Tezakaftor

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Tezakaftor to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu mukowiscydozy. Wspomaga prawidłowe działanie białka CFTR, co przekłada się na poprawę funkcjonowania układu oddechowego u osób z określonymi mutacjami genetycznymi. Stosowany jest w połączeniu z innymi substancjami, dostosowany do wieku pacjenta i rodzaju mutacji, dostępny w różnych postaciach i dawkach.

Jak działa tezakaftor?

Tezakaftor należy do grupy leków nazywanych korektorami CFTR. Substancja ta pomaga w prawidłowym przetwarzaniu i transporcie białka CFTR, które jest uszkodzone u osób chorych na mukowiscydozę. Dzięki temu więcej białka dociera na powierzchnię komórek, co poprawia transport jonów chlorkowych i funkcjonowanie układu oddechowego¹².

Dostępne postacie leku i połączenia

Tabletki powlekane (w połączeniu z iwakaftorem): 50 mg/75 mg, 100 mg/150 mg³⁴
Tabletki powlekane (w połączeniu z iwakaftorem i eleksakaftorem): 25 mg/37,5 mg/50 mg, 50 mg/75 mg/100 mg⁵⁶
Granulat w saszetkach (w połączeniu z iwakaftorem i eleksakaftorem) dla dzieci: 40 mg/60 mg/80 mg, 50 mg/75 mg/100 mg⁷⁸

Tezakaftor występuje zawsze w połączeniu z innymi substancjami czynnymi – iwakaftorem lub iwakaftorem i eleksakaftorem. Dobór dawki i postaci zależy od wieku pacjenta, masy ciała oraz rodzaju mutacji genu CFTR.

Wskazania do stosowania

Leczenie mukowiscydozy u osób z określonymi mutacjami genu CFTR, szczególnie z obecnością mutacji F508del⁹¹⁰¹¹
Stosowany u dzieci od 2. roku życia, młodzieży i dorosłych, zależnie od połączenia z innymi lekami

Wskazania są ściśle określone i dotyczą pacjentów z potwierdzonymi genetycznie mutacjami.

Dawkowanie – najważniejsze informacje

Dawkowanie zależy od wieku, masy ciała oraz połączenia substancji czynnych. Tabletki i granulaty należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze, zazwyczaj rano i wieczorem w odstępie około 12 godzin¹²¹³¹⁴. Dokładny schemat dawkowania ustala lekarz.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na tezakaftor lub którykolwiek składnik preparatu¹⁵¹⁶¹⁷

Profil bezpieczeństwa

Tezakaftor nie jest zalecany u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Wymaga szczególnej ostrożności u osób z chorobami wątroby lub nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku¹⁸¹⁹. Nie zaleca się stosowania u osób po przeszczepie narządu. Regularne monitorowanie funkcji wątroby jest zalecane podczas terapii²⁰.

Przedawkowanie

Nie są znane specyficzne zagrożenia związane z przedawkowaniem tezakaftoru. W razie przyjęcia zbyt dużej dawki należy zastosować leczenie wspomagające i obserwować stan zdrowia²¹²²²³.

Interakcje z innymi lekami

Nie zaleca się stosowania z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, karbamazepina, ziele dziurawca)²⁴²⁵
Podczas przyjmowania inhibitorów CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol) konieczna może być zmiana dawkowania²⁶
Unikać jednoczesnego spożywania grejpfrutów i ich soku
Możliwe interakcje z niektórymi lekami na serce, cukrzycę, immunosupresyjnymi i innymi

Wszelkie potencjalne interakcje powinny być oceniane przez lekarza prowadzącego.

Najczęstsze działania niepożądane

Ból głowy²⁷²⁸
Biegunka, ból brzucha
Wysypka
Zwiększona aktywność aminotransferaz (wskaźników pracy wątroby)
Zakażenia górnych dróg oddechowych
Nudności

Większość działań niepożądanych ma łagodny lub umiarkowany charakter.

Mechanizm działania

Tezakaftor wspiera produkcję i transport białka CFTR na powierzchnię komórek, co poprawia ruch jonów chlorkowych i funkcjonowanie płuc. Stosowany w połączeniu z iwakaftorem i/lub eleksakaftorem, wzmacnia działanie białka CFTR, co przekłada się na lepsze oddychanie u osób z mukowiscydozą¹².

Stosowanie w ciąży

Bezpieczeństwo stosowania tezakaftoru w ciąży nie zostało w pełni określone. Decyzję o rozpoczęciu leczenia powinien podjąć lekarz, oceniając potencjalne korzyści i ryzyko¹⁸¹⁹.

Stosowanie u dzieci

Tezakaftor w połączeniu z innymi substancjami może być stosowany u dzieci od 2. roku życia, pod warunkiem potwierdzenia odpowiednich mutacji genetycznych i zastosowania odpowiedniej postaci leku¹¹¹⁰.

Stosowanie u kierowców

Nie wykazano, aby tezakaftor miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługę maszyn, ale należy zachować ostrożność w razie wystąpienia zawrotów głowy lub innych objawów mogących wpływać na koncentrację²⁷.

Tezakaftor – porównanie substancji czynnych

Tezakaftor, iwakaftor i lumakaftor to modulatory CFTR stosowane w mukowiscydozie. Różnią się wskazaniami, wiekiem pacjentów i profilem bezpieczeństwa. Jakie substancje czynne porównujemy? W tej analiz...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 50 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 75 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 100 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 150 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Biała tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V50” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 12,70 mm × 6,78 mm). Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Żółta tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V100” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 15,9 mm × 8,5 mm).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Symkevi jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w postaci tabletek w leczeniu pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 6 lat, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub którzy są heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i mają jedną z następujących mutacji genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T .
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Symkevi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci w wieku co najmniej 6 lat powinni otrzymywać dawkę leku zgodnie z tabelą 1.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów w wieku co najmniej 6 lat
Wiek, masa ciała Rano(1 tabletka) Wieczorem(1 tabletka)
6 do < 12 lat, masa ciała < 30 kg 50 mg tezakaftoru/75 mg iwakaftoru 75 mg iwakaftoru
6 do < 12 lat, masa ciała ≥ 30 kg 100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru 150 mg iwakaftoru
≥ 12 lat 100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru 150 mg iwakaftoru

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie
Dawkę poranną i wieczorną należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło więcej niż 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę można przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki dowolnej z tabletek. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie
ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek, masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
6 do < 12 lat,< 30 kg Naprzemiennie każdego dnia rano:iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu, w przybliżeniu co 3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
6 do < 12 lat,≥ 30 kg Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie
- jedna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca 75 mg - jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek, masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
12 lat i powyżej Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie
- jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego Symkevi oceniano u ograniczonej liczby pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, patrz tabela 3. Brak doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów, chyba że korzyści wynikające ze stosowania przewyższają ryzyko.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie
W takich przypadkach należy stosować produkt leczniczy Symkevi w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby
Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha) Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do < 12 lat,< 30 kg Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby
Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha) Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do < 12 lat,≥ 30 kg Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.
12 lat i powyżej Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symkevi u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkty 4.8 i 5.1). Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ brak aktualnych danych klinicznych uzasadniających inne sposoby podawania. Zarówno tabletki produktu leczniczego Symkevi, jak i tabletki iwakaftoru należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze, takim jak pokarmy zalecane w standardowych wytycznych dotyczących odżywiania (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Symkevi nie należy przepisywać pacjentom chorym na mukowiscydozę, którzy są heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i mają drugą mutację genu CFTR niewymienioną w punkcie 4.1. Zwiększona aktywność aminotransferaz i uszkodzenie wątroby Dekompensację czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepu i zgonu, zgłaszano u pacjentów z mukowiscydozą z istniejącą wcześniej marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym podczas leczenia innymi schematami z modulatorami CFTR . Tezakaftor z iwakaftorem (TEZ/IVA) podawany w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli produkt leczniczy TEZ/IVA jest stosowany u tych pacjentów, należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki podwyższonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę i obserwowano je u niektórych pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, a także iwakaftorem w monoterapii. W związku z tym zaleca się przeprowadzanie testów czynności wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co trzy miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie czynności wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (np. u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny > 2 × GGN) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA/TEZ zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie produktu u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem — patrz punkt
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Ekspozycja na tezakaftor i iwakaftor może być zmniejszona podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru (patrz punkt 4.5 oraz tabela 2 w punkcie 4.2). Dzieci i młodzież Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych zgodnie ze schematami zawierającymi iwakaftor. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje
U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę tezakaftoru i iwakaftoru Induktory CYP3A Tezakaftor i iwakaftor są substratami CYP3A (iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (pole pod krzywą — ang. area under the curve , AUC).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje
Można się również spodziewać, że ekspozycja na tezakaftor będzie istotnie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A. Przykładami silnych induktorów CYP3A są ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ). Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie ekspozycji na tezakaftor (mierzonej na podstawie AUC) o 4 razy i zwiększenie AUC iwakaftoru o 15,6 raza. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Przykładami silnych inhibitorów CYP3A są ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje
Wyniki modelowania farmakokinetycznego opartego na badaniach fizjologicznych sugerowały, że jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, może około dwukrotnie zwiększać ekspozycję na tezakaftor (AUC). Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało trzykrotne zwiększenie AUC iwakaftoru. Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Przykładami umiarkowanych inhibitorów CYP3A są flukonazol, erytromycyna i werapamil. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor i tezakaftor. Dlatego w trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje
Możliwość interakcji skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że tezakaftor jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide ) oraz transporterów wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein , P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Tezakaftor nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na tezakaftor ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2- TEZ (metabolit tezakaftoru) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp z produktem leczniczym Symkevi.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje
W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. Iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na iwakaftor i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Cyprofloksacyna Jednoczesne stosowanie cyprofloksacyny nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor lub tezakaftor. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Symkevi podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną. Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają tezakaftor i iwakaftor Substraty CYP2C9 Iwakaftor może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje
international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności. CYP3A, digoksyna i inne substraty P-gp Substraty CYP3A Jednoczesne stosowanie midazolamu (doustne), wrażliwego substratu CYP3A, nie wpływało na ekspozycję na midazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki substratów CYP3A w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem. Digoksyna i inne substraty P-gp Jednoczesne podawanie z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało ekspozycję na digoksynę o 1,3 raza. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje
W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innym substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem razem z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że skojarzenie to nie wywiera istotnego wpływu na ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy Symkevi i iwakaftor wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Substraty OATP1B1 Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem razem z pitawastatyną, czyli substratem OATP1B.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje
Wykazano, że skojarzenie to nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na pitawastatynę (1,24-krotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki substratów OATP1B1 w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Symkevi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania tezakaftoru lub iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania leczenia w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że tezakaftor i iwakaftor przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie leczenia, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Tezakaftor Brak danych dotyczących wpływu tezakaftoru na płodność u ludzi. Tezakaftor w dawkach do 100 mg/kg mc./dobę nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Iwakaftor Brak danych dotyczących wpływu iwakaftoru na płodność u ludzi. Iwakaftor wpływał na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, a także iwakaftor w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, określonymi na podstawie badań klinicznych III fazy, były ból głowy (14% w porównaniu z 11% w przypadku placebo) oraz zapalenie nosa i gardła (12% w porównaniu z 10% w przypadku placebo). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 zestawiono działania niepożądane obserwowane podczas leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i podczas leczenia iwakaftorem w monoterapii w badaniach klinicznych. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła* bardzo często
Zapalenie błony śluzowej nosa często
Zaburzenia psychiczne Depresja nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy*, zawroty głowy* bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układuprzedsionkowego często
Niedrożność ucha niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa bardzo często
Niedrożność zatok*, zaczerwienienie gardła często
Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha, biegunka bardzo często
Nudności* często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka bardzo często
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Zmiana guzkowata w piersi często
Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawkisutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej niezbyt często
Badania diagnostyczne Obecność bakterii w plwocinie bardzo często

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Działania niepożądane
*Działania niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem iwakaftoru i tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące od 1042 osób dorosłych i 130 dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem przez okres dodatkowych 96 tygodni w dwóch badaniach z powtórnym udziałem badanych, dotyczących długookresowego bezpieczeństwa i skuteczności (odpowiednio badanie 661-110 i badanie 661-116 część A), były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w kontrolowanych placebo badaniach III fazy. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W kontrolowanych placebo badaniach III fazy (trwających do 24 tygodni) z udziałem osób dorosłych częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 8, > 5 lub > 3 × GGN były podobne u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i u pacjentów otrzymujących placebo i wynosiła odpowiednio 0,2%, 1,0% oraz 3,4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi oraz 0,4%, 1,0% i 3,4% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Jeden pacjent (0,2%) otrzymujący leczenie i dwóch pacjentów (0,4%) otrzymujących placebo trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz. U żadnego z pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi nie stwierdzono zwiększenia aktywności aminotransferaz > 3 × GGN związanego ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej > 2 × GGN. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 124 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat o masie ciała od 30 do < 40 kg nie badano stosowania dawki 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży i jest także zgodny z profilem u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Podczas 24–tygodniowego, otwartego badania III fazy u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 661-113 część B, n=70) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 x GGN wynosiła odpowiednio 1,4%, 4,3% i 10,0%. U żadnego pacjenta, który był leczony produktem leczniczym Symkevi, nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 x GGN ani nie odstawiono leczenia produktem leczniczym Symkevi z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz. U jednego pacjenta przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, a następnie pomyślnie wznowiono leczenie produktem leczniczym Symkevi (postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4). Inne szczególne grupy pacjentów Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, w tym w odniesieniu do objawów ze strony układu oddechowego (np.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Działania niepożądane
uczucia dyskomfortu w klatce piersiowej, duszności i nieprawidłowości oddychania), był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, płci oraz początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second , ppFEV 1 ). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie są znane zagrożenia związane z przedawkowaniem produktu leczniczego Symkevi i nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX31 Mechanizm działania Tezakaftor jest wybiórczym korektorem CFTR, który wiąże się z pierwszą domeną obejmującą błonę (ang. first membrane spanning domain , MSD-1) białka CFTR. Tezakaftor ułatwia przetwarzanie i transport na poziomie komórkowym normalnych oraz wielu zmutowanych postaci białka CFTR (w tym F508del-CFTR), zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki, co prowadzi do zwiększenia transportu jonów chlorkowych w warunkach in vitro . Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, tj. zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia się kanału CFTR na powierzchni komórki (wpływa na bramkowanie), zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych. Aby iwakaftor mógł działać, białko CFTR musi być obecne na powierzchni komórki.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Iwakaftor może wzmacniać działanie białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki dzięki tezakaftorowi, prowadząc do dodatkowego zwiększenia transportu jonów chlorkowych w porównaniu z dowolną z tych substancji czynnych podawanych w monoterapii. Substancje czynne w skojarzeniu działają na nieprawidłowe białko CFTR, zwiększając ilość i aktywność białka CFTR na powierzchni komórek i w następstwie zwiększając grubość warstwy płynu na powierzchni tkanek układu oddechowego oraz częstość ruchu rzęsek komórek ludzkiego nabłonka oskrzelowego w badaniach in vitro (ang. human bronchial epithelial cells , HBE) pochodzących od pacjentów chorych na mukowiscydozę, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del . Dokładne mechanizmy, dzięki którym tezakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, są nieznane.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu 661-106 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del ) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie między produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a placebo wynosiła -10,1 mmol/l (95% CI: -11,4; -8,8; nominalna wartość p < 0,0001*). W badaniu 661-108 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włącznie wynosiła -9,5 mmol/l (95% CI: -11,7; -7,3; nominalna wartość p < 0,0001*) między produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a placebo oraz -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7; -2,3; nominalna wartość p < 0,0001*) między iwakaftorem a placebo.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 661-115 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, homozygotyczni lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w trakcie leczenia od początku badania do tygodnia 8. wynosiła -12,3 mmol/l (95% CI: -15,3; -9,3; nominalna wartość p < 0,0001). W analizach podgrup u pacjentów z genotypem F/F średnia bezwzględna zmiana stężenia wynosiła -12,9 mmol/l (95% CI: -16,0; -9,9), a u pacjentów z genotypem F/RF średnia bezwzględna zmiana stężenia wynosiła -10,9 mmol/l (95% CI: -20,8; -0,9). *Nominalna wartość p określona w procedurze testów hierarchicznych. W badaniu 661-116 część A pacjenci (w wieku co najmniej 6 lat) pochodzili z badań 661-113 część B i 661-115. Zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie obserwowane w badaniu 661-113 część B oraz w badaniu 661-115 utrzymywały się przez 96 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 96. tygodniu średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do wartości początkowej w poprzedzającym badaniu, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -16,2 mmol/l (95% CI: -21,9; -10,5) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B i -13,8 mmol/l (95% CI: -17,7; -9,9) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Badanie EKG Ani tezakaftor, ani iwakaftor nie powodują wydłużenia odstępu QTcF u zdrowych pacjentów przy trzykrotności dawki terapeutycznej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z tabletkami zawierającymi 150 mg iwakaftoru u pacjentów dorosłych i młodzieży chorych na mukowiscydozę wykazano w dwóch kontrolowanych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą (badanie 661-106 i 661-108) i jednym otwartym badaniu III fazy w fazie przedłużenia (badaniu 661-110).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 661-106 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Randomizacji poddano w sumie 504 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,3 lat), homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR (randomizacja w stosunku 1:1: 248 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 256 pacjentów otrzymujących placebo). W czasie badań przesiewowych procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ppFEV 1 ) u pacjentów wynosiła od 40 do 90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 60,0% (zakres: 27,8% do 96,2%). Badanie 661-108 było randomizowanym, kontrolowanym placebo, trwającym 8 tygodni badaniem prowadzonym w układzie naprzemiennym metodą podwójnie ślepej próby w 2 okresach i z zastosowaniem 3 opcji leczenia.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacji poddano w sumie 244 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 34,8 lat), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR. Uczestnicy otrzymywali sekwencje leczenia obejmujące produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, iwakaftor i placebo. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła od 40% do 90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 62,3% (zakres: 34,6% do 93,5%). U pacjentów w badaniach 661-106 i 661-108 kontynuowano standardowe leczenie mukowiscydozy w czasie trwania badania (np. leki rozszerzające oskrzela, wziewne antybiotyki, dornaza alfa i hipertoniczny roztwór soli) i kwalifikowali się oni do wzięcia udziału w 96-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badaniu 661-110). U pacjentów potwierdzono genotyp mutacji genu CFTR określonej w protokole i rozpoznanie mukowiscydozy.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z obecnością w wywiadzie kolonizacji przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, takie jak Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus , lub co najmniej dwoma nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, AP, GGT ≥ 3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 2 × GGN) bądź wynikami oznaczeń aktywności AspAT lub AlAT ≥ 5 × GGN byli wyłączani z udziału w obu badaniach. Badanie 661-106 W badaniu 661-106 leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem spowodowało statystycznie istotną poprawę ppFEV 1 (patrz tabela 5). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi (w skojarzeniu z iwakaftorem) i grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci średniej bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 24.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
włącznie wynosiła 4,0 punkty procentowe (95% CI: 3,1; 4,8; p < 0,0001). Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24 - tygodniowym okresie leczenia. Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 , kolonizacji bakteriami z rodzaju Pseudomonas , jednoczesnego stosowania terapii wykorzystywanych w standardowym leczeniu mukowiscydozy oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 5.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 661-106)
Analiza Statystyka Placebo, N = 256 Produkt leczniczy Symkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 248
Pierwszorzędowy
ppFEV1Wartość na początku badania n/N Średnia (SD) 256/25660,4 (15,7) 247/24859,6 (14,7)
n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) 256/256-0,6 (-1,3; 0,0) 245/2483,4 (2,7; 4,0)
Bezwzględna zmianawartości od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty procentowe)** Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p 4,0 (3,1; 4,8)p<0,0001*
Najważniejsze drugorzędowe
ppFEV1Wartość na początku badania n/N Średnia (SD) 256/25660,4 (15,7) 247/24859,6 (14,7)
n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) 256/256-0,5 (-1,7; 0,6) 245/2486,3 (5,1; 7,4)
Względna zmiana wartościod początku badania do tygodnia 24. włącznie (%)** Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p 6,8 (5,3; 8,3)p<0,0001*
Zaostrzenia objawów ze strony płuc Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n)/N Liczba zdarzeń (szacowanyodsetek zdarzeń rocznie†) 88/256122 (0,99) 62/24878 (0,64)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc od początkubadania do tygodnia 24. włącznie Częstość względna (RR)(95% CI)wartość p 0,65 (0,48; 0,88)p=0,0054*

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 661-106)
Analiza Statystyka Placebo, N = 256 Produkt leczniczy Symkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 248
BMI
Wartość na początku badania n/N Średnia (SD) 256/25621,12 (2,88) 248/24820,96 (2,95)
n/N 245/256 237/248
Wartość zmiany w obrębie 0,12 (0,03; 0,18 (0,08; 0,28)
grupy oznaczona metodą 0,22)
najmniejszych kwadratów
Bezwzględna zmiana od początku badania do tygodnia 24 (kg/m2)** (95% CI)
Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów 0,06 (-0,08; 0,19)
(95% CI)
wartość p p=0,4127#
Wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R Wartość na początkubadania n/N Średnia (SD) 256/25669,9 16,6) 248/24870,1 (16,8)
Bezwzględna zmiana od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty)** n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) 256/256-0,1 (-1,6; 1,4) 246/2485,0 (3,5; 6,5)
Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p 5,1 (3,2; 7,0)Nominalna wartość p<0,0001±
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second); SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised);**Model mieszany dla powtarzanych pomiarów z leczeniem, wizytą, interakcją leczenie-wizyta, płcią, grupą wiekową (<18, ≥18 lat) podczas badania przesiewowego, wartością początkową oraz interakcją pomiędzy wartością początkowej a wizytą przyjętymi jako efekty stałe.*Oznacza istotność statystyczną potwierdzoną w procedurze testów hierarchicznych.†Szacunkowy odsetek występowania zdarzenia na rok obliczono w odniesieniu do 48 tygodni na rok.#Wartość p nieistotna statystycznie.±Nominalna wartość p określona w procedurze testów hierarchicznych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem wiązało się z mniejszą częstością występowania w ciągu roku ciężkich zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających hospitalizacji lub dożylnej antybiotykoterapii (0,29) w porównaniu z placebo (0,54). Częstość względna (ang. rate ratio , RR) w porównaniu z placebo wynosiła 0,53 (95% CI: 0,34; 0,82; nominalna wartość p = 0,0042). Częstość występowania zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających dożylnej antybiotykoterapii była mniejsza w grupie terapeutycznej niż w grupie placebo (RR: 0,53 [95% CI: 0,34; 0,82]; nominalna wartość p = 0,0042). Częstość występowania zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających hospitalizacji była zbliżona w obu grupach terapeutycznych (RR: 0,78 [95% CI: 0,44; 1,36]; p = 0,3801). Wskaźnik BMI wzrósł w obu grupach terapeutycznych (produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem: 0,18 kg/m 2 ; placebo: 0,12 kg/m 2 ).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica między terapiami w zakresie średniej zmiany BMI od początku badania do tygodnia 24. wynosząca 0,06 kg/m 2 (95% CI: -0,08; 0,19) nie była statystycznie istotna ( p = 0,4127). W ocenie punktacji w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (miara objawów ze strony układu oddechowego występujących u pacjentów chorych na mukowiscydozę, w tym kaszlu, wytwarzania plwociny i trudności w oddychaniu), odsetek pacjentów ze wzrostem wyniku o co najmniej 4 punkty od początku badania do tygodnia 24. (minimalna klinicznie istotna różnica) wynosił 51,1% w przypadku produktu leczniczego Symkevi i 35,7% w przypadku placebo. Badanie 661-108 U 244 pacjentów włączonych do badania 661-108 obecne były następujące wskazane mutacje związane z resztkową aktywnością białka CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 661-108 leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem powodowało statystycznie istotną poprawą ppFEV 1 (patrz tabela 6). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni wynosiła 6,8 punktu procentowego (95% CI: 5,7; 7,8; p < 0,0001). Różnica w leczeniu wynosiła 4,7 punktu procentowego (95% CI: 3,7; 5,8; p < 0,0001) między grupą otrzymującą iwakaftor w monoterapii i grupą otrzymującą placebo oraz 2,1 punktu procentowego (95% CI: 1,2; 2,9) między pacjentami leczonymi produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a pacjentami leczonym iwakaftorem w monoterapii. Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 8-tygodniowym okresie leczenia.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, ciężkości choroby, płci, klasy mutacji, kolonizacji bakteriami z rodzaju Pseudomonas , jednoczesnego stosowania terapii wykorzystywanych w standardowym leczeniu mukowiscydozy oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 6.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 661-108)
Analiza Statystyka Placebo N = 161 Iwakaftor N = 156 Produkt leczniczySymkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 161
ppFEV1 Wartość napoczątku badania n/N Średnia (SD) 161/16162,2 (14,3) 156/15662,1 (14,6) 161/16162,1 (14,7)
n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI) 160/161-0,3 (-1,2;0,6) 156/1564,4 (3,5;5,3) 159/1616,5 (5,6; 7,3)
Bezwzględna zmiana od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni (punkty procentowe)** Różnica między terapiami w porównaniu z placebo oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)wartość p nd.nd. 4,7 (3,7;5,8)p<0,0001* 6,8 (5,7; 7,8)p<0,0001*
Różnica między terapiami w por. z IVA oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI) nd. nd. 2,1 (1,2; 2,9)
Wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-RWartość na początku badania n/N Średnia (SD) 161/16168,7 (18,3) 156/15667,9 (16,9) 161/16168,2 (17,5)
n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczonametodą najmniejszych kwadratów (95% CI) 160/161-1,0 (-2,9;1,0) 156/1568,7 (6,8;10,7) 161/16110,1 (8,2; 12,1)
Bezwzględna zmiana od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni (punkty)** Różnica między terapiami w porównaniu z placebo oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)wartość p nd.nd. 9,7 (7,2;12,2)p<0,0001* 11,1 (8,7; 13,6)p<0,0001*
Różnica między terapiami w porównaniu z IVA oznaczona metodąnajmniejszych kwadratów (95% CI) nd. nd. 1,4 (-1,0; 3,9)

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 661-108)
Analiza Statystyka Placebo N = 161 Iwakaftor N = 156 Produkt leczniczySymkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 161
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second); SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); nd. — nie dotyczy; IVA — iwakaftor (ang. ivacaftor); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised);**Model mieszany dla powtarzanych pomiarów z leczeniem, okresem i wartością początkowąppFEV1 przyjętymi jako efekty stałe.*Oznacza istotność statystyczną potwierdzoną w procedurze testów hierarchicznych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza w podgrupach pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności płuc (ppFEV 1 < 40) W badaniu 661-106 i 661-108 w sumie uczestniczyło 39 pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, u których stwierdzono wartość ppFEV 1 < 40. W badaniu 661- 106 odnotowano na początku badania 23 pacjentów z ppFEV 1 < 40 wśród osób otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i 24 wśród osób otrzymujących placebo. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi i grupą otrzymującą placebo przez średnio do tygodnia 24 włącznie wynosiła w tej podgrupie 3,5 punktu procentowego (95% CI: 1,0; 6,1). W badaniu 661-108 odnotowano na początku badania 16 pacjentów z ppFEV 1 < 40 wśród osób otrzymujących produkt leczniczy Symkevi, 13 wśród osób otrzymujących iwakaftor i 15 wśród osób otrzymujących placebo.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i grupą otrzymującą placebo do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni wynosiła 4,4 punktu procentowego (95% CI: 1,1; 7,8). Średnia różnica między grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo wynosiła 4,4 punktu procentowego (95% CI: 0,9; 7,9). Badanie 661-110 Badanie 661-110 było trwającym 96 tygodni, wieloośrodkowym, otwartym badaniem III fazy z powtórnym udziałem badanych mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów pochodzących z badań 661-106 (n = 462) i 661-108 (n = 227). W badaniu 661-110 skuteczność była drugorzędowym punktem końcowym, a w punktach końcowych oceny skuteczności nie zastosowano korekty dla porównań wielokrotnych.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, którzy otrzymywali placebo zarówno w badaniu 661-106, jak i w badaniu 661-108, a w badaniu 661-110 byli leczeni z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, stwierdzano poprawę wartości ppFEV 1 (badanie 661-106: zmiana w obrębie grupy = 2,1 [95% CI: 0,8; 3,3] punktu procentowego; badanie 661-108: zmiana w obrębie grupy = 4,1 [95% CI: 2,2; 6,0] punktu procentowego). U pacjentów, którzy w poprzedzających badaniach otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i kontynuowali leczenie, wykazano niewielkie zmniejszenie wartości ppFEV 1 w badaniu w fazie przedłużenia. Mimo to wciąż obserwowano ogólnie pozytywną zmianę przez 120 tygodni i 104 tygodnie odpowiednio w przypadku badania 661-106 i badania 661-108. Podobną zależność obserwowano przy ocenie punktacji w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R, częstości zaostrzeń schorzeń płuc oraz wskaźnika BMI.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Młodzież w wieku 12 lat i starsza Pacjenci z grupy młodzieży uczestniczyli w badaniach razem z osobami dorosłymi. Młodzież z mukowiscydozą, która jest homozygotyczna pod względem mutacji F508del w genie CFTR (badanie 661-106) W badaniu 661-106 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 od wartości początkowej wynosiła 3,5 (0,6) punktu procentowego w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oraz -0,4 (0,6) punktu procentowego w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-106 i kontynuowali leczenie, w badaniu 661-110 wykazano utrzymującą się poprawę w zakresie ppFEV 1 w okresie 96 tygodni (zmiana wewnątrz grupy = 1,5 [1,6] punktu procentowego). U pacjentów wcześniej leczonych placebo, którzy otrzymali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-110, obserwowano zwiększenie o 0,9 (1,7) punktu procentowego.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 661-106 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości z dla BMI od wartości początkowej wynosiła -0,01(0,05) kg/m 2 w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,00 (0,05) kg/m 2 w grupie otrzymującej placebo. W badaniu 661-110 zmiana wartości z dla BMI u pacjentów otrzymujących produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem została utrzymana, a u pacjentów otrzymujących wcześniej placebo obserwowano zwiększenie wartości o 0,12 (0,07) kg/m 2 . Badanie prowadzone u pacjentów z grupy młodzieży z mukowiscydozą, która jest heterozygotyczna pod względem mutacji F508del i występuje u niej druga mutacja związana z resztkową aktywnością CFTR (badanie 661-108) W badaniu 661-108 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 od wartości początkowej wynosiła 11,7 (1,2) punktów procentowych w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 7,6 (1,2) punktów procentowych w grupie otrzymującej iwakaftor oraz -0,4 (1,2) punktu procentowego w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-108 i kontynuowali leczenie, w badaniu 661-110 wykazano utrzymującą się poprawę w zakresie ppFEV 1 w okresie 96 tygodni (zmiana wewnątrz grupy = 16,9 [4,0] punktu procentowego). U pacjentów wcześniej leczonych iwakaftorem lub placebo, którzy otrzymali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-110, obserwowano, odpowiednio, zwiększenie o 4,1 (4,5) oraz 6,0 (3,5) punktów procentowych. W badaniu 661-108 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości z dla BMI od wartości początkowej wynosiła 0,24 (0,07) kg/m 2 w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 0,20 (0,07) kg/m 2 w grupie otrzymującej iwakaftor oraz 0,04 (0,07) kg/m 2 w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 661-110 zmiana wartości z dla BMI została utrzymana w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem (0,29 [0,22] kg/m 2 ), w grupie otrzymującej iwakaftor (0,23 (0,27) kg/m 2 ) i w grupie placebo (0,23 (0,19) kg/m 2 ). Dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat Badanie 661-115 Badanie 661-115 było trwającym 8 tygodni, podwójnie zaślepionym, badaniem III fazy z udziałem 67 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku 8,6 lat), którzy zostali losowo przydzieleni w stosunku 4:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Symkevi lub do grupy zaślepionej. Grupa otrzymująca produkt leczniczy Symkevi obejmowała pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del (F/F) (n=42) lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i występowała u nich druga mutacja związana z resztkową aktywnością CFTR (F/RF) (n=12).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zaślepionych grupach pacjenci przyjmowali placebo, jeśli byli homozygotyczni i mieli genotyp F/F (n=10), lub iwakaftor, jeśli byli heterozygotyczni i mieli genotyp F/RF (n=3). Pięćdziesięciu czterech pacjentów otrzymywało 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru w skojarzeniu z 75 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała <40 kg na początku badania) lub 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała ≥40 kg na początku badania), w odstępie 12 godzin. U pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor przesiewowa wartość ppFEV 1 wynosiła ≥70% [średnia początkowa wartość ppFEV 1 wynosiła 86,5% (zakres: 57,9; 124,1%)], początkowa wartość LCI 2.5 wynosiła 9,56 (zakres: 6,95; 15,52), a masa ciała ≥15 kg. Pacjenci z nieprawidłową czynnością wątroby lub nerek byli wykluczeni z udziału w badaniu.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nieprawidłową czynność wątroby definiowano jako aktywność dowolnych dwóch lub więcej parametrów ≥3 x GGN spośród AlAT, AspAT, GGT, ALP; stężenie bilirubiny całkowitej ≥2 x GGN lub aktywność AlAT lub AspAT ≥5 x GGN. Nieprawidłową czynność nerek definiowano jako GFR ≤45 ml/min/1,73 m 2 obliczane według wzoru Counahana-Barratta. W badaniu 661-115 leczenie produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem prowadziło do statystycznie istotnego w obrębie grupy zmniejszenia wartości LCI 2.5 od początku badania do tygodnia 8. włącznie. Zmniejszenie wartości LCI 2.5 , zaobserwowane w tygodniu 2., utrzymywało się do tygodnia 8. włącznie. Podsumowanie pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych, patrz tabela 7. Parametry wzrostu, będące eksploracyjnymi punktami końcowymi, pozostawały stabilne przez 8 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Wpływ produktu leczniczego Symkevi na parametry skuteczności (badanie 661-115)
Parametr Wartość początkowa Średnia (SD)N=54 Różnica bezwzględnado tygodnia 8. włącznie* Średnia (95% CI)N=54
Pierwszorzędowy punkt końcowy
LCI2.5 9,56 (2,06) –0,51 (-0,74, –0,29)p <0,0001
Drugorzędowe i inne najważniejsze punktykońcowe
Wynik dla domeny oddechowej kwestionariusza CFQ-R (punkty) 84,6 (11,4) 2,3 (–0,1; 4,6)
ppFEV1 86,5 (12,9) 2,8 (1,0; 4,6)
SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); FEV1: natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. Forced Expiratory Volume in 1 second)* zmiana w obrębie grupy

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach podgrup u pacjentów z genotypem F/F i F/RF średnia bezwzględna zmiana wartości LCI 2.5 w obrębie grupy wynosiła odpowiednio -0,39 (95% CI: -0,67; -0,10) i -0,92 (95% CI: -1,65; -0,20). Średnia zmiana wyniku dla domeny oddechowej kwestionariusza CFQ-R u pacjentów z genotypem F/F i F/RF w obrębie grupy wynosiła odpowiednio 1,4 punktu (95% CI: -1,9; 4,7) oraz 5,6 punktu (95% CI: -2,8; 13,9). W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat o masie ciała od 30 do <40 kg nie badano stosowania dawki 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru. Badanie 661-116 część A Badanie 661-116 część A było otwartym, wieloośrodkowym, trwającym 96 tygodni badaniem III fazy z powtórnym udziałem badanych, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku 6 lat i starszych.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w badaniu 661-116 część A pochodzili z badań 661- 113 część B (n=64) i 661-115 (n=66). Badanie 661-113 było otwartym badaniem III fazy mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Średnie szacunkowe wartości oznaczone metodą najmniejszych kwadratów dla pacjentów pochodzących z badania 661-115 obliczono według danych pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tezakaftor i iwakaftor w poprzedzającym badaniu (n=53). Skuteczność była celem drugorzędowym części A badania. Zmiany obserwowane w poprzedzających badaniach utrzymywały się przez 96 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem: W 96. tygodniu średnia bezwzględna zmiana wartości LCI 2.5 w stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,95 u pacjentów z badania 661-115 (95% CI: -1,38; -0,52).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia bezwzględna zmiana w wyniku w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-Rw stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła 6,0 punktów (95% CI: 1,1; 10,8) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B, a 6,4 punktu (95% CI: 3,5; 9,3) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Średnia bezwzględna zmiana wyniku z-score wskaźnika BMI w stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,07 (SD: 0,61) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B, a 0,05 (SD: 0,52) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mukowiscydozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka tezakaftoru i iwakaftoru u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. W przypadku dawkowania tezakaftoru raz na dobę i iwakaftoru dwa razy na dobę u pacjentów chorych na mukowiscydozę stężenia tezakaftoru i iwakaftoru w osoczu osiągają stan stacjonarny odpowiednio w ciągu 8 dni oraz 3 do 5 dni po rozpoczęciu leczenia. W stanie stacjonarnym współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 2,3 dla tezakaftoru i 3,0 dla iwakaftoru. Ekspozycja na tezakaftor (podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem) zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy zwiększających się dawkach od 10 mg do 300 mg raz na dobę. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru w stanie stacjonarnym przedstawiono w tabeli 8.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 8. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych tezakaftoru i iwakaftoru w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę
Substancjaczynna Cmax(μg/ml) t½ (h) AUC0-24h lub AUC0-12h(μg∙h/ml)*
Tezakaftor 100 mg raz na dobę/iwakaftor 150 mg co 12 godzin Tezakaftor 6,52(1,83) 156(52,7) 82,7 (23,3)
Iwakaftor 1,28(0,440) 9,3 (1,7) 10,9 (3,89)
*AUC0-24h w przypadku tezakaftoru i AUC0-12h w przypadku iwakaftoru

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max ) tezakaftoru po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom po spożyciu posiłku wynosiła około 4 godzin (2 do 6 godzin). Mediana (zakres) wartości t max iwakaftoru po spożyciu posiłku wynosiła około 6 godzin (3 do 10 godzin). Wartość AUC tezakaftoru nie zmieniła się w przypadku podawania z pokarmami zawierającymi tłuszcze w porównaniu z podaniem na czczo. Wartość AUC iwakaftoru w przypadku podawania go w skojarzeniu z tezakaftorem zwiększyła się około trzykrotnie w przypadku podawania razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze. Produkt leczniczy Symkevi i iwakaftor należy więc podawać razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze. Dystrybucja Tezakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami. Iwakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podawaniu doustnym tezakaftoru w dawce 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg co 12 godzin u pacjentów chorych na mukowiscydozę po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła odpowiednio 271 (157) l i 206 (82,9) l. Ani w przypadku tezakaftoru, ani iwakaftoru nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów. Metabolizm Tezakaftor jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro sugerowały, że tezakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg tezakaftoru znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami tezakaftoru obecnymi w krążeniu u ludzi, odpowiadając kolejno za 15%, 31% i 33% całkowitej radioaktywności.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym ekspozycja na każdy z metabolitów M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ jest w przybliżeniu 1,5 raza większa niż ekspozycja na tezakaftor. M1-TEZ ma podobną siłę działania do tezakaftoru i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż tezakaftor lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji tezakaftoru. Iwakaftor także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5. Dwoma, głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na tezakaftor i iwakaftor jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki tezakaftoru lub iwakaftoru. Brak dostępnych danych na temat pacjentów z homozygotycznym genotypem CYP3A4*22. Eliminacja Po podawaniu doustnym tezakaftoru w dawce 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg co 12 godzin u pacjentów chorych na mukowiscydozę po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła odpowiednio 1,31 (0,41) i 15,7 (6,38) l/h. Po podawaniu pacjentom chorym na mukowiscydozę tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w stanie stacjonarnym średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła w odpowiednio około 156 (52,7) godzin i 9,3 (1,7) godziny.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji metabolitów M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ była podobna do wartości obserwowanej w przypadku związku macierzystego. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji metabolitów M1-IVA i M6-IVA wynosiła odpowiednio 11,3 (2,12) h i 14,4 (6,14) h. Po podaniu doustnym tezakaftoru znakowanego izotopem 14 C większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako metabolit M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako metabolit M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 21 dni po podaniu dawki. Mniej niż 1% podanej dawki było wydalane z moczem jako tezakaftor w niezmienionej postaci, co wskazuje, że wydalenie nerkowe nie jest główną drogą eliminacji tezakaftoru u ludzi. Po podaniu doustnym iwakaftoru w monoterapii większość dawki iwakaftoru (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej biotransformacji. W nieznacznym stopniu iwakaftor był wydalany z moczem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Po podawaniu wielokrotnych dawek tezakaftoru i iwakaftoru przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, od 7 do 9 punktów) stwierdzano zwiększenie wartości AUC o około 36% i C max o 10% w przypadku tezakaftoru oraz zwiększenie wartości AUC o 50% w przypadku iwakaftoru w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Na podstawie tych wyników zaleca się zmodyfikowany schemat stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3 w punkcie 4.2). Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów) na farmakokinetykę tezakaftoru i iwakaftoru. Stopień zwiększenia ekspozycji u tych pacjentów nie jest znany, lecz należy się spodziewać, że będzie większy niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz tabela 3 w punkcie 4.2). Nie uważa się, by dostosowanie dawki było konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania tezakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę tezakaftoru podawanego w monoterapii u ludzi tezakaftor i jego metabolity w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (stwierdzono obecność jedynie 13,7% całkowitej dawki radioaktywności w moczu, a za 0,79% odpowiadał niezmieniony produkt leczniczy).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu oceniającym farmakokinetykę iwakaftoru podawanego w monoterapii u ludzi iwakaftor i jego metabolity jedynie w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (stwierdzono obecność jedynie 6,6% całkowitej dawki radioaktywności w moczu). W populacyjnej analizie farmakokinetyki dane uzyskane u 665 pacjentów przyjmujących tezakaftor lub tezakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniach klinicznych II/III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek [N=147; szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR), ustalony za pomocą wzoru MDRD (modyfikacja diety w chorobie nerek, ang. modification of diet in renal disease ) w zakresie 60 do ≤ 89 ml/min/1,73 m 2 ] oraz umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N=7; eGFR w zakresie 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) nie wpływały istotnie na klirens tezakaftoru. Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Płeć Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na tezakaftor u pacjentów rasy białej (n = 652) i innej niż biała (n = 8). Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę iwakaftoru u pacjentów rasy białej (n = 379) i innej niż biała (n = 29) w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Osoby w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem nie włączano pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 72 lat) są porównywalne do obserwowanych u młodszych osób dorosłych.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru przedstawiono w tabeli 9. Nie badano farmakokinetyki skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 9. Średnia (SD) ekspozycja na tezakaftor i iwakaftor w poszczególnych grupach wiekowych
Grupa Dawka Średnia (SD) Średnia (SD) Średnia (SD)
wiekowa AUC0-24h AUC0-12h M1-TEZ
tezakaftoru iwakaftoru AUC0-24h (μg∙h/ml)
(μg∙h/ml) (μg∙h/ml)
6 do < 12 lat< 30 kg TEZ 50 mg raz na dobę/ IVA 75 mg co 12 godzin 58,9 (17,5) 7,1 (1,95) 126 (30,0)
6 do < 12 lat≥ 30 kg* TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin 107 (30,1) 11,8 (3,89) 193 (45,8)
Młodzież TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin 97,1 (35,8) 11,4 (5,5) 146 (35,7)
Dorośli TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin 85,9 (28,0) 11,4 (4,14) 126 (34,9)
*Ekspozycja u pacjentów o masie ciała od ≥30 kg do <40 kg jest wartością przewidywaną na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetyki.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tezakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie tezakaftoru przez łożysko. Badania toksyczności u młodych szczurów narażonych w okresie od 7 do 35 dni po urodzeniu wykazały śmiertelność i umieralność nawet przy małych dawkach. Działania były zależne od dawki i na ogół bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów w okresie od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy największej dawce, która była w przybliżeniu dwukrotnie większa niż zamierzona ekspozycja u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit, M1-TEZ, są substratami dla P-gp.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mniejsza aktywność P-gp w mózgu u młodszych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1- TEZ w mózgu. Wyniki te nie odnoszą się do wskazanej populacji dzieci w wieku od 6 do 11 lat, u której poziomy aktywności P-gp są równoważne z poziomami obserwowanymi u dorosłych. Iwakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Stosowanie iwakaftoru wiązało się z niewielkim zmniejszeniem masy pęcherzyków nasiennych, ze zmniejszeniem ogólnego wskaźnika płodności oraz liczby ciąż u samic kojarzonych z samcami poddawanymi leczeniu oraz z istotnym zmniejszeniem liczby powstających ciałek żółtych i miejsc implantacji, a następnie ze zmniejszeniem średniej liczebności miotu oraz średniej liczby żywych embrionów przypadających na miot u samic poddawanych leczeniu.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach płodności jest w przybliżeniu pięciokrotnie większy od ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania w postaci preparatu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru dorosłym ludziom przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD). W badaniu przed- i pourodzeniowym iwakaftor zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu czterokrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania w postaci skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru dorosłym ludziom w dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie iwakaftoru przez łożysko. Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. do 35.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia po urodzeniu podawano dawki iwakaftoru 0,25 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na iwakaftor i jego metabolity w przypadku stosowania w postaci preparatu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych iwakaftorem od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na iwakaftor poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych iwakaftorem. Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane. Tezakaftor z iwakaftorem W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano tezakaftor i iwakaftor w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromelozy octanobursztynian Sodu laurylosiarczan (E487) Hypromeloza 2910 (E464) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki (Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane) Hypromeloza 2910 (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Otoczka tabletki (Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane) Hypromeloza 2910 (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane 4 lata Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister wykonany z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i polichlorku winylu (PVC) z pokryciem z folii aluminiowej wzmocnionej papierem. Wielkości opakowań: 28 tabletek (4 blistry po 7 tabletek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 37,5 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 25 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 50 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 50 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 100 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Jasnopomarańczowa tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „T50” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 6,4 mm × 12,2 mm).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane Pomarańczowa tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „T100” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 7,9 mm × 15,5 mm).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaftrio w postaci tabletek jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u pacjentów w wieku co najmniej 6 lat, którzy mają co najmniej jedną mutację F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kaftrio powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4.). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych podano w Tabeli 1.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych
Wiek Masa ciała Dawka poranna Dawka wieczorna
6 do <12 lat <30 kg Dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftorui 50 mg eleksakaftoru Jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru
6 do <12 lat ≥30 kg Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftorui 100 mg eleksakaftoru Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru
12 lati powyżej - Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftorui 100 mg eleksakaftoru Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od:  pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze.  pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie

Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek Masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
6 do<12 lat <30 kg Naprzemienne każdego dnia rano:w pierwszym dniu;Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. Dwie tabletki zawierające 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i 50 mg ELX dwa razy w tygodniu w przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.
6 do<12 lat ≥30 kg Naprzemienne każdego dnia rano:(IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu;iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. Dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELXdwa razy w tygodniuw przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.
12 lati powyżej - Naprzemienne każdego dnia rano:(IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu;iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. Dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELXdwa razy w tygodniuw przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
 dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.  dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru  jedna tabletka zawierająca 150 mg  dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru  jedna tabletka zawierająca 150 mg Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Kaftrio należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3). Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kaftrio. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniamiczynności wątroby
Wiek Masa ciała Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha) Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do <12 lat <30 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie należy stosować
W przypadku stosowania produktu leczniczego Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem:
50 mg ELX rano;50 mg ELX rano.
Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni.
Nie należy przyjmować dawki wieczornej tabletki zawierającejIVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
 dzień 1.: dwie tabletki zawierające 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie

6 do <12 lat ≥30 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie należy stosować
W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem:
Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni.
Nie należy przyjmować dawkiwieczornej tabletki zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
 dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano;  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie

