedział ufności: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania wszystkich pojawiających się w trakcie leczenia oznak i objawów oraz niepożądanych działań związanych z produktem wynosiła odpowiednio dla produktu Adenuric i allopurynolu 67,6% i 64,7% oraz 6,4% i 6,4%. W badaniu FLORENCE wykazano, że produkt Adenuric był bardziej skuteczny w kontrolowaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Brak jest dostępnych danych porównujących produkt Adenuric i rasburykazę. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ostrymi, ciężkimi postaciami TLS np. u pacjentów, u których inne produkty obniżające stężenie kwasu moczowego we krwi okazały się nieskuteczne.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U zdrowych uczestników maksymalne stężenia w osoczu krwi (C max ) i obszar pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu wzrastały proporcjonalnie do dawki, po pojedynczej dawce i dawkach wielokrotnych z zakresu 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek 120 mg do 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Nie stwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek z zakresu 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni półokres eliminacji końcowej (t 1/2 ) wynoszący około 5 do 8 godzin. Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne populacji wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych produktem ADENURIC w dawce 40 mg – 240 mg na dobę.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnie parametry farmakokinetyki febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową. Wchłanianie Febuksostat jest szybko (t max 1,0-1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę stężenie C max wynosiło odpowiednio 2,8- 3,2 µg/ml i 5,0-5,3 µg/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna produktu febuksostatu w postaci tabletek nie została zbadana. Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów nastąpiło zmniejszenie C max odpowiednio o 49% i 38% oraz spadek wartości AUC o 18% i 16%. Nie zaobserwowano natomiast żadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy w testach (dawka wielokrotna 80 mg).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu produkt ADENURIC można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Obserwowana objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (V ss /F) waha się w zakresie od 29 l do 75 l po podaniu doustnym dawek 10-300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych przy stosowaniu dawek 80 mg i 120 mg. Aktywne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od około 82% do 91%. Biotransformacja Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątroby wykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Eliminacja Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14 C około 49% dawki produktu stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem w moczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acylo-glukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg produktu ADENURIC u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stężenie C max febuksostatu nie zmieniało się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu wzrastała około 1,8 razy od 7,5  g  h/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2  g.h/ml w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości C max i AUC aktywnych metabolitów wzrastały odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność wątroby Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg produktu ADENURIC u pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugha) niewydolnością wątroby wartości C max i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Wiek Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu ADENURIC osobom w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami. Płeć Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu ADENURIC stwierdzono większe wartości C max i AUC odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości C max i AUC z korektą ze względu na masę ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacja dawki w związku z płcią pacjenta.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne leku podczas badań nieklinicznych obserwowano zwykle przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję na lek u człowieka. Modele farmakokinetyczne i symulowana analiza danych z badań przeprowadzonych na szczurach sugerują, że w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej poprzedniej przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4 i 5.3). Karcynogeneza, mutageneza, zmniejszenie płodności U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie liczby guzów pęcherza moczowego (brodawczaka lub rak komórek przejściowych) jedynie z towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpił znaczący wzrost liczby żadnych innych typów guzów u samców ani u samic myszy lub szczurów.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej. Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu. Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg mc./dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów. Nie zaobserwowano dowodów zmniejszenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwego wpływu na płód w wyniku stosowania febuksostatu. W przypadku toksycznego oddziaływania na matkę dużych dawek i towarzyszącego zmniejszonego wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi, dochodziło do ograniczenia rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej 4,3- krotności ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów przy ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i ciężarnych samicach królików przy ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie ujawniły działań teratogennych.

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Hydroksypropyloceluloza Sodu kroskarmeloza Krzemionka koloidalna, uwodniona Otoczka tabletki Żółcień Opadry II 85F42129 zawierająca: Polialkohol winylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysty blister (Aclar/PCV/aluminium lub PVC/PE/PVDC/Aluminium) zawierający 14 tabletek. Produkt ADENURIC 120 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 14, 28, 42, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Febuxostat Accord, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Febuxostat Accord, 80 mg : Każda tabletka zawiera 80 mg febuksostatu (w postaci soli magnezowej). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 76,50 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 0,17 mmola (3,9 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Febuxostat Accord 80 mg: bladożółte lub żółte, tabletki powlekane w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem "80" po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Długość: 17,2 ± 0,2 mm; Szerokość: 6,2 ± 0,2 mm ; Grubość: 5,6 mm ± 0,2 mm.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Febuxostat Accord jest wskazany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie). Produkt leczniczy Febuxostat Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Accord to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi jest > 6 mg/dl (357 μmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu Febuxostat Accord w dawce 120 mg raz na dobę. Działanie produktu Febuxostat Accord jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4.). Osoby w wieku podeszłym Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Zalecana dawka u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 80 mg. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Febuxostat Accord u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób stosowania Podanie doustne. Produkt leczniczy Febuxostat Accord należy przyjmować doustnie, z jedzeniem lub bez jedzenia.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz również punkt 4.8.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia sercowo-naczyniowe Leczenie przewlekłej hiperurykemii Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo- naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem. Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nie prowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Alergia i (lub ) nadwrażliwość na produkt leczniczy Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji alergicznych i (lub) nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały w pierwszym miesiącu leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) wcześniejsza nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) wiązały się w niektórych przypadkach z gorączką, zaburzeniami układu krwiotwórczego, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach reakcji alergicznych lub nadwrażliwości i ściśle kontrolować ich wystąpienie (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości (w tym zespołu Stevensa- Johnsona) leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać, gdyż wczesne odstawienie daje lepsze rokowanie. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwości (w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna lub wstrząs), nie wolno nigdy ponownie stosować febuksostatu. Ostre napady dny (zaostrzenie dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do czasu całkowitego ustąpienia ostrego ataku dny moczanowej. Na początku leczenia możliwe jest zaostrzenie dny moczanowej w wyniku zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy na skutek uwalniania moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktyczne podawanie NLPZ lub kolchicyny przez co najmniej 6 miesięcy w celu zapobiegania zaostrzeniom dny moczanowej (patrz punkt 4.2). W razie zaostrzenia dny moczanowej w trakcie stosowania febuksostatu, leczenia nie należy przerywać. Zaostrzenie dny można równolegle leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Ciągłe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym wytwarzaniem moczanu (np. z nowotworem złośliwym i w trakcie leczenia przeciwnowotworowego, z zespołem Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach zwiększyć się w stopniu umożliwiającym odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Merkaptopuryna/azatiopryna Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów jednocześnie leczonych merkaptopuryną lub azatiopryną, ponieważ hamowanie oksydazy ksantynowej przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny / azatiopryny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zalecane jest zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.5 i 5.3). Pacjentów należy ściśle kontrolować, a dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy dostosować na podstawie odpowiedzi terapeutycznej pacjenta i wystąpienia ewentualnych objawów toksyczności. Pacjenci po przeszczepieniu narządu Nie zaleca się stosowania febuksostatu u biorców przeszczepów ze względu na brak doświadczenia w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Teofilina Jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało u zdrowych ochotników jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg można stosować u pacjentów leczonych jednocześnie teofiliną bez ryzyka zwiększenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak dostępnych danych w odniesieniu do febuksostatu w dawce 120 mg. Zaburzenia czynności wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 obserwowano u pacjentów leczonych febuksostatem łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby (5,0%). Badanie czynności wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo zgodnie z oceną kliniczną (patrz punkt 5.1). Zaburzenia tarczycy U pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%) w ramach długotrwałych otwartych badań rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenie TSH (>5,5 μIU/ml).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy konieczne jest zachowanie ostrożności podczas stosowania febuksostatu (patrz punkt 5.1). Laktoza Produkt Febuxostat Accord zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to oznacza, że zasadniczo uznaje się go za ”wolny od sodu”.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Merkaptopuryna i azatiopryna Ze względu na mechanizm działania hamującego aktywność oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Hamowanie aktywności XO przez febuksostat może być przyczyną zwiększenia stężenia tych leków w osoczu, prowadzącego do mielotoksyczności. W przypadku jednoczesnego stosowania z febuksostatem dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki (patrz punkt 4.5 i 5.3). Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemoterapeutycznymi. Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji między lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemoterapeutycznymi. Rozyglitazon/substraty CYP2C8 W warunkach in vitro wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8. W badaniu z udziałem zdrowych osób jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę i rozyglitazonu w pojedynczej doustnej dawce 4 mg nie wpływało na farmakokinetykę rozyglitazonu ani jego metabolitu N-demetylorozyglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest in vivo inhibitorem CYP2C8. W związku z tym jednoczesne podawanie febuksostatu i rozyglitazonu lub innych substratów CYP2C8 nie wymaga jakiejkolwiek modyfikacji dawkowania. Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji z zastosowaniem febuksostatu u zdrowych osób w celu oceny, czy hamowanie aktywności XO może spowodować zwiększenie stężenia teofiliny we krwi, tak jak zgłaszano w przypadku innych inhibitorów XO.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Wyniki badania wykazały, że jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę i teofiliny w pojedynczej dawce 400 mg nie wpływa na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Dlatego jednoczesne stosowanie febuksostatu w dawce 80 mg i teofiliny nie wymaga szczególnej ostrożności. Brak dostępnych danych w odniesieniu do febuksostatu w dawce 120 mg. Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od UDP-glukuronylotransferaz (UGT). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych osób jednoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu w dawce 250 mg dwa razy na dobę wiązało się ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (C max 28%, AUC 41% i t 1/2 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych NLPZ/inhibitorów COX-2 nie wiązało się z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości działań niepożądanych.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Febuksostat można stosować jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. Induktory glukuronidacji Leki silnie pobudzające aktywność enzymów UGT mogą powodować nasilenie metabolizmu i zmniejszać skuteczność febuksostatu. Dlatego zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Odwrotnie, odstawienie produktu leczniczego indukującego glukuronidację może spowodować zwiększenie stężenia febuksostatu w osoczu. Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna Febuksostat można podawać jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikowania dawki febuksostatu lub jednocześnie stosowanej substancji czynnej. Nie jest konieczna modyfikacja dawki febuksostatu stosowanego jednocześnie z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny stosowanej jednocześnie z febuksostatem.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Stosowanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) z warfaryną u zdrowych osób nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny. Jednocześnie stosowany febuksostat nie wpływał również na wartość INR ani aktywność czynnika VII. Dezypramina/substraty CYP2D6 Wykazano, że w warunkach in vitro febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6. W badaniu u zdrowych osób podanie 120 mg febuksostatu raz na dobę powodowało zwiększenie średnio o 22% wartości AUC dla dezypraminy (substratu CYP2D6), co wskazuje na możliwość słabego hamującego działania febuksostatu in vivo na aktywność CYP2D6. Dlatego jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 nie powinno wymagać modyfikacji dawki którejkolwiek z tych substancji. Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne przyjęcie leku zobojętniającego sok żołądkowy zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godziné) i powoduje zmniejszenie o 32% wartości C max bez znaczącej zmiany AUC.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Dlatego febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bardzo nieliczne dane dotyczące stosowania febuksostatu w okresie ciąży nie wskazują na jakikolwiek niepożądany wpływ na przebieg ciąży lub zdrowie płodu i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu ani na przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu Accord nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu Accord nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach reprodukcji u zwierząt nie wykazano, aby febuksostat podawany w dawkach do 48 mg/kg na dobę wykazywał zależny od dawki niekorzystny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania febuksostatu zgłaszano senność, zawroty głowy, odczucie mrowienia i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność przed podjęciem prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub wykonywania niebezpiecznych czynności do czasu upewnienia się, że produkt Febuxostat Accord nie wpływa niekorzystnie na ich sprawność.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z dną moczanową, odnotowanymi w badaniach klinicznych (4072 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę z zakresu od 10 mg do 300 mg) w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką od 18 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu były: zaostrzenie objawów dny, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Nasilenie tych działań było przeważnie lekkie lub umiarkowane. Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, a niektóre z nich wiązały się z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymieniono częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) oraz rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000) działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych febuksostatem. Częstości są oparte na badaniach i doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z dną. W obrębie każdej z grup o danej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane notowane w trakcie badań klinicznych fazy 3, długotrwałych badań rozszerzonych, badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia i po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu u pacjentów z dną.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	RzadkoPancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*, niedokrwistość#
Zaburzenia układu immunologicznego	RzadkoReakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt*
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt częstoZwiększona aktywność TSH, niedoczynność tarczycy#
Zaburzenia oka	Niezbyt często Niewyraźne widzenie RzadkoNiedrożność tętnicy siatkówki#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często***Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt częstoCukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie masy ciałaRzadkoZmniejszenie masy ciała, zwiększenie łaknienia, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt częstoZmniejszone libido, bezsenność RzadkoNerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu#
Zaburzenia układu nerwowego	CzęstoBól głowy, zawroty głowy Niezbyt częstoParestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu RzadkoUtrata smaku#, uczucie pieczenia#
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często Szumy uszne RzadkoZawroty głowy pochodzenia błędnikowego#
Zaburzenia serca	Niezbyt częstoMigotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, arytmia# RzadkoNagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt częstoNadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorącaRzadkoZapaść krążeniowa#

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często Duszność Niezbyt częstoZapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa#RzadkoZapalenie płuc#
Zaburzenia żołądka i jelit	CzęstoBiegunka**, nudności Niezbyt często:Ból brzucha, ból w górnej części brzucha#,wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzeniejamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustki RzadkoPerforacja układu pokarmowego#, zapalenie jamy ustnej#
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	CzęstoZaburzenia czynności wątroby** Niezbyt częstoKamica żółciowa RzadkoZapalenie wątroby*, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	CzęstoWysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świądNiezbyt częstoZapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień# , poty nocne#, łuszczyca#, swędząca wysypka #RzadkoToksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa-Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypkaodropodobna
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	CzęstoBól stawów, ból mięśni, ból kończyn# Niezbyt częstoZapalenie stawów, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#,

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

	ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów#RzadkoRabdomioliza*, zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego#
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt częstoNiewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych#RzadkoCewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często Zaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	CzęstoObrzęk, zmęczenie Niezbyt częstoBól w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból# , złe samopoczucie#RzadkoPragnienie, uczucie gorąca#
Badania diagnostyczne	Niezbyt częstoZwiększenie aktywności amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiekszenie INR#RzadkoZwiększenie stężenia glukozy we krwi, wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenieaktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi*
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często Urazy#

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

* Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy 3. # Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia. Opis niektórych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowymi (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4). Wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia często obserwowano objawy zaostrzenia dny moczanowej, ale później częstość zaostrzeń objawów dny zmniejszała się w sposób zależny od czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw dnie, leki hamujące biosyntezę kwasu moczowego. Kod ATC: M04AA03 Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy tych przemian katalizowane są przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu. Działanie lecznicze polegające na zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy wywiera przez wybiórcze hamowanie aktywności XO. Febuksostat jest silnym, niepurynowym, wybiórczym inhibitorem XO (NP-SIXO) ze stałą Ki w warunkach in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów uczestniczących w metabolizmie puryn lub pirymidyn, tzn.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

deaminazy guaninowej, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną febuksostatu wykazano w trzech głównych badaniach klinicznych 3 fazy (dwa główne badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane niżej), które przeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym z głównych badań 3 fazy febuksostat wykazywał większą niż allopurynol zdolność zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy w ostatnich 3 comiesięcznych pomiarach było poniżej 6,0 mg/dl (357 μmol/l).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dodatkowym badaniu 3 fazy CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu febuksostatu, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy było mniejsze niż 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej. Do badań nie włączono pacjentów po przeszczepieniu narządu (patrz punkt 4.4). Badanie APEX APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, wieloośrodkowym, trwającym 28 tygodni badaniem klinicznym 3 fazy z podwójnie ślepą próbą. Tysiąc siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów przydzielono losowo do następujących grup: placebo (n=134), febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=267), febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=269), febuksostat w dawce 240 mg raz na dobę (n=134) lub allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę (n=258) u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl albo w dawce 100 mg raz na dobę (n=10) u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl, ale ≤2,0 mg/dl.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawką do oceny bezpieczeństwa febuksostatu było 240 mg (2-krotność największej zalecanej dawki). Badanie APEX wykazało statystycznie istotną przewagę zarówno febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę, jak i febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę nad allopurynolem w standardowych dawkach 300 mg (n=258) / 100 mg (n=10) w odniesieniu do zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l), patrz tabela 2 i rycina 1. Badanie FACT FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, wieloośrodkowym, trwającym 52 tygodnie badaniem 3 fazy z podwójnie ślepą próbą. Siedmiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących raz na dobę: febuksostat w dawce 80 mg (n=256), febuksostat w dawce 120 mg (n=251) lub allopurynol w dawce 300 mg (n=253).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FACT wykazało statystycznie istotną przewagę febuksostatu zarówno w dawce 80 mg raz na dobę, jak i w dawce 120 mg raz na dobę nad allopurynolem w standardowej dawce 300 mg w odniesieniu do zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). W tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Tabela 2. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) Ostatnie trzy comiesięczne wizyty

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie

Febuksostat

Febuksostat

Allopurynol

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	80 mg QD	120 mg QD	300 mg / 100 mg QD1
APEX(28 tygodni)	48% *(n=262)	65%*, #(n=269)	22%(n=268)
FACT(52 tygodnie)	53%* (n=255)	62%* (n=250)	21% (n=251)
Łączne wyniki	51%*(n=517)	63%*, #(n=519)	22%(n=519)
1 analiza łącznych wyników uzyskanych u osób otrzymujących 100 mg QD (n=10: pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 ≤ 2,0 mg/dl) lub 300 mg QD (n=509)* p <0,001 vs allopurynol, # p <0,001 vs 80 mg

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Febuksostat szybko i trwale zmniejszał stężenie kwasu moczowego w surowicy. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 μmol/l) stwierdzano do wizyty w 2. tygodniu, a następnie stężenie to utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy w czasie u pacjentów każdej z grup terapeutycznych w dwóch głównych badaniach klinicznych 3. fazy przedstawiono na rycinie 1.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień BL = wartości początkowe OS = odchylenie standardowe Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę, a 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i < 2,0 mg/dl dawkę 100 mg na dobę (10 z 268 pacjentów w badaniu APEX). Zastosowano febuksostat w dawce 240 mg w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dawki dwukrotnie większej od zalecanej maksymalnej dawki. Badanie CONFIRMS To randomizowane, kontrolowane, 26-tygodniowe badanie 3.fazy miało na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawce 40 mg i 80 mg u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg. Dwa tysiące sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących raz na dobę: febuksostat w dawce 40 mg (n=757), febuksostat w dawce 80 mg (n=756) lub allopurynol w dawce 300 albo 200 mg (n=756).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U co najmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30- 89 ml/min). Przez 26 tygodni trwania badania obowiązkowa była profilaktyka zaostrzenia dny moczanowej. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej wynosił, odpowiednio, 45% w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 40 mg, 67% w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg i 42% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 300 lub 200 mg. Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W badaniu APEX oceniano skuteczność u 40 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (tzn. z początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek przydzielonym do grupy otrzymującej allopurynol ograniczono dawkę do 100 mg raz na dobę.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto u 44% pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg na dobę, 45% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 120 mg na dobę i 60% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 240 mg na dobę w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 100 mg na dobę i grupie placebo. Nie odnotowano klinicznie istotnych różnic w procentowym zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy u osób zdrowych, bez względu na ich czynność nerek. Zmniejszenie wyniosło 58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy wyników uzyskanych u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniami czynności nerek. Wykazano znacząco większą skuteczność febuksostatu w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto u 41% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg na dobę), u 48% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 120 mg na dobę) i u 66% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 240 mg na dobę w porównaniu z 9% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 300 mg lub 100 mg na dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej), otrzymujących febuksostat w dawce 40 mg raz na dobę wyniósł 27% (66/249), otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę 49% (125/254), a otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg lub 200 mg raz na dobę 31% (72/230).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX Podczas 8-tygodniowego okresu stosowania profilaktyki u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) konieczne było leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej niż u pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenie następowało po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i zmniejszało się stopniowo z czasem. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. Zaostrzenie dny moczanowej w ostatnich 4 tygodniach badania (tygodnie 24-28) odnotowano u 15% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg, u 14% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg i u 20% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FACT W trakcie 8-tygodniowego okresu stosowania profilaktyki u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) konieczne było leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej niż zarówno u pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%), jak i otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie i zmniejszało się stopniowo z czasem (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od 8. do 52. tygodnia). Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tygodnie 49-52) zaobserwowano u 6-8% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg i 11% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg. Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tygodnie 20-24 do tygodni 49-52).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania CONFIRMS odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1. przez 6 miesięcy) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupie otrzymującej febuksostat i allopurynol. Nie odnotowano różnic w odsetku pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, którym podawano febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg. Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające Badanie EXCEL (C02-021) Badanie EXCEL było trwającym 3 lata, otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem rozszerzającym badaniem 3.fazy oceniającym bezpieczeństwo stosowania obejmującym pacjentów, którzy ukończyli główne badanie 3.fazy (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów otrzymujących raz na dobę: febuksostat w dawce 80 mg (n=649), febuksostat w dawce 120 mg (n=292) i allopurynol w dawce 300 mg lub 100 mg [n=145]. U około 69% pacjentów zmiana leczenia w celu osiągnięcia finalnego stabilnego leczenia nie była konieczna.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań. Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (tzn. u 91% i 93% pacjentów otrzymujących początkowo febuksostat odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg stężenie kwasu moczowego w surowicy w 36. miesiącu wynosiło <6,0 mg/dl). Dane z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości zaostrzeń dny moczanowej, a leczenie z powodu zaostrzenia konieczne było u mniej niż 4% pacjentów (tzn. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 oraz 30-36. U 46% i 38% pacjentów otrzymujących raz na dobę stałą dawkę podtrzymującą febuksostatu 80 mg lub 120 mg odnotowano podczas wizyty końcowej całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych obserwowanych na początku leczenia. Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem 2.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy dotyczącym bezpieczeństwa stosowania febuksostatu z udziałem pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowe badanie TMX-00-004 z podwójnie ślepą próbą. Do badania włączono 116 pacjentów, którym podawano początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. U 62% pacjentów dostosowanie dawki w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl nie było konieczne, a 38% pacjentów wymagało modyfikacji dawki w celu osiągnięcia końcowej stabilnej dawki. U ponad 80% (81-100%) pacjentów stężenie kwasu moczowego w surowicy podczas końcowej wizyty kontrolnej wyniosło <6,0 mg/dl (357 μmol/l) po podaniu każdej dawki febuksostatu. Podczas klinicznych badań 3. fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5%). Podobne wyniki zgłaszano po zastosowaniu allopurynolu (4,2%), patrz punkt 4.4.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone stężenie TSH (>5,5 μIU/ml) odnotowano u pacjentów leczonych przez długi okres febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4). Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo- naczyniowe występujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonu udaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT – intention-to-treat analysis) włączając wszystkie osoby przydzielone przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą. Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty. W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio 728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n 3098) i 719 dni w grupie otrzymującej allopurynol (n 3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR – hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0,89-1,21.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo- naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nie prowadzący do zgonu udar (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59- 1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również wyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych zaburzeniami rytmu serca nie związanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowozatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla febuksostatu i allopurynolu. Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa dla układu sercowonaczyniowego, przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach/przypadkach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka dla układu sercowo- naczyniowego (np. pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, w razie potrzeb dostosowywano dawkę, zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Pod koniec wstępnej fazy otwartej z zastosowaniem allopurynolu, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi < 6 mg/dL) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmuje: i) hospitalizację z powodu nie prowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS – acute coronary syndrome); ii) nie prowadzący do zgonu udar; iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowonaczyniowym.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT). Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento- lat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p =0,202. Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich powodów, ogółem ani w podgrupach pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem, w grupie leczonej febuksostatem było mniej zgonów (62 zgony z powodu zdarzeń sercowonaczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich powodów) niż w grupie leczonej allopurynolem (82 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich powodów). Odnotowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego w przypadku leczenia febuksostatem w porównaniu do leczenia allopurynolu.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U zdrowych osób maksymalne stężenie febuksostatu w osoczu (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą zależności jego stężenia w osoczu od czasu (AUC) po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dawek 10 mg do 120 mg zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po podaniu dawek 120 mg i 300 mg zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu było większe niż proporcjonalne. Podawanie dawek od 10 mg do 240 mg nie powodowało znaczącej kumulacji febuksostatu. Pozorny średni końcowy okres półtrwania febuksostatu w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 5 do 8 godzin. Farmakokinetyczne i farmakodynamiczne analizy populacyjne przeprowadzono u 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową, leczonych febuksostatem w dawce 40-240 mg raz na dobę. Oceniane w tej analizie parametry farmakokinetyczne były zasadniczo zgodne z danymi uzyskanymi u osób zdrowych, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Febuksostat jest szybko (t max = 1,0-1,5 godziny) i dobrze wchłaniany (≥84%). Po jednorazowym lub wielokrotnym doustnym podaniu dawek 80 i 120 mg raz na dobę febuksostat osiąga maksymalne stężenie (C max ) odpowiednio około 2,8-3,2 μg/ml i 5,0-5,3 μg/ml. Nie oceniano bezwzględnej biodostępności febuksostatu uwalnianego z tabletki. Po wielokrotnym podawaniu febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę lub w pojedynczej dawce 120 mg z bogatotłuszczowym posiłkiem wartość C max zmniejszyła się, odpowiednio o 49% i 38%, a wartość AUC odpowiednio o 18% i 16%. Wielokrotne dawki 80 mg nie spowodowały klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy. Z tego względu Febuxostat Accord można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym febuksostatu (V ss /F) po doustnym podaniu dawek 10 do 300 mg mieści się w zakresie od 29 do 75 l.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Febuksostat wiąże się z białkami osocza (głównie z albuminą) w około 99,2% i wartość ta pozostaje stała w zakresie stężeń uzyskanych po podaniu dawki 80 mg i dawki 120 mg. Wiązanie się czynnych metabolitów febuksostatu z białkami osocza wynosi od około 82% do 91%. Metabolizm Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany w procesie sprzęgania z udziałem transferazy urydylodifosfoglukuronowej (UDPGT) oraz w procesie oksydacji z udziałem enzymów układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowane, z których trzy obecne są w ludzkim osoczu. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że w procesie oksydacji udział biorą głównie izoenzymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a w powstaniu glukuronidu febuksostatu uczestniczą głównie UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Eliminacja Febuksostat wydalany jest z organizmu przez wątrobę i nerki.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym znakowanego 14 C febuksostatu w dawce 80 mg, w moczu wykryto około 49% dawki w postaci niezmienionego febuksostatu (3%), acylowego glukuronidu febuksostatu (30%), znane metabolity po oksydacji oraz ich sprzężone pochodne (13%), a także inne nieznane metabolity (3%). Ponadto około 45% dawki wykryto w kale w postaci niezmienionego febuksostatu (12%), acylowego glukuronidu febuksostatu (1%), znane metabolity po oksydacji oraz ich sprzężone pochodne (25%) oraz inne nieznane metabolity (7%). Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnym podaniu febuksostatu w dawce 80 mg jego wartość C max nie zmieniła się u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu zwiększyła się około 1,8-krotnie z 7,5 μg  h/ml u pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg  h/ml u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości C max i AUC czynnych metabolitów febuksostatu zwiększyły się odpowiednio 2- i 4- krotnie. U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby Po wielokrotnym podaniu febuksostatu w dawce 80 mg wartość C max i AUC febuksostatu oraz jego metabolitów nie zmieniła się znacząco u pacjentów z lekkimi (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów z ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Wiek Nie stwierdzono, aby wielokrotne dawki doustne febuksostatu powodowały znaczące zmiany wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami. Płeć Po wielokrotnym podaniu febuksostatu wartości C max i AUC u kobiet były większe odpowiednio o 24% i 12% niż u mężczyzn.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak skorygowane wobec masy ciała wartości tych parametrów u pacjentów obu płci były zbliżone. Modyfikacja dawki w zależności od płci nie jest konieczna.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne w trakcie badań nieklinicznych obserwowano zazwyczaj przy ekspozycji na febuksostat większej niż maksymalna ekspozycja u ludzi. Na podstawie modelowania i analizy symulacyjnej danych z badania przedklinicznego na szczurach, w przypadku jednoczesnego stosowania z febuksostatem dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.5 i 5.3). Rakotwórczość, genotoksyczność, zaburzenie płodności U samców szczura stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie częstości nowotworów pęcherza moczowego (brodawczak i rak z komórek nabłonka przejściowego) w połączeniu z kamieniami ksantynowymi tylko u zwierząt otrzymujących duże dawki, odpowiadające około 11-krotnej ekspozycji u ludzi. Nie nastąpiło znaczące zwiększenie częstości innych rodzajów nowotworów u samców lub samic myszy lub szczura.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwacje te uznaje się za skutek specyficznego dla gatunku metabolizmu puryny oraz składu moczu. Nie mają one znaczenia w praktyce klinicznej. Standardowa seria badań genotoksyczności nie ujawniła żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu. Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg na dobę nie wpływa na płodność ani na zdolności rozrodcze samców i samic szczura. Nie dowiedziono, aby febuksostat zaburzał płodność, działał teratogenie lub szkodliwie na płód. U szczurów duże dawki (prowadzące do ekspozycji odpowiadającej 4,3-krotnej ekspozycji u ludzi) powodowały u matek działanie toksyczne ze zmniejszeniem wskaźnika odstawienia młodych od piersi i ograniczeniem rozwoju potomstwa. Badania działania teratogennego na ciężarnych samicach szczura i ciężarnych samicach królika po ekspozycji większej odpowiednio około 4,3-krotnie i około 13-krotnie od ekspozycji u ludzi, nie ujawniły działań teratogennych.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu tlenek lekki Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku zawierające: Febuxostat Accord 80 mg: 14, 28, 30, 56 i 84 tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Febuxostat Accord, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Febuxostat Accord, 120 mg : Każda tabletka zawiera 120 mg febuksostatu (w postaci soli magnezowej). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : każda tabletka zawiera 114,70 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 0,25 mmola (5,86 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Febuxostat Accord 120 mg: bladożółte lub żółte, tabletki powlekane w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem "120" po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Długość: 19,2 ± 0,2 mm; Szerokość: 8,2 ± 0,2 mm ; Grubość: 6,1 mm ± 0,2 mm.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Febuxostat Accord jest wskazany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie). Produkt leczniczy Febuxostat Accord jest wskazany w zapobieganiu i leczeniu przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. Tumor Lysis Syndrome – TLS). Produkt leczniczy Febuxostat Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Accord to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi jest > 6 mg/dl (357 μmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu Febuxostat Accord w dawce 120 mg raz na dobę. Działanie produktu Febuxostat Accord jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4.). Zespół rozpadu guza Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Accord to 120 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Przyjmowanie produktu Febuxostat Accord należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednakże leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną. Osoby w wieku podeszłym Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Zalecana dawka u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 80 mg.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Zespół rozpadu guza (TLS): w badaniu głównym fazy III (FLORENCE) tylko pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby byli wyłączeni z udziału w badaniu. U pacjentów biorących udział w badaniu nie dostosowywano dawkowania ze względu na zaburzenia czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Febuxostat Accord u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób stosowania Podanie doustne. Produkt leczniczy Febuxostat Accord należy przyjmować doustnie, z jedzeniem lub bez jedzenia.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz również punkt 4.8.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia sercowo-naczyniowe Leczenie przewlekłej hiperurykemii Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo- naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem. Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nie prowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapobieganiu i leczenie przewlekłej hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS) U pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, leczonych produktem Febuxostat Accord należy ściśle monitorować czynność serca jeżeli jest to uzasadnione klinicznie. Alergia i (lub ) nadwrażliwość na produkt leczniczy Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji alergicznych i (lub) nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały w pierwszym miesiącu leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) wcześniejsza nadwrażliwość na allopurynol.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) wiązały się w niektórych przypadkach z gorączką, zaburzeniami układu krwiotwórczego, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach reakcji alergicznych lub nadwrażliwości i ściśle kontrolować ich wystąpienie (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości (w tym zespołu Stevensa- Johnsona) leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać, gdyż wczesne odstawienie daje lepsze rokowanie. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwości (w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna lub wstrząs), nie wolno nigdy ponownie stosować febuksostatu.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Ostre napady dny (zaostrzenie dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do czasu całkowitego ustąpienia ostrego ataku dny moczanowej. Na początku leczenia możliwe jest zaostrzenie dny moczanowej w wyniku zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy na skutek uwalniania moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkty 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktyczne podawanie NLPZ lub kolchicyny przez co najmniej 6 miesięcy w celu zapobiegania zaostrzeniom dny moczanowej (patrz punkt 4.2). W razie zaostrzenia dny moczanowej w trakcie stosowania febuksostatu, leczenia nie należy przerywać. Zaostrzenie dny można równolegle leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Ciągłe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym wytwarzaniem moczanu (np.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

z nowotworem złośliwym i w trakcie leczenia przeciwnowotworowego, z zespołem Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach zwiększyć się w stopniu umożliwiającym odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym z zastosowaniem febuksostatu 120 mg stosowanego w zespole rozpadu guza (TLS). Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana. Merkaptopuryna/azatiopryna Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów jednocześnie leczonych merkaptopuryną lub azatiopryną, ponieważ hamowanie oksydazy ksantynowej przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny / azatiopryny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiej toksyczności.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zalecane jest zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.5 i 5.3). Pacjentów należy ściśle kontrolować, a dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy dostosować na podstawie odpowiedzi terapeutycznej pacjenta i wystąpienia ewentualnych objawów toksyczności. Pacjenci po przeszczepieniu narządu Nie zaleca się stosowania febuksostatu u biorców przeszczepów ze względu na brak doświadczenia w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Teofilina Jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało u zdrowych ochotników jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg można stosować u pacjentów leczonych jednocześnie teofiliną bez ryzyka zwiększenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak dostępnych danych w odniesieniu do febuksostatu w dawce 120 mg.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 obserwowano u pacjentów leczonych febuksostatem łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby (5,0%). Badanie czynności wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo zgodnie z oceną kliniczną (patrz punkt 5.1). Zaburzenia tarczycy U pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%) w ramach długotrwałych otwartych badań rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenie TSH (>5,5 μIU/ml). U pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy konieczne jest zachowanie ostrożności podczas stosowania febuksostatu (patrz punkt 5.1). Laktoza Produkt Febuxostat Accord zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to oznacza, że zasadniczo uznaje się go za ”wolny od sodu”.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Merkaptopuryna i azatiopryna Ze względu na mechanizm działania hamującego aktywność oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Hamowanie aktywności XO przez febuksostat może być przyczyną zwiększenia stężenia tych leków w osoczu, prowadzącego do mielotoksyczności. W przypadku jednoczesnego stosowania z febuksostatem dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki (patrz punkt 4.5 i 5.3). Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji między lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemoterapeutycznymi. W badaniu głównym w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce 120 mg na dobę pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapii przeciwciałami monokolonalnymi. Jednakże, w badaniu tym nie badano interakcji występujących pomiędzy lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczenia cytotoksycznego. Rozyglitazon/substraty CYP2C8 W warunkach in vitro wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8. W badaniu z udziałem zdrowych osób jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę i rozyglitazonu w pojedynczej doustnej dawce 4 mg nie wpływało na farmakokinetykę rozyglitazonu ani jego metabolitu N-demetylorozyglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest in vivo inhibitorem CYP2C8.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

