Zydowudyna

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Zydowudyna to substancja czynna stosowana przede wszystkim w leczeniu zakażenia wirusem HIV, często w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dostępna jest w różnych postaciach i dawkach, co pozwala na indywidualne dopasowanie terapii zarówno dla dorosłych, jak i dzieci. Poznaj najważniejsze informacje o działaniu, zastosowaniu i bezpieczeństwie zydowudyny.

Jak działa zydowudyna?

Zydowudyna należy do grupy leków przeciwwirusowych, znanych jako nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Jej główne działanie polega na hamowaniu namnażania wirusa HIV w organizmie, dzięki czemu pomaga kontrolować zakażenie i spowalnia jego postęp¹². Zydowudyna jest często stosowana w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Dostępne postacie i dawki

Kapsułki twarde: 100 mg, 250 mg³⁴
Roztwór doustny: 50 mg/5 ml⁵
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: 10 mg/ml⁶
Tabletki złożone (połączenia):
- z lamiwudyną: 150 mg/300 mg (Combivir, Lazivir, Lamivudine/Zidovudine Teva, Lamivudine + Zidovudine Accord)⁷⁸⁹¹⁰
- z lamiwudyną i abakawirem: 300 mg/150 mg/300 mg (Trizivir)¹¹

Zydowudyna występuje zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, co pozwala na dobranie odpowiedniego schematu leczenia w zależności od potrzeb pacjenta⁷⁸¹¹.

Wskazania do stosowania

Leczenie zakażenia HIV u dorosłych i dzieci (zwykle w skojarzeniu z innymi lekami)¹²¹³
Zapobieganie przeniesieniu HIV z matki na dziecko podczas ciąży i porodu oraz u noworodków¹²¹³

Zydowudyna znajduje zastosowanie zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, a także u kobiet w ciąży, u których wykryto HIV¹².

Dawkowanie – podstawowe informacje

Najczęściej stosowane dawki u dorosłych to 250 mg lub 300 mg dwa razy na dobę (w postaci kapsułek lub tabletek). Dawkowanie u dzieci oraz w przypadku zapobiegania przeniesieniu HIV z matki na dziecko jest dostosowywane indywidualnie¹⁴¹⁵. W przypadku preparatów złożonych dawkowanie ustala się na podstawie masy ciała i wieku pacjenta.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na zydowudynę lub inne składniki preparatu¹⁶
Bardzo mała liczba granulocytów obojętnochłonnych (<0,75 × 10⁹/l) lub bardzo małe stężenie hemoglobiny (<7,5 g/dl)¹⁶¹⁷
U noworodków: ciężka hiperbilirubinemia wymagająca leczenia innego niż fototerapia lub znacznie podwyższone enzymy wątrobowe¹⁶

Profil bezpieczeństwa

Zydowudyna może być stosowana przez kobiety w ciąży i karmiące piersią, jeśli lekarz uzna to za konieczne¹². Może powodować działania niepożądane ze strony krwi, dlatego wymaga regularnej kontroli morfologii. U osób starszych oraz pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby konieczne jest zachowanie ostrożności i dostosowanie dawkowania¹⁸. Lek nie wpływa bezpośrednio na zdolność prowadzenia pojazdów, ale niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy) mogą mieć znaczenie w tym zakresie¹⁹.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania nie odnotowano specyficznych objawów innych niż typowe działania niepożądane. W razie przedawkowania należy monitorować stan pacjenta i wdrożyć leczenie objawowe. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na usuwanie zydowudyny²⁰.

Najważniejsze interakcje

Nie należy łączyć zydowudyny ze stawudyną i ryfampicyną (możliwość osłabienia działania)²¹
Probenecyd, flukonazol, metadon mogą zwiększać stężenie zydowudyny we krwi²¹
Inne leki mogą wpływać na ryzyko działań niepożądanych (np. leki mielosupresyjne, niektóre antybiotyki, leki przeciwgrzybicze)²²

Przed zastosowaniem nowych leków należy poinformować lekarza o przyjmowaniu zydowudyny²¹.

Najczęstsze działania niepożądane

Niedokrwistość, neutropenia i leukopenia²³
Bóle głowy, nudności, wymioty, biegunka¹⁹
Bóle mięśni, złe samopoczucie¹⁹
Zwiększenie enzymów wątrobowych, zaburzenia metabolizmu¹⁹
Lipoatrofia (utrata podskórnej tkanki tłuszczowej)¹⁹

Większość działań niepożądanych ustępuje po kilku tygodniach leczenia lub po odpowiedniej modyfikacji dawkowania²⁴.

Mechanizm działania

Zydowudyna działa poprzez blokowanie enzymu odwrotnej transkryptazy wirusa HIV. Dzięki temu wirus nie może namnażać się w organizmie, co pomaga spowolnić rozwój choroby¹²⁵.

Stosowanie w ciąży

Zydowudyna jest stosowana u kobiet w ciąży, u których wykryto wirus HIV, aby zmniejszyć ryzyko przeniesienia zakażenia na dziecko¹². Dostępne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko poważnych wad wrodzonych po jej zastosowaniu²⁶.

Stosowanie u dzieci

Zydowudyna może być stosowana u dzieci i noworodków zgodnie z zaleceniami lekarza, zwłaszcza w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko¹².

Stosowanie u kierowców

Zydowudyna nie wpływa bezpośrednio na zdolność prowadzenia pojazdów, ale niektóre jej działania niepożądane, takie jak zawroty głowy czy zmęczenie, mogą zaburzać koncentrację i refleks¹⁹.