12 lati powyżej - Nie ma konieczności dostosowania dawki Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie należy stosować
W przypadku stosowania produktu leczniczego Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem:
Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni.
Nie należy przyjmować dawkiwieczornej tabletki zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
 dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano;  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaftrio w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ obecnie nie ma danych klinicznych potwierdzających inne sposoby podawania. Nie należy żuć ani kruszyć tabletek. Produkt leczniczy Kaftrio należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia produktem leczniczym Kaftrio należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on produkt złożony zawierający skojarzenie IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA). Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym), a leczenie należy stosować tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA niż u pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Ocena aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) oraz stężenia bilirubiny całkowitej jest zalecana u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach (patrz punkt 4.2.). U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku aktywności AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem IVA+TEZ+ELX (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano poprawę objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów po przeszczepie narządu. Interakcje z często stosowanymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5. Epizody wysypki Częstość występowania epizodów wysypki była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest stosowne.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Zalecenia dotyczące dawkowania oparto na profilu farmakokinetycznym i wiedzy uzyskanej w badaniach z zastosowaniem produktu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru (TEZ+IVA) w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) oraz iwakaftoru (IVA) w monoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A powoduje istotne zmniejszenie ekspozycji na IVA i oczekuje się, że powoduje ono zmniejszenie ekspozycji także na ELX i TEZ, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz punkt 4.5 i tabela 2 w punkcie 4.2). Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych schematami zawierającymi IVA. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę ELX, TEZ i (lub) IVA Induktory CYP3A ELX, TEZ i IVA są substratami CYP3A (IVA jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. Jednoczesne stosowanie IVA z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało pole pod krzywą (ang. area under the curve , AUC) IVA. Można się również spodziewać, że ekspozycja na ELX i TEZ będzie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.4). Przykłady silnych induktorów CYP3A:  ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie AUC ELX 2,8 razy i zwiększenie AUC TEZ 4,0–4,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania z itrakonazolem i ketokonazolem wartość AUC IVA zwiększyła się odpowiednio 15,6 razy i 8,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady silnych inhibitorów CYP3A:  ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol;  telitromycyna i klarytromycyna. Symulacje wskazywały, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, flukonazolem, erytromycyną i werapamilem, może zwiększać wartość AUC ELX i TEZ około 1,9– 2,3 razy. Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało zwiększenie AUC IVA 2,9 razy.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady umiarkowanych inhibitorów CYP3A:  flukonazol;  erytromycyna. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na ELX, TEZ i IVA. W trakcie leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2). Możliwość interakcji z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że ELX jest substratem dla transportera wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein , P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), lecz nie jest substratem dla OATP1B1 ani OATP1B3.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i BCRP na ekspozycję na ELX ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. W badaniach in vitro wykazano, że TEZ jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide ) oraz transporterów wypływu P-gp i BCRP. TEZ nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na TEZ ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2-TEZ (metabolit TEZ) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp (np. cyklosporyny) z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX .
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
W badaniach in vitro wykazano, że IVA nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na IVA i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają ELX, TEZ i (lub) IVA Substraty CYP2C9 IVA może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX i IVA zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
Możliwość interakcji z transporterami Jednoczesne podawanie IVA lub TEZ+IVA z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało AUC digoksyny 1,3 razy. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez IVA. Podawanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. ELX i M23-ELX hamują wychwyt OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro . Produkt złożony TEZ+IVA powodował zwiększenie AUC pitawastatyny, substratu OATP1B1, 1,2 razy.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA może zwiększyć ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów, takie jak statyny, gliburyd, nateglinid i repaglinid. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami OATP1B1 lub OATP1B3 należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Bilirubina jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. W badaniu 445-102 obserwowano łagodne zwiększenie średniego stężenia bilirubiny całkowitej (zmiana od początku badania do 4,0 µmol/l). Wynik ten jest zgodny z hamowaniem transporterów bilirubiny OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przez ELX i M23-ELX. ELX i IVA są inhibitorami BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami BCRP, takie jak rozuwastatyna. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami BCRP należy stosować odpowiednie monitorowanie.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA razem z produktem złożonym zawierającym etynyloestradiol/lewonorgestrel i wykazano, że skojarzenie to nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i IVA wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ELX, TEZ lub IVA u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu IVA+TEZ+ELX w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że ELX, TEZ i IVA przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu IVA+TEZ+ELX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu ELX, TEZ i IVA na płodność u ludzi. Przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji TEZ nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
ELX i IVA wpływały na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, produkt leczniczy TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, a także IVA w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, były: ból głowy (17,3%), biegunka (12,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,9%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (10,9%). Ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki, które wystąpiły u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, zgłoszono u 1,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane obserwowane w przypadku stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia górnych dróg oddechowych*, zapalenie nosa i gardła bardzo często
Zapalenie błony śluzowej nosa*, grypa* często
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Hipoglikemia* często
Zaburzenia psychiczne Depresja nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy*, zawroty głowy* bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego często
Niedrożność ucha niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa* bardzo często
Wodnisty katar*, niedrożność zatok, zaczerwienienie gardła, zaburzenia oddychania* często
Świszczący oddech* niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka*, ból brzucha* bardzo często
Nudności, ból w nadbrzuszu*, wzdęcia* często

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej* bardzo często
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginianowej* bardzo często
Uszkodzenie wątroby† nieznana
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej† nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka* bardzo często
Trądzik*, świąd* często
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Zmiana guzkowata w piersi często
Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawkisutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej niezbyt często
Badania diagnostyczne Obecność bakterii w plwocinie bardzo często
Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi* bardzo często
Zwiększone ciśnienie tętnicze* niezbyt często
*Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA.†W danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w czasie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, w tym niewydolność wątrobyprowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym. Na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące z poniższych badań były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w badaniu 445-102:  trwające 4 tygodnie, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 107 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-103);  trwające 192 tygodnie, otwarte badanie bezpieczeństwa i skuteczności (badanie 445-105) z powtórnym udziałem 506 badanych z badań 445-102 i 445-103;  trwające 8 tygodni, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 258 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-104);  trwające 24 tygodnie otwarte badanie (badanie 445-106) z udziałem 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 24 tygodnie, randomizowane, kontrolowane placebo badanie (badanie 445-116) z udziałem 121 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 192 tygodnie, dwuczęściowe (część A i część B), otwarte badanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (badanie 445-107) z powtórnym udziałem pacjentów wieku 6 lat i starszych z badania 445-106, z analizą części A (96 tygodni) przeprowadzoną u 64 pacjentów;  trwające 24 tygodnie, otwarte badanie (badanie 445-111) z udziałem 75 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,5%, 2,5% oraz 7,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas badań otwartych niektórzy pacjenci przerywali leczenie ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Epizody wysypki W badaniu 445-102 częstość występowania epizodów wysypki (tj.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
wysypki i wysypki świądowej) wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie epizodów wysypki było zasadniczo łagodne lub umiarkowane. Częstość występowania epizodów wysypki z uwzględnieniem płci pacjentów wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych produktem IVA+TEZ+ELX częstość występowania wysypki wynosiła 20,5% u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne i 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4). Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnej wartości aktywności kinazy fosfokreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Obserwowane przypadki zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej były zwykle przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich poprzedzał wysiłek fizyczny. Żaden z pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej. Zwiększone ciśnienie tętnicze W badaniu 445-102 maksymalne zwiększenie, względem początku badania, średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX (wartości początkowe: 113 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 69 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartości początkowe: 114 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 70 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość skurczowego ciśnienia tętniczego >140 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia tętniczego >90 mmHg wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 3,5% i 3,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach 102, 103, 104, 106 i 111 pochodzą z ocen prowadzonych u 228 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów. W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 8, > 5 lub > 3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% oraz 10,6%.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej > 2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% oraz 8,0%. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Wysypka W badaniu 445-111, u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u 15 (20,0%) uczestników wystąpił co najmniej 1 epizod wysypki, u 4 (9,8%) kobiet i 11 (32,4%) mężczyzn.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Zmętnienie soczewki U jednego pacjenta wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki. Inne szczególne grupy pacjentów Z wyjątkiem związanych z płcią różnic w występowaniu wysypki profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in one second , ppFEV 1 ) oraz regionów geograficznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX32 Mechanizm działania ELX i TEZ to korektory CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne w zakresie przetwarzania i transportu na poziomie komórkowym białka F508del-CFTR, zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. IVA zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania), który tworzy białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania ELX, TEZ i IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności białka CFTR mierzonej na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem białka CFTR.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odniesieniu do wariantów CFTR w drugim allelu, innych niż F508del, nie jest jasne, czy i do jakiego stopnia skojarzenie ELX+TEZ+IVA również zwiększa poziom tych zmutowanych wariantów CFTR na powierzchni komórki i zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania). Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu 445-102 (pacjenci z mutacją F508del w jednym allelu, u których w drugim allelu znajduje się mutacja będąca czynnikiem predykcyjnym braku wytwarzania białka CFTR lub wytwarzania białka CFTR z defektem transportu chlorków niereagującego na inne modulatory CFTR [IVA i TEZ+IVA] w warunkach in vitro ) zaobserwowano zmniejszenie stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4., które utrzymywało się przez cały 24-tygodniowy okres leczenia.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą placebo w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; p <0,0001). W badaniu 445-103 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del ) różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4. włącznie wynosiła -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p <0,0001). W badaniu 445-104 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
włącznie w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wynosiła -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p <0,0001). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą kontrolną (grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA) wynosiła -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p <0,0001). W badaniu 445-106 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (n=62) do tygodnia 24. włącznie (n=60) wynosiła -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2) * . Średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 12. włącznie (n=59) wynosiła -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia. W badaniu 445-116 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało zmniejszenie stężenia chlorków w pocie do tygodnia 24. włącznie w porównaniu z placebo. Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS), pod względem bezwzględnej zmiany stężenia chlorków w pocie od początku badania do 24. tygodnia włącznie, pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo wynosiła -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominalna wartość p <0,0001).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Wpływ na odstęp QT W dawkach do dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki ELX i trzykrotności maksymalnej zalecanej dawki TEZ i IVA odstęp QT/QTc u zdrowych osób nie ulegał klinicznie istotnemu wydłużeniu. Częstość akcji serca W badaniu 445-102 zaobserwowano średnie zmniejszenie akcji serca o 3,7–5,8 uderzeń na minutę (ang. beats per minute , bpm) względem początku badania (76 bpm) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę wykazano w sześciu badaniach III fazy. Pacjenci włączeni do tych badań byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji (MF), defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie obejmowały wszystkich heterozygot z mutacją F508del . Badanie 445-102 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z mutacją F508del w jednym allelu oraz mutacją MF w drugim allelu. U pacjentów z mukowiscydozą kwalifikujących się do tego badania musiały występować albo mutacje klasy I stanowiące czynnik predykcyjny braku wytwarzania białka CFTR (w tym mutacje nonsensowne, kanoniczne mutacje splicingowe oraz małe (≤ 3 nukleotydów) i duże (> 3 nukleotydów) mutacje typu wstawianie/usuwanie ramek odczytu), albo mutacje zmiany sensu, w wyniku których powstaje białko z defektem transportu chlorków, które nie wykazuje odpowiedzi na IVA i TEZ+IVA in vitro .
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszymi allelami z minimalną wartością funkcji ocenianymi w badaniu były: G542X, W1282X, R553X i R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A oraz 1898+1G→A; 3659delC i 394delTT; CFTRdele2,3; i N1303K, I507del, G85E, R347P i R560T . W sumie 403 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,2 roku) zostało poddanych randomizacji i otrzymywało placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 61,4% (zakres: od 32,3% do 97,1%). Badanie 445-103 było trwającym 4 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del . W sumie 107 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 28,4 roku) otrzymywało schemat z zastosowaniem TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie zostali oni poddani randomizacji i otrzymywali albo produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 60,9% (zakres: od 35,0% do 89,0%). Badanie 445-104 było trwającym 8 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów będących heterozygotami pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania (gating) lub resztkową aktywnością CFTR (RF). W sumie 258 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 37,7 roku) otrzymywało albo IVA (F/gating), albo produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (F/RF) w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego i w trakcie okresu leczenia, a pacjenci z genotypem F/R117H otrzymywali IVA podczas okresu wstępnego.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie pacjenci zostali poddani randomizacji i albo otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo dalej podawano im modulator CFTR stosowany w okresie wstępnym. Wartość ppFEV 1 u pacjentów podczas badań przesiewowych wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 67,6% (zakres: od 29,7% do 113,5%). Badanie 445-106 było trwającym 24 tygodnie otwartym badaniem z udziałem pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. W sumie 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 9,3 roku) otrzymywało produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie masy ciała. Pacjentom o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. Podczas badań przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥40% oraz masę ciała ≥15 kg. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wyniosła 88,8% (zakres: 39,0%; 127,1%). Badanie 445-116 było trwającym 24 tygodnie randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku na początku badania: 9,2 roku), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. Łącznie 121 pacjentów zostało randomizowanych do grupy otrzymującej placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjentom, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. W badaniach przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥ 70% (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania: 89,3% [zakres: 44,6%; 121,8%]), wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index ) LCI 2,5 ≥ 7,5 (średnia wartość LCI 2,5 na początku badania: 10,01 [zakres: 6,91; 18,36]) oraz masę ciała ≥ 15 kg. U pacjentów w tych badaniach kontynuowano stosowane dotychczas leczenie mukowiscydozy (np. leki rozszerzające oskrzela, wziewne antybiotyki, dornazę alfa i hipertoniczny roztwór soli), lecz przerwano wcześniejsze leczenie modulatorami CFTR, z wyjątkiem badanych produktów leczniczych. U pacjentów potwierdzono rozpoznanie mukowiscydozy. Pacjenci z zakażeniem płuc wywołanym przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, w tym m.in.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus , lub nieprawidłowymi wynikami testu czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, ALP, GGT ≥ 3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 2 × GGN) byli wyłączeni z udziału w badaniach 445-102, 445-103, 445-104 i 445-106. Pacjenci w badaniach 445- 102 i 445-103 kwalifikowali się do wzięcia udziału w 192-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badanie 445-105). Pacjenci w badaniach 445-104, 445-106 i 445-116 kwalifikowali się do wzięcia udziału w osobnych otwartych badaniach w fazie przedłużenia. Badanie 445-102 W badaniu 445-102 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 24. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu z placebo powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 14,3 punktu procentowego (95% CI: 12,7; 15,8; p <0,0001) (patrz tabela 5).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24-tygodniowym okresie leczenia. Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, początkowej wartości ppFEV 1 , płci oraz regionu geograficznego. W sumie u 18 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA stwierdzono wartość ppFEV 1 <40 punktów procentowych na początku badania. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej podgrupie były zgodne z obserwowanymi w populacji ogólnej. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą placebo do tygodnia 24. włącznie wynosiła w tej podgrupie 18,4 punktu procentowego (95% CI: 11,5; 25,3). Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 5.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza Statystyka Placebo N = 203 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 Średnia (SD) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 24. włącznie (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-0,4 (0,5) 14,3 (12,7; 15,8)p <0,000113,9 (0,6)
Najważniejsze drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 4. (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-0,2 (0,6) 13,7 (12,0; 15,3)p <0,000113,5 (0,6)
Liczba zaostrzeń Liczba zdarzeń (odsetek zdarzeń 113 (0,98) 41 (0,37)
objawów ze strony płuc rocznie†)
od początku badania do Częstość względna (95% CI) nd. 0,37 (0,25; 0,55)
tygodnia 24. włącznie* Wartość p nd. p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Średnia (SD) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania dotygodnia 24. włącznie (mmol/l) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-0,4 (0,9) -41,8 (-44,4; -39,3)p <0,0001-42,2 (0,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie odpoczątku badania do tygodnia 4. (mmol/l) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.0,1 (1,0) -41,2 (-44,0; -38,5)p <0,0001-41,2 (1,0)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariuszaCFQ-R (punkty) Średnia (SD) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 24. włącznie (punkty) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-2,7 (1,0) 20,2 (17,5; 23,0)p <0,000117,5 (1,0)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza Statystyka Placebo N = 203 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 4. (punkty) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-1,9 (1,1) 20,1 (16,9; 23,2)p <0,000118,1 (1,1)
Początkowa wartość BMI (kg/m2) Średnia (SD) 21,31(3,14) 21,49 (3,07)
Bezwzględna zmiana wartości BMI odpoczątku badania do tygodnia 24. (kg/m2) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.0,09 (0,07) 1,04 (0,85; 1,23)p <0,00011,13 (0,07)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index).*Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc.†Szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie obliczono w oparciu o okres 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-103 W badaniu 445-103 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 4. okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu ze schematem obejmującym produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 10,0 punktu procentowego (95% CI: 7,4; 12,6; p <0,0001) (patrz tabela 6). Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 6. W analizie post hoc pacjentów z ostatnio stosowanym modulatorem CFTR (N = 66) i bez ostatnio stosowanego modulatora CFTR (N = 41) zaobserwowano poprawę ppFEV 1 odpowiednio o 7,8 punktu procentowego (95% CI: 4,8; 10,8) i 13,2 punktu procentowego (95% CI: 8,5; 17,9).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-103)
Analiza* Statystyka Produkt leczniczy TEZ+IVAw skojarzeniu z IVAN = 52 Produkt leczniczy IVA+TEZ+EL Xw skojarzeniu z IVAN = 55
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 Średnia (SD) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 4. (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE) nd.nd.0,4 (0,9) 10,0 (7,4; 12,6)p <0,000110,4 (0,9)
Najważniejsze drugorzędowe
Początkowe stężeniejonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Średnia (SD) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0)
Bezwzględna zmiana Różnica między terapiami (95% CI) nd. -45,1
stężenia jonów (-50,1; -40,1)
chlorkowych w pocie Wartość p nd. p <0,0001
od początku badania Wartość zmiany w obrębie grupy 1,7 (1,8) -43,4 (1,7)
do tygodnia 4. (SE)
(mmol/l)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ- R (punkty) Średnia (SD) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ- R od początku badania do tygodnia 4.(punkty) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE) nd.nd.-1,4 (2,0) 17,4 (11,8; 23,0)p <0,000116,0 (2,0)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD —odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-104 W badaniu 445-104 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana w obrębie grupy wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie, w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 3,7 punktu procentowego od początku badania (95% CI: 2,8; 4,6; p <0,0001) (patrz tabela 7). Ogólną poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 , regionu geograficznego i grup genotypowych (F/gating lub F/RF). Pierwszorzędowy i drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 7. W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/gating różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 50) i grupą otrzymującą IVA (N = 45) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 5,8 punktu procentowego (95% CI: 3,5; 8,0).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/RF różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 82) i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (N = 81) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 2,0 punktu procentowego (95% CI: 0,5; 3,4). Wyniki w podgrupach o genotypie F/gating i F/RF w odniesieniu do poprawy stężenia jonów chlorkowych w pocie i wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R były zgodne z ogólnymi wynikami.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza* Statystyka Grupa kontrolna† N = 126 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 Średnia (SD) 68,1 (16,4) 67,1 (15,7)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 8. włącznie (punkty procentowe) Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p 0,2 (-0,7; 1,1)nd. 3,7 (2,8; 4,6)p <0,0001
Najważniejsze i inne drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie w porównaniuz grupą kontrolną (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p nd.nd. 3,5 (2,2; 4,7)p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Średnia (SD) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włącznie(mmol/l) Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p 0,7 (-1,4; 2,8)nd. -22,3 (-24,5; -20,2)p <0,0001
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (mmol/l) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p nd.nd. -23,1 (-26,1; -20,1)p <0,0001
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R(punkty) Średnia (SD) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI) 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza* Statystyka Grupa kontrolna† N = 126 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
badania do tygodnia 8. włącznie(punkty)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (punkty) Różnica między terapiami (95% CI) nd. 8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania IVA lub produktu leczniczego TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.†Grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymująca produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniuz IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-105 Badanie 445-105 było 192-tygodniowym, otwartym badaniem w fazie przedłużenia mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjenci, którzy wcześniej brali udział w badaniach 445-102 (N = 399) i 445-103 (N = 107), otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W badaniu 445-105 u pacjentów z grup kontrolnych w badaniach nadrzędnych wykazano poprawę w zakresie punktów końcowych skuteczności, zgodną z obserwowaną u uczestników, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych. U pacjentów z grup kontrolnych, jak również pacjentów, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych, wykazano utrzymującą się poprawę. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności zestawiono w tabeli 8.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8. Badanie 445-105: Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (pacjenci z mutacją F/MF i F/F)
Badanie 445-105, 192. tydzień
Placebo w badaniu445-102 IVA/TEZ/ELXw badaniu 445-102 TEZ/IVAw badaniu 445-103 IVA/TEZ/ELXw badaniu 445-103N = 55
Analiza Statystyka N = 203 N = 196 N = 52
Bezwzględna n 136 133 32 36
zmiana wartości Średnia LS 15,3 13,8 10,9 10,7
ppFEV1 odpoczątku badania* 95% CI (13,7; 16,8) (12,3; 15,4) (8,2; 13,6);; (8,1; 13,3)
(punkty
procentowe)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania* (mmol/l) nŚrednia LS95% CI 133-47,0(-50,1; -43,9); 128-45,3(-48,5; -42,2) 31-48,2(-55,8; -40,7) 38-48,2(-55,1; -41,3)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc podczas okresu skojarzonego leczenia trzema produktami leczniczymi (ang. Triple Combination, TC), obejmującego skumulowane danedotyczące skuteczności† Liczba zdarzeńSzacunkowa liczba zdarzeń na rok (95% CI) 3850,21 (0,17; 0,25) 710,18 (0,12; 0,25)
Bezwzględna n 144 139 32 42
zmiana wartości Średnia LS 1,81 1,74 1,72 1,85
BMI od początkubadania* (kg/m2) 95% CI (1,50; 2,12) (1,43; 2,05) (1,25; 2,19) (1,41; 2,28)
Bezwzględna n 144 139 32 42
zmiana masy ciała Średnia LS 6,6 6,0 6,1 6,3
od początkubadania* (kg) 95% CI (5,5; 7,6) (4,9; 7,0) (4,6; 7,6) (4,9; 7,6)
Bezwzględna n 148 147 33 42
zmiana wartości Średnia LS 15,3 18,3 14,8 17,6
wyników ocenyobjawów ze strony 95% CI (12,3; 18,3) (15,3; 21,3) (9,7; 20,0) (12,8; 22,4)
układu
oddechowego
według
kwestionariusza
CFQ-R od
początku badania*
(punkty)
ppFEV1 = procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SwCl = jony chlorkowe w pocie (ang. sweat chloride); PEx = zaostrzenie objawów płucnych (ang. pulmonary exacerbation); BMI = wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); CFQ-R RD= poprawiony kwestionariusz dotyczący objawów ze strony układu oddechowego w mukowiscydozie (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised Respiratory Domain); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval).* Początek badania = początek badania nadrzędnego.† W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy IVA/TEZ/ELX, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z badań nadrzędnych z 192 tygodni leczenia w badaniu 445-105 (N = 255, w tym 4 pacjentów, którzy nie przeszli do badania 445-105). W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebolub TEZ/IVA, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z 192 tygodni leczenia wyłącznie w badaniu 445-105 (N = 255).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat Badanie 445-106 W badaniu 445-106 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 9.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (N=66) (badanie 445-106)
Analiza Średnia na początku badania (SD) Zmiana bezwzględna do 12. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI) Zmiana bezwzględna do 24. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI)*
ppFEV1 (punkty procentowe) n=62 88,8 (17,7) n=599,6 (7,3; 11,9) n=5910,2 (7,9; 12,6)
CFQ-R (ang. CFQ-Rrespiratory domain) (punkty) n=65 80,3 (15,2) n=655,6 (2,9; 8,2) n=657,0 (4,7; 9,2)
Współczynnik z-score dla stosunku BMI i wieku n=66-0,16 (0,74) n=580,22 (0,13; 0,30)† n=330,37 (0,26; 0,48)‡
Współczynnik z-score dla stosunku masy ciała i wieku n=66-0,22 (0,76) n=580,13 (0,07; 0,18)† n=330,25 (0,16; 0,33)‡
Współczynnik z-score dla stosunku wzrostu i wieku n=66-0,11 (0,98) n=58-0,03 (-0,06; 0,00)† n=33-0,05 (-0,12; 0,01)‡
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc†† nd. nd. n=664 (0,12)§
Wartość LCI2.5 n=539,77 (2,68) n=48-1,83 (-2,18; -1,49) n=50-1,71 (-2,11; -1,30)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); nd. — nie dotyczy; LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia.† Ocena w 12. tygodniu.‡ Ocena w 24. tygodniu.††Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc.§ Liczba zdarzeń i szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie na podstawie okresu 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-107 Badanie 445-107 jest trwającym 192 tygodnie, dwuczęściowym (część A i część B), otwartym badaniem w fazie przedłużenia, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności długotrwałego leczenia produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX u pacjentów, którzy ukończyli badanie 445-106. Punkty końcowe skuteczności uwzględniono jako drugorzędowe punkty końcowe. Analizę części A przeprowadzono w 96. tygodniu u 64 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych. Po dodatkowych 96 tygodniach leczenia wykazano trwałą poprawę wartości ppFEV 1 , stężenia jonów chlorkowych w pocie, wyniku kwestionariusza CFQ-R RD oraz wskaźnika LCI 2,5 , co jest zgodne z wynikami zaobserwowanymi w badaniu 445-106. Badanie 445-116 W badaniu 445-116 leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat spowodowało statystycznie istotną poprawę w ciągu 24 tygodni w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (LCI 2,5 ).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS) pod względem bezwzględnej zmiany wskaźnika LCI 2,5 od początku badania do 24. tygodnia włącznie pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo, wynosiła -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p <0,0001). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mukowiscydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka ELX, TEZ i IVA u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. Po rozpoczęciu dawkowania ELX i TEZ raz na dobę oraz IVA dwa razy na dobę stężenia ELX, TEZ i IVA w osoczu osiągają stan stacjonarny w ciągu około 7 dni w przypadku ELX, w ciągu 8 dni w przypadku TEZ oraz w ciągu 3–5 dni w przypadku IVA. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego w wyniku podawania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 3,6 dla ELX, 2,8 dla TEZ i 4,7 dla IVA. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów z mukowiscydozą w wieku co najmniej 12 lat przedstawiono w tabeli 10.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 10. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 12 lat
Dawka Substancja czynna Cmax (μg/ml) AUC0-24h, ss lub AUC0-12h, ss(μg∙h/ml)*
IVA 150 mg co12 godzin/TEZ 100 mg i ELX 200 mg raz na dobę ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5)
TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2)
IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); Cmax: zaobserwowane stężenie maksymalne (ang. maximum observed concentration); AUCss — pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym*AUC0-24h w przypadku ELX i TEZ oraz AUC0-12h w przypadku IVA

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Całkowita biodostępność ELX po podaniu doustnym po spożyciu posiłku wynosi około 80%. Wchłanianie ELX charakteryzuje mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max ) wynosząca około 6 godzin (od 4 do 12 godzin), podczas gdy mediana (zakres) t max TEZ i IVA wynosi odpowiednio około 3 godzin (od 2 do 4 godzin) i 4 godzin (od 3 do 6 godzin). Ekspozycja na ELX (AUC) zwiększa się w przybliżeniu od 1,9 do 2,5 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów w porównaniu z podawaniem na czczo. Ekspozycja na IVA zwiększa się w przybliżeniu od 2,5 do 4 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo, natomiast ekspozycja na TEZ nie zależy od posiłków (patrz punkt 4.2). Ponieważ ekspozycja na ELX po podaniu skojarzenia IVA+TEZ+ELX w postaci granulatu była o około 20% mniejsza w porównaniu z ekspozycją po podaniu referencyjnego skojarzenia IVA+TEZ+ELX w postaci tabletek, tych dwóch postaci produktu leczniczego nie można stosować zamiennie.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja ELX wiąże się z białkami osocza w >99%, a TEZ w około 99%, przy czym obie cząsteczki wiążą się głównie z albuminami. IVA wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami, ale także z α-1-kwaśną glikoproteiną i ludzką gammaglobuliną. Po podawaniu doustnym produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji ELX, TEZ i IVA wynosiła odpowiednio 53,7 (17,7) l, 82,0 (22,3) l i 293 (89,8) l. W przypadku ELX, TEZ i IVA nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów. Metabolizm ELX jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 200 mg ELX znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związek M23-ELX był jedynym głównym metabolitem obecnym w krążeniu. M23-ELX ma podobną siłę działania do ELX i jest uważany za farmakologicznie czynny. TEZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg TEZ znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami TEZ obecnymi w krążeniu u ludzi. M1-TEZ ma podobną siłę działania do TEZ i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż TEZ lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji TEZ. IVA także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że IVA jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5. Dwoma, głównymi metabolitami IVA u ludzi są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania IVA i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na TEZ, IVA, i ELX jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki TEZ, IVA lub ELX. Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów. Eliminacja Po stosowaniu dawek wielokrotnych podawanych po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h i 10,2 (3,13) l/h. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej ELX, TEZ i IVA po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi odpowiednio około 24,7 (4,87) godziny, 60,3 (15,7) godziny i 13,1 (2,98) godziny.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (SD) efektywnego okresu półtrwania TEZ po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi 11,9 (3,79) godziny. Po podaniu doustnym ELX znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki ELX (87,3%) była eliminowana z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po podaniu doustnym TEZ znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 26 dni po podaniu dawki. Po podaniu doustnym IVA znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki IVA (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej przemianie metabolicznej. ELX, TEZ i IVA były wydalane z moczem w postaci niezmienionej w nieistotnym stopniu.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie ELX w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem złożonym TEZ+IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów). Po podawaniu wielokrotnych dawek ELX, TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa- Pugha, 7–9 punktów) stwierdzano większą o około 25% wartość AUC i większą o 12% wartość C max w przypadku ELX, większą o 73% wartość AUC i większą o 70% wartość C max dla M23-ELX, większą o 20% wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku TEZ, mniejszą o 22% wartość AUC i mniejszą o 20% wartość C max dla M1-TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na całkowitą ekspozycję (na podstawie zsumowanych wartości ELX i jego metabolitu M23-ELX) był o 36% większy pod względem AUC i o 24% większy pod względem C max w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Tezakaftor i iwakaftor Po podawaniu wielokrotnych dawek TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzano większą o około 36% wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Iwakaftor W badaniu z zastosowaniem IVA w monoterapii u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość C max IVA była podobna, jednak wartość AUC 0-∞ IVA była około 2,0 razy większa w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania ELX w monoterapii ani w skojarzeniu z TEZ i IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR] poniżej 30 ml/min) ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę ELX, TEZ i IVA u ludzi ELX, TEZ i IVA w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (odpowiednio jedynie 0,23%, 13,7% [0,79% w postaci niezmienionej] i 6,6% całkowitej dawki radioaktywności). W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na ELX była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N = 75; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 341; eGFR co najmniej 90 ml/min). Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u 817 pacjentów otrzymujących TEZ w monoterapii lub w skojarzeniu z IVA w badaniach II lub III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek (N = 172; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N = 8; eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min) nie wpływały istotnie na klirens TEZ (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Parametry farmakokinetyczne ELX (porównanie 244 mężczyzn i 174 kobiet), TEZ i IVA są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ELX w analizie farmakokinetyki populacyjnej u osób rasy białej (N = 373) i innej niż biała (N = 45). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 30 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 1 osobę rasy mieszanej i 14 osób o innym pochodzeniu etnicznym (bez osób rasy azjatyckiej). Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na TEZ u osób rasy białej (N = 652) i innej niż biała (N = 8). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 5 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów oraz 3 rdzennych mieszkańców Hawajów lub innych wysp Pacyfiku. Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę IVA u osób rasy białej (N = 379) i innej niż biała (N = 29) na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 27 Afroamerykanów oraz 2 osoby rasy azjatyckiej. Osoby w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycję na ELX, TEZ i IVA w badaniach III fazy ustaloną na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 11. Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat mieści się w zakresie obserwowanym u pacjentów w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 11. Średnia (SD) ekspozycja na ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ i IVA obserwowana w stanie stacjonarnym w poszczególnych grupach wiekowych i w odniesieniu do podanych dawek
Grupa wiekowa/ma sa ciała Dawka ELX AUC0-24h,ss(µg∙h/ml) M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) TEZ AUC0-24h,ss(µg∙h/ml) M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) IVA AUC0-12h,ss(µg∙h/ml)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,10 kg do<14 kg(N = 16) IVA 60 mg raz na dobę rano/TEZ 40 mg raz na dobę/ELX 80 mg raz na dobę oraz IVA 59,5 mg raz na dobę wieczorem 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,≥14 kg (N = 59) IVA 75 mg co 12 godzin/TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę 138 (47,0) 59,0 (32,7) 90,2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11)
Pacjenciw wieku od 6 do <12 lato masie ciała<30 kg(N = 36) IVA 75 mg co 12 godzin/TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenciw wieku od 6 do <12 lat, o masie ciała≥30 kg (N = 30) IVA 150 mg co 12 godzin/TEZ 100 mg raz na dobę/ELX 200 mg raz na dobę 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
Młodzież (w wieku od 12 do<18 lat)(N = 72) IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (33,3) 10,6 (3,35)
Dorośli pacjenci (w wieku≥18 lat) (N = 179) IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); AUCss: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Eleksakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse- effect level , NOAEL) w badaniach płodności wynosił 55 mg/kg mc./dobę (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose , MRHD] na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samców szczura i 25 mg/kg mc./dobę (4-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samic szczura. U szczura przy dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) degeneracja i atrofia kanalików nasiennych jest skorelowana z oligo- lub aspermią oraz obecnością resztek komórkowych w najądrzach.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W jądrach u psa obserwowano minimalną lub łagodną, obustronną degenerację/atrofię kanalików nasiennych u samców otrzymujących ELX w dawce 14 mg/kg mc./dobę (15-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu), która nie ustępowała w okresie regeneracji, lecz nie wiązała się z dalszymi następstwami. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. ELX nie miał działania teratogennego w dawkach 40 mg/kg mc./dobę u szczurów i 125 mg/kg mc./dobę u królików (w przybliżeniu większych o odpowiednio 9 i 4 razy od MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu [w przypadku szczura] oraz AUC ELX [w przypadku królika]), a obserwacje dotyczące wpływu na rozwój ograniczały się do mniejszej średniej masy ciała płodu przy dawkach ≥25 mg/kg mc./dobę. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie ELX przez łożysko.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tezakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie TEZ przez łożysko. Badania toksyczności prowadzone na młodych szczurach, poddanych ekspozycji od 7. do 35. dnia po urodzeniu (PND 7-35) (ang. post-natal day ) wykazywały śmiertelność i stan agonalny nawet przy małych dawkach. Wyniki były zależne od dawki i ogólnie bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy najwyższej dawce, która była około dwukrotnością zamierzonej ekspozycji u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit M1-TEZ są substratami glikoproteiny P.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mniejsza aktywność glikoproteiny P w mózgu młodych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1-TEZ w mózgu. Wyniki te prawdopodobnie nie dotyczą określonej we wskazaniu populacji dzieci w wieku 2 lat i starszych, u której poziom ekspresji glikoproteiny P jest równoważny poziomowi obserwowanemu u dorosłych. Iwakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom NOAEL w badaniach płodności wynosił 100 mg/kg mc./dobę (5-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samców szczura i 100 mg/kg mc./dobę (3-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samic szczura.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu przed- i pourodzeniowym IVA zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu trzykrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na IVA i jego metabolity u dorosłych ludzi po dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie IVA przez łożysko. Badania na młodych zwierzętach Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. dnia do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki IVA 0,21 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na IVA i jego metabolity. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych IVA od 7. dnia do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na IVA poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych IVA.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane (patrz punkt 4.4). Iwakaftor + tezakaftor + eleksakaftor W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano ELX, TEZ i IVA w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji. Nie oceniano możliwości synergistycznego toksycznego wpływu na rozmnażanie u samców.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromeloza (E464) Hypromelozy octanobursztynian Sodu laurylosiarczan (E487) Kroskarmeloza sodowa (E468) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane 3 lata Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister wykonany z folii polichlorotrifluoroetylenowej (PCTFE) laminowanej folią z polichlorku winylu (PVC) i uszczelniony pokryciem z folii blistrowej. Wielkość opakowania: 56 tabletek (4 blistry po 14 tabletek).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 50 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 75 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 100 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 150 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Biała tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V50” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 12,70 mm × 6,78 mm). Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Żółta tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V100” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 15,9 mm × 8,5 mm).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Symkevi jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w postaci tabletek w leczeniu pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 6 lat, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub którzy są heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i mają jedną z następujących mutacji genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T .
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Symkevi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci w wieku co najmniej 6 lat powinni otrzymywać dawkę leku zgodnie z tabelą 1.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów w wieku co najmniej 6 lat
Wiek, masa ciała Rano(1 tabletka) Wieczorem(1 tabletka)
6 do < 12 lat, masa ciała < 30 kg 50 mg tezakaftoru/75 mg iwakaftoru 75 mg iwakaftoru
6 do < 12 lat, masa ciała ≥ 30 kg 100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru 150 mg iwakaftoru
≥ 12 lat 100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru 150 mg iwakaftoru

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Dawkowanie
Dawkę poranną i wieczorną należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło więcej niż 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę można przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki dowolnej z tabletek. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Dawkowanie
ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek, masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
6 do < 12 lat,< 30 kg Naprzemiennie każdego dnia rano:iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu, w przybliżeniu co 3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
6 do < 12 lat,≥ 30 kg Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Dawkowanie
- jedna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca 75 mg - jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek, masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
12 lat i powyżej Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Dawkowanie
- jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego Symkevi oceniano u ograniczonej liczby pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, patrz tabela 3. Brak doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów, chyba że korzyści wynikające ze stosowania przewyższają ryzyko.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Dawkowanie
W takich przypadkach należy stosować produkt leczniczy Symkevi w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby
Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha) Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do < 12 lat,< 30 kg Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby
Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha) Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do < 12 lat,≥ 30 kg Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.
12 lat i powyżej Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symkevi u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkty 4.8 i 5.1). Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ brak aktualnych danych klinicznych uzasadniających inne sposoby podawania. Zarówno tabletki produktu leczniczego Symkevi, jak i tabletki iwakaftoru należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze, takim jak pokarmy zalecane w standardowych wytycznych dotyczących odżywiania (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Symkevi nie należy przepisywać pacjentom chorym na mukowiscydozę, którzy są heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i mają drugą mutację genu CFTR niewymienioną w punkcie 4.1. Zwiększona aktywność aminotransferaz i uszkodzenie wątroby Dekompensację czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepu i zgonu, zgłaszano u pacjentów z mukowiscydozą z istniejącą wcześniej marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym podczas leczenia innymi schematami z modulatorami CFTR . Tezakaftor z iwakaftorem (TEZ/IVA) podawany w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli produkt leczniczy TEZ/IVA jest stosowany u tych pacjentów, należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki podwyższonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę i obserwowano je u niektórych pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, a także iwakaftorem w monoterapii. W związku z tym zaleca się przeprowadzanie testów czynności wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co trzy miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie czynności wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (np. u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny > 2 × GGN) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA/TEZ zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie produktu u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem — patrz punkt
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Ekspozycja na tezakaftor i iwakaftor może być zmniejszona podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru (patrz punkt 4.5 oraz tabela 2 w punkcie 4.2). Dzieci i młodzież Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych zgodnie ze schematami zawierającymi iwakaftor. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Interakcje
U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę tezakaftoru i iwakaftoru Induktory CYP3A Tezakaftor i iwakaftor są substratami CYP3A (iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (pole pod krzywą — ang. area under the curve , AUC).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Interakcje
Można się również spodziewać, że ekspozycja na tezakaftor będzie istotnie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A. Przykładami silnych induktorów CYP3A są ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ). Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie ekspozycji na tezakaftor (mierzonej na podstawie AUC) o 4 razy i zwiększenie AUC iwakaftoru o 15,6 raza. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Przykładami silnych inhibitorów CYP3A są ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Interakcje
Wyniki modelowania farmakokinetycznego opartego na badaniach fizjologicznych sugerowały, że jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, może około dwukrotnie zwiększać ekspozycję na tezakaftor (AUC). Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało trzykrotne zwiększenie AUC iwakaftoru. Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Przykładami umiarkowanych inhibitorów CYP3A są flukonazol, erytromycyna i werapamil. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor i tezakaftor. Dlatego w trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Interakcje
Możliwość interakcji skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że tezakaftor jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide ) oraz transporterów wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein , P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Tezakaftor nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na tezakaftor ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2- TEZ (metabolit tezakaftoru) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp z produktem leczniczym Symkevi.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Interakcje
W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. Iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na iwakaftor i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Cyprofloksacyna Jednoczesne stosowanie cyprofloksacyny nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor lub tezakaftor. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Symkevi podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną. Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają tezakaftor i iwakaftor Substraty CYP2C9 Iwakaftor może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Interakcje
international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności. CYP3A, digoksyna i inne substraty P-gp Substraty CYP3A Jednoczesne stosowanie midazolamu (doustne), wrażliwego substratu CYP3A, nie wpływało na ekspozycję na midazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki substratów CYP3A w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem. Digoksyna i inne substraty P-gp Jednoczesne podawanie z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało ekspozycję na digoksynę o 1,3 raza. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Interakcje
W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innym substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem razem z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że skojarzenie to nie wywiera istotnego wpływu na ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy Symkevi i iwakaftor wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Substraty OATP1B1 Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem razem z pitawastatyną, czyli substratem OATP1B.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Interakcje
Wykazano, że skojarzenie to nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na pitawastatynę (1,24-krotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki substratów OATP1B1 w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Symkevi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania tezakaftoru lub iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania leczenia w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że tezakaftor i iwakaftor przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie leczenia, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Tezakaftor Brak danych dotyczących wpływu tezakaftoru na płodność u ludzi. Tezakaftor w dawkach do 100 mg/kg mc./dobę nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Iwakaftor Brak danych dotyczących wpływu iwakaftoru na płodność u ludzi. Iwakaftor wpływał na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, a także iwakaftor w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, określonymi na podstawie badań klinicznych III fazy, były ból głowy (14% w porównaniu z 11% w przypadku placebo) oraz zapalenie nosa i gardła (12% w porównaniu z 10% w przypadku placebo). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 zestawiono działania niepożądane obserwowane podczas leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i podczas leczenia iwakaftorem w monoterapii w badaniach klinicznych. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła* bardzo często
Zapalenie błony śluzowej nosa często
Zaburzenia psychiczne Depresja nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy*, zawroty głowy* bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układuprzedsionkowego często
Niedrożność ucha niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa bardzo często
Niedrożność zatok*, zaczerwienienie gardła często
Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha, biegunka bardzo często
Nudności* często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka bardzo często
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Zmiana guzkowata w piersi często
Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawkisutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej niezbyt często
Badania diagnostyczne Obecność bakterii w plwocinie bardzo często

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Działania niepożądane
*Działania niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem iwakaftoru i tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące od 1042 osób dorosłych i 130 dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem przez okres dodatkowych 96 tygodni w dwóch badaniach z powtórnym udziałem badanych, dotyczących długookresowego bezpieczeństwa i skuteczności (odpowiednio badanie 661-110 i badanie 661-116 część A), były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w kontrolowanych placebo badaniach III fazy. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W kontrolowanych placebo badaniach III fazy (trwających do 24 tygodni) z udziałem osób dorosłych częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 8, > 5 lub > 3 × GGN były podobne u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i u pacjentów otrzymujących placebo i wynosiła odpowiednio 0,2%, 1,0% oraz 3,4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi oraz 0,4%, 1,0% i 3,4% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Działania niepożądane
Jeden pacjent (0,2%) otrzymujący leczenie i dwóch pacjentów (0,4%) otrzymujących placebo trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz. U żadnego z pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi nie stwierdzono zwiększenia aktywności aminotransferaz > 3 × GGN związanego ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej > 2 × GGN. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 124 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat o masie ciała od 30 do < 40 kg nie badano stosowania dawki 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży i jest także zgodny z profilem u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Działania niepożądane
Podczas 24–tygodniowego, otwartego badania III fazy u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 661-113 część B, n=70) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 x GGN wynosiła odpowiednio 1,4%, 4,3% i 10,0%. U żadnego pacjenta, który był leczony produktem leczniczym Symkevi, nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 x GGN ani nie odstawiono leczenia produktem leczniczym Symkevi z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz. U jednego pacjenta przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, a następnie pomyślnie wznowiono leczenie produktem leczniczym Symkevi (postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4). Inne szczególne grupy pacjentów Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, w tym w odniesieniu do objawów ze strony układu oddechowego (np.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Działania niepożądane
uczucia dyskomfortu w klatce piersiowej, duszności i nieprawidłowości oddychania), był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, płci oraz początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second , ppFEV 1 ). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie są znane zagrożenia związane z przedawkowaniem produktu leczniczego Symkevi i nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX31 Mechanizm działania Tezakaftor jest wybiórczym korektorem CFTR, który wiąże się z pierwszą domeną obejmującą błonę (ang. first membrane spanning domain , MSD-1) białka CFTR. Tezakaftor ułatwia przetwarzanie i transport na poziomie komórkowym normalnych oraz wielu zmutowanych postaci białka CFTR (w tym F508del-CFTR), zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki, co prowadzi do zwiększenia transportu jonów chlorkowych w warunkach in vitro . Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, tj. zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia się kanału CFTR na powierzchni komórki (wpływa na bramkowanie), zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych. Aby iwakaftor mógł działać, białko CFTR musi być obecne na powierzchni komórki.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Iwakaftor może wzmacniać działanie białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki dzięki tezakaftorowi, prowadząc do dodatkowego zwiększenia transportu jonów chlorkowych w porównaniu z dowolną z tych substancji czynnych podawanych w monoterapii. Substancje czynne w skojarzeniu działają na nieprawidłowe białko CFTR, zwiększając ilość i aktywność białka CFTR na powierzchni komórek i w następstwie zwiększając grubość warstwy płynu na powierzchni tkanek układu oddechowego oraz częstość ruchu rzęsek komórek ludzkiego nabłonka oskrzelowego w badaniach in vitro (ang. human bronchial epithelial cells , HBE) pochodzących od pacjentów chorych na mukowiscydozę, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del . Dokładne mechanizmy, dzięki którym tezakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, są nieznane.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu 661-106 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del ) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie między produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a placebo wynosiła -10,1 mmol/l (95% CI: -11,4; -8,8; nominalna wartość p < 0,0001*). W badaniu 661-108 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włącznie wynosiła -9,5 mmol/l (95% CI: -11,7; -7,3; nominalna wartość p < 0,0001*) między produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a placebo oraz -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7; -2,3; nominalna wartość p < 0,0001*) między iwakaftorem a placebo.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 661-115 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, homozygotyczni lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w trakcie leczenia od początku badania do tygodnia 8. wynosiła -12,3 mmol/l (95% CI: -15,3; -9,3; nominalna wartość p < 0,0001). W analizach podgrup u pacjentów z genotypem F/F średnia bezwzględna zmiana stężenia wynosiła -12,9 mmol/l (95% CI: -16,0; -9,9), a u pacjentów z genotypem F/RF średnia bezwzględna zmiana stężenia wynosiła -10,9 mmol/l (95% CI: -20,8; -0,9). *Nominalna wartość p określona w procedurze testów hierarchicznych. W badaniu 661-116 część A pacjenci (w wieku co najmniej 6 lat) pochodzili z badań 661-113 część B i 661-115. Zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie obserwowane w badaniu 661-113 część B oraz w badaniu 661-115 utrzymywały się przez 96 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 96. tygodniu średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do wartości początkowej w poprzedzającym badaniu, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -16,2 mmol/l (95% CI: -21,9; -10,5) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B i -13,8 mmol/l (95% CI: -17,7; -9,9) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Badanie EKG Ani tezakaftor, ani iwakaftor nie powodują wydłużenia odstępu QTcF u zdrowych pacjentów przy trzykrotności dawki terapeutycznej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z tabletkami zawierającymi 150 mg iwakaftoru u pacjentów dorosłych i młodzieży chorych na mukowiscydozę wykazano w dwóch kontrolowanych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą (badanie 661-106 i 661-108) i jednym otwartym badaniu III fazy w fazie przedłużenia (badaniu 661-110).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 661-106 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Randomizacji poddano w sumie 504 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,3 lat), homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR (randomizacja w stosunku 1:1: 248 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 256 pacjentów otrzymujących placebo). W czasie badań przesiewowych procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ppFEV 1 ) u pacjentów wynosiła od 40 do 90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 60,0% (zakres: 27,8% do 96,2%). Badanie 661-108 było randomizowanym, kontrolowanym placebo, trwającym 8 tygodni badaniem prowadzonym w układzie naprzemiennym metodą podwójnie ślepej próby w 2 okresach i z zastosowaniem 3 opcji leczenia.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacji poddano w sumie 244 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 34,8 lat), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR. Uczestnicy otrzymywali sekwencje leczenia obejmujące produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, iwakaftor i placebo. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła od 40% do 90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 62,3% (zakres: 34,6% do 93,5%). U pacjentów w badaniach 661-106 i 661-108 kontynuowano standardowe leczenie mukowiscydozy w czasie trwania badania (np. leki rozszerzające oskrzela, wziewne antybiotyki, dornaza alfa i hipertoniczny roztwór soli) i kwalifikowali się oni do wzięcia udziału w 96-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badaniu 661-110). U pacjentów potwierdzono genotyp mutacji genu CFTR określonej w protokole i rozpoznanie mukowiscydozy.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z obecnością w wywiadzie kolonizacji przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, takie jak Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus , lub co najmniej dwoma nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, AP, GGT ≥ 3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 2 × GGN) bądź wynikami oznaczeń aktywności AspAT lub AlAT ≥ 5 × GGN byli wyłączani z udziału w obu badaniach. Badanie 661-106 W badaniu 661-106 leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem spowodowało statystycznie istotną poprawę ppFEV 1 (patrz tabela 5). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi (w skojarzeniu z iwakaftorem) i grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci średniej bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 24.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
włącznie wynosiła 4,0 punkty procentowe (95% CI: 3,1; 4,8; p < 0,0001). Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24 - tygodniowym okresie leczenia. Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 , kolonizacji bakteriami z rodzaju Pseudomonas , jednoczesnego stosowania terapii wykorzystywanych w standardowym leczeniu mukowiscydozy oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 5.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 661-106)
Analiza Statystyka Placebo, N = 256 Produkt leczniczy Symkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 248
Pierwszorzędowy
ppFEV1Wartość na początku badania n/N Średnia (SD) 256/25660,4 (15,7) 247/24859,6 (14,7)
n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) 256/256-0,6 (-1,3; 0,0) 245/2483,4 (2,7; 4,0)
Bezwzględna zmianawartości od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty procentowe)** Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p 4,0 (3,1; 4,8)p<0,0001*
Najważniejsze drugorzędowe
ppFEV1Wartość na początku badania n/N Średnia (SD) 256/25660,4 (15,7) 247/24859,6 (14,7)
n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) 256/256-0,5 (-1,7; 0,6) 245/2486,3 (5,1; 7,4)
Względna zmiana wartościod początku badania do tygodnia 24. włącznie (%)** Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p 6,8 (5,3; 8,3)p<0,0001*
Zaostrzenia objawów ze strony płuc Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n)/N Liczba zdarzeń (szacowanyodsetek zdarzeń rocznie†) 88/256122 (0,99) 62/24878 (0,64)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc od początkubadania do tygodnia 24. włącznie Częstość względna (RR)(95% CI)wartość p 0,65 (0,48; 0,88)p=0,0054*