W związku z tym jednoczesne podawanie febuksostatu i rozyglitazonu lub innych substratów CYP2C8 nie wymaga jakiejkolwiek modyfikacji dawkowania. Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji z zastosowaniem febuksostatu u zdrowych osób w celu oceny, czy hamowanie aktywności XO może spowodować zwiększenie stężenia teofiliny we krwi, tak jak zgłaszano w przypadku innych inhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, że jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę i teofiliny w pojedynczej dawce 400 mg nie wpływa na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Dlatego jednoczesne stosowanie febuksostatu w dawce 80 mg i teofiliny nie wymaga szczególnej ostrożności. Brak dostępnych danych w odniesieniu do febuksostatu w dawce 120 mg. Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od UDP-glukuronylotransferaz (UGT). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

U zdrowych osób jednoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu w dawce 250 mg dwa razy na dobę wiązało się ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (C max 28%, AUC 41% i t 1/2 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych NLPZ/inhibitorów COX-2 nie wiązało się z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości działań niepożądanych. Febuksostat można stosować jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. Induktory glukuronidacji Leki silnie pobudzające aktywność enzymów UGT mogą powodować nasilenie metabolizmu i zmniejszać skuteczność febuksostatu. Dlatego zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Odwrotnie, odstawienie produktu leczniczego indukującego glukuronidację może spowodować zwiększenie stężenia febuksostatu w osoczu.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna Febuksostat można podawać jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikowania dawki febuksostatu lub jednocześnie stosowanej substancji czynnej. Nie jest konieczna modyfikacja dawki febuksostatu stosowanego jednocześnie z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny stosowanej jednocześnie z febuksostatem. Stosowanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) z warfaryną u zdrowych osób nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny. Jednocześnie stosowany febuksostat nie wpływał również na wartość INR ani aktywność czynnika VII. Dezypramina/substraty CYP2D6 Wykazano, że w warunkach in vitro febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6. W badaniu u zdrowych osób podanie 120 mg febuksostatu raz na dobę powodowało zwiększenie średnio o 22% wartości AUC dla dezypraminy (substratu CYP2D6), co wskazuje na możliwość słabego hamującego działania febuksostatu in vivo na aktywność CYP2D6.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Dlatego jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 nie powinno wymagać modyfikacji dawki którejkolwiek z tych substancji. Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne przyjęcie leku zobojętniającego sok żołądkowy zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godziné) i powoduje zmniejszenie o 32% wartości C max bez znaczącej zmiany AUC. Dlatego febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bardzo nieliczne dane dotyczące stosowania febuksostatu w okresie ciąży nie wskazują na jakikolwiek niepożądany wpływ na przebieg ciąży lub zdrowie płodu i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu ani na przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu Accord nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu Accord nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach reprodukcji u zwierząt nie wykazano, aby febuksostat podawany w dawkach do 48 mg/kg na dobę wykazywał zależny od dawki niekorzystny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania febuksostatu zgłaszano senność, zawroty głowy, odczucie mrowienia i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność przed podjęciem prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub wykonywania niebezpiecznych czynności do czasu upewnienia się, że produkt Febuxostat Accord nie wpływa niekorzystnie na ich sprawność.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z dną moczanową, odnotowanymi w badaniach klinicznych (4072 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę z zakresu od 10 mg do 300 mg) w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką od 18 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu były: zaostrzenie objawów dny, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Nasilenie tych działań było przeważnie lekkie lub umiarkowane. Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, a niektóre z nich wiązały się z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymieniono częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) oraz rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000) działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych febuksostatem. Częstości są oparte na badaniach i doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z dną. W obrębie każdej z grup o danej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane notowane w trakcie badań klinicznych fazy 3, długotrwałych badań rozszerzonych, badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia i po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu u pacjentów z dną.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	RzadkoPancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza* niedokrwistość#
Zaburzenia układu immunologicznego	RzadkoReakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt*
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt częstoZwiększona aktywność TSH, niedoczynność tarczycy#
Zaburzenia oka	Niezbyt często Niewyraźne widzenie RzadkoNiedrożność tętnicy siatkówki#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często***Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt częstoCukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie masy ciała

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

	RzadkoZmniejszenie masy ciała, zwiększenie łaknienia, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt częstoZmniejszone libido, bezsenność RzadkoNerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu#
Zaburzenia układu nerwowego	CzęstoBól głowy, zawroty głowy Niezbyt częstoParestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu RzadkoUtrata smaku#, uczucie pieczenia#
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często Szumy uszne RzadkoZawroty głowy pochodzenia błędnikowego#
Zaburzenia serca	Niezbyt częstoMigotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, blok lewej odnogi pęczka Hisa (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), częstoskurcz zatokowy (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), arytmia#RzadkoNagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt częstoNadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca, krwawienie (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”)RzadkoZapaść krążeniowa#
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często Duszność Niezbyt częstoZapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa#RzadkoZapalenie płuc#
Zaburzenia żołądka i jelit	CzęstoBiegunka**, nudności Niezbyt często:Ból brzucha, ból w górnej części brzucha#,wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzeniejamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustki RzadkoPerforacja układu pokarmowego#, zapalenie jamy ustnej#

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	CzęstoZaburzenia czynności wątroby** Niezbyt częstoKamica żółciowa RzadkoZapalenie wątroby*, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	CzęstoWysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świądNiezbyt częstoZapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień# , poty nocne#, łuszczyca#, swędząca wysypka #RzadkoToksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa-Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypkakrostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	CzęstoBól stawów, ból mięśni, ból kończyn# Niezbyt częstoZapalenie stawów, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#, ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów#RzadkoRabdomioliza* zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego#
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt częstoNiewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych#RzadkoCewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często Zaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	CzęstoObrzęk, zmęczenie Niezbyt częstoBól w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból# złe samopoczucie#Rzadko Pragnienie,uczucie gorąca#
Badania diagnostyczne	Niezbyt często

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiekszenie INR#RzadkoZwiększenie stężenia glukozy we krwi, wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi*

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Niezbyt często Urazy#

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

* Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy 3. # Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia. Opis niektórych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowymi (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4). Wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia często obserwowano objawy zaostrzenia dny moczanowej, ale później częstość zaostrzeń objawów dny zmniejszała się w sposób zależny od czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Zespół rozpadu guza Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W podstawowym randomizowanym badaniu klinicznym fazy 3, z podwójnie ślepą próbą, FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat i allopurynol (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza), tylko u 22 (6,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, to jest u 11 (6,4%) pacjentów w każdej leczonej grupie. Większość działań niepożądanych była albo łagodna albo umiarkowana. Ogólnie, badanie FLORENCE nie wykazało żadnych szczególnych zagrożeń w kwestii bezpieczeństwa ponad doświadczenia uzyskane uprzednio z febuksostat w leczeniu dny moczanowej, z wyjątkiem trzech poniższych działań niepożądanych (podanych powyżej w tabeli 1). Zaburzenia serca Niezbyt często: blok lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurcz zatokowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: krwawienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw dnie, leki hamujące biosyntezę kwasu moczowego. Kod ATC: M04AA03 Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy tych przemian katalizowane są przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu. Działanie lecznicze polegające na zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy wywiera przez wybiórcze hamowanie aktywności XO. Febuksostat jest silnym, niepurynowym, wybiórczym inhibitorem XO (NP-SIXO) ze stałą Ki w warunkach in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów uczestniczących w metabolizmie puryn lub pirymidyn, tzn.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

deaminazy guaninowej, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną febuksostatu wykazano w trzech głównych badaniach klinicznych 3 fazy (dwa główne badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane niżej), które przeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym z głównych badań 3 fazy febuksostat wykazywał większą niż allopurynol zdolność zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy w ostatnich 3 comiesięcznych pomiarach było poniżej 6,0 mg/dl (357 μmol/l).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dodatkowym badaniu 3 fazy CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu febuksostatu, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy było mniejsze niż 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej. Do badań nie włączono pacjentów po przeszczepieniu narządu (patrz punkt 4.4). Badanie APEX APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, wieloośrodkowym, trwającym 28 tygodni badaniem klinicznym 3 fazy z podwójnie ślepą próbą. Tysiąc siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów przydzielono losowo do następujących grup: placebo (n=134), febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=267), febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=269), febuksostat w dawce 240 mg raz na dobę (n=134) lub allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę (n=258) u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl albo w dawce 100 mg raz na dobę (n=10) u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl, ale ≤2,0 mg/dl.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawką do oceny bezpieczeństwa febuksostatu było 240 mg (2-krotność największej zalecanej dawki). Badanie APEX wykazało statystycznie istotną przewagę zarówno febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę, jak i febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę nad allopurynolem w standardowych dawkach 300 mg (n=258) / 100 mg (n=10) w odniesieniu do zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l), patrz tabela 2 i rycina 1. Badanie FACT FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, wieloośrodkowym, trwającym 52 tygodnie badaniem 3 fazy z podwójnie ślepą próbą. Siedmiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących raz na dobę: febuksostat w dawce 80 mg (n=256), febuksostat w dawce 120 mg (n=251) lub allopurynol w dawce 300 mg (n=253).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FACT wykazało statystycznie istotną przewagę febuksostatu zarówno w dawce 80 mg raz na dobę, jak i w dawce 120 mg raz na dobę nad allopurynolem w standardowej dawce 300 mg w odniesieniu do zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). W tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Tabela 2. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) Ostatnie trzy comiesięczne wizyty

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie

Febuksostat 80 mg QD

Febuksostat 120 mg QD

Allopurynol 300 mg / 100 mgQD1

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

APEX(28 tygodni)	48% *(n=262)	65%*, #(n=269)	22% (n=268)
FACT(52 tygodnie)	53%*(n=255)	62%*(n=250)	21%(n=251)
Łączne wyniki	51%* (n=517)	63%*, #(n=519)	22% (n=519)
1 analiza łącznych wyników uzyskanych u osób otrzymujących 100 mg QD (n=10: pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 ≤ 2,0 mg/dl) lub 300 mg QD (n=509)* p <0,001 vs allopurynol, # p <0,001 vs 80 mg

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Febuksostat szybko i trwale zmniejszał stężenie kwasu moczowego w surowicy. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 μmol/l) stwierdzano do wizyty w 2. tygodniu, a następnie stężenie to utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy w czasie u pacjentów każdej z grup terapeutycznych w dwóch głównych badaniach klinicznych 3. fazy przedstawiono na rycinie 1.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień BL = wartości początkowe OS = odchylenie standardowe Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę, a 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i < 2,0 mg/dl dawkę 100 mg na dobę (10 z 268 pacjentów w badaniu APEX). Zastosowano febuksostat w dawce 240 mg w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dawki dwukrotnie większej od zalecanej maksymalnej dawki. Badanie CONFIRMS To randomizowane, kontrolowane, 26-tygodniowe badanie 3.fazy miało na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawce 40 mg i 80 mg u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg. Dwa tysiące sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących raz na dobę: febuksostat w dawce 40 mg (n=757), febuksostat w dawce 80 mg (n=756) lub allopurynol w dawce 300 albo 200 mg (n=756).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U co najmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30- 89 ml/min). Przez 26 tygodni trwania badania obowiązkowa była profilaktyka zaostrzenia dny moczanowej. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej wynosił, odpowiednio, 45% w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 40 mg, 67% w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg i 42% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 300 lub 200 mg. Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W badaniu APEX oceniano skuteczność u 40 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (tzn. z początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek przydzielonym do grupy otrzymującej allopurynol ograniczono dawkę do 100 mg raz na dobę.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto u 44% pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg na dobę, 45% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 120 mg na dobę i 60% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 240 mg na dobę w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 100 mg na dobę i grupie placebo. Nie odnotowano klinicznie istotnych różnic w procentowym zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy u osób zdrowych, bez względu na ich czynność nerek. Zmniejszenie wyniosło 58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy wyników uzyskanych u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniami czynności nerek. Wykazano znacząco większą skuteczność febuksostatu w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto u 41% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg na dobę), u 48% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 120 mg na dobę) i u 66% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 240 mg na dobę w porównaniu z 9% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 300 mg lub 100 mg na dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej), otrzymujących febuksostat w dawce 40 mg raz na dobę wyniósł 27% (66/249), otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę 49% (125/254), a otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg lub 200 mg raz na dobę 31% (72/230).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX Podczas 8-tygodniowego okresu stosowania profilaktyki u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) konieczne było leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej niż u pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenie następowało po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i zmniejszało się stopniowo z czasem. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. Zaostrzenie dny moczanowej w ostatnich 4 tygodniach badania (tygodnie 24-28) odnotowano u 15% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg, u 14% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg i u 20% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FACT W trakcie 8-tygodniowego okresu stosowania profilaktyki u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) konieczne było leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej niż zarówno u pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%), jak i otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie i zmniejszało się stopniowo z czasem (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od 8. do 52. tygodnia). Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tygodnie 49-52) zaobserwowano u 6-8% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg i 11% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg. Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tygodnie 20-24 do tygodni 49-52).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania CONFIRMS odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1. przez 6 miesięcy) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupie otrzymującej febuksostat i allopurynol. Nie odnotowano różnic w odsetku pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, którym podawano febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg. Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające Badanie EXCEL (C02-021) Badanie EXCEL było trwającym 3 lata, otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem rozszerzającym badaniem 3.fazy oceniającym bezpieczeństwo stosowania obejmującym pacjentów, którzy ukończyli główne badanie 3.fazy (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów otrzymujących raz na dobę: febuksostat w dawce 80 mg (n=649), febuksostat w dawce 120 mg (n=292) i allopurynol w dawce 300 mg lub 100 mg [n=145]. U około 69% pacjentów zmiana leczenia w celu osiągnięcia finalnego stabilnego leczenia nie była konieczna.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań. Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (tzn. u 91% i 93% pacjentów otrzymujących początkowo febuksostat odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg stężenie kwasu moczowego w surowicy w 36. miesiącu wynosiło <6,0 mg/dl). Dane z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości zaostrzeń dny moczanowej, a leczenie z powodu zaostrzenia konieczne było u mniej niż 4% pacjentów (tzn. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 oraz 30-36. U 46% i 38% pacjentów otrzymujących raz na dobę stałą dawkę podtrzymującą febuksostatu 80 mg lub 120 mg odnotowano podczas wizyty końcowej całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych obserwowanych na początku leczenia. Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem 2.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy dotyczącym bezpieczeństwa stosowania febuksostatu z udziałem pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowe badanie TMX-00-004 z podwójnie ślepą próbą. Do badania włączono 116 pacjentów, którym podawano początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. U 62% pacjentów dostosowanie dawki w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl nie było konieczne, a 38% pacjentów wymagało modyfikacji dawki w celu osiągnięcia końcowej stabilnej dawki. U ponad 80% (81-100%) pacjentów stężenie kwasu moczowego w surowicy podczas końcowej wizyty kontrolnej wyniosło <6,0 mg/dl (357 μmol/l) po podaniu każdej dawki febuksostatu. Podczas klinicznych badań 3. fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5%). Podobne wyniki zgłaszano po zastosowaniu allopurynolu (4,2%), patrz punkt 4.4.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone stężenie TSH (>5,5 μIU/ml) odnotowano u pacjentów leczonych przez długi okres febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4). Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo- naczyniowe występujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonu udaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT – intention-to-treat analysis) włączając wszystkie osoby przydzielone przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą. Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty. W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio 728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n 3098) i 719 dni w grupie otrzymującej allopurynol (n 3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR – hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0,89, -1,21.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo- naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nie prowadzący do zgonu udar (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59- 1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również wyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych zaburzeniami rytmu serca nie związanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowozatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla febuksostatu i allopurynolu. Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa dla układu sercowonaczyniowego, przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach/przypadkach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka dla układu sercowo- naczyniowego (np. pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego).

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, w razie potrzeb dostosowywano dawkę, zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Pod koniec wstępnej fazy otwartej z zastosowaniem allopurynolu, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi < 6 mg/dL) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmuje: i) hospitalizację z powodu nie prowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS – acute coronary syndrome); ii) nie prowadzący do zgonu udar; iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowonaczyniowym.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT). Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento- lat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p =0,202. Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich powodów, ogółem ani w podgrupach pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem, w grupie leczonej febuksostatem było mniej zgonów (62 zgony z powodu zdarzeń sercowonaczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich powodów) niż w grupie leczonej allopurynolem (82 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich powodów). Odnotowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego w przypadku leczenia febuksostatem w porównaniu do leczenia allopurynolu. Zespól rozpadu guza Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuxostatu w zapobieganiu i leczeniu zespołu rozpadu guza oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Wykazano, że febuksostat skuteczniej i szybciej zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Badanie FLORENCE było randomizowanym (1:1) badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą, podstawowym badaniem klinicznym mającym na celu ocenę skuteczności kontrolowania stężenia kwasu moczowego w surowicy podczas stosowania produktu febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem w dawce 200 mg do 600 mg na dobę (średnia dawka dobowa allopurynolu [± standardowe odchylenie]: 349,7 ± 112,90 mg.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zakwalifikowani do badania musieli spełniać warunki do poddania się leczeniu allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburykazy. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi było pole pod krzywą zależności stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA1-8) i zmiana stężenia kreatyniny w surowicy (sC), w obu przypadkach od wartości wyjściowych do wartości w dniu 8. Ogólnie, do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii z umiarkowanym/wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Średnia wartość AUC sUA sUA1-8 (mgxh/dl) była znamiennie niższa dla produktu febuksostat (514,0 ± 225,71 w porównaniu do 708,0 ± 234,42; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: -196,794 [95% przedział ufności: -238,600; -154,988]; p<.0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego było znacząco mniejsze w przypadku produktu febuksostat od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym kolejnym przedziale czasowym.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie odnotowano znaczącej klinicznie różnicy średniej zmiany stężenia kreatyniny w surowicy (%) pomiędzy produktem febuksostat i allopurynolem. (odpowiednio: -0,83 ± 26,98 w porównaniu do -4,92 ± 16,70; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95% przedział ufności: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Jeśli chodzi o drugorzędowe punkty końcowe, nie odnotowano znaczącej różnicy w częstości występowania zespołu rozpadu guza potwierdzonego odpowiednio w ramieniu produktu febuksostat i allopyrynolu; ryzyko względne: 0,875 [955 przedział ufności: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ani potwierdzonego klinicznie TLS (1,7% i 1,2% odpowiednio w ramieniu produktu febuksostat i allopurynolu, ryzyko względne: 0,994 [95% przedział ufności: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Częstość występowanie wszystkich pojawiających się w trakcie leczenia oznak i objawów oraz niepożądanych działań związanych z produktem wynosiła odpowiednio dla produktu febuksostat i alloporynolu 67,6% i 64,7% oraz 6,4% i 6,4%.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu FLORENCE wykazano, że produkt febuksostat był bardziej skuteczny w kontrolowaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Brak jest dostępnych danych porównujących produkt febuksostat I rasburykazę. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ostrymi, ciężkimi postaciami TLS np. u pacjentów, u których inne produkty obniżające stężenie kwasu moczowego we krwi okazały się nieskuteczne.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U zdrowych osób maksymalne stężenie febuksostatu w osoczu (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą zależności jego stężenia w osoczu od czasu (AUC) po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dawek 10 mg do 120 mg zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po podaniu dawek 120 mg i 300 mg zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu było większe niż proporcjonalne. Podawanie dawek od 10 mg do 240 mg nie powodowało znaczącej kumulacji febuksostatu. Pozorny średni końcowy okres półtrwania febuksostatu w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 5 do 8 godzin. Farmakokinetyczne i farmakodynamiczne analizy populacyjne przeprowadzono u 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową, leczonych febuksostatem w dawce 40-240 mg raz na dobę. Oceniane w tej analizie parametry farmakokinetyczne były zasadniczo zgodne z danymi uzyskanymi u osób zdrowych, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Febuksostat jest szybko (t max = 1,0-1,5 godziny) i dobrze wchłaniany (≥84%). Po jednorazowym lub wielokrotnym doustnym podaniu dawek 80 i 120 mg raz na dobę febuksostat osiąga maksymalne stężenie (C max ) odpowiednio około 2,8-3,2 μg/ml i 5,0-5,3 μg/ml. Nie oceniano bezwzględnej biodostępności febuksostatu uwalnianego z tabletki. Po wielokrotnym podawaniu febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę lub w pojedynczej dawce 120 mg z bogatotłuszczowym posiłkiem wartość C max zmniejszyła się, odpowiednio o 49% i 38%, a wartość AUC odpowiednio o 18% i 16%. Wielokrotne dawki 80 mg nie spowodowały klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy. Z tego względu Febuxostat Accord można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym febuksostatu (V ss /F) po doustnym podaniu dawek 10 do 300 mg mieści się w zakresie od 29 do 75 l.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Febuksostat wiąże się z białkami osocza (głównie z albuminą) w około 99,2% i wartość ta pozostaje stała w zakresie stężeń uzyskanych po podaniu dawki 80 mg i dawki 120 mg. Wiązanie się czynnych metabolitów febuksostatu z białkami osocza wynosi od około 82% do 91%. Metabolizm Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany w procesie sprzęgania z udziałem transferazy urydylodifosfoglukuronowej (UDPGT) oraz w procesie oksydacji z udziałem enzymów układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowane, z których trzy obecne są w ludzkim osoczu. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że w procesie oksydacji udział biorą głównie izoenzymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a w powstaniu glukuronidu febuksostatu uczestniczą głównie UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Eliminacja Febuksostat wydalany jest z organizmu przez wątrobę i nerki.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym znakowanego 14 C febuksostatu w dawce 80 mg, w moczu wykryto około 49% dawki w postaci niezmienionego febuksostatu (3%), acylowego glukuronidu febuksostatu (30%), znane metabolity po oksydacji oraz ich sprzężone pochodne (13%), a także inne nieznane metabolity (3%). Ponadto około 45% dawki wykryto w kale w postaci niezmienionego febuksostatu (12%), acylowego glukuronidu febuksostatu (1%), znane metabolity po oksydacji oraz ich sprzężone pochodne (25%) oraz inne nieznane metabolity (7%). Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnym podaniu febuksostatu w dawce 80 mg jego wartość C max nie zmieniła się u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu zwiększyła się około 1,8-krotnie z 7,5 μg  h/ml u pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg  h/ml u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości C max i AUC czynnych metabolitów febuksostatu zwiększyły się odpowiednio 2- i 4- krotnie. U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby Po wielokrotnym podaniu febuksostatu w dawce 80 mg wartość C max i AUC febuksostatu oraz jego metabolitów nie zmieniła się znacząco u pacjentów z lekkimi (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów z ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Wiek Nie stwierdzono, aby wielokrotne dawki doustne febuksostatu powodowały znaczące zmiany wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami. Płeć Po wielokrotnym podaniu febuksostatu wartości C max i AUC u kobiet były większe odpowiednio o 24% i 12% niż u mężczyzn.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak skorygowane wobec masy ciała wartości tych parametrów u pacjentów obu płci były zbliżone. Modyfikacja dawki w zależności od płci nie jest konieczna.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne w trakcie badań nieklinicznych obserwowano zazwyczaj przy ekspozycji na febuksostat większej niż maksymalna ekspozycja u ludzi. Na podstawie modelowania i analizy symulacyjnej danych z badania przedklinicznego na szczurach, w przypadku jednoczesnego stosowania z febuksostatem dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.5 i 5.3). Rakotwórczość, genotoksyczność, zaburzenie płodności U samców szczura stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie częstości nowotworów pęcherza moczowego (brodawczak i rak z komórek nabłonka przejściowego) w połączeniu z kamieniami ksantynowymi tylko u zwierząt otrzymujących duże dawki, odpowiadające około 11-krotnej ekspozycji u ludzi. Nie nastąpiło znaczące zwiększenie częstości innych rodzajów nowotworów u samców lub samic myszy lub szczura.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwacje te uznaje się za skutek specyficznego dla gatunku metabolizmu puryny oraz składu moczu. Nie mają one znaczenia w praktyce klinicznej. Standardowa seria badań genotoksyczności nie ujawniła żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu. Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg na dobę nie wpływa na płodność ani na zdolności rozrodcze samców i samic szczura. Nie dowiedziono, aby febuksostat zaburzał płodność, działał teratogenie lub szkodliwie na płód. U szczurów duże dawki (prowadzące do ekspozycji odpowiadającej 4,3-krotnej ekspozycji u ludzi) powodowały u matek działanie toksyczne ze zmniejszeniem wskaźnika odstawienia młodych od piersi i ograniczeniem rozwoju potomstwa. Badania działania teratogennego na ciężarnych samicach szczura i ciężarnych samicach królika po ekspozycji większej odpowiednio około 4,3-krotnie i około 13-krotnie od ekspozycji u ludzi, nie ujawniły działań teratogennych.

CHPL leku Febuxostat Accord, tabletki powlekane, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu tlenek lekki Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku zawierające: Febuxostat Accord 120 mg: 14, 28, 56 i 84 tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Febuxostat Viatris 80 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 80 mg febuksostatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 236,0 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Żółta tabletka w kształcie kapsułki, obustronnie wypukła, o wymiarach około 16 x 7 mm, z wytłoczonym symbolem „M” po jednej stronie tabletki i symbolem „FX3” po drugiej stronie.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie). Febuxostat Viatris jest wskazany do stosowania u dorosłych.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Viatris to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi wynosi >6 mg/dl (357 µmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu Febuxostat Viatris w dawce 120 mg raz na dobę. Działanie produktu leczniczego Febuxostat Viatris jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4.). Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie były badane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności febuksostatu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Febuxostat Viatris należy przyjmować doustnie i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz również punkt 4.8).

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia sercowo-naczyniowe Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem. Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nieprowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Alergia/nadwrażliwość na produkt leczniczy Po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano rzadko występujące przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały w pierwszym miesiącu leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów, ale nie u wszystkich występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) wcześniej nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) w niektórych przypadkach związane były z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, ponieważ wczesne odstawienie produktu daje lepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna/nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, nie wolno kiedykolwiek ponownie leczyć tego pacjenta febuksostatem. Ostre napady dny (zaostrzenia dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w momencie rozpoczęcia leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Na początku leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej lekiem z grupy NLPZ lub kolchicyną przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2). W razie wystąpienia zaostrzenia dny moczanowej w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej należy leczyć równocześnie w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Nieprzerwane leczenie febuksostatem zmniejsza częstość występowania i nasilenie zaostrzeń dny moczanowej. Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może rzadko wzrosnąć do stężenia, które spowoduje odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Ze względu na brak doświadczenia ze stosowaniem febuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu w tych populacjach pacjentów.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Merkaptopuryna/azatiopryna Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równocześnie merkaptopuryną/ azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) co może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/ azatiopryny w osoczu i prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/ azatiopryny do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej, w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkty 4.5 i 5.3). Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny/ azatiopryny należy następnie dostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności. Pacjenci po przeszczepieniu narządu Ponieważ brak doświadczenia ze stosowaniem produktu u pacjentów po przeszczepieniu narządu, nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Teofilina U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny wykazało brak interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równocześnie teofiliną bez ryzyka podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Zaburzenia wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych III fazy zaobserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Wykonanie testu czynności wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1). Zaburzenia tarczycy W długoterminowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%).

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1). Substancje pomocnicze Tabletki Febuxostat Viatris zawierają laktozę. Produktu nie powinni stosować pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Febuxostat Viatris zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Merkaptopuryna/azatiopryna Ze względu na mechanizm działania hamującego oksydazę ksantynową (XO) przez febuksostat, nie zaleca się równoczesnego stosowania tych leków. Hamowanie XO przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do mielotoksyczności. W przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej (patrz punkty 4.4 i 5.3). Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji między lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi lekami cytotoksycznymi stosowanymi w chemioterapii. Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w trakcie innego leczenia cytotoksycznego. Rozyglitazon/substraty CYP2C8 Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 w warunkach in vitro . W badaniu, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy, jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu raz na dobę i pojedynczej dawki 4 mg rozyglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rozyglitazonu i jego metabolitu N-desmetylo-rozyglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 w warunkach in vivo . W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rozyglitazonu lub innych substratów CYP2C8.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czy hamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę ani bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadku równoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów UGT (urydyno-glukuronylotransferaza). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

U zdrowych ochotników równoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu w dawce 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (C max 28%, AUC 41% i t 1/2 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości występowania zdarzeń niepożądanych. Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. Leki indukujące glukuronidację Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i zmniejszenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić do zwiększonych stężeń febuksostatu w osoczu.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równocześnie stosowanej substancji czynnej. Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu. Dezypramina/substraty CYP2D6 Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 w warunkach in vitro.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę powodował średni wzrost o 22% wartości AUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 w warunkach in vivo . Z tego względu nie oczekuje się, aby jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 wymagało modyfikacji dawki tych leków. Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godzinę) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia C max , natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane pochodzące z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży nie wskazują na szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenie rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego mlekiem matek stosujących febuksostat. Febuksostatu nie należy stosować w trakcie karmienia piersią.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu produktu leczniczego w dawce do 48 mg/kg/dobę na reprodukcję, nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ febuksostatu na płodność ludzi nie jest znany.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu, obsługiwaniu maszyn lub wykonywaniu niebezpiecznych czynności do chwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że febuksostat nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność do wykonywania tych czynności.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych dawką febuksostatu co najmniej od 10 mg do 300 mg), w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych dawką febuksostatu co najmniej od 80 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu to: zaostrzenia dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat; niektóre z nich związane były z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadko występujące przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniżej wymienione są reakcje niepożądane, występujące u pacjentów leczonych febuksostatem z częstością: często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) i rzadko (  1/10 000 do <1/1000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1: Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach klinicznych III fazy, długoterminowych rozszerzonych badaniach, badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Rzadkopancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*, niedokrwistość#
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadkoreakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt*
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt częstozwiększone stężenie TSH we krwi, niedoczynność tarczycy#
Zaburzenia oka	Niezbyt często niewyraźne widzenie Rzadkoniedrożność tętnicy siatkówki#
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Często***zaostrzenie dny moczanowejNiezbyt częstocukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciałaRzadkozmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt częstozmniejszone libido, bezsennośćRzadkoNerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu#
Zaburzenia układunerwowego	Częstoból głowy, zawroty głowy Niezbyt częstoparestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku,niedoczulica, osłabienie węchuRzadkoutrata smaku#, uczucie pieczenia#
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często szumy uszne Rzadkozawroty głowy pochodzenia błędnikowego#
Zaburzenia serca	Niezbyt częstomigotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, arytmia#Rzadkonagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt częstonadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorącaRzadkozapaść krążeniowa#
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często duszność Niezbyt częstozapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa#Rzadkozapalenie płuc#

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Częstobiegunka**, nudności Niezbyt częstoból brzucha, ból w górnej części brzucha#, wzdęcia, refluks żołądkowo- przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnienia, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustkiRzadkoperforacja układu pokarmowego#, zapalenie jamy ustnej#
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Częstozaburzenia czynności wątroby** Niezbyt częstokamica żółciowaRzadkozapalenie wątroby*, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*, zapaleniepęcherzyka żółciowego#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Częstowysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świądNiezbyt częstozapalenie skóry, pokrzywka, przebarwienia skóry, zmiany skórne, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk#, rumień, poty nocne#, łuszczyca#, swędząca wysypka#Rzadkotoksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa-Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, polekowa reakcja z eozynofiliąi objawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypkakrostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Częstoból stawów, ból mięśni, ból kończyn#Niezbyt częstozapalenie stawów, bóle mięśniowo-kostne, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#, ból pleców#, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawówRzadkorabdomioliza*, zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego#
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt częstoniewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych#Rzadkocewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek*
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Niezbyt częstozaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	CzęstoObrzęk, zmęczenie Niezbyt częstoból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból#, złesamopoczucie#Rzadkopragnienie, uczucie gorąca#

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne

Niezbyt częstozwiększenie aktywności amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie wartości hematokrytu, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie INR#Rzadkozwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo- kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej we krwi*

Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegach

Niezbyt częstourazy#

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

* Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Pojawiająca się w trakcie leczenia biegunka o podłożu niezakaźnym i nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach III fazy są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1, w którym przedstawiono częstości przypadków zaostrzeń dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach III fazy. # Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia. Opis wybranych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano rzadko występujące przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka i reakcji anafilaktycznej/wstrząsu.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, a także uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub zmiany wielonarządowe (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4). Zaostrzenia dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość występowania zaostrzeń dny moczanowej malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw zaostrzeniom dny moczanowej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03 Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna  ksantyna  kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjach są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiąga swoje działanie terapeutyczne polegające na zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy, selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki w warunkach in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane formy XO.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Febuksostat w stężeniach terapeutycznych nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, mianowicie deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo- guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną febuksostatu wykazano w trzech głównych badaniach klinicznych III fazy (dwa główne badania APEX i FACT oraz badanie dodatkowe CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym głównym badaniu klinicznym III fazy febuksostat wykazywał większą zdolność zmniejszania i utrzymywania prawidłowego stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których wyniki ostatnich 3 comiesięcznych oznaczeń stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu III fazy CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po wydaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu febuksostatu, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy było mniejsze niż 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej. Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepieniu narządu (patrz punkt 4.2). Badanie APEX: APEX (ang. Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat – kontrolowane placebo badanie skuteczności febuksostatu i allopurynolu) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym III fazy.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dokonano randomizacji tysiąca siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów do grup otrzymujących: placebo (n=134), febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=267), febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=269), febuksostat w dawce 240 mg raz na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg raz na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy  1,5 mg/dl lub 100 mg raz na dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i  2,0 mg/dl). Jako dawkę do oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanej dawki maksymalnej). Badanie APEX wykazało statystycznie istotną przewagę febuksostatu, zarówno w dawce 80 mg raz na dobę, jak i w dawce 120 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą otrzymującą standardowe dawki allopurynolu 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10), w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz Tabela 2 i Wykres 1). Badanie FACT : FACT (ang.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Febuxostat Allopurinol Controlled Trial – badanie kontrolowane febuksostatu i allopurynolu) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym III fazy. Dokonano randomizacji siedmiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów do grup otrzymujących: febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=256), febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=251) lub allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę (n=253). Badanie FACT wykazało statystycznie istotną przewagę febuksostatu, zarówno w dawce 80 mg raz na dobę, jak i w dawce 120 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą otrzymującą standardową dawkę allopurynolu 300 mg, w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l). W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego: Tabela 2 Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas ostatnich trzech comiesięcznych wizyt

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Febuksostat80 mg raz na dobę	Febuksostat 120 mg raz na dobę	Allopurynol300 mg lub 100 mg raz na dobę1
APEX	48% *	65% *, #	22%
(28 tygodni)	(n=262)	(n=269)	(n=268)
FACT	53%*	62%*	21%
(52 tygodnie)	(n=255)	(n=250)	(n=251)
Wyniki	51%*	63%*, #	22%
sumaryczne	(n=517)	(n=519)	(n=519)
1 wyniki dotyczące pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg raz na dobę (n=10: pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 i 2,0 mg/dl) lub 300 mg raz na dobę (n=509) zostały zsumowane do analiz* p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mg

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Febuksostat zmniejszał stężenie kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 µmol/l) stwierdzano do wizyty w 2. tygodniu, a następnie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy wraz z upływem czasu dla każdej grupy leczenia w dwóch głównych badaniach klinicznych III fazy są przedstawione na Wykresie 1. Wykres 1. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi – połączone wyniki z głównych badań III fazy Placebo Allopurynol Febuksostat 80 mg Febuksostat 120 mg Febuksostat 240 mg Średnie (±SEM) stężenie kwasu moczowego w surowicy (mg/dl) 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2. BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Tydzień BL=Wyjściowo SEM=błąd standardowy średniej Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 i ≤2,0 mg/dl otrzymywało dawkę 100 mg raz na dobę (10 pacjentów z 268 w badaniu APEX).