Zydowudyna – porównanie substancji czynnych

Zydowudyna, lamiwudyna i emtrycytabina to leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HIV. Różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem u dzieci i kobiet w ciąży oraz profilem działań niepożądanych. Podobień...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Retrovir, 50 mg/ 5 ml, roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 5 ml roztworu doustnego zawiera 50 mg zydowudyny (Zidovudinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 ml roztworu doustnego zawiera: 640,0 mg maltitolu ciekłego 51,2 mg sorbitolu (E 420) 2,0 mg sodu benzoesanu (E 211) 9,6 mg glikolu propylenowego (E 1520) 100 mg glicerolu (E 422) Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Płyn o jasnożółtej barwie i truskawkowym smaku.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Retrovir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wskazany jest u dorosłych i u dzieci w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Produkt leczniczy Retrovir wskazany jest u kobiet ciężarnych (po 14 tygodniach ciąży), u których wykryto wirus HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety, ponieważ wykazano, że lek ten zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Retrovir powinno być rozpoczynane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych i młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg: Zalecana dawka doustna zydowudyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wynosi 250 mg lub 300 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie u dzieci: Dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 9 kg i mniejszej niż 30 kg: Zalecana dawka produktu Retrovir to 0,9 ml/kg mc. (9 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (np. dawka u dziecka o masie ciała 15 kg wynosi 13,5 ml roztworu doustnego dwa razy na dobę). Nie należy podawać dawki większej niż 300 mg (30 ml) dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 4 kg i mniejszej niż 9 kg: Zalecana dawka produktu Retrovir to 1,2 ml/kg mc. (12 mg/kg mc.) dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (np.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie
dawka u dziecka o masie ciała 5 kg wynosi 6 ml roztworu doustnego dwa razy na dobę). Dzieci o masie ciała mniejszej niż 4 kg: Nie są dostępne dane wystarczające do zalecania specjalnego dawkowania u dzieci o masie ciała mniejszej niż 4 kg (patrz poniżej – przeniesienie zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód oraz punkt 5.2). Dawkowanie w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka: Kobietom ciężarnym po 14. tygodniu ciąży należy podawać doustnie 500 mg na dobę (tzn. 100 mg pięć razy na dobę) do czasu rozpoczęcia porodu. W czasie porodu zydowudynę należy podawać początkowo w jednogodzinnej infuzji dożylnej w dawce 2 mg/kg mc., a następnie w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1 mg/kg mc./godzinę do chwili zaciśnięcia pępowiny. Podawanie leku noworodkowi w dawce doustnej wynoszącej 0,2 ml/kg mc. (2 mg/kg mc.) co 6 godzin należy rozpocząć przed upływem 12 godzin od porodu i kontynuować do ukończenia przez noworodka 6 tygodni życia.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie
W celu zapewnienia dokładności dawkowania u noworodków, należy stosować strzykawki o odpowiedniej wielkości, z podziałką dziesiętną (0,1 ml). Tabela 1: Przykłady zalecanego dawkowania u noworodków w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka Masa ciała noworodka w kilogramach (kg): 2,0 kg; Całkowita objętość dawki w mililitrach (ml): 0,4 ml; Liczba dawek na dobę: 4 razy na dobę; Dawka zydowudyny w miligramach (mg): 4 mg Masa ciała noworodka w kilogramach (kg): 5,0 kg; Całkowita objętość dawki w mililitrach (ml): 1,0 ml; Liczba dawek na dobę: 4 razy na dobę; Dawka zydowudyny w miligramach (mg): 10 mg Jeśli doustne podawanie leku noworodkowi nie jest możliwe, zydowudynę należy podawać dożylnie co 6 godzin w dawce 1,5 mg/kg mc. w półgodzinnej infuzji dożylnej. Jeśli jest planowane wykonanie cięcia cesarskiego, należy na 4 godziny przed operacją rozpocząć infuzję dożylną zydowudyny.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie
Jeśli rozpoczęcie zabiegu zostanie przełożone na później, należy zakończyć infuzję i wznowić podawanie doustne. Zmiany dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się w stopniu istotnym klinicznie – do 7,5-9,0 g/100 ml (4,65-5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości 0,75-1,0 × 109/l, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie produktu Retrovir (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Nie badano właściwości farmakokinetycznych zydowudyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i brak danych na ten temat. Jednakże, ponieważ w tej grupie wiekowej konieczna jest szczególna ostrożność z powodu zmian związanych z wiekiem, takich jak: pogorszenie czynności nerek i zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się przeprowadzanie odpowiednich badań kontrolnych przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania produktu Retrovir.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie
Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zalecana dawka u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny ≤ 10 ml/min i u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej wynosi 100 mg, podawane co 6 do 8 godzin (300 do 400 mg w ciągu doby). Parametry hemodynamiczne i odpowiedź kliniczna mogą wpływać na konieczność dalszego dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszenie sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może być konieczna zmiana dawkowania, ale z powodu niepełnych danych, podanie ścisłych zaleceń w tym zakresie nie jest obecnie możliwe.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie
Jeśli monitorowanie stężenia zydowudyny w osoczu jest niemożliwe, to należy zwrócić szczególną uwagę na objawy złej tolerancji leku (takie jak niedokrwistość, leukopenia, neutropenia) i zmniejszyć odpowiednio dawkę, i (lub) − jeśli uzna się to za wskazane − wydłużyć przerwy pomiędzy poszczególnymi dawkami leku.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Retrovir w postaci doustnej nie należy podawać pacjentom z bardzo małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (poniżej 0,75 × 109/l) lub z bardzo małym stężeniem hemoglobiny (poniżej 7,5 g/100 ml lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4). Retrovir jest przeciwwskazany u noworodków z hiperbilirubinemią, u których konieczne jest inne leczenie niż fototerapia, lub ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz, przekraczającą 5-krotnie górną granicę normy.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Retrovir nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV ani AIDS. Pacjenci przyjmujący Retrovir lub stosujący inną terapię przeciwretrowirusową pozostają narażeni na wystąpienie zakażeń oportunistycznych lub innych powikłań związanych z zakażeniem wirusem HIV. Należy unikać jednoczesnego podawania ryfampicyny lub stawudyny z zydowudyną (patrz punkt 4.5). Hematologiczne objawy niepożądane: można spodziewać się, że u przyjmujących Retrovir pacjentów z obrazem klinicznym zaawansowanego zakażenia HIV, wystąpi niedokrwistość (zwykle po 6 tygodniach leczenia, lecz niekiedy wcześniej), neutropenia (zwykle po co najmniej 4 tygodniach, lecz niekiedy wcześniej) oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Zdarza się to częściej podczas stosowania większych dawek (1200 do 1500 mg/dobę) i u pacjentów z małą rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie z zaawansowanym zakażeniem HIV (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas kuracji należy starannie monitorować parametry hematologiczne. U pacjentów z obrazem klinicznym zaawansowanego zakażenia HIV zaleca się wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta. Jeżeli stężenie hemoglobiny zmniejszy się do wartości pomiędzy 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) i 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości pomiędzy 0,75 a 1,0 × 109/l, dawkę dobową można zmniejszyć do czasu uzyskania dowodów odnowy szpiku kostnego; ewentualnie odnowę można zwiększyć przez krótkie (2-4 tygodniowe) przerwy w leczeniu zydowudyną. Odnowę szpiku zwykle obserwuje się w ciągu 2 tygodni; po tym czasie można ponownie zastosować zydowudynę w zmniejszonych dawkach.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpi niedokrwistość znacznego stopnia, zmiana dawkowania może okazać się niewystarczająca do wyeliminowania konieczności przetoczenia krwi (patrz punkt 4.3). Kwasica mleczanowa. Kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano w czasie stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów) obejmują łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne). Śmiertelność w kwasicy mleczanowej jest duża i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zazwyczaj występowała po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów jakiemukolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innym znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Zaburzenia mitochondrialne. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (wzmożone napięcie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie mają wpływu na obecne zalecenia dotyczące stosowania terapii przeciwretrowirusowej u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipoatrofia. Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może być tylko częściowo odwracalna, a poprawa może nastąpić kilka miesięcy po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny. Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Combivir i Trizivir).
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy w miarę możliwości zastosować leczenie alternatywne. Stężenia lipidów i glukozy we krwi. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą ulec zwiększeniu stężenia lipidów i glukozy we krwi. Może być to związane z opanowywaniem choroby i ze zmianą stylu życia. Należy właściwie monitorować stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne podawanie zydowudyny i ryfampicyny zmniejsza AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) zydowudyny o 48% ± 34%. Może to spowodować częściową lub całkowitą utratę skuteczności działania zydowudyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny i zydowydyny (patrz punkt 4.4). Zydowudyna i stawudyna są antagonistami in vitro. Dlatego też należy unikać stosowania stawudyny w skojarzeniu z zydowudyną (patrz punkt 4.4). Probenecyd zwiększa AUC zydowudyny o 106% (przedział 100-170%). Należy ściśle obserwować, czy u pacjenta otrzymującego jednocześnie obydwa te leki, nie rozwijają się zaburzenia hematologiczne. Nieznaczne zwiększenie Cmax zydowudyny (o 28%) obserwowano podczas jednoczesnego podawania z lamiwudyną, chociaż całkowite narażenie (AUC) nie było znacząco zmienione. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Interakcje
U pacjentów otrzymujących zydowudynę opisano kilka przypadków zmniejszenia we krwi stężenia podawanej jednocześnie fenytoiny oraz 1 przypadek zwiększenia tego stężenia. Z tych obserwacji wynika, że u pacjentów otrzymujących jednocześnie obydwa leki należy starannie monitorować stężenie fenytoiny we krwi. Atowakwon. Wydaje się, iż zydowudyna nie wpływa na farmakokinetykę atowakwonu. Jednakże dane farmakokinetyczne wskazują, że atowakwon zmniejsza stopień metabolizmu zydowudyny do jej glukuronidowego metabolitu (stała wartość AUC zydowudyny zwiększyła się o 33%, a najwyższe stężenie metabolitu glukuronidowego w surowicy zmniejszyło o 19%). Wydaje się mało prawdopodobne, aby 3-tygodniowe podawanie atowakwonu w przebiegu leczenia ostrego PCP podczas podawania zydowudyny w dawce 500 lub 600 mg/dobę, mogło prowadzić do zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych związanych z wyższym stężeniem zydowudyny w surowicy.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Interakcje
Jeśli pacjent jest przez dłuższy czas leczony atowakwonem, należy go szczególnie uważnie obserwować. Wykazano, że jednoczesne z zydowudyną podawanie kwasu walproinowego, flukonazolu lub metadonu powoduje zwiększenie AUC zydowudyny z jednoczesnym zmniejszeniem jej klirensu. Ze względu na ograniczone dane, znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane, ale jeżeli zydowudyna jest stosowana równocześnie z kwasem walproinowym, flukonazolem lub metadonem, pacjenta należy ściśle kontrolować ze względu na potencjalną toksyczność zydowudyny. Równoczesne stosowanie leków o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych zydowudyny.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Interakcje
W przypadku konieczności jednoczesnego podawania zydowudyny i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawkę jednego lub więcej leków. Niepełne dane z badań klinicznych nie wskazują na istotnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych na zydowudynę z ko-trimoksazolem, pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w zapobieganiu zakażeniom. Inne leki mogą zmieniać metabolizm zydowudyny wskutek kompetycyjnego hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub bezpośredniego hamowania metabolizmu zachodzącego w mikrosomach wątroby. Są to na przykład (ale nie wyłącznie): kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, indometacyna, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cymetydyna, klofibrat, dapson i izoprynozyna.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Interakcje
Przed użyciem tych leków w skojarzeniu z produktem Retrovir należy pamiętać o możliwości wystąpienia interakcji, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia. Klarytromycyna podawana doustnie zmniejsza wchłanianie zydowudyny. Podczas skojarzonego stosowania obu leków należy zachować przerwę przynajmniej dwóch godzin między ich podaniem.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) opisano ponad 13 000 przypadków kobiet w ciąży i w okresie poporodowym. Dostępne dane dotyczące ludzi zebrane w APR nie wykazują zwiększonego ryzyka ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością w populacji ogólnej (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania zydowudyny w ciąży u ludzi nie zostało ustalone za pomocą właściwie skonstruowanych i dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących występowania wad wrodzonych. Z tego względu stosowanie zydowudyny u kobiet w ciąży należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu. Wykazano, że stosowanie produktu Retrovir u kobiet ciężarnych po 14 tygodniu ciąży, zakażonych wirusem HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety znacząco zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV z matki na płód.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu podstawowym kontrolowanym placebo wykazano, że Retrovir zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód o ok. 70%. W badaniu tym u kobiet ciężarnych liczba komórek CD4 wynosiła od 200 do 1818/mm3 (mediana w grupie leczonej 560/mm3) i rozpoczęto leczenie między 14. a 34. tygodniem ciąży bez wskazań do leczenia produktem Retrovir. Ich nowo narodzone dzieci otrzymywały produkt Retrovir do 6. tygodnia życia. Decyzję, żeby zmniejszyć ryzyko przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko, należy podjąć po rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń wynikających z takiego leczenia. Kobietę ciężarną, która rozważa możliwość zastosowania produktu Retrovir w czasie ciąży w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa HIV na swoje dziecko, należy poinformować, że w niektórych przypadkach może nastąpić przeniesienie wirusa, pomimo prowadzonego leczenia.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie jest znana skuteczność zydowudyny w zapobieganiu przeniesieniu wirusa z matki na dziecko u kobiet zakażonych HIV uprzednio leczonych długotrwale zydowudyną lub innymi lekami przeciwretrowirusowymi lub u kobiet ze zmniejszoną wrażliwością na zydowudynę. Nie są znane długotrwałe skutki narażenia organizmu na działanie zydowudyny in utero oraz w okresie niemowlęcym. Na podstawie wyników badań kancerogenności i mutagenności u zwierząt nie można wykluczyć takich działań u ludzi (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo jakie mają znaczenie te wyniki zarówno dla zakażonych, jak i niezakażonych noworodków poddanych działaniu produktu Retrovir. Jednak kobiety w ciąży kwalifikowane do leczenia produktem Retrovir, należy informować o tego typu zagrożeniach. Badania ze stosowaniem doustnym zydowudyny u ciężarnych samic szczurów i królików w dawce odpowiednio do 450 i do 500 mg/kg mc. na dobę w głównej fazie organogenezy nie wykazały działań teratogennych.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Niemniej jednak stwierdzono statystycznie znamienną większą częstość występowania resorpcji płodów podczas podawania zydowudyny szczurom w dawkach od 150 do 450 mg/kg mc. na dobę i królikom w dawkach 500 mg/kg mc. na dobę. Oddzielne badanie wykazało, że podanie zydowudyny szczurom w dawce 3000 mg/kg mc. na dobę, zbliżonej do doustnej średniej dawki śmiertelnej (3683 mg/kg mc./dobę), powodowało znaczną toksyczność u ciężarnych samic i wywoływało zwiększoną częstość powstawania wad u płodów. Nie stwierdzono w tym badaniu działania teratogennego po stosowaniu mniejszych dawek (600 mg/kg mc. na dobę lub mniej). Karmienie piersi? Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. W rzadkich i wyjątkowych sytuacjach, gdy nie jest dostępny preparat zastępujący mleko matki, a pacjentka rozważa karmienie piersią w czasie stosowania terapii przeciwretrowirusowej, należy postępować zgodnie z lokalnymi oficjalnymi wytycznymi dotyczącymi karmienia piersią.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobietom zakażonym wirusem HIV średnie stężenia zydowudyny w surowicy i w mleku były podobne. W innych badaniach przeprowadzonych po doustnym podaniu 300 mg zydowudyny dwa razy na dobę (zarówno tylko produktu Retrovir, jak i produktów Combivir i Trizivir) stosunek stężenia zydowudyny w mleku matki do stężenia w osoczu matki wynosił od 0,4 do 3,2. Średnie stężenie zydowudyny w osoczu niemowląt wynosiło 24 ng/ml w dniu porodu i było poniżej limitu w ujęciu ilościowym testu (30 ng/ml) w badaniach w 2., 6., 14. i 24. tygodniu po urodzeniu. Wewnątrzkomórkowe stężenie trifosforanu zydowudyny (czynny metabolit zydowudyny) u niemowląt karmionych piersią nie zostało zmierzone i w związku z tym nie jest znane kliniczne znaczenie zmierzonego stężenia związku macierzystego w osoczu. Płodność Zydowudyna podawana w dawkach doustnych do 450 mg/kg mc. na dobę nie wpływała na płodność szczurów.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych dotyczących wpływu produktu Retrovir na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu produktu Retrovir na liczbę, morfologię ani na ruchliwość plemników u mężczyzn.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ produktu Retrovir na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie farmakologii substancji czynnej nie da się przewidzieć ujemnego wpływu leku. Jednakże oceniając zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn przez pacjenta, należy uwzględnić jego ogólny stan kliniczny oraz działania niepożądane produktu Retrovir.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Profil zdarzeń niepożądanych jest podobny u dorosłych i u dzieci. Do najcięższych objawów niepożądanych wywoływanych przez zydowudynę należą: niedokrwistość (podczas leczenia której może być konieczne toczenie krwi), neutropenia i leukopenia. Częściej notuje się je u pacjentów leczonych większymi dawkami (1200-1500 mg/dobę) oraz u chorych w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie wtedy, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano zmniejszoną rezerwę szpikową), a zwłaszcza jeśli liczba komórek CD4 jest mniejsza niż 100/mm3. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawek zydowudyny lub odstawienie leku (patrz punkt 4.4). Zwiększoną częstość neutropenii notowano również wtedy, gdy liczba komórek obojętnochłonnych, stężenia hemoglobiny i witaminy B12 były niskie przed rozpoczęciem leczenia produktem Retrovir.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Działania niepożądane
Następujące objawy niepożądane stwierdzono u pacjentów leczonych produktem Retrovir: Zdarzenia niepożądane rozpatrywane jako mające związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: niedokrwistość (czasami powodująca konieczność przetoczenia krwi), neutropenia i leukopenia Niezbyt często: trombocytopenia i pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego Rzadko: wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: nadmierne stężenie kwasu mlekowego Rzadko: kwasica mleczanowa bez hipoksemii, jadłowstręt Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Działania niepożądane
Zaburzenia psychiczne Rzadko: lęk i depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Często: zawroty głowy Rzadko: bezsenność, parestezje, senność, otępienie, drgawki Zaburzenia serca Rzadko: kardiomiopatia Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność Rzadko: kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha i biegunka Niezbyt często: wzdęcia Rzadko: zapalenie trzustki, przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie smaku i dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny we krwi Rzadko: choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: wysypka i świąd Rzadko: przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka i potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni Niezbyt często: miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: częste oddawanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka, uogólnione bóle i astenia Rzadko: dreszcze, bóle w klatce piersiowej i objawy grypopodobne Dostępne dane z badań kontrolowanych placebo i z badań otwartych wskazują, że częstość występowania nudności i innych często notowanych klinicznych działań niepożądanych stale zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia produktem Retrovir.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Działania niepożądane
Objawy niepożądane podczas stosowania produktu Retrovir w zapobieganiu przenoszenia wirusa z kobiety ciężarnej na płód W badaniu kontrolowanym placebo, kliniczne działania niepożądane i nieprawidłowe wyniki laboratoryjne były podobne w grupie otrzymującej Retrovir i w grupie placebo. Jednakże u kobiet ciężarnych przed porodem, w grupie leczonej zydowudyną, często obserwowano tendencję do występowania lekkiej lub średnio nasilonej niedokrwistości. W tym samym badaniu stężenie hemoglobiny u noworodków otrzymujących zgodnie ze wskazaniem produkt Retrovir było nieznacznie niższe niż u noworodków z grupy placebo. Nie zachodziła jednak konieczność przetaczania krwi. Niedokrwistość ustępowała w ciągu 6 tygodni od zakończenia podawania leku. Inne kliniczne objawy niepożądane oraz zmiany w parametrach laboratoryjnych były podobne jak w grupie placebo. Nieznane są odległe skutki narażenia organizmu na działanie produktu Retrovir in utero oraz w okresie niemowlęcym.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych analogami nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4). Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków. Pacjentów przyjmujących Retrovir należy często badać i przeprowadzać wywiad w celu wykrycia objawów lipoatrofii. W razie stwierdzenia rozwoju lipoatrofii, nie należy kontynuować leczenia produktem Retrovir (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększać się stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Działania niepożądane
Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe oraz zespół Guillain-Barrè), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Notowano występowanie martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Nie stwierdzono specyficznych objawów niepożądanych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny, z wyjątkiem wymienionych w działaniach niepożądanych. Leczenie W przypadku przedawkowania należy starannie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy zatrucia (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na eliminację zydowudyny, natomiast zwiększają usuwanie jej metabolitu glukuronidowego.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, ATC: J05A F01. Zydowudyna jest lekiem przeciwwirusowym, silnie działającym in vitro przeciwko retrowirusom, w tym przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności HIV. Zarówno w komórkach zakażonych, jak i niezakażonych, zydowudyna ulega fosforylacji przez komórkową kinazę tymidynową do pochodnej monofosforanowej (MP). Kolejne etapy fosforylacji monofosforanu zydowudyny − do difosforanu (DP), a później do trifosforanu (TP), są katalizowane odpowiednio przez komórkową kinazę tymidylanową i kinazy nieswoiste. Trifosforan zydowudyny działa jednocześnie jako inhibitor i substrat odwrotnej transkryptazy wirusa. Dalsze tworzenie prowirusowego DNA zostaje zablokowane przez wbudowanie trifosforanu zydowudyny do łańcucha DNA, w następstwie czego dochodzi do zakończenia replikacji łańcucha.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Konkurencyjne powinowactwo trifosforanu zydowudyny do odwrotnej transkryptazy HIV jest około 100-krotnie większe od powinowactwa do komórkowej polimerazy alfa-DNA. Wirusologia Trwają badania nad związkiem wrażliwości HIV na zydowudynę in vitro, a kliniczną reakcją pacjentów na leczenie. Badania wrażliwości in vitro nie były standaryzowane, można więc spodziewać się różnych wyników, w zależności od czynników metodologicznych. Opisywano szczepy HIV wyizolowane od pacjentów długotrwale leczonych produktem Retrovir, wykazujące in vitro zmniejszoną wrażliwość na zydowudynę. Dostępne dane wskazują, że częstość występowania takich szczepów oraz stopień zmniejszenia ich wrażliwości są znacznie mniejsze u pacjentów w początkowym stadium zakażenia HIV, niż u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby. Zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie się szczepów opornych ogranicza kliniczną przydatność stosowania zydowudyny w monoterapii.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki końcowe badań klinicznych wskazują, że zydowudyna, szczególnie w skojarzeniu z lamiwudyną, a także z dydanozyną lub zalcytabiną powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka progresji choroby i zmniejszenie śmiertelności. Jak wykazano, dodanie inhibitora proteazy do połączenia zydowudyny z lamiwudyną powoduje dodatkową korzyść w opóźnianiu postępu choroby i wydłuża przeżycie w porównaniu do leczenia dwoma lekami. Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy HIV oporne na zydowudynę mogą stać się ponownie wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporność na lamiwudynę. Ponadto w badaniach in vivo stwierdza się, że połączenie lamiwudyny z zydowudyną opóźnia powstanie opornych na zydowudynę szczepów wirusa HIV u osób dotychczas nieleczonych przeciwko retrowirusom. W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną a innymi substancjami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna, lamiwudyna i interferon-alfa).
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność w stosunku do analogów tymidyny (jednym z nich jest zydowudyna) została dobrze określona i jest spowodowana stopniową akumulacją do sześciu specyficznych mutacji kodonów 41, 67, 70, 210, 215 i 219 enzymu odwrotnej transkryptazy. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidynowych poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu mutacji. Pojedyncze mutacje analogów tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy. Dwa rodzaje oporności wielolekowej, pierwszy charakteryzujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV i drugi, obejmujący mutację T69S w połączeniu z włączeniem fragmentu 6 par zasad w tej samej pozycji, powodują fenotypową oporność w stosunku do AZT, jak również w stosunku do innych zarejestrowanych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Każda z tych dwu wielonukleozydowych mutacji poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne. Jak wykazano w badaniu ACTG076, Retrovir jest skuteczny w zmniejszaniu częstości przenoszenia wirusa HIV-1 z matki na dziecko (23% w grupie placebo versus 8% w grupie leczonych zydowudyną), gdy Retrovir podawano (w dawce 100 mg pięć razy na dobę) kobietom ciężarnym (od 14. do 34. tyg. ciąży) z wirusem HIV i ich nowo narodzonym dzieciom (w dawce 2 mg/kg mc. co 6 godz.) do 6. tygodnia życia. W krótszym badaniu 1998 Tajlandia CDC podawano Retrovir tylko doustnie (300 mg dwa razy na dobę), od 36. tygodnia ciąży do czasu porodu; także zmniejszyła się częstość przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko (19% w grupie placebo versus 9% w grupie leczonych zydowudyną). Te wyniki badań, a także wyniki publikowanych badań porównujących stosowanie zydowudyny w zapobieganiu przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko wykazały, że krótkie leczenie matek (od 36.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia ciąży) jest mniej skuteczne w zmniejszaniu przenoszenia wirusa w okresie okołoporodowym niż dłuższe leczenie matek (od 14. do 34. tygodnia ciąży). W rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zebrano dane ponad 13 000 przypadków ekspozycji na zydowudynę podczas ciąży, zakończonych żywymi urodzeniami. Dane te obejmują ponad 4 100 ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży, ponad 9 300 ekspozycji w drugim lub trzecim trymestrze ciąży i uwzględniają wystąpienie odpowiednio 133 i 264 wad rozwojowych. Częstość występowania (95% CI) wad w pierwszym trymestrze wyniosła 3,2% (2,7%, 3,8%), a w drugim lub trzecim trymestrze, 2,8% (2,5%, 3,2%). Wartości te nie są znamiennie większe niż te odnotowane w dwóch opartych na danych populacyjnych systemach nadzoru (odpowiednio 2,72 na 100 żywych urodzeń i 4,17 na 100 żywych urodzeń).