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 661-106)
Analiza Statystyka Placebo, N = 256 Produkt leczniczy Symkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 248
BMI
Wartość na początku badania n/N Średnia (SD) 256/25621,12 (2,88) 248/24820,96 (2,95)
n/N 245/256 237/248
Wartość zmiany w obrębie 0,12 (0,03; 0,18 (0,08; 0,28)
grupy oznaczona metodą 0,22)
najmniejszych kwadratów
Bezwzględna zmiana od początku badania do tygodnia 24 (kg/m2)** (95% CI)
Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów 0,06 (-0,08; 0,19)
(95% CI)
wartość p p=0,4127#
Wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R Wartość na początkubadania n/N Średnia (SD) 256/25669,9 16,6) 248/24870,1 (16,8)
Bezwzględna zmiana od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty)** n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) 256/256-0,1 (-1,6; 1,4) 246/2485,0 (3,5; 6,5)
Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p 5,1 (3,2; 7,0)Nominalna wartość p<0,0001±
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second); SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised);**Model mieszany dla powtarzanych pomiarów z leczeniem, wizytą, interakcją leczenie-wizyta, płcią, grupą wiekową (<18, ≥18 lat) podczas badania przesiewowego, wartością początkową oraz interakcją pomiędzy wartością początkowej a wizytą przyjętymi jako efekty stałe.*Oznacza istotność statystyczną potwierdzoną w procedurze testów hierarchicznych.†Szacunkowy odsetek występowania zdarzenia na rok obliczono w odniesieniu do 48 tygodni na rok.#Wartość p nieistotna statystycznie.±Nominalna wartość p określona w procedurze testów hierarchicznych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem wiązało się z mniejszą częstością występowania w ciągu roku ciężkich zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających hospitalizacji lub dożylnej antybiotykoterapii (0,29) w porównaniu z placebo (0,54). Częstość względna (ang. rate ratio , RR) w porównaniu z placebo wynosiła 0,53 (95% CI: 0,34; 0,82; nominalna wartość p = 0,0042). Częstość występowania zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających dożylnej antybiotykoterapii była mniejsza w grupie terapeutycznej niż w grupie placebo (RR: 0,53 [95% CI: 0,34; 0,82]; nominalna wartość p = 0,0042). Częstość występowania zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających hospitalizacji była zbliżona w obu grupach terapeutycznych (RR: 0,78 [95% CI: 0,44; 1,36]; p = 0,3801). Wskaźnik BMI wzrósł w obu grupach terapeutycznych (produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem: 0,18 kg/m 2 ; placebo: 0,12 kg/m 2 ).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica między terapiami w zakresie średniej zmiany BMI od początku badania do tygodnia 24. wynosząca 0,06 kg/m 2 (95% CI: -0,08; 0,19) nie była statystycznie istotna ( p = 0,4127). W ocenie punktacji w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (miara objawów ze strony układu oddechowego występujących u pacjentów chorych na mukowiscydozę, w tym kaszlu, wytwarzania plwociny i trudności w oddychaniu), odsetek pacjentów ze wzrostem wyniku o co najmniej 4 punkty od początku badania do tygodnia 24. (minimalna klinicznie istotna różnica) wynosił 51,1% w przypadku produktu leczniczego Symkevi i 35,7% w przypadku placebo. Badanie 661-108 U 244 pacjentów włączonych do badania 661-108 obecne były następujące wskazane mutacje związane z resztkową aktywnością białka CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 661-108 leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem powodowało statystycznie istotną poprawą ppFEV 1 (patrz tabela 6). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni wynosiła 6,8 punktu procentowego (95% CI: 5,7; 7,8; p < 0,0001). Różnica w leczeniu wynosiła 4,7 punktu procentowego (95% CI: 3,7; 5,8; p < 0,0001) między grupą otrzymującą iwakaftor w monoterapii i grupą otrzymującą placebo oraz 2,1 punktu procentowego (95% CI: 1,2; 2,9) między pacjentami leczonymi produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a pacjentami leczonym iwakaftorem w monoterapii. Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 8-tygodniowym okresie leczenia.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, ciężkości choroby, płci, klasy mutacji, kolonizacji bakteriami z rodzaju Pseudomonas , jednoczesnego stosowania terapii wykorzystywanych w standardowym leczeniu mukowiscydozy oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 6.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 661-108)
Analiza Statystyka Placebo N = 161 Iwakaftor N = 156 Produkt leczniczySymkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 161
ppFEV1 Wartość napoczątku badania n/N Średnia (SD) 161/16162,2 (14,3) 156/15662,1 (14,6) 161/16162,1 (14,7)
n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI) 160/161-0,3 (-1,2;0,6) 156/1564,4 (3,5;5,3) 159/1616,5 (5,6; 7,3)
Bezwzględna zmiana od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni (punkty procentowe)** Różnica między terapiami w porównaniu z placebo oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)wartość p nd.nd. 4,7 (3,7;5,8)p<0,0001* 6,8 (5,7; 7,8)p<0,0001*
Różnica między terapiami w por. z IVA oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI) nd. nd. 2,1 (1,2; 2,9)
Wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-RWartość na początku badania n/N Średnia (SD) 161/16168,7 (18,3) 156/15667,9 (16,9) 161/16168,2 (17,5)
n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczonametodą najmniejszych kwadratów (95% CI) 160/161-1,0 (-2,9;1,0) 156/1568,7 (6,8;10,7) 161/16110,1 (8,2; 12,1)
Bezwzględna zmiana od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni (punkty)** Różnica między terapiami w porównaniu z placebo oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)wartość p nd.nd. 9,7 (7,2;12,2)p<0,0001* 11,1 (8,7; 13,6)p<0,0001*
Różnica między terapiami w porównaniu z IVA oznaczona metodąnajmniejszych kwadratów (95% CI) nd. nd. 1,4 (-1,0; 3,9)

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 661-108)
Analiza Statystyka Placebo N = 161 Iwakaftor N = 156 Produkt leczniczySymkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 161
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second); SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); nd. — nie dotyczy; IVA — iwakaftor (ang. ivacaftor); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised);**Model mieszany dla powtarzanych pomiarów z leczeniem, okresem i wartością początkowąppFEV1 przyjętymi jako efekty stałe.*Oznacza istotność statystyczną potwierdzoną w procedurze testów hierarchicznych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza w podgrupach pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności płuc (ppFEV 1 < 40) W badaniu 661-106 i 661-108 w sumie uczestniczyło 39 pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, u których stwierdzono wartość ppFEV 1 < 40. W badaniu 661- 106 odnotowano na początku badania 23 pacjentów z ppFEV 1 < 40 wśród osób otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i 24 wśród osób otrzymujących placebo. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi i grupą otrzymującą placebo przez średnio do tygodnia 24 włącznie wynosiła w tej podgrupie 3,5 punktu procentowego (95% CI: 1,0; 6,1). W badaniu 661-108 odnotowano na początku badania 16 pacjentów z ppFEV 1 < 40 wśród osób otrzymujących produkt leczniczy Symkevi, 13 wśród osób otrzymujących iwakaftor i 15 wśród osób otrzymujących placebo.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i grupą otrzymującą placebo do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni wynosiła 4,4 punktu procentowego (95% CI: 1,1; 7,8). Średnia różnica między grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo wynosiła 4,4 punktu procentowego (95% CI: 0,9; 7,9). Badanie 661-110 Badanie 661-110 było trwającym 96 tygodni, wieloośrodkowym, otwartym badaniem III fazy z powtórnym udziałem badanych mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów pochodzących z badań 661-106 (n = 462) i 661-108 (n = 227). W badaniu 661-110 skuteczność była drugorzędowym punktem końcowym, a w punktach końcowych oceny skuteczności nie zastosowano korekty dla porównań wielokrotnych.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, którzy otrzymywali placebo zarówno w badaniu 661-106, jak i w badaniu 661-108, a w badaniu 661-110 byli leczeni z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, stwierdzano poprawę wartości ppFEV 1 (badanie 661-106: zmiana w obrębie grupy = 2,1 [95% CI: 0,8; 3,3] punktu procentowego; badanie 661-108: zmiana w obrębie grupy = 4,1 [95% CI: 2,2; 6,0] punktu procentowego). U pacjentów, którzy w poprzedzających badaniach otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i kontynuowali leczenie, wykazano niewielkie zmniejszenie wartości ppFEV 1 w badaniu w fazie przedłużenia. Mimo to wciąż obserwowano ogólnie pozytywną zmianę przez 120 tygodni i 104 tygodnie odpowiednio w przypadku badania 661-106 i badania 661-108. Podobną zależność obserwowano przy ocenie punktacji w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R, częstości zaostrzeń schorzeń płuc oraz wskaźnika BMI.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Młodzież w wieku 12 lat i starsza Pacjenci z grupy młodzieży uczestniczyli w badaniach razem z osobami dorosłymi. Młodzież z mukowiscydozą, która jest homozygotyczna pod względem mutacji F508del w genie CFTR (badanie 661-106) W badaniu 661-106 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 od wartości początkowej wynosiła 3,5 (0,6) punktu procentowego w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oraz -0,4 (0,6) punktu procentowego w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-106 i kontynuowali leczenie, w badaniu 661-110 wykazano utrzymującą się poprawę w zakresie ppFEV 1 w okresie 96 tygodni (zmiana wewnątrz grupy = 1,5 [1,6] punktu procentowego). U pacjentów wcześniej leczonych placebo, którzy otrzymali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-110, obserwowano zwiększenie o 0,9 (1,7) punktu procentowego.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 661-106 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości z dla BMI od wartości początkowej wynosiła -0,01(0,05) kg/m 2 w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,00 (0,05) kg/m 2 w grupie otrzymującej placebo. W badaniu 661-110 zmiana wartości z dla BMI u pacjentów otrzymujących produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem została utrzymana, a u pacjentów otrzymujących wcześniej placebo obserwowano zwiększenie wartości o 0,12 (0,07) kg/m 2 . Badanie prowadzone u pacjentów z grupy młodzieży z mukowiscydozą, która jest heterozygotyczna pod względem mutacji F508del i występuje u niej druga mutacja związana z resztkową aktywnością CFTR (badanie 661-108) W badaniu 661-108 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 od wartości początkowej wynosiła 11,7 (1,2) punktów procentowych w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 7,6 (1,2) punktów procentowych w grupie otrzymującej iwakaftor oraz -0,4 (1,2) punktu procentowego w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-108 i kontynuowali leczenie, w badaniu 661-110 wykazano utrzymującą się poprawę w zakresie ppFEV 1 w okresie 96 tygodni (zmiana wewnątrz grupy = 16,9 [4,0] punktu procentowego). U pacjentów wcześniej leczonych iwakaftorem lub placebo, którzy otrzymali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-110, obserwowano, odpowiednio, zwiększenie o 4,1 (4,5) oraz 6,0 (3,5) punktów procentowych. W badaniu 661-108 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości z dla BMI od wartości początkowej wynosiła 0,24 (0,07) kg/m 2 w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 0,20 (0,07) kg/m 2 w grupie otrzymującej iwakaftor oraz 0,04 (0,07) kg/m 2 w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 661-110 zmiana wartości z dla BMI została utrzymana w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem (0,29 [0,22] kg/m 2 ), w grupie otrzymującej iwakaftor (0,23 (0,27) kg/m 2 ) i w grupie placebo (0,23 (0,19) kg/m 2 ). Dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat Badanie 661-115 Badanie 661-115 było trwającym 8 tygodni, podwójnie zaślepionym, badaniem III fazy z udziałem 67 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku 8,6 lat), którzy zostali losowo przydzieleni w stosunku 4:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Symkevi lub do grupy zaślepionej. Grupa otrzymująca produkt leczniczy Symkevi obejmowała pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del (F/F) (n=42) lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i występowała u nich druga mutacja związana z resztkową aktywnością CFTR (F/RF) (n=12).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zaślepionych grupach pacjenci przyjmowali placebo, jeśli byli homozygotyczni i mieli genotyp F/F (n=10), lub iwakaftor, jeśli byli heterozygotyczni i mieli genotyp F/RF (n=3). Pięćdziesięciu czterech pacjentów otrzymywało 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru w skojarzeniu z 75 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała <40 kg na początku badania) lub 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała ≥40 kg na początku badania), w odstępie 12 godzin. U pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor przesiewowa wartość ppFEV 1 wynosiła ≥70% [średnia początkowa wartość ppFEV 1 wynosiła 86,5% (zakres: 57,9; 124,1%)], początkowa wartość LCI 2.5 wynosiła 9,56 (zakres: 6,95; 15,52), a masa ciała ≥15 kg. Pacjenci z nieprawidłową czynnością wątroby lub nerek byli wykluczeni z udziału w badaniu.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nieprawidłową czynność wątroby definiowano jako aktywność dowolnych dwóch lub więcej parametrów ≥3 x GGN spośród AlAT, AspAT, GGT, ALP; stężenie bilirubiny całkowitej ≥2 x GGN lub aktywność AlAT lub AspAT ≥5 x GGN. Nieprawidłową czynność nerek definiowano jako GFR ≤45 ml/min/1,73 m 2 obliczane według wzoru Counahana-Barratta. W badaniu 661-115 leczenie produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem prowadziło do statystycznie istotnego w obrębie grupy zmniejszenia wartości LCI 2.5 od początku badania do tygodnia 8. włącznie. Zmniejszenie wartości LCI 2.5 , zaobserwowane w tygodniu 2., utrzymywało się do tygodnia 8. włącznie. Podsumowanie pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych, patrz tabela 7. Parametry wzrostu, będące eksploracyjnymi punktami końcowymi, pozostawały stabilne przez 8 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Wpływ produktu leczniczego Symkevi na parametry skuteczności (badanie 661-115)
Parametr Wartość początkowa Średnia (SD)N=54 Różnica bezwzględnado tygodnia 8. włącznie* Średnia (95% CI)N=54
Pierwszorzędowy punkt końcowy
LCI2.5 9,56 (2,06) –0,51 (-0,74, –0,29)p <0,0001
Drugorzędowe i inne najważniejsze punktykońcowe
Wynik dla domeny oddechowej kwestionariusza CFQ-R (punkty) 84,6 (11,4) 2,3 (–0,1; 4,6)
ppFEV1 86,5 (12,9) 2,8 (1,0; 4,6)
SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); FEV1: natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. Forced Expiratory Volume in 1 second)* zmiana w obrębie grupy

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach podgrup u pacjentów z genotypem F/F i F/RF średnia bezwzględna zmiana wartości LCI 2.5 w obrębie grupy wynosiła odpowiednio -0,39 (95% CI: -0,67; -0,10) i -0,92 (95% CI: -1,65; -0,20). Średnia zmiana wyniku dla domeny oddechowej kwestionariusza CFQ-R u pacjentów z genotypem F/F i F/RF w obrębie grupy wynosiła odpowiednio 1,4 punktu (95% CI: -1,9; 4,7) oraz 5,6 punktu (95% CI: -2,8; 13,9). W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat o masie ciała od 30 do <40 kg nie badano stosowania dawki 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru. Badanie 661-116 część A Badanie 661-116 część A było otwartym, wieloośrodkowym, trwającym 96 tygodni badaniem III fazy z powtórnym udziałem badanych, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku 6 lat i starszych.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w badaniu 661-116 część A pochodzili z badań 661- 113 część B (n=64) i 661-115 (n=66). Badanie 661-113 było otwartym badaniem III fazy mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Średnie szacunkowe wartości oznaczone metodą najmniejszych kwadratów dla pacjentów pochodzących z badania 661-115 obliczono według danych pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tezakaftor i iwakaftor w poprzedzającym badaniu (n=53). Skuteczność była celem drugorzędowym części A badania. Zmiany obserwowane w poprzedzających badaniach utrzymywały się przez 96 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem: W 96. tygodniu średnia bezwzględna zmiana wartości LCI 2.5 w stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,95 u pacjentów z badania 661-115 (95% CI: -1,38; -0,52).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia bezwzględna zmiana w wyniku w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-Rw stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła 6,0 punktów (95% CI: 1,1; 10,8) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B, a 6,4 punktu (95% CI: 3,5; 9,3) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Średnia bezwzględna zmiana wyniku z-score wskaźnika BMI w stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,07 (SD: 0,61) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B, a 0,05 (SD: 0,52) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mukowiscydozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka tezakaftoru i iwakaftoru u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. W przypadku dawkowania tezakaftoru raz na dobę i iwakaftoru dwa razy na dobę u pacjentów chorych na mukowiscydozę stężenia tezakaftoru i iwakaftoru w osoczu osiągają stan stacjonarny odpowiednio w ciągu 8 dni oraz 3 do 5 dni po rozpoczęciu leczenia. W stanie stacjonarnym współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 2,3 dla tezakaftoru i 3,0 dla iwakaftoru. Ekspozycja na tezakaftor (podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem) zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy zwiększających się dawkach od 10 mg do 300 mg raz na dobę. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru w stanie stacjonarnym przedstawiono w tabeli 8.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 8. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych tezakaftoru i iwakaftoru w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę
Substancjaczynna Cmax(μg/ml) t½ (h) AUC0-24h lub AUC0-12h(μg∙h/ml)*
Tezakaftor 100 mg raz na dobę/iwakaftor 150 mg co 12 godzin Tezakaftor 6,52(1,83) 156(52,7) 82,7 (23,3)
Iwakaftor 1,28(0,440) 9,3 (1,7) 10,9 (3,89)
*AUC0-24h w przypadku tezakaftoru i AUC0-12h w przypadku iwakaftoru

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max ) tezakaftoru po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom po spożyciu posiłku wynosiła około 4 godzin (2 do 6 godzin). Mediana (zakres) wartości t max iwakaftoru po spożyciu posiłku wynosiła około 6 godzin (3 do 10 godzin). Wartość AUC tezakaftoru nie zmieniła się w przypadku podawania z pokarmami zawierającymi tłuszcze w porównaniu z podaniem na czczo. Wartość AUC iwakaftoru w przypadku podawania go w skojarzeniu z tezakaftorem zwiększyła się około trzykrotnie w przypadku podawania razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze. Produkt leczniczy Symkevi i iwakaftor należy więc podawać razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze. Dystrybucja Tezakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami. Iwakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podawaniu doustnym tezakaftoru w dawce 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg co 12 godzin u pacjentów chorych na mukowiscydozę po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła odpowiednio 271 (157) l i 206 (82,9) l. Ani w przypadku tezakaftoru, ani iwakaftoru nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów. Metabolizm Tezakaftor jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro sugerowały, że tezakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg tezakaftoru znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami tezakaftoru obecnymi w krążeniu u ludzi, odpowiadając kolejno za 15%, 31% i 33% całkowitej radioaktywności.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym ekspozycja na każdy z metabolitów M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ jest w przybliżeniu 1,5 raza większa niż ekspozycja na tezakaftor. M1-TEZ ma podobną siłę działania do tezakaftoru i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż tezakaftor lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji tezakaftoru. Iwakaftor także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5. Dwoma, głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na tezakaftor i iwakaftor jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki tezakaftoru lub iwakaftoru. Brak dostępnych danych na temat pacjentów z homozygotycznym genotypem CYP3A4*22. Eliminacja Po podawaniu doustnym tezakaftoru w dawce 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg co 12 godzin u pacjentów chorych na mukowiscydozę po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła odpowiednio 1,31 (0,41) i 15,7 (6,38) l/h. Po podawaniu pacjentom chorym na mukowiscydozę tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w stanie stacjonarnym średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła w odpowiednio około 156 (52,7) godzin i 9,3 (1,7) godziny.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji metabolitów M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ była podobna do wartości obserwowanej w przypadku związku macierzystego. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji metabolitów M1-IVA i M6-IVA wynosiła odpowiednio 11,3 (2,12) h i 14,4 (6,14) h. Po podaniu doustnym tezakaftoru znakowanego izotopem 14 C większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako metabolit M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako metabolit M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 21 dni po podaniu dawki. Mniej niż 1% podanej dawki było wydalane z moczem jako tezakaftor w niezmienionej postaci, co wskazuje, że wydalenie nerkowe nie jest główną drogą eliminacji tezakaftoru u ludzi. Po podaniu doustnym iwakaftoru w monoterapii większość dawki iwakaftoru (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej biotransformacji. W nieznacznym stopniu iwakaftor był wydalany z moczem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Po podawaniu wielokrotnych dawek tezakaftoru i iwakaftoru przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, od 7 do 9 punktów) stwierdzano zwiększenie wartości AUC o około 36% i C max o 10% w przypadku tezakaftoru oraz zwiększenie wartości AUC o 50% w przypadku iwakaftoru w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Na podstawie tych wyników zaleca się zmodyfikowany schemat stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3 w punkcie 4.2). Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów) na farmakokinetykę tezakaftoru i iwakaftoru. Stopień zwiększenia ekspozycji u tych pacjentów nie jest znany, lecz należy się spodziewać, że będzie większy niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz tabela 3 w punkcie 4.2). Nie uważa się, by dostosowanie dawki było konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania tezakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę tezakaftoru podawanego w monoterapii u ludzi tezakaftor i jego metabolity w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (stwierdzono obecność jedynie 13,7% całkowitej dawki radioaktywności w moczu, a za 0,79% odpowiadał niezmieniony produkt leczniczy).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu oceniającym farmakokinetykę iwakaftoru podawanego w monoterapii u ludzi iwakaftor i jego metabolity jedynie w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (stwierdzono obecność jedynie 6,6% całkowitej dawki radioaktywności w moczu). W populacyjnej analizie farmakokinetyki dane uzyskane u 665 pacjentów przyjmujących tezakaftor lub tezakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniach klinicznych II/III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek [N=147; szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR), ustalony za pomocą wzoru MDRD (modyfikacja diety w chorobie nerek, ang. modification of diet in renal disease ) w zakresie 60 do ≤ 89 ml/min/1,73 m 2 ] oraz umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N=7; eGFR w zakresie 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) nie wpływały istotnie na klirens tezakaftoru. Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Płeć Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na tezakaftor u pacjentów rasy białej (n = 652) i innej niż biała (n = 8). Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę iwakaftoru u pacjentów rasy białej (n = 379) i innej niż biała (n = 29) w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Osoby w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem nie włączano pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 72 lat) są porównywalne do obserwowanych u młodszych osób dorosłych.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru przedstawiono w tabeli 9. Nie badano farmakokinetyki skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 9. Średnia (SD) ekspozycja na tezakaftor i iwakaftor w poszczególnych grupach wiekowych
Grupa Dawka Średnia (SD) Średnia (SD) Średnia (SD)
wiekowa AUC0-24h AUC0-12h M1-TEZ
tezakaftoru iwakaftoru AUC0-24h (μg∙h/ml)
(μg∙h/ml) (μg∙h/ml)
6 do < 12 lat< 30 kg TEZ 50 mg raz na dobę/ IVA 75 mg co 12 godzin 58,9 (17,5) 7,1 (1,95) 126 (30,0)
6 do < 12 lat≥ 30 kg* TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin 107 (30,1) 11,8 (3,89) 193 (45,8)
Młodzież TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin 97,1 (35,8) 11,4 (5,5) 146 (35,7)
Dorośli TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin 85,9 (28,0) 11,4 (4,14) 126 (34,9)
*Ekspozycja u pacjentów o masie ciała od ≥30 kg do <40 kg jest wartością przewidywaną na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetyki.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tezakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie tezakaftoru przez łożysko. Badania toksyczności u młodych szczurów narażonych w okresie od 7 do 35 dni po urodzeniu wykazały śmiertelność i umieralność nawet przy małych dawkach. Działania były zależne od dawki i na ogół bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów w okresie od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy największej dawce, która była w przybliżeniu dwukrotnie większa niż zamierzona ekspozycja u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit, M1-TEZ, są substratami dla P-gp.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mniejsza aktywność P-gp w mózgu u młodszych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1- TEZ w mózgu. Wyniki te nie odnoszą się do wskazanej populacji dzieci w wieku od 6 do 11 lat, u której poziomy aktywności P-gp są równoważne z poziomami obserwowanymi u dorosłych. Iwakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Stosowanie iwakaftoru wiązało się z niewielkim zmniejszeniem masy pęcherzyków nasiennych, ze zmniejszeniem ogólnego wskaźnika płodności oraz liczby ciąż u samic kojarzonych z samcami poddawanymi leczeniu oraz z istotnym zmniejszeniem liczby powstających ciałek żółtych i miejsc implantacji, a następnie ze zmniejszeniem średniej liczebności miotu oraz średniej liczby żywych embrionów przypadających na miot u samic poddawanych leczeniu.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach płodności jest w przybliżeniu pięciokrotnie większy od ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania w postaci preparatu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru dorosłym ludziom przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD). W badaniu przed- i pourodzeniowym iwakaftor zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu czterokrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania w postaci skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru dorosłym ludziom w dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie iwakaftoru przez łożysko. Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. do 35.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia po urodzeniu podawano dawki iwakaftoru 0,25 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na iwakaftor i jego metabolity w przypadku stosowania w postaci preparatu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych iwakaftorem od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na iwakaftor poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych iwakaftorem. Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane. Tezakaftor z iwakaftorem W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano tezakaftor i iwakaftor w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromelozy octanobursztynian Sodu laurylosiarczan (E487) Hypromeloza 2910 (E464) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki (Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane) Hypromeloza 2910 (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Otoczka tabletki (Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane) Hypromeloza 2910 (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane 4 lata Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister wykonany z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i polichlorku winylu (PVC) z pokryciem z folii aluminiowej wzmocnionej papierem. Wielkości opakowań: 28 tabletek (4 blistry po 7 tabletek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 37,5 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 25 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 50 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 50 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 100 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Jasnopomarańczowa tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „T50” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 6,4 mm × 12,2 mm).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane Pomarańczowa tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „T100” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 7,9 mm × 15,5 mm).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaftrio w postaci tabletek jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u pacjentów w wieku co najmniej 6 lat, którzy mają co najmniej jedną mutację F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kaftrio powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4.). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych podano w Tabeli 1.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych
Wiek Masa ciała Dawka poranna Dawka wieczorna
6 do <12 lat <30 kg Dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftorui 50 mg eleksakaftoru Jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru
6 do <12 lat ≥30 kg Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftorui 100 mg eleksakaftoru Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru
12 lati powyżej - Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftorui 100 mg eleksakaftoru Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dawkowanie
Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od:  pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze.  pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dawkowanie
ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dawkowanie

Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek Masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
6 do<12 lat <30 kg Naprzemienne każdego dnia rano:w pierwszym dniu;Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. Dwie tabletki zawierające 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i 50 mg ELX dwa razy w tygodniu w przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.
6 do<12 lat ≥30 kg Naprzemienne każdego dnia rano:(IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu;iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. Dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELXdwa razy w tygodniuw przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.
12 lati powyżej - Naprzemienne każdego dnia rano:(IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu;iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. Dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELXdwa razy w tygodniuw przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dawkowanie
 dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.  dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru  jedna tabletka zawierająca 150 mg  dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru  jedna tabletka zawierająca 150 mg Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Kaftrio należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dawkowanie
Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3). Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kaftrio. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniamiczynności wątroby
Wiek Masa ciała Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha) Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do <12 lat <30 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie należy stosować
W przypadku stosowania produktu leczniczego Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem:
50 mg ELX rano;50 mg ELX rano.
Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni.
Nie należy przyjmować dawki wieczornej tabletki zawierającejIVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dawkowanie
 dzień 1.: dwie tabletki zawierające 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dawkowanie

6 do <12 lat ≥30 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie należy stosować
W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem:
Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni.
Nie należy przyjmować dawkiwieczornej tabletki zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dawkowanie
 dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano;  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dawkowanie

12 lati powyżej - Nie ma konieczności dostosowania dawki Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie należy stosować
W przypadku stosowania produktu leczniczego Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem:
Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni.
Nie należy przyjmować dawkiwieczornej tabletki zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dawkowanie
 dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano;  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaftrio w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ obecnie nie ma danych klinicznych potwierdzających inne sposoby podawania. Nie należy żuć ani kruszyć tabletek. Produkt leczniczy Kaftrio należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dawkowanie
Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia produktem leczniczym Kaftrio należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on produkt złożony zawierający skojarzenie IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA). Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym), a leczenie należy stosować tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA niż u pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Ocena aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) oraz stężenia bilirubiny całkowitej jest zalecana u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach (patrz punkt 4.2.). U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku aktywności AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem IVA+TEZ+ELX (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano poprawę objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów po przeszczepie narządu. Interakcje z często stosowanymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5. Epizody wysypki Częstość występowania epizodów wysypki była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest stosowne.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Zalecenia dotyczące dawkowania oparto na profilu farmakokinetycznym i wiedzy uzyskanej w badaniach z zastosowaniem produktu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru (TEZ+IVA) w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) oraz iwakaftoru (IVA) w monoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A powoduje istotne zmniejszenie ekspozycji na IVA i oczekuje się, że powoduje ono zmniejszenie ekspozycji także na ELX i TEZ, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz punkt 4.5 i tabela 2 w punkcie 4.2). Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych schematami zawierającymi IVA. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę ELX, TEZ i (lub) IVA Induktory CYP3A ELX, TEZ i IVA są substratami CYP3A (IVA jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. Jednoczesne stosowanie IVA z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało pole pod krzywą (ang. area under the curve , AUC) IVA. Można się również spodziewać, że ekspozycja na ELX i TEZ będzie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.4). Przykłady silnych induktorów CYP3A:  ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Interakcje
Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie AUC ELX 2,8 razy i zwiększenie AUC TEZ 4,0–4,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania z itrakonazolem i ketokonazolem wartość AUC IVA zwiększyła się odpowiednio 15,6 razy i 8,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady silnych inhibitorów CYP3A:  ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol;  telitromycyna i klarytromycyna. Symulacje wskazywały, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, flukonazolem, erytromycyną i werapamilem, może zwiększać wartość AUC ELX i TEZ około 1,9– 2,3 razy. Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało zwiększenie AUC IVA 2,9 razy.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady umiarkowanych inhibitorów CYP3A:  flukonazol;  erytromycyna. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na ELX, TEZ i IVA. W trakcie leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2). Możliwość interakcji z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że ELX jest substratem dla transportera wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein , P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), lecz nie jest substratem dla OATP1B1 ani OATP1B3.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Interakcje
Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i BCRP na ekspozycję na ELX ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. W badaniach in vitro wykazano, że TEZ jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide ) oraz transporterów wypływu P-gp i BCRP. TEZ nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na TEZ ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2-TEZ (metabolit TEZ) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp (np. cyklosporyny) z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX .
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Interakcje
W badaniach in vitro wykazano, że IVA nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na IVA i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają ELX, TEZ i (lub) IVA Substraty CYP2C9 IVA może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX i IVA zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Interakcje
Możliwość interakcji z transporterami Jednoczesne podawanie IVA lub TEZ+IVA z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało AUC digoksyny 1,3 razy. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez IVA. Podawanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. ELX i M23-ELX hamują wychwyt OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro . Produkt złożony TEZ+IVA powodował zwiększenie AUC pitawastatyny, substratu OATP1B1, 1,2 razy.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA może zwiększyć ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów, takie jak statyny, gliburyd, nateglinid i repaglinid. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami OATP1B1 lub OATP1B3 należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Bilirubina jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. W badaniu 445-102 obserwowano łagodne zwiększenie średniego stężenia bilirubiny całkowitej (zmiana od początku badania do 4,0 µmol/l). Wynik ten jest zgodny z hamowaniem transporterów bilirubiny OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przez ELX i M23-ELX. ELX i IVA są inhibitorami BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami BCRP, takie jak rozuwastatyna. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami BCRP należy stosować odpowiednie monitorowanie.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Interakcje
Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA razem z produktem złożonym zawierającym etynyloestradiol/lewonorgestrel i wykazano, że skojarzenie to nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i IVA wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ELX, TEZ lub IVA u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu IVA+TEZ+ELX w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że ELX, TEZ i IVA przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu IVA+TEZ+ELX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu ELX, TEZ i IVA na płodność u ludzi. Przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji TEZ nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
ELX i IVA wpływały na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, produkt leczniczy TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, a także IVA w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, były: ból głowy (17,3%), biegunka (12,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,9%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (10,9%). Ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki, które wystąpiły u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, zgłoszono u 1,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane obserwowane w przypadku stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia górnych dróg oddechowych*, zapalenie nosa i gardła bardzo często
Zapalenie błony śluzowej nosa*, grypa* często
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Hipoglikemia* często
Zaburzenia psychiczne Depresja nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy*, zawroty głowy* bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego często
Niedrożność ucha niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa* bardzo często
Wodnisty katar*, niedrożność zatok, zaczerwienienie gardła, zaburzenia oddychania* często
Świszczący oddech* niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka*, ból brzucha* bardzo często
Nudności, ból w nadbrzuszu*, wzdęcia* często

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej* bardzo często
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginianowej* bardzo często
Uszkodzenie wątroby† nieznana
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej† nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka* bardzo często
Trądzik*, świąd* często
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Zmiana guzkowata w piersi często
Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawkisutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej niezbyt często
Badania diagnostyczne Obecność bakterii w plwocinie bardzo często
Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi* bardzo często
Zwiększone ciśnienie tętnicze* niezbyt często
*Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA.†W danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w czasie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, w tym niewydolność wątrobyprowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym. Na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące z poniższych badań były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w badaniu 445-102:  trwające 4 tygodnie, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 107 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-103);  trwające 192 tygodnie, otwarte badanie bezpieczeństwa i skuteczności (badanie 445-105) z powtórnym udziałem 506 badanych z badań 445-102 i 445-103;  trwające 8 tygodni, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 258 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-104);  trwające 24 tygodnie otwarte badanie (badanie 445-106) z udziałem 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 24 tygodnie, randomizowane, kontrolowane placebo badanie (badanie 445-116) z udziałem 121 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 192 tygodnie, dwuczęściowe (część A i część B), otwarte badanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (badanie 445-107) z powtórnym udziałem pacjentów wieku 6 lat i starszych z badania 445-106, z analizą części A (96 tygodni) przeprowadzoną u 64 pacjentów;  trwające 24 tygodnie, otwarte badanie (badanie 445-111) z udziałem 75 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,5%, 2,5% oraz 7,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas badań otwartych niektórzy pacjenci przerywali leczenie ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Epizody wysypki W badaniu 445-102 częstość występowania epizodów wysypki (tj.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Działania niepożądane
wysypki i wysypki świądowej) wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie epizodów wysypki było zasadniczo łagodne lub umiarkowane. Częstość występowania epizodów wysypki z uwzględnieniem płci pacjentów wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych produktem IVA+TEZ+ELX częstość występowania wysypki wynosiła 20,5% u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne i 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4). Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnej wartości aktywności kinazy fosfokreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Obserwowane przypadki zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej były zwykle przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich poprzedzał wysiłek fizyczny. Żaden z pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej. Zwiększone ciśnienie tętnicze W badaniu 445-102 maksymalne zwiększenie, względem początku badania, średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX (wartości początkowe: 113 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 69 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartości początkowe: 114 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 70 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość skurczowego ciśnienia tętniczego >140 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia tętniczego >90 mmHg wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 3,5% i 3,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach 102, 103, 104, 106 i 111 pochodzą z ocen prowadzonych u 228 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów. W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 8, > 5 lub > 3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% oraz 10,6%.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Działania niepożądane
U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej > 2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% oraz 8,0%. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Wysypka W badaniu 445-111, u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u 15 (20,0%) uczestników wystąpił co najmniej 1 epizod wysypki, u 4 (9,8%) kobiet i 11 (32,4%) mężczyzn.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Zmętnienie soczewki U jednego pacjenta wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki. Inne szczególne grupy pacjentów Z wyjątkiem związanych z płcią różnic w występowaniu wysypki profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in one second , ppFEV 1 ) oraz regionów geograficznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX32 Mechanizm działania ELX i TEZ to korektory CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne w zakresie przetwarzania i transportu na poziomie komórkowym białka F508del-CFTR, zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. IVA zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania), który tworzy białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania ELX, TEZ i IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności białka CFTR mierzonej na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem białka CFTR.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odniesieniu do wariantów CFTR w drugim allelu, innych niż F508del, nie jest jasne, czy i do jakiego stopnia skojarzenie ELX+TEZ+IVA również zwiększa poziom tych zmutowanych wariantów CFTR na powierzchni komórki i zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania). Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu 445-102 (pacjenci z mutacją F508del w jednym allelu, u których w drugim allelu znajduje się mutacja będąca czynnikiem predykcyjnym braku wytwarzania białka CFTR lub wytwarzania białka CFTR z defektem transportu chlorków niereagującego na inne modulatory CFTR [IVA i TEZ+IVA] w warunkach in vitro ) zaobserwowano zmniejszenie stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4., które utrzymywało się przez cały 24-tygodniowy okres leczenia.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą placebo w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; p <0,0001). W badaniu 445-103 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del ) różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4. włącznie wynosiła -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p <0,0001). W badaniu 445-104 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
włącznie w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wynosiła -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p <0,0001). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą kontrolną (grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA) wynosiła -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p <0,0001). W badaniu 445-106 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (n=62) do tygodnia 24. włącznie (n=60) wynosiła -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2) * . Średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 12. włącznie (n=59) wynosiła -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia. W badaniu 445-116 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało zmniejszenie stężenia chlorków w pocie do tygodnia 24. włącznie w porównaniu z placebo. Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS), pod względem bezwzględnej zmiany stężenia chlorków w pocie od początku badania do 24. tygodnia włącznie, pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo wynosiła -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominalna wartość p <0,0001).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Wpływ na odstęp QT W dawkach do dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki ELX i trzykrotności maksymalnej zalecanej dawki TEZ i IVA odstęp QT/QTc u zdrowych osób nie ulegał klinicznie istotnemu wydłużeniu. Częstość akcji serca W badaniu 445-102 zaobserwowano średnie zmniejszenie akcji serca o 3,7–5,8 uderzeń na minutę (ang. beats per minute , bpm) względem początku badania (76 bpm) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę wykazano w sześciu badaniach III fazy. Pacjenci włączeni do tych badań byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji (MF), defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie obejmowały wszystkich heterozygot z mutacją F508del . Badanie 445-102 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z mutacją F508del w jednym allelu oraz mutacją MF w drugim allelu. U pacjentów z mukowiscydozą kwalifikujących się do tego badania musiały występować albo mutacje klasy I stanowiące czynnik predykcyjny braku wytwarzania białka CFTR (w tym mutacje nonsensowne, kanoniczne mutacje splicingowe oraz małe (≤ 3 nukleotydów) i duże (> 3 nukleotydów) mutacje typu wstawianie/usuwanie ramek odczytu), albo mutacje zmiany sensu, w wyniku których powstaje białko z defektem transportu chlorków, które nie wykazuje odpowiedzi na IVA i TEZ+IVA in vitro .
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszymi allelami z minimalną wartością funkcji ocenianymi w badaniu były: G542X, W1282X, R553X i R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A oraz 1898+1G→A; 3659delC i 394delTT; CFTRdele2,3; i N1303K, I507del, G85E, R347P i R560T . W sumie 403 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,2 roku) zostało poddanych randomizacji i otrzymywało placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 61,4% (zakres: od 32,3% do 97,1%). Badanie 445-103 było trwającym 4 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del . W sumie 107 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 28,4 roku) otrzymywało schemat z zastosowaniem TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie zostali oni poddani randomizacji i otrzymywali albo produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 60,9% (zakres: od 35,0% do 89,0%). Badanie 445-104 było trwającym 8 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów będących heterozygotami pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania (gating) lub resztkową aktywnością CFTR (RF). W sumie 258 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 37,7 roku) otrzymywało albo IVA (F/gating), albo produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (F/RF) w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego i w trakcie okresu leczenia, a pacjenci z genotypem F/R117H otrzymywali IVA podczas okresu wstępnego.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie pacjenci zostali poddani randomizacji i albo otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo dalej podawano im modulator CFTR stosowany w okresie wstępnym. Wartość ppFEV 1 u pacjentów podczas badań przesiewowych wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 67,6% (zakres: od 29,7% do 113,5%). Badanie 445-106 było trwającym 24 tygodnie otwartym badaniem z udziałem pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. W sumie 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 9,3 roku) otrzymywało produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie masy ciała. Pacjentom o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. Podczas badań przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥40% oraz masę ciała ≥15 kg. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wyniosła 88,8% (zakres: 39,0%; 127,1%). Badanie 445-116 było trwającym 24 tygodnie randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku na początku badania: 9,2 roku), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. Łącznie 121 pacjentów zostało randomizowanych do grupy otrzymującej placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjentom, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. W badaniach przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥ 70% (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania: 89,3% [zakres: 44,6%; 121,8%]), wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index ) LCI 2,5 ≥ 7,5 (średnia wartość LCI 2,5 na początku badania: 10,01 [zakres: 6,91; 18,36]) oraz masę ciała ≥ 15 kg. U pacjentów w tych badaniach kontynuowano stosowane dotychczas leczenie mukowiscydozy (np. leki rozszerzające oskrzela, wziewne antybiotyki, dornazę alfa i hipertoniczny roztwór soli), lecz przerwano wcześniejsze leczenie modulatorami CFTR, z wyjątkiem badanych produktów leczniczych. U pacjentów potwierdzono rozpoznanie mukowiscydozy. Pacjenci z zakażeniem płuc wywołanym przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, w tym m.in.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus , lub nieprawidłowymi wynikami testu czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, ALP, GGT ≥ 3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 2 × GGN) byli wyłączeni z udziału w badaniach 445-102, 445-103, 445-104 i 445-106. Pacjenci w badaniach 445- 102 i 445-103 kwalifikowali się do wzięcia udziału w 192-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badanie 445-105). Pacjenci w badaniach 445-104, 445-106 i 445-116 kwalifikowali się do wzięcia udziału w osobnych otwartych badaniach w fazie przedłużenia. Badanie 445-102 W badaniu 445-102 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 24. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu z placebo powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 14,3 punktu procentowego (95% CI: 12,7; 15,8; p <0,0001) (patrz tabela 5).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24-tygodniowym okresie leczenia. Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, początkowej wartości ppFEV 1 , płci oraz regionu geograficznego. W sumie u 18 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA stwierdzono wartość ppFEV 1 <40 punktów procentowych na początku badania. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej podgrupie były zgodne z obserwowanymi w populacji ogólnej. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą placebo do tygodnia 24. włącznie wynosiła w tej podgrupie 18,4 punktu procentowego (95% CI: 11,5; 25,3). Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 5.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza Statystyka Placebo N = 203 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 Średnia (SD) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 24. włącznie (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-0,4 (0,5) 14,3 (12,7; 15,8)p <0,000113,9 (0,6)
Najważniejsze drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 4. (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-0,2 (0,6) 13,7 (12,0; 15,3)p <0,000113,5 (0,6)
Liczba zaostrzeń Liczba zdarzeń (odsetek zdarzeń 113 (0,98) 41 (0,37)
objawów ze strony płuc rocznie†)
od początku badania do Częstość względna (95% CI) nd. 0,37 (0,25; 0,55)
tygodnia 24. włącznie* Wartość p nd. p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Średnia (SD) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania dotygodnia 24. włącznie (mmol/l) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-0,4 (0,9) -41,8 (-44,4; -39,3)p <0,0001-42,2 (0,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie odpoczątku badania do tygodnia 4. (mmol/l) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.0,1 (1,0) -41,2 (-44,0; -38,5)p <0,0001-41,2 (1,0)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariuszaCFQ-R (punkty) Średnia (SD) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 24. włącznie (punkty) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-2,7 (1,0) 20,2 (17,5; 23,0)p <0,000117,5 (1,0)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza Statystyka Placebo N = 203 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 4. (punkty) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-1,9 (1,1) 20,1 (16,9; 23,2)p <0,000118,1 (1,1)
Początkowa wartość BMI (kg/m2) Średnia (SD) 21,31(3,14) 21,49 (3,07)
Bezwzględna zmiana wartości BMI odpoczątku badania do tygodnia 24. (kg/m2) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.0,09 (0,07) 1,04 (0,85; 1,23)p <0,00011,13 (0,07)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index).*Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc.†Szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie obliczono w oparciu o okres 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-103 W badaniu 445-103 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 4. okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu ze schematem obejmującym produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 10,0 punktu procentowego (95% CI: 7,4; 12,6; p <0,0001) (patrz tabela 6). Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 6. W analizie post hoc pacjentów z ostatnio stosowanym modulatorem CFTR (N = 66) i bez ostatnio stosowanego modulatora CFTR (N = 41) zaobserwowano poprawę ppFEV 1 odpowiednio o 7,8 punktu procentowego (95% CI: 4,8; 10,8) i 13,2 punktu procentowego (95% CI: 8,5; 17,9).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-103)
Analiza* Statystyka Produkt leczniczy TEZ+IVAw skojarzeniu z IVAN = 52 Produkt leczniczy IVA+TEZ+EL Xw skojarzeniu z IVAN = 55
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 Średnia (SD) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 4. (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE) nd.nd.0,4 (0,9) 10,0 (7,4; 12,6)p <0,000110,4 (0,9)
Najważniejsze drugorzędowe
Początkowe stężeniejonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Średnia (SD) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0)
Bezwzględna zmiana Różnica między terapiami (95% CI) nd. -45,1
stężenia jonów (-50,1; -40,1)
chlorkowych w pocie Wartość p nd. p <0,0001
od początku badania Wartość zmiany w obrębie grupy 1,7 (1,8) -43,4 (1,7)
do tygodnia 4. (SE)
(mmol/l)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ- R (punkty) Średnia (SD) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ- R od początku badania do tygodnia 4.(punkty) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE) nd.nd.-1,4 (2,0) 17,4 (11,8; 23,0)p <0,000116,0 (2,0)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD —odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-104 W badaniu 445-104 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana w obrębie grupy wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie, w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 3,7 punktu procentowego od początku badania (95% CI: 2,8; 4,6; p <0,0001) (patrz tabela 7). Ogólną poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 , regionu geograficznego i grup genotypowych (F/gating lub F/RF). Pierwszorzędowy i drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 7. W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/gating różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 50) i grupą otrzymującą IVA (N = 45) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 5,8 punktu procentowego (95% CI: 3,5; 8,0).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/RF różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 82) i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (N = 81) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 2,0 punktu procentowego (95% CI: 0,5; 3,4). Wyniki w podgrupach o genotypie F/gating i F/RF w odniesieniu do poprawy stężenia jonów chlorkowych w pocie i wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R były zgodne z ogólnymi wynikami.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza* Statystyka Grupa kontrolna† N = 126 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 Średnia (SD) 68,1 (16,4) 67,1 (15,7)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 8. włącznie (punkty procentowe) Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p 0,2 (-0,7; 1,1)nd. 3,7 (2,8; 4,6)p <0,0001
Najważniejsze i inne drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie w porównaniuz grupą kontrolną (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p nd.nd. 3,5 (2,2; 4,7)p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Średnia (SD) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włącznie(mmol/l) Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p 0,7 (-1,4; 2,8)nd. -22,3 (-24,5; -20,2)p <0,0001
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (mmol/l) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p nd.nd. -23,1 (-26,1; -20,1)p <0,0001
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R(punkty) Średnia (SD) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI) 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza* Statystyka Grupa kontrolna† N = 126 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
badania do tygodnia 8. włącznie(punkty)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (punkty) Różnica między terapiami (95% CI) nd. 8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania IVA lub produktu leczniczego TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.†Grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymująca produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniuz IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-105 Badanie 445-105 było 192-tygodniowym, otwartym badaniem w fazie przedłużenia mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjenci, którzy wcześniej brali udział w badaniach 445-102 (N = 399) i 445-103 (N = 107), otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W badaniu 445-105 u pacjentów z grup kontrolnych w badaniach nadrzędnych wykazano poprawę w zakresie punktów końcowych skuteczności, zgodną z obserwowaną u uczestników, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych. U pacjentów z grup kontrolnych, jak również pacjentów, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych, wykazano utrzymującą się poprawę. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności zestawiono w tabeli 8.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8. Badanie 445-105: Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (pacjenci z mutacją F/MF i F/F)
Badanie 445-105, 192. tydzień
Placebo w badaniu445-102 IVA/TEZ/ELXw badaniu 445-102 TEZ/IVAw badaniu 445-103 IVA/TEZ/ELXw badaniu 445-103N = 55
Analiza Statystyka N = 203 N = 196 N = 52
Bezwzględna n 136 133 32 36
zmiana wartości Średnia LS 15,3 13,8 10,9 10,7
ppFEV1 odpoczątku badania* 95% CI (13,7; 16,8) (12,3; 15,4) (8,2; 13,6);; (8,1; 13,3)
(punkty
procentowe)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania* (mmol/l) nŚrednia LS95% CI 133-47,0(-50,1; -43,9); 128-45,3(-48,5; -42,2) 31-48,2(-55,8; -40,7) 38-48,2(-55,1; -41,3)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc podczas okresu skojarzonego leczenia trzema produktami leczniczymi (ang. Triple Combination, TC), obejmującego skumulowane danedotyczące skuteczności† Liczba zdarzeńSzacunkowa liczba zdarzeń na rok (95% CI) 3850,21 (0,17; 0,25) 710,18 (0,12; 0,25)
Bezwzględna n 144 139 32 42
zmiana wartości Średnia LS 1,81 1,74 1,72 1,85
BMI od początkubadania* (kg/m2) 95% CI (1,50; 2,12) (1,43; 2,05) (1,25; 2,19) (1,41; 2,28)
Bezwzględna n 144 139 32 42
zmiana masy ciała Średnia LS 6,6 6,0 6,1 6,3
od początkubadania* (kg) 95% CI (5,5; 7,6) (4,9; 7,0) (4,6; 7,6) (4,9; 7,6)
Bezwzględna n 148 147 33 42
zmiana wartości Średnia LS 15,3 18,3 14,8 17,6
wyników ocenyobjawów ze strony 95% CI (12,3; 18,3) (15,3; 21,3) (9,7; 20,0) (12,8; 22,4)
układu
oddechowego
według
kwestionariusza
CFQ-R od
początku badania*
(punkty)
ppFEV1 = procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SwCl = jony chlorkowe w pocie (ang. sweat chloride); PEx = zaostrzenie objawów płucnych (ang. pulmonary exacerbation); BMI = wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); CFQ-R RD= poprawiony kwestionariusz dotyczący objawów ze strony układu oddechowego w mukowiscydozie (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised Respiratory Domain); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval).* Początek badania = początek badania nadrzędnego.† W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy IVA/TEZ/ELX, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z badań nadrzędnych z 192 tygodni leczenia w badaniu 445-105 (N = 255, w tym 4 pacjentów, którzy nie przeszli do badania 445-105). W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebolub TEZ/IVA, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z 192 tygodni leczenia wyłącznie w badaniu 445-105 (N = 255).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat Badanie 445-106 W badaniu 445-106 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 9.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (N=66) (badanie 445-106)
Analiza Średnia na początku badania (SD) Zmiana bezwzględna do 12. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI) Zmiana bezwzględna do 24. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI)*
ppFEV1 (punkty procentowe) n=62 88,8 (17,7) n=599,6 (7,3; 11,9) n=5910,2 (7,9; 12,6)
CFQ-R (ang. CFQ-Rrespiratory domain) (punkty) n=65 80,3 (15,2) n=655,6 (2,9; 8,2) n=657,0 (4,7; 9,2)
Współczynnik z-score dla stosunku BMI i wieku n=66-0,16 (0,74) n=580,22 (0,13; 0,30)† n=330,37 (0,26; 0,48)‡
Współczynnik z-score dla stosunku masy ciała i wieku n=66-0,22 (0,76) n=580,13 (0,07; 0,18)† n=330,25 (0,16; 0,33)‡
Współczynnik z-score dla stosunku wzrostu i wieku n=66-0,11 (0,98) n=58-0,03 (-0,06; 0,00)† n=33-0,05 (-0,12; 0,01)‡
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc†† nd. nd. n=664 (0,12)§
Wartość LCI2.5 n=539,77 (2,68) n=48-1,83 (-2,18; -1,49) n=50-1,71 (-2,11; -1,30)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); nd. — nie dotyczy; LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia.† Ocena w 12. tygodniu.‡ Ocena w 24. tygodniu.††Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc.§ Liczba zdarzeń i szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie na podstawie okresu 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-107 Badanie 445-107 jest trwającym 192 tygodnie, dwuczęściowym (część A i część B), otwartym badaniem w fazie przedłużenia, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności długotrwałego leczenia produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX u pacjentów, którzy ukończyli badanie 445-106. Punkty końcowe skuteczności uwzględniono jako drugorzędowe punkty końcowe. Analizę części A przeprowadzono w 96. tygodniu u 64 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych. Po dodatkowych 96 tygodniach leczenia wykazano trwałą poprawę wartości ppFEV 1 , stężenia jonów chlorkowych w pocie, wyniku kwestionariusza CFQ-R RD oraz wskaźnika LCI 2,5 , co jest zgodne z wynikami zaobserwowanymi w badaniu 445-106. Badanie 445-116 W badaniu 445-116 leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat spowodowało statystycznie istotną poprawę w ciągu 24 tygodni w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (LCI 2,5 ).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS) pod względem bezwzględnej zmiany wskaźnika LCI 2,5 od początku badania do 24. tygodnia włącznie pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo, wynosiła -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p <0,0001). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mukowiscydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka ELX, TEZ i IVA u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. Po rozpoczęciu dawkowania ELX i TEZ raz na dobę oraz IVA dwa razy na dobę stężenia ELX, TEZ i IVA w osoczu osiągają stan stacjonarny w ciągu około 7 dni w przypadku ELX, w ciągu 8 dni w przypadku TEZ oraz w ciągu 3–5 dni w przypadku IVA. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego w wyniku podawania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 3,6 dla ELX, 2,8 dla TEZ i 4,7 dla IVA. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów z mukowiscydozą w wieku co najmniej 12 lat przedstawiono w tabeli 10.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 10. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 12 lat
Dawka Substancja czynna Cmax (μg/ml) AUC0-24h, ss lub AUC0-12h, ss(μg∙h/ml)*
IVA 150 mg co12 godzin/TEZ 100 mg i ELX 200 mg raz na dobę ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5)
TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2)
IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); Cmax: zaobserwowane stężenie maksymalne (ang. maximum observed concentration); AUCss — pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym*AUC0-24h w przypadku ELX i TEZ oraz AUC0-12h w przypadku IVA