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę 240 mg febuksostatu zastosowano do oceny bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w dawce dwukrotnie większej od zalecanej dawki maksymalnej. Badanie CONFIRMS: badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym III fazy, prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności stosowania febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Dokonano randomizacji dwóch tysięcy dwustu sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów do grup otrzymujących: febuksostat w dawce 40 mg raz na dobę (n=757), febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300 mg/200 mg raz na dobę (n=756). U przynajmniej 65% pacjentów występowały zaburzenia czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klirens kreatyniny 30-89 ml/min). Prowadzenie leczenia zapobiegającego zaostrzeniom dny moczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas wizyty końcowej wynosił, odpowiednio, 45% w grupie pacjentów leczonych febuksostatem w dawce 40 mg, 67% w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg i 42% w grupie pacjentów leczonych allopurynolem w dawce 300 mg/200 mg. Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniem czynności nerek W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (tzn. z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej allopurynol, dawkę ograniczono do 100 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności osiągnięto w grupie otrzymującej febuksostat u 44% (80 mg raz na dobę), 45% (120 mg raz na dobę) i 60% (240 mg raz na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg raz na dobę lub placebo.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy u zdrowych ochotników, bez względu na ich czynność nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do stężenia <6,0 mg/dl w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów). Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) wyjściowe stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło ≥10 mg/dl.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto u 41% pacjentów otrzymujących febuksostat 80 mg raz na dobę, u 48% – febuksostat 120 mg mg raz na dobę i u 66% pacjentów – febuksostat 240 mg raz na dobę w porównaniu z 9% pacjentów w grupie leczonej allopurynolem w dawce 300 mg/100 mg raz na dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów z wyjściowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej), wynosił odpowiednio 27% (66/249) w grupie febuksostatu w dawce 40 mg raz na dobę, 49% (125/254) w grupie febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę i 31% (72/230) w grupie allopurynolu w dawce 300 mg/200 mg raz na dobę.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania profilaktyki, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu z grupą otrzymującą febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol w dawce 300 mg (23%) i placebo (20%). Odsetek przypadków zaostrzeń zwiększał się po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i zmniejszał się stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzeń dny moczanowej od 8. tygodnia do 28. tygodnia. Zaostrzenia dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tygodnie 24-28) zaobserwowano u 15% (febuksostat w dawce 80 mg lub 120 mg), 14% (allopurynol w dawce 300 mg) i 20% (placebo) uczestników badania.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania profilaktyki, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu z obydwoma grupami leczonymi: febuksostatem w dawce 80 mg (22%) i allopurynoem w dawce 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego częstość występowania zaostrzeń wzrastała, a następnie zmniejszała się stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzeń dny moczanowej od 8. tygodnia do 52. tygodnia). Zaostrzenia dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tygodnie 49-52) zaobserwowano u 6-8% (febuksostat w dawce 80 mg lub 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) uczestników badania. Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach pacjentów, u których średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wyniosło po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą pacjentów, u których średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wyniosło po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe od tygodnia 20-24 do tygodnia 49-52).

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania CONFIRMS odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzeń dny moczanowej (od 1. dni do 6. miesiąca) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic w zakresie odsetka pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzeń dny moczanowej pomiędzy grupami, w których stosowano febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg. Długoterminowe, otwarte badania rozszerzone Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym III fazy, otwartym, wieloośrodkowym, z radomizacją, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzonym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli główne badania III fazy (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów otrzymujących: febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=649), febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300 mg/100 mg raz na dobę (n=145).

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U około 69% pacjentów nie była konieczna zmiana leczenia w celu osiągnięcia końcowego stabilnego leczenia. Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło >6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych oznaczeń, byli wyłączani z badania. Stężenia kwasu moczowego w surowicy utrzymywały się w czasie całego badania (tj. u 91% i 93% pacjentów leczonych początkowo febuksostatem – odpowiednio – w dawce 80 mg i 120 mg, stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło <6,0 mg/dl w 36. miesiącu). Dane pochodzące z trzyletniego okresu leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej, przy czym mniej niż 4% pacjentów wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i w miesiącach 30-36.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 46% i 38% pacjentów, u których wprowadzono końcowe stabilne leczenie febuksostatem, odpowiednio, w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych wyjściowo. Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym II fazy, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzonym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004. 116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawki w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl, a 38% wymagało dostosowania dawki w celu osiągnięcia końcowej stabilnej dawki. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badań klinicznych III fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4). Zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych długotrwale febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długoterminowych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4). Długoterminowe badania po wprowadzeniu produktu do obrotu Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym występowanie zdarzeń sercowo- naczyniowych związanych ze stosowaniem febuksostatu i ze stosowaniem allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek), a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas do wystąpienia pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (ang. Major Adverse Cardiac Events , MACE), będącego nieprowadzącym do zgonu zawałem mięśnia sercowego, nieprowadzącym do zgonu udarem, zgonem z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej. Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intention-to-treat, ITT) w tym u wszystkich osób przydzielonych przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą. Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty. W sumie obserwowano 6190 pacjentów przez średnio 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio 728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n 3098) i 719 dni w grupie otrzymującej allopurynol (n 3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; ryzyko względne [HR – hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0,89-1,21. W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był większy w grupie febuksostatu niż w grupie allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73).

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu, tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nieprowadzący do zgonu udar (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również większy w grupie febuksostatu niż w grupie allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez większy odsetek zgonów z przyczyn sercowo- naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4). Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych z zaburzeniami rytmu serca niezwiązanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowo- zatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla grupy febuksostatu i allopurynolu.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa dla układu sercowo- naczyniowego, przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach/przypadkach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego (np. pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego). Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, w razie potrzeb dostosowywano dawkę, zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR ( European Alliance of Associations for Rheumatology ) i zatwierdzonym dawkowaniem. Pod koniec wstępnej fazy otwartej z zastosowaniem allopurynolu, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi <0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmuje: i) hospitalizację z powodu nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS – acute coronary syndrome ); ii) nieprowadzący do zgonu udar; iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowo-naczyniowym. Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT). Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjentolat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjentolat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio ] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p<0,001.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna OT pierwszorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie nie wykazała istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami: w grupie leczonej febuksostatem było 65 (9,5%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia i 83 (11,8%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia w grupie leczonej allopurynolem; skorygowany HR 1,02 (95% CI: 0,74-1,42); p=0,202. Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich powodów, ogółem ani w podgrupach pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Ogółem, w grupie leczonej febuksostatem było mniej zgonów (62 zgony z powodu zdarzeń sercowo- naczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich powodów) niż w grupie leczonej allopurynolem (82 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich powodów).

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano większe zmniejszenie stężenia kwasu moczowego podczas leczenia febuksostatem w porównaniu z leczeniem allopurynolem.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U zdrowych ochotników maksymalne stężenia w osoczu (C max ) i pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki, po podaniu pojedynczej dawki i dawek wielokrotnych w zakresie od 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek od 120 mg do 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalnie zależne od dawki, zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Nie stwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek w zakresie od 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynoszący około 5 do 8 godzin. Przeprowadzono analizy populacyjne farmakokinetyki/farmakodynamiki wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych febuksostatem w dawce 40 mg-240 mg raz na dobę.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnie parametry farmakokinetyczne febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych ochotników, co wskazuje, że zdrowi ochotnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki/farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową. Wchłanianie Febuksostat jest szybko (t max 1,0-1,5 h) i dobrze wchłaniany (w co najmniej 84%). Po jednokrotnym lub wielokrotnym doustnym podaniu dawek 80 mg lub 120 mg raz na dobę, stężenie C max wynosiło odpowiednio 2,8-3,2 µg/ml i 5,0-5,3 µg/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna febuksostatu w postaci tabletek nie była badana. Po doustnym wielokrotnym podaniu dawki 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu, nastąpiło zmniejszenie wartości C max odpowiednio o 49% i 38% oraz zmniejszenie wartości AUC odpowiednio o 18% i 16%.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano natomiast w testach żadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy (dawka wielokrotna 80 mg). Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) waha się w zakresie od 29 l do 75 l po doustnym podaniu dawki 10-300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych przy stosowaniu dawek 80 mg i 120 mg. Czynne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od około 82% do 91%. Biotransformacja Febuksostat w znacznym stopniu jest metabolizowany poprzez sprzężenie przy udziale układu enzymów UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację przy udziale układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro z użyciem ludzkich mikrosomów wątroby wykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przy udziale CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przy udziale UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Eliminacja Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14 C około 49% dawki stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem z moczem, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acyloglukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość C max febuksostatu nie zmieniała się w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu zwiększała się około 1,8 razy z wartości 7,5  g  h/ml w grupie z prawidłową czynnością nerek do 13,2  g  h/ml w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości C max i AUC czynnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa- Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugha) niewydolnością wątroby, wartości C max i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Wiek Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu osobom w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami. Płeć Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu stwierdzono zwiększenie wartości C max i AUC odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości C max i AUC skorygowane względem masy ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od płci pacjenta.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Zwykle w badaniach nieklinicznych obserwowano skutki przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję u człowieka. Modele farmakokinetyczne i symulowana analiza danych z badań przeprowadzonych na szczurach sugerują, że w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej poprzedniej przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4 i 5.3). Karcynogeneza, mutageneza, zaburzenie płodności U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie częstości występowania nowotworów pęcherza moczowego (brodawczak lub rak komórek nabłonka przejściowego) jedynie z towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki, odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpiło znaczące zwiększenie częstości występowania żadnych innych typów nowotworów u samców albo u samic myszy lub szczurów.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej. Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu. Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg m.c./dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów. Nie było dowodów wskazujących na zaburzenia płodności, działania teratogenne ani inne szkodliwe działania na płód w wyniku stosowania febuksostatu. Stwierdzono toksyczne oddziaływanie na matkę dużych dawek z towarzyszącym zmniejszeniem wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi i ograniczeniem rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów po ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i na ciężarnych samicach królików po ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie wykazały działań teratogennych.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Hydroksypropyloceluloza Sodu kroskarmeloza Krzemionka koloidalna uwodniona Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon Talk Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Etyloceluloza Żelaza tlenek żółty (E 172) Triacetyna Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Butelka: Po pierwszym otwarciu lek należy zużyć w ciągu 180 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wykonane z (PVC/oPA/Aluminium)/Aluminium (z wtopionym środkiem pochłaniającym wilgoć) blistry zawierające 14, 28 lub 84 tabletki, blistry kalendarzowe zawierające 28 lub 84 tabletki oraz blistry perforowane jednodawkowe zawierające 28 x 1 tabletka.

CHPL leku Febuxostat Viatris, tabletki powlekane, 80 mg

Dane farmaceutyczne

Wykonane z (oPA/Aluminium/PVC)/Aluminium blistry zawierające 14, 28,42 lub 84 tabletki, blistry kalendarzowe zawierające 28 lub 84 tabletki, blistry perforowane jednodawkowe zawierające 28 x 1 tabletka oraz opakowania zbiorcze zawierające 84 (2 opakowania po 42) tabletki. Butelka z HDPE z polipropylenową (PP) nakrętką i środkiem pochłaniającym wilgoć zawierająca 28 lub 84 tabletki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Prohidna, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 80 mg febuksostatu (w postaci febuksostatu magnezowego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 76,50 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 0,17 mmol (3,9 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Bladożółte lub żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z jednostronnie wytłoczonym symbolem „80”, 17,2 ± 0,2 mm długości, 6,2 ± 0,2 mm szerokości, 5,6 ± 0,2 mm grubości.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie). Produkt leczniczy Prohidna jest wskazany do stosowania u dorosłych.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dna moczanowa: Zalecana doustna dawka produktu Prohidna to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi >6 mg/dl (357 µmol/l), można rozważyć zastosowanie febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę. Działanie produktu Prohidna jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4). Osoby w wieku podeszłym Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Dna moczanowa: Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg. Dostępne są ograniczone informacje od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Prohidna u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Prohidna należy przyjmować doustnie i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz również punkt 4.8.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia sercowo-naczyniowe Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem. Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nie prowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Alergia/nadwrażliwość na produkt Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały podczas pierwszych miesięcy leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych lub reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub /nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, ponieważ wczesne odstawienie daje lepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna lub w tym wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tego pacjenta jest niedopuszczalne. Ostre napady dny (zaostrzenia dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego ataku dny moczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkt 4.8 i 5.1).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2). W razie wystąpienia zaostrzenia dny moczanowej w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można równolegle leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu w tych populacjach.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Merkaptopuryna/azatiopryna Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równolegle merkaptopuryną/azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) co może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/azatiopryny w osoczu i prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej, w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.5 i 5.3). Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny/azatiopryny należy następnie dostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności. Pacjenci po przeszczepach narządów Ponieważ brak doświadczenia stosowania produktu u pacjentów po przeszczepach narządów, nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Teofilina U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równolegle teofiliną bez ryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Zaburzenia wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1). Zaburzenia tarczycy W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano podwyższone stężenia TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1). Laktoza Tabletki Prohidna zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to oznacza, że zasadniczo uznaje się go za ”wolny od sodu”.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Merkaptopuryna/azatiopryna W oparciu o mechanizm działania hamującego XO przez febuksostat, nie zaleca się równoległego stosowania tych leków. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do mielotoksyczności. W przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej (patrz punkty 4.4 i 5.3). Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji między lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi lekami chemoterapeutycznymi. Nie są dostępne żadne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w trakcie innego leczenia cytotoksycznego. Rosiglitazon/substraty CYP2C8 Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu na dobę i pojedynczej dawki 4 mg rosiglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rosiglitazonu i jego metabolitu N-desmetyl rosiglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8. Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czy hamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadku równoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaza (UGT). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań równoległe stosowanie febuksostatu i naproksenu 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (Cmax 28%, AUC 41% i t1/2 26%).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych. Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. Leki indukujące glukuronidację Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i obniżenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może spowodować zwiększenie stężenia febuksostatu w osoczu. Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równolegle stosowanej substancji aktywnej.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu przy jednoczesnym podawaniu z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny przy jednoczesnym podawaniu z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu. Dezypramina/substraty CYP2D6 Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro. W badaniu zdrowych uczestników dawka 120 mg leku Prohidna leku na dobę powodowała zwiększenie o 22% wartości AUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo. Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (około 1 godzinę) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia Cmax, natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do pokarmu kobiecego i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu nie należy stosować w trakcie karmienia piersią.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję do 48 mg/kg/dobę nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub udziału w niebezpiecznych czynnościach do chwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że febuksostat nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność do wykonywania tych czynności.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ogólny profil bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką febuksostatu – 10 mg do 300 mg), w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania febuksostatu po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką febuksostatu – od 80 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu u pacjentów z dną moczanową to objawy dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z nich związane były z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniżej wymienione są częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) i rzadkie (≥1/10000 do <1/1000) reakcje niepożądane, występujące w grupach pacjentów leczonych febuksostatem. Częstość występowania została podana w oparciu o badania i doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z dną moczanową. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Reakcje niepożądane związane ze stosowaniem leku w badaniach klinicznych fazy 3, długotrwałych badaniach rozszerzonych, badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania po wydaniu pozwolenia oraz po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z dną moczanową. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: Pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*, niedokrwistość# Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: Reakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt* Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: Zwiększone stężenie TSH, niedoczynność tarczycy# Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często***: Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt często: Cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie masy ciała Rzadko: Zmniejszenie masy ciała, nasilony zwiększenie łaknienia, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Zmniejszone libido, bezsenność Rzadko: Nerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu# Zaburzenia układu nerwowego Często: Ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często: Parestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu Rzadko: Utrata smaku#, uczucie pieczenia# Zaburzenia oka Niezbyt często: Niewyraźne widzenie Rzadko: Niedrożność tętnicy siatkówki# Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Szumy uszne Rzadko: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego# Zaburzenia serca Niezbyt często: Migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, arytmia# Rzadko: Nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych* Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca Rzadko: Zapaść krążeniowa# Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność# Niezbyt często: Zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa# Rzadko: Zapalenie płuc# Zaburzenia żołądka i jelit Często: Biegunka**, nudności Niezbyt często: Ból brzucha, ból w górnej części brzucha#, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustki Rzadko: Perforacja układu pokarmowego#, zapalenie jamy ustnej# Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zaburzenia czynności wątroby** Niezbyt często: Kamica żółciowa Rzadko: Zapalenie wątroby*, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego# Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świąd Niezbyt często: Zapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień#, poty nocne# Rzadko: Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa-Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawów, ból mięśni, ból kończyn# Niezbyt często: Bóle stawów, zapalenie stawów, bóle mięśni, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#, ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów# Rzadko: Rabdomioliza*, zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego# Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych# Rzadko: Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Obrzęk, zmęczenie Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból#, złe samopoczucie# Rzadko: Pragnienie, uczucie gorąca# Badania diagnostyczne Niezbyt często: Zwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie INR# Rzadko: Zwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często: Urazy# * Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy III3. # Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania febuksostatu po wydaniu pozwolenia. Opis niektórych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowymi (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4). Objawy dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzenia dny moczanowej w sposób zależny od czasu malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03 Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjach są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiąga swoje działanie terapeutyczne zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, mianowicie deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych Skuteczność kliniczną produktu febuksostat wykazano w trzech podstawowych badaniach klinicznych fazy 3 (dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 1832 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym podstawowym badaniu klinicznym fazy 3 produkt febuksostat wykazywał się lepszą zdolnością do zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne pomiary stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu fazy 3 CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu febuksostat, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl przy wizycie końcowej.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów (patrz punkt 4.2). Badanie APEX APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3. Dokonano randomizacji tysiąca siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów: placebo (n=134), febuksostat 80 mg na dobę (n=267), febuksostat 120 mg na dobę (n=269), febuksostat 240 mg na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl lub 100 mg na dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl I ≤2,0 mg/dl). Jako dawkę oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanej największej dawki).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostat 80 mg na dobę, jak i febuksostat 120 mg na dobę w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą standardowo stosowane dawki allopurynolu 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz Tabela 2 i Wykres 1). Badanie FACT FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3. Dokonano randomizacji siedemset sześćdziesięciu (760) pacjentów: febuksostat 80 mg na dobę (n=256), febuksostat 120 mg na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg na dobę (n=253). Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostat 80 mg na dobę, jak i febuksostat 120 mg na dobę w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą standardowo stosowaną dawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego: Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) Ostatnie trzy comiesięczne wizyty Badanie Febuksostat 80 mg/dobę Febuksostat 120 mg/dobę Allopurynol 300/100 mg/dobę 1 APEX (28 tygodni) 48%* (n=262) 65%*, # (n=269) 22% (n=268) FACT (52 tygodnie) 53%* (n=255) 62%* (n=250) 21% (n=251) Wyniki sumaryczne 51%* (n=517) 63%*, # (n=519) 22% (n=519) 1 Wyniki od pacjentów otrzymujących 100 mg/ dobę (n=10: ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 i ≤2,0 mg/dl) lub 300 mg/ dobę (n=509) zostały zsumowane do analiz. * p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mg Produkt febuksostat zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 µmol/l) stwierdzano do wizyty w tygodniu 2, a następnie utrzymywało się przez cały okres leczenia.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy wraz z upływem czasu dla każdej grupy leczenia w dwóch podstawowych badaniach klinicznych fazy 3 są przedstawione na Wykresie 1. Wykres 1 Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi połączone wyniki z podstawowych badań fazy 3 Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol 300 mg na dobę; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 i ≤ 2,0 mg/dl otrzymywało dawkę 100 mg na dobę (10 pacjentów z 268 w badaniu APEX). Dawkę 240 mg febuksostatu zastosowano w celu oceny bezpieczeństwa febuksostatu w dawce stanowiącej dwukrotność zalecanej największej dawki. Badanie CONFIRMS Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym fazy 3, prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dokonano randomizacji dwóch tysięcy sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów: febuksostat 40 mg na dobę (n=757), febuksostat 80 mg na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300/200 mg na dobę (n=756). U przynajmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min). Prowadzenie leczenia zapobiegającego zaostrzeniu dny moczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej (357 µmol/l) wynosił, odpowiednio, 45 % w przypadku febuksostatu w dawce 40 mg, 67% w przypadku febuksostatu w dawce 80 mg i 42% w przypadku allopurynolu w dawce 300 lub 200 mg. Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z niewydolnością nerek W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z niewydolnością nerek (tzn. wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i <2,0 mg/dl).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania allopurynolu, dawkę ograniczono do 100 mg na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla produktu febuksostat u 44% (80 mg na dobę), 45% (120 mg na dobę) i 60% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol 100 mg na dobę i placebo. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy u zdrowych uczestników, bez względu na czynność nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto dla produktu febuksostat u 41% (80 mg na dobę), 48% (120 mg na dobę) i 66% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem 300 mg lub 100 mg na dobę i 0 % w grupie otrzymującej placebo. W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej) u pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, leczonych febuksostatem w dawce 40 mg raz na dobę wynosił odpowiednio 27% (66/249), dla febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę 49% (125/254) i dla allopurynolu w dawce 300/200 mg raz na dobę 31% (72/230).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenie następowało po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24 – 28) zaobserwowano u 15% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 52). Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49 – 52) zaobserwowano u 6-8% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych. Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tydzień 20-24 do tygodnia 49-52).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1 w miesiącu 6) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymujących febuksostat i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic odsetka pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, w których podawano febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg. Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym fazy 3., otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzającym dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe fazy 3. (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg na dobę (n=649), FEBUKSOSTAT 120 mg na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300/100 mg na dobę [n=145]. Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczenia podtrzymującego).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło > 6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania. Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (np. 91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w miesiącu 36.). Dane pochodzące z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej z mniej niż 4% pacjentów wymagającymi leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i miesiącach 30-36. 46% i 38% pacjentów, u których prowadzono leczenie podtrzymujące febuksostatem, odpowiednio, w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych na początku leczenia.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy II, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004. 116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl i 38% wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu. Podczas badań klinicznych III fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podwyższone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych przez długi okres czasu febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4). Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo-naczyniowe występujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonu udaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT – intention-to-treat analysis) włączając wszystkie osoby przydzielone przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą. Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty. W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio 728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n=3098) i 719 dni w grupie otrzymującej allopurynol (n=3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR – hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0,89-1,21.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1.03-1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nie prowadzący do zgonu udar (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również wyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych zaburzeniami rytmu serca nie związanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowozatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla febuksostatu i allopurynolu. Badanie FAST Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego, przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach/przypadkach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego (np. pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, w razie potrzeb dostosowywano dawkę, zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Pod koniec wstępnej fazy otwartej z zastosowaniem allopurynolu, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi <0,36 mmol/L (< 6 mg/dL) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmuje: i) hospitalizację z powodu nie prowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS – acute coronary syndrome); ii) nie prowadzący do zgonu udar; iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowo-naczyniowym.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT). Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p<0,001. Analiza pierwotna OT pierwszorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie nie wykazała istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami: w grupie leczonej febuksostatem było 65 (9,5%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia i 83 (11,8%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia w grupie leczonej allopurynolem; skorygowany HR 1,02 (95% CI: 0,74-1,42); p=0,202.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich powodów, ogółem ani w podgrupach pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Ogółem, w grupie leczonej febuksostatem było mniej zgonów (62 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich powodów) niż w grupie leczonej allopurynolem (82 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich powodów). Odnotowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego w przypadku leczenia febuksostatem w porównaniu do leczenia allopurynolu.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U zdrowych uczestników maksymalne stężenia w osoczu krwi (Cmax) i obszar pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu wzrastały proporcjonalnie do dawki, po pojedynczej dawce i dawkach wielokrotnych z zakresu 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek 120 mg do 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Nie stwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek z zakresu 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni półokres eliminacji końcowej (t1/2) wynoszący około 5 do 8 godzin. Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne populacji wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych produktem Prohidna w dawce 40 mg – 240 mg na dobę.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnie parametry farmakokinetyki febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową. Wchłanianie Febuksostat jest szybko (tmax 1,0-1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę stężenie Cmax wynosiło odpowiednio 2,8-3,2 µg/ml i 5,0-5,3 µg/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna produktu febuksostatu w postaci tabletek nie została zbadana. Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów nastąpiło zmniejszenie Cmax odpowiednio o 49% i 38% oraz spadek wartości AUC o 18% i 16%. Nie zaobserwowano natomiast żadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy w testach (dawka wielokrotna 80 mg).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu produkt Prohidna można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Obserwowana objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) waha się w zakresie od 29 l do 75 l po podaniu doustnym dawek 10-300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych po stosowaniu dawek 80 mg i 120 mg. Aktywne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od około 82% do 91%. Metabolizm Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątroby wykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Eliminacja Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14C około 49% dawki produktu stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem w moczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acylo-glukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg produktu Prohidna u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stężenie Cmax febuksostatu nie zmieniało się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu wzrastała około 1,8 razy od 7,5 µg⋅h/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 µg.h/ml w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości Cmax i AUC aktywnych metabolitów wzrastały odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg produktu Prohidna u pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugha) niewydolnością wątroby wartości Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Wiek Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu Prohidna osobom w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami. Płeć Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu Prohidna stwierdzono większe wartości Cmax i AUC odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości Cmax i AUC z korektą ze względu na masę ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacja dawki w związku z płcią pacjenta.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne leku podczas badań nieklinicznych obserwowano zwykle przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję na lek u człowieka. Modele farmakokinetyczne i symulowana analiza danych z badań przeprowadzonych na szczurach sugerują, że w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej poprzedniej przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4 i 4.5). Rakotwórczość, genotoksyczność, zaburzenie płodności U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie liczby guzów pęcherza moczowego (brodawczaka lub rak komórek przejściowych) jedynie z towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpił znaczący wzrost liczby żadnych innych typów guzów u samców ani u samic myszy lub szczurów.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej. Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu. Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg/dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów. Nie zaobserwowano dowodów zmniejszenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwego wpływu na płód w wyniku stosowania febuksostatu. W przypadku toksycznego oddziaływania na matkę dużych dawek i towarzyszącego zmniejszonego wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi, dochodziło do ograniczenia rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej 4,3-krotności ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów przy ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i ciężarnych samicach królików przy ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie ujawniły działań teratogennych.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu tlenek lekki Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Opadry II Yellow Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tekturowe pudełko zawierające odpowiednią ilość przezroczystych blistrów z folii PVC/PCTFE/Aluminium z ulotką. Produkt Prohidna jest dostępny w opakowaniach zawierających 28 i 84 tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Prohidna, 80 mg, tabletki powlekane Prohidna, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Prohidna, 80 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 80 mg febuksostatu (w postaci febuksostatu magnezowego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 76,50 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 0,17 mmol (3,9 mg) sodu. Prohidna, 120 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 120 mg febuksostatu (w postaci febuksostatu magnezowego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 114,70 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 0,25 mmol (5,86 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Prohidna, 80 mg, tabletki powlekane Bladożółte lub żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z jednostronnie wytłoczonym symbolem „80”, 17,2 ± 0,2 mm długości, 6,2 ± 0,2 mm szerokości, 5,6 ± 0,2 mm grubości.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Prohidna, 120 mg, tabletki powlekane Bladożółte lub żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z jednostronnie wytłoczonym symbolem „120”, 19,2 ± 0,2 mm długości, 8,2 ± 0,2 mm szerokości, 6,1 ± 0,2 mm grubości.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie). Zapobieganiu i leczeniu przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. Tumor Lysis Syndrome – TLS). Produkt leczniczy Prohidna jest wskazany do stosowania u dorosłych.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dna moczanowa: Zalecana doustna dawka produktu Prohidna to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi >6 mg/dl (357 µmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu Prohidna w dawce 120 mg raz na dobę. Działanie produktu Prohidna jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4). Zespół rozpadu guza: Zalecana doustna dawka produktu Prohidna to 120 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Przyjmowanie produktu Prohidna należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednakże leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną. Osoby w wieku podeszłym: Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Dna moczanowa: Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Dostępne są ograniczone informacje od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Zespół rozpadu guza (TLS): w badaniu głównym fazy III (FLORENCE) tylko pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby byli wyłączeni z udziału w badaniu. U pacjentów biorących udział w badaniu nie dostosowywano dawkowania ze względu na zaburzenia czynności wątroby. Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Prohidna u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Prohidna należy przyjmować doustnie i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz również punkt 4.8.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia sercowo-naczyniowe Leczenie przewlekłej hiperurykemii: Należy unikać leczenia febuksostatem u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa), chyba że nie ma innych opcji terapeutycznych. Liczbowo większą częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych APTC (punkty końcowe określone zgodnie z Anti Platelet Trialists’ Collaboration (APTC) obejmujące zgon w wyniku zaburzeń sercowo-naczyniowych, zawał serca nieprowadzący do zgonu, udar nieprowadzący do zgonu) zaobserwowano w łącznej grupie pacjentów leczonej febuksostatem w porównaniu do grupy leczonej allopurynolem w badaniach APEX i FACT (1,3 w porównaniu do 0,3 zdarzeń na 100 pacjentolat), ale nie w badaniu CONFIRMS (patrz punkt 5.1 gdzie podane są informacje dotyczące badań).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość zgłaszanych przez badacza zdarzeń sercowo-naczyniowych APTC w połączonych badaniach 3 fazy (badania APEX, FACT i CONFIRMS) wyniosła 0,7 w porównaniu z 0,6 zdarzeń na 100 pacjentolat. W długotrwałych badaniach rozszerzonych częstość zgłaszanych przez badacza zdarzeń sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 1,2 zdarzeń na 100 pacjentolat dla febuksostatu i 0,6 zdarzeń na 100 pacjentolat dla allopurynolu. Nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic i nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego z febuksostatem. Rozpoznane czynniki ryzyka u tych pacjentów obejmowały miażdżycę i (lub) zawał mięśnia sercowego lub zastoinową niewydolność serca w wywiadzie. W badaniu porejestracyjnym CARES (patrz punkt 5.1 aby zapoznać się ze szczegółami badania) odsetek występowania ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE – Major Adverse Cardiac Events) był podobny u pacjentów leczonych febuksostatem oraz leczonych allopurynolem (HR 1,03; 95% CI 0,87–1,23) ale odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1.03-1,73).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapobieganie i leczenie przewlekłej hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS) U pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, leczonych produktem febuksostat należy ściśle monitorować czynność serca jeżeli jest to uzasadnione klinicznie. Alergia i (lub) nadwrażliwość na produkt Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych i (lub) nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały podczas pierwszych miesięcy leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) nadwrażliwość na allopurynol.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych lub reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub /nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, ponieważ wczesne odstawienie daje lepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna lub w tym wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tego pacjenta jest niedopuszczalne.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Ostre napady dny (zaostrzenia dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego ataku dny moczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkt 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2). W razie wystąpienia zaostrzenia dny moczanowej w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można równolegle leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym produktu febuksostat 120 mg stosowanego w zespole rozpadu guza (TLS). Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z zespołem Lesch-Nyhan. Merkaptopuryna/azatiopryna Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równolegle merkaptopuryną/azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) co może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/azatiopryny w osoczu i prowadzić do ciężkiej toksyczności. Nie przeprowadzono badań interakcji u ludzi. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

W oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej, w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.5 i 5.3). Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny/azatiopryny należy następnie dostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności. Pacjenci po przeszczepach narządów Ponieważ brak doświadczenia stosowania produktu u pacjentów po przeszczepach narządów, nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1). Teofilina U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równolegle teofiliną bez ryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Zaburzenia wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1). Zaburzenia tarczycy W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano podwyższone stężenia TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1). Laktoza Tabletki Prohidna zawierają laktozę.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to oznacza, że zasadniczo uznaje się go za ”wolny od sodu”.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Merkaptopuryna/azatiopryna W oparciu o mechanizm działania hamującego XO przez febuksostat, nie zaleca się równoległego stosowania tych leków. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do toksyczności. Nie przeprowadzono badań interakcji leków (poza teofiliną) metabolizowanych przez oksydazę ksantynową (XO) i febuksostatu u ludzi. W oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej (patrz punkt 4.4 i 5.3). Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi lekami chemoterapeutycznymi.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

W badaniu głównym w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce 120 mg na dobę pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapii przeciwciałami monokolonalnymi. Jednakże, w badaniu tym nie badano interakcji występujących pomiędzy lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczenia cytotoksycznego. Rosiglitazon/substraty CYP2C8 Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu na dobę i pojedynczej dawki 4 mg rosiglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rosiglitazonu i jego metabolitu N-desmetyl rosiglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czy hamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadku równoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaza (UGT). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