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dane z APR nie wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością w populacji ogólnej.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dorośli Wchłanianie Zydowudyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Biodostępność zydowudyny wynosiła 60-70% dla wszystkich badanych dawek. W badaniach biorównoważności wykazano, że po podawaniu 16 pacjentom 300 mg zydowudyny w postaci tabletek (2 razy na dobę) średnie maksymalne stężenie zydowudyny w osoczu w stanie stacjonarnym (CSSmax) wynosiło 8,57 µM (54%) (lub 2,29 µg/ml), natomiast stężenie minimalne (CSSmin) wynosiło 0,08 µM (96%) (lub 0,02 µg/ml). Średnie AUCss dla zydowudyny między kolejnymi dawkami podawanymi co 12 godzin wynosi 8,39 h·µM (lub 2,24 h·µg/ml). Dystrybucja W badaniach nad produktem Retrovir podawanym dożylnie średni okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej, średni całkowity klirens ustrojowy oraz objętość dystrybucji wynosiły odpowiednio 1,1 godziny, 27,1 ml/min/kg oraz 1,6 l/kg.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
U dorosłych stosunek stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu w 2-4 h po podaniu dawki leku wynosi średnio ok. 0,5. Nieliczne dane wskazują, że zydowudyna przenika przez łożysko. Lek można wykryć zarówno w płynie owodniowym, jak i we krwi płodu. Zydowudynę wykryto także w nasieniu i w mleku. Zydowudyna wiąże się stosunkowo słabo z białkami osocza (34-38%), a więc interakcje z innymi substancjami czynnymi, spowodowane wypieraniem z miejsc wiązania, są mało prawdopodobne. Metabolizm Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 5'-glukuronid, który stanowi ok. 50-80% podanej dawki, wydalanej z moczem. 3'amino-3'-deoksytymidyna (AMT) została zidentyfikowana jako metabolit po podaniu dożylnym zydowudyny. Eliminacja Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci Wchłanianie U dzieci w wieku powyżej 5-6 miesięcy profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do profilu oznaczonego u dorosłych. Zydowudyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Biodostępność zydowudyny wynosiła 60-74%, średnio 65%, dla wszystkich badanych dawek. Po doustnym podaniu zydowudyny (w postaci roztworu), w dawce 120 mg na m2 powierzchni ciała lub 180 mg na m2 powierzchni ciała, wartości CSSmax wynosiły odpowiednio 4,45 µM (1,19 µg/ml) i 7,7 µM (2,06 µg/ml). Dawkowanie 180 mg na m2 powierzchni ciała cztery razy na dobę u dzieci dawało podobne wartości AUC oraz stężeń (AUC 40,0 h·µM lub 10,7 h·µg/ml) jak dawkowanie 200 mg na m2 powierzchni ciała sześć razy na dobę u dorosłych (40,7 h·µM lub 10,9 h·µg/ml). Dystrybucja Po podaniu leku dożylnie, średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz całkowitego klirensu wynosiły odpowiednio 1,5 godziny i 30,9 ml/min/kg.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci średnia wartość stosunku stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosiła: 0,52-0,85 po upływie 0,5-4 h po doustnym podaniu leku, 0,87 po upływie 1-5 h po podaniu leku w jednogodzinnej infuzji dożylnej, 0,24 w stanie stacjonarnym po podaniu leku w ciągłej infuzji dożylnej. Metabolizm Głównym metabolitem zydowudyny jest 5'-glukuronid. Po dożylnym podaniu leku 29% podanej dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, a 45% w postaci glukuronidu. Eliminacja Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki. Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki zydowudyny u noworodków wykazują zmniejszone sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, a w konsekwencji zwiększoną biodostępność, zmniejszony klirens leku oraz wydłużony okres półtrwania u noworodków poniżej 14. dnia życia. U dzieci powyżej 14.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
dnia życia farmakokinetyka zydowudyny jest podobna jak u dorosłych. Ciąża Farmakokinetyka zydowudyny została przebadana u 8 kobiet podczas ostatniego trymestru ciąży. Wraz z rozwojem ciąży nie obserwowano kumulacji zydowudyny. Farmakokinetyka zydowudyny była podobna, jak u dorosłych kobiet niebędących w ciąży. Z powodu biernego przenikania przez łożysko, stężenie zydowudyny w osoczu noworodków w czasie porodu było zasadniczo podobne do występującego w osoczu matki podczas porodu. Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych dotyczących farmakokinetyki zydowudyny u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens zydowudyny po podaniu doustnym był o około 50% mniejszy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa i dializa otrzewnowa nie mają istotnego wpływu na eliminację zydowudyny, jednak zwiększają eliminację nieczynnego metabolitu glukuronidowego.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny, podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością nerek, są niepełne (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny, podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby, są niepełne (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność W teście Amesa nie wykazano mutagenności leku, natomiast słabe działanie mutagenne obserwowano w badaniach na komórkach chłoniaka myszy. Również badanie transformacji komórek in vitro dało pozytywne wyniki. W badaniach limfocytów ludzkich in vitro oraz teście jąderkowym u myszy i szczurów in vivo po wielokrotnym podawaniu leku doustnie obserwowano uszkodzenia chromosomów. Badania cytogenetyczne szczurów nie wykazały uszkodzeń chromosomów in vivo. Badania limfocytów krwi obwodowej 11 chorych na AIDS wykazały częstsze występowanie pęknięć chromosomów u osób otrzymujących Retrovir. Badania pilotażowe wykazały, że zydowudyna jest włączana do DNA jąder leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet w ciąży, przyjmujących zydowudynę z powodu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesieniu wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów z krwi pępowinowej noworodków urodzonych przez matki leczone zydowudyną.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; stopień narażenia na te leki odpowiadał występującemu u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy stopień włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą liczbę skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Rakotwórczość W badaniach oceniających wpływ rakotwórczy zydowudyny podawanej doustnie szczurom i myszom, stwierdzono późne występowanie nowotworów nabłonkowych pochwy. U żadnego gatunku ani płci nie stwierdzono żadnych innych nowotworów, które można by przypisać leczeniu zydowudyną.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Późniejsze badanie oceniające działanie rakotwórcze w obrębie pochwy potwierdziło hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy gryzoni na działanie niezmetabolizowanej zydowudyny występującej w dużych stężeniach w moczu. Ponadto przeprowadzono dwa badania oceniające przezłożyskowy wpływ rakotwórczy u myszy. W jednym z badań przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Badań Nad Rakiem w USA, podawano zydowudynę ciężarnym samicom myszy w maksymalnej tolerowanej dawce od 12. do 18. dnia ciąży. U potomstwa narażonego na działanie największych dawek (420 mg/kg mc.) obserwowano w rok po urodzeniu zwiększoną częstość występowania nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego. W drugim badaniu podawano zydowudynę w dawkach do 40 mg/kg mc. przez 24 miesiące począwszy od 10. dnia ciąży. Oceniano wpływ takiego leczenia na częstość występowania późnych nowotworów nabłonkowych pochwy.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Częstość i początek występowania nowotworów był podobny do obserwowanych w standardowych badaniach wpływu karcinogennego (patrz wyżej). Drugie badanie wykazało, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen. Można stwierdzić, że dane uzyskane z pierwszego badania, dotyczącego przezłożyskowych działań karcinogennych, wskazują na hipotetyczne ryzyko, podczas gdy zmniejszenie ryzyka zakażenia HIV dziecka przez zakażoną matkę podczas ciąży na skutek przyjmowania zydowudyny zostało dobrze udowodnione.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Maltitol ciekły Glicerol (E 422) Kwas cytrynowy bezwodny Sodu benzoesan (E 211) Sacharyna sodowa Kompozycja smakowo-zapachowa truskawkowa Kompozycja smakowo-zapachowa „biały cukier” Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 200 ml; butelka z oranżowego szkła z plastikową zakrętką oraz polipropylenową strzykawką doustną o pojemności 1 ml lub 10 ml, z tłokiem z polietylenu (HDPE), umieszczoną w przezroczystej folii polipropylenowej, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Retrovir, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu zawiera 10 mg zydowudyny (Zidovudinum). Fiolka 20 ml zawiera 200 mg (10 mg/ml) zydowudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtawego, jałowy roztwór wodny o pH ok. 5,5.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, wskazany jest do krótkotrwałego leczenia pacjentów z ciężkimi objawami zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), czyli z nabytym zespołem upośledzenia odporności (AIDS), niemogących przyjmować doustnych postaci leku. Produkt leczniczy Retrovir wskazany jest u kobiet ciężarnych, u których wykryto wirusa HIV (powyżej 14. tygodnia ciąży), oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety, ponieważ wykazano, że lek ten zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód. Retrovir, roztwór do infuzji, można stosować tylko wówczas, gdy leczenie doustne nie jest możliwe, z wyjątkiem stosowania w czasie ciąży i porodu (patrz punkt 4.2. Dawkowanie w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Retrovir powinno być rozpoczynane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy pacjentowi podawać tylko tak długo, jak długo nie można zastosować leczenia doustnego. Dorośli Dożylne podawanie produktu Retrovir w dawce 1 mg/kg mc. lub 2 mg/kg mc. co 4 godziny zapewnia podobne narażenie ogólnoustrojowe (AUC) jak dawka doustna produktu Retrovir 1,5 mg/kg mc. lub 3 mg/kg mc. podawana co 4 godziny (600 mg na dobę lub 1200 mg na dobę u pacjenta o masie ciała 70 kg). Obecnie zalecana dawka produktu Retrovir w postaci doustnej, jako część wielolekowego schematu leczenia, wynosi od 500 do 600 mg/dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania u dzieci produktu Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, są ograniczone.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Stosowano dawki dożylne w zakresie od 80 do 160 mg/m2 powierzchni ciała co 6 godzin (320 do 640 mg/m2 pc. na dobę). Dawka 120 mg/m2 pc. podawana co 6 godzin odpowiada w przybliżeniu dawce doustnej 180 mg/m2 pc. podawanej co 6 godzin. Obecnie zalecana dawka produktu Retrovir w postaci doustnej, jako część wielolekowego schematu leczenia, wynosi od 360 do 480 mg/m2 pc. na dobę w 3-4 dawkach podzielonych, co odpowiada w przybliżeniu dożylnej dawce 240 do 320 mg/m2 pc. na dobę w 3-4 dawkach podzielonych. Dawkowanie w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka Kobietom ciężarnym po 14. tygodniu ciąży należy podawać doustnie 500 mg na dobę (tzn. 100 mg pięć razy na dobę) do czasu rozpoczęcia porodu. W czasie porodu zydowudynę należy podawać początkowo w jednogodzinnej infuzji dożylnej w dawce 2 mg/kg mc., a następnie w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1 mg/kg mc./godzinę do chwili zaciśnięcia pępowiny.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Podawanie leku noworodkowi w dawce doustnej wynoszącej 0,2 ml/kg mc. (2 mg/kg mc.) co 6 godzin należy rozpocząć przed upływem 12 godzin od porodu i kontynuować do ukończenia przez noworodka 6 tygodni życia. W celu zapewnienia dokładności dawkowania u noworodków, należy stosować strzykawki o odpowiedniej wielkości, z podziałką dziesiętną (0,1 ml). Tabela 1: Przykłady zalecanego dawkowania u noworodków w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka Masa ciała noworodka w kilogramach (kg) Całkowita objętość dawki w mililitrach (ml), przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc. Liczba dawek na dobę Dawka zydowudyny w miligramach (mg), przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc. 2,0 kg: 0,4 ml, 4 razy na dobę, 4 mg 5,0 kg: 1,0 ml, 4 razy na dobę, 10 mg Jeśli doustne podawanie leku noworodkowi nie jest możliwe, zydowudynę należy podawać dożylnie co 6 godzin w dawce 1,5 mg/kg mc. w półgodzinnej infuzji dożylnej.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Do podawania doustnego przeznaczony jest Retrovir w postaci roztworu doustnego. Jeśli jest planowane wykonanie cięcia cesarskiego, należy na 4 godziny przed operacją rozpocząć infuzję dożylną zydowudyny. Jeśli rozpoczęcie zabiegu zostanie przełożone na później, należy zakończyć infuzję i wznowić podawanie doustne. Zmiany dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się w stopniu istotnym klinicznie – do 7,5-9,0 g/100 ml (4,65-5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości 0,75-1,0 × 109/l, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie produktu Retrovir (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Nie badano właściwości farmakokinetycznych zydowudyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i brak danych na ten temat.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Jednakże, ponieważ w tej grupie wiekowej konieczna jest szczególna ostrożność z powodu zmian związanych z wiekiem, takich jak: pogorszenie czynności nerek i zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się przeprowadzanie odpowiednich badań kontrolnych przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania produktu Retrovir. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się podawanie dożylne dawki 1 mg/kg mc. 3 do 4 razy na dobę. Odpowiada to aktualnie zalecanej u tych pacjentów dawce doustnej 300 do 400 mg na dobę, uwzględniającej biodostępność po podaniu doustnym wynoszącą 60-70%. Parametry hematologiczne oraz odpowiedź kliniczna mogą spowodować konieczność dalszego dostosowania dawkowania. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek jest zalecana dawka 100 mg, podawana co 6 do 8 godzin (patrz punkt 5.2). Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszenie sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może być konieczna zmiana dawkowania, ale z powodu niepełnych danych, podanie ścisłych zaleceń w tym zakresie nie jest obecnie możliwe. Jeśli monitorowanie stężenia zydowudyny w osoczu jest niemożliwe, to należy zwrócić szczególną uwagę na objawy złej tolerancji leku (takie jak niedokrwistość, leukopenia, neutropenia) i zmniejszyć odpowiednio dawkę, i (lub) – jeśli uzna się to za wskazane – wydłużyć przerwy pomiędzy poszczególnymi dawkami leku.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Odpowiednią dawkę produktu Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy podawać w powolnej infuzji dożylnej w postaci rozcieńczonej, przez okres ponad jednej godziny. Produktu Retrovir nie należy podawać domięśniowo. Rozcieńczanie Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, nie należy podawać pacjentom z bardzo małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (poniżej 0,75 × 109/l) lub z bardzo małym stężeniem hemoglobiny (poniżej 7,5 g/100 ml lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4). Retrovir jest przeciwwskazany u noworodków z hiperbilirubinemią, u których konieczne jest inne leczenie niż fototerapia, lub ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz, przekraczającą 5-krotnie górną granicę normy.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Retrovir nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV ani AIDS. Pacjenci przyjmujący Retrovir lub stosujący inną terapię przeciwretrowirusową pozostają narażeni na wystąpienie zakażeń oportunistycznych lub innych powikłań związanych z zakażeniem wirusem HIV. Należy unikać jednoczesnego podawania ryfampicyny lub stawudyny z zydowudyną (patrz punkt 4.5). Hematologiczne objawy niepożądane: można spodziewać się, że u przyjmujących Retrovir pacjentów z obrazem klinicznym zaawansowanego zakażenia HIV, wystąpi niedokrwistość (zwykle po 6 tygodniach leczenia, lecz niekiedy wcześniej), neutropenia (zwykle po co najmniej 4 tygodniach, lecz niekiedy wcześniej) oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Zdarza się to częściej podczas stosowania większych dawek (1200 do 1500 mg na dobę) i u pacjentów z małą rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie z zaawansowanym zakażeniem HIV (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas kuracji należy starannie monitorować parametry hematologiczne. U pacjentów otrzymujących produkt Retrovir w postaci infuzji, zaleca się wykonywanie badań krwi przynajmniej raz w tygodniu. Jeżeli stężenie hemoglobiny zmniejszy się do wartości pomiędzy 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) i 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości pomiędzy 0,75 a 1,0 × 109/l, dawkę dobową można zmniejszyć do czasu uzyskania dowodów odnowy szpiku kostnego; ewentualnie odnowę można zwiększyć przez krótkie (2-4 tygodniowe) przerwy w leczeniu zydowudyną. Odnowę szpiku zwykle obserwuje się w ciągu 2 tygodni; po tym czasie można ponownie zastosować zydowudynę w zmniejszonych dawkach. Dane dotyczące stosowania produktu Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, przez okres dłuższy niż 2 tygodnie są ograniczone.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpi niedokrwistość znacznego stopnia, zmiana dawkowania może okazać się niewystarczająca do wyeliminowania konieczności przetoczenia krwi (patrz punkt 4.3). Kwasica mleczanowa. Kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano w czasie stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów) obejmują łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne). Śmiertelność w kwasicy mleczanowej jest duża i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zazwyczaj występowała po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów jakiemukolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innym znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Zaburzenia mitochondrialne. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (wzmożone napięcie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie mają wpływu na obecne zalecenia dotyczące stosowania terapii przeciwretrowirusowej u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipoatrofia. Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może być tylko częściowo odwracalna, a poprawa może nastąpić kilka miesięcy po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny. Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Combivir i Trizivir).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy w miarę możliwości zastosować leczenie alternatywne. Stężenia lipidów i glukozy we krwi. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą ulec zwiększeniu stężenia lipidów i glukozy we krwi. Może być to związane z opanowywaniem choroby i ze zmianą stylu życia. Należy właściwie monitorować stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Choroby wątroby. Klirens zydowudyny u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby bez marskości (punktacja Child-Pough 5-6) jest podobny do obserwowanego u zdrowych osób, dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawkowania zydowudyny. U pacjentów z umiarkowaną i ciężką chorobą wątroby (punktacja Child-Pough 7-15) nie można określić specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania ze względu na dużą zmienność w obserwowanym narażeniu na zydowudynę. Dlatego też stosowanie zydowudyny w tej grupie pacjentów nie jest zalecane.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniego produktu. U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Patrz punkt 4.2. Zespół reaktywacji immunologicznej.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne. W wyniku tej reakcji może dojść do nasilenia objawów lub wystąpienia ciężkich objawów klinicznych. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Każdy objaw stanu zapalnego należy ocenić i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano też występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe oraz zespół Guillain-Barrè) w sytuacji poprawy statusu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jednakże okres do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i choroby te, często o atypowej prezentacji, mogą pojawić się wiele miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Pacjenta należy ostrzec przed równoczesnym stosowaniem innych leków bez konsultacji z lekarzem (patrz punkt 4.5). Stosowanie u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby – patrz punkt 4.2). Martwica kości. Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, zwiększony wskaźnik masy ciała), martwicę kości notowano szczególnie u pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV i (lub) długotrwale poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Pacjentowi należy zalecić, aby zgłosił się do lekarza, jeśli wystąpią u niego bóle kończyn i sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania zydowudyny jako części schematu leczenia HIV notowano przypadki zaostrzenia niedokrwistości, związane z podawaniem rybawiryny, jednak dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niewyjaśniony. Dlatego też skojarzone stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane, a ponadto należy rozważyć zastąpienie innym lekiem zydowudyny podawanej w schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeśli został on wcześniej ustalony. Jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których wcześniej stosowana zydowudyna wywoływała niedokrwistość. Substancja pomocnicza o znanym działaniu. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne podawanie zydowudyny i ryfampicyny zmniejsza AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) zydowudyny o 48% ± 34%. Może to spowodować częściową lub całkowitą utratę skuteczności działania zydowudyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny i zydowydyny (patrz punkt 4.4). Zydowudyna i stawudyna są antagonistami in vitro. Dlatego też należy unikać stosowania stawudyny w skojarzeniu z zydowudyną (patrz punkt 4.4). Probenecyd zwiększa AUC zydowudyny o 106% (przedział 100-170%). Należy ściśle obserwować, czy u pacjenta otrzymującego jednocześnie obydwa te leki, nie rozwijają się zaburzenia hematologiczne. Nieznaczne zwiększenie Cmax zydowudyny (o 28%) obserwowano podczas jednoczesnego podawania z lamiwudyną, chociaż całkowite narażenie (AUC) nie było znacząco zmienione. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
U pacjentów otrzymujących zydowudynę opisano kilka przypadków zmniejszenia we krwi stężenia podawanej jednocześnie fenytoiny oraz 1 przypadek zwiększenia tego stężenia. Z tych obserwacji wynika, że u pacjentów otrzymujących jednocześnie obydwa leki należy starannie monitorować stężenie fenytoiny we krwi. Atowakwon. Wydaje się, iż zydowudyna nie wpływa na farmakokinetykę atowakwonu. Jednakże dane farmakokinetyczne wskazują, że atowakwon zmniejsza stopień metabolizmu zydowudyny do jej glukuronidowego metabolitu (stała wartość AUC zydowudyny zwiększyła się o 33%, a najwyższe stężenie metabolitu glukuronidowego w surowicy zmniejszyło o 19%). Wydaje się mało prawdopodobne, aby 3-tygodniowe podawanie atowakwonu w przebiegu leczenia ostrego PCP podczas podawania zydowudyny w dawce 500 lub 600 mg na dobę, mogło prowadzić do zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych związanych z wyższym stężeniem zydowudyny w surowicy.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
Jeśli pacjent jest przez dłuższy czas leczony atowakwonem, należy go szczególnie uważnie obserwować. Wykazano, że jednoczesne z zydowudyną podawanie kwasu walproinowego, flukonazolu lub metadonu powoduje zwiększenie AUC zydowudyny z jednoczesnym zmniejszeniem jej klirensu. Ze względu na ograniczone dane, znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane, ale jeżeli zydowudyna jest stosowana równocześnie z kwasem walproinowym, flukonazolem lub metadonem, pacjenta należy ściśle kontrolować ze względu na potencjalną toksyczność zydowudyny. Równoczesne stosowanie leków o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trymoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych zydowudyny.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
W przypadku konieczności jednoczesnego podawania zydowudyny i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawkę jednego lub więcej leków. Niepełne dane z badań klinicznych nie wskazują na istotnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych na zydowudynę z ko-trymoksazolem, pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w zapobieganiu zakażeniom. Inne leki mogą zmieniać metabolizm zydowudyny wskutek kompetycyjnego hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub bezpośredniego hamowania metabolizmu zachodzącego w mikrosomach wątroby. Są to na przykład (ale nie wyłącznie): kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, indometacyna, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cymetydyna, klofibrat, dapson i izoprynozyna.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
Przed użyciem tych leków w skojarzeniu z produktem Retrovir należy pamiętać o możliwości wystąpienia interakcji, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) opisano ponad 13 000 przypadków kobiet w ciąży i w okresie poporodowym. Dostępne dane dotyczące ludzi zebrane w APR nie wykazują zwiększonego ryzyka ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością w populacji ogólnej (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania zydowudyny w ciąży u ludzi nie zostało ustalone za pomocą właściwie skonstruowanych i dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących występowania wad wrodzonych. Z tego względu stosowanie zydowudyny u kobiet w ciąży należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu. Wykazano, że stosowanie produktu Retrovir u kobiet ciężarnych po 14 tygodniu ciąży, zakażonych wirusem HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety znacząco zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV z matki na płód.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu podstawowym kontrolowanym placebo wykazano, że Retrovir zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód o ok. 70%. W badaniu tym u kobiet ciężarnych liczba komórek CD4 wynosiła od 200 do 1818/mm3 (mediana w grupie leczonej 560/mm3) i rozpoczęto leczenie między 14. a 34. tygodniem ciąży bez wskazań do leczenia produktem Retrovir. Ich nowo narodzone dzieci otrzymywały produkt Retrovir do 6. tygodnia życia. Decyzję, żeby zmniejszyć ryzyko przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko, należy podjąć po rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń wynikających z takiego leczenia. Kobietę ciężarną, która rozważa możliwość zastosowania produktu Retrovir w czasie ciąży w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa HIV na swoje dziecko, należy poinformować, że w niektórych przypadkach może nastąpić przeniesienie wirusa, pomimo prowadzonego leczenia.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie jest znana skuteczność zydowudyny w zapobieganiu przeniesieniu wirusa z matki na dziecko u kobiet zakażonych HIV uprzednio leczonych długotrwale zydowudyną lub innymi lekami przeciwretrowirusowymi lub u kobiet ze zmniejszoną wrażliwością na zydowudynę. Nie są znane długotrwałe skutki narażenia organizmu na działanie zydowudyny in utero oraz w okresie niemowlęcym. Na podstawie wyników badań karcinogenności i mutagenności u zwierząt nie można wykluczyć takich działań u ludzi (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo jakie mają znaczenie te wyniki zarówno dla zakażonych, jak i nie zakażonych noworodków poddanych działaniu produktu Retrovir. Jednak kobiety w ciąży kwalifikowane do leczenia produktem Retrovir, należy informować o tego typu zagrożeniach. Badania ze stosowaniem doustnym zydowudyny u ciężarnych samic szczurów i królików w dawce odpowiednio do 450 i do 500 mg/kg mc./dobę w głównej fazie organogenezy nie wykazały działań teratogennych.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Niemniej jednak stwierdzono statystycznie znamienną większą częstość występowania resorpcji płodów podczas podawania zydowudyny szczurom w dawkach od 150 do 450 mg/kg mc. na dobę i królikom w dawkach 500 mg/kg mc. na dobę. Oddzielne badanie wykazało, że podanie zydowudyny szczurom w dawce 3000 mg/kg mc./dobę, zbliżonej do doustnej średniej dawki śmiertelnej (3683 mg/kg mc. na dobę), powodowało znaczą toksyczność u ciężarnych samic i wywoływało zwiększoną częstość powstawania wad u płodów. Nie stwierdzono w tym badaniu działania teratogennego po stosowaniu mniejszych dawek (600 mg/kg mc. na dobę lub mniej). Karmienie piersi? Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. W rzadkich i wyjątkowych sytuacjach, gdy nie jest dostępny preparat zastępujący mleko matki, a pacjentka rozważa karmienie piersią w czasie stosowania terapii przeciwretrowirusowej, należy postępować zgodnie z lokalnymi oficjalnymi wytycznymi dotyczącymi karmienia piersią.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobietom zakażonym wirusem HIV, średnie stężenia zydowudyny w surowicy i w mleku były podobne. W innych badaniach przeprowadzonych po doustnym podaniu 300 mg zydowudyny dwa razy na dobę (zarówno tylko produktu Retrovir, jak i produktów Combivir i Trizivir) stosunek stężenia zydowudyny w mleku matki do stężenia w osoczu matki wynosił od 0,4 do 3,2. Średnie stężenie zydowudyny w osoczu niemowląt wynosiło 24 ng/ml w dniu porodu i było poniżej limitu w ujęciu ilościowym testu (30 ng/ml) w badaniach w 2., 6., 14. i 24. tygodniu po urodzeniu. Wewnątrzkomórkowe stężenie trifosforanu zydowudyny (czynny metabolit zydowudyny) u niemowląt karmionych piersią nie zostało zmierzone i w związku z tym nie jest znane kliniczne znaczenie zmierzonego stężenia związku macierzystego w osoczu. Płodność Zydowudyna podawana w dawkach doustnych do 450 mg/kg mc./dobę nie wpływała na płodność szczurów.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych dotyczących wpływu produktu Retrovir na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu produktu Retrovir na liczbę, morfologię ani na ruchliwość plemników u mężczyzn.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Retrovir koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji stosowany jest zwykle u pacjentów hospitalizowanych i w związku z tym ocena zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie jest zwykle konieczna. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ produktu Retrovir na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie farmakologii substancji czynnej nie da się przewidzieć ujemnego wpływu leku. Jednakże oceniając zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn przez pacjenta, należy uwzględnić jego ogólny stan kliniczny oraz działania niepożądane produktu Retrovir.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Profil zdarzeń niepożądanych jest podobny u dorosłych i u dzieci. Do najcięższych objawów niepożądanych wywoływanych przez zydowudynę należą: niedokrwistość (podczas leczenia której może być konieczne toczenie krwi), neutropenia i leukopenia. Częściej notuje się je u pacjentów leczonych większymi dawkami (1200-1500 mg/dobę) oraz u chorych w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie wtedy, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano zmniejszoną rezerwę szpikową), a zwłaszcza jeśli liczba komórek CD4 jest mniejsza niż 100/mm3. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawek zydowudyny lub odstawienie leku (patrz punkt 4.4). Zwiększoną częstość neutropenii notowano również wtedy, gdy liczba komórek obojętnochłonnych, stężenia hemoglobiny i witaminy B12 były niskie przed rozpoczęciem leczenia produktem Retrovir. Następujące objawy niepożądane stwierdzono u pacjentów leczonych produktem Retrovir.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zdarzenia niepożądane rozpatrywane jako mające związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: niedokrwistość (czasami powodująca konieczność przetoczenia krwi), neutropenia i leukopenia Niezbyt często: trombocytopenia i pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego Rzadko: wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: nadmierne stężenie kwasu mlekowego Rzadko: kwasica mleczanowa bez hipoksemii, jadłowstręt Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia psychiczne Rzadko: lęk i depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Często: zawroty głowy Rzadko: bezsenność, parestezje, senność, otępienie, drgawki Zaburzenia serca Rzadko: kardiomiopatia Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność Rzadko: kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha i biegunka Niezbyt często: wzdęcia Rzadko: zapalenie trzustki, przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie smaku i dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny we krwi Rzadko: choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: wysypka i świąd Rzadko: przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka i potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni Niezbyt często: miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: częste oddawanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka, uogólnione bóle i astenia Rzadko: dreszcze, bóle w klatce piersiowej i objawy grypopodobne Doświadczenie w stosowaniu produktu Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, u dorosłych przez okres dłuższy niż 2 tygodnie jest ograniczone, choć niektórzy pacjenci byli leczeni nawet przez 12 tygodni.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia. Odczyny miejscowe pojawiały się niezbyt często. Dostępne dane z badań kontrolowanych placebo i z badań otwartych wskazują, że częstość występowania nudności i innych często notowanych klinicznych działań niepożądanych stale zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia produktem Retrovir. Objawy niepożądane podczas stosowania produktu Retrovir w zapobieganiu przenoszenia wirusa z kobiety ciężarnej na płód. W badaniu kontrolowanym placebo, kliniczne działania niepożądane i nieprawidłowe wyniki laboratoryjne były podobne w grupie otrzymującej Retrovir i w grupie placebo. Jednakże u kobiet ciężarnych przed porodem, w grupie leczonej zydowudyną, często obserwowano tendencję do występowania lekkiej lub średnio nasilonej niedokrwistości.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