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Całkowita biodostępność ELX po podaniu doustnym po spożyciu posiłku wynosi około 80%. Wchłanianie ELX charakteryzuje mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max ) wynosząca około 6 godzin (od 4 do 12 godzin), podczas gdy mediana (zakres) t max TEZ i IVA wynosi odpowiednio około 3 godzin (od 2 do 4 godzin) i 4 godzin (od 3 do 6 godzin). Ekspozycja na ELX (AUC) zwiększa się w przybliżeniu od 1,9 do 2,5 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów w porównaniu z podawaniem na czczo. Ekspozycja na IVA zwiększa się w przybliżeniu od 2,5 do 4 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo, natomiast ekspozycja na TEZ nie zależy od posiłków (patrz punkt 4.2). Ponieważ ekspozycja na ELX po podaniu skojarzenia IVA+TEZ+ELX w postaci granulatu była o około 20% mniejsza w porównaniu z ekspozycją po podaniu referencyjnego skojarzenia IVA+TEZ+ELX w postaci tabletek, tych dwóch postaci produktu leczniczego nie można stosować zamiennie.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja ELX wiąże się z białkami osocza w >99%, a TEZ w około 99%, przy czym obie cząsteczki wiążą się głównie z albuminami. IVA wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami, ale także z α-1-kwaśną glikoproteiną i ludzką gammaglobuliną. Po podawaniu doustnym produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji ELX, TEZ i IVA wynosiła odpowiednio 53,7 (17,7) l, 82,0 (22,3) l i 293 (89,8) l. W przypadku ELX, TEZ i IVA nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów. Metabolizm ELX jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 200 mg ELX znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związek M23-ELX był jedynym głównym metabolitem obecnym w krążeniu. M23-ELX ma podobną siłę działania do ELX i jest uważany za farmakologicznie czynny. TEZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg TEZ znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami TEZ obecnymi w krążeniu u ludzi. M1-TEZ ma podobną siłę działania do TEZ i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż TEZ lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji TEZ. IVA także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że IVA jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5. Dwoma, głównymi metabolitami IVA u ludzi są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania IVA i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na TEZ, IVA, i ELX jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki TEZ, IVA lub ELX. Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów. Eliminacja Po stosowaniu dawek wielokrotnych podawanych po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h i 10,2 (3,13) l/h. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej ELX, TEZ i IVA po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi odpowiednio około 24,7 (4,87) godziny, 60,3 (15,7) godziny i 13,1 (2,98) godziny.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (SD) efektywnego okresu półtrwania TEZ po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi 11,9 (3,79) godziny. Po podaniu doustnym ELX znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki ELX (87,3%) była eliminowana z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po podaniu doustnym TEZ znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 26 dni po podaniu dawki. Po podaniu doustnym IVA znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki IVA (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej przemianie metabolicznej. ELX, TEZ i IVA były wydalane z moczem w postaci niezmienionej w nieistotnym stopniu.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie ELX w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem złożonym TEZ+IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów). Po podawaniu wielokrotnych dawek ELX, TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa- Pugha, 7–9 punktów) stwierdzano większą o około 25% wartość AUC i większą o 12% wartość C max w przypadku ELX, większą o 73% wartość AUC i większą o 70% wartość C max dla M23-ELX, większą o 20% wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku TEZ, mniejszą o 22% wartość AUC i mniejszą o 20% wartość C max dla M1-TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na całkowitą ekspozycję (na podstawie zsumowanych wartości ELX i jego metabolitu M23-ELX) był o 36% większy pod względem AUC i o 24% większy pod względem C max w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Tezakaftor i iwakaftor Po podawaniu wielokrotnych dawek TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzano większą o około 36% wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Iwakaftor W badaniu z zastosowaniem IVA w monoterapii u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość C max IVA była podobna, jednak wartość AUC 0-∞ IVA była około 2,0 razy większa w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania ELX w monoterapii ani w skojarzeniu z TEZ i IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR] poniżej 30 ml/min) ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę ELX, TEZ i IVA u ludzi ELX, TEZ i IVA w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (odpowiednio jedynie 0,23%, 13,7% [0,79% w postaci niezmienionej] i 6,6% całkowitej dawki radioaktywności). W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na ELX była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N = 75; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 341; eGFR co najmniej 90 ml/min). Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u 817 pacjentów otrzymujących TEZ w monoterapii lub w skojarzeniu z IVA w badaniach II lub III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek (N = 172; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N = 8; eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min) nie wpływały istotnie na klirens TEZ (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Parametry farmakokinetyczne ELX (porównanie 244 mężczyzn i 174 kobiet), TEZ i IVA są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ELX w analizie farmakokinetyki populacyjnej u osób rasy białej (N = 373) i innej niż biała (N = 45). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 30 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 1 osobę rasy mieszanej i 14 osób o innym pochodzeniu etnicznym (bez osób rasy azjatyckiej). Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na TEZ u osób rasy białej (N = 652) i innej niż biała (N = 8). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 5 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów oraz 3 rdzennych mieszkańców Hawajów lub innych wysp Pacyfiku. Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę IVA u osób rasy białej (N = 379) i innej niż biała (N = 29) na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 27 Afroamerykanów oraz 2 osoby rasy azjatyckiej. Osoby w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycję na ELX, TEZ i IVA w badaniach III fazy ustaloną na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 11. Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat mieści się w zakresie obserwowanym u pacjentów w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 11. Średnia (SD) ekspozycja na ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ i IVA obserwowana w stanie stacjonarnym w poszczególnych grupach wiekowych i w odniesieniu do podanych dawek
Grupa wiekowa/ma sa ciała Dawka ELX AUC0-24h,ss(µg∙h/ml) M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) TEZ AUC0-24h,ss(µg∙h/ml) M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) IVA AUC0-12h,ss(µg∙h/ml)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,10 kg do<14 kg(N = 16) IVA 60 mg raz na dobę rano/TEZ 40 mg raz na dobę/ELX 80 mg raz na dobę oraz IVA 59,5 mg raz na dobę wieczorem 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,≥14 kg (N = 59) IVA 75 mg co 12 godzin/TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę 138 (47,0) 59,0 (32,7) 90,2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11)
Pacjenciw wieku od 6 do <12 lato masie ciała<30 kg(N = 36) IVA 75 mg co 12 godzin/TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenciw wieku od 6 do <12 lat, o masie ciała≥30 kg (N = 30) IVA 150 mg co 12 godzin/TEZ 100 mg raz na dobę/ELX 200 mg raz na dobę 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
Młodzież (w wieku od 12 do<18 lat)(N = 72) IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (33,3) 10,6 (3,35)
Dorośli pacjenci (w wieku≥18 lat) (N = 179) IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); AUCss: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Eleksakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse- effect level , NOAEL) w badaniach płodności wynosił 55 mg/kg mc./dobę (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose , MRHD] na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samców szczura i 25 mg/kg mc./dobę (4-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samic szczura. U szczura przy dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) degeneracja i atrofia kanalików nasiennych jest skorelowana z oligo- lub aspermią oraz obecnością resztek komórkowych w najądrzach.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W jądrach u psa obserwowano minimalną lub łagodną, obustronną degenerację/atrofię kanalików nasiennych u samców otrzymujących ELX w dawce 14 mg/kg mc./dobę (15-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu), która nie ustępowała w okresie regeneracji, lecz nie wiązała się z dalszymi następstwami. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. ELX nie miał działania teratogennego w dawkach 40 mg/kg mc./dobę u szczurów i 125 mg/kg mc./dobę u królików (w przybliżeniu większych o odpowiednio 9 i 4 razy od MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu [w przypadku szczura] oraz AUC ELX [w przypadku królika]), a obserwacje dotyczące wpływu na rozwój ograniczały się do mniejszej średniej masy ciała płodu przy dawkach ≥25 mg/kg mc./dobę. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie ELX przez łożysko.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tezakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie TEZ przez łożysko. Badania toksyczności prowadzone na młodych szczurach, poddanych ekspozycji od 7. do 35. dnia po urodzeniu (PND 7-35) (ang. post-natal day ) wykazywały śmiertelność i stan agonalny nawet przy małych dawkach. Wyniki były zależne od dawki i ogólnie bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy najwyższej dawce, która była około dwukrotnością zamierzonej ekspozycji u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit M1-TEZ są substratami glikoproteiny P.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mniejsza aktywność glikoproteiny P w mózgu młodych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1-TEZ w mózgu. Wyniki te prawdopodobnie nie dotyczą określonej we wskazaniu populacji dzieci w wieku 2 lat i starszych, u której poziom ekspresji glikoproteiny P jest równoważny poziomowi obserwowanemu u dorosłych. Iwakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom NOAEL w badaniach płodności wynosił 100 mg/kg mc./dobę (5-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samców szczura i 100 mg/kg mc./dobę (3-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samic szczura.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu przed- i pourodzeniowym IVA zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu trzykrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na IVA i jego metabolity u dorosłych ludzi po dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie IVA przez łożysko. Badania na młodych zwierzętach Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. dnia do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki IVA 0,21 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na IVA i jego metabolity. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych IVA od 7. dnia do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na IVA poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych IVA.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane (patrz punkt 4.4). Iwakaftor + tezakaftor + eleksakaftor W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano ELX, TEZ i IVA w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji. Nie oceniano możliwości synergistycznego toksycznego wpływu na rozmnażanie u samców.
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromeloza (E464) Hypromelozy octanobursztynian Sodu laurylosiarczan (E487) Kroskarmeloza sodowa (E468) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane 3 lata Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister wykonany z folii polichlorotrifluoroetylenowej (PCTFE) laminowanej folią z polichlorku winylu (PVC) i uszczelniony pokryciem z folii blistrowej. Wielkość opakowania: 56 tabletek (4 blistry po 14 tabletek).
CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 60 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 40 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 80 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 188,6 mg laktozy jednowodnej. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 50 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 100 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 235,7 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w saszetce Niearomatyzowane, słodzone granulki o barwie od białej do białawej i średnicy około 2 mm.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaftrio w postaci granulatu jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u których występuje co najmniej jedna mutacja F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kaftrio powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4.). Dawkowanie Dawkowanie u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat podano w Tabeli 1.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat
Wiek Masa ciała Dawka poranna Dawka wieczorna
Jedna saszetka granulatu
10 kg do zawierająca 60 mg iwakaftoru, Jedna saszetka granulatu
<14 kg 40 mg tezakaftoru i 80 mg zawierająca 59,5 mg iwakaftoru
2 do poniżej eleksakaftoru
6 lat Jedna saszetka granulatu
≥14 kg zawierająca 75 mg iwakaftoru,50 mg tezakaftoru i 100 mg Jedna saszetka granulatuzawierająca 75 mg iwakaftoru
eleksakaftoru

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od:  pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. LUB  pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie

Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek Masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
2 lata do poniżej 6 lat 10 kg do<14 kg Przyjmowanie w naprzemiennedni:w pierwszym dniu; Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
2 lata do poniżej 6 lat ≥14 kg Przyjmowanie w naprzemienne dni:w pierwszym dniu; Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającejIVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
 jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Kaftrio należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kaftrio. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z zaburzeniami czynności wątroby
Wiek Masa ciała Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha) Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.
W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem:
2 lata do poniżej 6 lat 10 kg do<14 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki Nie należy stosować
W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
 dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA ,40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 7.: brak dawki.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie

Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.
W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem:
2 lata do poniżej 6 lat ≥14 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki ELX każdego dnia;ELX każdego dnia; Nie należy stosować
W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
 dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 7.: brak dawki. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaftrio w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Zawartość całej saszetki granulatu należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu i podać całość mieszaniny. Temperatura pokarmu lub płynu nie powinna przekraczać temperatury pokojowej.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wykazano, że po wymieszaniu produkt leczniczy zachowuje trwałość przez jedną godzinę, dlatego powinien zostać spożyty w tym czasie. Przykładowymi miękkimi pokarmami lub płynami są przetarte owoce lub warzywa, jogurt, woda, mleko lub sok. Bezpośrednio przed zażyciem leku lub tuż po jego przyjęciu należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze. Produkt leczniczy Kaftrio należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia produktem leczniczym Kaftrio należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on produkt złożony zawierający skojarzenie IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA). Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym), a leczenie należy stosować tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA niż u pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Ocena aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) oraz stężenia bilirubiny całkowitej jest zalecana u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku aktywności AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem IVA+TEZ+ELX (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano poprawę objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów po przeszczepie narządu. Interakcje z często stosowanymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5. Epizody wysypki Częstość występowania epizodów wysypki była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest stosowne.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Zalecenia dotyczące dawkowania oparto na profilu farmakokinetycznym i wiedzy uzyskanej w badaniach z zastosowaniem produktu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru (TEZ+IVA) w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) oraz iwakaftoru (IVA) w monoterapii (patrz punkt 5.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A powoduje istotne zmniejszenie ekspozycji na IVA i oczekuje się, że powoduje ono zmniejszenie ekspozycji także na ELX i TEZ, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz punkt 4.5 i tabela 2 w punkcie 4.2). Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych schematami zawierającymi IVA. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę ELX, TEZ i (lub) IVA Induktory CYP3A ELX, TEZ i IVA są substratami CYP3A (IVA jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. Jednoczesne stosowanie IVA z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało pole pod krzywą (ang. area under the curve , AUC) IVA. Można się również spodziewać, że ekspozycja na ELX i TEZ będzie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.4). Przykłady silnych induktorów CYP3A:  ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie AUC ELX 2,8 razy i zwiększenie AUC TEZ 4,0–4,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania z itrakonazolem i ketokonazolem wartość AUC IVA zwiększyła się odpowiednio 15,6 razy i 8,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady silnych inhibitorów CYP3A:  ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol;  telitromycyna i klarytromycyna. Symulacje wskazywały, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A − flukonazolem, erytromycyną i werapamilem − może zwiększać wartość AUC ELX i TEZ około 1,9– 2,3 razy. Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało zwiększenie AUC IVA 2,9 razy.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady umiarkowanych inhibitorów CYP3A:  flukonazol;  erytromycyna. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na ELX, TEZ i IVA. W trakcie leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2). Możliwość interakcji z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że ELX jest substratem dla transportera wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein , P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), lecz nie jest substratem dla OATP1B1 ani OATP1B3.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i BCRP na ekspozycję na ELX ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. W badaniach in vitro wykazano, że TEZ jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide ) oraz transporterów wypływu P-gp i BCRP. TEZ nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na TEZ ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2-TEZ (metabolit TEZ) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp (np. cyklosporyny) z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX .
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
W badaniach in vitro wykazano, że IVA nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na IVA i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają ELX, TEZ i (lub) IVA Substraty CYP2C9 IVA może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX i IVA zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
Możliwość interakcji z transporterami Jednoczesne podawanie IVA lub TEZ+IVA z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało AUC digoksyny 1,3 razy. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez IVA. Podawanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. ELX i M23-ELX hamują wychwyt OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro . Produkt złożony TEZ+IVA powodował zwiększenie AUC pitawastatyny, substratu OATP1B1, 1,2 razy.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA może zwiększyć ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów, takie jak statyny, gliburyd, nateglinid i repaglinid. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami OATP1B1 lub OATP1B3 należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Bilirubina jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. W badaniu 445-102 obserwowano łagodne zwiększenie średniego stężenia bilirubiny całkowitej (zmiana od początku badania do 4,0 µmol/l). Wynik ten jest zgodny z hamowaniem transporterów bilirubiny OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przez ELX i M23-ELX. ELX i IVA są inhibitorami BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami BCRP, takie jak rozuwastatyna. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami BCRP należy stosować odpowiednie monitorowanie.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA razem z produktem złożonym zawierającym etynyloestradiol/lewonorgestrel i wykazano, że skojarzenie to nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i IVA wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ELX, TEZ lub IVA u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu IVA+TEZ+ELX w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że ELX, TEZ i IVA przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu IVA+TEZ+ELX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu ELX, TEZ i IVA na płodność u ludzi. Przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji TEZ nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
ELX i IVA wpływały na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, produkt leczniczy TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, a także IVA w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, były: ból głowy (17,3%), biegunka (12,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,9%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (10,9%). Ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki, które wystąpiły u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, zgłoszono u 1,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane obserwowane w przypadku stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia górnych dróg oddechowych*, zapalenie nosa i gardła bardzo często
Zapalenie błony śluzowej nosa*, grypa* często
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Hipoglikemia* często
Zaburzenia psychiczne Depresja nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy*, zawroty głowy* bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwieniebłony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego często
Niedrożność ucha niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa* bardzo często
Wodnisty katar*, niedrożność zatok, zaczerwienienie gardła, zaburzeniaoddychania* często
Świszczący oddech* niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka*, ból brzucha* bardzo często
Nudności, ból w nadbrzuszu*, wzdęcia* często

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej* bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej* bardzo często
Uszkodzenie wątroby† nieznana
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej† nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka* bardzo często
Trądzik*, świąd* często
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Zmiana guzkowata w piersi często
Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawki sutkowej, ból w obrębie brodawkisutkowej niezbyt często
Badania diagnostyczne Obecność bakterii w plwocinie bardzo często
Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi* bardzo często
Zwiększone ciśnienie tętnicze* niezbyt często
*Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA.†W danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w czasie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniemwrotnym. Na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące z poniższych badań były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w badaniu 445-102:  trwające 4 tygodnie, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 107 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-103);  trwające 192 tygodnie, otwarte badanie bezpieczeństwa i skuteczności (badanie 445-105) z powtórnym udziałem 506 badanych z badań 445-102 i 445-103;  trwające 8 tygodni, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 258 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-104);  trwające 24 tygodnie otwarte badanie (badanie 445-106) z udziałem 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 24 tygodnie, randomizowane, kontrolowane placebo badanie (badanie 445-116) z udziałem 121 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 192 tygodnie, dwuczęściowe (część A i część B) otwarte badanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (badanie 445-107) z powtórnym udziałem pacjentów wieku 6 lat i starszych z badania 445-106, z analizą części A (96 tygodni) przeprowadzoną u 64 pacjentów;  trwające 24 tygodnie, otwarte badanie (badanie 445-111) z udziałem 75 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,5%, 2,5% oraz 7,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas badań otwartych niektórzy pacjenci przerywali leczenie ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Epizody wysypki W badaniu 445-102 częstość występowania epizodów wysypki (tj.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
wysypki i wysypki świądowej) wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie epizodów wysypki było zasadniczo łagodne lub umiarkowane. Częstość występowania epizodów wysypki z uwzględnieniem płci pacjentów wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych produktem IVA+TEZ+ELX częstość występowania wysypki wynosiła 20,5% u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne i 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4). Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnej wartości aktywności kinazy fosfokreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Obserwowane przypadki zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej były zwykle przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich poprzedzał wysiłek fizyczny. Żaden z pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej. Zwiększone ciśnienie tętnicze W badaniu 445-102 maksymalne zwiększenie, względem początku badania, średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX (wartości początkowe: 113 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 69 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartości początkowe: 114 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 70 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość skurczowego ciśnienia tętniczego >140 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia tętniczego >90 mmHg wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 3,5% i 3,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach 102, 103, 104, 106 i 111 pochodzą z ocen prowadzonych u 228 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów. W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% oraz 10,6%.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% oraz 8,0%. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Wysypka W badaniu 445-111, u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u 15 (20,0%) uczestników wystąpił co najmniej 1 epizod wysypki, u 4 (9,8%) kobiet i 11 (32,4%) mężczyzn.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Zmętnienie soczewki U jednego pacjenta wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki. Inne szczególne grupy pacjentów Z wyjątkiem związanych z płcią różnic w występowaniu wysypki profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in one second , ppFEV 1 ) oraz regionów geograficznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX32 Mechanizm działania ELX i TEZ to korektory CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne w zakresie przetwarzania i transportu na poziomie komórkowym białka F508del-CFTR, zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. IVA zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania), który tworzy białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania ELX, TEZ i IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności białka CFTR mierzonej na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem białka CFTR.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odniesieniu do wariantów CFTR w drugim allelu, innych niż F508del, nie jest jasne, czy i do jakiego stopnia skojarzenie ELX+TEZ+IVA również zwiększa poziom tych zmutowanych wariantów CFTR na powierzchni komórki i zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania). Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu 445-102 (pacjenci z mutacją F508del w jednym allelu, u których w drugim allelu znajduje się mutacja będąca czynnikiem predykcyjnym braku wytwarzania białka CFTR lub wytwarzania białka CFTR z defektem transportu chlorków niereagującego na inne modulatory CFTR [IVA i TEZ+IVA] w warunkach in vitro ) zaobserwowano zmniejszenie stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4., które utrzymywało się przez cały 24-tygodniowy okres leczenia.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą placebo w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; p <0,0001). W badaniu 445-103 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del ) różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4. włącznie wynosiła -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p <0,0001). W badaniu 445-104 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
włącznie w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wynosiła -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p <0,0001). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą kontrolną (grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA) wynosiła -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p <0,0001). W badaniu 445-106 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (n=62) do tygodnia 24. włącznie (n=60) wynosiła -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2) * . Średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 12. włącznie (n=59) wynosiła -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia. W badaniu 445-116 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało zmniejszenie stężenia chlorków w pocie do tygodnia 24. włącznie w porównaniu z placebo. Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS), pod względem bezwzględnej zmiany stężenia chlorków w pocie od początku badania do 24. tygodnia włącznie, pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo wynosiła -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominalna wartość p <0,0001).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 445-111 (pacjenci w wieku od 2 do poniżej 6 lat, homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od punktu początkowego do tygodnia 24. wyniosła -57,9 mmol/l (95% CI: od -61,3 do -54,6). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Wpływ na odstęp QT W dawkach do dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki ELX i trzykrotności maksymalnej zalecanej dawki TEZ i IVA odstęp QT/QTc u zdrowych osób nie ulegał klinicznie istotnemu wydłużeniu. Częstość akcji serca W badaniu 445-102 zaobserwowano średnie zmniejszenie akcji serca o 3,7–5,8 uderzeń na minutę (ang. beats per minute , bpm) względem początku badania (76 bpm) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę wykazano w sześciu badaniach III fazy. Pacjenci włączeni do tych badań byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji (MF), defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu. Badania kliniczne z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie obejmowały wszystkich heterozygot z mutacją F508del . Badanie 445-102 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z mutacją F508del w jednym allelu oraz mutacją MF w drugim allelu. U pacjentów z mukowiscydozą kwalifikujących się do tego badania musiały występować albo mutacje klasy I stanowiące czynnik predykcyjny braku wytwarzania białka CFTR (w tym mutacje nonsensowne, kanoniczne mutacje splicingowe oraz małe (≤ 3 nukleotydów) i duże (> 3 nukleotydów) mutacje typu wstawianie/usuwanie ramek odczytu), albo mutacje zmiany sensu, w wyniku których powstaje białko z defektem transportu chlorków, które nie wykazuje odpowiedzi na IVA i TEZ+IVA in vitro .
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszymi allelami z minimalną wartością funkcji ocenianymi w badaniu były: G542X, W1282X, R553X i R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A oraz 1898+1G→A; 3659delC i 394delTT; CFTRdele2,3; i N1303K, I507del, G85E, R347P i R560T . W sumie 403 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,2 roku) zostało poddanych randomizacji i otrzymywało placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 61,4% (zakres: od 32,3% do 97,1%). Badanie 445-103 było trwającym 4 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del . W sumie 107 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 28,4 roku) otrzymywało schemat z zastosowaniem TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie zostali oni poddani randomizacji i otrzymywali albo produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 60,9% (zakres: od 35,0% do 89,0%). Badanie 445-104 było trwającym 8 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów będących heterozygotami pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania (gating) lub resztkową aktywnością CFTR (RF). W sumie 258 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 37,7 roku) otrzymywało albo IVA (F/gating), albo produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (F/RF) w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego, a pacjenci z genotypem F/R117H otrzymywali IVA podczas okresu wstępnego.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie pacjenci zostali poddani randomizacji i albo otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo dalej podawano im modulator CFTR stosowany w okresie wstępnym. Wartość ppFEV 1 u pacjentów podczas badań przesiewowych mieściła się w zakresie 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 67,6% (zakres: od 29,7% do 113,5%). Badanie 445-106 było trwającym 24 tygodnie otwartym badaniem z udziałem pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. W sumie 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 9,3 roku) otrzymywało produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie masy ciała. Pacjentom o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. Podczas badań przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥40% oraz masę ciała ≥15 kg. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wyniosła 88,8% (zakres: 39,0%; 127,1%). Badanie 445-116 było trwającym 24 tygodnie randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku na początku badania: 9,2 roku), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. Łącznie 121 pacjentów zostało randomizowanych do grupy otrzymującej placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjentom, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. W badaniach przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥ 70% (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania: 89,3% [zakres: 44,6%; 121,8%]), wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index ) LCI 2,5 ≥ 7,5 (średnia wartość LCI 2,5 na początku badania: 10,01 [zakres: 6,91; 18,36]) oraz masę ciała ≥ 15 kg. Badanie 445-111 było trwającym 24 tygodnie, otwartym badaniem z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 4,1 roku). Do udziału włączono w sumie 75 pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji, którzy otrzymywali produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie wieku.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci o masie ciała od 10 kg do <14 kg w punkcie początkowym otrzymywali skojarzenie IVA 60 mg + TEZ 40 mg/ELX 80 mg raz na dobę rano i IVA 59,5 mg raz na dobę wieczorem. Pacjenci o masie ciała ≥14 kg w punkcie początkowym otrzymywali skojarzenie IVA 75 mg co 12 godzin/TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę. U pacjentów w badaniach 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 i 445-111 kontynuowano stosowane dotychczas leczenie mukowiscydozy, lecz przerwano wcześniejsze leczenie modulatorami CFTR, z wyjątkiem badanych produktów leczniczych. Pacjenci z zakażeniem płuc wywołanym przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, w tym m.in. Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus , lub nieprawidłowymi wynikami testu czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, ALP, GGT ≥3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥2 × GGN) byli wyłączeni z udziału w badaniach.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 445-111 wykluczano również pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT ≥2 x GGN. Pacjenci w badaniach 445-102 i 445-103 kwalifikowali się do wzięcia udziału w 192-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badanie 445-105). Pacjenci w badaniach 445-104, 445-106, 445-116 i 445-111 kwalifikowali się do wzięcia udziału w osobnych otwartych badaniach w fazie przedłużenia. Badanie 445-102 W badaniu 445-102 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 24. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu z placebo powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 14,3 punktu procentowego (95% CI: 12,7; 15,8; p <0,0001) (patrz tabela 5). Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24-tygodniowym okresie leczenia.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, początkowej wartości ppFEV 1 , płci oraz regionu geograficznego. W sumie u 18 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA stwierdzono wartość ppFEV 1 <40 punktów procentowych na początku badania. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej podgrupie były zgodne z obserwowanymi w populacji ogólnej. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą placebo do tygodnia 24. włącznie wynosiła w tej podgrupie 18,4 punktu procentowego (95% CI: 11,5; 25,3). Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 5.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza Statystyka Placebo N = 203 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 Średnia (SD) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 24. włącznie (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-0,4 (0,5) 14,3 (12,7; 15,8)p <0,000113,9 (0,6)
Najważniejsze drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 4. (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-0,2 (0,6) 13,7 (12,0; 15,3)p <0,000113,5 (0,6)
Liczba zaostrzeń Liczba zdarzeń (odsetek zdarzeń 113 (0,98) 41 (0,37)
objawów ze strony płuc rocznie†)
od początku badania do Częstość względna (95% CI) nd. 0,37 (0,25; 0,55)
tygodnia 24. włącznie* Wartość p nd. p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Średnia (SD) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania dotygodnia 24. włącznie (mmol/l) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-0,4 (0,9) -41,8 (-44,4; -39,3)p <0,0001-42,2 (0,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie odpoczątku badania do tygodnia 4. (mmol/l) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.0,1 (1,0) -41,2 (-44,0; -38,5)p <0,0001-41,2 (1,0)

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza Statystyka Placebo N = 203 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowegowedług kwestionariusza CFQ-R (punkty) Średnia (SD) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 24. włącznie (punkty) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-2,7 (1,0) 20,2 (17,5; 23,0)p <0,000117,5 (1,0)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 4. (punkty) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-1,9 (1,1) 20,1 (16,9; 23,2)p <0,000118,1 (1,1)
Początkowa wartość BMI(kg/m2) Średnia (SD) 21,31(3,14) 21,49 (3,07)
Bezwzględna zmiana wartości BMI od początku badania dotygodnia 24. (kg/m2) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.0,09 (0,07) 1,04 (0,85; 1,23)p <0,00011,13 (0,07)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index).*Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc.†Szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie obliczono w oparciu o okres 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-103 W badaniu 445-103 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 4. okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu ze schematem obejmującym produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 10,0 punktu procentowego (95% CI: 7,4; 12,6; p <0,0001) (patrz tabela 6). Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 6. W analizie post hoc pacjentów z ostatnio stosowanym modulatorem CFTR (N = 66) i bez ostatnio stosowanego modulatora CFTR (N = 41) zaobserwowano poprawę ppFEV 1 odpowiednio o 7,8 punktu procentowego (95% CI: 4,8; 10,8) i 13,2 punktu procentowego (95% CI: 8,5; 17,9).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-103)
Analiza* Statystyka Produkt leczniczy TEZ+IVAw skojarzeniu z IVAN = 52 Produkt leczniczy IVA+TEZ+EL Xw skojarzeniu z IVAN = 55
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 Średnia (SD) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 4. (punktyprocentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE) nd.nd.0,4 (0,9) 10,0 (7,4; 12,6)p <0,000110,4 (0,9)
Najważniejsze drugorzędowe
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Średnia (SD) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0)
Bezwzględna zmiana Różnica między terapiami (95% CI) nd. -45,1
stężenia jonów (-50,1; -40,1)
chlorkowych w pocie Wartość p nd. p <0,0001
od początku badania Wartość zmiany w obrębie grupy 1,7 (1,8) -43,4 (1,7)
do tygodnia 4. (SE)
(mmol/l)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ- R (punkty) Średnia (SD) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ- R od początku badaniado tygodnia 4. (punkty) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE) nd.nd.-1,4 (2,0) 17,4 (11,8; 23,0)p <0,000116,0 (2,0)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania TEZ+IVA w skojarzeniuz IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-104 W badaniu 445-104 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana w obrębie grupy wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie, w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 3,7 punktu procentowego od początku badania (95% CI: 2,8; 4,6; p <0,0001) (patrz tabela 7). Ogólną poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 , regionu geograficznego i grup genotypowych (F/gating lub F/RF). Pierwszorzędowy i drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 7. W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/gating różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 50) i grupą otrzymującą IVA (N = 45) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 5,8 punktu procentowego (95% CI: 3,5; 8,0).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/RF różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 82) i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (N = 81) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 2,0 punktu procentowego (95% CI: 0,5; 3,4). Wyniki w podgrupach o genotypie F/gating i F/RF w odniesieniu do poprawy stężenia jonów chlorkowych w pocie i wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R były zgodne z ogólnymi wynikami.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza* Statystyka Grupa kontrolna† N = 126 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 Średnia (SD) 68,1 (16,4) 67,1 (15,7)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie (punkty procentowe) Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p 0,2 (-0,7; 1,1)nd. 3,7 (2,8; 4,6)p <0,0001
Najważniejsze i inne drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie w porównaniuz grupą kontrolną (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p nd.nd. 3,5 (2,2; 4,7)p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Średnia (SD) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początkubadania do tygodnia 8. włącznie (mmol/l) Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p 0,7 (-1,4; 2,8)nd. -22,3 (-24,5; -20,2)p <0,0001
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (mmol/l) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p nd.nd. -23,1 (-26,1; -20,1)p <0,0001
Początkowe wyniki oceny objawówze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R(punkty) Średnia (SD) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6)

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza* Statystyka Grupa kontrolna† N = 126 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 8. włącznie (punkty) Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI) 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (punkty) Różnica między terapiami (95% CI) nd. 8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania IVA lub produktu leczniczego TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.†Grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymująca produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-105 Badanie 445-105 było 192-tygodniowym otwartym badaniem w fazie przedłużenia mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjenci, którzy wcześniej brali udział w badaniach 445-102 (N = 399) i 445-103 (N = 107) otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W badaniu 445-105 u pacjentów z grup kontrolnych w badaniach nadrzędnych wykazano poprawę w zakresie punktów końcowych skuteczności, zgodną z obserwowaną u uczestników, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych. U pacjentów z grup kontrolnych, jak również pacjentów, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych, wykazano utrzymującą się poprawę. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności zestawiono w tabeli 8.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8. Badanie 445-105: Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (pacjenci z mutacją F/MF i F/F)
Badanie 445-105, 192. tydzień
Placebo w IVA+TEZ+EL TEZ+IVA IVA+TEZ+ELX
badaniu X w badaniu w badaniu w badaniu
445-102 445-102 445-103 445-103
Analiza Statystyka N = 203 N = 196 N = 52 N = 55
Bezwzględna n 136 133 32 36
zmiana wartości Średnia LS 15,3 13,8 10,9 10,7
ppFEV1 odpoczątku badania* 95% CI (13,7; 16,8) (12,3; 15,4) (8,2; 13,6);; (8,1; 13,3)
(punkty
procentowe)

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie odpoczątku badania* (mmol/l) nŚrednia LS95% CI 133-47,0(-50,1; -43,9); 128-45,3(-48,5; -42,2) 31-48,2(-55,8; -40,7) 38-48,2(-55,1; -41,3)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc podczas okresu skojarzonego leczenia trzema produktami leczniczymi (ang. Triple Combination, TC), obejmującego skumulowane danedotyczące skuteczności† Liczba zdarzeńSzacunkow a liczba zdarzeń na rok (95% CI) 3850,21 (0,17; 0,25) 710,18 (0,12; 0,25)
Bezwzględna n 144 139 32 42
zmiana wartości Średnia LS 1,81 1,74 1,72 1,85
BMI od początkubadania* (kg/m2) 95% CI (1,50;2,12) (1,43; 2,05) (1,25; 2,19) (1,41; 2,28)
Bezwzględna n 144 139 32 42
zmiana masy ciała Średnia LS 6,6 6,0 6,1 6,3
od początkubadania* (kg) 95% CI (5,5; 7,6) (4,9; 7,0) (4,6; 7,6) (4,9; 7,6)
Bezwzględna n 148 147 33 42
zmiana wartości Średnia LS 15,3 18,3 14,8 17,6
wyników ocenyobjawów ze strony układu 95% CI (12,3;18,3) (15,3; 21,3) (9,7; 20,0) (12,8; 22,4)
oddechowego
według
kwestionariusza
CFQ-R od
początku badania*
(punkty)
ppFEV1 = procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SwCl = jony chlorkowe w pocie (ang. sweat chloride); PEx = zaostrzenie objawów płucnych (ang. pulmonary exacerbation); BMI = wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); CFQ-R RD= poprawiony kwestionariusz dotyczący objawów ze strony układu oddechowego w mukowiscydozie (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised Respiratory Domain); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval).* Początek badania = początek badania nadrzędnego.† W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy IVA+TEZ+ELX, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z badań nadrzędnych z 192 tygodni leczenia w badaniu 445-105 (N = 255, w tym 4 pacjentów, którzy nie przeszli do badania 445-105). W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub TEZ+IVA, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzemaproduktami leczniczymi obejmuje dane z 192 tygodni leczenia wyłącznie w badaniu 445-105 (N = 255).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 2 do poniżej 12 lat Badanie 445-106 W badaniu 445-106 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 9.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (N=66) (badanie 445-106)
Analiza Średnia na początku badania (SD) Zmiana bezwzględna do 12. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI) Zmiana bezwzględna do 24. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI)*
ppFEV1 (punkty procentowe) n=62 88,8 (17,7) n=599,6 (7,3; 11,9) n=5910,2 (7,9; 12,6)
CFQ-R (ang. CFQ-Rrespiratory domain) (punkty) n=65 80,3 (15,2) n=655,6 (2,9; 8,2) n=657,0 (4,7; 9,2)
Współczynnik z-score dla stosunku BMI i wieku n=66-0,16 (0,74) n=580,22 (0,13; 0,30) † n=330,37 (0,26; 0,48) ‡
Współczynnik z-score dla stosunku masy ciała i wieku n=66-0,22 (0,76) n=580,13 (0,07; 0,18) † n=330,25 (0,16; 0,33) ‡
Współczynnik z-score dla stosunku wzrostu i wieku n=66-0,11 (0,98) n=58-0,03 (-0,06; 0,00) † n=33-0,05 (-0,12; 0,01) ‡
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc†† nd. nd. n=664 (0,12) §
Wartość LCI2.5 n=539,77 (2,68) n=48-1,83 (-2,18; -1,49) n=50-1,71 (-2,11; -1,30)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); nd. — nie dotyczy; LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia.† Ocena w 12. tygodniu.‡ Ocena w 24. tygodniu.†† Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowychi podmiotowych ze strony zatok i płuc.§ Liczba zdarzeń i szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie na podstawie okresu 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-107 Badanie 445-107 jest trwającym 192 tygodnie, dwuczęściowym (część A i część B), otwartym badaniem w fazie przedłużenia, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności długotrwałego leczenia produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX u pacjentów, którzy ukończyli badanie 445-106. Punkty końcowe skuteczności uwzględniono jako drugorzędowe punkty końcowe. Analizę części A przeprowadzono w 96. tygodniu u 64 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych. Po dodatkowych 96 tygodniach leczenia wykazano trwałą poprawę wartości ppFEV 1 , stężenia jonów chlorkowych w pocie, wyniku kwestionariusza CFQ-R RD oraz wskaźnika LCI 2,5 , co jest zgodne z wynikami zaobserwowanymi w badaniu 445-106. Badanie 445-116 W badaniu 445-116 leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat spowodowało statystycznie istotną poprawę w ciągu 24 tygodni w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (LCI 2,5 ).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS) pod względem bezwzględnej zmiany wskaźnika LCI 2,5 od początku badania do 24. tygodnia włącznie pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo, wynosiła -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p <0,0001). Badanie 445-111 W badaniu 445-111 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności, w tym bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie (patrz punkt „Działanie farmakodynamiczne”) i wartości LCI 2.5 od punktu początkowego do tygodnia 24. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 10.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-111)
Analiza Zmiana w obrębie grupy (95% CI) w przypadku stosowania produktu złożonego IVA/TEZ/ELX w skojarzeniu z IVA
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocieod punktu początkowego do tygodnia 24. (mmol/l) N = 75-57,9 (-61,3; -54,6)
Bezwzględna zmiana wartości LCI2.5 od punktupoczątkowego do tygodnia 24. N = 63*-0,83 (-1,01; -0,66)
CI — przedział ufności (ang. confidence interval); LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* LCI oceniano wyłącznie w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3 lat podczas badań przesiewowych.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mukowiscydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka ELX, TEZ i IVA u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. Po rozpoczęciu dawkowania ELX i TEZ raz na dobę oraz IVA dwa razy na dobę stężenia ELX, TEZ i IVA w osoczu osiągają stan stacjonarny w ciągu około 7 dni w przypadku ELX, w ciągu 8 dni w przypadku TEZ oraz w ciągu 3–5 dni w przypadku IVA. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego w wyniku podawania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 3,6 dla ELX, 2,8 dla TEZ i 4,7 dla IVA. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów z mukowiscydozą w wieku co najmniej 12 lat przedstawiono w tabeli 11.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 11. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 12 lat
Dawka Substancja czynna Cmax (μg/ml) AUC0-24h, ss lub AUC0-12h, ss(μg∙h/ml)*
IVA 150 mg co12 godzin/TEZ 100 mg i ELX 200 mg raz na dobę ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5)
TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2)
IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); Cmax: zaobserwowane stężenie maksymalne (ang. maximum observed concentration); AUCss — pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym* AUC0-24h w przypadku ELX i TEZ oraz AUC0-12h w przypadku IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Całkowita biodostępność ELX po podaniu doustnym po spożyciu posiłku wynosi około 80%. Wchłanianie ELX charakteryzuje mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max ) wynosząca około 6 godzin (od 4 do 12 godzin), podczas gdy mediana (zakres) t max TEZ i IVA wynosi odpowiednio około 3 godzin (od 2 do 4 godzin) i 4 godzin (od 3 do 6 godzin). Ekspozycja na ELX (AUC) zwiększa się w przybliżeniu od 1,9 do 2,5 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów w porównaniu z podawaniem na czczo. Ekspozycja na IVA zwiększa się w przybliżeniu od 2,5 do 4 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo, natomiast ekspozycja na TEZ nie zależy od posiłków (patrz punkt 4.2). Ponieważ ekspozycja na ELX po podaniu skojarzenia IVA/TEZ/ELX w postaci granulek była o około 20% niższa w porównaniu z ekspozycją po podaniu referencyjnego skojarzenia IVA/TEZ/ELX w postaci tabletek, tych dwóch postaci produktu leczniczego nie można stosować zamiennie.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja ELX wiąże się z białkami osocza w >99%, a TEZ w około 99%, przy czym obie cząsteczki wiążą się głównie z albuminami. IVA wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami, ale także z α-1-kwaśną glikoproteiną i ludzką gammaglobuliną. Po podawaniu doustnym produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji ELX, TEZ i IVA wynosiła odpowiednio 53,7 (17,7) l, 82,0 (22,3) l i 293 (89,8) l. W przypadku ELX, TEZ i IVA nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów. Metabolizm ELX jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 200 mg ELX znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związek M23-ELX był jedynym głównym metabolitem obecnym w krążeniu. M23-ELX ma podobną siłę działania do ELX i jest uważany za farmakologicznie czynny. TEZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg TEZ znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami TEZ obecnymi w krążeniu u ludzi. M1-TEZ ma podobną siłę działania do TEZ i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż TEZ lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji TEZ. IVA także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że IVA jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5. Dwoma, głównymi metabolitami IVA u ludzi są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania IVA i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na TEZ, IVA, i ELX jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki TEZ, IVA lub ELX. Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów. Eliminacja Po stosowaniu dawek wielokrotnych podawanych po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h i 10,2 (3,13) l/h. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej ELX, TEZ i IVA po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi odpowiednio około 24,7 (4,87) godziny, 60,3 (15,7) godziny i 13,1 (2,98) godziny.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (SD) efektywnego okresu półtrwania TEZ po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi 11,9 (3,79) godziny. Po podaniu doustnym ELX znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki ELX (87,3%) była eliminowana z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po podaniu doustnym TEZ znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 26 dni po podaniu dawki. Po podaniu doustnym IVA znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki IVA (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej przemianie metabolicznej. ELX, TEZ i IVA były wydalane z moczem w postaci niezmienionej w nieistotnym stopniu.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie ELX w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem złożonym TEZ+IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów). Po podawaniu wielokrotnych dawek ELX, TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa- Pugha, 7– 9 punktów) stwierdzano większą o około 25% wartość AUC i większą o 12% wartość C max w przypadku ELX, większą o 73% wartość AUC i większą o 70% wartość C max dla M23-ELX, większą o 20% wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku TEZ, mniejszą o 22% wartość AUC i mniejszą o 20% wartość C max dla M1-TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na całkowitą ekspozycję (na podstawie zsumowanych wartości ELX i jego metabolitu M23-ELX) był o 36% większy pod względem AUC i o 24% większy pod względem C max w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Tezakaftor i iwakaftor Po podawaniu wielokrotnych dawek TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzano większą o około 36% wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Iwakaftor W badaniu z zastosowaniem IVA w monoterapii u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość C max IVA była podobna, jednak wartość AUC 0-∞ IVA była około 2,0 razy większa w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania ELX w monoterapii ani w skojarzeniu z TEZ i IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR] poniżej 30 ml/min) ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę ELX, TEZ i IVA u ludzi ELX, TEZ i IVA w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (odpowiednio jedynie 0,23%, 13,7% [0,79% w postaci niezmienionej] i 6,6% całkowitej dawki radioaktywności). W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na ELX była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N = 75; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 341; eGFR co najmniej 90 ml/min). Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u 817 pacjentów otrzymujących TEZ w monoterapii lub w skojarzeniu z IVA w badaniach II lub III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek (N = 172; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N = 8; eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min) nie wpływały istotnie na klirens TEZ (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Parametry farmakokinetyczne ELX (porównanie 244 mężczyzn i 174 kobiet), TEZ i IVA są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ELX w analizie farmakokinetyki populacyjnej u osób rasy białej (N = 373) i innej niż biała (N = 45). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 30 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 1 osobę rasy mieszanej i 14 osób o innym pochodzeniu etnicznym (bez osób rasy azjatyckiej). Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na TEZ u osób rasy białej (N = 652) i innej niż biała (N = 8). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 5 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów oraz 3 rdzennych mieszkańców Hawajów lub innych wysp Pacyfiku. Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę IVA u osób rasy białej (N = 379) i innej niż biała (N = 29) na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 27 Afroamerykanów oraz 2 osoby rasy azjatyckiej. Osoby w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycję na ELX, TEZ i IVA w badaniach III fazy ustaloną na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 12. Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat mieści się w zakresie obserwowanym u pacjentów w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 12. Średnia (SD) ekspozycja na ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ i IVA obserwowana w stanie stacjonarnym w poszczególnych grupach wiekowych i w odniesieniu do podanych dawek
Grupa wiekowa/masa ciała Dawka ELX AUC0-24h,ss(µg∙h/ml) M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) TEZ AUC0-24h,ss(µg∙h/ml) M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) IVA AUC0-12h,ss(µg∙h/ml)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,10 kg do<14 kg(N = 16) IVA 60 mg raz na dobę rano/ TEZ 40 mg raz na dobę/ELX 80 mgraz na dobę oraz IVA59,5 mg raz na dobę wieczorem 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,≥14 kg (N = 59) IVA 75 mg co 12 godzin/ TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mgraz na dobę 138 (47,0) 59,0 (32,7) 90,2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11)
Pacjenciw wieku od 6do<12 lat,<30 kg(N = 36) IVA 75 mg co 12 godzin/ TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
Pacjenciw wieku od 6 do <12 lat,≥30 kg (N = 30) IVA 150 mg co 12 godzin/TEZ 100 mg raz na dobę/ELX 200 mg raz na dobę 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
Młodzież (w wieku od12 do <18 lat)(N = 72) IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (33,3) 10,6 (3,35)
Dorośli pacjenci (w wieku≥18 lat) (N = 179) IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); AUCss: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. areaunder the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Eleksakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse- effect level , NOAEL) w badaniach płodności wynosił 55 mg/kg mc./dobę (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose , MRHD] na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samców szczura i 25 mg/kg mc./dobę (4-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samic szczura. U szczura przy dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) degeneracja i atrofia kanalików nasiennych jest skorelowana z oligo- lub aspermią oraz obecnością resztek komórkowych w najądrzach.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W jądrach u psa obserwowano minimalną lub łagodną, obustronną degenerację/atrofię kanalików nasiennych u samców otrzymujących ELX w dawce 14 mg/kg mc./dobę (15-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu), która nie ustępowała w okresie regeneracji, lecz nie wiązała się z dalszymi następstwami. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. ELX nie miał działania teratogennego w dawkach 40 mg/kg mc./dobę u szczurów i 125 mg/kg mc./dobę u królików (w przybliżeniu większych o odpowiednio 9 i 4 razy od MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu [w przypadku szczura] oraz AUC ELX [w przypadku królika]), a obserwacje dotyczące wpływu na rozwój ograniczały się do mniejszej średniej masy ciała płodu przy dawkach ≥25 mg/kg mc./dobę. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie ELX przez łożysko.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tezakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie TEZ przez łożysko. Badania toksyczności prowadzone na młodych szczurach, poddanych ekspozycji od 7. do 35. dnia po urodzeniu (PND 7-35) (ang. post-natal day ) wykazywały śmiertelność i stan agonalny nawet przy małych dawkach. Wyniki były zależne od dawki i ogólnie bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy najwyższej dawce, która była około dwukrotnością zamierzonej ekspozycji u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit M1-TEZ są substratami glikoproteiny P.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mniejsza aktywność glikoproteiny P w mózgu młodych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1-TEZ w mózgu. Wyniki te prawdopodobnie nie dotyczą określonej we wskazaniu populacji dzieci w wieku 2 lat i starszych, u której poziom ekspresji glikoproteiny P jest równoważny poziomowi obserwowanemu u dorosłych. Iwakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom NOAEL w badaniach płodności wynosił 100 mg/kg mc./dobę (5-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samców szczura i 100 mg/kg mc./dobę (3-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samic szczura.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu przed- i pourodzeniowym IVA zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu trzykrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na IVA i jego metabolity u dorosłych ludzi po dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie IVA przez łożysko. Badania na młodych zwierzętach Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. dnia do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki IVA 0,21 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na IVA i jego metabolity. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych IVA od 7. dnia do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na IVA poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych IVA.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane (patrz punkt 4.4). Iwakaftor + tezakaftor + eleksakaftor W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano ELX, TEZ i IVA w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji. Nie oceniano możliwości synergistycznego toksycznego wpływu na rozmnażanie u samców.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Kroskarmeloza sodowa (E468) Hypromeloza (E464) Hypromelozy octanobursztynian Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E470b) Mannitol (E421) Laurylosiarczan sodu (E487) Sukraloza (E955) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Wykazano, że po wymieszaniu mieszanina zachowuje trwałość przez jedną godzinę. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Laminowana saszetka z folii z nadrukiem na bazie dwuosiowo orientowanego politereftalanu etylenu/polietylenu/folii/polietylenu (BOPET/PE/folia/PE). Wielkość opakowania: 28 saszetek (4 torebki z dawką tygodniową, każda zawierająca 7 saszetek).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 60 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 40 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 80 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 188,6 mg laktozy jednowodnej. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 50 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 100 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 235,7 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w saszetce Niearomatyzowane, słodzone granulki o barwie od białej do białawej i średnicy około 2 mm.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaftrio w postaci granulatu jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u których występuje co najmniej jedna mutacja F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kaftrio powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4.). Dawkowanie Dawkowanie u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat podano w Tabeli 1.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat
Wiek Masa ciała Dawka poranna Dawka wieczorna
Jedna saszetka granulatu
10 kg do zawierająca 60 mg iwakaftoru, Jedna saszetka granulatu
<14 kg 40 mg tezakaftoru i 80 mg zawierająca 59,5 mg iwakaftoru
2 do poniżej eleksakaftoru
6 lat Jedna saszetka granulatu
≥14 kg zawierająca 75 mg iwakaftoru,50 mg tezakaftoru i 100 mg Jedna saszetka granulatuzawierająca 75 mg iwakaftoru
eleksakaftoru