U zdrowych uczestników badań równoległe stosowanie febuksostatu i naproksenu 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (Cmax 28%, AUC 41% i t1/2 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych. Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. Leki indukujące glukuronidację Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i obniżenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może spowodować zwiększenie stężenia febuksostatu w osoczu.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równolegle stosowanej substancji aktywnej. Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu przy jednoczesnym podawaniu z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny przy jednoczesnym podawaniu z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu. Dezypramina/substraty CYP2D6 Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro. W badaniu zdrowych uczestników dawka 120 mg leku Prohidna leku na dobę powodowała zwiększenie o 22% wartości AUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków. Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (około 1 godzinę) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia Cmax, natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do pokarmu kobiecego i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu nie należy stosować w trakcie karmienia piersią.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję do 48 mg/kg/dobę nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub udziału w niebezpiecznych czynnościach do chwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że febuksostat nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność do wykonywania tych czynności.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ogólny profil bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką produktu Prohidna – 10 mg do 300 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z dną moczanową to objawy dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, wysypka i obrzęk. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z nich związane były z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniżej wymienione są częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) i rzadkie (≥1/10000 do <1/1000) reakcje niepożądane, występujące w grupach pacjentów leczonych febuksostatem.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania została podana w oparciu o badania i doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z dną moczanową. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Reakcje niepożądane związane ze stosowaniem leku w badaniach klinicznych fazy 3, długotrwałych badaniach rozszerzonych oraz po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z dną moczanową. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Rzadko: Pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza* Zaburzenia układu immunologicznego: Rzadko: Reakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt* Zaburzenia endokrynologiczne: Niezbyt często: Zwiększone stężenie TSH Zaburzenia oka: Rzadko: Niewyraźne widzenie Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często***: Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt często: Cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie masy ciała Rzadko: Zmniejszenie masy ciała, nasilony zwiększenie łaknienia, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne: Niezbyt często: Zmniejszone libido, bezsenność Rzadko: Nerwowość Zaburzenia układu nerwowego: Często: Ból głowy Niezbyt często: Zawroty głowy, parestezje, niedowład połowiczy, senność, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu Zaburzenia ucha i błędnika: Rzadko: Szumy uszne Zaburzenia serca: Niezbyt często: Migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, blok lewej odnogi pęczka Hisa (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), częstoskurcz zatokowy (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”) Rzadko: Nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych* Zaburzenia naczyniowe: Niezbyt często: Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca, krwawienie (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: Duszność, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit: Często: Biegunka**, nudności Niezbyt często: Ból brzucha, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy Rzadko: Zapalenie trzustki, owrzodzenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: Zaburzenia czynności wątroby** Niezbyt często: Kamica żółciowa Rzadko: Zapalenie wątroby*, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: Wysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej) Niezbyt często: Zapalenie skóry, pokrzywka, świąd, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowaa polekowa Rzadko: Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa-Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, rumień, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka swędząca*, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna, łysienie, nadmierne pocenie się Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Niezbyt często: Bóle stawów, zapalenie stawów, bóle mięśni, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki Rzadko: Rabdomioliza*, sztywność stawów, sztywność mięśniowo-stawowa Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często: Niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz Rzadko: Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, parcie na mocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: Zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: Obrzęk Niezbyt często: Zmęczenie, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej Rzadko: Pragnienie Badania diagnostyczne: Niezbyt często: Zwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi Rzadko: Zwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi* * Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy III. Opis niektórych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu. Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowymi (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4). Objawy dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzenia dny moczanowej w sposób zależny od czasu malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zespół rozpadu guza Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W podstawowym randomizowanym badaniu klinicznym fazy 3, z podwójnie ślepą próbą, FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat i allopurynol (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza), tylko u 22 (6,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, to jest u 11 (6,4%) pacjentów w każdej leczonej grupie.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych była albo łagodna albo umiarkowana. Ogólnie, badanie FLORENCE nie wykazało żadnych szczególnych zagrożeń w kwestii bezpieczeństwa ponad doświadczenia uzyskane uprzednio z febuksostat w leczeniu dny moczanowej, z wyjątkiem trzech poniższych działań niepożądanych (podanych powyżej w tabeli 1). Zaburzenia serca Niezbyt często: blok lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurcz zatokowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: krwawienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03 Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjach są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiąga swoje działanie terapeutyczne zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, mianowicie deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych Dna moczanowa Skuteczność kliniczną produktu febuksostat wykazano w trzech podstawowych badaniach klinicznych fazy 3 (dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 1832 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym podstawowym badaniu klinicznym fazy 3 produkt febuksostat wykazywał się lepszą zdolnością do zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne pomiary stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu fazy 3 CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu febuksostat, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl przy wizycie końcowej.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów (patrz punkt 4.2). Badanie APEX APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3. Dokonano randomizacji tysiąca siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów: placebo (n=134), febuksostat 80 mg na dobę (n=267), febuksostat 120 mg na dobę (n=269), febuksostat 240 mg na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl lub 100 mg na dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl I ≤2,0 mg/dl). Jako dawkę oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanej największej dawki).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostat 80 mg na dobę, jak i febuksostat 120 mg na dobę w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą standardowo stosowane dawki allopurynolu 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz Tabela 2 i Wykres 1). Badanie FACT FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3. Dokonano randomizacji siedemset sześćdziesięciu (760) pacjentów: febuksostat 80 mg na dobę (n=256), febuksostat 120 mg na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg na dobę (n=253). Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostat 80 mg na dobę, jak i febuksostat 120 mg na dobę w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą standardowo stosowaną dawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego: Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) Ostatnie trzy comiesięczne wizyty Badanie Febuksostat 80 mg /dobę Febuksostat 120 mg /dobę Allopurynol 300 / 100 mg / dobę 1 APEX (28 tygodni) 48%* (n=262) 65% *, # (n=269) 22% (n=268) FACT (52 tygodnie) 53%* (n=255) 62%* (n=250) 21% (n=251) Wyniki sumaryczne 51%* (n=517) 63%* # (n=519) 22% (n=519) 1 Wyniki od pacjentów otrzymujących 100 mg/ dobę (n=10: ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 i ≤2,0 mg/dl) lub 300 mg/ dobę (n=509) zostały zsumowane do analiz. * p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mg Produkt febuksostat zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 µmol/l) stwierdzano do wizyty w tygodniu 2, a następnie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy wraz z upływem czasu dla każdej grupy leczenia w dwóch podstawowych badaniach klinicznych fazy 3 są przedstawione na Wykresie 1. Wykres 1 Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi połączone wyniki z podstawowych badań fazy 3 Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol 300 mg na dobę; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 i ≤ 2,0 mg/dl otrzymywało dawkę 100 mg na dobę (10 pacjentów z 268 w badaniu APEX). Dawkę 240 mg febuksostatu zastosowano w celu oceny bezpieczeństwa febuksostatu w dawce stanowiącej dwukrotność zalecanej największej dawki.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie CONFIRMS Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym fazy 3, prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Dokonano randomizacji dwóch tysięcy sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów: febuksostat 40 mg na dobę (n=757), febuksostat 80 mg na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300/200 mg na dobę (n=756). U przynajmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min). Prowadzenie leczenia zapobiegającego zaostrzeniu dny moczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej (357 µmol/l) wynosił, odpowiednio, 45 % w przypadku febuksostatu w dawce 40 mg, 67% w przypadku febuksostatu w dawce 80 mg i 42% w przypadku allopurynolu w dawce 300 lub 200 mg.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z niewydolnością nerek W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z niewydolnością nerek (tzn. wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i <2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania allopurynolu, dawkę ograniczono do 100 mg na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla produktu febuksostat u 44% (80 mg na dobę, 45% (120 mg na dobę) i 60% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol 100 mg na dobę i placebo. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy u zdrowych uczestników, bez względu na czynność nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto dla produktu febuksostat u 41% (80 mg na dobę), 48% (120 mg na dobę) i 66% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem 300 mg lub 100 mg na dobę i 0 % w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej) u pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, leczonych febuksostatem w dawce 40 mg raz na dobę wynosił odpowiednio 27% (66/249), dla febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę 49% (125/254) i dla allopurynolu w dawce 300/200 mg raz na dobę 31% (72/230). Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenie następowało po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24 – 28) zaobserwowano u 15% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych. Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 52).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49 – 52) zaobserwowano u 6-8% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych. Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tydzień 20-24 do tygodnia 49-52). Podczas badania CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1 w miesiącu 6) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymujących febuksostat i allopurynol.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano różnic odsetka pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, w których podawano febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg. Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym fazy 3., otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzającym dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe fazy 3. (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg na dobę (n=649), FEBUKSOSTAT 120 mg na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300/100 mg na dobę [n=145]. Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczenia podtrzymującego). Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło > 6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania. Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (np.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w miesiącu 36.). Dane pochodzące z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej z mniej niż 4% pacjentów wymagającymi leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i miesiącach 30-36. 46% i 38% pacjentów, u których prowadzono leczenie podtrzymujące febuksostatem, odpowiednio, w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych na początku leczenia. Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy II, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl i 38% wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu. Podczas badań klinicznych III fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4). Podwyższone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych przez długi okres czasu febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo-naczyniowe występujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych. W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonu udaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej. Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT – intention-to-treat analysis) włączając wszystkie osoby przydzielone przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą. Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio 728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n=3098) i 719 dni w grupie otrzymującej allopurynol (n=3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR – hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0,87-1,23. W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1.03-1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nie prowadzący do zgonu udar (2,3% vs.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również wyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4). Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych zaburzeniami rytmu serca nie związanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowozatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla febuksostatu i allopurynolu. Zespół rozpadu guza Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu FEBUKSOSTAT w zapobieganiu i leczeniu zespołu rozpadu guza oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że febuksostat skuteczniej i szybciej zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Badanie FLORENCE było randomizowanym (1:1) badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą, podstawowym badaniem klinicznym mającym na celu ocenę skuteczności kontrolowania stężenia kwasu moczowego w surowicy podczas stosowania produktu febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem w dawce 200 mg do 600 mg na dobę (średnia dawka dobowa allopurynolu [± standardowe odchylenie]: 349,7 ± 112,90 mg. Pacjenci zakwalifikowani do badania musieli spełniać warunki do poddania się leczeniu allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburykazy. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi było pole pod krzywą zależności stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA1-8) i zmiana stężenia kreatyniny w surowicy (sC), w obu przypadkach od wartości wyjściowych do wartości w dniu 8.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie, do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii z umiarkowanym/wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Średnia wartość AUC sUA sUA1-8 (mgxh/dl) była znamiennie niższa dla produktu febuksostat (514,0 ± 225,71 w porównaniu do 708,0 ± 234,42; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: -196,794 [95% przedział ufności: -238,600; -154,988]; p<.0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego było znacząco mniejsze w przypadku produktu febuksostat od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym kolejnym przedziale czasowym. Nie odnotowano znaczącej klinicznie różnicy średniej zmiany stężenia kreatyniny w surowicy (%) pomiędzy produktem febuksostatu i allopurynolem. (odpowiednio: -0,83 ± 26,98 w porównaniu do -4,92 ± 16,70; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95% przedział ufności: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli chodzi o drugorzędowe punkty końcowe, nie odnotowano znaczącej różnicy w częstości występowania zespołu rozpadu guza potwierdzonego odpowiednio w ramieniu produktu febuksostat i allopyrynolu; ryzyko względne: 0,875 [955 przedział ufności: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ani potwierdzonego klinicznie TLS (1,7% i 1,2% odpowiednio w ramieniu produktu febuksostat i allopurynolu, ryzyko względne: 0,994 [95% przedział ufności: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Częstość występowanie wszystkich pojawiających się w trakcie leczenia oznak i objawów oraz niepożądanych działań związanych z produktem wynosiła odpowiednio dla produktu febuksostat i alloporynolu 67,6% i 64,7% oraz 6,4% i 6,4%. W badaniu FLORENCE wykazano, że produkt febuksostatu był bardziej skuteczny w kontrolowaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Brak jest dostępnych danych porównujących produkt febuksostat I rasburykazę.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ostrymi, ciężkimi postaciami TLS np. u pacjentów, u których inne produkty obniżające stężenie kwasu moczowego we krwi okazały się nieskuteczne.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U zdrowych uczestników maksymalne stężenia w osoczu krwi (Cmax) i obszar pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu wzrastały proporcjonalnie do dawki, po pojedynczej dawce i dawkach wielokrotnych z zakresu 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek 120 mg do 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Nie stwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek z zakresu 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni półokres eliminacji końcowej (t1/2) wynoszący około 5 do 8 godzin. Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne populacji wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych produktem Prohidna w dawce 40 mg – 240 mg na dobę.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnie parametry farmakokinetyki febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową. Wchłanianie Febuksostat jest szybko (tmax 1,0-1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę stężenie Cmax wynosiło odpowiednio 2,8-3,2 µg/ml i 5,0-5,3 µg/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna produktu febuksostatu w postaci tabletek nie została zbadana. Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów nastąpiło zmniejszenie Cmax odpowiednio o 49% i 38% oraz spadek wartości AUC o 18% i 16%. Nie zaobserwowano natomiast żadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy w testach (dawka wielokrotna 80 mg).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu produkt Prohidna można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Obserwowana objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) waha się w zakresie od 29 l do 75 l po podaniu doustnym dawek 10-300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych po stosowaniu dawek 80 mg i 120 mg. Aktywne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od około 82% do 91%. Metabolizm Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątroby wykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Eliminacja Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14C około 49% dawki produktu stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem w moczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acylo-glukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg produktu Prohidna u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stężenie Cmax febuksostatu nie zmieniało się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu wzrastała około 1,8 razy od 7,5 µg⋅h/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 µg.h/ml w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości Cmax i AUC aktywnych metabolitów wzrastały odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg produktu Prohidna u pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugha) niewydolnością wątroby wartości Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Wiek Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu Prohidna osobom w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami. Płeć Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu Prohidna stwierdzono większe wartości Cmax i AUC odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości Cmax i AUC z korektą ze względu na masę ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacja dawki w związku z płcią pacjenta.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne leku podczas badań nieklinicznych obserwowano zwykle przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję na lek u człowieka. Modele farmakokinetyczne i symulowana analiza danych z badań przeprowadzonych na szczurach sugerują, że w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej poprzedniej przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4 i 4.5). Rakotwórczość, genotoksyczność, zaburzenie płodności U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie liczby guzów pęcherza moczowego (brodawczaka lub rak komórek przejściowych) jedynie z towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpił znaczący wzrost liczby żadnych innych typów guzów u samców ani u samic myszy lub szczurów.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej. Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu. Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg/dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów. Nie zaobserwowano dowodów zmniejszenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwego wpływu na płód w wyniku stosowania febuksostatu. W przypadku toksycznego oddziaływania na matkę dużych dawek i towarzyszącego zmniejszonego wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi, dochodziło do ograniczenia rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej 4,3-krotności ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów przy ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i ciężarnych samicach królików przy ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie ujawniły działań teratogennych.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu tlenek lekki Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Opadry II Yellow Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tekturowe pudełko zawierające odpowiednią ilość przezroczystych blistrów z folii PVC/PCTFE/Aluminium z ulotką. Produkt Prohidna jest dostępny w opakowaniach zawierających 28 i 84 tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Prohidna, tabletki powlekane, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Denofix, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 80 mg febuksostatu (w postaci febuksostatu półwodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 76,50 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Bladożółte lub żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z wytłoczonym symbolem „80” na jednej stronie i gładkie na drugiej, o wymiarach 16,5 mm x 7,0 mm ± 5%.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Denofix jest wskazany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie). Produkt leczniczy Denofix jest wskazany do stosowania u dorosłych.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana doustna dawka produktu Denofix to 80 mg raz na dobę, niezależnie od posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi jest > 6 mg/dl (357 μmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu Denofix w dawce 120 mg raz na dobę. Działanie produktu leczniczego Denofix jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4). Pacjenci w wieku podeszłym Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg. Dostępne są ograniczone dane od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Denofix należy przyjmować doustnie z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz również punkt 4.8).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia sercowo-naczyniowe Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem. Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nie prowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Alergia lub nadwrażliwość na produkt Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały podczas pierwszych miesięcy leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjentów należy poinformować o oznakach oraz objawach i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych lub reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona ponieważ wczesne odstawienie produktu daje lepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna lub wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tego pacjenta jest niedopuszczalne. Ostre napady dny (zaostrzenia dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkty 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można jednocześnie leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Ze względu na brak doświadczenia dotyczącego febuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tych populacjach. Merkaptopuryna lub azatiopryna Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych jednocześnie merkaptopuryną i azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) co może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny lub azatiopryny w osoczu i prowadzić do ciężkiej toksyczności.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny lub azatiopryny do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej, w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkty 4.5 i 5.3). Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny lub azatiopryny należy następnie dostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności. Pacjenci po przeszczepach narządów Nie zaleca się stosowania febuksostatu u biorców przeszczepów ze względu na brak doświadczenia w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Teofilina U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych jednocześnie teofiliną bez ryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Zaburzenia wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1). Zaburzenia tarczycy W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH (> 5,5 μIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1). Laktoza Tabletki febuksostatu zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Merkaptopuryna lub azatiopryna W oparciu o mechanizm działania hamującego XO przez febuksostat, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do mielotoksyczności (patrz punkt 4.4). W przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej (patrz punkty 4.4 i 5.3). Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji między lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemioterapeutycznymi. Nie są dostępne żadne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w trakcie innego leczenia cytotoksycznego. Rozyglitazon lub substraty CYP2C8 Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu na dobę i pojedynczej dawki 4 mg rozyglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rozyglitazonu i jego metabolitu N-desmetyl rozyglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rozyglitazonu lub innych substratów CYP2C8. Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czy hamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadku jednoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaz (UGT). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań jednoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (Cmax 28%, AUC 41% i t1/2 26%).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ lub inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych. Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. 5 Leki indukujące glukuronidację Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i zmniejszenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić do zwiększonych stężeń febuksostatu w osoczu. Kolchicyna lub indometacyna lub hydrochlorotiazyd lub warfaryna Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej jednocześnie stosowanej substancji czynnej.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu. Dezypramina lub substraty CYP2D6 Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro. W badaniu zdrowych uczestników dawka 120 mg febuksostatu na dobę powodowała zwiększenie o 22% wartości AUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo. Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godzinę) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia Cmax, natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu nie należy stosować w trakcie karmienia piersią. Płodność W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję (dawka do 48 mg/kg mc.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

na dobę) nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub podejmowania niebezpiecznych czynności do chwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że produkt Denofix nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność wykonywania tych czynności.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ogólny profil bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką – od 10 mg do 300 mg), w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką febuksostatu – od 18 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu to objawy dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z nich związane były z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniżej wymienione są częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) i rzadkie (≥1/10000 do <1/1000) działania niepożądane, występujące u pacjentów leczonych febuksostatem. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane związane z leczeniem w badaniach klinicznych fazy 3, długotrwałych badaniach rozszerzonych oraz po wprowadzeniu do obrotu Zaburzenia krwi i układu chłonnego – Rzadko: Pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*, niedokrwistość# Zaburzenia układu immunologicznego – Rzadko: Reakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt* Zaburzenia endokrynologiczne – Niezbyt często: Zwiększone stężenie TSH, niedoczynność tarczycy# Zaburzenia oka – Niezbyt często: Niewyraźne widzenie; Rzadko: Niedrożność tętnicy siatkówki# Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – Często***: Zaostrzenie dny moczanowej; Niezbyt często: Cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała; Rzadko: Zmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne – Niezbyt często: Zmniejszone libido, bezsenność; Rzadko: Nerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu# Zaburzenia układu nerwowego – Często: Ból głowy, zawroty głowy#; Niezbyt często: Parestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu; Rzadko: Utrata smaku#, uczucie pieczenia# Zaburzenia ucha i błędnika – Niezbyt często: Szumy uszne; Rzadko: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego# Zaburzenia serca – Niezbyt często: Migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, arytmia#; Rzadko: Nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych# Zaburzenia naczyniowe – Niezbyt często: Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca; Rzadko: Zapaść krążeniowa# Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – Często: Duszność; Niezbyt często: Zapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa#; Rzadko: Zapalenie płuc# Zaburzenia żołądka i jelit – Często: Biegunka**, nudności; Niezbyt często: Ból brzucha, ból w górnej części brzucha#, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustki; Rzadko: Perforacja układu pokarmowego#, zapalenie jamy ustnej# Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – Często: Zaburzenia czynności wątroby**; Niezbyt często: Kamica żółciowa; Rzadko: Zapalenie wątroby, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego# Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – Często: Wysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świąd; Niezbyt często: Zapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień#, poty nocne#, łuszczyca#, swędząca wysypka#; Rzadko: Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa-Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – Często: Bóle stawów, bóle mięśni, ból kończyn#; Niezbyt często: Zapalenie stawów, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#, ból pleców#, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów; Rzadko: Rabdomioliza*, zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego# Zaburzenia nerek i dróg moczowych – Niezbyt często: Niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych#; Rzadko: Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi – Niezbyt często: Zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – Często: Obrzęk, zmęczenie; Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból#, złe samopoczucie#; Rzadko: Pragnienie, uczucie gorąca# Badania diagnostyczne – Niezbyt często: Zwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie INR#; Rzadko: Zwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach – Niezbyt często: Urazy# * Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy 3. # Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia. Opis niektórych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowe (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4). Objawy dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzenia dny moczanowej malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03 Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjach są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiąga swoje działanie terapeutyczne polegające na zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, mianowicie deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną febuksostatu wykazano w trzech podstawowych badaniach klinicznych 3 fazy (dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym podstawowym badaniu klinicznym 3 fazy febuksostat wykazywał się lepszą zdolnością zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 μmol/l). W dodatkowym badaniu fazy 3 CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu febuksostatu, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl przy wizycie końcowej. Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów (patrz punkt 4.2). Badanie APEX APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym 3 fazy.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dokonano randomizacji tysiąca siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów: placebo (n=134), febuksostat 80 mg na dobę (n=267), febuksostat 120 mg na dobę (n=269), febuksostat 240 mg na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub 100 mg na dobę [n=10] i u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie > 1,5 mg/dl i ≤ 2,0 mg/dl). Jako dawkę oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanej największej dawki). Badanie APEX wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostatu 80 mg na dobę, jak i febuksostatu 120 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowo stosowane dawki allopurynolu 300 mg (n=258) / 100 mg (n=10) w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l) (patrz Tabela 2 i Wykres 1).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FACT FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym 3 fazy. Dokonano randomizacji siedmiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów: febuksostat 80 mg na dobę (n=256), febuksostat 120 mg na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg na dobę (n=253). Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno produktu febuksostat 80 mg na dobę, jak i febuksostatu 120 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowo stosowaną dawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Wyniki W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego: APEX (28 tygodni): Febuksostat 80 mg na dobę – 48% (n=262), Febuksostat 120 mg na dobę – 65% (n=269), Allopurynol 300/100 mg na dobę – 22% (n=268) FACT (52 tygodnie): Febuksostat 80 mg na dobę – 53% (n=255), Febuksostat 120 mg na dobę – 62% (n=250), Allopurynol 300 mg na dobę – 21% (n=251) Wyniki sumaryczne: Febuksostat 80 mg na dobę – 51% (n=517), Febuksostat 120 mg na dobę – 63% (n=519), Allopurynol 300/100 mg na dobę – 22% (n=519) Wyniki od pacjentów otrzymujących 100 mg na dobę (n=10: pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 i ≤ 2,0 mg/dl) lub 300 mg na dobę (n=509) zostały zsumowane do analiz.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p < 0,001 w porównaniu z allopurynolem. # p < 0,001 w porównaniu z dawką 80 mg. Febuksostat zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) stwierdzano do wizyty w tygodniu 2, a następnie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy wraz z upływem czasu dla każdej grupy leczenia w dwóch podstawowych badaniach klinicznych 3 fazy są przedstawione na Wykresie 1. Badanie CONFIRMS Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym fazy 3 prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dokonano randomizacji dwóch tysięcy dwustu sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów: febuksostat 40 mg na dobę (n=757), febuksostat 80 mg na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300/200 mg na dobę (n=756). U przynajmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min). Prowadzenie leczenia zapobiegającego zaostrzeniu dny moczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej (357 μmol/l) wynosił, odpowiednio, 45% w przypadku febuksostatu w dawce 40 mg, 67% w przypadku febuksostatu w dawce 80 mg i 42% w przypadku allopurynolu w dawce 300/200 mg. Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z niewydolnością nerek W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z niewydolnością nerek (tzn. wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie > 1,5 mg/dl i ≤ 2,0 mg/dl).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania allopurynolu, dawkę ograniczono do 100 mg na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla febuksostatu u 44% (80 mg na dobę), 45% (120 mg na dobę) i 60% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg na dobę i placebo. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy u zdrowych uczestników, bez względu na czynność nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do < 6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu w dawce 300/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto dla febuksostatu u 41% (80 mg na dobę), 48% (120 mg na dobę) i 66% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem w dawce 300/100 mg na dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej) u pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl, leczonych febuksostatem w dawce 40 mg raz na dobę wynosił odpowiednio 27% (66/249), dla febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę 49% (125/254) i dla allopurynolu w dawce 300/200 mg raz na dobę 31% (72/230).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenie następowało po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24-28) zaobserwowano u 15% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 52.). Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49-52) zaobserwowano u 6-8% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych. Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl lub < 4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥ 6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tydzień 20-24 do tygodnia 49-52).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1 w miesiącu 6) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymujących febuksostat i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic odsetka pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, w których podawano febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg. Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym fazy 3, otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzającym, dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe fazy 3 (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg na dobę (n=649), febuksostat 120 mg na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300/100 mg na dobę (n=145). Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło < 6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania. Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (np. 91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl w miesiącu 36.). Dane pochodzące z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej u mniej niż 4% pacjentów wymagających leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i miesiącach 30-36. 46% i 38% pacjentów, u których prowadzono leczenie podtrzymujące febuksostatem, odpowiednio, w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych na początku leczenia.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy 2, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004. 116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl i 38% wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu. Podczas badań klinicznych 3 fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone wartości TSH (> 5,5 μIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych przez długi okres febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4). Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo-naczyniowe występujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonu udaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT – intention-to-treat analysis) włączając wszystkie osoby przydzielone przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą. Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty. W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio 728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n=3098) i 719 dni w grupie otrzymującej allopurynol (n=3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR – hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95% [CI – confidence interval] 0,89-1,21).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nie prowadzący do zgonu udar (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również wyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych z zaburzeniami rytmu serca nie związanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla febuksostatu i allopurynolu. Badanie FAST Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego, przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach/przypadkach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego (np. pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, w razie potrzeb dostosowywano dawkę, zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Pod koniec wstępnej fazy otwartej z zastosowaniem allopurynolu, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi < 0,36 mmol/L (< 6 mg/dL) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmuje: i) hospitalizację z powodu nie prowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS – acute coronary syndrome); ii) nie prowadzący do zgonu udar; iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowo-naczyniowym.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT). Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p < 0,001. Analiza pierwotna OT pierwszorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie nie wykazała istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami: w grupie leczonej febuksostatem było 65 (9,5%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia i 83 (11,8%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia w grupie leczonej allopurynolem; skorygowany HR 1,02 (95% CI: 0,74-1,42); p = 0,202.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich powodów, ogółem ani w podgrupach pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Ogółem, w grupie leczonej febuksostatem było mniej zgonów (62 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich powodów) niż w grupie leczonej allopurynolem (82 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich powodów). Odnotowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego w przypadku leczenia febuksostatem w porównaniu do leczenia allopurynolu.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U zdrowych uczestników maksymalne stężenia w osoczu krwi (Cmax) i pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki, po pojedynczej dawce i dawkach wielokrotnych z zakresu 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek 120 mg do 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Nie stwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek z zakresu 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynoszący około 5 do 8 godzin. Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne populacji wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych produktem febuksostat w dawce 40 mg-240 mg na dobę.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnie parametry farmakokinetyczne febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową. Wchłanianie Febuksostat jest szybko (tmax 1,0-1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę stężenie Cmax wynosiło odpowiednio 2,8-3,2 μg/ml i 5,0-5,3 μg/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna febuksostatu w postaci tabletek nie została zbadana. Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów nastąpiło zmniejszenie wartości Cmax odpowiednio o 49% i 38% oraz zmniejszenie wartości AUC odpowiednio o 18% i 16%.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano natomiast żadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy w testach (dawka wielokrotna 80 mg). Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) waha się w zakresie od 29 l do 75 l po podaniu doustnym dawek 10-300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych za pomocą dawek 80 mg i 120 mg. Czynne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od około 82% do 91%. Metabolizm Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątroby wykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Eliminacja Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14C około 49% dawki produktu stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem w moczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acyloglukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość Cmax febuksostatu nie zmieniała się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu zwiększała się około 1,8 razy od 7,5 μg⋅h/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg⋅h/ml w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości Cmax i AUC czynnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność wątroby Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugha) niewydolnością wątroby wartości Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Wiek Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu pacjentom w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami. Płeć Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu stwierdzono większe wartości Cmax i AUC odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości Cmax i AUC skorygowane ze względu na masę ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacja dawki w związku z płcią pacjenta.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne leku podczas badań nieklinicznych obserwowano zwykle po ekspozycji większej od maksymalnej ekspozycji na lek u człowieka. Modelowanie farmakokinetyczne i symulacja danych dotyczących szczurów sugerują, że w przypadku jednoczesnego stosowania z febuksostatem dawka kliniczna merkaptopuryny lub azatiopryny powinna zostać zmniejszona do 20% lub mniej wcześniej zalecanej dawki, aby uniknąć możliwych działań hematologicznych (patrz punkt 4.4 i 4.5). Karcynogeneza, mutageneza, zaburzenie płodności U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie częstości występowania nowotworów pęcherza moczowego (brodawczak lub rak z komórek nabłonka przejściowego) jedynie z towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki, odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpiło znaczące zwiększenie częstości występowania żadnych innych typów nowotworów u samców albo u samic myszy lub szczurów.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej. Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu. Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg m.c. na dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów. Nie zaobserwowano dowodów zaburzenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwego wpływu na płód w wyniku stosowania febuksostatu. W przypadku toksycznego oddziaływania na matkę dużych dawek i towarzyszącego zmniejszonego wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi, dochodziło do ograniczenia rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej 4,3-krotności ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów po ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i ciężarnych samicach królików po ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie ujawniły działań teratogennych.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) (Typ A) Żelaza tlenek żółty (E 172) Sodu wodorowęglan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC lub Aluminium/PVC/PE/PVDC. Produkt Denofix jest dostępny w opakowaniach zawierających 14, 28, 30, 42, 56, 80, 84 i 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Denofix, 120 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 120 mg febuksostatu (w postaci febuksostatu półwodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 114,75 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Bladożółte lub żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z wytłoczonym symbolem „120” na jednej stronie i gładkie na drugiej, o wymiarach 18,5 mm x 9,0 mm ± 5%.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Denofix jest wskazany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie). Produkt leczniczy Denofix jest wskazany w zapobieganiu i leczeniu przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. Tumor Lysis Syndrome – TLS). Produkt leczniczy Denofix jest wskazany do stosowania u dorosłych.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dna moczanowa: Zalecana doustna dawka produktu Denofix to 80 mg raz na dobę, niezależnie od posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi jest > 6 mg/dl (357 μmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu Denofix w dawce 120 mg raz na dobę. Działanie produktu leczniczego Denofix jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4). Zespół rozpadu guza: Zalecana doustna dawka produktu Denofix to 120 mg raz na dobę, niezależnie od posiłku.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Przyjmowanie produktu Denofix należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednakże leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną. Pacjenci w wieku podeszłym Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Dna moczanowa: Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Dostępne są ograniczone dane od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Zespół rozpadu guza (TLS): w badaniu głównym fazy 3 (FLORENCE) tylko pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby byli wyłączeni z udziału w badaniu. U pacjentów biorących udział w badaniu nie dostosowywano dawkowania ze względu na zaburzenia czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Denofix należy przyjmować doustnie z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz również punkt 4.8).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia sercowo-naczyniowe Leczenie przewlekłej hiperurykemii. Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem. Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nie prowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapobieganiu i leczenie przewlekłej hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS) U pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, leczonych produktem Denofix należy ściśle monitorować czynność serca jeżeli jest to uzasadnione klinicznie. Alergia lub nadwrażliwość na produkt Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały podczas pierwszych miesięcy leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjentów należy poinformować o oznakach oraz objawach i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych lub reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona ponieważ wczesne odstawienie produktu daje lepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa -Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna lub wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tego pacjenta jest niedopuszczalne. Ostre napady dny (zaostrzenia dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkty 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2). W razie wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można jednocześnie leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym febuksostatu stosowanego w zespole rozpadu guza (TLS). Ze względu na brak doświadczenia dotyczącego febuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tych populacjach. Merkaptopuryna lub azatiopryna Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych jednocześnie merkaptopuryną i azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) co może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny lub azatiopryny w osoczu i prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny lub azatiopryny do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej, w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkty 4.5 i 5.3).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny lub azatiopryny należy następnie dostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności. Pacjenci po przeszczepach narządów Nie zaleca się stosowania febuksostatu u biorców przeszczepów ze względu na brak doświadczenia w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Teofilina U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych jednocześnie teofiliną bez ryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Zaburzenia wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1). Zaburzenia tarczycy W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH (> 5,5 μIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1). Laktoza Tabletki febuksostatu zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Merkaptopuryna lub azatiopryna W oparciu o mechanizm działania hamującego XO przez febuksostat, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do mielotoksyczności (patrz punkt 4.4). W przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej (patrz punkty 4.4 i 5.3). Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji między lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemioterapeutycznymi. Nie są dostępne żadne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w trakcie innego leczenia cytotoksycznego. W badaniu głównym w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce 120 mg na dobę pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapii przeciwciałami monokolonalnymi. Jednakże, w badaniu tym nie badano interakcji występujących pomiędzy lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczenia cytotoksycznego. Rozyglitazon lub substraty CYP2C8 Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu na dobę i pojedynczej dawki 4 mg rozyglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rozyglitazonu i jego metabolitu N-desmetyl rozyglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rozyglitazonu lub innych substratów CYP2C8. Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czy hamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadku jednoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaz (UGT).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań jednoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (Cmax 28%, AUC 41% i t1/2 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ lub inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych. Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. Leki indukujące glukuronidację Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i zmniejszenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić do zwiększonych stężeń febuksostatu w osoczu. Kolchicyna lub indometacyna lub hydrochlorotiazyd lub warfaryna Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej jednocześnie stosowanej substancji czynnej. Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu. Dezypramina lub substraty CYP2D6 Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