W tym samym badaniu stężenie hemoglobiny u noworodków otrzymujących zgodnie ze wskazaniem produkt Retrovir było nieznacznie niższe niż u noworodków z grupy placebo. Nie zachodziła jednak konieczność przetaczania krwi. Niedokrwistość ustępowała w ciągu 6 tygodni od zakończenia podawania leku. Inne kliniczne objawy niepożądane oraz zmiany w parametrach laboratoryjnych były podobne jak w grupie placebo. Nieznane są odległe skutki narażenia organizmu na działanie produktu Retrovir in utero oraz w okresie niemowlęcym. U pacjentów leczonych analogami nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4). Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków. Pacjentów przyjmujących Retrovir należy często badać i przeprowadzać wywiad w celu wykrycia objawów lipoatrofii.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
W razie stwierdzenia rozwoju lipoatrofii, nie należy kontynuować leczenia produktem Retrovir (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększać się stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe oraz zespół Guillain-Barrè), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Notowano występowanie martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Nie stwierdzono specyficznych objawów niepożądanych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny, z wyjątkiem wymienionych w działaniach niepożądanych. Leczenie W przypadku przedawkowania należy starannie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy zatrucia (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na eliminację zydowudyny, natomiast zwiększają usuwanie jej metabolitu glukuronidowego.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, ATC: J05A F01. Zydowudyna jest lekiem przeciwwirusowym, silnie działającym in vitro przeciwko retrowirusom, w tym przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności HIV. Zarówno w komórkach zakażonych, jak i niezakażonych, zydowudyna ulega fosforylacji przez komórkową kinazę tymidynową do pochodnej monofosforanowej (MP). Kolejne etapy fosforylacji monofosforanu zydowudyny – do difosforanu (DP), a później do trifosforanu (TP), są katalizowane odpowiednio przez komórkową kinazę tymidylanową i kinazy nieswoiste. Trifosforan zydowudyny działa jednocześnie jako inhibitor i substrat odwrotnej transkryptazy wirusa. Dalsze tworzenie prowirusowego DNA zostaje zablokowane przez wbudowanie trifosforanu zydowudyny do łańcucha DNA, w następstwie czego dochodzi do zakończenia replikacji łańcucha.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Konkurencyjne powinowactwo trifosforanu zydowudyny do odwrotnej transkryptazy HIV jest około 100-krotnie większe od powinowactwa do komórkowej polimerazy alfa-DNA. Wirusologia Trwają badania nad związkiem wrażliwości HIV na zydowudynę in vitro, a kliniczną reakcją pacjentów na leczenie. Badania wrażliwości in vitro nie były standaryzowane, można więc spodziewać się różnych wyników, w zależności od czynników metodologicznych. Opisywano szczepy HIV wyizolowane od pacjentów długotrwale leczonych produktem Retrovir, wykazujące in vitro zmniejszoną wrażliwość na zydowudynę. Dostępne dane wskazują, że częstość występowania takich szczepów oraz stopień zmniejszenia ich wrażliwości są znacznie mniejsze u pacjentów w początkowym stadium zakażenia HIV, niż u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby. Zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie się szczepów opornych ogranicza kliniczną przydatność stosowania zydowudyny w monoterapii.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki końcowe badań klinicznych wskazują, że zydowudyna, szczególnie w skojarzeniu z lamiwudyną, a także z dydanozyną lub zalcytabiną powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka progresji choroby i zmniejszenie śmiertelności. Jak wykazano, dodanie inhibitora proteazy do połączenia zydowudyny z lamiwudyną powoduje dodatkową korzyść w opóźnianiu postępu choroby i wydłuża przeżycie w porównaniu do leczenia dwoma lekami. Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy HIV oporne na zydowudynę mogą stać się ponownie wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporność na lamiwudynę. Ponadto w badaniach in vivo stwierdza się, że połączenie lamiwudyny z zydowudyną opóźnia powstanie opornych na zydowudynę szczepów wirusa HIV u osób dotychczas nieleczonych przeciwko retrowirusom. W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną a innymi substancjami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna, lamiwudyna i interferon-alfa).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność w stosunku do analogów tymidyny (jednym z nich jest zydowudyna) została dobrze określona i jest spowodowana stopniową akumulacją do sześciu specyficznych mutacji kodonów 41, 67, 70, 210, 215 i 219 enzymu odwrotnej transkryptazy. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidynowych poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu mutacji. Pojedyncze mutacje analogów tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy. Dwa rodzaje oporności wielolekowej, pierwszy charakteryzujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV i drugi, obejmujący mutację T69S w połączeniu z włączeniem fragmentu 6 par zasad w tej samej pozycji, powodują fenotypową oporność w stosunku do AZT, jak również w stosunku do innych zarejestrowanych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Każda z tych dwu wielonukleozydowych mutacji poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne. Jak wykazano w badaniu ACTG076, Retrovir jest skuteczny w zmniejszaniu częstości przenoszenia wirusa HIV-1 z matki na dziecko (23% w grupie placebo versus 8% w grupie leczonych zydowudyną), gdy Retrovir podawano (w dawce 100 mg pięć razy na dobę) kobietom ciężarnym (od 14. do 34. tyg. ciąży) z wirusem HIV i ich nowo narodzonym dzieciom (w dawce 2 mg/kg mc. co 6 h) do 6. tygodnia życia. W krótszym badaniu 1998 Tajlandia CDC podawano Retrovir tylko doustnie (300 mg dwa razy na dobę), od 36. tygodnia ciąży do czasu porodu; także zmniejszyła się częstość przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko (19% w grupie placebo versus 9% w grupie leczonych zydowudyną). Te wyniki badań, a także wyniki publikowanych badań porównujących stosowanie zydowudyny w zapobieganiu przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko wykazały, że krótkie leczenie matek (od 36.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia ciąży) jest mniej skuteczne w zmniejszaniu przenoszenia wirusa w okresie okołoporodowym niż dłuższe leczenie matek (od 14. do 34. tygodnia ciąży). W rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zebrano dane ponad 13 000 przypadków ekspozycji na zydowudynę podczas ciąży, zakończonych żywymi urodzeniami. Dane te obejmują ponad 4 100 ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży, ponad 9 300 ekspozycji w drugim lub trzecim trymestrze ciąży i uwzględniają wystąpienie odpowiednio 133 i 264 wad rozwojowych. Częstość występowania (95% CI) wad w pierwszym trymestrze wyniosła 3,2% (2,7%, 3,8%), a w drugim lub trzecim trymestrze, 2,8% (2,5%, 3,2%). Wartości te nie są znamiennie większe niż te odnotowane w dwóch opartych na danych populacyjnych systemach nadzoru (odpowiednio 2,72 na 100 żywych urodzeń i 4,17 na 100 żywych urodzeń).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dane z APR nie wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością w populacji ogólnej.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dorośli Wchłanianie U pacjentów otrzymujących zydowudynę w dawkach 1 do 5 mg/kg masy ciała 3-6 razy na dobę, podawanych w jednogodzinnych infuzjach dożylnych, zaobserwowany profil farmakokinetyczny był niezależny od podanej dawki. Po podaniu zydowudyny osobom dorosłym w dawce 2,5 mg/kg masy ciała co 4 godziny w jednogodzinnych infuzjach dożylnych, w stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie zydowudyny w osoczu (CSSmax) oraz stężenie minimalne (CSSmin) wynosiły odpowiednio 4,0 i 0,4 µM (1,1 i 0,1 µg/ml). Dystrybucja W badaniach nad produktem Retrovir podawanym dożylnie średni okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej, średni całkowity klirens ustrojowy oraz objętość dystrybucji wynosiły odpowiednio 1,1 godziny, 27,1 ml/min/kg oraz 1,6 l/kg. U dorosłych stosunek stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu w 2-4 h po podaniu dawki leku wynosi średnio ok. 0,5.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nieliczne dane wskazują, że zydowudyna przenika przez łożysko. Lek można wykryć zarówno w płynie owodniowym, jak i we krwi płodu. Zydowudynę wykryto także w nasieniu i w mleku. Zydowudyna wiąże się stosunkowo słabo z białkami osocza (34-38%), a więc interakcje z innymi substancjami czynnymi, spowodowane wypieraniem z miejsc wiązania, są mało prawdopodobne. Metabolizm Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 5'-glukuronid, który stanowi ok. 50-80% podanej dawki, wydalanej z moczem. 3'amino-3'-deoksytymidyna (AMT) została zidentyfikowana jako metabolit po podaniu dożylnym zydowudyny. Eliminacja Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki. Dzieci Wchłanianie U dzieci w wieku powyżej 5-6 miesięcy profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do profilu oznaczonego u dorosłych.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu leku w infuzji dożylnej w dawce 80 mg, 120 mg i 160 mg na m2 powierzchni ciała wartości CSSmax wynosiły odpowiednio 1,46 µg/ml, 2,26 µg/ml i 2,96 µg/ml. Dystrybucja Po podaniu leku dożylnie, średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz całkowitego klirensu wynosiły odpowiednio 1,5 godziny i 30,9 ml/min/kg. U dzieci średnia wartość stosunku stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosiła: 0,52-0,85 po upływie 0,5-4 h po doustnym podaniu leku, 0,87 po upływie 1-5 h po podaniu leku w jednogodzinnej infuzji dożylnej, 0,24 w stanie stacjonarnym po podaniu leku w ciągłej infuzji dożylnej. Metabolizm Głównym metabolitem zydowudyny jest 5'-glukuronid. Po dożylnym podaniu leku 29% podanej dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, a 45% w postaci glukuronidu.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki. Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki zydowudyny u noworodków wykazują zmniejszone sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, a w konsekwencji zwiększoną biodostępność, zmniejszony klirens leku oraz wydłużony okres półtrwania u noworodków poniżej 14. dnia życia. U dzieci powyżej 14. dnia życia farmakokinetyka zydowudyny jest podobna jak u dorosłych. Ciąża Farmakokinetyka zydowudyny została przebadana u 8 kobiet podczas ostatniego trymestru ciąży. Wraz z rozwojem ciąży nie obserwowano kumulacji zydowudyny. Farmakokinetyka zydowudyny była podobna, jak u dorosłych kobiet niebędących w ciąży. Z powodu biernego przenikania przez łożysko, stężenie zydowudyny w osoczu noworodków w czasie porodu było zasadniczo podobne do występującego w osoczu matki podczas porodu.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych dotyczących farmakokinetyki zydowudyny u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens zydowudyny po podaniu doustnym był o około 50% mniejszy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa i dializa otrzewnowa nie mają istotnego wpływu na eliminację zydowudyny, jednak zwiększają eliminację nieczynnego metabolitu glukuronidowego. Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny, podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością nerek, są niepełne (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny, podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby, są niepełne (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność W teście Amesa nie wykazano mutagenności leku, natomiast słabe działanie mutagenne obserwowano w badaniach na komórkach chłoniaka myszy. Również badanie transformacji komórek in vitro dało pozytywne wyniki. W badaniach limfocytów ludzkich in vitro oraz teście jąderkowym u myszy i szczurów in vivo po wielokrotnym podawaniu leku doustnie obserwowano uszkodzenia chromosomów. Badania cytogenetyczne szczurów nie wykazały uszkodzeń chromosomów in vivo. Badania limfocytów krwi obwodowej 11 chorych na AIDS wykazały częstsze występowanie pęknięć chromosomów u osób otrzymujących Retrovir. Badania pilotażowe wykazały, że zydowudyna jest włączana do DNA jąder leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet w ciąży, przyjmujących zydowudynę z powodu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesieniu wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów z krwi pępowinowej noworodków urodzonych przez matki leczone zydowudyną.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; stopień narażenia na te leki odpowiadał występującemu u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy stopień włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą liczbę skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Rakotwórczość W badaniach oceniających wpływ rakotwórczy zydowudyny podawanej doustnie szczurom i myszom, stwierdzono późne występowanie nowotworów nabłonkowych pochwy. U żadnego gatunku ani płci nie stwierdzono żadnych innych nowotworów, które można by przypisać leczeniu zydowudyną.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Późniejsze badanie oceniające działanie rakotwórcze w obrębie pochwy potwierdziło hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy gryzoni na działanie niezmetabolizowanej zydowudyny występującej w dużych stężeniach w moczu. Ponadto przeprowadzono dwa badania oceniające przezłożyskowy wpływ rakotwórczy u myszy. W jednym z badań przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Badań Nad Rakiem w USA, podawano zydowudynę ciężarnym samicom myszy w maksymalnej tolerowanej dawce od 12. do 18. dnia ciąży. U potomstwa narażonego na działanie największych dawek (420 mg/kg mc.) obserwowano w rok po urodzeniu zwiększoną częstość występowania nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego. W drugim badaniu podawano zydowudynę w dawkach do 40 mg/kg mc. przez 24 miesiące począwszy od 10. dnia ciąży. Oceniano wpływ takiego leczenia na częstość występowania późnych nowotworów nabłonkowych pochwy.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Częstość i początek występowania nowotworów był podobny do obserwowanych w standardowych badaniach wpływu karcinogennego (patrz wyżej). Drugie badanie wykazało, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen. Można stwierdzić, że dane uzyskane z pierwszego badania, dotyczącego przezłożyskowych działań karcinogennych, wskazują na hipotetyczne ryzyko, podczas gdy zmniejszenie ryzyka zakażenia HIV dziecka przez zakażoną matkę podczas ciąży na skutek przyjmowania zydowudyny zostało dobrze udowodnione.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas solny Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30C. Chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z oranżowego szkła zamknięte korkami z gumy bromobutylowej i aluminiowymi kapslami w tekturowym pudełku – 5 fiolek po 20 ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy podawać, po rozcieńczeniu, w powolnej infuzji dożylnej trwającej 60 minut. Produktu Retrovir nie należy podawać domięśniowo.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczanie Produkt Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy rozcieńczyć przed podaniem. Odpowiednią objętość koncentratu (patrz 4.2. Dawkowanie i sposób podawania) należy dodać do 5% roztworu glukozy do infuzji i wymieszać tak, aby uzyskane stężenie zydowudyny wyniosło 2 mg/ml lub 4 mg/ml. Rozcieńczenia takie zachowują swe właściwości fizykochemiczne przez okres do 48 godzin zarówno w temperaturze 5C, jak i 25C. Ponieważ produkt nie zawiera środków konserwujących, rozcieńczenia należy dokonać w warunkach jałowych, najlepiej bezpośrednio przed podaniem, zaś niewykorzystaną część leku należy wyrzucić. Nie stosować produktu, jeśli przed rozcieńczeniem, po rozcieńczeniu lub w trakcie jego podawania pojawi się widoczne zmętnienie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Combivir 150 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 150 mg/300 mg zawiera 0,945 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Białe lub prawie białe tabletki powlekane w kształcie kapsułek, z kreską dzielącą i z wytłoczonym kodem „GXFC3” po obu stronach.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Combivir jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Combivir powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Combivir można przyjmować na czczo lub w trakcie posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku, tabletki należy połykać w całości (nierozkruszone). Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg Zalecana dawka preparatu Combivir to 1 tabletka dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała od 21 kg do 30 kg Zalecaną doustną dawką preparatu Combivir jest pół tabletki rano i cała tabletka wieczorem. Dzieci o masie ciała od 14 kg do 21 kg Zalecaną doustną dawką preparatu Combivir jest pół tabletki dwa razy na dobę.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Sposób dawkowania u dzieci o masie ciała 14-30kg oparty jest głównie na modelowaniu farmakokinetycznym ustalonym na podstawie danych z badań klinicznych z użyciem pojedynczych składników lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na możliwość wystąpienia nadmiernej ekspozycji farmakokinetycznej na zydowudynę należy zapewnić ścisłe kontrolowanie tych pacjentów. Jeśli u pacjentów o masie ciała od 21-30 kg wystąpi brak tolerancji żołądkowo-jelitowej, można zastosować alternatywny schemat dawkowania pół tabletki 3 razy na dobę w celu poprawy tolerancji. Nie należy stosować preparatu Combivir w tabletkach u dzieci o masie ciała poniżej 14 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w odniesieniu do masy ciała dziecka. U tych pacjentów lamiwudynę i zydowudynę należy podawać jako oddzielne preparaty zgodnie z zalecanym dawkowaniem dotyczącym tych produktów. Dla tych pacjentów i dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, dostępne są roztwory doustne lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
W przypadkach, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania jednego ze składników preparatu lub zmniejszenia dawki jednego z nich, można zastosować oddzielne preparaty lamiwudyny lub zydowudyny, dostępne w postaci tabletek lub kapsułek i roztworu doustnego. Zaburzenie czynności nerek Stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek na skutek zmniejszenia klirensu (patrz punkt 4.4). Dlatego też u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min), w przypadku konieczności zmiany dawkowania, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych preparatów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zaburzenie czynności wątroby Ograniczone dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszoną glukuronidację.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby. Jednak może zajść konieczność zmiany dawkowania zydowudyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, dlatego zaleca się podawanie im lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych preparatów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zmiana dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Zmiana dawkowania zydowudyny może być konieczna w przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 9,0 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się poniżej 1,0 x 10 9 /l (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ponieważ dostosowanie dawki preparatu Combivir nie jest wówczas możliwe, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych preparatów.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (<0,75 x 10 9 /l) lub z małym stężeniem hemoglobiny (< 7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l). Z tego powodu preparat Combivir jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W tym punkcie zawarte są specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszące się zarówno do lamiwudyny, jak i zydowudyny. Nie ma dodatkowych specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności odnoszących się do preparatu złożonego Combivir. Zaleca się, aby podawać oddzielnie preparaty lamiwudyny i zydowudyny w przypadkach, kiedy zachodzi konieczność dostosowywania dawek (patrz punkt 4.2). W tych przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Należy unikać stosowania stawudyny z zydowudyną w tym samym czasie (patrz punkt 4.5). Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących Combivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania związane z zakażeniem HIV. Dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażenia HIV.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Niepożądane reakcje hematologiczne Można oczekiwać, że u chorych leczonych zydowudyną wystąpi niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Występują one częściej przy wyższych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV. U pacjentów leczonych preparatem Combivir należy starannie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.3). Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tygodnia leczenia. U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. U chorych we wczesnym stadium zakażenia HIV hematologiczne objawy niepożądane występują rzadko. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowo może być konieczna zmiana dawkowania zydowudyny, jeżeli podczas leczenia preparatem Combivir u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny < 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,0 x 10 9 /l (patrz pkt. 4.2). Jeżeli odpowiednie dobranie dawki preparatu Combivir nie będzie możliwe, wówczas należy zastosować zydowudynę i lamiwudynę jako oddzielne preparaty. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zapalenie trzustki Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie preparatu Combivir należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Kwasica mleczanowa Podczas stosowania zydowudyny zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej, zazwyczaj związanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów we krwi), obejmują lekkie objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne). Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy nadmiaru mleczanów we krwi i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego zwiększenia aktywności aminotransferaz, leczenie zydowudyną należy przerwać. Należy zachować ostrożność podczas podawania zydowudyny każdemu pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (obejmującymi przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Szczególnie narażeni mogą być pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipoatrofia Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, która ma związek z toksycznością mitochondrialną. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może nie być odwracalna po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny. Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Combivir i Trizivir). W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy zastosować leczenie alternatywne.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP) . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby wątroby Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia HIV i zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania zydowudyny nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych preparatów.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli leczenie preparatem Combivir pacjentów jednocześnie zakażonych HBV zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji HBV przez 4 miesiące, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby. U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się o poradę lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Produktu leczniczego Combivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących produkt Combivir, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie produktu Combivir i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny. Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowo- jelitowe i zaburzenia czynności wątroby). Pacjentów przyjmujących produkt Combivir, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30-49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu produktu Combivir. Należy przerwać stosowanie produktu Combivir i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Combivir zawiera zydowudynę i lamiwudynę i dlatego jakiekolwiek interakcje dotyczące każdego z tych leków mogą wystąpić także podczas stosowania produktu leczniczego Combivir. W badaniach klinicznych wykazano, że nie występują istotne klinicznie interakcje między lamiwudyną i zydowudyną. Zydowudyna jest metabolizowana głównie przez enzymy UGT; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmieniać narażenie na zydowudynę. Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywne wydzielanie nerkowe lamiwudyny do moczu dobywa się przy udziale nośników kationów organicznych (ang.: OCTs – organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT lub z lekami nefrotoksycznymi może zwiększać narażenie na lamiwudynę.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
Lamiwudyna i zydowudyna nie są w istotnym stopniu metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P 450 (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) ani nie wywołują zahamowania albo indukcji tych układów enzymatycznych. Dlatego mało prawdopodobne są interakcje z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez główne enzymy P 450 . Badania interakcji były wykonywane tylko u dorosłych. Poniższej listy nie należy uważać za wyczerpującą, ale reprezentatywną dla badanych grup leków.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
Leki według grupy terapeutycznej Interakcja Zmiana średnichgeometrycznych (%)(Możliwy mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje

Dydanozyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Dydanozyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków.
Stawudyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane.
Stawudyna/Zydowudyna Antagonizm in vitro dotyczący aktywności przeciw HIV może powodować zmniejszenieskuteczności obu leków.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Atowakwon/Zydowudyna Nie ma badań interakcji Dostępne jedynie ograniczone
leków. dane, znaczenie kliniczne nie
Atowakwon/Zydowudyna Zydowudyna AUC 33% jest znane.
(750 mg dwa razy na dobę zposiłkami/ 200 mg trzy razy na Atowakwon AUC 
dobę)
Klarytromycyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Oddzielne podanie produktu Combivir i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin.
Klarytromycyna/Zydowudyna (500 mg dwa razy nadobę/100 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC 12%
Trimetoprym/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w dawcepojedynczej) Lamiwudyna: AUC 40%Trimetoprym: AUC Sulfametoksazol: AUC  Nie ma potrzeby dostosowania dawki, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).
(Zahamowanie aktywności nośnika kationów organicznych) W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko- trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawki trimetoprymu/sulfametoksazolu do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badanei należy unikać ich stosowania.
Trimetoprym/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Flukonazol/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawówtoksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC 74% (inhibicja UGT)

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.
Ryfampicyna/Zydowudyna(600 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC 48%(indukcja UGT)

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje

Fenobarbital/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.
Fenobarbital/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków.Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu nadrodze indukcji UGT.
Fenytoina/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Należy obserwować stężenie fenytoiny.
Fenytoina/Zydowudyna Fenytoina AUC 
Kwas walproinowy/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy nadobę) Zydowudyna AUC 80% (inhibicja UGT )