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od:  pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. LUB  pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie

Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek Masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
2 lata do poniżej 6 lat 10 kg do<14 kg Przyjmowanie w naprzemiennedni:w pierwszym dniu; Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
2 lata do poniżej 6 lat ≥14 kg Przyjmowanie w naprzemienne dni:w pierwszym dniu; Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającejIVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
 jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Kaftrio należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kaftrio. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z zaburzeniami czynności wątroby
Wiek Masa ciała Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha) Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.
W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem:
2 lata do poniżej 6 lat 10 kg do<14 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki Nie należy stosować
W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
 dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA ,40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 7.: brak dawki.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie

Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.
W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem:
2 lata do poniżej 6 lat ≥14 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki ELX każdego dnia;ELX każdego dnia; Nie należy stosować
W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
 dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 7.: brak dawki. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaftrio w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Zawartość całej saszetki granulatu należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu i podać całość mieszaniny. Temperatura pokarmu lub płynu nie powinna przekraczać temperatury pokojowej.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wykazano, że po wymieszaniu produkt leczniczy zachowuje trwałość przez jedną godzinę, dlatego powinien zostać spożyty w tym czasie. Przykładowymi miękkimi pokarmami lub płynami są przetarte owoce lub warzywa, jogurt, woda, mleko lub sok. Bezpośrednio przed zażyciem leku lub tuż po jego przyjęciu należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze. Produkt leczniczy Kaftrio należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia produktem leczniczym Kaftrio należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on produkt złożony zawierający skojarzenie IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA). Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym), a leczenie należy stosować tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA niż u pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Ocena aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) oraz stężenia bilirubiny całkowitej jest zalecana u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku aktywności AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem IVA+TEZ+ELX (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano poprawę objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów po przeszczepie narządu. Interakcje z często stosowanymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5. Epizody wysypki Częstość występowania epizodów wysypki była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest stosowne.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Zalecenia dotyczące dawkowania oparto na profilu farmakokinetycznym i wiedzy uzyskanej w badaniach z zastosowaniem produktu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru (TEZ+IVA) w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) oraz iwakaftoru (IVA) w monoterapii (patrz punkt 5.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A powoduje istotne zmniejszenie ekspozycji na IVA i oczekuje się, że powoduje ono zmniejszenie ekspozycji także na ELX i TEZ, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz punkt 4.5 i tabela 2 w punkcie 4.2). Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych schematami zawierającymi IVA. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę ELX, TEZ i (lub) IVA Induktory CYP3A ELX, TEZ i IVA są substratami CYP3A (IVA jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. Jednoczesne stosowanie IVA z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało pole pod krzywą (ang. area under the curve , AUC) IVA. Można się również spodziewać, że ekspozycja na ELX i TEZ będzie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.4). Przykłady silnych induktorów CYP3A:  ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie AUC ELX 2,8 razy i zwiększenie AUC TEZ 4,0–4,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania z itrakonazolem i ketokonazolem wartość AUC IVA zwiększyła się odpowiednio 15,6 razy i 8,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady silnych inhibitorów CYP3A:  ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol;  telitromycyna i klarytromycyna. Symulacje wskazywały, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A − flukonazolem, erytromycyną i werapamilem − może zwiększać wartość AUC ELX i TEZ około 1,9– 2,3 razy. Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało zwiększenie AUC IVA 2,9 razy.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady umiarkowanych inhibitorów CYP3A:  flukonazol;  erytromycyna. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na ELX, TEZ i IVA. W trakcie leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2). Możliwość interakcji z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że ELX jest substratem dla transportera wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein , P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), lecz nie jest substratem dla OATP1B1 ani OATP1B3.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i BCRP na ekspozycję na ELX ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. W badaniach in vitro wykazano, że TEZ jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide ) oraz transporterów wypływu P-gp i BCRP. TEZ nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na TEZ ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2-TEZ (metabolit TEZ) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp (np. cyklosporyny) z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX .
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
W badaniach in vitro wykazano, że IVA nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na IVA i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają ELX, TEZ i (lub) IVA Substraty CYP2C9 IVA może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX i IVA zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
Możliwość interakcji z transporterami Jednoczesne podawanie IVA lub TEZ+IVA z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało AUC digoksyny 1,3 razy. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez IVA. Podawanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. ELX i M23-ELX hamują wychwyt OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro . Produkt złożony TEZ+IVA powodował zwiększenie AUC pitawastatyny, substratu OATP1B1, 1,2 razy.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA może zwiększyć ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów, takie jak statyny, gliburyd, nateglinid i repaglinid. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami OATP1B1 lub OATP1B3 należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Bilirubina jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. W badaniu 445-102 obserwowano łagodne zwiększenie średniego stężenia bilirubiny całkowitej (zmiana od początku badania do 4,0 µmol/l). Wynik ten jest zgodny z hamowaniem transporterów bilirubiny OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przez ELX i M23-ELX. ELX i IVA są inhibitorami BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami BCRP, takie jak rozuwastatyna. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami BCRP należy stosować odpowiednie monitorowanie.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Interakcje
Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA razem z produktem złożonym zawierającym etynyloestradiol/lewonorgestrel i wykazano, że skojarzenie to nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i IVA wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ELX, TEZ lub IVA u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu IVA+TEZ+ELX w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że ELX, TEZ i IVA przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu IVA+TEZ+ELX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu ELX, TEZ i IVA na płodność u ludzi. Przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji TEZ nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
ELX i IVA wpływały na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, produkt leczniczy TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, a także IVA w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, były: ból głowy (17,3%), biegunka (12,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,9%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (10,9%). Ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki, które wystąpiły u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, zgłoszono u 1,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane obserwowane w przypadku stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia górnych dróg oddechowych*, zapalenie nosa i gardła bardzo często
Zapalenie błony śluzowej nosa*, grypa* często
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Hipoglikemia* często
Zaburzenia psychiczne Depresja nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy*, zawroty głowy* bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwieniebłony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego często
Niedrożność ucha niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa* bardzo często
Wodnisty katar*, niedrożność zatok, zaczerwienienie gardła, zaburzeniaoddychania* często
Świszczący oddech* niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka*, ból brzucha* bardzo często
Nudności, ból w nadbrzuszu*, wzdęcia* często

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej* bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej* bardzo często
Uszkodzenie wątroby† nieznana
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej† nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka* bardzo często
Trądzik*, świąd* często
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Zmiana guzkowata w piersi często
Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawki sutkowej, ból w obrębie brodawkisutkowej niezbyt często
Badania diagnostyczne Obecność bakterii w plwocinie bardzo często
Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi* bardzo często
Zwiększone ciśnienie tętnicze* niezbyt często
*Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA.†W danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w czasie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniemwrotnym. Na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące z poniższych badań były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w badaniu 445-102:  trwające 4 tygodnie, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 107 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-103);  trwające 192 tygodnie, otwarte badanie bezpieczeństwa i skuteczności (badanie 445-105) z powtórnym udziałem 506 badanych z badań 445-102 i 445-103;  trwające 8 tygodni, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 258 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-104);  trwające 24 tygodnie otwarte badanie (badanie 445-106) z udziałem 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 24 tygodnie, randomizowane, kontrolowane placebo badanie (badanie 445-116) z udziałem 121 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 192 tygodnie, dwuczęściowe (część A i część B) otwarte badanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (badanie 445-107) z powtórnym udziałem pacjentów wieku 6 lat i starszych z badania 445-106, z analizą części A (96 tygodni) przeprowadzoną u 64 pacjentów;  trwające 24 tygodnie, otwarte badanie (badanie 445-111) z udziałem 75 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,5%, 2,5% oraz 7,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas badań otwartych niektórzy pacjenci przerywali leczenie ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Epizody wysypki W badaniu 445-102 częstość występowania epizodów wysypki (tj.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
wysypki i wysypki świądowej) wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie epizodów wysypki było zasadniczo łagodne lub umiarkowane. Częstość występowania epizodów wysypki z uwzględnieniem płci pacjentów wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych produktem IVA+TEZ+ELX częstość występowania wysypki wynosiła 20,5% u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne i 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4). Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnej wartości aktywności kinazy fosfokreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Obserwowane przypadki zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej były zwykle przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich poprzedzał wysiłek fizyczny. Żaden z pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej. Zwiększone ciśnienie tętnicze W badaniu 445-102 maksymalne zwiększenie, względem początku badania, średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX (wartości początkowe: 113 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 69 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartości początkowe: 114 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 70 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość skurczowego ciśnienia tętniczego >140 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia tętniczego >90 mmHg wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 3,5% i 3,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach 102, 103, 104, 106 i 111 pochodzą z ocen prowadzonych u 228 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów. W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% oraz 10,6%.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% oraz 8,0%. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Wysypka W badaniu 445-111, u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u 15 (20,0%) uczestników wystąpił co najmniej 1 epizod wysypki, u 4 (9,8%) kobiet i 11 (32,4%) mężczyzn.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Zmętnienie soczewki U jednego pacjenta wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki. Inne szczególne grupy pacjentów Z wyjątkiem związanych z płcią różnic w występowaniu wysypki profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in one second , ppFEV 1 ) oraz regionów geograficznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX32 Mechanizm działania ELX i TEZ to korektory CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne w zakresie przetwarzania i transportu na poziomie komórkowym białka F508del-CFTR, zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. IVA zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania), który tworzy białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania ELX, TEZ i IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności białka CFTR mierzonej na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem białka CFTR.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odniesieniu do wariantów CFTR w drugim allelu, innych niż F508del, nie jest jasne, czy i do jakiego stopnia skojarzenie ELX+TEZ+IVA również zwiększa poziom tych zmutowanych wariantów CFTR na powierzchni komórki i zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania). Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu 445-102 (pacjenci z mutacją F508del w jednym allelu, u których w drugim allelu znajduje się mutacja będąca czynnikiem predykcyjnym braku wytwarzania białka CFTR lub wytwarzania białka CFTR z defektem transportu chlorków niereagującego na inne modulatory CFTR [IVA i TEZ+IVA] w warunkach in vitro ) zaobserwowano zmniejszenie stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4., które utrzymywało się przez cały 24-tygodniowy okres leczenia.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą placebo w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; p <0,0001). W badaniu 445-103 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del ) różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4. włącznie wynosiła -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p <0,0001). W badaniu 445-104 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
włącznie w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wynosiła -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p <0,0001). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą kontrolną (grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA) wynosiła -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p <0,0001). W badaniu 445-106 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (n=62) do tygodnia 24. włącznie (n=60) wynosiła -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2) * . Średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 12. włącznie (n=59) wynosiła -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia. W badaniu 445-116 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało zmniejszenie stężenia chlorków w pocie do tygodnia 24. włącznie w porównaniu z placebo. Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS), pod względem bezwzględnej zmiany stężenia chlorków w pocie od początku badania do 24. tygodnia włącznie, pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo wynosiła -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominalna wartość p <0,0001).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 445-111 (pacjenci w wieku od 2 do poniżej 6 lat, homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od punktu początkowego do tygodnia 24. wyniosła -57,9 mmol/l (95% CI: od -61,3 do -54,6). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Wpływ na odstęp QT W dawkach do dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki ELX i trzykrotności maksymalnej zalecanej dawki TEZ i IVA odstęp QT/QTc u zdrowych osób nie ulegał klinicznie istotnemu wydłużeniu. Częstość akcji serca W badaniu 445-102 zaobserwowano średnie zmniejszenie akcji serca o 3,7–5,8 uderzeń na minutę (ang. beats per minute , bpm) względem początku badania (76 bpm) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę wykazano w sześciu badaniach III fazy. Pacjenci włączeni do tych badań byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji (MF), defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu. Badania kliniczne z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie obejmowały wszystkich heterozygot z mutacją F508del . Badanie 445-102 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z mutacją F508del w jednym allelu oraz mutacją MF w drugim allelu. U pacjentów z mukowiscydozą kwalifikujących się do tego badania musiały występować albo mutacje klasy I stanowiące czynnik predykcyjny braku wytwarzania białka CFTR (w tym mutacje nonsensowne, kanoniczne mutacje splicingowe oraz małe (≤ 3 nukleotydów) i duże (> 3 nukleotydów) mutacje typu wstawianie/usuwanie ramek odczytu), albo mutacje zmiany sensu, w wyniku których powstaje białko z defektem transportu chlorków, które nie wykazuje odpowiedzi na IVA i TEZ+IVA in vitro .
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszymi allelami z minimalną wartością funkcji ocenianymi w badaniu były: G542X, W1282X, R553X i R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A oraz 1898+1G→A; 3659delC i 394delTT; CFTRdele2,3; i N1303K, I507del, G85E, R347P i R560T . W sumie 403 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,2 roku) zostało poddanych randomizacji i otrzymywało placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 61,4% (zakres: od 32,3% do 97,1%). Badanie 445-103 było trwającym 4 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del . W sumie 107 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 28,4 roku) otrzymywało schemat z zastosowaniem TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie zostali oni poddani randomizacji i otrzymywali albo produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 60,9% (zakres: od 35,0% do 89,0%). Badanie 445-104 było trwającym 8 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów będących heterozygotami pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania (gating) lub resztkową aktywnością CFTR (RF). W sumie 258 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 37,7 roku) otrzymywało albo IVA (F/gating), albo produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (F/RF) w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego, a pacjenci z genotypem F/R117H otrzymywali IVA podczas okresu wstępnego.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie pacjenci zostali poddani randomizacji i albo otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo dalej podawano im modulator CFTR stosowany w okresie wstępnym. Wartość ppFEV 1 u pacjentów podczas badań przesiewowych mieściła się w zakresie 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 67,6% (zakres: od 29,7% do 113,5%). Badanie 445-106 było trwającym 24 tygodnie otwartym badaniem z udziałem pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. W sumie 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 9,3 roku) otrzymywało produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie masy ciała. Pacjentom o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. Podczas badań przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥40% oraz masę ciała ≥15 kg. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wyniosła 88,8% (zakres: 39,0%; 127,1%). Badanie 445-116 było trwającym 24 tygodnie randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku na początku badania: 9,2 roku), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. Łącznie 121 pacjentów zostało randomizowanych do grupy otrzymującej placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjentom, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. W badaniach przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥ 70% (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania: 89,3% [zakres: 44,6%; 121,8%]), wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index ) LCI 2,5 ≥ 7,5 (średnia wartość LCI 2,5 na początku badania: 10,01 [zakres: 6,91; 18,36]) oraz masę ciała ≥ 15 kg. Badanie 445-111 było trwającym 24 tygodnie, otwartym badaniem z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 4,1 roku). Do udziału włączono w sumie 75 pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji, którzy otrzymywali produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie wieku.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci o masie ciała od 10 kg do <14 kg w punkcie początkowym otrzymywali skojarzenie IVA 60 mg + TEZ 40 mg/ELX 80 mg raz na dobę rano i IVA 59,5 mg raz na dobę wieczorem. Pacjenci o masie ciała ≥14 kg w punkcie początkowym otrzymywali skojarzenie IVA 75 mg co 12 godzin/TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę. U pacjentów w badaniach 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 i 445-111 kontynuowano stosowane dotychczas leczenie mukowiscydozy, lecz przerwano wcześniejsze leczenie modulatorami CFTR, z wyjątkiem badanych produktów leczniczych. Pacjenci z zakażeniem płuc wywołanym przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, w tym m.in. Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus , lub nieprawidłowymi wynikami testu czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, ALP, GGT ≥3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥2 × GGN) byli wyłączeni z udziału w badaniach.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 445-111 wykluczano również pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT ≥2 x GGN. Pacjenci w badaniach 445-102 i 445-103 kwalifikowali się do wzięcia udziału w 192-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badanie 445-105). Pacjenci w badaniach 445-104, 445-106, 445-116 i 445-111 kwalifikowali się do wzięcia udziału w osobnych otwartych badaniach w fazie przedłużenia. Badanie 445-102 W badaniu 445-102 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 24. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu z placebo powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 14,3 punktu procentowego (95% CI: 12,7; 15,8; p <0,0001) (patrz tabela 5). Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24-tygodniowym okresie leczenia.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, początkowej wartości ppFEV 1 , płci oraz regionu geograficznego. W sumie u 18 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA stwierdzono wartość ppFEV 1 <40 punktów procentowych na początku badania. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej podgrupie były zgodne z obserwowanymi w populacji ogólnej. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą placebo do tygodnia 24. włącznie wynosiła w tej podgrupie 18,4 punktu procentowego (95% CI: 11,5; 25,3). Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 5.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza Statystyka Placebo N = 203 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 Średnia (SD) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 24. włącznie (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-0,4 (0,5) 14,3 (12,7; 15,8)p <0,000113,9 (0,6)
Najważniejsze drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 4. (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-0,2 (0,6) 13,7 (12,0; 15,3)p <0,000113,5 (0,6)
Liczba zaostrzeń Liczba zdarzeń (odsetek zdarzeń 113 (0,98) 41 (0,37)
objawów ze strony płuc rocznie†)
od początku badania do Częstość względna (95% CI) nd. 0,37 (0,25; 0,55)
tygodnia 24. włącznie* Wartość p nd. p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Średnia (SD) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania dotygodnia 24. włącznie (mmol/l) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-0,4 (0,9) -41,8 (-44,4; -39,3)p <0,0001-42,2 (0,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie odpoczątku badania do tygodnia 4. (mmol/l) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.0,1 (1,0) -41,2 (-44,0; -38,5)p <0,0001-41,2 (1,0)

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza Statystyka Placebo N = 203 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowegowedług kwestionariusza CFQ-R (punkty) Średnia (SD) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 24. włącznie (punkty) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-2,7 (1,0) 20,2 (17,5; 23,0)p <0,000117,5 (1,0)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 4. (punkty) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-1,9 (1,1) 20,1 (16,9; 23,2)p <0,000118,1 (1,1)
Początkowa wartość BMI(kg/m2) Średnia (SD) 21,31(3,14) 21,49 (3,07)
Bezwzględna zmiana wartości BMI od początku badania dotygodnia 24. (kg/m2) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.0,09 (0,07) 1,04 (0,85; 1,23)p <0,00011,13 (0,07)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index).*Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc.†Szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie obliczono w oparciu o okres 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-103 W badaniu 445-103 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 4. okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu ze schematem obejmującym produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 10,0 punktu procentowego (95% CI: 7,4; 12,6; p <0,0001) (patrz tabela 6). Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 6. W analizie post hoc pacjentów z ostatnio stosowanym modulatorem CFTR (N = 66) i bez ostatnio stosowanego modulatora CFTR (N = 41) zaobserwowano poprawę ppFEV 1 odpowiednio o 7,8 punktu procentowego (95% CI: 4,8; 10,8) i 13,2 punktu procentowego (95% CI: 8,5; 17,9).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-103)
Analiza* Statystyka Produkt leczniczy TEZ+IVAw skojarzeniu z IVAN = 52 Produkt leczniczy IVA+TEZ+EL Xw skojarzeniu z IVAN = 55
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 Średnia (SD) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 4. (punktyprocentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE) nd.nd.0,4 (0,9) 10,0 (7,4; 12,6)p <0,000110,4 (0,9)
Najważniejsze drugorzędowe
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Średnia (SD) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0)
Bezwzględna zmiana Różnica między terapiami (95% CI) nd. -45,1
stężenia jonów (-50,1; -40,1)
chlorkowych w pocie Wartość p nd. p <0,0001
od początku badania Wartość zmiany w obrębie grupy 1,7 (1,8) -43,4 (1,7)
do tygodnia 4. (SE)
(mmol/l)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ- R (punkty) Średnia (SD) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ- R od początku badaniado tygodnia 4. (punkty) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE) nd.nd.-1,4 (2,0) 17,4 (11,8; 23,0)p <0,000116,0 (2,0)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania TEZ+IVA w skojarzeniuz IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-104 W badaniu 445-104 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana w obrębie grupy wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie, w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 3,7 punktu procentowego od początku badania (95% CI: 2,8; 4,6; p <0,0001) (patrz tabela 7). Ogólną poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 , regionu geograficznego i grup genotypowych (F/gating lub F/RF). Pierwszorzędowy i drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 7. W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/gating różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 50) i grupą otrzymującą IVA (N = 45) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 5,8 punktu procentowego (95% CI: 3,5; 8,0).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/RF różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 82) i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (N = 81) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 2,0 punktu procentowego (95% CI: 0,5; 3,4). Wyniki w podgrupach o genotypie F/gating i F/RF w odniesieniu do poprawy stężenia jonów chlorkowych w pocie i wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R były zgodne z ogólnymi wynikami.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza* Statystyka Grupa kontrolna† N = 126 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 Średnia (SD) 68,1 (16,4) 67,1 (15,7)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie (punkty procentowe) Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p 0,2 (-0,7; 1,1)nd. 3,7 (2,8; 4,6)p <0,0001
Najważniejsze i inne drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie w porównaniuz grupą kontrolną (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p nd.nd. 3,5 (2,2; 4,7)p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Średnia (SD) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początkubadania do tygodnia 8. włącznie (mmol/l) Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p 0,7 (-1,4; 2,8)nd. -22,3 (-24,5; -20,2)p <0,0001
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (mmol/l) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p nd.nd. -23,1 (-26,1; -20,1)p <0,0001
Początkowe wyniki oceny objawówze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R(punkty) Średnia (SD) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6)

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza* Statystyka Grupa kontrolna† N = 126 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 8. włącznie (punkty) Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI) 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (punkty) Różnica między terapiami (95% CI) nd. 8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania IVA lub produktu leczniczego TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.†Grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymująca produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-105 Badanie 445-105 było 192-tygodniowym otwartym badaniem w fazie przedłużenia mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjenci, którzy wcześniej brali udział w badaniach 445-102 (N = 399) i 445-103 (N = 107) otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W badaniu 445-105 u pacjentów z grup kontrolnych w badaniach nadrzędnych wykazano poprawę w zakresie punktów końcowych skuteczności, zgodną z obserwowaną u uczestników, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych. U pacjentów z grup kontrolnych, jak również pacjentów, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych, wykazano utrzymującą się poprawę. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności zestawiono w tabeli 8.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8. Badanie 445-105: Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (pacjenci z mutacją F/MF i F/F)
Badanie 445-105, 192. tydzień
Placebo w IVA+TEZ+EL TEZ+IVA IVA+TEZ+ELX
badaniu X w badaniu w badaniu w badaniu
445-102 445-102 445-103 445-103
Analiza Statystyka N = 203 N = 196 N = 52 N = 55
Bezwzględna n 136 133 32 36
zmiana wartości Średnia LS 15,3 13,8 10,9 10,7
ppFEV1 odpoczątku badania* 95% CI (13,7; 16,8) (12,3; 15,4) (8,2; 13,6);; (8,1; 13,3)
(punkty
procentowe)

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie odpoczątku badania* (mmol/l) nŚrednia LS95% CI 133-47,0(-50,1; -43,9); 128-45,3(-48,5; -42,2) 31-48,2(-55,8; -40,7) 38-48,2(-55,1; -41,3)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc podczas okresu skojarzonego leczenia trzema produktami leczniczymi (ang. Triple Combination, TC), obejmującego skumulowane danedotyczące skuteczności† Liczba zdarzeńSzacunkow a liczba zdarzeń na rok (95% CI) 3850,21 (0,17; 0,25) 710,18 (0,12; 0,25)
Bezwzględna n 144 139 32 42
zmiana wartości Średnia LS 1,81 1,74 1,72 1,85
BMI od początkubadania* (kg/m2) 95% CI (1,50;2,12) (1,43; 2,05) (1,25; 2,19) (1,41; 2,28)
Bezwzględna n 144 139 32 42
zmiana masy ciała Średnia LS 6,6 6,0 6,1 6,3
od początkubadania* (kg) 95% CI (5,5; 7,6) (4,9; 7,0) (4,6; 7,6) (4,9; 7,6)
Bezwzględna n 148 147 33 42
zmiana wartości Średnia LS 15,3 18,3 14,8 17,6
wyników ocenyobjawów ze strony układu 95% CI (12,3;18,3) (15,3; 21,3) (9,7; 20,0) (12,8; 22,4)
oddechowego
według
kwestionariusza
CFQ-R od
początku badania*
(punkty)
ppFEV1 = procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SwCl = jony chlorkowe w pocie (ang. sweat chloride); PEx = zaostrzenie objawów płucnych (ang. pulmonary exacerbation); BMI = wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); CFQ-R RD= poprawiony kwestionariusz dotyczący objawów ze strony układu oddechowego w mukowiscydozie (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised Respiratory Domain); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval).* Początek badania = początek badania nadrzędnego.† W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy IVA+TEZ+ELX, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z badań nadrzędnych z 192 tygodni leczenia w badaniu 445-105 (N = 255, w tym 4 pacjentów, którzy nie przeszli do badania 445-105). W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub TEZ+IVA, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzemaproduktami leczniczymi obejmuje dane z 192 tygodni leczenia wyłącznie w badaniu 445-105 (N = 255).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 2 do poniżej 12 lat Badanie 445-106 W badaniu 445-106 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 9.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (N=66) (badanie 445-106)
Analiza Średnia na początku badania (SD) Zmiana bezwzględna do 12. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI) Zmiana bezwzględna do 24. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI)*
ppFEV1 (punkty procentowe) n=62 88,8 (17,7) n=599,6 (7,3; 11,9) n=5910,2 (7,9; 12,6)
CFQ-R (ang. CFQ-Rrespiratory domain) (punkty) n=65 80,3 (15,2) n=655,6 (2,9; 8,2) n=657,0 (4,7; 9,2)
Współczynnik z-score dla stosunku BMI i wieku n=66-0,16 (0,74) n=580,22 (0,13; 0,30) † n=330,37 (0,26; 0,48) ‡
Współczynnik z-score dla stosunku masy ciała i wieku n=66-0,22 (0,76) n=580,13 (0,07; 0,18) † n=330,25 (0,16; 0,33) ‡
Współczynnik z-score dla stosunku wzrostu i wieku n=66-0,11 (0,98) n=58-0,03 (-0,06; 0,00) † n=33-0,05 (-0,12; 0,01) ‡
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc†† nd. nd. n=664 (0,12) §
Wartość LCI2.5 n=539,77 (2,68) n=48-1,83 (-2,18; -1,49) n=50-1,71 (-2,11; -1,30)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); nd. — nie dotyczy; LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia.† Ocena w 12. tygodniu.‡ Ocena w 24. tygodniu.†† Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowychi podmiotowych ze strony zatok i płuc.§ Liczba zdarzeń i szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie na podstawie okresu 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-107 Badanie 445-107 jest trwającym 192 tygodnie, dwuczęściowym (część A i część B), otwartym badaniem w fazie przedłużenia, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności długotrwałego leczenia produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX u pacjentów, którzy ukończyli badanie 445-106. Punkty końcowe skuteczności uwzględniono jako drugorzędowe punkty końcowe. Analizę części A przeprowadzono w 96. tygodniu u 64 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych. Po dodatkowych 96 tygodniach leczenia wykazano trwałą poprawę wartości ppFEV 1 , stężenia jonów chlorkowych w pocie, wyniku kwestionariusza CFQ-R RD oraz wskaźnika LCI 2,5 , co jest zgodne z wynikami zaobserwowanymi w badaniu 445-106. Badanie 445-116 W badaniu 445-116 leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat spowodowało statystycznie istotną poprawę w ciągu 24 tygodni w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (LCI 2,5 ).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS) pod względem bezwzględnej zmiany wskaźnika LCI 2,5 od początku badania do 24. tygodnia włącznie pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo, wynosiła -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p <0,0001). Badanie 445-111 W badaniu 445-111 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności, w tym bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie (patrz punkt „Działanie farmakodynamiczne”) i wartości LCI 2.5 od punktu początkowego do tygodnia 24. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 10.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-111)
Analiza Zmiana w obrębie grupy (95% CI) w przypadku stosowania produktu złożonego IVA/TEZ/ELX w skojarzeniu z IVA
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocieod punktu początkowego do tygodnia 24. (mmol/l) N = 75-57,9 (-61,3; -54,6)
Bezwzględna zmiana wartości LCI2.5 od punktupoczątkowego do tygodnia 24. N = 63*-0,83 (-1,01; -0,66)
CI — przedział ufności (ang. confidence interval); LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* LCI oceniano wyłącznie w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3 lat podczas badań przesiewowych.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mukowiscydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka ELX, TEZ i IVA u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. Po rozpoczęciu dawkowania ELX i TEZ raz na dobę oraz IVA dwa razy na dobę stężenia ELX, TEZ i IVA w osoczu osiągają stan stacjonarny w ciągu około 7 dni w przypadku ELX, w ciągu 8 dni w przypadku TEZ oraz w ciągu 3–5 dni w przypadku IVA. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego w wyniku podawania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 3,6 dla ELX, 2,8 dla TEZ i 4,7 dla IVA. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów z mukowiscydozą w wieku co najmniej 12 lat przedstawiono w tabeli 11.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 11. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 12 lat
Dawka Substancja czynna Cmax (μg/ml) AUC0-24h, ss lub AUC0-12h, ss(μg∙h/ml)*
IVA 150 mg co12 godzin/TEZ 100 mg i ELX 200 mg raz na dobę ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5)
TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2)
IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); Cmax: zaobserwowane stężenie maksymalne (ang. maximum observed concentration); AUCss — pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym* AUC0-24h w przypadku ELX i TEZ oraz AUC0-12h w przypadku IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Całkowita biodostępność ELX po podaniu doustnym po spożyciu posiłku wynosi około 80%. Wchłanianie ELX charakteryzuje mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max ) wynosząca około 6 godzin (od 4 do 12 godzin), podczas gdy mediana (zakres) t max TEZ i IVA wynosi odpowiednio około 3 godzin (od 2 do 4 godzin) i 4 godzin (od 3 do 6 godzin). Ekspozycja na ELX (AUC) zwiększa się w przybliżeniu od 1,9 do 2,5 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów w porównaniu z podawaniem na czczo. Ekspozycja na IVA zwiększa się w przybliżeniu od 2,5 do 4 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo, natomiast ekspozycja na TEZ nie zależy od posiłków (patrz punkt 4.2). Ponieważ ekspozycja na ELX po podaniu skojarzenia IVA/TEZ/ELX w postaci granulek była o około 20% niższa w porównaniu z ekspozycją po podaniu referencyjnego skojarzenia IVA/TEZ/ELX w postaci tabletek, tych dwóch postaci produktu leczniczego nie można stosować zamiennie.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja ELX wiąże się z białkami osocza w >99%, a TEZ w około 99%, przy czym obie cząsteczki wiążą się głównie z albuminami. IVA wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami, ale także z α-1-kwaśną glikoproteiną i ludzką gammaglobuliną. Po podawaniu doustnym produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji ELX, TEZ i IVA wynosiła odpowiednio 53,7 (17,7) l, 82,0 (22,3) l i 293 (89,8) l. W przypadku ELX, TEZ i IVA nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów. Metabolizm ELX jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 200 mg ELX znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związek M23-ELX był jedynym głównym metabolitem obecnym w krążeniu. M23-ELX ma podobną siłę działania do ELX i jest uważany za farmakologicznie czynny. TEZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg TEZ znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami TEZ obecnymi w krążeniu u ludzi. M1-TEZ ma podobną siłę działania do TEZ i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż TEZ lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji TEZ. IVA także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że IVA jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5. Dwoma, głównymi metabolitami IVA u ludzi są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania IVA i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na TEZ, IVA, i ELX jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki TEZ, IVA lub ELX. Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów. Eliminacja Po stosowaniu dawek wielokrotnych podawanych po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h i 10,2 (3,13) l/h. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej ELX, TEZ i IVA po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi odpowiednio około 24,7 (4,87) godziny, 60,3 (15,7) godziny i 13,1 (2,98) godziny.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (SD) efektywnego okresu półtrwania TEZ po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi 11,9 (3,79) godziny. Po podaniu doustnym ELX znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki ELX (87,3%) była eliminowana z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po podaniu doustnym TEZ znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 26 dni po podaniu dawki. Po podaniu doustnym IVA znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki IVA (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej przemianie metabolicznej. ELX, TEZ i IVA były wydalane z moczem w postaci niezmienionej w nieistotnym stopniu.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie ELX w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem złożonym TEZ+IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów). Po podawaniu wielokrotnych dawek ELX, TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa- Pugha, 7– 9 punktów) stwierdzano większą o około 25% wartość AUC i większą o 12% wartość C max w przypadku ELX, większą o 73% wartość AUC i większą o 70% wartość C max dla M23-ELX, większą o 20% wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku TEZ, mniejszą o 22% wartość AUC i mniejszą o 20% wartość C max dla M1-TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na całkowitą ekspozycję (na podstawie zsumowanych wartości ELX i jego metabolitu M23-ELX) był o 36% większy pod względem AUC i o 24% większy pod względem C max w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Tezakaftor i iwakaftor Po podawaniu wielokrotnych dawek TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzano większą o około 36% wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Iwakaftor W badaniu z zastosowaniem IVA w monoterapii u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość C max IVA była podobna, jednak wartość AUC 0-∞ IVA była około 2,0 razy większa w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania ELX w monoterapii ani w skojarzeniu z TEZ i IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR] poniżej 30 ml/min) ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę ELX, TEZ i IVA u ludzi ELX, TEZ i IVA w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (odpowiednio jedynie 0,23%, 13,7% [0,79% w postaci niezmienionej] i 6,6% całkowitej dawki radioaktywności). W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na ELX była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N = 75; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 341; eGFR co najmniej 90 ml/min). Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u 817 pacjentów otrzymujących TEZ w monoterapii lub w skojarzeniu z IVA w badaniach II lub III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek (N = 172; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N = 8; eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min) nie wpływały istotnie na klirens TEZ (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Parametry farmakokinetyczne ELX (porównanie 244 mężczyzn i 174 kobiet), TEZ i IVA są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ELX w analizie farmakokinetyki populacyjnej u osób rasy białej (N = 373) i innej niż biała (N = 45). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 30 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 1 osobę rasy mieszanej i 14 osób o innym pochodzeniu etnicznym (bez osób rasy azjatyckiej). Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na TEZ u osób rasy białej (N = 652) i innej niż biała (N = 8). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 5 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów oraz 3 rdzennych mieszkańców Hawajów lub innych wysp Pacyfiku. Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę IVA u osób rasy białej (N = 379) i innej niż biała (N = 29) na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 27 Afroamerykanów oraz 2 osoby rasy azjatyckiej. Osoby w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycję na ELX, TEZ i IVA w badaniach III fazy ustaloną na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 12. Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat mieści się w zakresie obserwowanym u pacjentów w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 12. Średnia (SD) ekspozycja na ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ i IVA obserwowana w stanie stacjonarnym w poszczególnych grupach wiekowych i w odniesieniu do podanych dawek
Grupa wiekowa/masa ciała Dawka ELX AUC0-24h,ss(µg∙h/ml) M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) TEZ AUC0-24h,ss(µg∙h/ml) M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) IVA AUC0-12h,ss(µg∙h/ml)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,10 kg do<14 kg(N = 16) IVA 60 mg raz na dobę rano/ TEZ 40 mg raz na dobę/ELX 80 mgraz na dobę oraz IVA59,5 mg raz na dobę wieczorem 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,≥14 kg (N = 59) IVA 75 mg co 12 godzin/ TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mgraz na dobę 138 (47,0) 59,0 (32,7) 90,2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11)
Pacjenciw wieku od 6do<12 lat,<30 kg(N = 36) IVA 75 mg co 12 godzin/ TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
Pacjenciw wieku od 6 do <12 lat,≥30 kg (N = 30) IVA 150 mg co 12 godzin/TEZ 100 mg raz na dobę/ELX 200 mg raz na dobę 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
Młodzież (w wieku od12 do <18 lat)(N = 72) IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (33,3) 10,6 (3,35)
Dorośli pacjenci (w wieku≥18 lat) (N = 179) IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); AUCss: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. areaunder the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Eleksakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse- effect level , NOAEL) w badaniach płodności wynosił 55 mg/kg mc./dobę (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose , MRHD] na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samców szczura i 25 mg/kg mc./dobę (4-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samic szczura. U szczura przy dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) degeneracja i atrofia kanalików nasiennych jest skorelowana z oligo- lub aspermią oraz obecnością resztek komórkowych w najądrzach.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W jądrach u psa obserwowano minimalną lub łagodną, obustronną degenerację/atrofię kanalików nasiennych u samców otrzymujących ELX w dawce 14 mg/kg mc./dobę (15-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu), która nie ustępowała w okresie regeneracji, lecz nie wiązała się z dalszymi następstwami. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. ELX nie miał działania teratogennego w dawkach 40 mg/kg mc./dobę u szczurów i 125 mg/kg mc./dobę u królików (w przybliżeniu większych o odpowiednio 9 i 4 razy od MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu [w przypadku szczura] oraz AUC ELX [w przypadku królika]), a obserwacje dotyczące wpływu na rozwój ograniczały się do mniejszej średniej masy ciała płodu przy dawkach ≥25 mg/kg mc./dobę. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie ELX przez łożysko.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tezakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie TEZ przez łożysko. Badania toksyczności prowadzone na młodych szczurach, poddanych ekspozycji od 7. do 35. dnia po urodzeniu (PND 7-35) (ang. post-natal day ) wykazywały śmiertelność i stan agonalny nawet przy małych dawkach. Wyniki były zależne od dawki i ogólnie bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy najwyższej dawce, która była około dwukrotnością zamierzonej ekspozycji u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit M1-TEZ są substratami glikoproteiny P.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mniejsza aktywność glikoproteiny P w mózgu młodych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1-TEZ w mózgu. Wyniki te prawdopodobnie nie dotyczą określonej we wskazaniu populacji dzieci w wieku 2 lat i starszych, u której poziom ekspresji glikoproteiny P jest równoważny poziomowi obserwowanemu u dorosłych. Iwakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom NOAEL w badaniach płodności wynosił 100 mg/kg mc./dobę (5-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samców szczura i 100 mg/kg mc./dobę (3-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samic szczura.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu przed- i pourodzeniowym IVA zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu trzykrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na IVA i jego metabolity u dorosłych ludzi po dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie IVA przez łożysko. Badania na młodych zwierzętach Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. dnia do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki IVA 0,21 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na IVA i jego metabolity. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych IVA od 7. dnia do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na IVA poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych IVA.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane (patrz punkt 4.4). Iwakaftor + tezakaftor + eleksakaftor W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano ELX, TEZ i IVA w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji. Nie oceniano możliwości synergistycznego toksycznego wpływu na rozmnażanie u samców.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Kroskarmeloza sodowa (E468) Hypromeloza (E464) Hypromelozy octanobursztynian Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E470b) Mannitol (E421) Laurylosiarczan sodu (E487) Sukraloza (E955) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Wykazano, że po wymieszaniu mieszanina zachowuje trwałość przez jedną godzinę. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Laminowana saszetka z folii z nadrukiem na bazie dwuosiowo orientowanego politereftalanu etylenu/polietylenu/folii/polietylenu (BOPET/PE/folia/PE). Wielkość opakowania: 28 saszetek (4 torebki z dawką tygodniową, każda zawierająca 7 saszetek).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kalydeco 75 mg tabletki powlekane Kalydeco 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kalydeco 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 83,6 mg laktozy jednowodnej. Kalydeco 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 167,2 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Kalydeco 75 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z czarnym nadrukiem „V 75” na jednej stronie i gładka na drugiej stronie (12,7 mm × 6,8 mm o zmodyfikowanym kształcie tabletki).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Kalydeco 150 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z czarnym nadrukiem „V 150” na jednej stronie i gładka na drugiej stronie (16,5 mm × 8,4 mm o zmodyfikowanym kształcie tabletki).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kalydeco w postaci tabletek jest wskazany do stosowania:  w monoterapii u dorosłych, młodzieży i dzieci z mukowiscydozą ( ang.: Cystic Fibrosis , CF) w wieku 6 lat i starszych oraz o masie ciała 25 kg i większej, z mutacją R117H genu CFTR lub jedną z następujących mutacji bramkowania (klasy III) genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R (patrz punkty 4.4 i 5.1).  w schemacie leczenia skojarzonego z tabletkami zawierającymi tezakaftor i iwakaftor w leczeniu dorosłych, młodzieży i dzieci z mukowiscydozą (CF) w wieku 6 lat i starszych, którzy są homozygotami pod względem mutacji F508del lub którzy są heterozygotami pod względem mutacji F508del i mają jedną z następujących mutacji genu CFTR : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T .
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
 w schemacie leczenia skojarzonego z tabletkami zawierającymi iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w leczeniu dorosłych, młodzieży i dzieci z mukowiscydozą w wieku 6 lat i starszych, którzy mają co najmniej jedną mutację F508del w genie CFRT (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kalydeco powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody, w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji genu CFTR (patrz punkt 4.1). Należy określić fazę wariantu poliT zidentyfikowanego z mutacją R117H zgodnie z lokalnymi zaleceniami klinicznymi. Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych podano w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Wiek, masa ciała Dawka poranna Dawka wieczorna
Iwakaftor w monoterapii
6 lat i powyżej,≥25 kg Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru Jedna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem
6 lat do <12 lat,<30 kg Jedna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftorui 75 mg iwakaftoru Jedna tabletka zawierająca75 mg iwakaftoru
6 lat do <12 lat,≥30 kg Jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftorui 150 mg iwakaftoru Jedna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru
12 lat i powyżej Jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftorui 150 mg iwakaftoru Jedna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
6 lat do <12 lat,<30 kg Dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru Jedna tabletka zawierająca75 mg iwakaftoru
6 lat do <12 lat,≥30 kg Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru,50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru Jedna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru
12 lat i powyżej Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru,50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru Jedna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz: Sposób podawania). Pominięcie dawki Jeśli minęło 6 godzin lub mniej od pominięcia porannej lub wieczornej dawki, pacjenta należy pouczyć, że powinno się przyjąć ją jak najszybciej, a następnie przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od planowanego czasu przyjęcia dawki, należy poinformować pacjenta, aby poczekał do czasu następnej planowej dawki. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Kalydeco w schemacie leczenia skojarzonego nie powinni przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki któregokolwiek produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w Tabeli 2. Odstępy między dawkami należy modyfikować zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją (patrz punkty 4.4 i 4.5). Tabela 2.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Wiek, masaciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
Iwakaftor w monoterapii
6 lat i powyżej,≥25 kg Jedna poranna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru raz na dobę. Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Jedna poranna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w odstępach około 3- do4-dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem
6 lat do <12 lat,<30 kg Naprzemiennie codziennie:Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Jedna poranna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu,w odstępach około 3- do 4-dniowych. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 lat do <12 lat,≥30 kg Naprzemiennie codziennie:150 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru. Jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu,w odstępach około 3- do 4-dniowych. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
12 lat i powyżej Naprzemiennie codziennie:150 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru. Jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu,w odstępach około 3- do 4-dniowych. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
6 lat do <12 lat,<30 kg Naprzemiennie codziennie:75 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru. Dwie poranne tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu, w odstępach około 3- do 4-dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
- jedna poranna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru pierwszego dnia - jedna poranna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru drugiego dnia - jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru pierwszego dnia - jedna poranna tabletka zawierająca - jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru pierwszego dnia - jedna poranna tabletka zawierająca - dwie poranne tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru pierwszego dnia - jedna poranna tabletka zawierająca