W badaniu zdrowych uczestników dawka 120 mg febuksostatu na dobę powodowała zwiększenie o 22% wartości AUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo. Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków. Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godzinę) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia Cmax, natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu nie należy stosować w trakcie karmienia piersią. Płodność W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję (dawka do 48 mg/kg mc.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

na dobę) nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub podejmowania niebezpiecznych czynności do chwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że produkt Denofix nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność wykonywania tych czynności.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ogólny profil bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką – od 10 mg do 300 mg), w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką febuksostatu – od 18 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z dną moczanową to objawy dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z nich związane były z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniżej wymienione są częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) i rzadkie (≥1/10000 do <1/1000) działania niepożądane, występujące u pacjentów leczonych febuksostatem. Częstość występowania została podana w oparciu o badania i doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z dną moczanową. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Rzadko – Pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*, niedokrwistość# Zaburzenia układu immunologicznego: Rzadko – Reakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt* Zaburzenia endokrynologiczne: Niezbyt często – Zwiększone stężenie TSH, niedoczynność tarczycy# Zaburzenia oka: Niezbyt często – Niewyraźne widzenie; Rzadko – Niedrożność tętnicy siatkówki# Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często*** – Zaostrzenie dny moczanowej; Niezbyt często – Cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała; Rzadko – Zmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne: Niezbyt często – Zmniejszone libido, bezsenność; Rzadko – Nerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu# Zaburzenia układu nerwowego: Często – Ból głowy, zawroty głowy#; Niezbyt często – Parestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu; Rzadko – Utrata smaku#, uczucie pieczenia# Zaburzenia ucha i błędnika: Niezbyt często – Szumy uszne; Rzadko – Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego# Zaburzenia serca: Niezbyt często – Migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, blok lewej odnogi pęczka Hisa (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), częstoskurcz zatokowy (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), arytmia#; Rzadko – Nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych# Zaburzenia naczyniowe: Niezbyt często – Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca, krwawienie (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”); Rzadko – Zapaść krążeniowa# Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często – Duszność; Niezbyt często – Zapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa#; Rzadko – Zapalenie płuc# Zaburzenia żołądka i jelit: Często – Biegunka**, nudności; Niezbyt często – Ból brzucha, ból w górnej części brzucha#, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustki; Rzadko – Perforacja układu pokarmowego#, zapalenie jamy ustnej# Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często – Zaburzenia czynności wątroby**; Niezbyt często – Kamica żółciowa; Rzadko – Zapalenie wątroby, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego# Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często – Wysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świąd; Niezbyt często – Zapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień#, poty nocne#; Rzadko – Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa-Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często – Bóle stawów, bóle mięśni, ból kończyn#; Niezbyt często – Zapalenie stawów, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#, ból pleców#, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów; Rzadko – Rabdomioliza*, zespół stożka rotatorów# Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często – Niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych#; Rzadko – Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często – Zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często – Obrzęk, zmęczenie; Niezbyt często – Ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból#, złe samopoczucie#; Rzadko – Pragnienie, uczucie gorąca# Badania diagnostyczne: Niezbyt często – Zwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie INR#; Rzadko – Zwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Niezbyt często – Urazy# * Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy 3. # Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia. Opis niektórych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowe (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4). Objawy dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzenia dny moczanowej malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03 Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjach są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiąga swoje działanie terapeutyczne polegające na zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, mianowicie deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Dna moczanowa. Skuteczność kliniczną febuksostatu wykazano w trzech podstawowych badaniach klinicznych 3 fazy (dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym podstawowym badaniu klinicznym 3 fazy febuksostat wykazywał się lepszą zdolnością zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 μmol/l). W dodatkowym badaniu fazy 3 CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu febuksostatu, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl przy wizycie końcowej. Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów (patrz punkt 4.2). Badanie APEX APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym 3 fazy.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dokonano randomizacji tysiąca siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów: placebo (n=134), febuksostat 80 mg na dobę (n=267), febuksostat 120 mg na dobę (n=269), febuksostat 240 mg na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub 100 mg na dobę [n=10] i u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie > 1,5 mg/dl i ≤ 2,0 mg/dl). Jako dawkę oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanej największej dawki). Badanie APEX wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostatu 80 mg na dobę, jak i febuksostatu 120 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowo stosowane dawki allopurynolu 300 mg (n=258) / 100 mg (n=10) w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l) (patrz Tabela 2 i Wykres 1).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FACT FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym 3 fazy. Dokonano randomizacji siedmiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów: febuksostat 80 mg na dobę (n=256), febuksostat 120 mg na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg na dobę (n=253). Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno produktu febuksostat 80 mg na dobę, jak i produktu febuksostat 120 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowo stosowaną dawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Wyniki W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego: APEX (28 tygodni): Febuksostat 80 mg na dobę – 48%* (n=262), Febuksostat 120 mg na dobę – 65%*, # (n=269), Allopurynol 300/100 mg na dobę – 22% (n=268) FACT (52 tygodnie): Febuksostat 80 mg na dobę – 53%* (n=255), Febuksostat 120 mg na dobę – 62%* (n=250), Allopurynol 300/200 mg na dobę – 21% (n=251) Wyniki sumaryczne: Febuksostat 80 mg na dobę – 51%* (n=517), Febuksostat 120 mg na dobę – 63%*, # (n=519), Allopurynol 300/200 mg na dobę – 22% (n=519) Wyniki od pacjentów otrzymujących 100 mg na dobę (n=10: pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 i ≤ 2,0 mg/dl) lub 300 mg na dobę (n=509) zostały zsumowane do analiz.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p < 0,001 w porównaniu z allopurynolem. # p < 0,001 w porównaniu z dawką 80 mg. Febuksostat zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) stwierdzano do wizyty w tygodniu 2, a następnie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy wraz z upływem czasu dla każdej grupy leczenia w dwóch podstawowych badaniach klinicznych 3 fazy są przedstawione na Wykresie 1. Badanie CONFIRMS Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym fazy 3 prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dokonano randomizacji dwóch tysięcy dwustu sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów: febuksostat 40 mg na dobę (n=757), febuksostat 80 mg na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300/200 mg na dobę (n=756). U przynajmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min). Prowadzenie leczenia zapobiegającego zaostrzeniu dny moczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej (357 μmol/l) wynosił, odpowiednio, 45% w przypadku febuksostatu w dawce 40 mg, 67% w przypadku febuksostatu w dawce 80 mg i 42% w przypadku allopurynolu w dawce 300/200 mg. Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z niewydolnością nerek W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z niewydolnością nerek (tzn. wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie > 1,5 mg/dl i ≤ 2,0 mg/dl).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania allopurynolu, dawkę ograniczono do 100 mg na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla febuksostatu u 44% (80 mg na dobę), 45% (120 mg na dobę) i 60% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg na dobę i placebo. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy u zdrowych uczestników, bez względu na czynność nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do < 6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu w dawce 300/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto dla febuksostatu u 41% (80 mg na dobę), 48% (120 mg na dobę) i 66% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem w dawce 300/100 mg na dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej) u pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl, leczonych febuksostatem w dawce 40 mg raz na dobę wynosił odpowiednio 27% (66/249), dla febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę 49% (125/254) i dla allopurynolu w dawce 300/200 mg raz na dobę 31% (72/230).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenie następowało po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24-28) zaobserwowano u 15% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 52.). Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49-52) zaobserwowano u 6-8% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych. Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl lub < 4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥ 6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tydzień 20-24 do tygodnia 49-52).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1 w miesiącu 6) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymujących febuksostat i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic odsetka pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, w których podawano febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg. Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym fazy 3, otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzającym, dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe fazy 3 (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg na dobę (n=649), febuksostat 120 mg na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300/100 mg na dobę (n=145). Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło < 6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania. Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (np. 91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl w miesiącu 36.). Dane pochodzące z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej u mniej niż 4% pacjentów wymagających leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i miesiącach 30-36. 46% i 38% pacjentów, u których prowadzono leczenie podtrzymujące febuksostatem, odpowiednio, w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych na początku leczenia.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy 2, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004. 116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl i 38% wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu. Podczas badań klinicznych 3 fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone wartości TSH (> 5,5 μIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych przez długi okres febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4). Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo-naczyniowe występujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonu udaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT – intention-to-treat analysis) włączając wszystkie osoby przydzielone przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą. Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty. W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio 728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n=3098) i 719 dni w grupie otrzymującej allopurynol (n=3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR – hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95% [CI – confidence interval] 0,89-1,21.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nie prowadzący do zgonu udar (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również wyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych z zaburzeniami rytmu serca nie związanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla febuksostatu i allopurynolu. Badanie FAST Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego, przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach/przypadkach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego (np. pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, w razie potrzeb dostosowywano dawkę, zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Pod koniec wstępnej fazy otwartej z zastosowaniem allopurynolu, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi < 0,36 mmol/L (< 6 mg/dL) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmuje: i) hospitalizację z powodu nie prowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS – acute coronary syndrome ); ii) nie prowadzący do zgonu udar; iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowo-naczyniowym.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT). Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p < 0,001. Analiza pierwotna OT pierwszorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie nie wykazała istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami: w grupie leczonej febuksostatem było 65 (9,5%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia i 83 (11,8%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia w grupie leczonej allopurynolem; skorygowany HR 1,02 (95% CI: 0,74-1,42); p = 0,202.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich powodów, ogółem ani w podgrupach pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Ogółem, w grupie leczonej febuksostatem było mniej zgonów (62 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich powodów) niż w grupie leczonej allopurynolem (82 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich powodów). Odnotowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego w przypadku leczenia febuksostatem w porównaniu do leczenia allopurynolu. Zespół rozpadu guza Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu w zapobieganiu i leczeniu zespołu rozpadu guza oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Wykazano, że febuksostat skuteczniej i szybciej zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FLORENCE było randomizowanym (1:1) badaniem fazy 3, z podwójnie ślepą próbą, podstawowym badaniem klinicznym mającym na celu ocenę skuteczności kontrolowania stężenia kwasu moczowego w surowicy podczas stosowania febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem w dawce 200 do 600 mg na dobę (średnia dawka dobowa allopurynolu [± odchylenie standardowe]: 349,7 ± 112,90 mg. Pacjenci zakwalifikowani do badania musieli spełniać warunki do poddania się leczeniu allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburykazy. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi było pole pod krzywą zależności stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA1-8) i zmiana stężenia kreatyniny w surowicy (sC), w obu przypadkach od wartości wyjściowych do wartości w dniu 8. Ogólnie, do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wartość AUC sUA sUA1-8 (mg x h/dl) była znamiennie niższa dla febuksostatu (514,0 ± 225,71 w porównaniu do 708,0 ± 234,42; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: -196,794 [95% przedział ufności: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego było znacząco mniejsze w przypadku febuksostatu od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym kolejnym przedziale czasowym. Nie odnotowano znaczącej klinicznie różnicy średniej zmiany stężenia kreatyniny w surowicy (%) pomiędzy febuksostatem i allopurynolem (odpowiednio: -0,83 ± 26,98 w porównaniu do -4,92 ± 16,70; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95% przedział ufności: -0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Jeśli chodzi o drugorzędowe punkty końcowe, nie odnotowano znaczącej różnicy w częstości występowania zespołu rozpadu guza potwierdzonego odpowiednio w ramieniu febuksostatu i allopyrynolu; ryzyko względne: 0,875 [955 przedział ufności: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) ani potwierdzonego klinicznie TLS (1,7% i 1,2% odpowiednio w ramieniu febuksostatu i allopurynolu, ryzyko względne: 0,994 [95% przedział ufności: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowanie wszystkich pojawiających się w trakcie leczenia oznak i objawów oraz niepożądanych działań związanych z produktem wynosiła odpowiednio dla febuksostatu i alloporynolu 67,6% i 64,7% oraz 6,4% i 6,4%. W badaniu FLORENCE wykazano, że febuksostat był bardziej skuteczny w kontrolowaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Brak jest dostępnych danych porównujących febuksostat i rasburykazę. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ostrymi, ciężkimi postaciami TLS np. u pacjentów, u których inne produkty obniżające stężenie kwasu moczowego we krwi okazały się nieskuteczne.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U zdrowych uczestników maksymalne stężenia w osoczu krwi (Cmax) i pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki, po pojedynczej dawce i dawkach wielokrotnych z zakresu 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek 120 mg do 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Nie stwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek z zakresu 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynoszący około 5 do 8 godzin. Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne populacji wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych produktem febuksostat w dawce 40 mg-240 mg na dobę.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnie parametry farmakokinetyczne febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową. Wchłanianie Febuksostat jest szybko (tmax 1,0-1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę stężenie Cmax wynosiło odpowiednio 2,8-3,2 μg/ml i 5,0-5,3 μg/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna febuksostatu w postaci tabletek nie została zbadana. Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów nastąpiło zmniejszenie wartości Cmax odpowiednio o 49% i 38% oraz zmniejszenie wartości AUC odpowiednio o 18% i 16%.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano natomiast żadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy w testach (dawka wielokrotna 80 mg). Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) waha się w zakresie od 29 l do 75 l po podaniu doustnym dawek 10-300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych za pomocą dawek 80 mg i 120 mg. Czynne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od około 82% do 91%. Metabolizm Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątroby wykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Eliminacja Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14C około 49% dawki produktu stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem w moczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acyloglukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość Cmax febuksostatu nie zmieniała się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu zwiększała się około 1,8 razy od 7,5 μg⋅h/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg⋅h/ml w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości Cmax i AUC czynnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność wątroby Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugha) niewydolnością wątroby wartości Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Wiek Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu pacjentom w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami. Płeć Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu stwierdzono większe wartości Cmax i AUC odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości Cmax i AUC skorygowane ze względu na masę ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacja dawki w związku z płcią pacjenta.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne leku podczas badań nieklinicznych obserwowano zwykle po ekspozycji większej od maksymalnej ekspozycji na lek u człowieka. Modelowanie farmakokinetyczne i symulacja danych z badań przeprowadzonych na szczurach sugerują, że w przypadku jednoczesnego stosowania z febuksostatem dawka kliniczna merkaptopuryny lub azatiopryny powinna zostać zmniejszona do 20% lub mniej wcześniej zalecanej dawki, aby uniknąć możliwych działań hematologicznych (patrz punkt 4.4 i 4.5). Karcynogeneza, mutageneza, zaburzenie płodności U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie częstości występowania nowotworów pęcherza moczowego (brodawczak lub rak z komórek nabłonka przejściowego) jedynie z towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki, odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie nastąpiło znaczące zwiększenie częstości występowania żadnych innych typów nowotworów u samców albo u samic myszy lub szczurów. Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej. Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu. Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg mc. na dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów. Nie zaobserwowano dowodów zaburzenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwego wpływu na płód w wyniku stosowania febuksostatu. W przypadku toksycznego oddziaływania na matkę dużych dawek i towarzyszącego zmniejszonego wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi, dochodziło do ograniczenia rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej 4,3-krotności ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów po ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i ciężarnych samicach królików po ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie ujawniły działań teratogennych.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) (Typ A) Żelaza tlenek żółty (E 172) Sodu wodorowęglan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC lub Aluminium/PVC/PE/PVDC. Produkt Denofix jest dostępny w opakowaniach zawierających 14, 28, 30, 42, 56, 80, 84 i 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Denofix, tabletki powlekane, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Febuxostat Laboratorios Liconsa, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 80 mg febuksostatu (w postaci febuksostatu półwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 72,70 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki powlekane w bladożółtym kolorze, z linią podziału, o wymiarach w przybliżeniu 17,5 mm x 7,9 mm. Linia podziału na tabletce 80 mg tylko ułatwia jej rozkruszenie w celu łatwiejszego połknięcia a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie). Produkt leczniczy Febuxostat Laboratorios Liconsa jest wskazany do stosowania u dorosłych.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Laboratorios Liconsa to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi jest > 6 mg/dl (357 µmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu Febuxostat Laboratorios Liconsa w dawce 120 mg raz na dobę. Działanie produktu Febuxostat Laboratorios Liconsa jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4.). Osoby w wieku podeszłym Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg. Dostępne są ograniczone informacje od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Febuxostat Laboratorios Liconsa u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych. Sposób podawania Febuxostat Laboratorios Liconsa należy przyjmować doustnie i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienione w punkcie 6.1 (patrz również punkt 4.8).

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca wcześniejszymi poważnymi chorobami sercowo-naczyniowymi (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub zastoinowa niewydolność serca niestabilna dławica piersiowa), podczas pracy nad produktem oraz w jednym badaniu porejestracyjnym (CARES) zaobserwowano większą liczbę śmiertelnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w przypadku stosowania febuksostatu w porównaniu z allopurynolem. Jednak w kolejnym badaniu porejestracyjnym (FAST) febuksostat nie wykazywał gorszych wyników niż allopurynol pod względem częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno ze skutkiem śmiertelnym, jak i bez skutku śmiertelnego. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić ostrożnie i należy ich systematycznie monitorować.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego znajdują się w punktach 4.8 i 5.1. Alergia lub /nadwrażliwość na produkt leczniczy Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub /nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych/wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały podczas pierwszych miesięcy leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) w tym /wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować objawach przedmiotowych oraz podmiotowych i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów lub / reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub /nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona ponieważ wczesne odstąpienie daje lepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna lub /nadwrażliwość, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna w tym/wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tego pacjenta jest niedopuszczalne. Ostre napady dny (zaostrzenia dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu napadu dny moczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkt 4.8 i 5.1).

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2). W razie wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można równocześnie leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym febuksostatu stosowanego w zespole rozpadu guza (TLS).

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na brak doświadczenia dotyczącego febuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu w tych populacjach. Merkaptopuryna/azatiopryna Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równocześnie merkaptopuryną/azatiopryną. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca monitorowanie stanu pacjenta, ponieważ hamowanie oksydazy ksantynowej przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/azatiopryny w osoczu, co może powodować ciężką toksyczność. Tam, gdzie nie można uniknąć połączenia, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny do 20% lub mniej poprzednio przepisanej dawki, aby uniknąć możliwego działania hematologicznego skutki (patrz punkty 4.5 i 5.3). Należy ściśle monitorować pacjentów, a następnie dostosować dawkę merkaptopuryny/azatiopryny na podstawie oceny odpowiedzi terapeutycznej i początkowego działania toksycznego.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle monitorować, a dawki merkaptopuryny/azatiopryny należy następnie dostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności. Pacjenci po przeszczepach narządów Ponieważ brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu u pacjentów po przeszczepach narządów, nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1). Teofilina U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równocześnie teofiliną bez ryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Zaburzenia wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%).

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1). Zaburzenia tarczycy W długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1). Laktoza Tabletki febuksostatu zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy zasadniczo “nie zawiera sodu”.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Merkaptopuryna/azatiopryna W oparciu o mechanizm działania hamującego XO przez febuksostat, nie zaleca się równoczesnego stosowania tych leków. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do mielotoksyczności. W przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniejszej z uprzednio przepisanych dawek (patrz punkty 4.4 i 5.3). Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, które oparto na analizie modelowania i symulacji danych przedklinicznych u szczurów, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji lek-lek u zdrowych ochotników, otrzymujących samą azatioprynę w dawce 100 mg oraz zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Jednakże, w badaniu tym nie badano interakcji występujących pomiędzy lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczenia cytotoksycznego. Rosiglitazon/substraty CYP2C8 Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu na dobę i pojedynczej dawki 4 mg rosiglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rosiglitazonu i jego metabolitu Ndesmetyl rosiglitazonu, co wskazuje że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8. Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czy hamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadku równoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaza (UGT). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań równoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (Cmax 28%, AUC 41% i t1/2 26%).

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych. Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. Leki indukujące glukuronidację Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i zmniejszenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić do podwyższonego stężeń febuksostatu w osoczu. Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równocześnie stosowanej substancji czynnej.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu. Dezypramina/substraty CYP2D6 Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro. W badaniu zdrowych uczestników dawka 120 mg produktu Febuxostat Laboratorios Liconsa na dobę powodowała zwiększenie o 22% wartości AUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo. Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godzinę) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia Cmax, natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ produktu Febuxostat Laboratorios Liconsa na płodność u ludzi nie jest znany.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub podejmowania niebezpiecznych czynności do chwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że produkt Febuxostat Laboratorios Liconsa nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność wykonywania tych czynności.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ogólny profil bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką 10 mg do 300 mg), badania bezpieczeństwa po dopuszczeniu do obrotu (badanie FAST: 3001 osób otrzymujących co najmniej dawkę od 80 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu to objawy dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, artralgia, mialgia, bóle kończyn, obrzęk i zmęczenie. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu leku do obrotu wystąpiły rzadkie poważne reakcje nadwrażliwości na febuksostat, z których niektóre były związane z objawami ogólnoustrojowymi i rzadkimi przypadkami nagłej śmierci sercowej.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniżej wymienione są częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) i rzadkie (≥1/10000 do <1/1000) reakcje niepożądane, występujące u pacjentów leczonych febuksostatem. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach klinicznych fazy 3, długotrwałych badaniach rozszerzonych, badaniach bezpieczeństwa po dopuszczeniu do obrotu oraz po wprowadzeniu do obrotu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: Pancytopenia, małopłytkowość, agranulocytoza*, anemia Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: Reakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt*, niedoczynność tarczycy Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: Zwiększone stężenie TSH Zaburzenia oka Niezbyt często: Niewyraźne widzenie Rzadko: Okluzja tętnicy siatkówki Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt często: Cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała Rzadko: Zmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Zmniejszone libido, bezsenność Rzadko: Nerwowość, obniżony nastrój, zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego Często: Ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często: Parestezje, niedowład połowiczy, senność, ospałość, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu Rzadko: Utrata smaku, uczucie pieczenia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Szumy uszne Rzadko: Zawroty głowy Zaburzenia serca Niezbyt często: Migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG Rzadko: Nagła śmierć sercowa Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca Rzadko: Zapaść krążeniowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność Niezbyt często: Zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych, kaszel, nieżyt nosa Rzadko: Zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często: Biegunka, nudności Niezbyt często: Ból brzucha, ból w górnej części brzucha, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg, zapalenie trzustki Rzadko: Perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zaburzenia czynności wątroby Niezbyt często: Kamica żółciowa Rzadko: Zapalenie wątroby, żółtaczka, uszkodzenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd Niezbyt często: Zapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierna potliwość, łysienie, egzema, rumień, nocne pocenie się, łuszczyca, wysypka swędząca Rzadko: Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, uogólniona wysypka (ciężka), wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle stawów, bóle mięśni, ból w kończynach Niezbyt często: Zapalenie stawów, bóle mięśniowostawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów, ból pleców, sztywność mięśniowo-szkieletowa, sztywność stawów Rzadko: Rabdomioliza, zespół (uszkodzenia) pierścienia/stożka rotatorów, polimialgia reumatyczna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, nagła potrzeba oddania moczu, zakażenie dróg moczowych Rzadko: Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Zaburzenia wzwodu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Obrzęk, zmęczenie Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie Rzadko: Pragnienie, uczucie gorąca Badania diagnostyczne Niezbyt często: Zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie aktywności cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększone INR Rzadko: Zwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Urazy, zatrucia i powikłania spowodowane zabiegami Niezbyt często: Stłuczenie * Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy III. ♯ Działania niepożądane wynikające z badań bezpieczeństwa po dopuszczeniu do obrotu. Opis niektórych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu. Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowoplamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub w wielonarządowymi (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4). Objawy dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzenia dny moczanowej malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkt 5.1). 4.2 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03 Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjach są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiąga swoje działanie terapeutyczne polegające na zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, mianowicie deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych Dna moczanowa Skuteczność kliniczną febuksostatu wykazano w trzech podstawowych badaniach klinicznych 3 fazy (dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym podstawowym badaniu klinicznym 3 fazy febuksostat wykazywał się lepszą zdolnością zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu fazy 3 CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu febuksostatu, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej. Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U zdrowych uczestników maksymalne stężenia w osoczu krwi (Cmax) i pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki, po pojedynczej dawce i dawkach wielokrotnych z zakresu 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek 120 mg do 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Nie stwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek z zakresu 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni okres półtrwania w końcowej fazie półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynoszący około 5 do 8 godzin. Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne populacji wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych produktem febuxostat w dawce 40 mg – 240 mg na dobę.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnie parametry farmakokinetyczne febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową. Wchłanianie Febuksostat jest szybko (tmax 1,0-1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę stężenie Cmax wynosiło odpowiednio 2,8-3,2 µg/ml i 5,0-5,3 µg/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna febuksostatu w postaci tabletek nie została zbadana. Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów nastąpiło zmniejszenie wartości Cmax odpowiednio o 49% i 38% oraz zmniejszenie wartości AUC odpowiednio o 18% i 16%.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano natomiast żadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy w testach (dawka wielokrotna 80 mg). Z tego względu produkt febuxostat można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) waha się w zakresie od 29 l do 75 l po podaniu doustnym dawek 10-300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych za pomocą dawek 80 mg i 120 mg. Czynne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od około 82% do 91%. Metabolizm Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątroby wykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Eliminacja Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14C około 49% dawki produktu stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem w moczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acyloglukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg produktu febuxostat u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość Cmax febuksostatu nie zmieniała się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu zwiększała się około 1,8 razy od 7,5 µg⋅h/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 µg⋅h/ml w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości Cmax i AUC czynnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg febuxostat u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby wartości Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Wiek Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuxostat osobom w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami. Płeć Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuxostat stwierdzono większe wartości Cmax i AUC odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości Cmax i AUC skorygowane ze względu na masę ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacja dawki w związku z płcią pacjenta.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne leku podczas badań nieklinicznych obserwowano zwykle po ekspozycji większej od maksymalnej ekspozycji na lek u człowieka. Modelowanie farmakokinetyczne i symulacja danych na szczurach sugerują, że w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem dawkę kliniczną merkaptopuryny / azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej poprzednio przepisanej dawki, aby uniknąć możliwych działań hematologicznych (patrz punkty 4.4 i 4.5). Karcynogeneza, mutageneza, zaburzenie płodności U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie częstości występowania nowotworów pęcherza moczowego (brodawczak lub rak z komórek nabłonka przejściowego) jedynie z towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki, odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpiło znaczące zwiększenie częstości występowania żadnych innych typów nowotworów u samców albo u samic myszy lub szczurów.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej. Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu. Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg m.c./dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów. Nie zaobserwowano dowodów zaburzenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwego wpływu na płód w wyniku stosowania febuksostatu. W przypadku toksycznego oddziaływania na matkę dużych dawek i towarzyszącego zmniejszonego wskaźnika odstąpienia potomstwa od piersi, dochodziło do ograniczenia rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej 4,3-krotności ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów po ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i ciężarnych samicach królików po ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie ujawniły działań teratogennych.

CHPL leku Febuxostat Laboratorios Liconsa, tabletki powlekane, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Poloksamer 407 Krzemionka koloidalna uwodniona Magnezu stearynian Otoczka tabletki (Opadry II Yellow) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste blistry z PVC/PVDC/Aluminium. Febuxostat Laboratorios Liconsa 80 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 14, 28, 42, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALLUPOL, 100 mg, tabletki ALLUPOL, 300 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Jedna tabletka zawiera 100 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 68,1 mg. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Jedna tabletka zawiera 300 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 204,30 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Tabletki koloru białego, okrągłe, obustronnie płaskie, z linią podziału. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Tabletki koloru białego, okrągłe, o średnicy 12 mm, obustronnie wypukłe, z linią podziału wytłoczoną po jednej stronie tabletki oraz oznakowaniem „300” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemii wtórnej różnego pochodzenia i powikłań klinicznych stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawnej dny moczanowej, nefropatii moczanowej (np. w trakcie leczenia nowotworów) oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych. Leczenie nawracającej kamicy nerkowej z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykemią, gdy leczenie płynami, dietą i innymi sposobami okazało się nieskuteczne. Choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym. Zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.: fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lescha-Nyhana); glukozo-6-fosfatazy (np.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Wskazania do stosowania

choroba spichrzeniowa glikogenu); syntetazy fosforybozylopirofosforanowej; amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej; fosforybozylotransferazy adeninowej.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkowanie u osób dorosłych Podawanie allopurynolu należy rozpocząć od stosowania małej dawki leku, np. 100 mg na dobę, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Początkową dawkę należy zwiększać tylko wtedy, gdy wpływ stosowanej dawki na stężenie moczanów w surowicy nie jest zadowalający. Szczególnie ostrożnie należy postępować w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek”). Zaleca się następujące schematy dawkowania: od 100 mg do 200 mg na dobę w stanach lekkich; od 300 mg do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; od 700 mg do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. Dawki większe niż 300 mg należy podawać w dawkach podzielonych nie przekraczając 300 mg w dowolnym momencie. Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: od 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Dzieci w wieku poniżej 15 lat produkt leczniczy stosuje się w dawkach od 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lesch-Nyhana. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Ze względu na brak danych, dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku, należy stosować najmniejsze dawki, które spowodują uzyskanie zadowalającego zmniejszenia stężenia moczanów. Należy zwracać szczególną uwagę na wskazówki zawarte w punkcie 4.2 „Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek” oraz w punkcie 4.4. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji produktu leczniczego i (lub) jego metabolitów, a w konsekwencji do przedłużenia ich okresów półtrwania w osoczu.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub też podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż 24 godziny. Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 μmol/1 (15,2 mg/l). Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg produktu leczniczego ALLUPOL tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki produktu leczniczego. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia. Dawkowanie w leczeniu chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

w chorobach nowotworowych, w zespole Lesch-Nyhana Zaleca się zastosowanie produktu leczniczego ALLUPOL przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego w celu wyrównania hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów i (lub) kwasu moczowego. Produkt leczniczy ALLUPOL należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie „Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek”. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny oraz (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta. Patrz punkt 4.5, 4.8.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy ALLUPOL należy stosować doustnie, produkt można przyjmować raz na dobę po posiłku. Produkt leczniczy ALLUPOL jest dobrze tolerowany przez pacjentów, zwłaszcza jeśli przyjmowany jest po posiłkach. Jeśli dobowa dawka produktu leczniczego jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, produkt leczniczy można podawać w dawkach podzielonych.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevens-Johnsona (ang. SJS – Stevens-Johnson Syndrome) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. TEN –Toxic Epidermal Necrolysis). Reakcje nadwrażliwości występujące po zastosowaniu allopurynolu, mogą objawiać się na wiele sposobów, włączając: wysypkę grudkowo-plamistą, zespół nadwrażliwości (znany także jako reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – DRESS) oraz SJS i (lub) TEN. Wymienione reakcje są diagnozowalne klinicznie, a ich obraz kliniczny pozostaje podstawą do podejmowania decyzji o stosowaniu leku. Jeżeli w dowolnym momencie leczenia występują powyższe reakcje, należy bezzwłocznie zaprzestać przyjmowania allopurynolu. Wznowienia leczenia nie należy podejmować u pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS i (lub) TEN. W przypadku reakcji nadwrażliwości można zastosować terapię kortykosteroidami.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

(patrz punkt 4.8 „Działania niepożądane – Zaburzenia układu immunologicznego oraz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”). Allel HLA-B*5801 Wykazano, iż allel HLA-B*5801 jest powiązany z ryzykiem rozwinięcia zespołu nadwrażliwości oraz SJS i (lub) TEN na skutek przyjmowania allopurynolu. Częstotliwość występowania allelu HLA-B*5801 różni się znacząco w grupach etnicznych: do 20% w populacji chińskiej (Han), 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia japońskiego lub europejskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem. Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone. Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem allelu HLA-B*5801 (dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego), nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści z leczenia przewyższają zagrożenia. Wymagane jest wzmożone nadzorowanie objawów zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN, zaś pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy stosować zmniejszone dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca, na przykład za pomocą leków moczopędnych oraz inhibitorów ACE, mogą jednocześnie występować zaburzenia czynności nerek. Dlatego też allopurynol należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. U pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek leczonych jednocześnie lekami moczopędnymi (w szczególności diuretykami pętlowymi) może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym SJS i (lub) TEN związanych ze stosowaniem allopurynolu. Bezobjawowa hiperurykemia Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania produktu leczniczego ALLUPOL i może być wyrównana przez podawanie płynów, zastosowanie odpowiedniej diety oraz leczenie jej przyczyny.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie w ostrym napadzie dny Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem przed całkowitym ustąpieniem ostrego napadu dny, ponieważ może to wywołać kolejne napady. W początkowym okresie stosowania produktu leczniczego ALLUPOL, podobnie jak w przypadku środków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też, zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej, dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania oraz środków ostrożności i ostrzeżeń. Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie allopurynolem, nie zmieniając dawki produktu leczniczego i jednocześnie podawać odpowiedni środek przeciwzapalny. Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lesch-Nyhana), całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Ponieważ prawidłowe leczenie produktem leczniczym ALLUPOL doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie. Zaburzenia tarczycy W długoterminowym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Laktoza Produkt leczniczy ALLUPOL zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-Merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Jeśli 6-merkaptouryna lub azatiopryna są podawane jednocześnie z produktem leczniczym ALLUPOL, należy podawać tylko ¼ zwykłej dawki 6-merkaptouryny lub azatiopryny, ponieważ zahamowanie oksydazy ksantynowej wydłuży ich działanie. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane sugerują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego i (lub) moczanów Oksypurynol, który jest metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Interakcje

Dlatego też, produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego i (lub) moczanów, takie jak probenecyd lub salicylany w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego ALLUPOL. Jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy oceniać indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie produkt leczniczy ALLUPOL i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Interakcje

Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm powyższej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeśli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Interakcje

Cytostatyki Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Należy się liczyć z możliwością nasilenia toksyczności cyklosporyny podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na końcowy okres półtrwania. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie allopurynol.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Interakcje

Leki moczopędne Zgłaszano występowanie interakcji pomiędzy allopurynolem i furosemidem, która związana była ze zwiększonym stężeniem moczanów w surowicy i zwiększonym stężeniem oksypurynolu w osoczu. Zgłaszano występowanie zwiększonego ryzyka nadwrażliwości podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu z lekami moczopędnymi, szczególnie z diuretykami tiazydowymi, oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Zgłaszano występowanie zwiększonego ryzyka nadwrażliwości podczas jednoczesnego podawania allopurynolu z inhibitorami ACE, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego ALLUPOL podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane, mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw chorobowych (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi? Allopurynol i jego metabolit oksypurynol przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. U kobiety przyjmującej produkt leczniczy ALLUPOL w dawce 300 mg na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynolu w pokarmie wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Jednakże brak danych dotyczących wpływu allopurynolu i jego metabolitów na dziecko karmione piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja, pacjenci powinni być poinformowani o możliwym niebezpieczeństwie w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurinol nie wywołuje u nich negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i, obsługiwania maszyn lub wykonywania niebezpiecznych czynności.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana do oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi produktami leczniczymi. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1 000 Bardzo rzadko <1/10 000 Częstość nieznana – częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych Działania niepożądane, związane ze stosowaniem produktu leczniczego ALLUPOL, występują rzadko w populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo rzadko czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo rzadko agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często nadwrażliwość; Bardzo rzadko chłoniak angioimmunoblastyczny komórek T, reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko cukrzyca, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko depresja Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo rzadko śpiączka, porażenia, ataksja, neuropatia obwodowa, parestezje, senność, ból głowy, zaburzenia smaku; Częstość nieznana jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka: Bardzo rzadko zaćma, zaburzenia widzenia, zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko zawroty głowy Zaburzenia serca: Bardzo rzadko dławica piersiowa, bradykardia Zaburzenia naczyniowe: Bardzo rzadko nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit: Niezbyt często wymioty, nudności, biegunka; Bardzo rzadko krwawe wymioty, biegunki tłuszczowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiana częstości wypróżnień Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często nieprawidłowe wartości badań czynności wątroby; Rzadko zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często wysypka; Rzadko zespół Stevensa-Johnsona i (lub) toksyczna nekroliza naskórka; Bardzo rzadko obrzęk naczynioworuchowy, wysypka polekowa, łysienie, odbarwienie włosów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Bardzo rzadko krwiomocz, azotemia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo rzadko niepłodność u mężczyzn, zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo rzadko obrzęki, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, gorączka Badania diagnostyczne: Często zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi 1.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia małopłytkowości, agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów. 2. Zespół nadwrażliwości występujący z opóźnieniem i obejmujący jednocześnie wiele narządów (znany jako zespół nadwrażliwości lub DRESS), który może obejmować gorączkę, wysypkę, zapalenie naczyń, powiększenie węzłów chłonnych, pseudochłoniaka, ból stawów, leukopenię, eozynofilię, powiększenie wątroby i śledziony, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby oraz zespół znikających przewodów żółciowych (zniszczenie oraz zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), które mogą występować w różnych kombinacjach. Zmiany mogą wystąpić również w innych narządach (np. wątroba, płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy oraz okrężnica).