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORAH1)
Ranitydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationóworganicznych. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Ranitydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków.
Cymetydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationóworganicznych. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Cymetydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje

LEKI CYTOTOKSYCZNE
Kladrybina/lamiwudyna Nie badano interakcji.In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny,co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu.Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudynyz kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje

OPIOIDY
Metadon/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).U większości pacjentów, konieczność dostosowania dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być konieczne ponowne dostosowanie dawki metadonu.
Metadon/Zydowudyna (30 do 90 mg raz na dobę/200 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC 43% Metadon AUC 

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje

LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO
Probenecyd/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawówtoksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Probenecyd/Zydowudyna (500 mg cztery razy nadobę/2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC 106% (Inhibicja UGT)

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje

INNE LEKI
Roztwór sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) / lamiwudyna Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%. Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Combivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1 w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
Skróty:  = zwiększenie;  =zmniejszenie;  = brak znaczącej zmiany; AUC=powierzchnia pod krzywą stężenia w czasie; Cmax=największe obserwowane stężenie; CL/F= klirens po podaniu doustnym Zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną notowano wtedy, gdy zydowudyna była częścią schematu stosowanego do leczenia HIV, chociaż dokładny mechanizm nie został wyjaśniony. Jednoczesne stosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonym schemacie ART, jeżeli taki już został rozpoczęty. Byłoby to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niedokrwistość wywołana przez zydowudynę. Równoczesne leczenie, szczególnie leczenie ostrych stanów chorobowych, z zastosowaniem produktów leczniczych o potencjalnym działaniu nekrotycznym lub mielosupresyjnym (np.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny. W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu Combivir i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie monitorować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem (patrz powyżej informacja o interakcjach, odnosząca się do lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Aktualnie wykazano zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka. Duża ilość danych dotyczących stosowania lamiwudyny lub zydowudyny u kobiet w ciąży wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia na każdy z leków w pierwszym trymestrze, z których ponad 2000 dotyczy narażenia na lamiwudynę i zydowudynę w skojarzeniu). Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą powyżej dużą ilość danych.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Substancja czynna produktu Combivir może hamować replikację DNA komórkowego. W jednym badaniu na zwierzętach zydowudyna była karcinogenem przezłożyskowym (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, takimi jak Combivir, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nawrotu zapalenia wątroby po zaprzestaniu stosowania lamiwudyny. Zaburzenia mitochondrialne: w warunkach in vitro i in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna są wydzielane do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do występujących w surowicy. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobiecie zakażonej HIV, średnie stężenie zydowudyny było podobne w mleku matki i w osoczu. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie wykazano wpływu zydowudyny ani lamiwudyny na osłabienie płodności.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych dotyczących wpływu na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu zydowudyny na liczbę, budowę czy ruchliwość plemników u mężczyzn.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Reakcje niepożądane obserwowano w trakcie leczenia pacjentów z HIV, zarówno podczas oddzielnego stosowania lamiwudyny i zydowudyny, jak i w leczeniu skojarzonym. W większości przypadków nie jest jasne, czy objawy te zależały bezpośrednio od lamiwudyny, zydowudyny lub innych leków, czy też były konsekwencją przebiegu samej choroby. Ponieważ Combivir zawiera lamiwudynę i zydowudynę, rodzaj i ciężkość objawów niepożądanych, których można spodziewać się podczas jego stosowania, powinny być typowe dla obu zawartych w nim składników. Nie ma doniesień o zwiększaniu się toksyczności lamiwudyny i zydowudyny podczas ich jednoczesnego podawania. Podczas stosowania zydowudyny obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4). Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Pacjentów przyjmujących Combivir należy często badać i przeprowadzać wywiad w celu wykrycia objawów lipoatrofii. W razie stwierdzenia rozwoju lipoatrofii, nie należy kontynuować leczenia produktem Combivir (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Lamiwudyna Reakcje niepożądane rozpatrywane jako mające związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według układów, narządów i częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: neutropenia i niedokrwistość (obie czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy, bezsenność Bardzo rzadko: przypadki obwodowej neuropatii (lub parestezji) Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Często: kaszel, objawy ze strony nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze, biegunka Rzadko: Przypadki zapalenia trzustki. Wzrost aktywności amylazy w surowicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko: zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Często: bóle stawów, choroby mięśni Rzadko: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: zmęczenie, osłabienie, gorączka Zydowudyna Profil reakcji niepożądanych jest podobny u dorosłych i u młodzieży.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Do najcięższych działań niepożądanych wywoływanych przez zydowudynę należą: niedokrwistość (której leczenie może wymagać przetoczeń krwi), neutropenia i leukopenia. Częściej notuje się je u pacjentów leczonych większymi dawkami (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie wtedy, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano zmniejszoną rezerwę szpikową), oraz szczególnie u pacjentów, u których liczba komórek CD4 jest mniejsza niż 100/mm 3 (patrz punkt 4.4). Częstość występowania neutropenii jest także większa u pacjentów, u których na początku leczenia zydowudyną notowano zmniejszoną liczbę granulocytów obojętnochłonnych, małe stężenia hemoglobiny i witaminy B 12 w surowicy. Działania niepożądane rozpatrywane jako mające możliwy związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według układów, narządów i częstości występowania.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Częstość jest określana następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często : niedokrwistość, neutropenia i leukopenia Niezbyt często : trombocytopenia i pancytopenia (z hipolazją szpiku kostnego) Rzadko : czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko : niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko : kwasica mleczanowa bez hipoksemii, brak łaknienia Zaburzenia psychiczne Rzadko : niepokój i depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często : bóle głowy Często : zawroty głowy Rzadko : bezsenność, parestezje, senność, otępienie, drgawki Zaburzenia serca Rzadko : kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często : duszność Rzadko : kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często : nudności Często : wymioty, bóle brzucha i biegunka Niezbyt często : wzdęcia Rzadko : przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie smaku i dyspepsja; zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często : wzrost we krwi aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny Rzadko : choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często : wysypka i świąd Rzadko : przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka i potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często : bóle mięśni Niezbyt często : miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko : częste oddawanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko : ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często : złe samopoczucie Niezbyt często : gorączka, uogólnione bóle i astenia Rzadko : dreszcze, bóle w klatce piersiowej i objawy grypopodobne Dostępne dane z badań kontrolowanych placebo i z badań otwartych wskazują, że częstość występowania nudności i innych często notowanych klinicznych zdarzeń niepożądanych stale zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia zydowudyną.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Istnieją nieliczne doświadczenia na temat przedawkowania preparatu Combivir. Nie określono charakterystycznych objawów podmiotowych i przedmiotowych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny lub lamiwudyny poza tymi, które wymieniono w punkcie dotyczącym działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią objawy toksyczności (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować rutynowe postępowanie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w przypadku jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, chociaż taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego. W celu uzyskania szczegółowych informacji lekarz powinien zapoznać się z informacjami dotyczącymi lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, preparaty złożone, kod ATC: J05AR01 Lamiwudyna i zydowudyna są analogami nukleozydów, które wykazują działanie przeciwko wirusowi HIV. Ponadto lamiwudyna wykazuje działanie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Obydwa leki są przekształcane wewnątrzkomórkowo do ich aktywnych pochodnych odpowiednio 5’- trójfosforanu (TP) lamiwudyny i 5’-TP zydowudyny. Główny mechanizm ich działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Lamiwudyna-TP i zydowudyna-TP hamują selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro ; lamiwudyna wykazuje także działanie przeciwko opornym na zydowudynę wyizolowanym z materiału klinicznego wirusom HIV.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna i newirapina). W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna i interferon-alfa). Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro . Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej). Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside analogue reverse-transcriptase inhibitors , NRTI) niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydowych leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane. Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku .
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność w stosunku do analogów tymidyny (jednym z nich jest zydowudyna) została dobrze określona i jest wywołana przez stopniową kumulację, aż do sześciu specyficznych mutacji kodonów 41, 67, 70, 210, 215 i 219 odwrotnej transkryptazy HIV. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidyny poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu mutacji. Same mutacje analogów tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy. Dwa rodzaje oporności wielolekowej, pierwszy cechujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV i drugi, obejmujący mutację T69S wraz z wstawieniem 6 par zasad w tej samej pozycji, powodują fenotypową oporność w stosunku do AZT, jak również w stosunku do innych dopuszczonych do obrotu nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Każdy z tych dwu rodzajów mutacji oporności wielonukleozydowej poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne. Doświadczenia kliniczne W badaniach klinicznych lamiwudyna w połączeniu z zydowudyną powoduje zmniejszenie miana wirusa HIV-1 i wzrost liczby komórek CD4. Wyniki końcowe badań klinicznych wskazują, że lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka postępu choroby i umieralności. Lamiwudyna i zydowudyna są szeroko stosowane jako składniki terapii przeciwretrowirusowej, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi lekami z tej samej grupy (NRTI - nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) lub z innych grup (PI - inhibitory proteazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). Zestawy wielolekowe terapii przeciwretrowirusowej zawierające lamiwudynę, jak wykazano, są skuteczne zarówno u pacjentów, u których dotychczas nie stosowano leków przeciwretrowirusowych, jak i u pacjentów, u których występują zmutowane wirusy M184V.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dowody z badań klinicznych pokazują, że lamiwudyna z zydowudyną opóźniają powstawanie opornych na zydowudynę mutantów u osób uprzednio nie leczonych przeciwretrowirusowo. U pacjentów otrzymujących lamiwudynę i zydowudynę z jednoczesnym dodatkowym leczeniem przeciwretrowirusowym lub bez niego i u których występują mutanty wirusa M184V, także następuje opóźnienie powstawania mutacji powodujących oporność na zydowudynę i stawudynę (mutacje analogów tymidyny; ang. Thymidine Analogue Mutations - TAM). Zależność pomiędzy wrażliwością in vitro wirusa HIV na lamiwudynę i zydowudynę, a kliniczną odpowiedzią na terapię zawierającą lamiwudynę lub zydowudynę jest aktualnie badana. Lamiwudyna w dawce 100 mg raz na dobę działa skutecznie w leczeniu pacjentów dorosłych z przewlekłym zakażeniem wątroby wirusem HBV (szczegóły badań klinicznych, patrz informacja dotycząca preparatu Zeffix).
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże w przypadku leczenia zakażenia HIV tylko dawka lamiwudyny 300 mg raz na dobę (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wykazuje skuteczność. Nie przeprowadzono szczegółowych badań lamiwudyny u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i wirusem HBV.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamiwudyna i zydowudyna są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Biodostępność lamiwudyny po podaniu doustnym u dorosłych mieści się zazwyczaj w przedziale 80-85%, a zydowudyny w przedziale 60-70%. W badaniu biorównoważności porównano Combivir z lamiwudyną w dawce 150 mg i zydowudyną w dawce 300 mg, podawanymi jednocześnie w tabletkach. Badano także wpływ pokarmu na szybkość wchłaniania leku. Stwierdzono, że preparat Combivir podany na czczo wykazuje biorównoważność w stosunku do lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg podawanych w oddzielnych tabletkach. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki preparatu Combivir zdrowym ochotnikom średnie (CV) wartości C max lamiwudyny i zydowudyny wynosiły odpowiednio 1,6 µg/ml (32%) oraz 2,0 µg/ml (40 %) i odpowiadające wartości AUC wynosiły odpowiednio 6,1 µg.h/ml (20%) i 2,4 µg.h/ml (29%).
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość t max lamiwudyny i zydowudyny wynosiła odpowiednio 0,75 (0,50-2,00) godziny i 0,50 (0,25- 2,00) godziny. Po podaniu preparatu Combivir z pokarmem, wchłanianie lamiwudyny i zydowudyny (wyrażone wartościami AUC ∞ ) oraz wyliczone okresy półtrwania były podobne jak po podaniu na czczo, chociaż szybkość wchłaniania (wyrażona wartościami C max i t max ) była mniejsza. Opierając się na tych danych można zalecać podawanie preparatu Combivir niezależnie od posiłków . Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Z badań nad dożylnym podawaniem lamiwudyny i zydowudyny wynika, że średnia objętość dystrybucji dla lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 1,3 l/kg i 1,6 l/kg. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w ograniczonym stopniu wiąże się z albuminami osocza (<36% albumin surowicy in vitro ). Zydowudyna wiąże się z białkami osocza w zakresie od 34% do 38%. Nie oczekuje się występowania interakcji preparatu Combivir na drodze wypierania w miejscach wiązania z białkami osocza. Wyniki badań wskazują, że lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny i zydowudyny po 2-4 godzinach od podania doustnego wynosiły odpowiednio około 0,12 i 0,5. Faktyczny zakres przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego związek ze skutecznością kliniczną nie jest znany. Metabolizm Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci nie zmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu jak i w moczu, jest 5'-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Jako metabolit zydowudyny podawanej dożylnie zidentyfikowano 3’-amino-3'-deoksytymidynę (AMT). Wydalanie Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym klirensem nerkowym (  70%) zachodzącym z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmniejszenie dawek jest wymagane u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤30 ml/min (patrz punkt 4.2). W badaniach zydowudyny podawanej dożylnie stwierdzono, że średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz średniego klirensu ogólnoustrojowego wynosiły odpowiednio 1,1 godziny i 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny określono na około 0,34 l/h/kg, co wskazuje na znaczny udział w wydalaniu przez nerki przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Stężenie zydowudyny w osoczu wzrasta u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Farmakokinetyka u dzieci U dzieci powyżej 5.-6. miesiąca życia, profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do tego występującego u dorosłych. Zydowudyna jest dobrze wchłaniana z jelita we wszystkich zakresach dawek stosowanych u dzieci i dorosłych, a biodostępność wynosiła 60-74% z wartością średnią 65%.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki 120 mg zydowudyny (w postaci roztworu)/m 2 powierzchni ciała i 180 mg/m 2 powierzchni ciała Css max wynosiło odpowiednio 4,45  M (1,19  g/ml) i 7,7  M (2,06  g/ml). Podawanie u dzieci dawki 180 mg/m 2 cztery razy na dobę powodowało podobne narażenie układowe (24 godz. AUC 40,0 h  M lub 10,7 h  g/ml) jak dawki 200 mg u dorosłych sześć razy na dobę (40,7 h  M lub 10,9 h  g/ml). U sześciorga dzieci w wieku od 2 do 13 lat, zakażonych wirusem HIV, otrzymujących 120 mg/m 2 zydowudyny trzy razy na dobę, a następnie po zmianie dawki 180 mg/m 2 dwa razy na dobę oceniano parametry farmakokinetyczne zydowudyny w osoczu. Narażenie układowe (dobowe AUC i C max ) w osoczu w schemacie dawkowania dwa razy na dobę okazało się być równoważne do podawania tej samej dawki dobowej w schemacie dawkowania trzy razy na dobę [Bergshoeff, 2004]. Farmakokinetyka lamiwudyny u dzieci zasadniczo jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak całkowita biodostępność (około 55%-65%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Ponadto wartości klirensu ogólnoustrojowego były większe u dzieci młodszych i zmniejszały się z wiekiem, osiągając u dzieci w wieku 12 lat wartości takie, jak u dorosłych. Z powodu tych różnic zalecana dawka lamiwudyny u dzieci w wieku powyżej 3. miesiąca życia, o masie ciała mniejszej niż 30 kg wynosi 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawka ta zapewnia osiągnięcie średniej wartości AUC 0-12 w przedziale od 3800 do 5300 ng·h/ml. Ostatnio uzyskane dane wskazują, że ekspozycja u dzieci w wieku < 6 lat może być zmniejszona o około 30% w porównaniu do innych grup wiekowych. Są oczekiwane dalsze dane odnoszące się do tego zagadnienia. Obecnie dostępne dane nie wskazują na to, że lamiwudyna jest mniej skuteczna w tej grupie wiekowej. Farmakokinetyka w ciąży Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny i lamiwudyny w ciąży były podobne do obserwowanych u kobiet nie będących w ciąży .
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Klinicznie znaczącymi skutkami skojarzonego podawania lamiwudyny i zydowudyny były: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia. Mutagenność i rakotwórczość Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak i inne analogi nukleozydów, hamują replikację DNA komórkowego, w badanich in vitro na komórkach ssaków, np. chłoniaka mysiego. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w surowicy są 40-50 razy wyższe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Zydowudyna wykazuje po wielokrotnym podawaniu doustnym uszkadzający wpływ na chromosomy w teście mikrojądrowym u myszy. Limfocyty krwi obwodowej u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) otrzymujących zydowudynę wykazują zwiększoną liczbę uszkodzeń chromosomów.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie pilotażowe wykazało, że zydowudyna jest włączana do jądrowego DNA leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet ciężarnych przyjmujących zydowudynę w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesienia wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów krwi pępowinowej noworodków matek leczonych zydowudyną. Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; ekspozycja na te leki odpowiadała występującej u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą ilość skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego skojarzenia lamiwudyny z zydowudyną.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas długotrwałego, doustnego podawania lamiwudyny w badaniach na szczurach i myszach nie wykazano jakiegokolwiek działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości zydowydyny podawanej doustnie myszom i szczurom obserwowano występowanie późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Przeprowadzane następnie wewnątrzpochwowe badania rakotwórczości potwierdziły hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałej ekspozycji nabłonka pochwy gryzoni na wysokie stężenia niezmetabolizowanej zydowudyny w moczu. Nie stwierdzono innych nowotworów związanych z działaniem zydowudyny niezależnie od płci jak i gatunku. Dodatkowo przeprowadzono dwa przezłożyskowe badania rakotwórczości u myszy. W jednym badaniu przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Raka w Stanach Zjednoczonych zydowudyna była podawana ciężarnym myszom do maksymalnej tolerowanej dawki dobowej, od 12 do 18 dnia ciąży.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W okresie roku po porodzie występowała zwiększona częstość nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego u potomstwa narażonego na najwyższe poziomy dawek (420 mg/kg masy ciała). W drugim badaniu myszom podawano zydowudynę od 10 dnia ciąży w okresie prenatalnym w dawce do 40 mg kg/mc. przez 24 miesiące. Zmiany zależne od podawanej substancji były ograniczone do późno występujących nowotworów nabłonkowych pochwy, które były obserwowane z podobną częstością i w tym samym czasie jak w standardowych badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym. To drugie badanie nie dostarczyło dowodów, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, jednakże dane te wskazują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem rakotwórczości u ludzi.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu lamiwudyny na reprodukcję wykazano dowody zwiększania liczby wczesnych śmierci płodów u królików przy względnie małej ekspozycji układowej, porównywalnej z uzyskiwaną u człowieka, ale nie u szczurów, nawet przy bardzo dużej ekspozycji układowej. Zydowudyna miała podobne działanie na oba gatunki, ale tylko przy bardzo dużej ekspozycji układowej. Lamiwudyna nie była teratogenna w badaniach na zwierzętach. Zydowudyna w dawkach toksycznych dla matek podawana szczurom w okresie organogenezy, powodowała zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych. Po zastosowaniu niższych dawek zydowudyny nie obserwowano występowania wad wrodzonych.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tekturowe pudełka zawierające nieprzezroczyste blistry z polichlorku winylu/folii aluminiowej. Tekturowe pudełka zawierające białą butelkę z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Każde opakowanie zawiera 60 tabletek powlekanych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg abakawiru w postaci siarczanu abakawiru, 150 mg lamiwudyny oraz 300 mg zydowudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 300 mg/150 mg/300 mg zawiera 2,7 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Niebiesko-zielone tabletki powlekane w kształcie kapsułek z wytłoczonym napisem „GX LL1” po jednej stronie.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trizivir jest zalecany w leczeniu dorosłych zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ten produkt złożony zastępuje trzy składniki (abakawir, lamiwudynę i zydowudynę) podawane w postaci oddzielnych produktów w podobnych dawkach. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od osobnego podawania abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w ciągu pierwszych 6-8 tygodni (patrz punkt 4.4). Wybierając produkt złożony, należy uwzględnić nie tylko kryterium przestrzegania przez pacjenta zalecanego reżimu leczenia, ale przede wszystkim przewidywaną skuteczność leczenia oraz ryzyko wynikające z zastosowania każdego z trzech analogów nukleozydów. Korzystne działanie produktu Trizivir wykazano głównie na podstawie wyników badań przeprowadzonych u pacjentów dotychczas nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi lub u pacjentów z niezaawansowaną chorobą, leczonych niezbyt intensywnie produktami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
W przypadku pacjentów z dużym mianem wirusa (>100 000 kopii/ml) wybór terapii wymaga szczególnej rozwagi (patrz punkt 5.1). Ogólnie, supresja wirusologiczna przy zastosowaniu schematu złożonego z trzech leków nukleozydowych może być mniejsza od uzyskanego przy zastosowaniu innych terapii wielolekowych, szczególnie tych zawierających wzmocnione inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W związku z tym zastosowanie produktu Trizivir należy brać pod uwagę jedynie w szczególnych okolicznościach (np. współistniejące zakażenie prątkami gruźlicy). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA- B*5701.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Terapia produktem Trizivir powinna być zlecana przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zalecana dawka produktu Trizivir u dorosłych pacjentów (18 lat lub powyżej) to jedna tabletka dwa razy na dobę. Trizivir może być przyjmowany na czczo lub w trakcie posiłków. W przypadku, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki jednej z substancji czynnych produktu Trizivir, dostępne są oddzielne produkty abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Podczas gdy w przypadku stosowania abakawiru nie zachodzi konieczność zmiany dawki u pacjentów z niewydolnością nerek, stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u tych pacjentów, na skutek zmniejszenia się klirensu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
W związku z koniecznością redukcji dawek tych leków, zaleca się stosowanie abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min). Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków. Produktu Trizivir nie należy stosować u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (patrz punkt 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu Trizivir, chyba że oceni się, że jest to konieczne. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe obserwowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki produktu Trizivir u pacjentów powyżej 65 lat. Ze względu na powszechne w tej grupie wiekowej upośledzenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Trizivir u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Modyfikacja dawki u pacjentów z objawami niepożądanymi dotyczącymi układu krwiotwórczego W przypadku obniżenia poziomu hemoglobiny poniżej 9 g/dl lub 5,59 mmol/l lub w przypadku neutropenii poniżej 1,0 x 10 9 /l może być konieczna modyfikacja dawki produktu (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ze względu na to, że nie jest możliwa modyfikacja dawki podczas stosowania produktu Trizivir, abakawir, lamiwudynę i zydowudynę należy zastosować w postaci oddzielnych produktów.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8. Pacjenci w końcowym stadium choroby nerek. Ze względu na substancję czynną - zydowudynę, Trizivir jest przeciwwskazany u pacjentów z neutropenią (<0,75 x 10 9 /l) lub z nieprawidłowym, obniżonym poziomem hemoglobiny (<7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W tym rozdziale uwzględnione zostały specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny. Nie ma dodatkowych środków ostrożności, ani ostrzeżeń specjalnych dotyczących produktu złożonego Trizivir. Reakcje nadwrażliwości (patrz także punkt 4.8) Stosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (ang. hypersensitivity reactions, HSR) (patrz punkt 4.8) charakteryzujących się wystąpieniem gorączki i (lub) wysypki oraz innych objawów wskazujących na zmiany wielonarządowe. Obserwowano reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie wdrożono odpowiedniego postępowania. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże, reakcje nadwrażliwości na abakawir były zgłaszane z mniejszą częstością u pacjentów, którzy nie są nosicielami tych alleli. Z tego względu należy przestrzegać następujących zaleceń:  Status nosicielstwa HLA-B*5701 musi zawsze być udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia.  Nigdy nie należy rozpoczynać leczenia produktem Trizivir u pacjentów, u których występuje HLA-B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir (np. Kivexa, Ziagen, Triumeq).  Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Trizivir, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie przerwania leczenia produktem Trizivir po wystąpieniu nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia zagrażającej życiu reakcji.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
 Po przerwaniu leczenia produktem Trizivir z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Trizivir ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir (np. Kivexa, Ziagen, Triumeq).  Ponowne rozpoczęcie stosowania produktów zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon.  Aby uniknąć ponownego podania abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Trizivir. Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia. Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir, są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych); są to między innymi objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit. Objawy dotyczące reakcji nadwrażliwości nasilają się podczas trwania leczenia i mogą zagrażać życiu. Te objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Kwasica mleczanowa Podczas stosowania zydowudyny zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej, zazwyczaj związanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów we krwi), obejmują lekkie objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Jeśli wystąpią objawy nadmiaru mleczanów we krwi i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego zwiększenia aktywności aminotransferaz, leczenie zydowudyną należy przerwać. Należy zachować ostrożność podczas podawania zydowudyny każdemu pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (obejmującymi przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Szczególnie narażeni mogą być pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipoatrofia Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, która ma związek z toksycznością mitochondrialną. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może nie być odwracalna po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Combivir i Trizivir). W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy zastosować leczenie alternatywne. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Niepożądane reakcje hematologiczne Można oczekiwać, że u chorych leczonych zydowudyną wystąpi niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Występują one częściej przy wyższych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV. U pacjentów leczonych produktem Trizivir należy starannie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.3). Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tygodnia leczenia. U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. U chorych we wczesnym stadium zakażenia HIV hematologiczne objawy niepożądane występują rzadko. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowo może być konieczna zmiana dawki zydowudyny, jeżeli podczas leczenia produktem Trizivir u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny <9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,0 x 10 9 /l (patrz punkt 4.2). Jeżeli odpowiednie dobranie dawki produktu Trizivir nie będzie możliwe, wówczas należy zastosować zydowudynę, abakawir i lamiwudynę jako oddzielne produkty. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zapalenie trzustki Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktu Trizivir należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Choroby wątroby Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu zakażenia HBV są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Trizivir nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Nie zaleca się stosowania produktu Trizivir u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Jeżeli leczenie produktem Trizivir pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Zeffix). U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież W związku z brakiem wystarczających danych, nie zaleca się stosowania produktu Trizivir u dzieci i młodzieży. W tej grupie pacjentów reakcje nadwrażliwości są szczególnie trudne do zidentyfikowania. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy pouczyć o tym, że ani Trizivir, ani żaden inny lek przeciwretrowirusowy nie powoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV. Dlatego też pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Zdarzenia sercowo-naczyniowe Mimo że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym, przepisując produkt Trizivir, należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir. Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących produkt Trizivir, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥50 ml/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie produktu Trizivir i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów. Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowo- jelitowe i zaburzenia czynności wątroby). Pacjentów przyjmujących produkt Trizivir, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30-49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu produktu Trizivir.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać stosowanie produktu Trizivir i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie ma dotychczas wystarczających danych odnośnie skuteczności i bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania produktu Trizivir z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang. non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors , NNRTI) lub inhibitorami proteazy (ang. protease inhibitors , PI) (patrz punkt 5.1). Produktu leczniczego Trizivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Należy unikać stosowania stawudyny z zydowudyną w tym samym czasie (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Trizivir zawiera abakawir, lamiwudynę i zydowudynę, dlatego podczas jego stosowania mogą wystąpić wszelkiego rodzaju interakcje typowe dla każdej z tych substancji. Badania kliniczne wykazały, że nie ma istotnych klinicznie interakcji pomiędzy abakawirem, lamiwudyną i zydowudyną. Abakawir jest metabolizowany przez enzymy glukuronylotransferazy UDP (UGT - UDP- glucuronyltransferase) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne podawanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT lub ze związkami eliminowanymi przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać narażenie na abakawir. Zydowudyna jest przede wszystkim metabolizowana przez enzymy UGT; jednoczesne podanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmienić narażenie na zydowudynę. Lamiwudyna jest usuwana z organizmu przez nerki.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Interakcje
Aktywne wydzielanie lamiwudyny do moczu w nerkach odbywa się pod wpływem nośników kationów organicznych (OCTs - organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT może zwiększać narażenie na lamiwudynę. Abakawir, lamiwudyna i zydowudyna nie są znacząco metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P 450 (takich jak CYP 3A4, CYP 2C9 i CYP 2D6), ani nie mogą pobudzać tego układu enzymów. Lamiwudyna i zydowudyna nie hamują enzymów cytochromu P 450 . Abakawir wykazuje ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP 3A4. Badania in vitro wykazały, że abakawir nie hamuje enzymów CYP 2C9 ani CYP 2D6 oraz że może hamować cytochrom P 450 1A1 (CYP 1A1). Dlatego też możliwość interakcji z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem enzymów P 450 jest nieznaczna.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Interakcje
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Poniższa lista interakcji nie może być uznana za wyczerpującą, ale jest reprezentatywna dla badanych grup leków.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Interakcje