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Wiek, masaciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
6 lat do <12 lat,≥30 kg Naprzemiennie codziennie:150 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru. Dwie poranne tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru dwa razyw tygodniu, w odstępach około 3- do4-dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
12 lat i powyżej Naprzemiennie codziennie:150 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru. Dwie poranne tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru dwa razyw tygodniu, w odstępach około 3- do4-dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
- dwie poranne tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru pierwszego dnia - jedna poranna tabletka zawierająca - dwie poranne tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru pierwszego dnia - jedna poranna tabletka zawierająca Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku leczonych iwakaftorem (w monoterapii lub w schemacie leczenia skojarzonego). Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w Tabeli 3 (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Wiek, masaciała Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
Iwakaftor w monoterapii
6 lat ipowyżej,≥25 kg Jedna tabletka zawierająca 150 mgiwakaftoru raz na dobę, rano.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna poranna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru co drugi dzień lub rzadziej, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem
6 lat do<12 lat,<30 kg Jedna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę, rano.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna poranna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftorui 75 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 lat do<12 lat,≥30 kg Jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę, rano.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
12 lat ipowyżej Jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę, rano.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
6 lat do<12 lat,<30 kg Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Następnie kontynuować naprzemiennedawkowanie wg dnia 1. i dnia 2.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie należy stosować.
6 lat do<12 lat,≥30 kg Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Następnie kontynuować naprzemiennedawkowanie wg dnia 1. i dnia 2.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie należy stosować.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
 Dzień 1.: dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru rano  Dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru rano  Dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru rano  Dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru rano

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

12 lat ipowyżej Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Następnie kontynuować naprzemienne dawkowanie wg dnia 1 i dnia 2.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie należy stosować.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
 Dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru rano  Dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru rano Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwakaftoru w monoterapii u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca ani u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy urodzonych przedwcześnie (poniżej 37. tygodnia ciąży), ani w skojarzeniu z tezakaftorem i iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ani w skojarzeniu z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku poniżej 6 lat z mutacją R117H genu CFTR . Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku 6 lat i starszych przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych klinicznych uzasadniających inne metody podawania. Tabletki iwakaftoru należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. W trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W badaniach 770-102, 770-103, 770-111 i 770-110 uczestniczyli jedynie pacjenci z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania (klasy III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R , mutacją G970R lub mutacją R117H co najmniej jednego allelu genu CFTR (patrz punkt 5.1). Do badania 770-111 włączono czterech pacjentów z mutacją G970R . U trzech z czterech pacjentów zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie wynosiła <5 mmol/l i u tych pacjentów po 8 tygodniach leczenia nie wykazano istotnej klinicznie poprawy w zakresie wartości FEV 1 (natężona pierwszosekundowa objętość wydechowa, ang. forced expiratory volume exhaled in the first second ). Niemożliwe było określenie skuteczności klinicznej u pacjentów z mutacją G970R genu CFTR (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki badania skuteczności pochodzące z badania klinicznego II fazy z udziałem pacjentów z mukowiscydozą, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR, nie wykazały statystycznie istotnej różnicy parametru FEV 1 w trakcie 16 tygodni stosowania iwakaftoru, w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u tych pacjentów. W mniejszym zakresie potwierdzono pozytywny wpływ iwakaftoru u pacjentów z mutacją R117H-7T związaną z chorobą o łagodniejszym przebiegu w badaniu 770-110 (patrz punkt 5.1). Iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem, nie należy przepisywać pacjentom chorym na mukowiscydozę będącym heterozygotami pod względem mutacji F508del i mającym drugą mutację genu CFTR niewymienioną w punkcie 4.1.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym) i stosować produkt leczniczy tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). U pacjentów z mukowiscydozą umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) występuje często.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów leczonych iwakaftorem w monoterapii oraz w schematach skojarzonych zawierających tezakaftor i iwakaftor lub iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz. U pacjentów przyjmujących iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Z tego względu przed rozpoczęciem stosowania iwakaftoru, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach, zaleca się wykonanie u wszystkich pacjentów oznaczeń aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej. U wszystkich pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz należy rozważyć częstsze wykonywanie testów czynności wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (np.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii lub w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Takich pacjentów nie należy leczyć iwakaftorem w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2 oraz punkty 4.8 i 5.2).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w wieku 6 lat i starszych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Taki schemat leczenia należy rozważyć tylko wtedy, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna i oczekuje się, że korzyści przewyższą ryzyko. W przypadku stosowania produkt leczniczy należy przyjmować ostrożnie w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2 oraz punkty 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów otrzymujących iwakaftor, głównie w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem lub iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem, zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie produktu u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem, patrz punkt 4.5. Wysypki Częstość występowania wysypki, w związku przyjmowaniem iwakaftoru stosowanego w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor, była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest właściwe. Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Ekspozycja na iwakaftor znacząco się zmniejsza podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do utraty skuteczności iwakaftoru.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Ekspozycja na iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Dawkę iwakaftoru należy dostosować podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2 i punkt 4.5). Dzieci i młodzież Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki/zaćmy bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych iwakaftorem, w monoterapii lub w schematach leczenia skojarzonego zawierających iwakaftor. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem iwakaftorem.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Jest on słabym inhibitorem CYP3A i glikoproteiny P (P-gp) oraz potencjalnym inhibitorem CYP2C9. W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem P-gp. Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę iwakaftoru Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (AUC) o 89% i zmniejszało ekspozycję na hydroksymetyloiwakaftor (M1) w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania iwakaftoru z umiarkowanymi i słabymi induktorami CYP3A. Inhibitory CYP3A Iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, zwiększało ekspozycję na iwakaftor (mierzoną jako pole powierzchni pod krzywą [AUC]) 8,5-krotnie i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2 i punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, zwiększało ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. U pacjentów stosujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol, erytromycyna i werapamil, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2 i punkt 4.4).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor. W trakcie leczenia iwakaftorem należy unikać posiłków lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2). Możliwość interakcji iwakaftoru z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3. Iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na wysoką przenikalność właściwą temu związkowi i małe prawdopodobieństwo jego wydalenia w stanie niezmienionym, nie należy się spodziewać, aby jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniło ekspozycję na iwakaftor i M1-IVA, jak również nie należy oczekiwać, by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Cyprofloksacyna Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z cyprofloksacyną nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Nie ma konieczności dostosowania dawki iwakaftoru podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną. Produkty lecznicze, na które wpływa iwakaftor Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami CYP2C9, P-gp i (lub) CYP3A, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Substraty CYP2C9 Iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu w trakcie stosowania iwakaftoru jednocześnie z warfaryną zaleca się kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, w przypadku których może dojść do zwiększenia ekspozycji, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności. Digoksyna i inne substraty P-gp Równoczesne podawanie z digoksyną, będącą substratem P-gp wrażliwym na zmiany jej aktywności, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia ekspozycji na digoksynę.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność oraz odpowiednio monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus lub takrolimus. Substraty CYP3A Jednoczesne podawanie midazolamu (doustne), czułego substratu CYP3A, zwiększało ekspozycję na midazolam 1,5-krotnie, co potwierdzałoby słabe działanie hamujące iwakaftoru na CYP3A. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki substratów CYP3A, takich jak midazolam, alprazolam, diazepam lub triazolam, gdy są one jednocześnie stosowane z iwakaftorem.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania iwakaftoru z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że nie wywiera on istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawkowania doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania iwakaftoru w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że iwakaftor przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie iwakaftoru, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu iwakaftoru na płodność u ludzi. Iwakaftor miał wpływ na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iwakaftor wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Iwakaftor może powodować zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Dlatego pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, otrzymujących iwakaftor, należą: ból głowy (23,9%), ból jamy ustnej i gardła (22,0%), zakażenie górnych dróg oddechowych (22,0%), niedrożność nosa (20,2%), ból brzucha (15,6%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (14,7%), biegunka (12,8%), zawroty głowy (9,2%), wysypka (12,8%) oraz bakterie w plwocinie (12,8%). Zwiększona aktywność aminotransferaz wystąpiła u 12,8% pacjentów otrzymujących iwakaftor wobec 11,5% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: niedrożność nosa (26,5%), zakażenie górnych dróg oddechowych (23,5%), zwiększona aktywność aminotransferaz (14,7%), wysypka (11,8%) oraz bakterie w plwocinie (11,8%).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Ciężkie działania niepożądane obejmowały ból brzucha (0,9%) oraz zwiększoną aktywność aminotransferaz (1,8%) u pacjentów otrzymujących iwakaftor, a ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki zgłaszano u 1,5% pacjentów w wieku 12 lat i starszych otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w schemacie leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących iwakaftor w monoterapii w badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo i niekontrolowanych). W badaniach tych czas ekspozycji na iwakaftor wynosił od 16 do 144 tygodni. Dodatkowe działania niepożądane obserwowane podczas stosowania iwakaftoru w schemacie zawierającym tezakaftor i iwakaftor i (lub) iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor również wymieniono w tabeli 4.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4. Działania niepożądane

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych bardzo często
Zapalenie jamy nosowo-gardłowej bardzo często
Grypa† często
Zapalenie błony śluzowej nosa często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipoglikemia† często
Zaburzenia psychiczne Depresja nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy bardzo często
Zawroty głowy bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika Ból ucha często
Uczucie dyskomfortu w uchu często
Szumy w uszach często
Przekrwienie błony bębenkowej często
Zaburzenia czynności układu przedsionkowego często
Niedrożność przewodu słuchowego niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ból jamy ustnej i gardła bardzo często
Niedrożność nosa bardzo często
Zaburzenia oddychania† często
Wodnisty katar† często
Niedrożność zatok często
Zaczerwienienie gardła często
Świszczący oddech† niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha bardzo często
Biegunka bardzo często
Ból w nadbrzuszu† często
Wzdęcia† często
Nudności* często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz bardzo często

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość występowania
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej† bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginianowej† często
Uszkodzenie wątroby^ nieznana
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej^ nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka bardzo często
Trądzik† często
Świąd† często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Guzy piersi często
Zapalenie piersi niezbyt często
Ginekomastia niezbyt często
Zaburzenia brodawek sutkowych niezbyt często
Ból brodawki sutkowej niezbyt często
Badania diagnostyczne Bakterie w plwocinie bardzo często
Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi† często
Zwiększone ciśnienie krwi† niezbyt często

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
* Działania niepożądane oraz częstość występowania zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor. † Działania niepożądane oraz częstość występowania zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor. ^ W danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w czasie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym. Na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W 48-tygodniowych badaniach klinicznych 770-102 i 770-103, kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów w wieku 6 lat i starszych, w których oceniano stosowanie iwakaftoru w monoterapii, częstości występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiły odpowiednio 3,7%, 3,7% oraz 8,3% w grupie pacjentów otrzymujących iwakaftor oraz 1,0%, 1,9% oraz 8,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Dwóch pacjentów, jeden z grupy placebo oraz jeden otrzymujący iwakaftor, trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz, w obu przypadkach >8 × GGN. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor nie stwierdzono zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 × GGN związanego ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
U pacjentów otrzymujących iwakaftor, w większości przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz do 5-krotnej wartości GGN, zmiany ustępowały samoistnie, bez konieczności przerwania leczenia. Podawanie iwakaftoru było przerywane u większości pacjentów, u których zwiększenie aktywności aminotransferaz było większe niż 5-krotna wartość GGN. We wszystkich przypadkach przerwania podawania ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia, z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych placebo badaniach III fazy (trwających do 24 tygodni) z zastosowaniem tezakaftoru i iwakaftoru częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła 0,2%, 1,0% i 3,4% u pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor oraz 0,4%, 1,0%, i 3,4% u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Jeden pacjent (0,2%) otrzymujący leczenie i 2 pacjentów (0,4%) otrzymujących placebo trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem tezakaftoru i iwakaftoru nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN. W kontrolowanym placebo badaniu III fazy, trwającym 24 tygodni z zastosowaniem iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru wartości te wynosiły 1,5%, 2,5% i 7,9% u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększenia aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Wysypki W badaniu 445-102 częstość występowania wysypki (np. wysypka, wysypka ze świądem) wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Wysypka miała zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Częstość występowania wysypki według płci wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet otrzymujących placebo. Wśród pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor częstość występowania wysypki u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne wynosiła 20,5% i 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnej aktywności fosfokinazy kreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących iwafaktor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Zaobserwowane przypadki zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej były na ogół przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich było poprzedzonych wysiłkiem fizycznym. Żaden z pacjentów otrzymujących iwafaktor, tezakaftor i eleksakaftor nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej. Zwiększone ciśnienie krwi W badaniu 445-102 maksymalne zwiększenie średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w stosunku do wartości początkowej wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor (wartość początkowa ciśnienia skurczowego: 113 mmHg i wartość początkowa ciśnienia rozkurczowego: 69 mmHg) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartość początkowa ciśnienia skurczowego: 114 mmHg i wartość początkowa ciśnienia rozkurczowego: 70 mmHg).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów, u których co najmniej dwukrotnie wystąpiło ciśnienie skurczowe >140 mmHg lub rozkurczowe >90 mmHg, wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% w grupie pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w porównaniu z odpowiednio 3,5% i 3,5% w grupie pacjentów leczonych placebo. Dzieci i młodzież Iwakaftor w monoterapii Bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru w monoterapii oceniano przez 24 tygodnie u 43 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy (z czego 7 pacjentów było w wieku poniżej 4 miesięcy), 34 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, 61 pacjentów w wieku od 6 do mniej niż 12 lat oraz 94 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat. Profil bezpieczeństwa iwakaftoru (w monoterapii lub w schematach leczenia skojarzonego) jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży i jest także podobny u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) obserwowana w badaniach 770-103, 770-111 i 770-110 (pacjenci w wieku od 6 lat do poniżej 12 lat), badaniu 770- 108 (pacjenci w wieku 2 lat do poniżej 6 lat) i badaniu 770-124 (pacjenci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy) podano w Tabeli 5. W badaniach kontrolowanych placebo częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz była podobna w grupie leczonej iwakaftorem (15,0%) i w grupie placebo (14,6%). Maksymalne stężenia w wynikach testów czynności wątroby były ogółem większe u dzieci i młodzieży niż u starszych pacjentów. We wszystkich populacjach zwiększone wyniki testów czynności wątroby powróciły do wartości początkowych po przerwaniu leczenia, a w niemal wszystkich przypadkach przerwania leczenia ze względu na zwiększenie aktywności aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia, z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Obserwowano przypadki sugerujące wystąpienie objawów po ponownym podaniu. W badaniu 770-108 u jednego pacjenta trwale przerwano podawanie iwakaftoru. W badaniu 770-124, w kohorcie pacjentów w wieku od 1 do poniżej 4 miesięcy, u pacjenta w wieku 1 miesiąca (14,3%) zaobserwowano wartości aktywności aminotransferaz AlAT >8 × GGN i AspAT >3 do ≤5 × GGN, co prowadziło do przerwania leczenia iwakaftorem (informacje na temat postępowania w przypadku zwiększonej aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4). Tabela 5. Zwiększenie aktywności aminotransferaz u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do <12 lat leczonych iwakaftorem w monoterapii

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Grupa wiekowa liczba % pacjentów>3 × GGN % pacjentów>5 × GGN % pacjentów>8 × GGN
6 do <12 lat 40 15,0% (6) 2,5% (1) 2,5% (1)
2 do <6 lat 34 14,7% (5) 14,7% (5) 14,7% (5)
12 do <24 miesięcy 18 27,8% (5) 11,1% (2) 11,1% (2)
1 do <12 miesięcy 24 8,3% (2) 4,2% (1) 4,2% (1)

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor Bezpieczeństwo stosowania tezakaftoru i iwakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 124 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Nie oceniano schematu leczenia tezakaftorem w dawce 100 mg i iwakaftorem w dawce 150 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg w badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, o masie ciała wynoszącej 30 do poniżej 40 kg. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży i jest także podobny u dorosłych pacjentów. W 24-tygodniowym, otwartym badaniu fazy III z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 661-113, część B, n = 70) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,4%, 4,3% i 10,0%.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
U żadnego z pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i u żadnego z pacjentów nie doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz. W jednym przypadku przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, ale z powodzeniem powrócono do podawania tezakaftoru i iwakaftoru (informacje na temat postępowania w przypadku zwiększonej aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4). Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor Bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano w badaniach 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 i 445-111 u 228 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% i 10,6%. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i u żadnego z pacjentów nie doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% i 8,0%. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i u żadnego z pacjentów nie doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Wysypk a W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat u 15 (20,0%) pacjentów wystąpił co najmniej jeden przypadek wysypki, z czego 4 (9,8%) stanowiły dziewczynki, a 11 (32,4%) chłopcy. Zmętnienie soczewki U jednego pacjenta wystąpiło zdarzenie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie istnieje specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania iwakaftoru. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, włącznie z monitorowaniem parametrów czynności życiowych, przeprowadzaniem testów czynności wątroby i obserwacją stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX02 Mechanizm działania Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, tj. in vitro iwakaftor zwiększa światło kanału CFTR, zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych w przypadku występowania określonych mutacji bramkowania (wymienionych w punkcie 4.1) powodujących zmniejszenie, w porównaniu do prawidłowego białka CFTR, prawdopodobieństwa otwarcia kanału. Iwakaftor zwiększał również prawdopodobieństwo otwarcia kanału przy mutacji R117H genu CFTR , przy której istnieje małe prawdopodobieństwo otwarcia kanału (zmniejszenie światła kanału jonowego), jak również zmniejszenie amplitudy przepływu przez kanał (przewodność). Mutacja G970R powoduje nieprawidłowości splicingu, co skutkuje niewielką ilością lub brakiem białka CFTR na powierzchni komórki.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Może to wyjaśniać wyniki obserwowane u pacjentów z tą mutacją w badaniu 770-111 (patrz „Działanie farmakodynamiczne” i „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”). Odpowiedzi obserwowane in vitro dla pojedynczych kanałów metodą „patch clamp” z wykorzystaniem błon z komórek gryzoni wykazujących ekspresję białka CFTR z mutacjami niekoniecznie korelują z odpowiedzią farmakodynamiczną obserwowaną in vivo (np. stężenie jonów chlorkowych w pocie) lub korzyściami klinicznymi. Dokładny mechanizm wzmocnienia przez iwakaftor działania niezmutowanego białka CFTR i niektórych zmutowanych postaci tego białka w zakresie zwiększenia światła kanałów jonowych nie został dokładnie poznany. Działanie farmakodynamiczne Iwakaftor w monoterapii W badaniach 770-102 i 770-103 z udziałem pacjentów z mutacją G551D jednego allelu genu CFTR iwakaftor prowadził do szybkiego (15 dni), znacznego (średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w 24.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu w porównaniu do początku badania wynosiła odpowiednio -48 mmol/l [95% CI: -51, -45] oraz -54 mmol/l [95% CI: -62, -47]) i trwałego (utrzymującego się przez 48 tygodni) zmniejszenia stężenia jonów chlorkowych w pocie. W części 1 badania 770-111 z udziałem pacjentów z mutacjami bramkowania genu CFTR innymi niż G551D leczenie iwakaftorem prowadziło do szybkiej (15 dni) oraz znaczącej średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do wartości początkowej, wynoszącej -49 mmol/l (95% CI: - 57, -41) w czasie 8 tygodni leczenia. Jednak u pacjentów z mutacją G970R - CFTR średnia (SD) bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorowych w pocie w tygodniu 8. wyniosła -6,25 (6,55) mmol/l. W drugiej części badania uzyskano wyniki podobne do wyników z pierwszej części. Oznaczane w czasie wizyty kontrolnej po 4 tygodniach (4 tygodnie od zakończenia podawania iwakaftoru) średnie stężenia jonów chlorkowych w pocie pacjentów należących do każdej z grup wykazywały tendencję do powrotu do wartości obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 770-110 z udziałem pacjentów z mukowiscydozą w wieku 6 lat lub starszych z mutacją R117H genu CFTR średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie, od stanu początkowego do 24. tygodnia leczenia, wyniosła -24 mmol/l (95% CI: -28, -20). W analizie podgrup według wieku różnica między grupami leczenia wynosiła -21,87 mmol/l (95% CI: -26,46; -17,28) u pacjentów w wieku 18 lat i starszych oraz -27,63 mmol/l (95% CI: -37,16; -18,10) u pacjentów w wieku od 6 do 11 lat. Do badania włączono dwóch pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor W badaniu 661-106 (z udziałem pacjentów będących homozygotami pod względem mutacji F508del ) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. między iwakaftorem w skojarzeniu z produktem złożonym zawierającym tezakaftor i iwakaftor a placebo wynosiła -10,1 mmol/l (95% CI: -11,4; -8,8).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 661-108 (z udziałem pacjentów będących heterozygotami pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. wynosiła -9,5 mmol/l (95% CI: -11,7; -7,3) między iwakaftorem w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor a placebo oraz -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7; -2,3) między iwakaftorem a placebo. W badaniu 661-115 (z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat będących homozygotami lub heterozygotami pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. w populacji leczonej wynosiła –12,3 mmol/l (95% CI: –15,3; –9,3) w grupie otrzymującej tezakaftor i iwakaftor.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor W badaniu 445-102 (z udziałem pacjentów z mutacją F508del w jednym allelu, u których w drugim allelu znajduje się mutacja przewidująca brak wytwarzania białka CFTR lub wytwarzanie białka CFTR nietransportującego jonów chlorkowych i niereagującego na iwakaftor oraz tezakaftor i iwakaftor w skojarzeniu (mutacja związana z minimalną funkcją), w warunkach in vitro ) różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor i grupą placebo w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3). W badaniu 445-103 (z udziałem pacjentów będących homozygotami pod względem mutacji F508del ) różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor a grupą otrzymującą tezakaftor i iwakaftor w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wynosiła -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1, -40,1). W badaniu 445-104 (z udziałem pacjentów będących heterozygotami z mutacją F508del i mutacją związaną z defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu) różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor a grupą kontrolną (grupa otrzymująca iwakaftor w monoterapii lub grupa otrzymująca tezakaftor i iwakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem), w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie, od początku badania do tygodnia 8. wynosiła -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1, -20,1). W badaniu 445-106 (z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji związanej z minimalną funkcją) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (n = 62) do tygodnia 24. włącznie (n = 60) wynosiła -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2) * .
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 12. włącznie (n = 59) wynosiła -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1). * Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia. W badaniu 445-116 (z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji związanej z minimalną funkcją) średnia różnica między grupą otrzymującą iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem a grupą otrzymującą placebo pod względem bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku do 24. tygodnia włącznie wynosiła -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Iwakaftor w monoterapii Badania 770-102 i 770-103: badania u pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania G551D Skuteczność iwakaftoru oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z placebo w grupie kontrolnej, z udziałem klinicznie stabilnych pacjentów z mukowiscydozą z mutacją G551D genu CFTR w co najmniej jednym allelu, u których wartość natężonej pierwszosekundowej objętości wydechowej FEV 1 była ≥40% wartości należnej. W obu badaniach pacjenci zostali przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej co 12 godzin iwakaftor w dawce 150 mg lub placebo, podawane razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze przez 48 tygodni, jako leczenie dodatkowe do zaleconej terapii mukowiscydozy (np. tobramycyna, dornaza alfa). Stosowanie inhalacji z hipertonicznego roztworu chlorku sodu było niedozwolone.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 770-102 ocenie poddano 161 pacjentów w wieku 12 lat lub starszych; 122 (75,8%) pacjentów miało mutację F508del w drugim allelu. Na początku badania pacjenci w grupie otrzymującej placebo stosowali pewne produkty lecznicze z większą częstością niż pacjenci w grupie otrzymującej iwakaftor. Do tych produktów leczniczych należały: dornaza alfa (73,1% vs. 65,1%), salbutamol (53,8% vs. 42,2%), tobramycyna (44,9% vs. 33,7%) i salmeterol z flutykazonem (41,0% vs. 27,7%). Na początku badania średnia wartość FEV 1 wynosiła 63,6% wartości należnej (zakres od 31,6% do 98,2%), a średni wiek wynosił 26 lat (zakres: od 12 do 53 lat). W badaniu 770-103 ocenie poddano 52 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat w czasie badań przesiewowych, ze średnią (SD) masą ciała 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) pacjentów miało mutację F508del w drugim allelu.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku badania średnia wartość FEV 1 wynosiła 84,2% wartości należnej (zakres od 44,0% do 133,8%), a średni wiek wynosił 9 lat (zakres od 6 do 12 lat); u 8 (30,8%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo i 4 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor wartość FEV 1 wynosiła mniej niż 70% wartości należnej na początku badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w obydwu badaniach była wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia leczenia. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 10,6 punktów procentowych (8,6; 12,6) w badaniu 770-102 i 12,5 punktów procentowych (6,6; 18,3) w badaniu 770-103.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej względnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 17,1% (13,9; 20,2) w badaniu 770-102 i 15,8% (8,4; 23,2) w badaniu 770-103. Wartość średnia zmiany FEV 1 (l) od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 0,37 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,01 l w grupie placebo w badaniu 770-102 oraz 0,30 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,07 l w grupie placebo w badaniu 770-103. W obu badaniach poprawa FEV 1 następowała szybko (dzień 15) i utrzymywała się przez 48 tygodni. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 11,9 punktów procentowych (5,9; 17,9) u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat w badaniu 770-102.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo, dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 6,9 punktów procentowych (-3,8; 17,6) u pacjentów z wartością należną FEV 1 powyżej 90% w badaniu 770-103. Wyniki dla klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6. Wpływ iwakaftoru na pozostałe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniach 770- 102 i 770-103

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 770-102 Badanie 770-103
Punkt końcowy Różnica dla zastosowanych terapiia(95% CI) Wartość p Różnica dla zastosowanych terapiia(95% CI) Wartość p
Wartość średnia bezwzględnej zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-Rb, w stosunku do początku badania (punkty)c
W 24. tygodniu 8,1 <0,0001 6,1 0,1092
(4,7; 11,4) (-1,4; 13,5)
W 48. tygodniu 8,6 <0,0001 5,1 0,1354
(5,3; 11,9) (-1,6; 11,8)
Względne ryzyko nasilenia objawów ze strony układu oddechowego
W 24. tygodniu 0,40d 0,0016 NA NA
W 48. tygodniu 0,46d 0,0012 NA NA
Wartość średnia bezwzględnej zmiany masy ciała w stosunku do początku badania (kg)
W 24. tygodniu 2,8 <0,0001 1,9 0,0004
(1,8; 3,7) (0,9; 2,9)
W 48. tygodniu 2,7 0,0001 2,8 0,0002
(1,3; 4,1) (1,3; 4,2)
Wartość średnia bezwzględnej zmiany indeksu BMI (kg/m2) w stosunku do początku badania
W 24. tygodniu 0,94 <0,0001 0,81 0,0008
(0,62; 1,26) (0,34; 1,28)
W 48. tygodniu 0,93 <0,0001 1,09 0,0003
(0,48; 1,38) (0,51; 1,67)
Średnia wartość zmiany od początku badania wyrażona wskaźnikiem z-score
Współczynnik z-score dla 0,33 0,0260 0,39 <0,0001
stosunku masy ciała i (0,04, 0,62) (0,24; 0,53)
wieku w 48.e tygodniu
Współczynnik z-score dla 0,33 0,0490 0,45 <0,0001
stosunku BMI i wieku w (0,002; 0,65) (0,26; 0,65)
48.e tygodniu

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI: przedział ufności; NA: nie analizowano ze względu na małą częstość zdarzeń a Różnica dla zastosowanych terapii = efekt podawania iwakaftoru – efekt placebo b CFQ-R: poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy stanowi właściwy dla choroby wskaźnik związanej ze stanem zdrowia jakości życia pacjenta z mukowiscydozą. c Dane z badania 770-102 otrzymano na podstawie połączonych danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dorosłych i młodzieży oraz kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 12 do 13 lat; dane z badania 770-103 otrzymano na podstawie danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 6 do 11 lat. d Współczynnik ryzyka dla czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych e U pacjentów w wieku poniżej 20 lat (wg kryteriów kart rozwoju dzieci CDC Growth Charts ). Badanie 770-111: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania innymi niż G551D Badanie 770-111 było dwuczęściowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, badaniem III fazy w układzie naprzemiennym (część 1), po którym następowało 16- tygodniowe, otwarte przedłużenie badania (część 2).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem badania było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania iwakaftoru u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, z mukowiscydozą z mutacją G970R lub mutacjami bramkowania genu CFTR innymi niż G551D ( G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P lub G1349D ). W 1 części badania pacjenci zostali przydzieleni losowo w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej przez 8 tygodni co 12 godzin 150 mg iwakaftoru lub placebo, z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Leczenie to było stosowane w dodatku do zalecanego leczenia mukowiscydozy, naprzemiennie z drugim rodzajem leczenia, które zostało włączone w kolejnym 8-tygodniowym okresie, po 4- do 8- tygodniowym okresie eliminacji leku z organizmu. Niedozwolone było wziewne stosowanie hipertonicznego roztworu chlorku sodu. W drugiej części badania wszyscy pacjenci otrzymywali iwakaftor dodatkowo przez 16 tygodni, zgodnie z zaleceniami z części pierwszej badania.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia placebo/iwakaftor czas trwania ciągłego leczenia iwakaftorem wynosił 24 tygodnie, natomiast u pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia iwakaftor/placebo czas ten wynosił 16 tygodni. Do badania włączono trzydziestu dziewięciu pacjentów (średni wiek 23 lata) z wartością początkową FEV 1 ≥40% wartości należnej (średnia wartość FEV 1 była równa 78% wartości należnej [zakres: 43% do 119%]). U sześćdziesięciu dwóch procent pacjentów (24 z 39) stwierdzono występowanie mutacji F508del - CFTR drugiego allelu. Łącznie 36 pacjentów kontynuowało leczenie w ramach drugiej części (18 w każdym cyklu leczenia). W pierwszej części badania 770-111 wartość średnia FEV 1 , wyrażona jako procent wartości należnej w punkcie początkowym u pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 79,3%, podczas gdy u pacjentów leczonych iwakaftorem ta wartość wynosiła 76,4%.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólna średnia wartość po punkcie początkowym wynosiła odpowiednio 76,0% oraz 83,7%. Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej, od punktu początkowego do 8. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 7,5% w grupie otrzymującej w tym okresie iwakaftor oraz -3,2% w grupie otrzymującej w tym okresie placebo. Obserwowana różnica (95% CI) pomiędzy leczeniem iwakaftorem i placebo wynosiła 10,7% (7,3, 14,1) ( P <0,0001). Działanie iwakaftoru w całej populacji biorącej udział w badaniu 770-111 (w tym drugorzędowe punkty końcowe, bezwzględna zmiana wartości BMI w ciągu 8 tygodni leczenia oraz bezwzględna zmiana oceny punktowej objawów ze strony układu oddechowego w kwestionariuszu CFQ-R w ciągu 8 tygodni leczenia) i w grupach utworzonych na podstawie obecności konkretnych mutacji (wartość bezwzględna zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie oraz wartości FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej w tygodniu 8.) przedstawiono w tabeli 7.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie klinicznej (procent wartości należnej FEV 1 ) i farmakodynamicznej (stężenie jonów chlorkowych w pocie) odpowiedzi na iwakaftor nie można określić skuteczności u pacjentów z mutacją G970R. Tabela 7. Wpływ iwakaftoru na zmienne skuteczności w całej populacji oraz dla poszczególnych mutacji genu CFTR

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Bezwzględna zmiana FEV1 wyrażona jako procent wartości należnej Współczynnik BMI (kg/m2) Objawy ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R(punkty)
W ciągu 8 tygodni Tydzień 8. W ciągu 8 tygodni
Wszyscy pacjenci (N=39)Wyniki przedstawione jako średnia (95% CI) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w porównaniu do otrzymujących placebo:
10,7 (7,3, 14,1) 0,66 (0,34, 0,99) 9,6 (4,5, 14,7)
Pacjenci pogrupowani na podstawie rodzaju mutacji (n)Wyniki pokazane jako średnia (minimum, maksimum) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w tygodniu 8.*:
Mutacja (n) Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Bezwzględna zmiana FEV1 wyrażona jako procent wartościnależnej (punkty procentowe)
Tydzień 8 Tydzień 8
G1244E (5) -55 (-75, -34) 8 (-1, 18)
G1349D (2) -80 (-82, -79) 20 (3, 36)
G178R (5)G551S (2) -53 (-65, -35)-68† 8 (-1, 18)3†
G970R# (4) -6 (-16, -2) 3 (-1, 5)
S1251N (8) -54 (-84, -7) 9 (-20, 21)
S1255P (2) -78 (-82, -74) 3 (-1, 8)
S549N (6) -74 (-93, -53) 11 (-2, 20)
S549R (4) -61†† (-71, -54) 5 (-3, 13)

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Nie przeprowadzono analizy statystycznej ze względu na niewielką liczbę pacjentów z poszczególnymi mutacjami. † Odpowiada wynikom uzyskanym u jednego pacjenta z mutacją G551S w 8. tygodniu po rozpoczęciu leczenia. †† n=3 w analizie bezwzględnej zmiany zawartości jonów chlorkowych w pocie. # Powoduje nieprawidłowości splicingu, co skutkuje niewielką ilością lub brakiem białka CFTR na powierzchni komórki. W drugiej części badania 770-111 wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pacjenci przydzieleni losowo do leczenia iwakaftor/placebo w pierwszej części badania) wynosiła po 16 tygodniach ciągłego leczenia iwakaftorem 10,4% (13,2%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej z 16 tygodnia drugiej części badania wynosiła -5,9% (9,4%).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów przydzielonych losowo do leczenia placebo/iwakaftor w pierwszej części badania po dodatkowych 16 tygodniach leczenia iwakaftorem nastąpiła dalsza zmiana średniej wartości FEV 1 (SD), wyrażonej jako procent wartości należnej, o 3,3% (9,3%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej, z 16. tygodnia drugiej części badania wynosiła -7,4% (5,5%). Badanie 770-104: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacją F508del genu CFTR Badanie 770-104 (część A) to 16-tygodniowe badanie kliniczne II fazy, z randomizacją w stosunku 4:1, przeprowadzone metodą grup równoległych z podwójnie ślepą próbą i z placebo w grupie kontrolnej, w którym iwakaftor podawano (150 mg co 12 godzin) 140 pacjentom z mukowiscydozą w wieku 12 lat i starszych, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR , z FEV 1 ≥40% wartości należnej.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pierwszorzędowy punkt końcowy) od początku badania do 16. tygodnia wynosiła 1,5 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i -0,2 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 1,7 punktu procentowego (95% CI: -0,6; 4,1). Różnica ta nie była statystycznie istotna ( P = 0,15). Badanie 770-105: badanie otwarte stanowiące przedłużenie badania głównego W badaniu 770-105 pacjenci, którzy ukończyli kontrolowane placebo badania 770-102 i 770-103, zostali poddani leczeniu iwakaftorem, podczas gdy pacjenci leczeni iwakaftorem w dalszym ciągu go otrzymywali przez co najmniej 96 tygodni, tj. czas leczenia iwakaftorem nie był krótszy niż 96 tygodni u pacjentów z grupy otrzymującej placebo/iwakaftor oraz nie był krótszy niż 144 tygodnie u pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor/iwakaftor.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stu czterdziestu czterech (144) pacjentów z badania 770-102 zostało włączonych do badania 770-105: 67 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 77 do grupy iwakaftor/iwakaftor. Czterdziestu ośmiu (48) pacjentów z badania 770-103 zostało włączonych do badania 770-105: 22 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 26 do grupy iwakaftor/iwakaftor. W tabeli 8 przedstawiono wyniki wartości średnich (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1, wyrażonej jako procent wartości należnej, dla obu grup pacjentów. Dla pacjentów należących do grupy placebo/iwakaftor przyjęto wartość początkową FEV 1 , wyrażoną jako procent wartości należnej, równą wartości przyjętej w badaniu 770-105, natomiast dla pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor przyjęto wartość początkową równą wartości z badań 770-102 i 770-103. Tabela 8. Wpływ iwakaftoru na należną wartość FEV 1 wyrażoną w procentach w badaniu 770-105

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Oryginalne badanie i leczona grupa Czas trwania leczeniaiwakaftorem (tygodnie) Zmiana bezwzględna FEV1 w stosunku dowartości początkowej, wyrażona jako procent wartości należnej (punkty procentowe)
N Średnia (SD)
Badanie 770-102
Iwakaftor 48* 77 9,4 (8,3)
144 72 9,4 (10,8)
Placebo 0* 67 -1,2 (7,8)†
96 55 9,5 (11,2)
Badanie 770-103
Iwakaftor 48* 26 10,2 (15,7)
144 25 10,3 (12,4)
Placebo 0* 22 -0,6 (10,1)†
96 21 10,5 (11,5)

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Leczenie w czasie zaślepionego, kontrolowanego, 48-tygodniowego badania III fazy. † Zmiana po 48 tygodniach leczenia placebo w stosunku do punktu początkowego z poprzedniego badania . Porównanie średniej (SD) bezwzględnej wartości zmiany, wyrażonej jako procent wartości należnej FEV 1 , w stosunku do wartości początkowej z badania 770-105 u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor (n = 72), którzy zostali włączeni z badania 770-102, wykazało, że średnia (SD) bezwzględna wartość zmiany wyrażonej jako procent wartości należnej FEV 1 wynosiła 0,0% (9,05). Natomiast u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor (n = 25) włączonych z badania 770-103 wartość ta wynosiła 0,6% (9,1). Pokazuje to, że u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor poprawa w zakresie wartości FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej, obserwowana w 48. tygodniu badania początkowego (od dnia 0 do tygodnia 48.) utrzymała się do 144. tygodnia. Nie obserwowano dalszej poprawy w badaniu 770-105 (od 48. do 144. tygodnia).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów należących do grupy placebo/iwakaftor włączonych z badania 770-102, częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku była większa w początkowym badaniu, gdy pacjenci otrzymywali placebo (1,34 przypadków na rok) niż w kolejnym badaniu 770-105, w którym pacjenci zostali włączeni do grupy otrzymującej iwakaftor (0,48 przypadków rocznie w okresie od 1 dnia do 48. tygodnia oraz 0,67 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96). U pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor, włączonych z badania 770-102, częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku wynosiła 0,57 przypadków na rok w okresie od 1. dnia do 48. tygodnia, gdy pacjenci otrzymywali iwakaftor. Po włączeniu pacjentów do badania 770-105 częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku wyniosła 0,91 przypadków na rok w okresie od 1. dnia do 48. tygodnia oraz 0,77 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, którzy zostali włączeni z badania 770-103, liczba działań była ogólnie mała. Badanie 770-110: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacją R117H genu CFTR W badaniu 770-110 ocenie poddano 69 pacjentów w wieku 6 lat lub starszych, spośród których u 53 (76,8%) pacjentów występowała mutacja F508del w drugim allelu. Potwierdzono występowanie wariantu poliT mutacji R117H w allelu 5T u 38 pacjentów oraz w allelu 7T u 16 pacjentów. Na początku badania średnia wartość FEV 1 wynosiła 73% wartości należnej (zakres od 32,5% do 105,5%), a średni wiek wynosił 31 lat (zakres: od 6 do 68 lat). Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pierwszorzędowy punkt końcowy) od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 2,57 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,46 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 2,1 punktu procentowego (95% CI: -1,1; 5,4).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaplanowana analiza podgrup została przeprowadzona wśród pacjentów w wieku 18 lat i starszych (26 pacjentów w grupie otrzymującej placebo i 24 pacjentów w grupie otrzymującej iwakaftor). Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej do 24. tygodnia wynosiła 4,5 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i -0,46 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 5,0 punktów procentowych (95% CI: 1,1; 8,8). W analizie podgrupy pacjentów z potwierdzonym wariantem genetycznym R117H-5T różnica zmiany bezwzględnej wartości średniej FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej od początku badania do 24. tygodnia pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor a grupą placebo wynosiła 5,3% (95% CI: 1,3; 9,3). U pacjentów z potwierdzonym wariantem genetycznym R117H-7T różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 0,2% (95% CI: -8,1; 8,5).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli chodzi o drugorzędowe zmienne oceny skuteczności, nie zaobserwowano różnic między leczeniem iwakaftorem i placebo w zakresie wartości bezwzględnej zmiany indeksu BMI od początku badania do 24. tygodnia ani czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych. Zaobserwowano różnice pomiędzy grupami leczenia w zakresie bezwzględnej zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R do 24. tygodnia (różnica leczenia iwakaftorem wobec placebo wynosiła 8,4 [95% CI: 2,2; 14,6] punktu) oraz średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (patrz Działanie farmakodynamiczne). Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor lub iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor u pacjentów w wieku 12 lat i starszych chorych na mukowiscydozę oceniano w dwóch badaniach klinicznych: w 24-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 504 pacjentów będących homozygotami pod względem mutacji F508del (badanie 661-106) oraz w trwającym 8 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym placebo i iwakaftorem badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w układzie naprzemiennym, obejmującym 2 okresy i 3 opcje leczenia, z udziałem 244 pacjentów będących heterozygotami pod względem mutacji F508del z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR (badanie 661-108) .
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność schematu leczenia skojarzonego dodatkowo oceniono w obu populacjach pacjentów w trwającym 96 tygodni, długotrwałym badaniu otwartym z powtórnym udziałem badanych stanowiącym przedłużenie badania głównego (badanie 661-110). Dodatkowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego produktu złożonego zawierającego tezakaftor i iwakaftor. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor u pacjentów w wieku 12 lat i starszych wykazano w trzech randomizowanych badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo (pacjenci heterozygotyczni z mutacją F508del i mutacją związaną z minimalną funkcją w drugim allelu, n = 403) i z czynnym lekiem porównawczym (pacjenci homozygotyczni z mutacją F508del , n = 107, lub heterozygotyczni z mutacją F508del i mutacją bramkowania bądź mutacją związaną z resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu, n = 258), które trwały odpowiednio 24 (badanie 445-102), 4 (badanie 445-103) i 8 tygodni (badanie 445-104).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze wszystkich badań mogli przejść do długotrwałych badań otwartych z powtórnym udziałem badanych, stanowiących przedłużenie badania głównego (badanie 445-105 lub badanie 445-110). Dodatkowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor. Dzieci i młodzież Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego tezakaftor i iwakaftor Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku 8,6 roku) oceniano w 8–tygodniowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu III fazy (badanie 661-115) z udziałem 67 pacjentów, którzy zostali przydzieleni losowo w stosunku 4:1 do grupy otrzymującej iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor lub do grupy zaślepionej.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czterdziestu dwóch pacjentów było homozygotycznych pod względem mutacji F508del (F/F), a 12 było heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i występowała u nich druga mutacja związana z resztkową aktywnością CFTR (F/RF). Pacjenci mogli przejść do 96-tygodniowego badania otwartego z powtórnym udziałem badanych, stanowiącego przedłużenie badania głównego (badanie 661-116 część A) . Dodatkowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego produktu złożonego zawierającego tezakaftor i iwakaftor. Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor Parametry farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (n = 66) oraz u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat (n = 75) mających co najmniej jedną mutację F508del oceniano w dwóch trwających 24 tygodnie badaniach otwartych (badanie 445-106 i badanie 445-116).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów z mukowiscydozą są podobne. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 150 mg zdrowym ochotnikom po spożyciu posiłku średnie (±SD) wartości AUC i C max wynosiły odpowiednio 10,60 (5,26) µg∙h/ml i 0,768 (0,233) µg/ml. Po podawaniu dawek co 12 godzin stężenie iwakaftoru w osoczu osiągało stan stacjonarny w ciągu 3 do 5 dni, ze współczynnikiem kumulacji od 2,2 do 2,9. Wchłanianie Po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ekspozycja na iwakaftor zazwyczaj zwiększała się wraz ze wzrostem podawanej dawki w zakresie od 25 mg co 12 godzin do 450 mg co 12 godzin. Jeśli iwakaftor jest podawany z posiłkiem zawierającym tłuszcze, ekspozycja na iwakaftor zwiększa się około 2,5- do 4-krotnie. W przypadku jednoczesnego podawania z tezakaftorem i eleksakaftorem zwiększenie wartości AUC było podobne (odpowiednio około 3-krotnie lub 2,5- do 4-krotnie).
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego iwakaftor, w monoterapii lub w schematach skojarzonych zawierających tezakaftor i iwakaftor lub iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor, należy przyjmować razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Mediana (zakres) wartości t max po spożyciu posiłku wynosi około 4,0 (3,0; 6,0) godziny. Iwakaftor w postaci granulatu (saszetki 2 × 75 mg) charakteryzował się podobną biodostępnością jak tabletka o mocy 150 mg, przy podaniu z posiłkiem zawierającym tłuszcze zdrowym, dorosłym osobom. Stosunek geometrycznych średnich oznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% CI) dla granulatu w stosunku do tabletek wynosił 0,951 (0,839, 1,08) dla AUC 0-∞ oraz 0,918 (0,750, 1,12) dla C max . Wpływ pokarmu na wchłanianie iwakaftoru jest podobny dla obu postaci produktu, tj. dla granulatu i tabletek. Dystrybucja Iwakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą. Iwakaftor nie wiąże się z ludzkimi erytrocytami.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podawaniu doustnym iwakaftoru w dawce 150 mg co 12 godzin po posiłku przez 7 dni u zdrowych ochotników średnia wartość (±SD) pozornej objętości dystrybucji wynosiła 353 l (122). Metabolizm Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1 i M6. M1 posiada około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 posiada mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny. Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki iwakaftoru, tezakaftoru lub eleksakaftoru.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów. Eliminacja Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników większość dawki iwakaftoru (87,8%) eliminowana była z kałem po uprzedniej biotransformacji. Główne metabolity M1 i M6 stanowiły około 65% całkowitej dawki eliminowanej, z której 22% stanowił M1, a 43% M6. W nieznacznym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił około 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki po spożyciu posiłku. Pozorny klirens (CL/F) iwakaftoru był podobny u zdrowych osób i pacjentów z mukowiscydozą. Średni (±SD) pozorny klirens po jednorazowym podaniu dawki 150 mg wynosił 17,3 (8,4) l/h u zdrowych osób. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka iwakaftoru jest zwykle zależna liniowo od czasu i dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 250 mg.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg iwakaftoru u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7–9 punktów), stężenie C max iwakaftoru było podobne (średnia [±SD] 0,735 [0,331] µg/ml), natomiast wartość AUC 0-∞ zwiększa się w przybliżeniu 2-krotnie (średnia [±SD] 16,80 [6,14] µg∙h/ml), w porównaniu do osób zdrowych z takiej samej grupy demograficznej. Symulacje mające na celu prognozę ekspozycji na iwakaftor w stanie stacjonarnym wykazały, że w przypadku zmniejszenia dawki ze 150 mg co 12 godzin do 150 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości C min w stanie stacjonarnym są porównywalne z wartościami otrzymanymi u pacjentów dorosłych bez zaburzeń czynności wątroby przyjmujących dawkę 150 mg co 12 godzin.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7– 9 punktów) stwierdzano zwiększenie wartości AUC iwakaftoru o około 50% po podawaniu wielokrotnych dawek tezakaftoru i iwakaftoru albo iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru przez 10 dni. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, 10–15 punktów) na parametry farmakokinetyczne iwakaftoru. Stopień zwiększenia ekspozycji u tych pacjentów nie jest znany, lecz należy się spodziewać, że będzie większy niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Wskazówki dotyczące właściwego stosowania i modyfikacji dawki znajdują się w Tabeli 3 w punkcie 4.2. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę iwakaftoru u osób z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu oceniającym farmakokinetykę iwakaftoru stosowanego w monoterapii u ludzi iwakaftor i jego metabolity jedynie w minimalnym stopniu usuwane były z moczem (stwierdzono obecność jedynie 6,6% całkowitej dawki radioaktywności w moczu). Ilość iwakaftoru wydalanego z moczem w postaci niezmienionej była pomijalna (mniej niż 0,01% po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg). W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek nie ma potrzeby dostosowania dawki. Należy zachować ostrożność podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Rasa Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę iwakaftoru u pacjentów rasy białej (n = 379) i innej niż biała (n = 29) w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Płeć Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru są podobne u mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru nie uczestniczyła wystarczająca liczba pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, by możliwe było określenie, czy w ich przypadku parametry farmakokinetyczne są podobne do obserwowanych u młodszych osób dorosłych, czy też odmienne. Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru w skojarzeniu z tezakaftorem u pacjentów w podeszłym wieku (65–72 lat) są porównywalne do obserwowanych u młodszych osób dorosłych. Dzieci i młodzież Przewidywaną ekspozycję na iwakaftor, określoną na podstawie obserwacji stężeń iwakaftoru w badaniach fazy II oraz III, obliczoną na podstawie analizy kompartmentowej, przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 9. Tabela 9. Średnia (SD) ekspozycja na iwakaftor w poszczególnych grupach wiekowych