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Jeśli tego rodzaju reakcje wystąpią, co może wydarzyć się w dowolnym momencie leczenia, allopurynol należy odstawić NATYCHMIAST i NA STAŁE. Nie należy powtórnie podawać produktu leczniczego pacjentom, u których wystąpił zespół nadwrażliwości i SJS/TEN. W leczeniu skórnych reakcji nadwrażliwości można zastosować kortykosteroidy. Wystąpienie uogólnionej reakcji nadwrażliwości związane było zwykle ze współistnieniem zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby, szczególnie w przypadkach zakończonych zgonem. 3. Bardzo rzadko opisywano przypadki chłoniaka angioimmunoblastycznego komórek T po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Zmiany z reguły przemijają po odstąpieniu produktu leczniczego ALLUPOL. 4. We wczesnych badaniach klinicznych odnotowywano występowanie nudności i wymiotów. Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec, przyjmując produkt leczniczy ALLUPOL po posiłkach. 5.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej nadwrażliwości. 6. Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany swędzące, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasem plamicze i rzadko złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. W przypadku wystąpienia takich zmian, produkt leczniczy ALLUPOL należy NATYCHMIAST odstawić. Największe ryzyko pojawienia się zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, a także innych ciężkich reakcji nadwrażliwości występuje w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. Najlepsze rezultaty w przypadku takich reakcji uzyskuje się za pomocą wczesnej diagnozy oraz natychmiastowego odstawienia leku, który jest podejrzany o takie działania.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

W przypadku wystąpienia zmian o niewielkim nasileniu, po ich ustąpieniu można, jeśli jest to konieczne, ponownie podać produkt leczniczy ALLUPOL, stosując początkowo małą dawkę (np. 50 mg na dobę) i stopniowo ją zwiększać. Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Nie ustalono stosowania genotypowania jako metody przesiewowej przy podejmowaniu decyzji o leczeniu allopurynolem. Jeśli wysypka wystąpi ponownie, produkt leczniczy ALLUPOL należy odstawić NA STAŁE, ponieważ mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego). Jeżeli nie można wykluczyć wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, NIE NALEŻY ponownie podawać allopurynolu ze względu na możliwość wystąpienia ciężkiej lub nawet zakończonej zgonem reakcji.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Rozpoznanie kliniczne zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka pozostaje nadal podstawą do podejmowania decyzji terapeutycznych. 7. Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości, jak i bez takich objawów. 8. Zgłaszano występowanie gorączki z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości na allopurinol, jak i bez takich objawów (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego). 9. Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) stwierdzone w odpowiednich badaniach nie miało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4, ani też stężenie TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49-21-301 Fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Opisano przypadki spożycia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który zażył 20 g allopurynolu odnotowano objawy przedmiotowe i podmiotowe między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Postępowanie Wchłonięcie dużych dawek produktu leczniczego ALLUPOL może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne produkty lecznicze, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Leki zmniejszające biosyntezę kwasu moczowego, kod ATC: M04AA01. Mechanizm działania Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit, oksypurynol, zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i w moczu przez hamowanie aktywności oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny oraz ksantyny do kwasu moczowego. Działanie farmakodynamiczne U niektórych pacjentów z hiperurykemią, oprócz hamowania katabolizmu puryn zmniejszone zostaje również wytwarzanie puryn de novo poprzez hamowanie na zasadzie sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej. Inne metabolity allopurynolu to rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest czynny po podaniu doustnym i szybko wchłania się z górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach wykazywano obecność allopurynolu w osoczu po 30 – 60 minutach od podania produktu leczniczego. Biodostępność produktu leczniczego ocenia się na 67% do 90%. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 godziny po doustnym podaniu produktu leczniczego ALLUPOL, następnie stężenie produktu leczniczego szybko zmniejsza się, tak, że po 6-ciu godzinach jest już trudne do wykrycia. Maksymalne stężenie oksypurynolu w osoczu występuje zwykle po 3 do 5 godzinach po doustnym podaniu produktu leczniczego ALLUPOL i utrzymuje się znacznie dłużej. Dystrybucja Allopurynol wiąże się z białkami osocza w nieznacznym stopniu, dlatego też zmiany w wiązaniu produktów leczniczych przez białka osocza nie wpływają znacząco na klirens allopurynolu.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Względna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co świadczy o stosunkowo znacznym wychwycie przez tkanki. Brak danych dotyczących tkankowych stężeń allopurynolu u człowieka, ale możliwe jest, że największe stężenia allopurynolu i oksypurynolu osiągane są w wątrobie i błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Metabolizm Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Pozostałe metabolity allopurynolu to rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu. Eliminacja Około 20% przyjętej dawki allopurynolu wydalane jest z kałem. Allopurynol ulega wydaleniu głównie po przemianie metabolicznej do oksypurynolu, katalizowanej przez oksydazę ksantynową oraz oksydazę aldehydową. Mniej niż 10% produktu leczniczego jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi od 0,5 do 1,5 godziny.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale jego okres półtrwania w osoczu jest znacznie dłuższy i ocenia się, że wynosi u człowieka około 13-30 godzin. Dlatego też, pojedyncza dobowa dawka produktu leczniczego ALLUPOL hamuje aktywność oksydazy ksantynowej przez okres ponad 24 godzin. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie oksypurynolu w osoczu stopniowo zwiększa się, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. U pacjentów przyjmujących allopurynol w dawce 300 mg na dobę stężenie oksypurynolu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi zwykle 5 – 10 mg/l. Oksypurynol wydalany jest z moczem w postaci niezmienionej, ale okres półtrwania tego związku jest długi, ponieważ ulega on wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji mieszczą się w szerokim zakresie od 13,6 do 29 godzin.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Powodem tych rozbieżności mogą być różnice między użytymi metodami badań i (lub) różnice wartości klirensu kreatyniny badanych pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu zmniejsza się znacznie u pacjentów z niewydolnością nerek, co zwiększa stężenie produktu leczniczego w osoczu w przypadku długotrwałego stosowania. U pacjentów z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosił 10 – 20 ml/minutę, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosiło około 30 mg/l po długotrwałym podawaniu allopurynolu w dobowej dawce 300 mg. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek podobne stężenie wystąpiłoby podczas stosowania produktu leczniczego w dawce 600 mg na dobę. Dlatego konieczne jest zmniejszenie dawki produktu leczniczego ALLUPOL u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Nie wydaje się, aby czynniki inne niż niewydolność nerek wpływały na kinetykę produktu leczniczego (patrz punkt 5.2 „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”).

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wykazały, że allopurynol nie powoduje aberracji chromosomów w komórkach krwi człowieka. Badania przeprowadzane były in vitro, w stężeniach do 100 μg/ml oraz in vivo z zastosowaniem dobowych dawek do 600 mg, podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. W badaniach in vitro allopurynol nie powodował powstawania związków zawierających grupę nitrozową, ani też nie wpływał na transformację limfocytów. Wyniki badań biochemicznych i cytologicznych wyraźnie sugerują, że allopurynol nie wywiera ujemnego wpływu na DNA w żadnej fazie cyklu komórkowego i nie wykazuje właściwości mutagennych. Rakotwórczość W badaniach na myszach i szczurach, którym allopurynol podawano przez okres do 2 lat, nie wykazano właściwości rakotwórczych allopurynolu. Teratogenność W jednym badaniu na myszach, w którym produkt leczniczy podawano dootrzewnowo w dawce 50 lub 100 mg/kg masy ciała w 10. lub 13.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dniu ciąży, wystąpiły uszkodzenia płodu. Jednakże w podobnym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym produkt leczniczy podawano w dawce 120 mg/kg masy ciała w 12. dniu ciąży, nie zaobserwowano uszkodzeń płodów. Rozległe badania na myszach, szczurach i królikach, którym doustnie podawano duże dawki allopurynolu (odpowiednio do 100 mg/kg masy ciała/dobę, do 200 mg/kg masy ciała/dobę, do 150 mg/kg masy ciała/dobę) od 8. do 16. dnia ciąży, nie wykazały działania teratogennego produktu leczniczego. W badaniach in vitro ślinianek płodów mysich w hodowli, przeprowadzonych w celu określenia właściwości embriotoksycznych wykazano, że w stężeniach mniejszych od stężeń toksycznych dla matki produkt leczniczy nie wywiera działania embriotoksycznego.

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia ziemniaczana Laktoza jednowodna Powidon K-25 Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności ALLUPOL, 100 mg, tabletki: 3 lata. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 50 tabletek. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Blistry Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 30 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALLUPOL, 100 mg, tabletki ALLUPOL, 300 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Jedna tabletka zawiera 100 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 68,1 mg. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Jedna tabletka zawiera 300 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 204,30 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Tabletki koloru białego, okrągłe, obustronnie płaskie, z linią podziału. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Tabletki koloru białego, okrągłe, o średnicy 12 mm, obustronnie wypukłe, z linią podziału wytłoczoną po jednej stronie tabletki oraz oznakowaniem „300” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemii wtórnej różnego pochodzenia i powikłań klinicznych stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawnej dny moczanowej, nefropatii moczanowej (np. w trakcie leczenia nowotworów) oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych. Leczenie nawracającej kamicy nerkowej z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykemią, gdy leczenie płynami, dietą i innymi sposobami okazało się nieskuteczne. Choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym. Zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.: fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lescha-Nyhana); glukozo-6-fosfatazy (np.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Wskazania do stosowania

choroba spichrzeniowa glikogenu); syntetazy fosforybozylopirofosforanowej; amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej; fosforybozylotransferazy adeninowej.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkowanie u osób dorosłych: Podawanie allopurynolu należy rozpocząć od stosowania małej dawki leku, np. 100 mg na dobę, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Początkową dawkę należy zwiększać tylko wtedy, gdy wpływ stosowanej dawki na stężenie moczanów w surowicy nie jest zadowalający. Szczególnie ostrożnie należy postępować w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek”). Zaleca się następujące schematy dawkowania: od 100 mg do 200 mg na dobę w stanach lekkich; od 300 mg do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; od 700 mg do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. Dawki większe niż 300 mg należy podawać w dawkach podzielonych nie przekraczając 300 mg w dowolnym momencie. Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: od 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Dzieci w wieku poniżej 15 lat produkt leczniczy stosuje się w dawkach od 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lesch-Nyhana. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Ze względu na brak danych, dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku, należy stosować najmniejsze dawki, które spowodują uzyskanie zadowalającego zmniejszenia stężenia moczanów. Należy zwracać szczególną uwagę na wskazówki zawarte w punkcie 4.2 „Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek” oraz w punkcie 4.4. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji produktu leczniczego i (lub) jego metabolitów, a w konsekwencji do przedłużenia ich okresów półtrwania w osoczu.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Dawkowanie

W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub też podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż 24 godziny. Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 μmol/1 (15,2 mg/l). Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg produktu leczniczego ALLUPOL tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki produktu leczniczego. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia. Dawkowanie w leczeniu chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Dawkowanie

w chorobach nowotworowych, w zespole Lesch-Nyhana Zaleca się zastosowanie produktu leczniczego ALLUPOL przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego w celu wyrównania hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów i (lub) kwasu moczowego. Produkt leczniczy ALLUPOL należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie „Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek”. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny oraz (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta. Patrz punkt 4.5, 4.8.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Dawkowanie

Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy ALLUPOL należy stosować doustnie, produkt można przyjmować raz na dobę po posiłku. Produkt leczniczy ALLUPOL jest dobrze tolerowany przez pacjentów, zwłaszcza jeśli przyjmowany jest po posiłkach. Jeśli dobowa dawka produktu leczniczego jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, produkt leczniczy można podawać w dawkach podzielonych.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevens-Johnsona (ang. SJS – Stevens-Johnson Syndrome) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. TEN –Toxic Epidermal Necrolysis). Reakcje nadwrażliwości występujące po zastosowaniu allopurynolu, mogą objawiać się na wiele sposobów, włączając: wysypkę grudkowo-plamistą, zespół nadwrażliwości (znany także jako reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – DRESS) oraz SJS i (lub) TEN. Wymienione reakcje są diagnozowalne klinicznie, a ich obraz kliniczny pozostaje podstawą do podejmowania decyzji o stosowaniu leku. Jeżeli w dowolnym momencie leczenia występują powyższe reakcje, należy bezzwłocznie zaprzestać przyjmowania allopurynolu. Wznowienia leczenia nie należy podejmować u pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS i (lub) TEN. W przypadku reakcji nadwrażliwości można zastosować terapię kortykosteroidami.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

(patrz punkt 4.8 „Działania niepożądane – Zaburzenia układu immunologicznego oraz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”). Allel HLA-B*5801 Wykazano, iż allel HLA-B*5801 jest powiązany z ryzykiem rozwinięcia zespołu nadwrażliwości oraz SJS i (lub) TEN na skutek przyjmowania allopurynolu. Częstotliwość występowania allelu HLA-B*5801 różni się znacząco w grupach etnicznych: do 20% w populacji chińskiej (Han), 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia japońskiego lub europejskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem. Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone. Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem allelu HLA-B*5801 (dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego), nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści z leczenia przewyższają zagrożenia. Wymagane jest wzmożone nadzór objawów zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN, zaś pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy stosować zmniejszone dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca, na przykład za pomocą leków moczopędnych oraz inhibitorów ACE, mogą jednocześnie występować zaburzenia czynności nerek. Dlatego też allopurynol należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. U pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek leczonych jednocześnie lekami moczopędnymi (w szczególności diuretykami pętlowymi) może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym SJS i (lub) TEN związanych ze stosowaniem allopurynolu. Bezobjawowa hiperurykemia Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania produktu leczniczego ALLUPOL i może być wyrównana przez podawanie płynów, zastosowanie odpowiedniej diety oraz leczenie jej przyczyny.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie w ostrym napadzie dny Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem przed całkowitym ustąpieniem ostrego napadu dny, ponieważ może to wywołać kolejne napady. W początkowym okresie stosowania produktu leczniczego ALLUPOL, podobnie jak w przypadku środków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też, zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej, dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania oraz środków ostrożności i ostrzeżeń. Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie allopurynolem, nie zmieniając dawki produktu leczniczego i jednocześnie podawać odpowiedni środek przeciwzapalny. Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lesch-Nyhana), całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Ponieważ prawidłowe leczenie produktem leczniczym ALLUPOL doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie. Zaburzenia tarczycy W długoterminowym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Laktoza Produkt leczniczy ALLUPOL zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-Merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Jeśli 6-merkaptouryna lub azatiopryna są podawane jednocześnie z produktem leczniczym ALLUPOL, należy podawać tylko ¼ zwykłej dawki 6-merkaptouryny lub azatiopryny, ponieważ zahamowanie oksydazy ksantynowej wydłuży ich działanie. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane sugerują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego i (lub) moczanów Oksypurynol, który jest metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Interakcje

Dlatego też, produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego i (lub) moczanów, takie jak probenecyd lub salicylany w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego ALLUPOL. Jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy oceniać indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie produkt leczniczy ALLUPOL i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Interakcje

Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm powyższej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeśli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Interakcje

Cytostatyki Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Należy się liczyć z możliwością nasilenia toksyczności cyklosporyny podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na końcowy okres półtrwania. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie allopurynol.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Interakcje

Leki moczopędne Zgłaszano występowanie interakcji pomiędzy allopurynolem i furosemidem, która związana była ze zwiększonym stężeniem moczanów w surowicy i zwiększonym stężeniem oksypurynolu w osoczu. Zgłaszano występowanie zwiększonego ryzyka nadwrażliwości podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu z lekami moczopędnymi, szczególnie z diuretykami tiazydowymi, oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Zgłaszano występowanie zwiększonego ryzyka nadwrażliwości podczas jednoczesnego podawania allopurynolu z inhibitorami ACE, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego ALLUPOL podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane, mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw chorobowych (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi? Allopurynol i jego metabolit oksypurynol przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. U kobiety przyjmującej produkt leczniczy ALLUPOL w dawce 300 mg na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynolu w pokarmie wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Jednakże brak danych dotyczących wpływu allopurynolu i jego metabolitów na dziecko karmione piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja, pacjenci powinni być poinformowani o możliwym niebezpieczeństwie w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurinol nie wywołuje u nich negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i, obsługiwania maszyn lub wykonywania niebezpiecznych czynności.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana do oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi produktami leczniczymi. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1 000 Bardzo rzadko <1/10 000 Częstość nieznana – częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych Działania niepożądane, związane ze stosowaniem produktu leczniczego ALLUPOL, występują rzadko w populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo rzadko czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo rzadko agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często nadwrażliwość; Bardzo rzadko chłoniak angioimmunoblastyczny komórek T, reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko cukrzyca, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko depresja Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo rzadko śpiączka, porażenia, ataksja, neuropatia obwodowa, parestezje, senność, ból głowy, zaburzenia smaku; Częstość nieznana jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka: Bardzo rzadko zaćma, zaburzenia widzenia, zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko zawroty głowy Zaburzenia serca: Bardzo rzadko dławica piersiowa, bradykardia Zaburzenia naczyniowe: Bardzo rzadko nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit: Niezbyt często wymioty, nudności, biegunka; Bardzo rzadko krwawe wymioty, biegunki tłuszczowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiana częstości wypróżnień Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często nieprawidłowe wartości badań czynności wątroby; Rzadko zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często wysypka; Rzadko zespół Stevensa-Johnsona i (lub) toksyczna nekroliza naskórka; Bardzo rzadko obrzęk naczynioworuchowy, wysypka polekowa, łysienie, odbarwienie włosów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Bardzo rzadko krwiomocz, azotemia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo rzadko niepłodność u mężczyzn, zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo rzadko obrzęki, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, gorączka Badania diagnostyczne: Często zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi 1.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Działania niepożądane

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia małopłytkowości, agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów. 2. Zespół nadwrażliwości występujący z opóźnieniem i obejmujący jednocześnie wiele narządów (znany jako zespół nadwrażliwości lub DRESS), który może obejmować gorączkę, wysypkę, zapalenie naczyń, powiększenie węzłów chłonnych, pseudochłoniaka, ból stawów, leukopenię, eozynofilię, powiększenie wątroby i śledziony, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby oraz zespół znikających przewodów żółciowych (zniszczenie oraz zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), które mogą występować w różnych kombinacjach. Zmiany mogą wystąpić również w innych narządach (np. wątroba, płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy oraz okrężnica).

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Działania niepożądane

Jeśli tego rodzaju reakcje wystąpią, co może wydarzyć się w dowolnym momencie leczenia, allopurynol należy odstawić NATYCHMIAST i NA STAŁE. Nie należy powtórnie podawać produktu leczniczego pacjentom, u których wystąpił zespół nadwrażliwości i SJS/TEN. W leczeniu skórnych reakcji nadwrażliwości można zastosować kortykosteroidy. Wystąpienie uogólnionej reakcji nadwrażliwości związane było zwykle ze współistnieniem zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby, szczególnie w przypadkach zakończonych zgonem. 3. Bardzo rzadko opisywano przypadki chłoniaka angioimmunoblastycznego komórek T po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Zmiany z reguły przemijają po odstąpieniu produktu leczniczego ALLUPOL. 4. We wczesnych badaniach klinicznych odnotowywano występowanie nudności i wymiotów. Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec, przyjmując produkt leczniczy ALLUPOL po posiłkach. 5.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Działania niepożądane

Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej nadwrażliwości. 6. Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany swędzące, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasem plamicze i rzadko złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. W przypadku wystąpienia takich zmian, produkt leczniczy ALLUPOL należy NATYCHMIAST odstawić. Największe ryzyko pojawienia się zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, a także innych ciężkich reakcji nadwrażliwości występuje w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. Najlepsze rezultaty w przypadku takich reakcji uzyskuje się za pomocą wczesnej diagnozy oraz natychmiastowego odstawienia leku, który jest podejrzany o takie działania.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Działania niepożądane

W przypadku wystąpienia zmian o niewielkim nasileniu, po ich ustąpieniu można, jeśli jest to konieczne, ponownie podać produkt leczniczy ALLUPOL, stosując początkowo małą dawkę (np. 50 mg na dobę) i stopniowo ją zwiększać. Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Nie ustalono stosowania genotypowania jako metody przesiewowej przy podejmowaniu decyzji o leczeniu allopurynolem. Jeśli wysypka wystąpi ponownie, produkt leczniczy ALLUPOL należy odstawić NA STAŁE, ponieważ mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego). Jeżeli nie można wykluczyć wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, NIE NALEŻY ponownie podawać allopurynolu ze względu na możliwość wystąpienia ciężkiej lub nawet zakończonej zgonem reakcji.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Działania niepożądane

Rozpoznanie kliniczne zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka pozostaje nadal podstawą do podejmowania decyzji terapeutycznych. 7. Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości, jak i bez takich objawów. 8. Zgłaszano występowanie gorączki z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości na allopurinol, jak i bez takich objawów (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego). 9. Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) stwierdzone w odpowiednich badaniach nie miało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4, ani też stężenie TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49-21-301 Fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Opisano przypadki spożycia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który zażył 20 g allopurynolu odnotowano objawy przedmiotowe i podmiotowe między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Postępowanie Wchłonięcie dużych dawek produktu leczniczego ALLUPOL może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne produkty lecznicze, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Leki zmniejszające biosyntezę kwasu moczowego, kod ATC: M04AA01. Mechanizm działania Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit, oksypurynol, zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i w moczu przez hamowanie aktywności oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny oraz ksantyny do kwasu moczowego. Działanie farmakodynamiczne U niektórych pacjentów z hiperurykemią, oprócz hamowania katabolizmu puryn zmniejszone zostaje również wytwarzanie puryn de novo poprzez hamowanie na zasadzie sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej. Inne metabolity allopurynolu to rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest czynny po podaniu doustnym i szybko wchłania się z górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach wykazywano obecność allopurynolu w osoczu po 30 – 60 minutach od podania produktu leczniczego. Biodostępność produktu leczniczego ocenia się na 67% do 90%. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 godziny po doustnym podaniu produktu leczniczego ALLUPOL, następnie stężenie produktu leczniczego szybko zmniejsza się, tak, że po 6-ciu godzinach jest już trudne do wykrycia. Maksymalne stężenie oksypurynolu w osoczu występuje zwykle po 3 do 5 godzinach po doustnym podaniu produktu leczniczego ALLUPOL i utrzymuje się znacznie dłużej. Dystrybucja Allopurynol wiąże się z białkami osocza w nieznacznym stopniu, dlatego też zmiany w wiązaniu produktów leczniczych przez białka osocza nie wpływają znacząco na klirens allopurynolu.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Względna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co świadczy o stosunkowo znacznym wychwycie przez tkanki. Brak danych dotyczących tkankowych stężeń allopurynolu u człowieka, ale możliwe jest, że największe stężenia allopurynolu i oksypurynolu osiągane są w wątrobie i błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Metabolizm Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Pozostałe metabolity allopurynolu to rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu. Eliminacja Około 20% przyjętej dawki allopurynolu wydalane jest z kałem. Allopurynol ulega wydaleniu głównie po przemianie metabolicznej do oksypurynolu, katalizowanej przez oksydazę ksantynową oraz oksydazę aldehydową. Mniej niż 10% produktu leczniczego jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi od 0,5 do 1,5 godziny.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale jego okres półtrwania w osoczu jest znacznie dłuższy i ocenia się, że wynosi u człowieka około 13-30 godzin. Dlatego też, pojedyncza dobowa dawka produktu leczniczego ALLUPOL hamuje aktywność oksydazy ksantynowej przez okres ponad 24 godzin. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie oksypurynolu w osoczu stopniowo zwiększa się, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. U pacjentów przyjmujących allopurynol w dawce 300 mg na dobę stężenie oksypurynolu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi zwykle 5 – 10 mg/l. Oksypurynol wydalany jest z moczem w postaci niezmienionej, ale okres półtrwania tego związku jest długi, ponieważ ulega on wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji mieszczą się w szerokim zakresie od 13,6 do 29 godzin.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Powodem tych rozbieżności mogą być różnice między użytymi metodami badań i (lub) różnice wartości klirensu kreatyniny badanych pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu zmniejsza się znacznie u pacjentów z niewydolnością nerek, co zwiększa stężenie produktu leczniczego w osoczu w przypadku długotrwałego stosowania. U pacjentów z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosił 10 – 20 ml/minutę, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosiło około 30 mg/l po długotrwałym podawaniu allopurynolu w dobowej dawce 300 mg. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek podobne stężenie wystąpiłoby podczas stosowania produktu leczniczego w dawce 600 mg na dobę. Dlatego konieczne jest zmniejszenie dawki produktu leczniczego ALLUPOL u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Nie wydaje się, aby czynniki inne niż niewydolność nerek wpływały na kinetykę produktu leczniczego (patrz punkt 5.2 „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”).

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wykazały, że allopurynol nie powoduje aberracji chromosomów w komórkach krwi człowieka. Badania przeprowadzane były in vitro, w stężeniach do 100 μg/ml oraz in vivo z zastosowaniem dobowych dawek do 600 mg, podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. W badaniach in vitro allopurynol nie powodował powstawania związków zawierających grupę nitrozową, ani też nie wpływał na transformację limfocytów. Wyniki badań biochemicznych i cytologicznych wyraźnie sugerują, że allopurynol nie wywiera ujemnego wpływu na DNA w żadnej fazie cyklu komórkowego i nie wykazuje właściwości mutagennych. Rakotwórczość W badaniach na myszach i szczurach, którym allopurynol podawano przez okres do 2 lat, nie wykazano właściwości rakotwórczych allopurynolu. Teratogenność W jednym badaniu na myszach, w którym produkt leczniczy podawano dootrzewnowo w dawce 50 lub 100 mg/kg masy ciała w 10. lub 13.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dniu ciąży, wystąpiły uszkodzenia płodu. Jednakże w podobnym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym produkt leczniczy podawano w dawce 120 mg/kg masy ciała w 12. dniu ciąży, nie zaobserwowano uszkodzeń płodów. Rozległe badania na myszach, szczurach i królikach, którym doustnie podawano duże dawki allopurynolu (odpowiednio do 100 mg/kg masy ciała/dobę, do 200 mg/kg masy ciała/dobę, do 150 mg/kg masy ciała/dobę) od 8. do 16. dnia ciąży, nie wykazały działania teratogennego produktu leczniczego. W badaniach in vitro ślinianek płodów mysich w hodowli, przeprowadzonych w celu określenia właściwości embriotoksycznych wykazano, że w stężeniach mniejszych od stężeń toksycznych dla matki produkt leczniczy nie wywiera działania embriotoksycznego.

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia ziemniaczana Laktoza jednowodna Powidon K-25 Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności ALLUPOL, 100 mg, tabletki: 3 lata. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 50 tabletek. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Blistry Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 30 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Milurit, 150 mg, tabletki Milurit, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera odpowiednio 150 mg lub 200 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Sód (patrz punkt 4.4) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Milurit, 150 mg, tabletki: Białe lub szarawe, owalne tabletki, z wygrawerowanym napisem „E353” na jednej stronie i linią podziału na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Milurit, 200 mg, tabletki: Białe lub szarawe, owalne tabletki, z wygrawerowanym napisem „E354” na jednej stronie i linią podziału SNAP na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemia wtórna różnego pochodzenia i powikłania kliniczne stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawna dna moczanowa, nefropatia moczanowa (np. w trakcie leczenia nowotworów) oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych. Leczenie nawracającej kamicy nerkowej z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykemią, gdy leczenie płynami, dietą i innymi sposobami okazało się nieskuteczne. Choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym. Zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.: fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lescha-Nyhana); glukozo-6-fosfatazy (np.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Wskazania do stosowania

choroba spichrzeniowa glikogenu); syntetazy fosforybozylopirofosforanowej; amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej; fosforybozylotransferazy adeninowej.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Leczenie allopurynolem należy rozpoczynać w małej dawce, np. 100 mg na dobę, w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych, a zwiększać ją jedynie, jeśli odpowiedź w postaci stężenia moczanów w surowicy jest niezadowalająca. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z osłabioną czynnością nerek (patrz zaburzenia czynności nerek). Zaleca się następujące schematy dawkowania: 100 do 200 mg na dobę w stanach lekkich; 300 do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; 700 do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dzieci i młodzież (dzieci poniżej 15 lat) Zalecana dawka to 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lescha-Nyhana. Osoby w podeszłym wieku Ze względu na brak specyficznych danych, należy stosować najmniejszą dawkę, która zapewnia zadowalającą redukcję moczanów. Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia w zaburzonej czynności nerek i w niektórych przypadkach wymienionych w punkcie 4.4. Zaburzenia czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji substancji czynnej i (lub) jej metabolitów, a w konsekwencji do przedłużenia ich okresów półtrwania w osoczu. Poniższy schemat służyć jako wskazówka do modyfikacji dawkowania w niewydolności nerek: Klirens kreatyniny Dawka dobowa > 20 ml/min dawkowanie standardowe 10 do 20 ml/min 100 to 200 mg na dobę < 10 ml/min 100 mg/dobę lub podawanie w dłuższych odstępach czasu W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub też podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż 24 godziny.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Dawkowanie

Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 μmol/l (15,2 mg/l). Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg produktu leczniczego Milurit tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek jednoczesne podawanie allopurynolu i tiazydowych leków moczopędnych wymaga szczególnej ostrożności. Allopurynol należy poddawać w najmniejszej skutecznej dawce, starannie monitorując czynność nerek (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki produktu leczniczego. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Dawkowanie

Dawkowanie w leczeniu chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np. w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana Zaleca się zastosowanie produktu leczniczego Milurit przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego w celu wyrównania hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów/kwasu moczowego. Produkt leczniczy Milurit należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie: Zaburzenia czynności nerek. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny oraz (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta (patrz także punkty).

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Dawkowanie

4.5 Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki produktu leczniczego. Zalecenia dotyczące dawkowania przy występowaniu reakcji skórnych W razie wystąpienia reakcji skórnych należy natychmiast zaprzestać podawania allopurynolu. Po ustąpieniu łagodnych reakcji skórnych można przywrócić podawanie allopurynolu w małej dawce (np. 50 mg/dobę) po starannym rozważeniu występujących zagrożeń. Następnie można stopniowo zwiększać dawkę monitorując występowanie reakcji skórnych i innych ewentualnych działań niepożądanych. W razie nawrotu wysypki należy odstawić allopurynol na stałe, biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia nasilonych reakcji skórnych (patrz punkt 4.8). Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Milurit należy stosować doustnie raz na dobę, po posiłku.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy Milurit jest dobrze tolerowany przez pacjentów, zwłaszcza jeśli przyjmowany jest po posiłkach. Jeśli dobowa dawka produktu leczniczego jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, lek można podawać w dawkach podzielonych.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – DRESS) oraz SJS/TEN. Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji o stosowaniu leku. W razie wystąpienia takich reakcji w każdym momencie leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. Nie należy ponownie narażać na kontakt z lekiem pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. (Patrz punkt 4.8 – Zaburzenia układu immunologicznego i Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej).

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

allel HLA-B*5801 Wykazano, że allel HLA-B*5801 jest powiązany z ryzykiem ogólnoustrojowego zespołu nadwrażliwości (osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. DRESS) oraz zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN). Częstość występowania allelu HLA-B*5801 różni się znacząco w grupach etnicznych: do 20% w populacji chińskiej (Han), 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia japońskiego lub europejskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone. Jeśli pacjent jest nosicielem allelu HLA-B*5801 [dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego], nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści z leczenia przeważają ryzyko. Należy szczególnie uważnie obserwować, czy nie występują objawy DRESS albo SJS lub TEN, a pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia w chwili wystąpienia pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego. Przewlekła niewydolność nerek Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek jednocześnie stosujący leki moczopędne (zwłaszcza tiazydowe) mogą być zagrożeni zwiększonym ryzykiem rozwoju reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN związanych z allopurynolem.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy szczególnie uważnie obserwować pacjentów w kierunku występowania objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN a pacjentów należy poinformować, aby w razie pojawienia się pierwszych objawów natychmiast i na stałe przerwali leczenie (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby i nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, leczonych np. lekami moczopędnymi czy inhibitorami konwertazy angiotensyny, mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek. Dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Milurit w tej grupie pacjentów. Bezobjawowa hiperurykemia Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania produktu leczniczego Milurit i może być wyrównana przez podawanie płynów, zastosowanie odpowiedniej diety oraz leczenie jej przyczyny.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie w ostrym napadzie dny Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej ponieważ może to wywołać kolejne napady. W początkowym okresie leczenia produktem leczniczym Milurit, podobnie jak w przypadku środków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej, dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania i środków ostrożności i ostrzeżeń. Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie allopurynolem nie zmieniając dawki produktu leczniczego i jednocześnie podawać odpowiedni lek przeciwzapalny.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Azatiopryna i 6-merkaptopuryna Allopurynolu nie wolno przepisywać pacjentom leczonym azatiopryną lub 6-merkaptopuryną, chyba że dawka tych leków jest zmniejszona do 25% pierwotnie przepisanej dawki (patrz punkt 4.5). Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np. w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana) całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Ponieważ prawidłowe leczenie produktem leczniczym Milurit doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia dny i kamicy moczanowej dobowa objętość moczu musi wynosić co najmniej 2 litry, a pH moczu musi zawierać się w zakresie 6,4-6,8. Hemochromatoza Główne działanie allopurynolu w leczeniu dny polega na hamowaniu enzymu oksydazy ksantynowej. Oksydaza ksantynowa może uczestniczyć w redukcji i usuwaniu zmagazynowanego w wątrobie żelaza. Niektóre badania na gryzoniach wykazały zwiększone magazynowanie żelaza u zwierząt leczonych allopurynolem, choć są badania, które tego nie potwierdzają. Badanie obejmujące 28 zdrowych ochotników nie wykazało zmian w wątrobowym magazynowaniu żelaza podczas leczenia allopurynolem. Nie ma badań oceniających bezpieczeństwo stosowania allopurynolu u pacjentów z hemochromatozą. Podawanie allopurynolu chorym lub ich bliskim krewnym powinno odbywać się z dużą ostrożnością.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia tarczycy W długoterminowym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy. Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy zasadniczo “nie zawiera sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-Merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Produkt leczniczy Milurit jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Milurit z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną powoduje wydłużenie czasu działania tych leków. Dlatego też należy stosować tylko 1/4 należnej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny, jeżeli podaje się je jednocześnie z produktem leczniczym Milurit.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie tych produktów leczniczych w surowicy może osiągać poziom toksyczny, chyba że ich dawka zostanie zmniejszona. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane sugerują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania obu leków konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i środki zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów. Dlatego też produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów, takie jak probenecyd, lub salicylany stosowane w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego Milurit. Jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie produkt leczniczy Milurit i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować. Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm powyższej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki (cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, chlormetyna) Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano nasilenie hamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów z choroba nowotworową (inną niż białaczka), leczonych cyklofosfamidem oraz innymi lekami cytotoksycznymi i otrzymujących jednocześnie allopurynol. Jednakże w kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów leczonych cyklofosfamidem, doksorubicyną, bleomycyną, prokarbazyną i (lub) mechloretaminą (chlorowodorkiem chlormetyny), allopurynol nie zwiększał toksyczności tych leków. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Należy się liczyć z możliwością nasilenia toksyczności cyklosporyny podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Ogólnie nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania allopurynolu i dydanozyny, może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny. Pacjentów należy dokładnie monitorować. Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie z allopurynolem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju leukopenii zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W związku z tym zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Istnieją doniesienia o wzroście ryzyka reakcji nadwrażliwości w przypadkach, gdy allopurynol podawano równocześnie z inhibitorami ACE, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie allopurynolu i kaptoprylu może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych, zwłaszcza w przypadku przewlekłej niewydolności nerek. Leki moczopędne Opisywano interakcje między allopurynolem a furosemidem, prowadzące do wzrostu stężenia moczanów i oksypurynolu w surowicy. Podawanie allopurynolu razem z lekami moczopędnymi, szczególnie tiazydowymi, zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, szczególnie przy upośledzonej czynności nerek. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Milurit podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw chorobowych (patrz punkt 5.3). Produkt może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi?