Leki według grupy terapeutycznej InterakcjeZmiana średnichgeometrycznych (%) (Możliwy mechanizm) Zalecenia dotyczące podawania skojarzonego
PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE
Dydanozyna/Abakawir Nie ma badań interakcji leków. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu.
Dydanozyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
Dydanozyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków.
Stawudyna/Abakawir Nie ma badań interakcji leków. Jednoczesne stosowanienie jest zalecane.
Stawudyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
Stawudyna/Zydowudyna Antagonizm in vitro pomiędzy stawudyną i zydowudynądotyczący aktywności przeciw HIV może powodować

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Interakcje

zmniejszenie skuteczności obu leków.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Atowakwon/Abakawir Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie klinicznenie jest znane.
Atowakwon/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
Atowakwon/Zydowudyna (750 dwa razy na dobę z posiłkiem/200 mg trzy razy nadobę) Zydowudyna AUC 33%Atowakwon AUC 
Klarytromycyna/Abakawir Nie ma badań interakcji leków. Oddzielne podanie produktu Combivir i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin.
Klarytromycyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
Klarytromycyna/Zydowudyna(500 mg dwa razy nadobę/100 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC 12%
Trimetoprim/sulfometoksazol(Ko-trimoksazol)/Abakawir Nie ma badań interakcji leków. Nie ma potrzeby dostosowania dawki produktu Trizivir, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawkitrimetoprimu/sulfametoksazolu do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badane i należy unikać ichstosowania.
Trimetoprim/sulfometoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w dawce pojedynczej) Lamiwudyna: AUC 40%Trimetoprim: AUC Sulfometoksazol: AUC (Zahamowanie aktywnościnośnika kationów organicznych)
Trimetoprim/sulfometoksazol(Ko-trimoksazol)/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Flukonazol/Abakawir Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Flukonazol/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC 74%(inhibicja UGT)
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna/Abakawir Nie ma badań interakcji leków. Możliwe nieznaczne zwiększenie stężenia abakawiruw osoczu, na drodze indukcji UGT. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Interakcje

Ryfampicyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.
Ryfampicyna/Zydowudyna(600 mg raz na dobę/200 mg trzy razy nadobę) Zydowudyna AUC 48%(indukcja UGT)
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital/Abakawir Nie ma badań interakcji leków. Dane niewystarczające do określenia zaleceń

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Interakcje

Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu na drodze indukcji UGT. dotyczących zmiany dawkowania.
Fenobarbital/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
Fenobarbital/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków.Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu na drodze indukcji UGT.
Fenytoina/Abakawir Nie ma badań interakcji leków.Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu na drodze indukcji UGT. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.Należy obserwować stężenie fenytoiny.
Fenytoina/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
Fenytoina/Zydowudyna Fenytoina AUC 
Kwas walproinowy/Abakawir Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Kwas walproinowy/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC 80% (inhibicja UGT)
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORAH2)
Ranitydyna/Abakawir Nie ma badań interakcji leków. Nie ma potrzeby dostosowania dawki.
Ranitydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.
Ranitydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków.
Cymetydyna/Abakawir Nie ma badań interakcji leków. Nie ma potrzeby dostosowania dawki.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Interakcje

Cymetydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationóworganicznych.
Cymetydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków.
LEKI CYTOTOKSYCZNE
Kladrybina/lamiwudyna Nie badano interakcji.In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudynyz kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
OPIOIDY
Metadon/Abakawir(40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni/600 mg w dawce pojedynczej, następnie 600 mg dwa razy na dobę przez14 dni) Abakawir: AUC Cmax 35%Metadon: CL/F 22% Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celuwychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).U większości pacjentów, konieczność dostosowania dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być potrzebne ponowne dostosowanie dawkimetadonu
Metadon/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
Metadon/Zydowudyna(30 do 90 mg raz na dobę/200 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC 43% Metadon AUC 
RETINOIDY
Składniki retinoidów(np. izotretynoina)/Abakawir Nie ma badań interakcji leków.Możliwe interakcje spowodowane wspólną Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczącychdostosowania dawki.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Interakcje

drogą eliminacji przez dehydrogenazę alkoholową.
Składniki retinoidów(np. izotretynoina)/Lamiwudyna Brak badań dotyczących interakcji. Nie ma badań interakcji leków.
Składniki retinoidów (np. izotretynoina) /Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków.
LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO
Probenecyd/Abakawir Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celuwychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrzpunkt 4.8).
Probenecyd/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
Probenecyd/Zydowudyna(500 mg cztery razy na dobę/2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC106%(inhibicja UGT)
INNE
Etanol/Abakawir(0,7 g/kg w dawce pojedynczej/600 mg w dawce pojedynczej) Abakawir: AUC 41% Etanol: AUC (inhibicja dehydrogenazy alkoholowej) Nie ma potrzeby dostosowania dawki.
Etanol/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
Etanol/Zydowudyna Nie ma badań interakcjileków.
Roztwór sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / lamiwudyna Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%. Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Trizivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol).Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałegopodawania skojarzonego.
Riocyguat i abakawir Riocyguat W warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP 1A1. Jednoczesne podanie pojedynczejdawki riocyguatu (0,5 mg) pacjentom zakażonym Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać sięinformacją o tym leku.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Interakcje