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Grupa wiekowa Dawka Cmin, ss (µg/ml) AUC0-12h , ss(µg∙h/ml)
od 1 miesiąca do poniżej2 miesięcy (≥3 kg)⁎ 13,4 mg co 24 godziny 0,300 (0,221)† 5,84 (2,98)†
od 2 miesięcy do poniżej 4 miesięcy (≥3 kg)⁎ 13,4 mg co 12 godzin 0,406 (0,266)† 6,45 (3,43)†
od 4 miesięcy do poniżej6 miesięcy (≥5 kg)⁎ 25 mg co 12 godzin 0,371 (0,183) 6,48 (2,52)
od 6 miesięcy do poniżej12 miesięcy (≥5 kg do <7 kg)‡ 25 mg co 12 godzin 0,336 5,41
od 6 miesięcy do poniżej12 miesięcy (7 kg do <14 kg) 50 mg co 12 godzin 0,508 (0,252) 9,14 (4,20)
od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy (7 kg do <14 kg) 50 mg co 12 godzin 0,440 (0,212) 9,05 (3,05)
od 12 miesięcy do poniżej24 miesięcy (≥14 kg do <25 kg) 75 mg co 12 godzin 0,451 (0,125) 9,60 (1,80)
od 2 do 5 lat (<14 kg) 50 mg co 12 godzin 0,577 (0,317) 10,50 (4,26)
od 2 do 5 lat (≥14 kg do <25 kg) 75 mg co 12 godzin 0,629 (0,296) 11,30 (3,82)
od 6 do 11 lat§ (≥14 kg do <25 kg) 75 mg co 12 godzin 0,641 (0,329) 10,76 (4,47)
od 6 do 11 lat§ (≥25 kg) 150 mg co 12 godzin 0,958 (0,546) 15,30 (7,34)
od 12 do 17 lat 150 mg co 12 godzin 0,564 (0,242) 9,24 (3,42)
Dorośli (≥18 lat) 150 mg co 12 godzin 0,701 (0,317) 10,70 (4,10)

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* W przypadku pacjentów w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy wiek ciążowy w momencie urodzenia wynosił ≥37 tygodni. † Ekspozycja u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy została przewidziana na podstawie symulacji z zastosowaniem modelu farmakokinetycznego opartego o fizjologię wykorzystującego dane otrzymane w tej grupie wiekowej. ‡ Wartości w oparciu o dane uzyskane u jednego pacjenta; odchylenia standardowego nie podano. § Ekspozycja u dzieci w wieku od 6 do 11 lat została przewidziana na podstawie symulacji z zastosowaniem modelu farmakokinetycznego populacji wykorzystującego dane otrzymane w tej grupie wiekowej.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ciąża i płodność Stosowanie iwakaftoru wiązało się z niewielkim zmniejszeniem masy pęcherzyków nasiennych, ze zmniejszeniem ogólnego wskaźnika płodności oraz liczby ciąż u samic kojarzonych z samcami poddawanymi leczeniu oraz z istotnym zmniejszeniem liczby powstających ciałek żółtych i miejsc implantacji, a także późniejszym zmniejszeniem średniej liczebności miotu oraz średniej liczby żywych embrionów przypadających na miot u samic poddawanych leczeniu. Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
no-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach płodności był równy około 4-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii u dorosłych ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD). U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie iwakaftoru przez barierę łożyskową. Rozwój około- i pourodzeniowy Iwakaftor powodował zmniejszenie wskaźników przeżywalności i laktacji, jak również zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa była równa około 3-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii u dorosłych ludzi przy dawce MRHD. Badania na młodych zwierzętach U młodych szczurów, którym od 7. do 35.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia po urodzeniu podawano dawki iwakaftoru, po których narażenie było 0,22-krotnie większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych iwakaftorem od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na iwakaftor poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, oraz 7-tygodniowych szczurów lub 3,5- do 5-miesięcznych psów leczonych iwakaftorem. Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Octano-bursztynian hypromelozy Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan (E487) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (PEG 3350) Talk Indygotyna, lak aluminiowy (E132) Wosk Carnauba Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Amonowy wodorotlenek, stężony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii termoformowalnej (polichlorotrifluoroetylen [PCTFE]/folia) lub butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci, foliową membraną zgrzewaną indukcyjnie oraz z sitem molekularnym służącym jako pochłaniacz wilgoci.
CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Kalydeco 75 mg tabletki powlekane Dostępne są następujące wielkości opakowań:  Blistry w kartonikach zawierające 28 tabletek powlekanych Kalydeco 150 mg tabletki powlekane Dostępne są następujące wielkości opakowań:  Blistry w kartonikach zawierające 28 tabletek powlekanych  Blistry zawierające 56 tabletek powlekanych  Butelka zawierająca 56 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orkambi 100 mg/125 mg tabletki powlekane Orkambi 200 mg/125 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Orkambi 100 mg/125 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 125 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 200 mg/125 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 125 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Orkambi 100 mg/125 mg tabletki powlekane Różowe, owalne tabletki (o wymiarach 14 × 7,6 × 4,9 mm ) z wykonanym czarnym tuszem nadrukiem „1V125” na jednej stronie. Orkambi 200 mg/125 mg tabletki powlekane Różowe, owalne tabletki (o wymiarach 14 × 8,4 × 6,8 mm ) z wykonanym czarnym tuszem nadrukiem „2V125” na jednej stronie.
CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Tabletki Orkambi wskazane są w leczeniu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis, CF) u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR ) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Orkambi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu CF. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować dokładną i sprawdzoną metodę oznaczania genotypu w celu potwierdzenia obecności mutacji F508del na obydwu allelach genu CFTR . Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych
CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg
Dawkowanie
Wiek Moc Dawka (co 12 godzin)
Rano Wieczorem
6 do <12 lat lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 2 tabletki 2 tabletki
12 lat i starsi lumakaftor 200 mg/iwakaftor 125 mg 2 tabletki 2 tabletki
CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg
Dawkowanie
Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu tygodnia. Ten produkt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze należy spożyć tuż przed przyjęciem dawki lub tuż po jej przyjęciu (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta pominięta dawka, upłynęło mniej niż 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Jeżeli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjenta należy pouczyć, aby poczekał do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących produkt Orkambi, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A.
CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg
Dawkowanie
Jeżeli jednak rozpoczyna się leczenie u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, przez pierwszy tydzień leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej tabletki na dobę, aby umożliwić efekt indukcji lumakaftoru w jego stanie stacjonarnym. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz Tabela 2). Tabela 2. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg
Dawkowanie

Wiek Moc 1. tydzieńleczenia Od 2. tygodnia
6 do <12 lat lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg Począwszy od
1 tabletka 8. doby należy
12 lat i starsi lumakaftor 200 mg/iwakaftor 125 mg na dobę stosować zalecaną
dawkę dobową

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg
Dawkowanie
Jeżeli nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca dłużej niż tydzień, a następnie wznawia się leczenie w trakcie przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A, przez pierwszy tydzień po wznowieniu leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej tabletki na dobę (patrz Tabela 2). Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki.
CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg
Dawkowanie
Brak doświadczenia w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu, po rozważeniu ryzyka i korzyści z leczenia, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Orkambi należy ostrożnie stosować w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz Tabela 3). Tabela 3. Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg
Dawkowanie

Wiek Moc Całkowita dawka dobowa
Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie(klasa C w skali Childa- Pugha)
Rano Wieczorem Rano Wieczorem
6 do <12lat lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 2 tabletki 1 tabletka 1 tabletkalub rzadziej* 1 tabletkalub rzadziej*
12 lat istarsi lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg
Dawkowanie
* Odstępy między dawkami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji; częstość podawania można zmniejszyć zarówno w przypadku dawki porannej, jak i dawki wieczornej. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orkambi u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Pacjenci nie powinni żuć, przełamywać ani rozpuszczać tabletek.
CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kalydeco 13,4 mg granulat w saszetce Kalydeco 25 mg granulat w saszetce Kalydeco 50 mg granulat w saszetce Kalydeco 59,5 mg granulat w saszetce Kalydeco 75 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kalydeco 13,4 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 13,4 mg iwakaftoru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 19,7 mg laktozy jednowodnej. Kalydeco 25 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 25 mg iwakaftoru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 36,6 mg laktozy jednowodnej. Kalydeco 50 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 50 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 73,2 mg laktozy jednowodnej. Kalydeco 59,5 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 59,5 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 87,3 mg laktozy jednowodnej.
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Kalydeco 75 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 109,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w saszetce (granulat) Białe lub prawie białe granulki o średnicy około 2 mm.
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kalydeco w postaci granulatu jest wskazany do stosowania:  w monoterapii u niemowląt w wieku co najmniej 1 miesiąca, małych dzieci i dzieci z mukowiscydozą ( ang.: Cystic Fibrosis , CF) o masie ciała od 3 kg do mniej niż 25 kg, z mutacją R117H genu CFTR lub jedną z następujących mutacji bramkowania genu CFTR (klasy III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R (patrz punkty 4.4 i 5.1);  w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w leczeniu mukowiscydozy u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, którzy mają co najmniej jedną mutację F508del w genie CFTR (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kalydeco powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody, w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji co najmniej jednego allelu genu CFTR (patrz punkt 4.1). Należy określić fazę wariantu poliT zidentyfikowanego z mutacją R117H zgodnie z lokalnymi zaleceniami klinicznymi. Dawkowanie Zalecenia dotyczące dawkowania podano w tabeli 1. Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Dawkowanie

Wiek Masa ciała Dawka poranna Dawka wieczorna
Iwakaftor w monoterapii
1 miesiąc doponiżej 2 miesięcy ≥3 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mgiwakaftoru Bez dawki wieczornej
2 miesiące doponiżej 4 miesięcy ≥3 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mgiwakaftoru Jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mgiwakaftoru
4 miesiące doponiżej 6 miesięcy ≥5 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru
6 miesięcy i powyżej ≥5 kg do <7 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mgiwakaftoru Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mgiwakaftoru
≥7 kg do <14 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mgiwakaftoru Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mgiwakaftoru
≥14 kg do<25 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mgiwakaftoru Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mgiwakaftoru
≥25 kg W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z ChPL produktu Kalydeco w postaci tabletek
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Dawkowanie

Wiek Masa ciała Dawka poranna Dawka wieczorna
Iwakaftor w monoterapii
2 lata do poniżej 6 lat 10 kg do <14 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mgiwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru Jedna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru
≥14 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mgiwakaftoru, 50 mgtezakaftoru i 100 mgeleksakaftoru Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Dawkowanie
Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz: Sposób podawania). Pominięcie dawki Jeśli minęło 6 godzin lub mniej od pominięcia porannej lub wieczornej dawki, pacjenta należy pouczyć, że powinno się przyjąć ją jak najszybciej, a następnie przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od planowanego czasu przyjęcia dawki, należy poinformować pacjenta, aby poczekał do czasu następnej planowej dawki. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Kalydeco w schemacie leczenia skojarzonego nie powinni przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki któregokolwiek produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w tabeli 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Tabela 2.
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Dawkowanie

Wiek, masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
Iwakaftor w monoterapii
1 miesiąc do poniżej 6 miesięcy Nie zaleca się stosowania. Nie zaleca się stosowania.
6 miesięcy i powyżej,≥5 kg do <7 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥7 kg do <14 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca50 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥14 kg do <25 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca75 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Dawkowanie

Wiek, masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
2 lata do poniżej 6 lat,10 kg do <14 kg Naprzemiennie każdego dnia:Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu, w odstępach około 3- do 4- dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
2 lata do poniżej 6 lat,≥14 kg Naprzemiennie każdego dnia:Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu, w odstępach około 3- do 4- dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Dawkowanie
 jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru pierwszego dnia  jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru drugiego dnia  jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru pierwszego dnia  jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru drugiego dnia Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 6 miesięcy i starszych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha).
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się leczenia iwakaftorem pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy z zaburzeniami czynności wątroby w jakimkolwiek stopniu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w tabeli 3 (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Dawkowanie

Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
Iwakaftor w monoterapii
1 miesiąc do poniżej 6 miesięcy Nie zaleca się stosowania. Nie zaleca się stosowania.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Dawkowanie

Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
6 miesięcy i powyżej,≥5 kg do <7 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥7 kg do <14 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥14 kg do <25 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Dawkowanie

Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
2 lata do poniżej 6 lat,10 kg do <14 kg Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Powyższy schemat dawkowania należy powtarzać w każdym tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie należy stosować.
2 lata do poniżej 6 lat,≥14 kg Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Powyższy schemat dawkowania należy powtarzać w każdym tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie należy stosować.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Dawkowanie
 Dni 1.-3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 4: bez dawki  Dni 5.-6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 7.: bez dawki  Dni 1.-3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 4: bez dawki  Dni 5.-6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 7.: bez dawki Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwakaftoru w monoterapii u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca ani u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy urodzonych przedwcześnie (przed 37. tygodniem wieku ciążowego), ani w skojarzeniu z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku poniżej 6 lat z mutacją R117H genu CFTR . Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku 6 lat i starszych przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Granulat z saszetki należy wymieszać z 5 ml odpowiedniego dla wieku, miękkiego pokarmu lub płynu, a następnie natychmiast spożyć w całości. Jedzenie lub płyn powinny mieć temperaturę pokojową lub niższą. Jeżeli mieszanina nie została spożyta natychmiast, należy ją spożyć w okresie jednej godziny, ponieważ wykazano jej trwałość w tym czasie. Bezpośrednio przed przyjęciem lub po przyjęciu produktu leczniczego należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierające tłuszcze. W trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kalydeco 13,4 mg granulat w saszetce Kalydeco 25 mg granulat w saszetce Kalydeco 50 mg granulat w saszetce Kalydeco 59,5 mg granulat w saszetce Kalydeco 75 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kalydeco 13,4 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 13,4 mg iwakaftoru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 19,7 mg laktozy jednowodnej. Kalydeco 25 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 25 mg iwakaftoru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 36,6 mg laktozy jednowodnej. Kalydeco 50 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 50 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 73,2 mg laktozy jednowodnej. Kalydeco 59,5 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 59,5 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 87,3 mg laktozy jednowodnej.
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Kalydeco 75 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 109,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w saszetce (granulat) Białe lub prawie białe granulki o średnicy około 2 mm.
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kalydeco w postaci granulatu jest wskazany do stosowania:  w monoterapii u niemowląt w wieku co najmniej 1 miesiąca, małych dzieci i dzieci z mukowiscydozą ( ang.: Cystic Fibrosis , CF) o masie ciała od 3 kg do mniej niż 25 kg, z mutacją R117H genu CFTR lub jedną z następujących mutacji bramkowania genu CFTR (klasy III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R (patrz punkty 4.4 i 5.1);  w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w leczeniu mukowiscydozy u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, którzy mają co najmniej jedną mutację F508del w genie CFTR (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kalydeco powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody, w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji co najmniej jednego allelu genu CFTR (patrz punkt 4.1). Należy określić fazę wariantu poliT zidentyfikowanego z mutacją R117H zgodnie z lokalnymi zaleceniami klinicznymi. Dawkowanie Zalecenia dotyczące dawkowania podano w tabeli 1. Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Dawkowanie

Wiek Masa ciała Dawka poranna Dawka wieczorna
Iwakaftor w monoterapii
1 miesiąc doponiżej 2 miesięcy ≥3 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mgiwakaftoru Bez dawki wieczornej
2 miesiące doponiżej 4 miesięcy ≥3 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mgiwakaftoru Jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mgiwakaftoru
4 miesiące doponiżej 6 miesięcy ≥5 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru
6 miesięcy i powyżej ≥5 kg do <7 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mgiwakaftoru Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mgiwakaftoru
≥7 kg do <14 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mgiwakaftoru Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mgiwakaftoru
≥14 kg do<25 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mgiwakaftoru Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mgiwakaftoru
≥25 kg W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z ChPL produktu Kalydeco w postaci tabletek
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Dawkowanie

Wiek Masa ciała Dawka poranna Dawka wieczorna
Iwakaftor w monoterapii
2 lata do poniżej 6 lat 10 kg do <14 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mgiwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru Jedna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru
≥14 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mgiwakaftoru, 50 mgtezakaftoru i 100 mgeleksakaftoru Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Dawkowanie
Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz: Sposób podawania). Pominięcie dawki Jeśli minęło 6 godzin lub mniej od pominięcia porannej lub wieczornej dawki, pacjenta należy pouczyć, że powinno się przyjąć ją jak najszybciej, a następnie przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od planowanego czasu przyjęcia dawki, należy poinformować pacjenta, aby poczekał do czasu następnej planowej dawki. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Kalydeco w schemacie leczenia skojarzonego nie powinni przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki któregokolwiek produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w tabeli 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Tabela 2.
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Dawkowanie

Wiek, masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
Iwakaftor w monoterapii
1 miesiąc do poniżej 6 miesięcy Nie zaleca się stosowania. Nie zaleca się stosowania.
6 miesięcy i powyżej,≥5 kg do <7 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥7 kg do <14 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca50 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥14 kg do <25 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca75 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Dawkowanie

Wiek, masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
2 lata do poniżej 6 lat,10 kg do <14 kg Naprzemiennie każdego dnia:Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu, w odstępach około 3- do 4- dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
2 lata do poniżej 6 lat,≥14 kg Naprzemiennie każdego dnia:Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu, w odstępach około 3- do 4- dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Dawkowanie
 jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru pierwszego dnia  jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru drugiego dnia  jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru pierwszego dnia  jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru drugiego dnia Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 6 miesięcy i starszych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha).
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się leczenia iwakaftorem pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy z zaburzeniami czynności wątroby w jakimkolwiek stopniu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w tabeli 3 (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Dawkowanie

Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
Iwakaftor w monoterapii
1 miesiąc do poniżej 6 miesięcy Nie zaleca się stosowania. Nie zaleca się stosowania.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Dawkowanie

Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
6 miesięcy i powyżej,≥5 kg do <7 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥7 kg do <14 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥14 kg do <25 kg Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Dawkowanie

Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
2 lata do poniżej 6 lat,10 kg do <14 kg Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Powyższy schemat dawkowania należy powtarzać w każdym tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie należy stosować.
2 lata do poniżej 6 lat,≥14 kg Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Powyższy schemat dawkowania należy powtarzać w każdym tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru. Nie należy stosować.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Dawkowanie
 Dni 1.-3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 4: bez dawki  Dni 5.-6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 7.: bez dawki  Dni 1.-3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 4: bez dawki  Dni 5.-6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 7.: bez dawki Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwakaftoru w monoterapii u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca ani u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy urodzonych przedwcześnie (przed 37. tygodniem wieku ciążowego), ani w skojarzeniu z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku poniżej 6 lat z mutacją R117H genu CFTR . Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku 6 lat i starszych przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Granulat z saszetki należy wymieszać z 5 ml odpowiedniego dla wieku, miękkiego pokarmu lub płynu, a następnie natychmiast spożyć w całości. Jedzenie lub płyn powinny mieć temperaturę pokojową lub niższą. Jeżeli mieszanina nie została spożyta natychmiast, należy ją spożyć w okresie jednej godziny, ponieważ wykazano jej trwałość w tym czasie. Bezpośrednio przed przyjęciem lub po przyjęciu produktu leczniczego należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierające tłuszcze. W trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 50 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 75 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 100 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 150 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Biała tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V50” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 12,70 mm × 6,78 mm). Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Żółta tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V100” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 15,9 mm × 8,5 mm).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Symkevi jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w postaci tabletek w leczeniu pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 6 lat, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub którzy są heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i mają jedną z następujących mutacji genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T .
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Symkevi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci w wieku co najmniej 6 lat powinni otrzymywać dawkę leku zgodnie z tabelą 1.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów w wieku co najmniej 6 lat
Wiek, masa ciała Rano(1 tabletka) Wieczorem(1 tabletka)
6 do < 12 lat, masa ciała < 30 kg 50 mg tezakaftoru/75 mg iwakaftoru 75 mg iwakaftoru
6 do < 12 lat, masa ciała ≥ 30 kg 100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru 150 mg iwakaftoru
≥ 12 lat 100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru 150 mg iwakaftoru

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie
Dawkę poranną i wieczorną należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło więcej niż 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę można przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki dowolnej z tabletek. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie
ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek, masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
6 do < 12 lat,< 30 kg Naprzemiennie każdego dnia rano:iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu, w przybliżeniu co 3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
6 do < 12 lat,≥ 30 kg Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie
- jedna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca 75 mg - jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek, masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
12 lat i powyżej Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie
- jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego Symkevi oceniano u ograniczonej liczby pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, patrz tabela 3. Brak doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów, chyba że korzyści wynikające ze stosowania przewyższają ryzyko.
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie
W takich przypadkach należy stosować produkt leczniczy Symkevi w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby
Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha) Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do < 12 lat,< 30 kg Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby
Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha) Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do < 12 lat,≥ 30 kg Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.
12 lat i powyżej Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symkevi u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkty 4.8 i 5.1). Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ brak aktualnych danych klinicznych uzasadniających inne sposoby podawania. Zarówno tabletki produktu leczniczego Symkevi, jak i tabletki iwakaftoru należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze, takim jak pokarmy zalecane w standardowych wytycznych dotyczących odżywiania (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 94 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 100 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 125 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 150 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 188 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat Białe lub prawie białe granulki.
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Orkambi w postaci granulatu wskazany jest w leczeniu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis, CF) u pacjentów w wieku 1 roku i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Orkambi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu CF. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować dokładną i sprawdzoną metodę oznaczania genotypu w celu potwierdzenia obecności mutacji F508del na obydwu allelach genu CFTR . Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 1 roku i starszych

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg
Dawkowanie

Wiek Masa ciała Moc Dawka (co 12 godzin)
Rano Wieczore m
1 do <2 lat 7 kg do <9 kg lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg 1 saszetka 1 saszetka
9 kg do <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 1 saszetka 1 saszetka
≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 1 saszetka 1 saszetka
2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 1 saszetka 1 saszetka
≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 1 saszetka 1 saszetka
6 lat i starsi Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg
Dawkowanie
Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu tygodnia. Ten produkt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze należy spożyć tuż przed przyjęciem dawki lub tuż po jej przyjęciu (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta pominięta dawka, upłynęło mniej niż 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Jeżeli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjenta należy pouczyć, aby poczekał do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących produkt Orkambi, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A.
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg
Dawkowanie
Jeżeli jednak rozpoczyna się leczenie u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, przez pierwszy tydzień leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień, aby umożliwić efekt indukcji lumakaftoru w jego stanie stacjonarnym. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz Tabela 2). Tabela 2. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg
Dawkowanie

Wiek Masa ciała Moc 1. tydzieńleczenia od 2. tygodnia
1 do <2 lat 7 kg do<9 kg lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg 1 saszetka co drugi dzieńtj. w dniu 1., 3., 5., 7. W 8. dobie i w następnych dniach należy stosować pełną zalecaną dawkę dobową
9 kg do<14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg
≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg
2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg
≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg
6 lat istarsi Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg
Dawkowanie
Jeżeli nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca dłużej niż tydzień, a następnie wznawia się leczenie w trakcie przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A, przez pierwszy tydzień po ponownym rozpoczęciu leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień (patrz Tabela 2). Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki.
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg
Dawkowanie
Brak doświadczenia w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu, po rozważeniu ryzyka i korzyści z leczenia, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Orkambi należy ostrożnie stosować w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – patrz Tabela 3. Tabela 3. Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg
Dawkowanie

Wiek Masa ciała Moc Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie(klasa C w skali Childa-Pugha)
Rano Wieczorem Rano Wieczorem
1 do<2 lat 7 kg do <9 kg lumakaftor 75 mgiwakaftor 94 mg 1 saszetka doustnego granulatu na dobę 1 saszetka doustnego granulatu co drugi dzień 1 saszetka doustnego granulatu na dobę lub rzadziej Bez dawki
9 kg do <14 kg lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg
≥14 kg lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg
2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg
≥14 kg lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg
Dawkowanie
* Odstępy między dawkami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orkambi u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Całą zawartość każdej saszetki z granulatem należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu. Mieszaninę należy spożyć w całości. Miękkie pokarmy i płyny to m.in. puree z owoców lub warzyw, jogurty smakowe, mus jabłkowy, woda oraz mleko (w tym mleko kobiece i mleko modyfikowane dla niemowląt) lub soki. Pokarm lub płyn powinien mieć temperaturę pokojową lub niższą. Wykazano, że produkt jest stabilny przez jedną godzinę po wymieszaniu, a zatem powinien zostać przyjęty w tym czasie.
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 94 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 100 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 125 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 150 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 188 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat Białe lub prawie białe granulki.
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Orkambi w postaci granulatu wskazany jest w leczeniu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis, CF) u pacjentów w wieku 1 roku i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Orkambi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu CF. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować dokładną i sprawdzoną metodę oznaczania genotypu w celu potwierdzenia obecności mutacji F508del na obydwu allelach genu CFTR . Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 1 roku i starszych

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg
Dawkowanie

Wiek Masa ciała Moc Dawka (co 12 godzin)
Rano Wieczore m
1 do <2 lat 7 kg do <9 kg lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg 1 saszetka 1 saszetka
9 kg do <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 1 saszetka 1 saszetka
≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 1 saszetka 1 saszetka
2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 1 saszetka 1 saszetka
≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 1 saszetka 1 saszetka
6 lat i starsi Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg
Dawkowanie
Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu tygodnia. Ten produkt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze należy spożyć tuż przed przyjęciem dawki lub tuż po jej przyjęciu (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta pominięta dawka, upłynęło mniej niż 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Jeżeli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjenta należy pouczyć, aby poczekał do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących produkt Orkambi, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A.
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg
Dawkowanie
Jeżeli jednak rozpoczyna się leczenie u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, przez pierwszy tydzień leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień, aby umożliwić efekt indukcji lumakaftoru w jego stanie stacjonarnym. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz Tabela 2). Tabela 2. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg
Dawkowanie

Wiek Masa ciała Moc 1. tydzieńleczenia od 2. tygodnia
1 do <2 lat 7 kg do<9 kg lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg 1 saszetka co drugi dzieńtj. w dniu 1., 3., 5., 7. W 8. dobie i w następnych dniach należy stosować pełną zalecaną dawkę dobową
9 kg do<14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg
≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg
2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg
≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg
6 lat istarsi Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg
Dawkowanie
Jeżeli nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca dłużej niż tydzień, a następnie wznawia się leczenie w trakcie przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A, przez pierwszy tydzień po ponownym rozpoczęciu leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień (patrz Tabela 2). Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki.
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg
Dawkowanie
Brak doświadczenia w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu, po rozważeniu ryzyka i korzyści z leczenia, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Orkambi należy ostrożnie stosować w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – patrz Tabela 3. Tabela 3. Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg
Dawkowanie

Wiek Masa ciała Moc Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie(klasa C w skali Childa-Pugha)
Rano Wieczorem Rano Wieczorem
1 do<2 lat 7 kg do <9 kg lumakaftor 75 mgiwakaftor 94 mg 1 saszetka doustnego granulatu na dobę 1 saszetka doustnego granulatu co drugi dzień 1 saszetka doustnego granulatu na dobę lub rzadziej Bez dawki
9 kg do <14 kg lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg
≥14 kg lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg
2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg
≥14 kg lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg
Dawkowanie
* Odstępy między dawkami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orkambi u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Całą zawartość każdej saszetki z granulatem należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu. Mieszaninę należy spożyć w całości. Miękkie pokarmy i płyny to m.in. puree z owoców lub warzyw, jogurty smakowe, mus jabłkowy, woda oraz mleko (w tym mleko kobiece i mleko modyfikowane dla niemowląt) lub soki. Pokarm lub płyn powinien mieć temperaturę pokojową lub niższą. Wykazano, że produkt jest stabilny przez jedną godzinę po wymieszaniu, a zatem powinien zostać przyjęty w tym czasie.
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 60 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 40 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 80 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 188,6 mg laktozy jednowodnej. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 50 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 100 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 235,7 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w saszetce Niearomatyzowane, słodzone granulki o barwie od białej do białawej i średnicy około 2 mm.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaftrio w postaci granulatu jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u których występuje co najmniej jedna mutacja F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kaftrio powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4.). Dawkowanie Dawkowanie u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat podano w Tabeli 1.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat
Wiek Masa ciała Dawka poranna Dawka wieczorna
Jedna saszetka granulatu
10 kg do zawierająca 60 mg iwakaftoru, Jedna saszetka granulatu
<14 kg 40 mg tezakaftoru i 80 mg zawierająca 59,5 mg iwakaftoru
2 do poniżej eleksakaftoru
6 lat Jedna saszetka granulatu
≥14 kg zawierająca 75 mg iwakaftoru,50 mg tezakaftoru i 100 mg Jedna saszetka granulatuzawierająca 75 mg iwakaftoru
eleksakaftoru

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od:  pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. LUB  pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie

Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek Masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
2 lata do poniżej 6 lat 10 kg do<14 kg Przyjmowanie w naprzemiennedni:w pierwszym dniu; Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
2 lata do poniżej 6 lat ≥14 kg Przyjmowanie w naprzemienne dni:w pierwszym dniu; Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającejIVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
 jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Kaftrio należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kaftrio. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z zaburzeniami czynności wątroby
Wiek Masa ciała Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha) Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.
W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem:
2 lata do poniżej 6 lat 10 kg do<14 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki Nie należy stosować
W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
 dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA ,40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 7.: brak dawki.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie

Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.
W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem:
2 lata do poniżej 6 lat ≥14 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki ELX każdego dnia;ELX każdego dnia; Nie należy stosować
W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
 dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 7.: brak dawki. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaftrio w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Zawartość całej saszetki granulatu należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu i podać całość mieszaniny. Temperatura pokarmu lub płynu nie powinna przekraczać temperatury pokojowej.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dawkowanie
Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wykazano, że po wymieszaniu produkt leczniczy zachowuje trwałość przez jedną godzinę, dlatego powinien zostać spożyty w tym czasie. Przykładowymi miękkimi pokarmami lub płynami są przetarte owoce lub warzywa, jogurt, woda, mleko lub sok. Bezpośrednio przed zażyciem leku lub tuż po jego przyjęciu należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze. Produkt leczniczy Kaftrio należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia produktem leczniczym Kaftrio należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on produkt złożony zawierający skojarzenie IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA). Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym), a leczenie należy stosować tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA niż u pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Ocena aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) oraz stężenia bilirubiny całkowitej jest zalecana u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku aktywności AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem IVA+TEZ+ELX (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano poprawę objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów po przeszczepie narządu. Interakcje z często stosowanymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5. Epizody wysypki Częstość występowania epizodów wysypki była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest stosowne.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Zalecenia dotyczące dawkowania oparto na profilu farmakokinetycznym i wiedzy uzyskanej w badaniach z zastosowaniem produktu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru (TEZ+IVA) w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) oraz iwakaftoru (IVA) w monoterapii (patrz punkt 5.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A powoduje istotne zmniejszenie ekspozycji na IVA i oczekuje się, że powoduje ono zmniejszenie ekspozycji także na ELX i TEZ, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz punkt 4.5 i tabela 2 w punkcie 4.2). Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych schematami zawierającymi IVA. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę ELX, TEZ i (lub) IVA Induktory CYP3A ELX, TEZ i IVA są substratami CYP3A (IVA jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. Jednoczesne stosowanie IVA z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało pole pod krzywą (ang. area under the curve , AUC) IVA. Można się również spodziewać, że ekspozycja na ELX i TEZ będzie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.4). Przykłady silnych induktorów CYP3A:  ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie AUC ELX 2,8 razy i zwiększenie AUC TEZ 4,0–4,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania z itrakonazolem i ketokonazolem wartość AUC IVA zwiększyła się odpowiednio 15,6 razy i 8,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady silnych inhibitorów CYP3A:  ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol;  telitromycyna i klarytromycyna. Symulacje wskazywały, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A − flukonazolem, erytromycyną i werapamilem − może zwiększać wartość AUC ELX i TEZ około 1,9– 2,3 razy. Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało zwiększenie AUC IVA 2,9 razy.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady umiarkowanych inhibitorów CYP3A:  flukonazol;  erytromycyna. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na ELX, TEZ i IVA. W trakcie leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2). Możliwość interakcji z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że ELX jest substratem dla transportera wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein , P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), lecz nie jest substratem dla OATP1B1 ani OATP1B3.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i BCRP na ekspozycję na ELX ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. W badaniach in vitro wykazano, że TEZ jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide ) oraz transporterów wypływu P-gp i BCRP. TEZ nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na TEZ ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2-TEZ (metabolit TEZ) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp (np. cyklosporyny) z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX .
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
W badaniach in vitro wykazano, że IVA nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na IVA i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają ELX, TEZ i (lub) IVA Substraty CYP2C9 IVA może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX i IVA zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
Możliwość interakcji z transporterami Jednoczesne podawanie IVA lub TEZ+IVA z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało AUC digoksyny 1,3 razy. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez IVA. Podawanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. ELX i M23-ELX hamują wychwyt OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro . Produkt złożony TEZ+IVA powodował zwiększenie AUC pitawastatyny, substratu OATP1B1, 1,2 razy.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA może zwiększyć ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów, takie jak statyny, gliburyd, nateglinid i repaglinid. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami OATP1B1 lub OATP1B3 należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Bilirubina jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. W badaniu 445-102 obserwowano łagodne zwiększenie średniego stężenia bilirubiny całkowitej (zmiana od początku badania do 4,0 µmol/l). Wynik ten jest zgodny z hamowaniem transporterów bilirubiny OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przez ELX i M23-ELX. ELX i IVA są inhibitorami BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami BCRP, takie jak rozuwastatyna. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami BCRP należy stosować odpowiednie monitorowanie.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Interakcje
Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA razem z produktem złożonym zawierającym etynyloestradiol/lewonorgestrel i wykazano, że skojarzenie to nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i IVA wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ELX, TEZ lub IVA u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu IVA+TEZ+ELX w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że ELX, TEZ i IVA przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu IVA+TEZ+ELX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu ELX, TEZ i IVA na płodność u ludzi. Przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji TEZ nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
ELX i IVA wpływały na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, produkt leczniczy TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, a także IVA w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, były: ból głowy (17,3%), biegunka (12,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,9%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (10,9%). Ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki, które wystąpiły u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, zgłoszono u 1,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane obserwowane w przypadku stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia górnych dróg oddechowych*, zapalenie nosa i gardła bardzo często
Zapalenie błony śluzowej nosa*, grypa* często
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Hipoglikemia* często
Zaburzenia psychiczne Depresja nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy*, zawroty głowy* bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwieniebłony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego często
Niedrożność ucha niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa* bardzo często
Wodnisty katar*, niedrożność zatok, zaczerwienienie gardła, zaburzeniaoddychania* często
Świszczący oddech* niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka*, ból brzucha* bardzo często
Nudności, ból w nadbrzuszu*, wzdęcia* często

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej* bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej* bardzo często
Uszkodzenie wątroby† nieznana
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej† nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka* bardzo często
Trądzik*, świąd* często
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Zmiana guzkowata w piersi często
Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawki sutkowej, ból w obrębie brodawkisutkowej niezbyt często
Badania diagnostyczne Obecność bakterii w plwocinie bardzo często
Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi* bardzo często
Zwiększone ciśnienie tętnicze* niezbyt często
*Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA.†W danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w czasie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniemwrotnym. Na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące z poniższych badań były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w badaniu 445-102:  trwające 4 tygodnie, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 107 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-103);  trwające 192 tygodnie, otwarte badanie bezpieczeństwa i skuteczności (badanie 445-105) z powtórnym udziałem 506 badanych z badań 445-102 i 445-103;  trwające 8 tygodni, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 258 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-104);  trwające 24 tygodnie otwarte badanie (badanie 445-106) z udziałem 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 24 tygodnie, randomizowane, kontrolowane placebo badanie (badanie 445-116) z udziałem 121 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 192 tygodnie, dwuczęściowe (część A i część B) otwarte badanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (badanie 445-107) z powtórnym udziałem pacjentów wieku 6 lat i starszych z badania 445-106, z analizą części A (96 tygodni) przeprowadzoną u 64 pacjentów;  trwające 24 tygodnie, otwarte badanie (badanie 445-111) z udziałem 75 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,5%, 2,5% oraz 7,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas badań otwartych niektórzy pacjenci przerywali leczenie ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Epizody wysypki W badaniu 445-102 częstość występowania epizodów wysypki (tj.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
wysypki i wysypki świądowej) wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie epizodów wysypki było zasadniczo łagodne lub umiarkowane. Częstość występowania epizodów wysypki z uwzględnieniem płci pacjentów wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych produktem IVA+TEZ+ELX częstość występowania wysypki wynosiła 20,5% u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne i 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4). Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnej wartości aktywności kinazy fosfokreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Obserwowane przypadki zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej były zwykle przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich poprzedzał wysiłek fizyczny. Żaden z pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej. Zwiększone ciśnienie tętnicze W badaniu 445-102 maksymalne zwiększenie, względem początku badania, średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX (wartości początkowe: 113 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 69 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartości początkowe: 114 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 70 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość skurczowego ciśnienia tętniczego >140 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia tętniczego >90 mmHg wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 3,5% i 3,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach 102, 103, 104, 106 i 111 pochodzą z ocen prowadzonych u 228 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów. W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% oraz 10,6%.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% oraz 8,0%. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Wysypka W badaniu 445-111, u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u 15 (20,0%) uczestników wystąpił co najmniej 1 epizod wysypki, u 4 (9,8%) kobiet i 11 (32,4%) mężczyzn.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Zmętnienie soczewki U jednego pacjenta wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki. Inne szczególne grupy pacjentów Z wyjątkiem związanych z płcią różnic w występowaniu wysypki profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in one second , ppFEV 1 ) oraz regionów geograficznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX32 Mechanizm działania ELX i TEZ to korektory CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne w zakresie przetwarzania i transportu na poziomie komórkowym białka F508del-CFTR, zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. IVA zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania), który tworzy białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania ELX, TEZ i IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności białka CFTR mierzonej na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem białka CFTR.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odniesieniu do wariantów CFTR w drugim allelu, innych niż F508del, nie jest jasne, czy i do jakiego stopnia skojarzenie ELX+TEZ+IVA również zwiększa poziom tych zmutowanych wariantów CFTR na powierzchni komórki i zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania). Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu 445-102 (pacjenci z mutacją F508del w jednym allelu, u których w drugim allelu znajduje się mutacja będąca czynnikiem predykcyjnym braku wytwarzania białka CFTR lub wytwarzania białka CFTR z defektem transportu chlorków niereagującego na inne modulatory CFTR [IVA i TEZ+IVA] w warunkach in vitro ) zaobserwowano zmniejszenie stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4., które utrzymywało się przez cały 24-tygodniowy okres leczenia.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą placebo w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; p <0,0001). W badaniu 445-103 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del ) różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4. włącznie wynosiła -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p <0,0001). W badaniu 445-104 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
włącznie w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wynosiła -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p <0,0001). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą kontrolną (grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA) wynosiła -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p <0,0001). W badaniu 445-106 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (n=62) do tygodnia 24. włącznie (n=60) wynosiła -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2) * . Średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 12. włącznie (n=59) wynosiła -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia. W badaniu 445-116 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało zmniejszenie stężenia chlorków w pocie do tygodnia 24. włącznie w porównaniu z placebo. Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS), pod względem bezwzględnej zmiany stężenia chlorków w pocie od początku badania do 24. tygodnia włącznie, pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo wynosiła -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominalna wartość p <0,0001).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 445-111 (pacjenci w wieku od 2 do poniżej 6 lat, homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od punktu początkowego do tygodnia 24. wyniosła -57,9 mmol/l (95% CI: od -61,3 do -54,6). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Wpływ na odstęp QT W dawkach do dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki ELX i trzykrotności maksymalnej zalecanej dawki TEZ i IVA odstęp QT/QTc u zdrowych osób nie ulegał klinicznie istotnemu wydłużeniu. Częstość akcji serca W badaniu 445-102 zaobserwowano średnie zmniejszenie akcji serca o 3,7–5,8 uderzeń na minutę (ang. beats per minute , bpm) względem początku badania (76 bpm) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę wykazano w sześciu badaniach III fazy. Pacjenci włączeni do tych badań byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji (MF), defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu. Badania kliniczne z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie obejmowały wszystkich heterozygot z mutacją F508del . Badanie 445-102 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z mutacją F508del w jednym allelu oraz mutacją MF w drugim allelu. U pacjentów z mukowiscydozą kwalifikujących się do tego badania musiały występować albo mutacje klasy I stanowiące czynnik predykcyjny braku wytwarzania białka CFTR (w tym mutacje nonsensowne, kanoniczne mutacje splicingowe oraz małe (≤ 3 nukleotydów) i duże (> 3 nukleotydów) mutacje typu wstawianie/usuwanie ramek odczytu), albo mutacje zmiany sensu, w wyniku których powstaje białko z defektem transportu chlorków, które nie wykazuje odpowiedzi na IVA i TEZ+IVA in vitro .
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszymi allelami z minimalną wartością funkcji ocenianymi w badaniu były: G542X, W1282X, R553X i R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A oraz 1898+1G→A; 3659delC i 394delTT; CFTRdele2,3; i N1303K, I507del, G85E, R347P i R560T . W sumie 403 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,2 roku) zostało poddanych randomizacji i otrzymywało placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 61,4% (zakres: od 32,3% do 97,1%). Badanie 445-103 było trwającym 4 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del . W sumie 107 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 28,4 roku) otrzymywało schemat z zastosowaniem TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie zostali oni poddani randomizacji i otrzymywali albo produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 60,9% (zakres: od 35,0% do 89,0%). Badanie 445-104 było trwającym 8 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów będących heterozygotami pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania (gating) lub resztkową aktywnością CFTR (RF). W sumie 258 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 37,7 roku) otrzymywało albo IVA (F/gating), albo produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (F/RF) w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego, a pacjenci z genotypem F/R117H otrzymywali IVA podczas okresu wstępnego.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie pacjenci zostali poddani randomizacji i albo otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo dalej podawano im modulator CFTR stosowany w okresie wstępnym. Wartość ppFEV 1 u pacjentów podczas badań przesiewowych mieściła się w zakresie 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 67,6% (zakres: od 29,7% do 113,5%). Badanie 445-106 było trwającym 24 tygodnie otwartym badaniem z udziałem pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. W sumie 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 9,3 roku) otrzymywało produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie masy ciała. Pacjentom o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. Podczas badań przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥40% oraz masę ciała ≥15 kg. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wyniosła 88,8% (zakres: 39,0%; 127,1%). Badanie 445-116 było trwającym 24 tygodnie randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku na początku badania: 9,2 roku), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. Łącznie 121 pacjentów zostało randomizowanych do grupy otrzymującej placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjentom, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. W badaniach przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥ 70% (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania: 89,3% [zakres: 44,6%; 121,8%]), wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index ) LCI 2,5 ≥ 7,5 (średnia wartość LCI 2,5 na początku badania: 10,01 [zakres: 6,91; 18,36]) oraz masę ciała ≥ 15 kg. Badanie 445-111 było trwającym 24 tygodnie, otwartym badaniem z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 4,1 roku). Do udziału włączono w sumie 75 pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji, którzy otrzymywali produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie wieku.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci o masie ciała od 10 kg do <14 kg w punkcie początkowym otrzymywali skojarzenie IVA 60 mg + TEZ 40 mg/ELX 80 mg raz na dobę rano i IVA 59,5 mg raz na dobę wieczorem. Pacjenci o masie ciała ≥14 kg w punkcie początkowym otrzymywali skojarzenie IVA 75 mg co 12 godzin/TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę. U pacjentów w badaniach 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 i 445-111 kontynuowano stosowane dotychczas leczenie mukowiscydozy, lecz przerwano wcześniejsze leczenie modulatorami CFTR, z wyjątkiem badanych produktów leczniczych. Pacjenci z zakażeniem płuc wywołanym przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, w tym m.in. Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus , lub nieprawidłowymi wynikami testu czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, ALP, GGT ≥3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥2 × GGN) byli wyłączeni z udziału w badaniach.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 445-111 wykluczano również pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT ≥2 x GGN. Pacjenci w badaniach 445-102 i 445-103 kwalifikowali się do wzięcia udziału w 192-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badanie 445-105). Pacjenci w badaniach 445-104, 445-106, 445-116 i 445-111 kwalifikowali się do wzięcia udziału w osobnych otwartych badaniach w fazie przedłużenia. Badanie 445-102 W badaniu 445-102 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 24. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu z placebo powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 14,3 punktu procentowego (95% CI: 12,7; 15,8; p <0,0001) (patrz tabela 5). Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24-tygodniowym okresie leczenia.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, początkowej wartości ppFEV 1 , płci oraz regionu geograficznego. W sumie u 18 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA stwierdzono wartość ppFEV 1 <40 punktów procentowych na początku badania. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej podgrupie były zgodne z obserwowanymi w populacji ogólnej. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą placebo do tygodnia 24. włącznie wynosiła w tej podgrupie 18,4 punktu procentowego (95% CI: 11,5; 25,3). Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 5.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza Statystyka Placebo N = 203 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 Średnia (SD) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 24. włącznie (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-0,4 (0,5) 14,3 (12,7; 15,8)p <0,000113,9 (0,6)
Najważniejsze drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 4. (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-0,2 (0,6) 13,7 (12,0; 15,3)p <0,000113,5 (0,6)
Liczba zaostrzeń Liczba zdarzeń (odsetek zdarzeń 113 (0,98) 41 (0,37)
objawów ze strony płuc rocznie†)
od początku badania do Częstość względna (95% CI) nd. 0,37 (0,25; 0,55)
tygodnia 24. włącznie* Wartość p nd. p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Średnia (SD) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania dotygodnia 24. włącznie (mmol/l) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-0,4 (0,9) -41,8 (-44,4; -39,3)p <0,0001-42,2 (0,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie odpoczątku badania do tygodnia 4. (mmol/l) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.0,1 (1,0) -41,2 (-44,0; -38,5)p <0,0001-41,2 (1,0)

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza Statystyka Placebo N = 203 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowegowedług kwestionariusza CFQ-R (punkty) Średnia (SD) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 24. włącznie (punkty) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-2,7 (1,0) 20,2 (17,5; 23,0)p <0,000117,5 (1,0)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 4. (punkty) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.-1,9 (1,1) 20,1 (16,9; 23,2)p <0,000118,1 (1,1)
Początkowa wartość BMI(kg/m2) Średnia (SD) 21,31(3,14) 21,49 (3,07)
Bezwzględna zmiana wartości BMI od początku badania dotygodnia 24. (kg/m2) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE) nd.nd.0,09 (0,07) 1,04 (0,85; 1,23)p <0,00011,13 (0,07)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index).*Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc.†Szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie obliczono w oparciu o okres 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-103 W badaniu 445-103 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 4. okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu ze schematem obejmującym produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 10,0 punktu procentowego (95% CI: 7,4; 12,6; p <0,0001) (patrz tabela 6). Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 6. W analizie post hoc pacjentów z ostatnio stosowanym modulatorem CFTR (N = 66) i bez ostatnio stosowanego modulatora CFTR (N = 41) zaobserwowano poprawę ppFEV 1 odpowiednio o 7,8 punktu procentowego (95% CI: 4,8; 10,8) i 13,2 punktu procentowego (95% CI: 8,5; 17,9).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-103)
Analiza* Statystyka Produkt leczniczy TEZ+IVAw skojarzeniu z IVAN = 52 Produkt leczniczy IVA+TEZ+EL Xw skojarzeniu z IVAN = 55
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 Średnia (SD) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 4. (punktyprocentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE) nd.nd.0,4 (0,9) 10,0 (7,4; 12,6)p <0,000110,4 (0,9)
Najważniejsze drugorzędowe
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Średnia (SD) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0)
Bezwzględna zmiana Różnica między terapiami (95% CI) nd. -45,1
stężenia jonów (-50,1; -40,1)
chlorkowych w pocie Wartość p nd. p <0,0001
od początku badania Wartość zmiany w obrębie grupy 1,7 (1,8) -43,4 (1,7)
do tygodnia 4. (SE)
(mmol/l)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ- R (punkty) Średnia (SD) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ- R od początku badaniado tygodnia 4. (punkty) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE) nd.nd.-1,4 (2,0) 17,4 (11,8; 23,0)p <0,000116,0 (2,0)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania TEZ+IVA w skojarzeniuz IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-104 W badaniu 445-104 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana w obrębie grupy wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie, w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 3,7 punktu procentowego od początku badania (95% CI: 2,8; 4,6; p <0,0001) (patrz tabela 7). Ogólną poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 , regionu geograficznego i grup genotypowych (F/gating lub F/RF). Pierwszorzędowy i drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 7. W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/gating różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 50) i grupą otrzymującą IVA (N = 45) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 5,8 punktu procentowego (95% CI: 3,5; 8,0).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/RF różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 82) i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (N = 81) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 2,0 punktu procentowego (95% CI: 0,5; 3,4). Wyniki w podgrupach o genotypie F/gating i F/RF w odniesieniu do poprawy stężenia jonów chlorkowych w pocie i wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R były zgodne z ogólnymi wynikami.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza* Statystyka Grupa kontrolna† N = 126 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 Średnia (SD) 68,1 (16,4) 67,1 (15,7)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie (punkty procentowe) Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p 0,2 (-0,7; 1,1)nd. 3,7 (2,8; 4,6)p <0,0001
Najważniejsze i inne drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie w porównaniuz grupą kontrolną (punkty procentowe) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p nd.nd. 3,5 (2,2; 4,7)p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l) Średnia (SD) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początkubadania do tygodnia 8. włącznie (mmol/l) Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p 0,7 (-1,4; 2,8)nd. -22,3 (-24,5; -20,2)p <0,0001
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (mmol/l) Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p nd.nd. -23,1 (-26,1; -20,1)p <0,0001
Początkowe wyniki oceny objawówze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R(punkty) Średnia (SD) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6)