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią. U kobiety przyjmującej allopurynol w dawce 300 mg na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynolu w pokarmie wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Nie obserwowano wpływu na dziecko karmione piersią. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku Milurit u kobiet w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja u pacjentów przyjmujących allopurynol, należy zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wywołuje u nich negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.8 Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi produktami leczniczymi. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu leku do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie. Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia, granulocytoza, leukopenia, leukocytoza, eozynofilia i wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często, Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości, Angioimmunoblastyczny chłoniak z komórek T, Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka, porażenia, ataksja, neuropatia, parestezje, senność, bóle głowy, zaburzenia smaku Nieznana Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma, zaburzenia widzenia, zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa, bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często, Bardzo rzadko, Nieznana Wymioty, nudności, biegunka, Nawracające krwawe wymioty, biegunki tłuszczowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiana częstości wypróżnień, Bóle brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często, Rzadko Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, Zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często, Rzadko, Bardzo rzadko Wysypka, Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN), Obrzęk naczynioruchowy, rumień trwały, łysienie, odbarwienie włosów Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko, Bardzo rzadko Kamica moczowa, Krwiomocz, mocznica Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność u mężczyzn, zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, gorączka Badania diagnostyczne Często Podwyższenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) 4.9 Przedawkowanie Opisano przypadki spożycia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Wchłonięcie dużych dawek produktu leczniczego Milurit może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-Merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Produkt leczniczy Milurit jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Milurit z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną powoduje wydłużenie czasu działania tych leków. Dlatego też należy stosować tylko 1/4 należnej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny, jeżeli podaje się je jednocześnie z produktem leczniczym Milurit. Stężenie tych produktów leczniczych w surowicy może osiągać poziom toksyczny, chyba że ich dawka zostanie zmniejszona. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane sugerują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania obu leków konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Interakcje

Salicylany i środki zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów. Dlatego też produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów, takie jak probenecyd, lub salicylany stosowane w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego Milurit. Jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie produkt leczniczy Milurit i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Interakcje

Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować. Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm powyższej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Interakcje

Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki (cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, chlormetyna) Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Obserwowano nasilenie hamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów z choroba nowotworową (inną niż białaczka), leczonych cyklofosfamidem oraz innymi lekami cytotoksycznymi i otrzymujących jednocześnie allopurynol. Jednakże w kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów leczonych cyklofosfamidem, doksorubicyną, bleomycyną, prokarbazyną i (lub) mechloretaminą (chlorowodorkiem chlormetyny), allopurynol nie zwiększał toksyczności tych leków.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Interakcje

Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Należy się liczyć z możliwością nasilenia toksyczności cyklosporyny podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Ogólnie nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania allopurynolu i dydanozyny, może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny. Pacjentów należy dokładnie monitorować.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Interakcje

Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie z allopurynolem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju leukopenii zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W związku z tym zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Istnieją doniesienia o wzroście ryzyka reakcji nadwrażliwości w przypadkach, gdy allopurynol podawano równocześnie z inhibitorami ACE, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek. Jednoczesne podawanie allopurynolu i kaptoprylu może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych, zwłaszcza w przypadku przewlekłej niewydolności nerek. Leki moczopędne Opisywano interakcje między allopurynolem a furosemidem, prowadzące do wzrostu stężenia moczanów i oksypurynolu w surowicy. Podawanie allopurynolu razem z lekami moczopędnymi, szczególnie tiazydowymi, zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, szczególnie przy upośledzonej czynności nerek.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Milurit podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw chorobowych (patrz punkt 5.3). Produkt może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi? Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią. U kobiety przyjmującej allopurynol w dawce 300 mg na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynolu w pokarmie wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Nie obserwowano wpływu na dziecko karmione piersią. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku Milurit u kobiet w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja u pacjentów przyjmujących allopurynol, należy zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wywołuje u nich negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi produktami leczniczymi. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu leku do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie. Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia, granulocytoza, leukopenia, leukocytoza, eozynofilia i wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często, Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości, Angioimmunoblastyczny chłoniak z komórek T, Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka, porażenia, ataksja, neuropatia, parestezje, senność, bóle głowy, zaburzenia smaku Nieznana Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma, zaburzenia widzenia, zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa, bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często, Bardzo rzadko, Nieznana Wymioty, nudności, biegunka, Nawracające krwawe wymioty, biegunki tłuszczowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiana częstości wypróżnień, Bóle brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często, Rzadko Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, Zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często, Rzadko, Bardzo rzadko Wysypka, Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN), Obrzęk naczynioruchowy, rumień trwały, łysienie, odbarwienie włosów Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko, Bardzo rzadko Kamica moczowa, Krwiomocz, mocznica Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność u mężczyzn, zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, gorączka Badania diagnostyczne Często Podwyższenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH)

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Opisano przypadki spożycia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Wchłonięcie dużych dawek produktu leczniczego Milurit może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA01 Mechanizm działania Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Poza hamowaniem katabolizmu puryn, u niektórych, choć nie u wszystkich pacjentów z hiperurykemią zmniejszeniu ulega biosynteza puryn de novo dzięki hamowaniu na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Inne metabolity allopurynolu są to: rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko się wchłania z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi po 30 do 60 minutach od podania. Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenia allopurynolu w osoczu występują zwykle po około 1,5 h. od doustnego podania produktu Milurit, ale szybko się zmniejszają i po 6 godzinach są prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenia oksypurynolu osiągane są zwykle po 3 do 5 godzinach od doustnego podania produktu Milurit i utrzymują się dużo dłużej. Dystrybucja Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego uważa się, że zmiany w wiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie podawano stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecne w największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Metabolizm Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Z innych metabolitów można wymienić jeszcze rybozyd allopurynolu i rybozyd 7-oksypurynolu. Eliminacja Około 20% przyjętego doustnie allopurynolu jest wydalane z kałem w ciągu 48-72 godzin. Eliminacja allopurynolu odbywa się głównie na drodze metabolicznej konwersji do oksypurynolu przy udziale oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej, natomiast z moczem wydala się mniej niż 10% niezmienionego leku. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi około 0,5 do 1,5 godziny. Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale okres półtrwania oksypurynolu w osoczu jest dużo dłuższy. Szacowane wartości u ludzi wahają się od 13 do 30 godzin.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W związku z tym skuteczne hamowanie oksydazy ksantynowej utrzymuje się przez całą po podawaniu alopurynolu w jednej dawce dobowej. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek dochodzi do stopniowej akumulacji oksypurynolu aż stężenie oksypurynolu w osoczu osiągnie stan stacjonarny. Tacy pacjenci, przyjmujący 300 mg allopurynolu na dobę, zwykle mają stężenia oksypurynolu w osoczu 5-10 mg/l. Oksypurynol jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, ale ma długi okres półtrwania w fazie eliminacji, ponieważ ulega wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji wahają się od 13,6 godzin do 29 godzin. Duże rozbieżności w podanych wartościach mogą być związane z różnicami w konstrukcji badań i (lub) różnicami w klirensie kreatyniny pacjentów.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu znacznie się zmniejsza z pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, co prowadzi do zwiększonych stężeń w osoczu w czasie leczenia przewlekłego. U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, u których wartości klirensu kreatyniny wynoszą między 10 a 20 ml/min, po przedłużonym leczeniu allopurynolem w dawce 300 mg na dobę stwierdzano stężenia oksypurynolu w osoczu około 30 mg/l. Jest to w przybliżeniu stężenie, które u pacjentów z prawidłową czynnością nerek osiąga się przy dawkach 600 mg na dobę. U chorych z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest więc zmniejszenie dawki leku Milurit. Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku Kinetyka leku prawdopodobnie nie zmienia się pod wpływem innych czynników niż pogorszenie czynności nerek (patrz Farmakokinetyka pacjentów z zaburzeniami czynności nerek).

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wskazują, że allopurynol nie indukuje aberracji chromosomalnych w ludzkich komórkach krwi in vitro w stężeniach do 100 mikrogramów/ml ani in vivo w dawkach do 600 mg/dobę podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. Allopurynol nie daje związków nitrozowych in vivo ani nie wpływa na transformację limfocytów in vitro. Dowody z badań biochemicznych i innych badań cytologicznych silnie wskazują, że allopurynol nie ma szkodliwego wpływu na DNA na żadnym etapie cyklu komórkowego i nie jest mutagenny. Karcynogenność Nie stwierdzono dowodów na karcinogenność u myszy i szczurów, u których allopurynol podawano przez okres do 2 lat. Teratogenność W jednym badaniu u myszy, którym podawano dootrzewnowo dawki 50 lub 100 mg/kg w 10. lub 13. dniu ciąży stwierdzano wady rozwojowe, jednak w podobnym badaniu u szczurów po dawkach 120 mg/kg podawanych w 12. dniu ciąży nie obserwowano wad rozwojowych.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W szeroko zakrojonych badaniach dużych doustnych dawek allopurynolu dawki do 100 mg/kg/dobę u myszy, dawki do 200 mg/kg/dobę u szczurów i dawki do 150 mg/kg/dobę u królików podawane od 8. do 16. dnia ciąży nie wywierały żadnego działania teratogennego. Badanie in vitro wykorzystujące płodowe gruczoły ślinowe myszy w hodowli do wykrywania embriotoksyczności wykazało, że allopurynol nie powinien być embriotoksyczny, jeśli nie wywiera toksycznego działania u matki.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. SZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), Żelatyna, Krzemionka koloidalna bezwodna, Magnezu stearynian. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3. Okres ważności Milurit 150 mg tabletki w butelce ze szkła brunatnego: 3 lata Milurit 200 mg tabletki w butelce ze szkła brunatnego: 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła brunatnego, typu III, zamknięta wieczkiem z PE z korkiem, z zabezpieczeniem gwarancyjnym, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 60, 70, 80, 90, 100 lub 120 tabletek. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań.

CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Milurit, 150 mg, tabletki Milurit, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera odpowiednio 150 mg lub 200 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Sód (patrz punkt 4.4) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Milurit, 150 mg, tabletki: Białe lub szarawe, owalne tabletki, z wygrawerowanym napisem „E353” na jednej stronie i linią podziału na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Milurit, 200 mg, tabletki: Białe lub szarawe, owalne tabletki, z wygrawerowanym napisem „E354” na jednej stronie i linią podziału SNAP na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemia wtórna różnego pochodzenia i powikłania kliniczne stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawna dna moczanowa, nefropatia moczanowa (np. w trakcie leczenia nowotworów) oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych. Leczenie nawracającej kamicy nerkowej z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykemią, gdy leczenie płynami, dietą i innymi sposobami okazało się nieskuteczne. Choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym. Zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.: fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lescha-Nyhana); glukozo-6-fosfatazy (np.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Wskazania do stosowania

choroba spichrzeniowa glikogenu); syntetazy fosforybozylopirofosforanowej; amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej; fosforybozylotransferazy adeninowej.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Leczenie allopurynolem należy rozpoczynać w małej dawce, np. 100 mg na dobę, w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych, a zwiększać ją jedynie, jeśli odpowiedź w postaci stężenia moczanów w surowicy jest niezadowalająca. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z osłabioną czynnością nerek (patrz zaburzenia czynności nerek). Zaleca się następujące schematy dawkowania: 100 do 200 mg na dobę w stanach lekkich; 300 do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; 700 do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dzieci i młodzież (dzieci poniżej 15 lat) Zalecana dawka to 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lescha-Nyhana. Osoby w podeszłym wieku Ze względu na brak specyficznych danych, należy stosować najmniejszą dawkę, która zapewnia zadowalającą redukcję moczanów. Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia w zaburzonej czynności nerek i w niektórych przypadkach wymienionych w punkcie 4.4. Zaburzenia czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji substancji czynnej i (lub) jej metabolitów, a w konsekwencji do przedłużenia ich okresów półtrwania w osoczu. Poniższy schemat służyć jako wskazówka do modyfikacji dawkowania w niewydolności nerek: Klirens kreatyniny Dawka dobowa > 20 ml/min dawkowanie standardowe 10 do 20 ml/min 100 to 200 mg na dobę < 10 ml/min 100 mg/dobę lub podawanie w dłuższych odstępach czasu W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub też podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż 24 godziny.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 μmol/l (15,2 mg/l). Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg produktu leczniczego Milurit tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek jednoczesne podawanie allopurynolu i tiazydowych leków moczopędnych wymaga szczególnej ostrożności. Allopurynol należy poddawać w najmniejszej skutecznej dawce, starannie monitorując czynność nerek (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki produktu leczniczego. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

Dawkowanie w leczeniu chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np. w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana Zaleca się zastosowanie produktu leczniczego Milurit przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego w celu wyrównania hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów/kwasu moczowego. Produkt leczniczy Milurit należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie: Zaburzenia czynności nerek. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny oraz (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta (patrz także punkty).

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

4.5 Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki produktu leczniczego. Zalecenia dotyczące dawkowania przy występowaniu reakcji skórnych W razie wystąpienia reakcji skórnych należy natychmiast zaprzestać podawania allopurynolu. Po ustąpieniu łagodnych reakcji skórnych można przywrócić podawanie allopurynolu w małej dawce (np. 50 mg/dobę) po starannym rozważeniu występujących zagrożeń. Następnie można stopniowo zwiększać dawkę monitorując występowanie reakcji skórnych i innych ewentualnych działań niepożądanych. W razie nawrotu wysypki należy odstawić allopurynol na stałe, biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia nasilonych reakcji skórnych (patrz punkt 4.8). Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Milurit należy stosować doustnie raz na dobę, po posiłku.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy Milurit jest dobrze tolerowany przez pacjentów, zwłaszcza jeśli przyjmowany jest po posiłkach. Jeśli dobowa dawka produktu leczniczego jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, lek można podawać w dawkach podzielonych.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – DRESS) oraz SJS/TEN. Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji o stosowaniu leku. W razie wystąpienia takich reakcji w każdym momencie leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. Nie należy ponownie narażać na kontakt z lekiem pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. (Patrz punkt 4.8 – Zaburzenia układu immunologicznego i Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej).

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

allel HLA-B*5801 Wykazano, że allel HLA-B*5801 jest powiązany z ryzykiem ogólnoustrojowego zespołu nadwrażliwości (osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. DRESS) oraz zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN). Częstość występowania allelu HLA-B*5801 różni się znacząco w grupach etnicznych: do 20% w populacji chińskiej (Han), 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia japońskiego lub europejskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone. Jeśli pacjent jest nosicielem allelu HLA-B*5801 [dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego], nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści z leczenia przeważają ryzyko. Należy szczególnie uważnie obserwować, czy nie występują objawy DRESS albo SJS lub TEN, a pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia w chwili wystąpienia pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego. Przewlekła niewydolność nerek Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek jednocześnie stosujący leki moczopędne (zwłaszcza tiazydowe) mogą być zagrożeni zwiększonym ryzykiem rozwoju reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN związanych z allopurynolem.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy szczególnie uważnie obserwować pacjentów w kierunku występowania objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN a pacjentów należy poinformować, aby w razie pojawienia się pierwszych objawów natychmiast i na stałe przerwali leczenie (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby i nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, leczonych np. lekami moczopędnymi czy inhibitorami konwertazy angiotensyny, mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek. Dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Milurit w tej grupie pacjentów. Bezobjawowa hiperurykemia Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania produktu leczniczego Milurit i może być wyrównana przez podawanie płynów, zastosowanie odpowiedniej diety oraz leczenie jej przyczyny.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie w ostrym napadzie dny Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej ponieważ może to wywołać kolejne napady. W początkowym okresie leczenia produktem leczniczym Milurit, podobnie jak w przypadku środków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej, dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania i środków ostrożności i ostrzeżeń. Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie allopurynolem nie zmieniając dawki produktu leczniczego i jednocześnie podawać odpowiedni lek przeciwzapalny.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Azatiopryna i 6-merkaptopuryna Allopurynolu nie wolno przepisywać pacjentom leczonym azatiopryną lub 6-merkaptopuryną, chyba że dawka tych leków jest zmniejszona do 25% pierwotnie przepisanej dawki (patrz punkt 4.5). Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np. w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana) całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Ponieważ prawidłowe leczenie produktem leczniczym Milurit doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia dny i kamicy moczanowej dobowa objętość moczu musi wynosić co najmniej 2 litry, a pH moczu musi zawierać się w zakresie 6,4-6,8. Hemochromatoza Główne działanie allopurynolu w leczeniu dny polega na hamowaniu enzymu oksydazy ksantynowej. Oksydaza ksantynowa może uczestniczyć w redukcji i usuwaniu zmagazynowanego w wątrobie żelaza. Niektóre badania na gryzoniach wykazały zwiększone magazynowanie żelaza u zwierząt leczonych allopurynolem, choć są badania, które tego nie potwierdzają. Badanie obejmujące 28 zdrowych ochotników nie wykazało zmian w wątrobowym magazynowaniu żelaza podczas leczenia allopurynolem. Nie ma badań oceniających bezpieczeństwo stosowania allopurynolu u pacjentów z hemochromatozą. Podawanie allopurynolu chorym lub ich bliskim krewnym powinno odbywać się z dużą ostrożnością.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia tarczycy W długoterminowym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy. Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy zasadniczo “nie zawiera sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-Merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Produkt leczniczy Milurit jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Milurit z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną powoduje wydłużenie czasu działania tych leków. Dlatego też należy stosować tylko 1/4 należnej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny, jeżeli podaje się je jednocześnie z produktem leczniczym Milurit.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie tych produktów leczniczych w surowicy może osiągać poziom toksyczny, chyba że ich dawka zostanie zmniejszona. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane sugerują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania obu leków konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i środki zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów. Dlatego też produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów, takie jak probenecyd, lub salicylany stosowane w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego Milurit. Jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie produkt leczniczy Milurit i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować. Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm powyższej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki (cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, chlormetyna) Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano nasilenie hamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów z choroba nowotworową (inną niż białaczka), leczonych cyklofosfamidem oraz innymi lekami cytotoksycznymi i otrzymujących jednocześnie allopurynol. Jednakże w kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów leczonych cyklofosfamidem, doksorubicyną, bleomycyną, prokarbazyną i (lub) mechloretaminą (chlorowodorek chlormetyny), allopurynol nie zwiększał toksyczności tych leków. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Należy się liczyć z możliwością nasilenia toksyczności cyklosporyny podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Ogólnie nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania allopurynolu i dydanozyny, może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny. Pacjentów należy dokładnie monitorować. Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie z allopurynolem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju leukopenii zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W związku z tym zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Istnieją doniesienia o wzroście ryzyka reakcji nadwrażliwości w przypadkach, gdy allopurynol podawano równocześnie z inhibitorami ACE, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie allopurynolu i kaptoprylu może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych, zwłaszcza w przypadku przewlekłej niewydolności nerek. Leki moczopędne Opisywano interakcje między allopurynolem a furosemidem, prowadzące do wzrostu stężenia moczanów i oksypurynolu w surowicy. Podawanie allopurynolu razem z lekami moczopędnymi, szczególnie tiazydowymi, zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, szczególnie przy upośledzonej czynności nerek. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Milurit podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw chorobowych (patrz punkt 5.3). Produkt może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi?

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią. U kobiety przyjmującej allopurynol w dawce 300 mg na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynolu w pokarmie wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Nie obserwowano wpływu na dziecko karmione piersią. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku Milurit u kobiet w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja u pacjentów przyjmujących allopurynol, należy zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wywołuje u nich negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.8 Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi produktami leczniczymi. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu leku do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie. Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia, granulocytoza, leukopenia, leukocytoza, eozynofilia i wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często, Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości, Angioimmunoblastyczny chłoniak z komórek T, Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka, porażenia, ataksja, neuropatia, parestezje, senność, bóle głowy, zaburzenia smaku Nieznana Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma, zaburzenia widzenia, zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa, bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często, Bardzo rzadko, Nieznana Wymioty, nudności, biegunka, Nawracające krwawe wymioty, biegunki tłuszczowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiana częstości wypróżnień, Bóle brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często, Rzadko Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, Zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często, Rzadko, Bardzo rzadko Wysypka, Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN), Obrzęk naczynioruchowy, rumień trwały, łysienie, odbarwienie włosów Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko, Bardzo rzadko Kamica moczowa, Krwiomocz, mocznica Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność u mężczyzn, zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, gorączka Badania diagnostyczne Często Podwyższenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) 1 Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia małopłytkowości, agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

2 Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje skórne ze złuszczaniem naskórka, gorączką, powiększeniem węzłów chłonnych, pseudochłoniakiem, bólami stawów, leukopenią i (lub) eozynofilią (DRESS), zespołem Stevensa-Johnsona i toksycznym martwiczym oddzieleniem się naskórka, występują rzadko (patrz: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej). Związane z tym zapalenie naczyń i odczyny tkankowe mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym powiększeniem wątroby i śledziony, zapaleniem wątroby, zespołem znikających przewodów żółciowych (zniszczenie oraz zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), zaburzeniami czynności nerek i bardzo rzadko drgawkami. Zmiany mogą wystąpić również w innych narządach (np. wątroba, płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy i okrężnica). Bardzo rzadko opisywano wstrząs anafilaktyczny. Tego rodzaju objawy mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Jeżeli wystąpią, produkt leczniczy Milurit należy odstawić NATYCHMIAST i NA STAŁE.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

3 Bardzo rzadko po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionej limfadenopatii opisywano angioimmunoblastycznego chłoniaka z komórek T. Zmiany z reguły przemijają po odstawieniu produktu leczniczego Milurit. 4 We wczesnych badaniach klinicznych odnotowywano występowanie nudności i wymiotów. Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec przyjmując produkt leczniczy Milurit po posiłkach. 5 Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej nadwrażliwości. 6 Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany swędzące, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasem plamicze i rzadko złuszczające takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (SJS/TEN). Ryzyko wystąpienia SJS, TEN i innych ciężkich reakcji nadwrażliwości jest najwyższe w pierwszych tygodniach leczenia.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W opanowywaniu takich reakcji najlepsze efekty daje wczesne rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie leku, który jest podejrzany o takie działanie. W przypadku wystąpienia takich zmian, produkt leczniczy Milurit należy NATYCHMIAST odstawić. Po ustąpieniu łagodnych reakcji skórnych można w razie potrzeby przywrócić podawanie allopurynolu w małej dawce (np. 50 mg/dobę), a następnie stopniowo zwiększać dawkę. Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Nie ustalono stosowania genotypowania jako metody przesiewowej przy podejmowaniu decyzji o leczeniu allopurynolem. Jeżeli zmiany skórne wystąpią ponownie, produkt leczniczy Milurit należy odstawić NA STAŁE, ponieważ mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego).

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku gdy nie można wykluczyć wystąpienia SJS/TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, NIE WOLNO ponownie podawać allopurynolu ze względu na ryzyko ciężkich, a nawet zakończonych zgonem reakcji. Rozpoznanie kliniczne zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznego martwiczego oddzielenia się naskórka pozostaje nadal podstawą do podejmowania decyzji terapeutycznych. Jeśli na którymkolwiek etapie leczenia pojawią się tego typu reakcje, allopurynol należy odstawić natychmiast i na stałe. 7 Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości, jak i bez takich objawów. 8 Zgłaszano występowanie gorączki z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości na produkt leczniczy Millurit, jak i bez takich objawów (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego).

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

9 Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) stwierdzone w odpowiednich badaniach nie miało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4 ani też stężenie TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy. 4.9 Przedawkowanie Opisano przypadki spożycia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Wchłonięcie dużych dawek produktu leczniczego Milurit może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności można zastosować hemodializę.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-Merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Produkt leczniczy Milurit jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Milurit z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną powoduje wydłużenie czasu działania tych leków. Dlatego też należy stosować tylko 1/4 należnej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny, jeżeli podaje się je jednocześnie z produktem leczniczym Milurit. Stężenie tych produktów leczniczych w surowicy może osiągać poziom toksyczny, chyba że ich dawka zostanie zmniejszona. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane sugerują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania obu leków konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Interakcje

Salicylany i środki zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów. Dlatego też produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów, takie jak probenecyd, lub salicylany stosowane w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego Milurit. Jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie produkt leczniczy Milurit i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Interakcje

Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować. Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm powyższej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Interakcje

Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki (cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, chlormetyna) Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Obserwowano nasilenie hamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów z choroba nowotworową (inną niż białaczka), leczonych cyklofosfamidem oraz innymi lekami cytotoksycznymi i otrzymujących jednocześnie allopurynol. Jednakże w kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów leczonych cyklofosfamidem, doksorubicyną, bleomycyną, prokarbazyną i (lub) mechloretaminą (chlorowodorek chlormetyny), allopurynol nie zwiększał toksyczności tych leków.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Interakcje

Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Należy się liczyć z możliwością nasilenia toksyczności cyklosporyny podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Ogólnie nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania allopurynolu i dydanozyny, może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny. Pacjentów należy dokładnie monitorować.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Interakcje

Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie z allopurynolem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju leukopenii zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W związku z tym zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Istnieją doniesienia o wzroście ryzyka reakcji nadwrażliwości w przypadkach, gdy allopurynol podawano równocześnie z inhibitorami ACE, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek. Jednoczesne podawanie allopurynolu i kaptoprylu może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych, zwłaszcza w przypadku przewlekłej niewydolności nerek. Leki moczopędne Opisywano interakcje między allopurynolem a furosemidem, prowadzące do wzrostu stężenia moczanów i oksypurynolu w surowicy. Podawanie allopurynolu razem z lekami moczopędnymi, szczególnie tiazydowymi, zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, szczególnie przy upośledzonej czynności nerek.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Milurit podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw chorobowych (patrz punkt 5.3). Produkt może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi? Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią. U kobiety przyjmującej allopurynol w dawce 300 mg na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynolu w pokarmie wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Nie obserwowano wpływu na dziecko karmione piersią. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku Milurit u kobiet w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja u pacjentów przyjmujących allopurynol, należy zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wywołuje u nich negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi produktami leczniczymi. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu leku do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie. Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia, granulocytoza, leukopenia, leukocytoza, eozynofilia i wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często, Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości, Angioimmunoblastyczny chłoniak z komórek T, Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka, porażenia, ataksja, neuropatia, parestezje, senność, bóle głowy, zaburzenia smaku Nieznana Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma, zaburzenia widzenia, zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa, bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często, Bardzo rzadko, Nieznana Wymioty, nudności, biegunka, Nawracające krwawe wymioty, biegunki tłuszczowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiana częstości wypróżnień, Bóle brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często, Rzadko Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, Zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często, Rzadko, Bardzo rzadko Wysypka, Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN), Obrzęk naczynioruchowy, rumień trwały, łysienie, odbarwienie włosów Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko, Bardzo rzadko Kamica moczowa, Krwiomocz, mocznica Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność u mężczyzn, zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, gorączka Badania diagnostyczne Często Podwyższenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) 1 Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia małopłytkowości, agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

2 Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje skórne ze złuszczaniem naskórka, gorączką, powiększeniem węzłów chłonnych, pseudochłoniakiem, bólami stawów, leukopenią i (lub) eozynofilią (DRESS), zespołem Stevensa-Johnsona i toksycznym martwiczym oddzieleniem się naskórka, występują rzadko (patrz: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej). Związane z tym zapalenie naczyń i odczyny tkankowe mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym powiększeniem wątroby i śledziony, zapaleniem wątroby, zespołem znikających przewodów żółciowych (zniszczenie oraz zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), zaburzeniami czynności nerek i bardzo rzadko drgawkami. Zmiany mogą wystąpić również w innych narządach (np. wątroba, płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy i okrężnica). Bardzo rzadko opisywano wstrząs anafilaktyczny. Tego rodzaju objawy mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Jeżeli wystąpią, produkt leczniczy Milurit należy odstawić NATYCHMIAST i NA STAŁE.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

3 Bardzo rzadko po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionej limfadenopatii opisywano angioimmunoblastycznego chłoniaka z komórek T. Zmiany z reguły przemijają po odstawieniu produktu leczniczego Milurit. 4 We wczesnych badaniach klinicznych odnotowywano występowanie nudności i wymiotów. Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec przyjmując produkt leczniczy Milurit po posiłkach. 5 Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej nadwrażliwości. 6 Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany swędzące, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasem plamicze i rzadko złuszczające takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (SJS/TEN). Ryzyko wystąpienia SJS, TEN i innych ciężkich reakcji nadwrażliwości jest najwyższe w pierwszych tygodniach leczenia.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

W opanowywaniu takich reakcji najlepsze efekty daje wczesne rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie leku, który jest podejrzany o takie działanie. W przypadku wystąpienia takich zmian, produkt leczniczy Milurit należy NATYCHMIAST odstawić. Po ustąpieniu łagodnych reakcji skórnych można w razie potrzeby przywrócić podawanie allopurynolu w małej dawce (np. 50 mg/dobę), a następnie stopniowo zwiększać dawkę. Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Nie ustalono stosowania genotypowania jako metody przesiewowej przy podejmowaniu decyzji o leczeniu allopurynolem. Jeżeli zmiany skórne wystąpią ponownie, produkt leczniczy Milurit należy odstawić NA STAŁE, ponieważ mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego).

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

W przypadku gdy nie można wykluczyć wystąpienia SJS/TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, NIE WOLNO ponownie podawać allopurynolu ze względu na ryzyko ciężkich, a nawet zakończonych zgonem reakcji. Rozpoznanie kliniczne zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznego martwiczego oddzielenia się naskórka pozostaje nadal podstawą do podejmowania decyzji terapeutycznych. Jeśli na którymkolwiek etapie leczenia pojawią się tego typu reakcje, allopurynol należy odstawić natychmiast i na stałe. 7 Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości, jak i bez takich objawów. 8 Zgłaszano występowanie gorączki z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości na produkt leczniczy Millurit, jak i bez takich objawów (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego).

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

9 Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) stwierdzone w odpowiednich badaniach nie miało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4 ani też stężenie TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Opisano przypadki spożycia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Wchłonięcie dużych dawek produktu leczniczego Milurit może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA01 Mechanizm działania Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Poza hamowaniem katabolizmu puryn, u niektórych, choć nie u wszystkich pacjentów z hiperurykemią zmniejszeniu ulega biosynteza puryn de novo dzięki hamowaniu na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Inne metabolity allopurynolu są to: rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko się wchłania z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi po 30 do 60 minutach od podania. Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenia allopurynolu w osoczu występują zwykle po około 1,5 h. od doustnego podania produktu Milurit, ale szybko się zmniejszają i po 6 godzinach są prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenia oksypurynolu osiągane są zwykle po 3 do 5 godzinach od doustnego podania produktu Milurit i utrzymują się dużo dłużej. Dystrybucja Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego uważa się, że zmiany w wiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie podawano stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecne w największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Metabolizm Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Z innych metabolitów można wymienić jeszcze rybozyd allopurynolu i rybozyd 7-oksypurynolu. Eliminacja Około 20% przyjętego doustnie allopurynolu jest wydalane z kałem w ciągu 48-72 godzin. Eliminacja allopurynolu odbywa się głównie na drodze metabolicznej konwersji do oksypurynolu przy udziale oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej, natomiast z moczem wydala się mniej niż 10% niezmienionego leku. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi około 0,5 do 1,5 godziny. Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale okres półtrwania oksypurynolu w osoczu jest dużo dłuższy. Szacowane wartości u ludzi wahają się od 13 do 30 godzin.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W związku z tym skuteczne hamowanie oksydazy ksantynowej utrzymuje się przez całą po podawaniu alopurynolu w jednej dawce dobowej. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek dochodzi do stopniowej akumulacji oksypurynolu aż stężenie oksypurynolu w osoczu osiągnie stan stacjonarny. Tacy pacjenci, przyjmujący 300 mg allopurynolu na dobę, zwykle mają stężenia oksypurynolu w osoczu 5-10 mg/l. Oksypurynol jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, ale ma długi okres półtrwania w fazie eliminacji, ponieważ ulega wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji wahają się od 13,6 godzin do 29 godzin. Duże rozbieżności w podanych wartościach mogą być związane z różnicami w konstrukcji badań i (lub) różnicami w klirensie kreatyniny pacjentów.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu znacznie się zmniejsza z pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, co prowadzi do zwiększonych stężeń w osoczu w czasie leczenia przewlekłego. U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, u których wartości klirensu kreatyniny wynoszą między 10 a 20 ml/min, po przedłużonym leczeniu allopurynolem w dawce 300 mg na dobę stwierdzano stężenia oksypurynolu w osoczu około 30 mg/l. Jest to w przybliżeniu stężenie, które u pacjentów z prawidłową czynnością nerek osiąga się przy dawkach 600 mg na dobę. U chorych z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest więc zmniejszenie dawki leku Milurit. Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku Kinetyka leku prawdopodobnie nie zmienia się pod wpływem innych czynników niż pogorszenie czynności nerek (patrz Farmakokinetyka pacjentów z zaburzeniami czynności nerek).

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wskazują, że allopurynol nie indukuje aberracji chromosomalnych w ludzkich komórkach krwi in vitro w stężeniach do 100 mikrogramów/ml ani in vivo w dawkach do 600 mg/dobę podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. Allopurynol nie daje związków nitrozowych in vivo ani nie wpływa na transformację limfocytów in vitro. Dowody z badań biochemicznych i innych badań cytologicznych silnie wskazują, że allopurynol nie ma szkodliwego wpływu na DNA na żadnym etapie cyklu komórkowego i nie jest mutagenny. Karcynogenność Nie stwierdzono dowodów na karcinogenność u myszy i szczurów, u których allopurynol podawano przez okres do 2 lat. Teratogenność W jednym badaniu u myszy, którym podawano dootrzewnowo dawki 50 lub 100 mg/kg w 10. lub 13. dniu ciąży stwierdzano wady rozwojowe, jednak w podobnym badaniu u szczurów po dawkach 120 mg/kg podawanych w 12. dniu ciąży nie obserwowano wad rozwojowych.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W szeroko zakrojonych badaniach dużych doustnych dawek allopurynolu dawki do 100 mg/kg/dobę u myszy, dawki do 200 mg/kg/dobę u szczurów i dawki do 150 mg/kg/dobę u królików podawane od 8. do 16. dnia ciąży nie wywierały żadnego działania teratogennego. Badanie in vitro wykorzystujące płodowe gruczoły ślinowe myszy w hodowli do wykrywania embriotoksyczności wykazało, że allopurynol nie powinien być embriotoksyczny, jeśli nie wywiera toksycznego działania u matki.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. SZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), Żelatyna, Krzemionka koloidalna bezwodna, Magnezu stearynian. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3. Okres ważności Milurit 150 mg tabletki w butelce ze szkła brunatnego: 3 lata Milurit 200 mg tabletki w butelce ze szkła brunatnego: 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła brunatnego, typu III, zamknięta wieczkiem z PE z korkiem, z zabezpieczeniem gwarancyjnym, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 60, 70, 80, 90, 100 lub 120 tabletek. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań.

CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO COLCHICAN, 0,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 0,5 mg kolchicyny (Colchicinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletka powlekana barwy różowej, okrągła, obustronnie wypukła, o średnicy nominalnej 8 mm, bez plam i uszkodzeń.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ostre ataki dny moczanowej. Profilaktyka ostrych napadów dny moczanowej podczas leczenia allopurynolem, febuksostatem i produktami leczniczymi o działaniu urykozurycznym.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Leczenie ostrych napadów dny moczanowej: Początkowo 1 mg (2 tabletki), a następnie 0,5 mg (1 tabletka) po upływie 1 godziny. Przez następne 12 godzin nie należy przyjmować więcej tabletek. Po upływie 12 godzin, w razie potrzeby, można wznowić leczenie maksymalną dawką 0,5 mg (1 tabletka) co 8 godzin do złagodzenia objawów. Cykl leczenia powinien zakończyć się po złagodzeniu objawów lub po przyjęciu w sumie 6 mg (12 tabletek). W trakcie cyklu leczenia nie należy przyjmować więcej niż 6 mg (12 tabletek). Po ukończeniu cyklu leczenia nie należy rozpoczynać następnego cyklu przez co najmniej 3 dni (72 godziny). Profilaktyka ostrych napadów dny moczanowej podczas leczenia allopurynolem i produktami leczniczymi o działaniu urykozurycznym: Decyzję o czasie trwania leczenia należy podjąć w oparciu o takie czynniki jak częstość występowania napadów, czas trwania dny moczanowej oraz obecność i wielkość guzków moczanowych.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Zwykle dawka wynosi 0,5 – 1 mg na dobę a terapia trwa do 6 miesięcy od momentu rozpoczęcia leczenia allopurinolem lub produktami leczniczymi o działaniu urykozurycznym. Jeśli wystąpią działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego należy natychmiast przerwać podawanie. Tabletkę należy połknąć w całości popijając odpowiednią ilością wody. Powtórzenie leczenia ostrego ataku dny moczanowej może nastąpić dopiero po upływie trzech dni od poprzedniego leczenia. Dzieci i młodzież: Colchican nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Pacjenci w podeszłym wieku: Colchican należy ostrożnie stosować u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami wątroby: Colchican należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami nerek: Zaleca się następujące dawkowanie: przy klirensie kreatyniny > 50 ml/min 0,5 mg kolchicyny doustnie 2 razy na dobę; przy klirensie kreatyniny 35 – 49 ml/min 0,5 mg kolchicyny doustnie 1 raz na dobę; przy klirensie kreatyniny 10 – 34 ml/min 0,5 mg kolchicyny doustnie co 2-3 dni; przy klirensie kreatyniny < 10 ml/min stosowanie kolchicyny jest przeciwwskazane. Nie zaleca się stosowania kolchicyny u pacjentów poddanych hemodializie.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności serca. Ciężkie zaburzenia żołądka i jelit. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt należy ostrożnie stosować u pacjentów w podeszłym wieku, osłabionych, ze schorzeniami kardiologicznymi oraz chorobami wątroby. Pacjenci ze schorzeniami przewodu pokarmowego mogą odczuwać zaostrzenie objawów w następstwie antymitotycznego działania produktu prowadzącego do biegunki, nudności, wymiotów i bólów brzucha. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek mogą wystąpić zaburzenia szpiku kostnego, agranulocytoza, neuromiopatia, miopatia lub rabdomioliza. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub antybiotyków makrolidowych i produktu Colchican może zaostrzać te objawy. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W literaturze naukowej obserwowano następujące interakcje: produkt może zmniejszać wchłanianie witaminy B12, jednoczesne stosowanie produktu Colchican z cyklosporyną, inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny) lub antybiotykami makrolidowymi, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, może wywoływać zaburzenia szpiku kostnego, agranulocytozę, neuromiopatię, miopatię lub rabdomiolizę, inhibitory cytochromu P-450 takie jak cymetydyna lub erytromycyna mogą powodować zwiększenie stężenia substancji czynnej we krwi.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Colchican u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3) są niewystarczające. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Colchican nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania substancji czynnej do mleka zwierząt lub kobiet karmiących piersią. Dane fizyko-chemiczne i dostępne dane farmakodynamiczno-toksykologiczne wskazują na przenikanie substancji czynnej do mleka matki, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Produktu Colchican nie wolno stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Kolchicyna hamuje spermiogenezę. Obserwowano zahamowanie ruchliwości ludzkich plemników bez wpływu na ich żywotność.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zanotowano jednak wpływu leku na spermatogenezę u ludzi.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy po zażyciu produktu nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często (≥1/10): nudności, biegunka, bóle brzucha. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu kolchicyny do obrotu Następujące działania niepożądane obserwowano po wprowadzeniu kolchicyny do obrotu (na podstawie zebranych danych nie można oszacować częstości występowania). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: agranulocytoza, niewydolność szpiku kostnego, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, pancytopenia, trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość. Zaburzenia układu nerwowego: neuromiopatia, zawroty głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: wymioty. Zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych: Częstość nieznana: hepatotoksyczność.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd, plamica, pieczenie skóry, łysienie, schorzenia paznokci. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: rabdomioliza, miopatia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenie czynności nerek. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: (22) 49 21 301, Faks: (22) 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Toksyczność ostra i zgon mogą wystąpić po zażyciu dawki przekraczającej 0,5 mg/kg. Pierwsze objawy występują po okresie utajenia od 2 do 12 godzin po zażyciu dawki i obejmują krwotoczne zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, bóle brzucha, biegunkę, nudności i wymioty z zaburzeniami równowagi elektrolitowej i leukocytozą. W późniejszym okresie, pomiędzy 24 a 72 godziną po spożyciu dawki mogą wystąpić: niewydolność wielonarządowa z uszkodzeniem płuc, zaburzenie czynności nerek, uszkodzenie komórek wątroby, uszkodzenie mięśni i kardiomiopatia. Mogą również wystąpić: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i zapaść naczyniowa prowadząca do wstrząsu. Neurologiczne objawy przedawkowania to drgawki, majaczenia, osłabienie mięśniowe, neuropatia i wstępujący paraliż. Przyczyną śmierci może być depresja oddechowa, zapaść naczyniowa lub niewydolność szpiku kostnego.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedawkowanie

W wyniku stosowania produktu mogą wystąpić: osłabienie mięśniowe, świąd, łysienie, neuropatia, toksyczne zapalenie wątroby i toksyczna nefropatia ze skąpomoczem i krwiomoczem, a także niewydolność szpiku kostnego z agranulocytozą i anemią aplastyczną. Leczenie W przypadku przedawkowania produktu należy wykonać płukanie żołądka, najlepiej w ciągu 60 minut od zażycia dawki, oraz podać węgiel aktywowany. Biegunki nie należy leczyć, gdyż substancja czynna wydala się głównie z kałem. Zasadniczym leczeniem jest leczenie objawowe i wspomagające. W przypadku podwyższonego ciśnienia płynów w organizmie należy stosować leczenie standardowe. Stan hemodynamiczny, kardiologiczny i oddechowy, jak również elektrolity we krwi, muszą być ściśle monitorowane i kontrolowane. Ze względu na wysoki stopień wiązania kolchicyny z tkankami nie jest ona usuwana za pomocą dializy. Wykonanie dializy może być konieczne jeśli wymaga tego stan pacjenta, np. przy wystąpieniu kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw dnie moczanowej, leki niewpływające na metabolizm kwasu moczowego, kod ATC: M 04 AC 01. Substancja czynna wiąże się z mikrotubulami w metafazie podziału komórki. Poprzez zahamowanie polimeryzacji mikrotubuli kolchicyna wpływa na wrzeciono kariokinetyczne. Ponadto zmniejsza ruchy i degranulację wewnątrzkomórkowych lizosomów. W ten sposób substancja czynna działa jednocześnie jako trucizna wrzeciona kariokinetycznego, a także zmniejsza uwalnianie lizozymów, chemoatraktantów i kwasu mlekowego. Ponadto substancja czynna hamuje fagocytozę kryształów moczanów przez leukocyty. Rozpad błony komórkowej leukocytów i ich mobilizacja, migracja i zdolność do adhezji ulegają zmniejszeniu. Napływ nowych granulocytów ulega zahamowaniu. Substancja czynna nie wpływa na stężenie kwasu moczowego we krwi i tkankach.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profilaktyczne podawanie kolchicyny (0,5 mg dwa razy na dobę) w trakcie rozpoczynania leczenia przewlekłego dnawego zapalenia stawów za pomocą allopurynolu, zmniejsza częstość i nasilenie ostrych nawrotów i zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia nawracających napadów. W oparciu o dane kliniczne leczenie należy kontynuować przez okres do 6 miesięcy. Dane literaturowe wskazują, iż działanie farmakodynamiczne produktów zawierających kolchicynę w postaci tabletek, zawierających 0,5 mg substancji czynnej, u pacjentów z dną, polegające na zmniejszeniu bólu, było związane z osiągnięciem stężenia w osoczu 6 mg/ml kolchicyny.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dane literaturowe wskazują, że kolchicyna łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego. Średnie stężenie maksymalne w osoczu krwi (4,2 ng/ml) zmierzono około 60 min po podaniu doustnym 2 tabletek. Dystrybucja Dostępność po podaniu doustnym wynosi 25-50%. Substancja czynna wiąże się z białkami osocza w 30-50%, po wchłonięciu jest usuwana z osocza i przenika do różnych tkanek. Substancja czynna jest dystrybuowana do leukocytów obwodowych. Stężenie osiągane wewnątrz tych komórek może być większe niż w osoczu. Duże stężenia substancja czynna osiąga również w nerkach, wątrobie i śledzionie, prowadząc do objawów toksycznych związanych z kumulacją związku w tkance. Metabolizm i eliminacja Substancja czynna jest częściowo acetylowana w wątrobie i wolno metabolizowana w innych tkankach. Wydalanie następuje głównie z kałem, około 10-20% wydala się z moczem. Ilość wydalana z moczem może się zwiększyć w przypadku chorób wątroby.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z powodu dużych stężeń substancji czynnej osiąganych w tkankach tylko 10% pojedynczej dawki wydala się w ciągu pierwszych 24 godzin od zażycia produktu. Wydalanie substancji czynnej może trwać nawet powyżej 10 dni po zakończeniu leczenia. Po doustnym podaniu 1 mg substancji czynnej średni okres półtrwania wynosił 4,4 h u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, a 18,8 h u pacjentów z niewydolnością nerek.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do tego występującego w warunkach klinicznych i mogą one mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Testy wykonane na zarodkach myszy, chomika, królika i kurczaka wykazały, że substancja czynna działa teratogennie. Ponadto po podskórnym podaniu samcom królika substancji czynnej (1,5 i 3,0 mg/około 2 kg masy ciała, 2 razy w tygodniu) zaobserwowano zaburzenia spermatogenezy i atrofię jąder. Substancja czynna powoduje ponadto uszkodzenia chromosomów w kulturach ludzkich limfocytów. Związek pomiędzy tymi uszkodzeniami, a działaniem teratogennym u ludzi nie został jednoznacznie dowiedziony.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana Powidon K-25 Kwas stearynowy Talk Otoczka: Laktoza jednowodna Hypromeloza 6 cP Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 6000 Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVDC białej i folii aluminiowej termozgrzewalnej twardej lub blistry z folii OPA/Aluminium/PVC i folii aluminiowej termozgrzewalnej twardej w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 20 tabletek – 2 blistry po 10 szt. 30 tabletek – 3 blistry po 10 szt. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Colchicine RPH, 500 mikrogramów, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 500 mikrogramów kolchicyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 56,4 mg laktozy na tabletkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe do prawie żółtych, obustronnie wypukłe tabletki niepowlekane o średnicy 5,5 mm z wytłoczonym napisem Evans 126 na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli: Produkt leczniczy Colchicine RPH jest stosowany w leczeniu ostrych napadów dny moczanowej. Produkt ten jest ponadto stosowany w profilaktyce nawrotów dny moczanowej i w zapobieganiu ostrym napadom w początkowym okresie stosowania alopurynolu lub leków urykozurycznych. Dzieci i młodzież: Colchicine RPH jest wskazany do stosowania w rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej w ramach profilaktyki napadów i zapobiegania amyloidozie u dzieci w wieku od 4 lat.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Leczenie ostrego napadu dny moczanowej: Leczenie należy rozpocząć od przyjęcia dawki 1 mg (2 tabletki po 500 mikrogramów), a po upływie godziny — przyjąć dawkę 500 mikrogramów. Następnie, po 12 godzinach, jeśli będzie to konieczne, należy kontynuować przyjmowanie kolchicyny (w dawce nie większej niż 500 mikrogramów 3 razy na dobę) aż do ustąpienia ostrego napadu. Nie należy przekraczać dawki całkowitej 6 mg. Nie należy rozpoczynać kolejnego cyklu leczenia, jeśli od zakończenia poprzedniego nie minęły co najmniej trzy doby. Profilaktyka napadów dny moczanowej w początkowym okresie stosowania allopurynolu lub leków urykozurycznych: 500 mikrogramów dwa razy na dobę. Długość okresu stosowania omawianego produktu leczniczego należy ustalić po dokonaniu oceny takich czynników, jak częstość zaostrzeń, czas trwania dny moczanowej oraz obecność i wielkość guzków dnawych.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku: Stosować z zachowaniem ostrożności. Dzieci i młodzież: Rodzinna gorączka śródziemnomorska Przepisywanie kolchicyny dzieciom i młodzieży powinno odbywać się pod nadzorem lekarza specjalisty posiadającego odpowiednią wiedzę i doświadczenie. 0,5 mg/dobę u dzieci w wieku poniżej 5 lat, 1 mg/dobę u dzieci w wieku od 5 do 10 lat, 1,5 mg/dobę u dzieci w wieku powyżej 10 lat. Dawkę tę można podawać jako dawkę pojedynczą lub jeśli w przypadku dawek większych niż 1 mg/dobę, można ją podzielić i podać dwa razy na dobę. Jeśli po dawkowaniu standardowym nie uzyska się odpowiedzi klinicznej, wówczas w celu uzyskania kontroli nad procesem chorobowym dawkowanie należy zwiększać etapami (np. każdorazowo o 0,25 mg), maksymalnie do dawki 2 mg/dobę. Za każdym razem, gdy zwiększana jest dawka dobowa, stan pacjenta należy dokładnie kontrolować pod kątem działań niepożądanych.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Dawkowanie

U dzieci z nefropatią amyloidową może być konieczne stosowanie większych dawek dobowych, maksymalnie do 2 mg/dobę. Stwierdzono, że niektóre leki stosowane jednocześnie z kolchicyną, głównie inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) / glikoproteiny P (P-gp), zwiększają ryzyko działań toksycznych kolchicyny. U pacjentów, którzy byli leczeni umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A4 bądź inhibitorem P-gp, maksymalne zalecane dawki kolchicyny podawane doustną należy zmniejszyć. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek: Stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę lub wydłużyć odstęp między dawkami. Pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy dokładnie kontrolować pod kątem działań niepożądanych kolchicyny. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby: Stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Dawkowanie

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby należy zmniejszyć dawkę albo wydłużyć odstęp między dawkami. Pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby należy dokładnie kontrolować pod kątem działań niepożądanych kolchicyny. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kolchicynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z dyskrazją krwi. Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby, którzy przyjmują leki zaliczane do inhibitorów glikoproteiny P (P-gp) lub do silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kolchicyna jest potencjalnie toksyczna, w związku z czym ważne jest, by nie przekraczać dawki ustalonej przez lekarza specjalistę posiadającego odpowiednią wiedzę i doświadczenie. Pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek należy dokładnie kontrolować pod kątem działań niepożądanych kolchicyny. Jednoczesne stosowanie z kolchicyną inhibitorów P-gp i (lub) silnych inhibitorów CYP3A4 powoduje zwiększenie ekspozycji na kolchicynę, co może prowadzić do wystąpienia działań toksycznych kolchicyny, ze zgonem włącznie. Jeśli pacjent z prawidłową czynnością nerek i wątroby wymaga leczenia inhibitorem P-gp lub silnym inhibitorem CYP3A4, zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub czasowe jej odstawić (patrz punkt 4.5). Zatrucie kolchicyną podawaną doustnie w początkowym okresie imituje zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, a następnie przechodzi w fazę niewydolności wielonarządowej (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować szczególną ostrożność, stosując kolchicynę u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów osłabionych oraz pacjentów z chorobami serca, wątroby, nerek lub układu pokarmowego. Przedawkowanie podawanej doustnie kolchicyny oraz stosowanie jej w dużych dawkach prowadzi do zahamowania czynności szpiku kostnego z agranulocytozą. U pacjentów przyjmujących produkt długotrwale należy okresowo wykonywać morfologię krwi. Pacjenci w podeszłym wieku, nawet z prawidłową czynnością nerek i wątroby, mogą być bardziej podatni na wystąpienie objawów skumulowanego działania toksycznego kolchicyny. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku z większym prawdopodobieństwem mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek związane z wiekiem, ryzyko miopatii i innych działań toksycznych kolchicyny jest u nich większe. Pacjenci w podeszłym wieku, szczególnie w wieku powyżej 65 lat, z dną moczanową wymagają uważnego kontrolowania.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Specjalne środki ostrozności

Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kolchicyna w sposób odwracalny zmniejsza wchłanianie witaminy B12 wskutek — jak się wydaje — zaburzenia czynności błony śluzowej jelita krętego. Kolchicyna może zaburzać wchłanianie tłuszczów, sodu, potasu, azotu, ksylozy i innych cukrów wchłanianych drogą transportu aktywnego. Może to prowadzić do zmniejszenia stężenia cholesterolu i karotenu w surowicy. Kolchicyna może zwiększać wrażliwość organizmu na substancje wpływające hamująco na OUN oraz zwiększać reakcję na sympatykomimetyki. Kolchicyna może powodować fałszywie dodatnie wyniki podczas badania moczu na obecność krwinek czerwonych lub hemoglobiny. Kolchicyna może wchodzić w interakcje z cyklosporyną, prowadząc do zwiększenia ryzyka nefrotoksyczności i zwiększenia stężenia cyklosporyny w osoczu. Kolchicyna może zaburzać oznaczanie 17-hydroksykortykosteroidów metodą Reddy’ego, Jenkinsa i Thorna.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z klarytromycyną może prowadzić do wystąpienia działań toksycznych kolchicyny. Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P (P-gp) pełniącej rolę transportera odkomórkowego. Klarytromycyna i inne makrolidy hamują CYP3A i P-gp. W przypadku jednoczesnego podania klarytromycyny i kolchicyny wywierane przez klarytromycynę działanie hamujące P-gp i (lub) CYP3A może skutkować zwiększeniem ekspozycji na kolchicynę. Pacjentów należy kontrolować pod kątem objawów klinicznych działania toksycznego kolchicyny. Jednoczesne stosowanie z erytromycyną również może prowadzić do wystąpienia działań toksycznych kolchicyny. Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A4, jak i białka transportowego P-gp. W obecności inhibitorów CYP3A4 lub P-gp dochodzi do zwiększenia stężenia kolchicyny w krwi.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Interakcje

Opisywano przypadki wystąpienia działań toksycznych ze zgonem włącznie podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4 lub P-gp, takimi jak makrolidy (klarytromycyna i erytromycyna), cyklosporyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV, antagoniści wapnia (werapamil i diltiazem) (patrz punkt 4.4). Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, którzy przyjmują leki zaliczane do inhibitorów P-gp (np. cyklosporynę, werapamil lub chinidynę) lub do silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawir, atazanawir, indynawir, klarytromycynę, telitromycynę, itrakonazol lub ketokonazol) (patrz punkt 4.3). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby, u których konieczne jest leczenie inhibitorem P-gp lub silnym inhibitorem CYP3A4, zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub jej czasowe odstawienie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Interakcje

Leki przeciwbakteryjne: Zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych kolchicyny w przypadku podawania z klarytromycyną lub erytromycyną, szczególnie u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności nerek. Rzadko donoszono o przypadkach śmiertelnych (patrz punkt 4.3). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, którzy przyjmują kolchicynę, nie należy stosować makrolidów, gdyż są one inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.3). Inhibitory glikoproteiny P lub silne inhibitory CYP3A4: Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, którzy przyjmują leki zaliczane do inhibitorów glikoproteiny P (np. cyklosporynę, werapamil lub chinidynę) lub do silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawir, atazanawir, indynawir, klarytromycynę, telitromycynę, itrakonazol lub ketokonazol).

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Interakcje

W przypadku przyjmowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (amprenawiru, aprepitantu, diltiazemu, erytromycyny, flukonazolu, fosamprenawiru, soku grejpfrutowego, werapamilu) kolchicynę należy przyjmować w dawkach zazwyczaj stosowanych w leczeniu zaostrzeń dny moczanowej, z tym że leczenia nie należy powtarzać wcześniej niż po upływie co najmniej trzech dób. Stwierdzano większe stężenia kolchicyny, w związku z czym zaleca się zmniejszenie dawki. Stwierdzono, że CYP3A4 uczestniczy głównie w metabolizmie kolchicyny. W przypadku podawania kolchicyny jednocześnie z lekami hamującymi P-gp, z których większość hamuje też CYP3A4, bardzo prawdopodobne jest zwiększenie stężenia kolchicyny. Opisywano przypadki interakcji zakończone zgonem. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4: W przypadku jednoczesnego stosowania z kolchicyną silnych inhibitorów CYP3A4 (atazanawiru, klarytromycyny, indynawiru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny) konieczne jest zmniejszenie dawki kolchicyny, gdyż osiągane przez nią stężenie w osoczu jest w tym przypadku znacznie podwyższone.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Interakcje

Umiarkowane inhibitory CYP3A4: W przypadku przyjmowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (amprenawiru, aprepitantu, diltiazemu, erytromycyny, fosamprenawiru, soku grejpfrutowego, werapamilu) kolchicynę należy przyjmować w dawkach zazwyczaj stosowanych w leczeniu zaostrzeń dny moczanowej, z tym że leczenia nie należy powtarzać wcześniej niż po upływie co najmniej trzech dób. Stwierdzano większe stężenia kolchicyny, w związku z czym zaleca się zmniejszenie dawki. Dawka pojedyncza kolchicyny wynosząca 0,6 mg stosowana samodzielnie lub w skojarzeniu z: Liczba pacjentów: N = 23 Procentowa zmiana wartości parametrów farmakokinetycznych kolchicyny: Cmax AUC0→t Wytyczne dotyczące zmniejszenia dawki: Silnymi inhibitorami CYP3A4: 4-krotne zmniejszenie dawki. Leczenie ostrego napadu dny moczanowej powtórzyć nie wcześniej niż po upływie 3 dób od zakończenia poprzedniego.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Interakcje

Klarytromycyną w dawce 250 mg dwa razy na dobę przez 7 dni: N = 23, 297, 339 Ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 5 dni: N = 24, 190, 287 Rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 5 dni: N = 18, 267, 345 Umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4: 2-krotne zmniejszenie dawki. Leczenie ostrego napadu dny moczanowej powtórzyć nie wcześniej niż po upływie 3 dób od zakończenia poprzedniego. Werapamilem ER w dawce 240 mg raz na dobę przez 5 dni: N = 24, 130, 188 Diltiazemem ER w dawce 240 mg raz na dobę przez 7 dni: N = 20, 129, 177 Sokiem grejpfrutowym w ilości 240 ml dwa razy na dobę przez 4 dni: N = 21, 93, 95 Silnymi inhibitorami P-gp: 4-krotne zmniejszenie dawki. Leczenie ostrego napadu dny moczanowej powtórzyć nie wcześniej niż po upływie 3 dób od zakończenia poprzedniego. Cyklosporyną w dawce 100 mg jednorazowo: N = 23, 324, 317

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że podawanie kolchicyny może mieć negatywny wpływ na spermatogenezy (patrz punkt 5.3). Rzadko występujące przypadki odwracalnego oligospermia i azoospermia u samców są znane w literaturze. Jeśli kolchicyna jest stosowana w leczeniu FMF, ponieważ progresja FMF bez leczenia może również prowadzić do niepłodności, należy rozważyć stosowanie kolchicyny w odniesieniu do potencjalnych zagrożeń i leczenie można rozważyć, jeśli istnieje potrzeba kliniczna. Jeśli kolchicyna jest stosowana w leczeniu ostrej dny moczanowej lub w profilaktyce dny moczanowej podczas rozpoczynania leczenia lekami urykozurycznymi, pacjenci płci męskiej nie powinni mieć dzieci w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zaprzestaniu stosowania kolchicyny. Jeśli ciąża nadal występuje w tym okresie, poradnictwo genetyczne jest wymagane.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli kolchicyna jest stosowana w leczeniu FMF, umiarkowana ilość danych o kobietach w ciąży z FMF nie wykazuje wad rozwojowych ani toksyczności płodu lub noworodka z powodu stosowania kolchicyny. Ponieważ progresja FMF bez leczenia może mieć również negatywny wpływ na ciążę, stosowanie kolchicyny w czasie ciąży powinno być ważone z potencjalnym ryzykiem i może być brane pod uwagę, jeśli istnieje potrzeba kliniczna. Jeśli kolchicyna jest stosowana w leczeniu ostrej dny moczanowej lub w profilaktyce dny moczanowej podczas rozpoczynania leczenia lekami urykozurycznymi, istnieje ograniczona ilość danych dotyczących stosowania kolchicyny u kobiet w ciąży z dną moczanową. Jako środek ostrożności należy unikać stosowania kolchicyny w tej grupie pacjentów oraz w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu stosowania kolchicyny. Jeśli jednak ciąża występuje w tym okresie, wymagane jest poradnictwo genetyczne. Karmienie piersi? Kolchicyna lub metabolity są wykrywane u noworodków lub niemowląt karmionych piersią, leczonych kobiet. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu kolchicyny na noworodki lub niemowlęta. Kolchicyny nie należy stosować u kobiet karmiących piersią z dną. U kobiet karmiących piersią z FMF należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub powstrzymaniu się od karmienia piersią, lub zaprzestaniu leczenia kolchicyną po rozważeniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kolchicyna nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących kolchicynę były: nudności, wymioty, biegunka, skurcze żołądka i ból brzucha. Rzadko występujące działania niepożądane to: nadpłytkowość, krwawienie z nosa, niewydolność wielonarządowa i zaburzenia dotyczące szpiku kostnego (niedokrwistość hemolityczna lub aplastyczna, pancytopenia, neutropenia, małopłytkowość), pokrzywka, wysypka plamisto-grudkowa, plamica, rumień, obrzęk, azoospermia i oligospermia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Kategorie częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Kategoria częstości występowania Działanie niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego niezbyt często: leukopenia rzadko: nadpłytkowość, krwawienie z nosa rzadko: zaburzenia dotyczące szpiku kostnego (niedokrwistość hemolityczna lub aplastyczna, pancytopenia, neutropenia, małopłytkowość) Zaburzenia układu nerwowego bardzo rzadko: neuropatia czuciowo-ruchowa Zaburzenia żołądka i jelit często: nudności, wymioty, biegunka, skurcze żołądka, ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych częstość nieznana: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, hepatotoksyczność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej niezbyt często: łysienie rzadko: pokrzywka, wysypka plamisto-grudkowa, plamica, rumień, obrzęk Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej niezbyt często: miopatia, miotonia, osłabienie siły mięśniowej, bóle mięśniowe, rabdomioliza Zaburzenia układu rozrodczego i piersi rzadko: azoospermia, oligospermia Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych, Działań Produktów Leczniczych Urzędu, Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów, Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks:+48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Kolchicyna ma wąski indeks terapeutyczny, a w przypadku przedawkowania jest skrajnie toksyczna. Szczególnie narażeni na ryzyko wystąpienia działań toksycznych są pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, przewodu pokarmowego lub serca oraz pacjenci w bardzo podeszłym wieku. Przedawkowanie kolchicyny jest złożonym problemem medycznym, w związku z czym należy w przypadku jego wystąpienia niezwłocznie uzyskać specjalistyczną poradę. Pierwsze objawy działania toksycznego pojawiają się zwykle po okresie utajenia trwającym do 6 godzin, przy czym niektóre objawy mogą pojawić się dopiero po tygodniu, a nawet później. Każdego pacjenta po przedawkowaniu kolchicyny, nawet przy braku wczesnych objawów działania toksycznego, należy skierować w trybie pilnym do lekarza w celu przeprowadzenia oceny stanu zdrowia.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Przedawkowanie

Objawy Objawy ostrego przedawkowania mogą pojawiać się z opóźnieniem (wynoszącym średnio 3 godziny) i są to: nudności wymioty ból brzucha krwotoczne zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit hipowolemia zaburzenia elektrolitowe leukocytoza spadek ciśnienia tętniczego w ciężkich przypadkach Po upływie 24 do 72 godzin od podania produktu rozwija się druga faza z zagrażającymi życiu powikłaniami: niewydolnością wielonarządową, ostrą niewydolnością nerek, dezorientacją, śpiączką, narastającą neuropatią obwodową ruchową i czuciową, depresją mięśnia sercowego, pancytopenią, zaburzeniami rytmu serca, niewydolnością oddechową, koagulopatią ze zużycia czynników krzepliwości. Do zgonu dochodzi zwykle wskutek depresji oddechowej i zapaści krążeniowej. Jeśli pacjent przeżyje, w okresie zdrowienia, mniej więcej po upływie tygodnia od rozpoczęcia przyjmowania produktu, może pojawić się leukocytoza z odbicia i odwracalne łysienie.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Przedawkowanie

Leczenie Nie jest znana żadna odtrutka. Eliminacja toksyn przez płukanie żołądka wykonane w ciągu godziny od ostrego zatrucia. Jeśli od przyjęcia kolchicyny nie upłynęła więcej niż godzina, należy rozważyć podanie węgla aktywnego u dorosłych, którzy przyjęli dawkę większą niż 0,1 mg/kg masy oraz u dzieci bez względu na przyjętą dawkę. Hemodializa jest nieskuteczna (z powodu wysokiej pozornej objętości dystrybucji). Ścisłe monitorowanie stanu klinicznego i parametrów biologicznych w warunkach szpitalnych. Leczenie objawowe i wspomagające czynności życiowe: kontrola czynności oddechowej, podtrzymywanie na odpowiednim poziomie ciśnienia tętniczego i krążenia, wyrównanie zaburzeń wodno-elektrolitowych.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw dnie moczanowej, leki niewpływające na metabolizm kwasu moczowego; kod ATC: M04AC01 Mechanizm działania Dokładny mechanizm działania kolchicyny w dnie moczanowej nie został do końca poznany. Bierze udział w hamowaniu migracji leukocytów, w zmniejszaniu wytwarzania kwasu mlekowego przez leukocyty, wskutek czego zmniejsza się odkładanie kwasu moczowego. Wpływa także na wytwarzanie kinin i osłabianie fagocytozy przy ustępowaniu odpowiedzi zapalnej. Mechanizm korzystnego działania kolchicyny u pacjentów z rodzinną gorączką śródziemnomorską nie został do końca wyjaśniony, choć ze zgromadzonych dotychczas danych badawczych wynika, że kolchicyna może zaburzać tworzenie kompleksu białek tworzących inflamasom w neutrofilach i monocytach, który pośredniczy w aktywowaniu interleukiny-1β.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skutki działania farmakodynamicznego Kolchicyna wydaje się wywierać swoje działanie poprzez osłabianie reakcji zapalnej na złogi kryształów oraz osłabianie fagocytozy. Kolchicyna zmniejsza wytwarzanie kwasu mlekowego przez leukocyty bezpośrednio oraz wskutek osłabiania fagocytozy, przerywając tym samym cykl odkładania się kryształów moczanowych i reakcji zapalnej podtrzymującej ostry napad choroby. W warunkach in vitro kolchicyna hamuje też utlenianie glukozy w leukocytach fagocytujących i niefagocytujących. Kolchicyna nie ma działania przeciwbólowego, choć łagodzi ból towarzyszący ostrym napadom choroby. Nie wykazuje też działania urykozurycznego, w związku z czym nie zapobiega progresji dny moczanowej do przewlekłego dnawego zapalenia stawów. Działa natomiast profilaktycznie, supresyjnie, co pomaga zmniejszyć częstość występowania ostrych napadów choroby i łagodzić sporadycznie występujące u pacjenta resztkowe dolegliwości bólowe i łagodny dyskomfort.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Kolchicyna może powodować przemijającą leukopenię, po której następuje leukocytoza.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dzieci i młodzież: Brak dostępnych danych farmakokinetycznych u dzieci. Wchłanianie Szybko wchłania się po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po 2 godzinach. Dystrybucja Kolchicyna nie wydaje się podlegać swoistej dystrybucji do konkretnych tkanek z wyłączeniem wątroby, leukocytów, śledziony i nerek; podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Metabolizm Ulega deacetylacji w wątrobie. Kolchicyna jest demetylowana do dwóch głównych metabolitów 2-O-demetylokolchicyny (2-DMC) i 3-O-demetylokolchicyny (3-DMC) oraz jednego pomniejszego — 10-O-demetylokolchicyny (zwanej też kolchiceiną). W badaniach in vitro z użyciem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że w metabolizmie kolchicyny do 2-DMC i 3-DMC uczestniczy CYP3A4. Stężenia tych metabolitów w osoczu są znikome (stanowią mniej niż 5% stężenia związku macierzystego).

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Oznaczanie ilościowe metabolitów kolchicyny (2-demetylokolchicyny, 3-demetylokolchicyny i 10-demetylokolchicyny) po jej podaniu wykazało, że szlak ten w bardzo małym stopniu przyczynia się do degradacji i usuwania kolchicyny z organizmu. Stężenia metabolitów kolchicyny w osoczu wskazują na znaczenie profilu wydalania kolchicyny z organizmu. W kilku poprzednio przeprowadzonych badaniach farmakokinetycznych z użyciem różnych schematów dawkowania kolchicyny, zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym, oznaczano stężenia kolchicyny i jej metabolitów w osoczu w celu oceny dominujących szlaków wychwytu i metabolizmu tej substancji czynnej. Eliminacja Kolchicyna jest wydalana głównie z kałem, a pozostałe 10–20% — z moczem. Procentowy udział nerkowej drogi eliminacji wzrasta u pacjentów z chorobami wątroby.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w osoczu wynosi około godziny, natomiast w leukocytach — 60 godzin, i wydłuża się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a skraca u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek i wątroby są ważnym czynnikiem, jaki należy brać pod uwagę podczas stosowania kolchicyny u pacjentów w podeszłym wieku, gdyż jej zmniejszony klirens może prowadzić do kumulowania się, zwiększając ryzyko zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego lub nasilając działania niepożądane. Eliminacja kolchicyny odbywa się głównie szlakiem wątrobowym poprzez wydzielanie do żółci i metabolizm z udziałem CYP3A4 katalizującym przemianę kolchicyny w 2-DMC i 3-DMC, podczas gdy około 10% do 20% leku wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Interakcje farmakokinetyczne Kolchicyna i leki o działaniu nefrotoksycznym: zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Kolchicyna i makrolidy: ryzyko zagrażającej życiu pancytopenii.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Kolchicyna i cyklosporyny: nasilanie nerwowo-mięśniowych działań niepożądanych. Kolchicyna i leki hipolipemizujące (statyny i fibraty): powodują miopatię. Interakcje z pokarmem Dane z badań dotyczące potencjalnych interakcji między sokiem grejpfrutowym, a doustnym inhibitorem polimeryzacji mikrotubul kolchicyną, która jest też substratem P-gp i CYP3A4, wskazują, że sok grejpfrutowy może zwiększać biodostępność kolchicyny po podaniu doustnym. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież: Brak dostępnych danych farmakokinetycznych u dzieci. Wpływ wieku, rasy i płci Nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych różnic w zakresie parametrów farmakokinetycznych kolchicyny (tzn. Cmax, AUC, t1/2 i CL/F) między zdrowymi osobami w podeszłym wieku i zdrowymi osobami w młodszym wieku, uwzględniając tu również osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie stwierdzono żadnych statystycznie znamiennych różnic w zakresie parametrów farmakokinetycznych w zależności od rasy i płci.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczny wpływ na reprodukcję U zwierząt kolchicyna w dawkach klinicznie istotnych wykazuje działanie teratogenne. Nie można wykluczyć ryzyka działania teratogennego u ludzi. W badaniach na królikach kolchicyna w dawkach klinicznie istotnych hamowała spermatogenezę i powodowała zanik jąder. Kiedy ciężarnym samicom szczura wstrzykiwano kolchicynę w dawce 0,4 mg/kg w 18., 19. i 20. dniu ciąży, u urodzonego potomstwa stwierdzano zmniejszenie wielkości mózgowia, zmniejszenie liczby komórek w korze nowej, a także zmniejszenie szerokości ciała modzelowatego. Wymienione zmiany anatomiczne korelowały ze zmianami w zachowaniu. Genotoksyczność W teście odwróconej mutacji w komórkach bakteryjnych nie stwierdzono działania mutagennego kolchicyny. Dodatnie wyniki uzyskano natomiast w teście aberracji chromosomowych w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego, a także w teście z użyciem komórek chłoniaka mysiego oraz w teście mikrojądrowym in vivo u myszy.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki te mają związek z wpływem kolchicyny na wrzeciono mitotyczne. Rakotwórczość Nie badano rakotwórczości kolchicyny. Ze względu na posiadaną przez kolchicynę zdolność do powodowania aneuploidii w komórkach potomnych (czyli powstawania komórek o różnej liczbie chromosomów) może ona teoretycznie zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych.

CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka polipropylenowa (PP) w kolorze białym z zamknięciem z HDPE zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i dającym możliwość zidentyfikowania próby naruszenia jego integralności w tekturowym pudełku. Opakowania po 20, 28, 30, 50, 60, 100 i 120 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.