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza* Statystyka Grupa kontrolna† N = 126 Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 8. włącznie (punkty) Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI) 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (punkty) Różnica między terapiami (95% CI) nd. 8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania IVA lub produktu leczniczego TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.†Grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymująca produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-105 Badanie 445-105 było 192-tygodniowym otwartym badaniem w fazie przedłużenia mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjenci, którzy wcześniej brali udział w badaniach 445-102 (N = 399) i 445-103 (N = 107) otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W badaniu 445-105 u pacjentów z grup kontrolnych w badaniach nadrzędnych wykazano poprawę w zakresie punktów końcowych skuteczności, zgodną z obserwowaną u uczestników, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych. U pacjentów z grup kontrolnych, jak również pacjentów, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych, wykazano utrzymującą się poprawę. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności zestawiono w tabeli 8.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8. Badanie 445-105: Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (pacjenci z mutacją F/MF i F/F)
Badanie 445-105, 192. tydzień
Placebo w IVA+TEZ+EL TEZ+IVA IVA+TEZ+ELX
badaniu X w badaniu w badaniu w badaniu
445-102 445-102 445-103 445-103
Analiza Statystyka N = 203 N = 196 N = 52 N = 55
Bezwzględna n 136 133 32 36
zmiana wartości Średnia LS 15,3 13,8 10,9 10,7
ppFEV1 odpoczątku badania* 95% CI (13,7; 16,8) (12,3; 15,4) (8,2; 13,6);; (8,1; 13,3)
(punkty
procentowe)

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie odpoczątku badania* (mmol/l) nŚrednia LS95% CI 133-47,0(-50,1; -43,9); 128-45,3(-48,5; -42,2) 31-48,2(-55,8; -40,7) 38-48,2(-55,1; -41,3)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc podczas okresu skojarzonego leczenia trzema produktami leczniczymi (ang. Triple Combination, TC), obejmującego skumulowane danedotyczące skuteczności† Liczba zdarzeńSzacunkow a liczba zdarzeń na rok (95% CI) 3850,21 (0,17; 0,25) 710,18 (0,12; 0,25)
Bezwzględna n 144 139 32 42
zmiana wartości Średnia LS 1,81 1,74 1,72 1,85
BMI od początkubadania* (kg/m2) 95% CI (1,50;2,12) (1,43; 2,05) (1,25; 2,19) (1,41; 2,28)
Bezwzględna n 144 139 32 42
zmiana masy ciała Średnia LS 6,6 6,0 6,1 6,3
od początkubadania* (kg) 95% CI (5,5; 7,6) (4,9; 7,0) (4,6; 7,6) (4,9; 7,6)
Bezwzględna n 148 147 33 42
zmiana wartości Średnia LS 15,3 18,3 14,8 17,6
wyników ocenyobjawów ze strony układu 95% CI (12,3;18,3) (15,3; 21,3) (9,7; 20,0) (12,8; 22,4)
oddechowego
według
kwestionariusza
CFQ-R od
początku badania*
(punkty)
ppFEV1 = procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SwCl = jony chlorkowe w pocie (ang. sweat chloride); PEx = zaostrzenie objawów płucnych (ang. pulmonary exacerbation); BMI = wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); CFQ-R RD= poprawiony kwestionariusz dotyczący objawów ze strony układu oddechowego w mukowiscydozie (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised Respiratory Domain); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval).* Początek badania = początek badania nadrzędnego.† W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy IVA+TEZ+ELX, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z badań nadrzędnych z 192 tygodni leczenia w badaniu 445-105 (N = 255, w tym 4 pacjentów, którzy nie przeszli do badania 445-105). W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub TEZ+IVA, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzemaproduktami leczniczymi obejmuje dane z 192 tygodni leczenia wyłącznie w badaniu 445-105 (N = 255).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 2 do poniżej 12 lat Badanie 445-106 W badaniu 445-106 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 9.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (N=66) (badanie 445-106)
Analiza Średnia na początku badania (SD) Zmiana bezwzględna do 12. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI) Zmiana bezwzględna do 24. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI)*
ppFEV1 (punkty procentowe) n=62 88,8 (17,7) n=599,6 (7,3; 11,9) n=5910,2 (7,9; 12,6)
CFQ-R (ang. CFQ-Rrespiratory domain) (punkty) n=65 80,3 (15,2) n=655,6 (2,9; 8,2) n=657,0 (4,7; 9,2)
Współczynnik z-score dla stosunku BMI i wieku n=66-0,16 (0,74) n=580,22 (0,13; 0,30) † n=330,37 (0,26; 0,48) ‡
Współczynnik z-score dla stosunku masy ciała i wieku n=66-0,22 (0,76) n=580,13 (0,07; 0,18) † n=330,25 (0,16; 0,33) ‡
Współczynnik z-score dla stosunku wzrostu i wieku n=66-0,11 (0,98) n=58-0,03 (-0,06; 0,00) † n=33-0,05 (-0,12; 0,01) ‡
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc†† nd. nd. n=664 (0,12) §
Wartość LCI2.5 n=539,77 (2,68) n=48-1,83 (-2,18; -1,49) n=50-1,71 (-2,11; -1,30)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); nd. — nie dotyczy; LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia.† Ocena w 12. tygodniu.‡ Ocena w 24. tygodniu.†† Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowychi podmiotowych ze strony zatok i płuc.§ Liczba zdarzeń i szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie na podstawie okresu 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 445-107 Badanie 445-107 jest trwającym 192 tygodnie, dwuczęściowym (część A i część B), otwartym badaniem w fazie przedłużenia, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności długotrwałego leczenia produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX u pacjentów, którzy ukończyli badanie 445-106. Punkty końcowe skuteczności uwzględniono jako drugorzędowe punkty końcowe. Analizę części A przeprowadzono w 96. tygodniu u 64 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych. Po dodatkowych 96 tygodniach leczenia wykazano trwałą poprawę wartości ppFEV 1 , stężenia jonów chlorkowych w pocie, wyniku kwestionariusza CFQ-R RD oraz wskaźnika LCI 2,5 , co jest zgodne z wynikami zaobserwowanymi w badaniu 445-106. Badanie 445-116 W badaniu 445-116 leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat spowodowało statystycznie istotną poprawę w ciągu 24 tygodni w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (LCI 2,5 ).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS) pod względem bezwzględnej zmiany wskaźnika LCI 2,5 od początku badania do 24. tygodnia włącznie pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo, wynosiła -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p <0,0001). Badanie 445-111 W badaniu 445-111 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności, w tym bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie (patrz punkt „Działanie farmakodynamiczne”) i wartości LCI 2.5 od punktu początkowego do tygodnia 24. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 10.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-111)
Analiza Zmiana w obrębie grupy (95% CI) w przypadku stosowania produktu złożonego IVA/TEZ/ELX w skojarzeniu z IVA
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocieod punktu początkowego do tygodnia 24. (mmol/l) N = 75-57,9 (-61,3; -54,6)
Bezwzględna zmiana wartości LCI2.5 od punktupoczątkowego do tygodnia 24. N = 63*-0,83 (-1,01; -0,66)
CI — przedział ufności (ang. confidence interval); LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* LCI oceniano wyłącznie w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3 lat podczas badań przesiewowych.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mukowiscydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka ELX, TEZ i IVA u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. Po rozpoczęciu dawkowania ELX i TEZ raz na dobę oraz IVA dwa razy na dobę stężenia ELX, TEZ i IVA w osoczu osiągają stan stacjonarny w ciągu około 7 dni w przypadku ELX, w ciągu 8 dni w przypadku TEZ oraz w ciągu 3–5 dni w przypadku IVA. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego w wyniku podawania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 3,6 dla ELX, 2,8 dla TEZ i 4,7 dla IVA. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów z mukowiscydozą w wieku co najmniej 12 lat przedstawiono w tabeli 11.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 11. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 12 lat
Dawka Substancja czynna Cmax (μg/ml) AUC0-24h, ss lub AUC0-12h, ss(μg∙h/ml)*
IVA 150 mg co12 godzin/TEZ 100 mg i ELX 200 mg raz na dobę ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5)
TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2)
IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); Cmax: zaobserwowane stężenie maksymalne (ang. maximum observed concentration); AUCss — pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym* AUC0-24h w przypadku ELX i TEZ oraz AUC0-12h w przypadku IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Całkowita biodostępność ELX po podaniu doustnym po spożyciu posiłku wynosi około 80%. Wchłanianie ELX charakteryzuje mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max ) wynosząca około 6 godzin (od 4 do 12 godzin), podczas gdy mediana (zakres) t max TEZ i IVA wynosi odpowiednio około 3 godzin (od 2 do 4 godzin) i 4 godzin (od 3 do 6 godzin). Ekspozycja na ELX (AUC) zwiększa się w przybliżeniu od 1,9 do 2,5 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów w porównaniu z podawaniem na czczo. Ekspozycja na IVA zwiększa się w przybliżeniu od 2,5 do 4 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo, natomiast ekspozycja na TEZ nie zależy od posiłków (patrz punkt 4.2). Ponieważ ekspozycja na ELX po podaniu skojarzenia IVA/TEZ/ELX w postaci granulek była o około 20% niższa w porównaniu z ekspozycją po podaniu referencyjnego skojarzenia IVA/TEZ/ELX w postaci tabletek, tych dwóch postaci produktu leczniczego nie można stosować zamiennie.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja ELX wiąże się z białkami osocza w >99%, a TEZ w około 99%, przy czym obie cząsteczki wiążą się głównie z albuminami. IVA wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami, ale także z α-1-kwaśną glikoproteiną i ludzką gammaglobuliną. Po podawaniu doustnym produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji ELX, TEZ i IVA wynosiła odpowiednio 53,7 (17,7) l, 82,0 (22,3) l i 293 (89,8) l. W przypadku ELX, TEZ i IVA nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów. Metabolizm ELX jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 200 mg ELX znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związek M23-ELX był jedynym głównym metabolitem obecnym w krążeniu. M23-ELX ma podobną siłę działania do ELX i jest uważany za farmakologicznie czynny. TEZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg TEZ znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami TEZ obecnymi w krążeniu u ludzi. M1-TEZ ma podobną siłę działania do TEZ i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż TEZ lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji TEZ. IVA także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że IVA jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5. Dwoma, głównymi metabolitami IVA u ludzi są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania IVA i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na TEZ, IVA, i ELX jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki TEZ, IVA lub ELX. Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów. Eliminacja Po stosowaniu dawek wielokrotnych podawanych po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h i 10,2 (3,13) l/h. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej ELX, TEZ i IVA po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi odpowiednio około 24,7 (4,87) godziny, 60,3 (15,7) godziny i 13,1 (2,98) godziny.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (SD) efektywnego okresu półtrwania TEZ po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi 11,9 (3,79) godziny. Po podaniu doustnym ELX znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki ELX (87,3%) była eliminowana z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po podaniu doustnym TEZ znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 26 dni po podaniu dawki. Po podaniu doustnym IVA znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki IVA (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej przemianie metabolicznej. ELX, TEZ i IVA były wydalane z moczem w postaci niezmienionej w nieistotnym stopniu.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie ELX w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem złożonym TEZ+IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów). Po podawaniu wielokrotnych dawek ELX, TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa- Pugha, 7– 9 punktów) stwierdzano większą o około 25% wartość AUC i większą o 12% wartość C max w przypadku ELX, większą o 73% wartość AUC i większą o 70% wartość C max dla M23-ELX, większą o 20% wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku TEZ, mniejszą o 22% wartość AUC i mniejszą o 20% wartość C max dla M1-TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na całkowitą ekspozycję (na podstawie zsumowanych wartości ELX i jego metabolitu M23-ELX) był o 36% większy pod względem AUC i o 24% większy pod względem C max w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Tezakaftor i iwakaftor Po podawaniu wielokrotnych dawek TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzano większą o około 36% wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Iwakaftor W badaniu z zastosowaniem IVA w monoterapii u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość C max IVA była podobna, jednak wartość AUC 0-∞ IVA była około 2,0 razy większa w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania ELX w monoterapii ani w skojarzeniu z TEZ i IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR] poniżej 30 ml/min) ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę ELX, TEZ i IVA u ludzi ELX, TEZ i IVA w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (odpowiednio jedynie 0,23%, 13,7% [0,79% w postaci niezmienionej] i 6,6% całkowitej dawki radioaktywności). W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na ELX była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N = 75; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 341; eGFR co najmniej 90 ml/min). Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u 817 pacjentów otrzymujących TEZ w monoterapii lub w skojarzeniu z IVA w badaniach II lub III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek (N = 172; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N = 8; eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min) nie wpływały istotnie na klirens TEZ (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Parametry farmakokinetyczne ELX (porównanie 244 mężczyzn i 174 kobiet), TEZ i IVA są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ELX w analizie farmakokinetyki populacyjnej u osób rasy białej (N = 373) i innej niż biała (N = 45). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 30 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 1 osobę rasy mieszanej i 14 osób o innym pochodzeniu etnicznym (bez osób rasy azjatyckiej). Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na TEZ u osób rasy białej (N = 652) i innej niż biała (N = 8). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 5 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów oraz 3 rdzennych mieszkańców Hawajów lub innych wysp Pacyfiku. Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę IVA u osób rasy białej (N = 379) i innej niż biała (N = 29) na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 27 Afroamerykanów oraz 2 osoby rasy azjatyckiej. Osoby w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycję na ELX, TEZ i IVA w badaniach III fazy ustaloną na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 12. Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat mieści się w zakresie obserwowanym u pacjentów w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 12. Średnia (SD) ekspozycja na ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ i IVA obserwowana w stanie stacjonarnym w poszczególnych grupach wiekowych i w odniesieniu do podanych dawek
Grupa wiekowa/masa ciała Dawka ELX AUC0-24h,ss(µg∙h/ml) M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) TEZ AUC0-24h,ss(µg∙h/ml) M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) IVA AUC0-12h,ss(µg∙h/ml)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,10 kg do<14 kg(N = 16) IVA 60 mg raz na dobę rano/ TEZ 40 mg raz na dobę/ELX 80 mgraz na dobę oraz IVA59,5 mg raz na dobę wieczorem 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,≥14 kg (N = 59) IVA 75 mg co 12 godzin/ TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mgraz na dobę 138 (47,0) 59,0 (32,7) 90,2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11)
Pacjenciw wieku od 6do<12 lat,<30 kg(N = 36) IVA 75 mg co 12 godzin/ TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
Pacjenciw wieku od 6 do <12 lat,≥30 kg (N = 30) IVA 150 mg co 12 godzin/TEZ 100 mg raz na dobę/ELX 200 mg raz na dobę 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
Młodzież (w wieku od12 do <18 lat)(N = 72) IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (33,3) 10,6 (3,35)
Dorośli pacjenci (w wieku≥18 lat) (N = 179) IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); AUCss: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. areaunder the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Eleksakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse- effect level , NOAEL) w badaniach płodności wynosił 55 mg/kg mc./dobę (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose , MRHD] na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samców szczura i 25 mg/kg mc./dobę (4-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samic szczura. U szczura przy dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) degeneracja i atrofia kanalików nasiennych jest skorelowana z oligo- lub aspermią oraz obecnością resztek komórkowych w najądrzach.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W jądrach u psa obserwowano minimalną lub łagodną, obustronną degenerację/atrofię kanalików nasiennych u samców otrzymujących ELX w dawce 14 mg/kg mc./dobę (15-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu), która nie ustępowała w okresie regeneracji, lecz nie wiązała się z dalszymi następstwami. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. ELX nie miał działania teratogennego w dawkach 40 mg/kg mc./dobę u szczurów i 125 mg/kg mc./dobę u królików (w przybliżeniu większych o odpowiednio 9 i 4 razy od MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu [w przypadku szczura] oraz AUC ELX [w przypadku królika]), a obserwacje dotyczące wpływu na rozwój ograniczały się do mniejszej średniej masy ciała płodu przy dawkach ≥25 mg/kg mc./dobę. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie ELX przez łożysko.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tezakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie TEZ przez łożysko. Badania toksyczności prowadzone na młodych szczurach, poddanych ekspozycji od 7. do 35. dnia po urodzeniu (PND 7-35) (ang. post-natal day ) wykazywały śmiertelność i stan agonalny nawet przy małych dawkach. Wyniki były zależne od dawki i ogólnie bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy najwyższej dawce, która była około dwukrotnością zamierzonej ekspozycji u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit M1-TEZ są substratami glikoproteiny P.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mniejsza aktywność glikoproteiny P w mózgu młodych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1-TEZ w mózgu. Wyniki te prawdopodobnie nie dotyczą określonej we wskazaniu populacji dzieci w wieku 2 lat i starszych, u której poziom ekspresji glikoproteiny P jest równoważny poziomowi obserwowanemu u dorosłych. Iwakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom NOAEL w badaniach płodności wynosił 100 mg/kg mc./dobę (5-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samców szczura i 100 mg/kg mc./dobę (3-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samic szczura.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu przed- i pourodzeniowym IVA zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu trzykrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na IVA i jego metabolity u dorosłych ludzi po dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie IVA przez łożysko. Badania na młodych zwierzętach Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. dnia do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki IVA 0,21 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na IVA i jego metabolity. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych IVA od 7. dnia do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na IVA poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych IVA.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane (patrz punkt 4.4). Iwakaftor + tezakaftor + eleksakaftor W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano ELX, TEZ i IVA w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji. Nie oceniano możliwości synergistycznego toksycznego wpływu na rozmnażanie u samców.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Kroskarmeloza sodowa (E468) Hypromeloza (E464) Hypromelozy octanobursztynian Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E470b) Mannitol (E421) Laurylosiarczan sodu (E487) Sukraloza (E955) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Wykazano, że po wymieszaniu mieszanina zachowuje trwałość przez jedną godzinę. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Laminowana saszetka z folii z nadrukiem na bazie dwuosiowo orientowanego politereftalanu etylenu/polietylenu/folii/polietylenu (BOPET/PE/folia/PE). Wielkość opakowania: 28 saszetek (4 torebki z dawką tygodniową, każda zawierająca 7 saszetek).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 60 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 40 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 80 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 188,6 mg laktozy jednowodnej. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 50 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 100 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 235,7 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w saszetce Niearomatyzowane, słodzone granulki o barwie od białej do białawej i średnicy około 2 mm.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaftrio w postaci granulatu jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u których występuje co najmniej jedna mutacja F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kaftrio powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4.). Dawkowanie Dawkowanie u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat podano w Tabeli 1.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat
Wiek Masa ciała Dawka poranna Dawka wieczorna
Jedna saszetka granulatu
10 kg do zawierająca 60 mg iwakaftoru, Jedna saszetka granulatu
<14 kg 40 mg tezakaftoru i 80 mg zawierająca 59,5 mg iwakaftoru
2 do poniżej eleksakaftoru
6 lat Jedna saszetka granulatu
≥14 kg zawierająca 75 mg iwakaftoru,50 mg tezakaftoru i 100 mg Jedna saszetka granulatuzawierająca 75 mg iwakaftoru
eleksakaftoru

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od:  pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. LUB  pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie

Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek Masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A
2 lata do poniżej 6 lat 10 kg do<14 kg Przyjmowanie w naprzemiennedni:w pierwszym dniu; Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
2 lata do poniżej 6 lat ≥14 kg Przyjmowanie w naprzemienne dni:w pierwszym dniu; Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającejIVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
 jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Kaftrio należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kaftrio. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z zaburzeniami czynności wątroby
Wiek Masa ciała Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha) Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.
W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem:
2 lata do poniżej 6 lat 10 kg do<14 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki Nie należy stosować
W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
 dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA ,40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 7.: brak dawki.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie

Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.
W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem:
2 lata do poniżej 6 lat ≥14 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki ELX każdego dnia;ELX każdego dnia; Nie należy stosować
W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania.
Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
 dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 7.: brak dawki. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaftrio w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Zawartość całej saszetki granulatu należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu i podać całość mieszaniny. Temperatura pokarmu lub płynu nie powinna przekraczać temperatury pokojowej.
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Dawkowanie
Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wykazano, że po wymieszaniu produkt leczniczy zachowuje trwałość przez jedną godzinę, dlatego powinien zostać spożyty w tym czasie. Przykładowymi miękkimi pokarmami lub płynami są przetarte owoce lub warzywa, jogurt, woda, mleko lub sok. Bezpośrednio przed zażyciem leku lub tuż po jego przyjęciu należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze. Produkt leczniczy Kaftrio należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia produktem leczniczym Kaftrio należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 94 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 100 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 125 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 150 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 188 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat Białe lub prawie białe granulki.
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Orkambi w postaci granulatu wskazany jest w leczeniu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis, CF) u pacjentów w wieku 1 roku i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Orkambi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu CF. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować dokładną i sprawdzoną metodę oznaczania genotypu w celu potwierdzenia obecności mutacji F508del na obydwu allelach genu CFTR . Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 1 roku i starszych

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg
Dawkowanie

Wiek Masa ciała Moc Dawka (co 12 godzin)
Rano Wieczore m
1 do <2 lat 7 kg do <9 kg lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg 1 saszetka 1 saszetka
9 kg do <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 1 saszetka 1 saszetka
≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 1 saszetka 1 saszetka
2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 1 saszetka 1 saszetka
≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 1 saszetka 1 saszetka
6 lat i starsi Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg
Dawkowanie
Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu tygodnia. Ten produkt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze należy spożyć tuż przed przyjęciem dawki lub tuż po jej przyjęciu (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta pominięta dawka, upłynęło mniej niż 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Jeżeli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjenta należy pouczyć, aby poczekał do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących produkt Orkambi, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A.
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg
Dawkowanie
Jeżeli jednak rozpoczyna się leczenie u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, przez pierwszy tydzień leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień, aby umożliwić efekt indukcji lumakaftoru w jego stanie stacjonarnym. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz Tabela 2). Tabela 2. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg
Dawkowanie

Wiek Masa ciała Moc 1. tydzieńleczenia od 2. tygodnia
1 do <2 lat 7 kg do<9 kg lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg 1 saszetka co drugi dzieńtj. w dniu 1., 3., 5., 7. W 8. dobie i w następnych dniach należy stosować pełną zalecaną dawkę dobową
9 kg do<14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg
≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg
2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg
≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg
6 lat istarsi Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg
Dawkowanie
Jeżeli nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca dłużej niż tydzień, a następnie wznawia się leczenie w trakcie przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A, przez pierwszy tydzień po ponownym rozpoczęciu leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień (patrz Tabela 2). Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki.
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg
Dawkowanie
Brak doświadczenia w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu, po rozważeniu ryzyka i korzyści z leczenia, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Orkambi należy ostrożnie stosować w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – patrz Tabela 3. Tabela 3. Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg
Dawkowanie

Wiek Masa ciała Moc Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie(klasa C w skali Childa-Pugha)
Rano Wieczorem Rano Wieczorem
1 do<2 lat 7 kg do <9 kg lumakaftor 75 mgiwakaftor 94 mg 1 saszetka doustnego granulatu na dobę 1 saszetka doustnego granulatu co drugi dzień 1 saszetka doustnego granulatu na dobę lub rzadziej Bez dawki
9 kg do <14 kg lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg
≥14 kg lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg
2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg
≥14 kg lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg
Dawkowanie
* Odstępy między dawkami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orkambi u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Całą zawartość każdej saszetki z granulatem należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu. Mieszaninę należy spożyć w całości. Miękkie pokarmy i płyny to m.in. puree z owoców lub warzyw, jogurty smakowe, mus jabłkowy, woda oraz mleko (w tym mleko kobiece i mleko modyfikowane dla niemowląt) lub soki. Pokarm lub płyn powinien mieć temperaturę pokojową lub niższą. Wykazano, że produkt jest stabilny przez jedną godzinę po wymieszaniu, a zatem powinien zostać przyjęty w tym czasie.
CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zobacz również:

REKLAMA

Produkty

Lek na receptę
Symkevi
tabletki powlekane • 50 mg + 75 mg
- Mukowiscydoza
Lek na receptę
Symkevi
tabletki powlekane • 100 mg + 150 mg
- Mukowiscydoza
Lek na receptę
Kaftrio
tabletki powlekane • 75 mg+50 mg+100 mg
- Mukowiscydoza
Lek na receptę
Kaftrio
tabletki • 37,5 mg+25 mg+50 mg
- Mukowiscydoza

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów w wieku co najmniej 6 lat
Wiek, masa ciała	Rano(1 tabletka)	Wieczorem(1 tabletka)
6 do < 12 lat, masa ciała < 30 kg	50 mg tezakaftoru/75 mg iwakaftoru	75 mg iwakaftoru
6 do < 12 lat, masa ciała ≥ 30 kg	100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru	150 mg iwakaftoru
≥ 12 lat	100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru	150 mg iwakaftoru

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek, masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
6 do < 12 lat,< 30 kg	Naprzemiennie każdego dnia rano:iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu, w przybliżeniu co 3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
6 do < 12 lat,≥ 30 kg	Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
	Nie podawać dawki wieczornej.

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby
Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do < 12 lat,< 30 kg	Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła*	bardzo często
Zapalenie błony śluzowej nosa	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, zawroty głowy	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układuprzedsionkowego	często
Niedrożność ucha	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa	bardzo często
Niedrożność zatok*, zaczerwienienie gardła	często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha, biegunka	bardzo często
Nudności*	często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	bardzo często
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi	Zmiana guzkowata w piersi	często
Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawkisutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej	niezbyt często
Badania diagnostyczne	Obecność bakterii w plwocinie	bardzo często

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 661-106)
Analiza	Statystyka	Placebo, N = 256	Produkt leczniczy Symkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 248
Pierwszorzędowy
ppFEV1Wartość na początku badania	n/N Średnia (SD)	256/25660,4 (15,7)	247/24859,6 (14,7)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	256/256-0,6 (-1,3; 0,0)	245/2483,4 (2,7; 4,0)
Bezwzględna zmianawartości od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty procentowe)**	Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p	4,0 (3,1; 4,8)p<0,0001*
Najważniejsze drugorzędowe
ppFEV1Wartość na początku badania	n/N Średnia (SD)	256/25660,4 (15,7)	247/24859,6 (14,7)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	256/256-0,5 (-1,7; 0,6)	245/2486,3 (5,1; 7,4)
Względna zmiana wartościod początku badania do tygodnia 24. włącznie (%)**	Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p	6,8 (5,3; 8,3)p<0,0001*
Zaostrzenia objawów ze strony płuc	Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n)/N Liczba zdarzeń (szacowanyodsetek zdarzeń rocznie†)	88/256122 (0,99)	62/24878 (0,64)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc od początkubadania do tygodnia 24. włącznie	Częstość względna (RR)(95% CI)wartość p	0,65 (0,48; 0,88)p=0,0054*

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 661-108)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 161	Iwakaftor N = 156	Produkt leczniczySymkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 161
ppFEV1 Wartość napoczątku badania	n/N Średnia (SD)	161/16162,2 (14,3)	156/15662,1 (14,6)	161/16162,1 (14,7)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	160/161-0,3 (-1,2;0,6)	156/1564,4 (3,5;5,3)	159/1616,5 (5,6; 7,3)
Bezwzględna zmiana od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni (punkty procentowe)**	Różnica między terapiami w porównaniu z placebo oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)wartość p	nd.nd.	4,7 (3,7;5,8)p<0,0001*	6,8 (5,7; 7,8)p<0,0001*
Różnica między terapiami w por. z IVA oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	nd.	nd.	2,1 (1,2; 2,9)
Wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-RWartość na początku badania	n/N Średnia (SD)	161/16168,7 (18,3)	156/15667,9 (16,9)	161/16168,2 (17,5)
n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczonametodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	160/161-1,0 (-2,9;1,0)	156/1568,7 (6,8;10,7)	161/16110,1 (8,2; 12,1)
Bezwzględna zmiana od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni (punkty)**	Różnica między terapiami w porównaniu z placebo oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)wartość p	nd.nd.	9,7 (7,2;12,2)p<0,0001*	11,1 (8,7; 13,6)p<0,0001*
Różnica między terapiami w porównaniu z IVA oznaczona metodąnajmniejszych kwadratów (95% CI)	nd.	nd.	1,4 (-1,0; 3,9)

Tabela 7. Wpływ produktu leczniczego Symkevi na parametry skuteczności (badanie 661-115)
Parametr	Wartość początkowa Średnia (SD)N=54	Różnica bezwzględnado tygodnia 8. włącznie* Średnia (95% CI)N=54
Pierwszorzędowy punkt końcowy
LCI2.5	9,56 (2,06)	–0,51 (-0,74, –0,29)p <0,0001
Drugorzędowe i inne najważniejsze punktykońcowe
Wynik dla domeny oddechowej kwestionariusza CFQ-R (punkty)	84,6 (11,4)	2,3 (–0,1; 4,6)
ppFEV1	86,5 (12,9)	2,8 (1,0; 4,6)
SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); FEV1: natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. Forced Expiratory Volume in 1 second)* zmiana w obrębie grupy

Tabela 8. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych tezakaftoru i iwakaftoru w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę
	Substancjaczynna	Cmax(μg/ml)	t½ (h)	AUC0-24h lub AUC0-12h(μg∙h/ml)*
Tezakaftor 100 mg raz na dobę/iwakaftor 150 mg co 12 godzin	Tezakaftor	6,52(1,83)	156(52,7)	82,7 (23,3)
Iwakaftor	1,28(0,440)	9,3 (1,7)	10,9 (3,89)
*AUC0-24h w przypadku tezakaftoru i AUC0-12h w przypadku iwakaftoru

Tabela 9. Średnia (SD) ekspozycja na tezakaftor i iwakaftor w poszczególnych grupach wiekowych
Grupa	Dawka	Średnia (SD)	Średnia (SD)	Średnia (SD)
wiekowa		AUC0-24h	AUC0-12h	M1-TEZ
		tezakaftoru	iwakaftoru	AUC0-24h (μg∙h/ml)
		(μg∙h/ml)	(μg∙h/ml)
6 do < 12 lat< 30 kg	TEZ 50 mg raz na dobę/ IVA 75 mg co 12 godzin	58,9 (17,5)	7,1 (1,95)	126 (30,0)
6 do < 12 lat≥ 30 kg*	TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin	107 (30,1)	11,8 (3,89)	193 (45,8)
Młodzież	TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin	97,1 (35,8)	11,4 (5,5)	146 (35,7)
Dorośli	TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin	85,9 (28,0)	11,4 (4,14)	126 (34,9)
*Ekspozycja u pacjentów o masie ciała od ≥30 kg do <40 kg jest wartością przewidywaną na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetyki.

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych
Wiek	Masa ciała	Dawka poranna	Dawka wieczorna
6 do <12 lat	<30 kg	Dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftorui 50 mg eleksakaftoru	Jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru
6 do <12 lat	≥30 kg	Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftorui 100 mg eleksakaftoru	Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru
12 lati powyżej	-	Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftorui 100 mg eleksakaftoru	Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru

Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek	Masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
6 do<12 lat	<30 kg	Naprzemienne każdego dnia rano:w pierwszym dniu;Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.	Dwie tabletki zawierające 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i 50 mg ELX dwa razy w tygodniu w przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.
6 do<12 lat	≥30 kg	Naprzemienne każdego dnia rano:(IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu;iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.	Dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELXdwa razy w tygodniuw przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.
12 lati powyżej	-	Naprzemienne każdego dnia rano:(IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu;iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.	Dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELXdwa razy w tygodniuw przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.

Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniamiczynności wątroby
Wiek	Masa ciała	Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha)	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do <12 lat	<30 kg	Nie ma konieczności dostosowania dawki	Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.	Nie należy stosować
			W przypadku stosowania produktu leczniczego Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem:
			50 mg ELX rano;50 mg ELX rano.
			Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni.
			Nie należy przyjmować dawki wieczornej tabletki zawierającejIVA.

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-103)
Analiza*	Statystyka	Produkt leczniczy TEZ+IVAw skojarzeniu z IVAN = 52	Produkt leczniczy IVA+TEZ+EL Xw skojarzeniu z IVAN = 55
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 4. (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE)	nd.nd.0,4 (0,9)	10,0 (7,4; 12,6)p <0,000110,4 (0,9)
Najważniejsze drugorzędowe
Początkowe stężeniejonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)
Bezwzględna zmiana	Różnica między terapiami (95% CI)	nd.	-45,1
stężenia jonów			(-50,1; -40,1)
chlorkowych w pocie	Wartość p	nd.	p <0,0001
od początku badania	Wartość zmiany w obrębie grupy	1,7 (1,8)	-43,4 (1,7)
do tygodnia 4.	(SE)
(mmol/l)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ- R (punkty)	Średnia (SD)	72,6 (17,9)	70,6 (16,2)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ- R od początku badania do tygodnia 4.(punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE)	nd.nd.-1,4 (2,0)	17,4 (11,8; 23,0)p <0,000116,0 (2,0)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD —odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza*	Statystyka	Grupa kontrolna† N = 126	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	68,1 (16,4)	67,1 (15,7)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 8. włącznie (punkty procentowe)	Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p	0,2 (-0,7; 1,1)nd.	3,7 (2,8; 4,6)p <0,0001
Najważniejsze i inne drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie w porównaniuz grupą kontrolną (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p	nd.nd.	3,5 (2,2; 4,7)p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	56,4 (25,5)	59,5 (27,0)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włącznie(mmol/l)	Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p	0,7 (-1,4; 2,8)nd.	-22,3 (-24,5; -20,2)p <0,0001
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p	nd.nd.	-23,1 (-26,1; -20,1)p <0,0001
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R(punkty)	Średnia (SD)	77,3 (15,8)	76,5 (16,6)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku	Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)	1,6 (-0,8; 4,1)	10,3 (8,0; 12,7)

Tabela 8. Badanie 445-105: Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (pacjenci z mutacją F/MF i F/F)
		Badanie 445-105, 192. tydzień
		Placebo w badaniu445-102	IVA/TEZ/ELXw badaniu 445-102	TEZ/IVAw badaniu 445-103	IVA/TEZ/ELXw badaniu 445-103N = 55
Analiza	Statystyka	N = 203	N = 196	N = 52
Bezwzględna	n	136	133	32	36
zmiana wartości	Średnia LS	15,3	13,8	10,9	10,7
ppFEV1 odpoczątku badania*	95% CI	(13,7; 16,8)	(12,3; 15,4)	(8,2; 13,6);;	(8,1; 13,3)
(punkty
procentowe)

Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania* (mmol/l)	nŚrednia LS95% CI	133-47,0(-50,1; -43,9);	128-45,3(-48,5; -42,2)	31-48,2(-55,8; -40,7)	38-48,2(-55,1; -41,3)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc podczas okresu skojarzonego leczenia trzema produktami leczniczymi (ang. Triple Combination, TC), obejmującego skumulowane danedotyczące skuteczności†	Liczba zdarzeńSzacunkowa liczba zdarzeń na rok (95% CI)	3850,21 (0,17; 0,25)	710,18 (0,12; 0,25)
Bezwzględna	n	144	139	32	42
zmiana wartości	Średnia LS	1,81	1,74	1,72	1,85
BMI od początkubadania* (kg/m2)	95% CI	(1,50; 2,12)	(1,43; 2,05)	(1,25; 2,19)	(1,41; 2,28)
Bezwzględna	n	144	139	32	42
zmiana masy ciała	Średnia LS	6,6	6,0	6,1	6,3
od początkubadania* (kg)	95% CI	(5,5; 7,6)	(4,9; 7,0)	(4,6; 7,6)	(4,9; 7,6)
Bezwzględna	n	148	147	33	42
zmiana wartości	Średnia LS	15,3	18,3	14,8	17,6
wyników ocenyobjawów ze strony	95% CI	(12,3; 18,3)	(15,3; 21,3)	(9,7; 20,0)	(12,8; 22,4)
układu
oddechowego
według
kwestionariusza
CFQ-R od
początku badania*
(punkty)
ppFEV1 = procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SwCl = jony chlorkowe w pocie (ang. sweat chloride); PEx = zaostrzenie objawów płucnych (ang. pulmonary exacerbation); BMI = wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); CFQ-R RD= poprawiony kwestionariusz dotyczący objawów ze strony układu oddechowego w mukowiscydozie (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised Respiratory Domain); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval).* Początek badania = początek badania nadrzędnego.† W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy IVA/TEZ/ELX, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z badań nadrzędnych z 192 tygodni leczenia w badaniu 445-105 (N = 255, w tym 4 pacjentów, którzy nie przeszli do badania 445-105). W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebolub TEZ/IVA, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z 192 tygodni leczenia wyłącznie w badaniu 445-105 (N = 255).

Tabela 9. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (N=66) (badanie 445-106)
Analiza	Średnia na początku badania (SD)	Zmiana bezwzględna do 12. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI)	Zmiana bezwzględna do 24. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI)*
ppFEV1 (punkty procentowe)	n=62 88,8 (17,7)	n=599,6 (7,3; 11,9)	n=5910,2 (7,9; 12,6)
CFQ-R (ang. CFQ-Rrespiratory domain) (punkty)	n=65 80,3 (15,2)	n=655,6 (2,9; 8,2)	n=657,0 (4,7; 9,2)
Współczynnik z-score dla stosunku BMI i wieku	n=66-0,16 (0,74)	n=580,22 (0,13; 0,30)†	n=330,37 (0,26; 0,48)‡
Współczynnik z-score dla stosunku masy ciała i wieku	n=66-0,22 (0,76)	n=580,13 (0,07; 0,18)†	n=330,25 (0,16; 0,33)‡
Współczynnik z-score dla stosunku wzrostu i wieku	n=66-0,11 (0,98)	n=58-0,03 (-0,06; 0,00)†	n=33-0,05 (-0,12; 0,01)‡
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc††	nd.	nd.	n=664 (0,12)§
Wartość LCI2.5	n=539,77 (2,68)	n=48-1,83 (-2,18; -1,49)	n=50-1,71 (-2,11; -1,30)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); nd. — nie dotyczy; LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia.† Ocena w 12. tygodniu.‡ Ocena w 24. tygodniu.††Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc.§ Liczba zdarzeń i szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie na podstawie okresu 48 tygodni na rok.

Tabela 10. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 12 lat
Dawka	Substancja czynna	Cmax (μg/ml)	AUC0-24h, ss lub AUC0-12h, ss(μg∙h/ml)*
IVA 150 mg co12 godzin/TEZ 100 mg i ELX 200 mg raz na dobę	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
IVA	1,24 (0,34)	11,7 (4,01)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); Cmax: zaobserwowane stężenie maksymalne (ang. maximum observed concentration); AUCss — pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym*AUC0-24h w przypadku ELX i TEZ oraz AUC0-12h w przypadku IVA

Tabela 11. Średnia (SD) ekspozycja na ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ i IVA obserwowana w stanie stacjonarnym w poszczególnych grupach wiekowych i w odniesieniu do podanych dawek
Grupa wiekowa/ma sa ciała	Dawka	ELX AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	TEZ AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	IVA AUC0-12h,ss(µg∙h/ml)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,10 kg do<14 kg(N = 16)	IVA 60 mg raz na dobę rano/TEZ 40 mg raz na dobę/ELX 80 mg raz na dobę oraz IVA 59,5 mg raz na dobę wieczorem	128 (24,8)	56,5 (29,4)	87,3 (17,3)	194 (24,8)	11,9 (3,86)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,≥14 kg (N = 59)	IVA 75 mg co 12 godzin/TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę	138 (47,0)	59,0 (32,7)	90,2 (27,9)	197 (43,2)	13,0 (6,11)
Pacjenciw wieku od 6 do <12 lato masie ciała<30 kg(N = 36)	IVA 75 mg co 12 godzin/TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę	116 (39,4)	45,4 (25,2)	67,0 (22,3)	153 (36,5)	9,78 (4,50)

Pacjenciw wieku od 6 do <12 lat, o masie ciała≥30 kg (N = 30)	IVA 150 mg co 12 godzin/TEZ 100 mg raz na dobę/ELX 200 mg raz na dobę	195 (59,4)	104 (52)	103 (23,7)	220 (37,5)	17,5 (4,97)
Młodzież (w wieku od 12 do<18 lat)(N = 72)	IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę	147 (36,8)	58,5 (25,6)	88,8 (21,8)	148 (33,3)	10,6 (3,35)
Dorośli pacjenci (w wieku≥18 lat) (N = 179)	IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę	168 (49,9)	64,6 (28,9)	89,5 (23,7)	128 (33,7)	12,1 (4,17)
SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); AUCss: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym

Tezakaftor

Spis treści

Jak działa tezakaftor?

Dostępne postacie leku i połączenia

Wskazania do stosowania

Dawkowanie – najważniejsze informacje

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Przedawkowanie

Interakcje z innymi lekami

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Tezakaftor – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgInterakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgInterakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgInterakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgInterakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgInterakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgInterakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgInterakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgInterakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgInterakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Interakcje

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

			Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.
			W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem:
2 lata do poniżej 6 lat	≥14 kg	Nie ma konieczności dostosowania dawki	ELX każdego dnia;ELX każdego dnia;	Nie należy stosować
			W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania.
			Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.

Tabela 8. Badanie 445-105: Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (pacjenci z mutacją F/MF i F/F)
		Badanie 445-105, 192. tydzień
		Placebo w	IVA+TEZ+EL	TEZ+IVA	IVA+TEZ+ELX
		badaniu	X w badaniu	w badaniu	w badaniu
		445-102	445-102	445-103	445-103
Analiza	Statystyka	N = 203	N = 196	N = 52	N = 55
Bezwzględna	n	136	133	32	36
zmiana wartości	Średnia LS	15,3	13,8	10,9	10,7
ppFEV1 odpoczątku badania*	95% CI	(13,7; 16,8)	(12,3; 15,4)	(8,2; 13,6);;	(8,1; 13,3)
(punkty
procentowe)

Tabela 10. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-111)
Analiza	Zmiana w obrębie grupy (95% CI) w przypadku stosowania produktu złożonego IVA/TEZ/ELX w skojarzeniu z IVA
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocieod punktu początkowego do tygodnia 24. (mmol/l)	N = 75-57,9 (-61,3; -54,6)
Bezwzględna zmiana wartości LCI2.5 od punktupoczątkowego do tygodnia 24.	N = 63*-0,83 (-1,01; -0,66)
CI — przedział ufności (ang. confidence interval); LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* LCI oceniano wyłącznie w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3 lat podczas badań przesiewowych.

Tabela 11. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 12 lat
Dawka	Substancja czynna	Cmax (μg/ml)	AUC0-24h, ss lub AUC0-12h, ss(μg∙h/ml)*
IVA 150 mg co12 godzin/TEZ 100 mg i ELX 200 mg raz na dobę	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
IVA	1,24 (0,34)	11,7 (4,01)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); Cmax: zaobserwowane stężenie maksymalne (ang. maximum observed concentration); AUCss — pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym* AUC0-24h w przypadku ELX i TEZ oraz AUC0-12h w przypadku IVA.

Tabela 12. Średnia (SD) ekspozycja na ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ i IVA obserwowana w stanie stacjonarnym w poszczególnych grupach wiekowych i w odniesieniu do podanych dawek
Grupa wiekowa/masa ciała	Dawka	ELX AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	TEZ AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	IVA AUC0-12h,ss(µg∙h/ml)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,10 kg do<14 kg(N = 16)	IVA 60 mg raz na dobę rano/ TEZ 40 mg raz na dobę/ELX 80 mgraz na dobę oraz IVA59,5 mg raz na dobę wieczorem	128 (24,8)	56,5 (29,4)	87,3 (17,3)	194 (24,8)	11,9 (3,86)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,≥14 kg (N = 59)	IVA 75 mg co 12 godzin/ TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mgraz na dobę	138 (47,0)	59,0 (32,7)	90,2 (27,9)	197 (43,2)	13,0 (6,11)
Pacjenciw wieku od 6do<12 lat,<30 kg(N = 36)	IVA 75 mg co 12 godzin/ TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę	116 (39,4)	45,4 (25,2)	67,0 (22,3)	153 (36,5)	9,78 (4,50)
Pacjenciw wieku od 6 do <12 lat,≥30 kg (N = 30)	IVA 150 mg co 12 godzin/TEZ 100 mg raz na dobę/ELX 200 mg raz na dobę	195 (59,4)	104 (52)	103 (23,7)	220 (37,5)	17,5 (4,97)
Młodzież (w wieku od12 do <18 lat)(N = 72)	IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę	147 (36,8)	58,5 (25,6)	88,8 (21,8)	148 (33,3)	10,6 (3,35)
Dorośli pacjenci (w wieku≥18 lat) (N = 179)	IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę	168 (49,9)	64,6 (28,9)	89,5 (23,7)	128 (33,7)	12,1 (4,17)
SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); AUCss: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. areaunder the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym

Wiek, masaciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
Iwakaftor w monoterapii
6 lat i powyżej,≥25 kg	Jedna poranna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru raz na dobę. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna poranna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w odstępach około 3- do4-dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem
6 lat do <12 lat,<30 kg	Naprzemiennie codziennie:Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna poranna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu,w odstępach około 3- do 4-dniowych. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 lat do <12 lat,≥30 kg	Naprzemiennie codziennie:150 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu,w odstępach około 3- do 4-dniowych. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
12 lat i powyżej	Naprzemiennie codziennie:150 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu,w odstępach około 3- do 4-dniowych. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
6 lat do <12 lat,<30 kg	Naprzemiennie codziennie:75 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru.	Dwie poranne tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu, w odstępach około 3- do 4-dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
6 lat do<12 lat,<30 kg	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Następnie kontynuować naprzemiennedawkowanie wg dnia 1. i dnia 2.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie należy stosować.
6 lat do<12 lat,≥30 kg	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Następnie kontynuować naprzemiennedawkowanie wg dnia 1. i dnia 2.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie należy stosować.

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	bardzo często
Zapalenie jamy nosowo-gardłowej	bardzo często
Grypa†	często
Zapalenie błony śluzowej nosa	często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipoglikemia†	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	bardzo często
Zawroty głowy	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha	często
Uczucie dyskomfortu w uchu	często
Szumy w uszach	często
Przekrwienie błony bębenkowej	często
Zaburzenia czynności układu przedsionkowego	często
Niedrożność przewodu słuchowego	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła	bardzo często
Niedrożność nosa	bardzo często
Zaburzenia oddychania†	często
Wodnisty katar†	często
Niedrożność zatok	często
Zaczerwienienie gardła	często
Świszczący oddech†	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha	bardzo często
Biegunka	bardzo często
Ból w nadbrzuszu†	często
Wzdęcia†	często
Nudności*	często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często

Grupa wiekowa	liczba	% pacjentów>3 × GGN	% pacjentów>5 × GGN	% pacjentów>8 × GGN
6 do <12 lat	40	15,0% (6)	2,5% (1)	2,5% (1)
2 do <6 lat	34	14,7% (5)	14,7% (5)	14,7% (5)
12 do <24 miesięcy	18	27,8% (5)	11,1% (2)	11,1% (2)
1 do <12 miesięcy	24	8,3% (2)	4,2% (1)	4,2% (1)

	Badanie 770-102	Badanie 770-103
Punkt końcowy	Różnica dla zastosowanych terapiia(95% CI)	Wartość p	Różnica dla zastosowanych terapiia(95% CI)	Wartość p
Wartość średnia bezwzględnej zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-Rb, w stosunku do początku badania (punkty)c
W 24. tygodniu	8,1	<0,0001	6,1	0,1092
	(4,7; 11,4)		(-1,4; 13,5)
W 48. tygodniu	8,6	<0,0001	5,1	0,1354
	(5,3; 11,9)		(-1,6; 11,8)
Względne ryzyko nasilenia objawów ze strony układu oddechowego
W 24. tygodniu	0,40d	0,0016	NA	NA
W 48. tygodniu	0,46d	0,0012	NA	NA
Wartość średnia bezwzględnej zmiany masy ciała w stosunku do początku badania (kg)
W 24. tygodniu	2,8	<0,0001	1,9	0,0004
	(1,8; 3,7)		(0,9; 2,9)
W 48. tygodniu	2,7	0,0001	2,8	0,0002
	(1,3; 4,1)		(1,3; 4,2)
Wartość średnia bezwzględnej zmiany indeksu BMI (kg/m2) w stosunku do początku badania
W 24. tygodniu	0,94	<0,0001	0,81	0,0008
	(0,62; 1,26)		(0,34; 1,28)
W 48. tygodniu	0,93	<0,0001	1,09	0,0003
	(0,48; 1,38)		(0,51; 1,67)
Średnia wartość zmiany od początku badania wyrażona wskaźnikiem z-score
Współczynnik z-score dla	0,33	0,0260	0,39	<0,0001
stosunku masy ciała i	(0,04, 0,62)		(0,24; 0,53)
wieku w 48.e tygodniu
Współczynnik z-score dla	0,33	0,0490	0,45	<0,0001
stosunku BMI i wieku w	(0,002; 0,65)		(0,26; 0,65)
48.e tygodniu