HIV, przyjmującym w skojarzeniu abakawir, dolutegrawir i lamiwudynę (w dawce600 mg/50 mg/300 mg raz na dobę), powodowało około 3-krotne zwiększenie AUC(0-∞) riocyguatu, w porównaniu do historycznych wartości AUC(0-∞) riocyguatu, zgłaszanych u osóbzdrowych.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Interakcje
Skróty:  = zwiększenie;  =zmniejszenie;  = brak znaczącej zmiany; AUC=pole pod krzywą stężenia do czasu; Cmax=stężenie maksymalne; CL/F=klirens po podaniu doustnym Zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną notowano wtedy, gdy zydowudyna była częścią schematu stosowanego do leczenia HIV, chociaż dokładny mechanizm nie został wyjaśniony. Jednoczesne stosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4) Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonym schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeżeli taki już został rozpoczęty. Byłoby to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niedokrwistość wywołana przez zydowudynę. Równoczesne leczenie, szczególnie leczenie ostrych stanów chorobowych, z zastosowaniem produktów leczniczych o potencjalnym działaniu mielosupresyjnym (np.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Interakcje
pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny (patrz punkt 4.8). W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu Trizivir i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie monitorować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem (patrz powyższa informacja o interakcjach, odnosząca się do lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Aktualnie wykazano znaczne zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka. Nie ma informacji dotyczących stosowania produktu Trizivir w okresie ciąży. Pewna ilość danych dotyczących skojarzonego stosowania u kobiet w ciąży poszczególnych substancji czynnych abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny, wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 300 wyników dotyczących narażenia w pierwszym trymestrze).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży przyjmujących lamiwudynę lub zydowudynę wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia na każdą z substancji, z czego 2000 wyników obejmowało jednoczesne narażenie na lamiwudynę i zydowudynę). Pewna ilość danych (ponad 600 wyników z pierwszego trymestru) wskazuje na brak toksyczności abakawiru wywołującej wady rozwojowe. Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą powyżej dość dużą ilość dostępnych danych. Substancje czynne produktu Trizivir mogą hamować replikację DNA komórkowego. Zydowudyna była karcynogenem przezłożyskowym w jednym badaniu na zwierzętach, a na modelach zwierzęcych wykazano rakotwórczość abakawiru (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktem leczniczym zawierającym lamiwudynę, takim jak produkt Trizivir, które w trakcie leczenia zaszły w ciążę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu stosowania lamiwudyny. Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir również przenika do mleka u ludzi. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobiecie zakażonej HIV, średnie stężenie zydowudyny było podobne w mleku matki i w osoczu. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano, że ani abakawir, ani lamiwudyna, ani zydowudyna nie mają wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wykazano, że zydowudyna nie wpływa na liczbę, morfologię lub ruchliwość plemników u mężczyzn.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Trizivir na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów i obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz możliwe działania niepożądane produktu Trizivir.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano reakcje niepożądane abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w przypadku stosowania oddzielnego lub w skojarzeniu, w terapii zakażenia wirusem HIV. Ponieważ Trizivir zawiera abakawir, lamiwudynę i zydowudynę, można się spodziewać wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z wszystkimi trzema substancjami. Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych opisywanych dla poszczególnych substancji czynnych Zgłoszone reakcje niepożądane dotyczące abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny zostały przedstawione w Tabeli 1. Zostały one wymienione poniżej według klasyfikacji układów, narządów których dotyczą i częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Należy jednak zachować ostrożność w przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów w celu wyeliminowania możliwości reakcji nadwrażliwości. Tabela 1: Reakcje niepożądane opisywane dla poszczególnych substancji czynnych produktu Trizivir.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane

Abakawir Lamiwudyna Zydowudyna
WAŻNE: informacje dotyczące nadwrażliwości na abakawir, patrz poniżej w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych, Reakcje nadwrażliwości na abakawir.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt czesto: neutropenia, niedokrwistość (czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: aplazja układu czerwonokrwinkowego Często: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia Niezbyt często: pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego oraz trombocytopeniaRzadko: czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko: niedokrwistośćaplastyczna
Zaburzenia układu immunologicznego
Często: reakcja nadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: jadłowstręt Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa Rzadko: kwasica metaboliczna pod nieobecność hipoksemii, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne
Rzadko: niepokój, depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Często: bóle głowy Często: bóle głowy, bezsennośćBardzo rzadko: neuropatia obwodowa (parestezje) Bardzo często: bóle głowy Czesto: zawroty głowy Rzadko: drgawki, zaburzenia postrzegania, bezsenność,parestezje, senność
Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego
Rzadko: kardiomiopatia
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: kaszel, objawy ze strony nosa Niezbyt często: dusznośćRzadko: kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: nudności, wymioty, biegunkaRzadko: zapalenie trzustki Często: nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka Rzadko: zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy Bardzo często: nudności Często: wymioty, bóle brzucha i biegunkaNiezbyt często: wzdęciaRzadko: zapalenie trzustki,dyspepsja, przebarwienia błony śluzowej, zaburzenia smaku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: przemijające Często: zwiększenie

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT),Rzadko: zapalenie wątroby aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny we krwiRzadko: choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegaliaze stłuszczeniem
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka (bez objawów ogólnych) Bardzo rzadko: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa- Johnsona i rumieńwielopostaciowy Często: wysypka, łysienie Niezbyt często: wysypka i świądRzadko: pokrzywka, przebarwienia paznokci i skóry, potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: bóle stawowe, choroby mięśniRzadko: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych Często: bóle mięśniNiezbyt często: miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Rzadko: częstomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Rzadko: ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: gorączka, letarg, zmęczenie Często: gorączka, zmęczenie, złe samopoczucie Często: złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka, uogólnione bóle i osłabienie Rzadko: dreszcze, bóle w klatcepiersiowej i zespół objawów grypopodobnych

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Wiele z wymienionych w tabeli reakcji niepożądanych występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów nadwrażliwych na abakawir. Z tego powodu pacjentów z jakimkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość na abakawir Objawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką. Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak występowały reakcje bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawy ogólnoustrojowe, takie jak ospałość i złe samopoczucie.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Skóra Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa)
Układ pokarmowy Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
ustnej

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane

Układ oddechowy Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa
Różne Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia neurologiczne ipsychiczne Bóle głowy, parestezje
Zaburzenia hematologiczne Limfopenia
Wątroba i trzustka Podwyższone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej
Zaburzenia urologiczne Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Reakcje niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego związane z zydowudyną Niedokrwistość, neutropenia i leukopenia występują częściej podczas stosowania leku w wyższych dawkach (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (zwłaszcza jeśli już przed zastosowaniem terapii notowano zmniejszoną rezerwę szpikową) oraz zwłaszcza u pacjentów z mianem komórek CD4 poniżej 100/mm 3 . W takim przypadku może okazać się niezbędna redukcja dawek leku lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Niedokrwistość może wymagać przetoczenia krwi. Częstość występowania neutropenii była wyższa u tych pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia leczenia zydowudyną liczba neutrofili oraz stężenia hemoglobiny i witaminy B 12 w surowicy były niskie. Kwasica mleczanowa Podczas stosowania zydowudyny obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone śmiercią, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Lipoatrofia Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków. Pacjentów przyjmujących Trizivir należy często badać i przeprowadzać wywiad w celu wykrycia objawów lipoatrofii. W razie stwierdzenia rozwoju lipoatrofii, nie należy kontynuować leczenia produktem Trizivir (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększać się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reakcji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące przedawkowania produktu Trizivir są ograniczone. Nie odnotowano żadnych specyficznych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu abakawiru, zydowudyny lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymieniane jako reakcje niepożądane. W przypadku przedawkowania należy obserwować, czy nie wystąpią u pacjenta objawy zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności należy wdrożyć standardowe leczenie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, zastosowanie ciągłej hemodializy może okazać się skuteczne w przypadku jej przedawkowania, nie zostało to jednak zbadane. Wydaje się, że hemodializa i dializa otrzewnowa mają ograniczony wpływ na eliminację zydowudyny, ale wzmagają one eliminację jej glukuronidowego metabolitu. Nie wiadomo, czy abakawir może zostać usunięty z organizmu w wyniku dializy otrzewnowej lub hemodializy.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Złożone produkty lecznicze przeciwwirusowe stosowane ogólnie w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR04. Mechanizm działania Abakawir, lamiwudyna i zydowudyna są nuklezydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy i silnymi selektywnymi inhibitorami replikacji wirusa HIV-1 i HIV-2. Wszystkie trzy substancje są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5’-trójfosforanów (TP). Trójfosforan lamiwudyny i trójfosforan karbowiru (aktywna trójfosforanowa postać abakawiru) i trójfosforan zydowudyny stanowią substraty i są zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV. Niemniej jednak głównym mechanizmem ich działania przeciwwirusowego jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zakończenia replikacji. Trójfosforany abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny wykazują znacząco mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną, a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna i newirapina). W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną, a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: dydanozyna i interferon-alfa). Przeciwwirusowe działanie abakawiru w hodowlach komórkowych nie było antagonizowane, gdy lek był stosowany w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): dydanozyną, emtrycytabiną, stawudyną lub tenofowirem, nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) newirapiną lub inhibitorem proteazy (PI) amprenawirem. Oporność in vitro Oporność HIV-1 na lamiwudynę jest związana ze zmianą M184I, lub częściej, M184V w łańcuchu aminokwasów w pobliżu aktywnego miejsca odwrotnej transkryptazy wirusowej.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporne na abakawir szczepy wirusa HIV-1 wyizolowano in vitro i są one związane ze specyficznymi genotypowymi zmianami w regionie kodonu (kodony M184V, K65R, L74V i Y115F) odwrotnej transkryptazy (RT). Oporność na abakawir rozwija się stosunkowo powoli in vitro wymagając wielokrotnych mutacji dla klinicznie istotnego zwiększenia w EC 50 w porównaniu do dzikiego szczepu wirusa. Oporność in vivo (pacjenci wcześniej nieleczeni) Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę. Większość pacjentów doświadczających niepowodzenia klinicznego w schemacie zawierającym abakawir w rejestracyjnych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Combivir (połączenie stałych dawek lamiwudyny i zydowudyny) wykazała albo brak zmian związanych z NRTI w stosunku do wyjściowych (15%) lub tylko selekcję M184V albo M184I (78%).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowita częstość selekcji dla M184V albo M184I była wysoka (85%), a selekcji L74V, K65R i Y115F nie obserwowano (patrz Tabela). Pojawiały się również mutacje analogów tymidyny (TAM), które są selekcjonowane przez zydowudynę (8%).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie Abakawir + Combivir
Liczba pacjentów 282
Liczba niepowodzeń wirusologicznych 43
Liczba genotypów “On-Therapy” 40 (100%)
K65R 0
L74V 0
Y115F 0
M184V/I 34 (85%)
TAMs1 3 (8%)
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Liczba pacjentów z  1mutacją analogów tymidyny (TAM). TAM mogły być selekcjonowane, kiedy analogi tymidyny były kojarzone z abakawirem. W jednej metaanalizie ośmiu badań klinicznych TAM nie były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir bez zydowudyny (0/127), ale były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir i Combivir (3/40, 8%). Dodatkowo, selekcja L74V i K65R była zmniejszona podczas podawania z ZDV (K65R: bez ZDV: 13.127, 10%; z ZDV: 1/86, 1%; L74V: bez ZDV: 51/127, 40%; z ZDV: 2/86, 2%). Oporność in vivo (pacjenci uprzednio leczeni) Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę i powodują wysoki poziom oporności na lamiwudynę. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Podobnie, obecność TAM przynosi zwiększenie oporności na ZDV. Znaczące klinicznie zmniejszenie wrażliwości na abakawir wykazano w szczepach wyizolowanych od leczonych wcześniej pacjentów z niekontrolowanym namnażaniem wirusów opornych na inne inhibitory nukleozydów. W metaanalizie pięciu badań klinicznych, w których abakawir był dodany w celu zintensyfikowania leczenia, u 123 spośród 166 pacjentów (74%) występowała mutacja M184V/I, u 50 (30%) - T215Y/F, u 45 (27%) - M41L, u 30 (18%) - K70R, a u 25 (15%) - D67N.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występowała mutacja K65R, a mutacje L74V i Y115F były niezbyt częste (  3%). Modelowanie regresją logarytmiczną prognostycznej wartości genotypu [dostosowanej do wartości początkowej HIV-1 RNA (vRNA) w osoczu, liczby komórek CD4+, liczby i czasu trwania wcześniejszych kuracji przeciwretrowirusowych] wykazało, że występowanie 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI była związana ze zmniejszoną odpowiedzią w 4. tygodniu (p=0,015) lub 4 albo więcej mutacji średnio w 24. tygodniu (p  0,012). Dodatkowo wprowadzenie aminokwasu na pozycji 69 lub mutacja Q151M, zazwyczaj znajdowana w powiązaniu z A62V, V751, F77L i Y116F, powoduje wysoki poziom oporności na abakawir.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Początkowa mutacja odwrotnej transkryptazy Tydzień 4.(n = 166)
n Średnia zmiana vRNA(log10 c/ml) Odsetek z<400 kopii/ml v. RNA
Brak 15 -0,96 40%
Tylko M184V 75 -0,74 64%
Dowolna pojedyncza mutacja NRTI 82 -0,72 65%
Dowolne dwie mutacje związane z NRTI 22 -0,82 32%
Dowolne trzy mutacje związane z NRTI 19 -0,30 5%
Cztery lub więcej mutacji związanych z NRTI 28 -0,07 11%

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność fenotypowa i oporność krzyżowa Aby wystąpiła oporność fenotypowa na abakawir konieczna jest mutacja M184V z przynajmniej jedną, inną mutacją wyselekcjonowaną przez abakawir, lub M184V z mnogimi TAM. Fenotypowa oporność krzyżowa na inne NRTI z mutacją wyłącznie M184V lub M184I jest ograniczona. Zydowudyna, didanozyna, stawudyna i tenofowir zachowują swoje działanie przeciwretrowirusowe na takie odmiany HIV-1. Występowanie mutacji M184V razem z K65R zwiększa krzyżową oporność na abakawir i tenofowir, didanozynę i lamiwudynę, a M184V z L74V zwiększa krzyżową oporność na abakawir, didanozynę i lamiwudynę. Występowanie mutacji M184V razem z Y115F zwiększa krzyżową oporność na abakawir i lamiwudynę. Właściwe stosowanie abakawiru powinno uwzględniać aktualnie zalecane algorytmy oporności. Krzyżowa oporność na abakawir lamiwudynę lub zydowudynę i leki przeciwwirusowe innych klas (tj. inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) jest mało prawdopodobna.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dotychczas przeprowadzono jedno randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą i kontrolowane placebo, porównujące działania podawanych w skojarzeniu abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny z podawanymi w skojarzeniu indynawirem, lamiwudyną i zydowudyną u pacjentów uprzednio nieleczonych. Ze względu na dużą liczbę przypadków przedwczesnego przerwania terapii (42% pacjentów zakończyło terapię randomizowaną przed 48. tygodniem), nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków, biorąc pod uwagę równoważne warunki prowadzenia terapii w 48. tygodniu. Pomimo, że w schematach leczenia zawierających abakawir lub indynawir odnotowano podobne działanie przeciwwirusowe, wyrażone jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym mianem wirusa [≤ 400 kopii/ml; w grupie wszystkich pacjentów włączonych do leczenia (ITT) wynosił 47% do 49%; w grupie pacjentów, którzy zakończyli leczenie (AT): 86% do 94% dla skojarzeń zawierających odpowiednio abakawir i indynawir, wyniki przemawiają na korzyść skojarzeń zawierających indynawir, zwłaszcza w podgrupie pacjentów z wysokim mianem wirusa (wartość początkowa >100 000 kopii/ml; ITT, 46% do 55%; AT, 84% do 93%, odpowiednio dla abakawiru i indynawiru).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym (1:1:1), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym, placebo badaniu ACT5095 przeprowadzonym z udziałem 1147 wcześniej nie leczonych, dorosłych pacjentów, porównywano 3 schematy leczenia: zydowudyna (ZDV), lamiwudyna (3TC), abakawir (ABC), efawirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/EFV vs. ZDV/3TC/ABC. Po upływie połowy 32 tygodniowego badania wykazano, że terapia trójnukleotydowa ZDV/3TC/ABC jest mniej skuteczna od pozostałych dwóch, niezależnie od początkowego poziomu wiremii (< lub > od 100 000 kopii/ml), przy czym 26% przypadków z grupy ZDV/3TC/ABC, 16% z grupy ZDV/3TC/EFV i 13% z grupy stosującej schemat czterolekowy oceniono jako niepowodzenie wirusologiczne (RNA HIV >200 kopii/ml). W 48 tygodniu leczenia odsetek pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml wynosił w schematach ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV i ZDV/3TC/ABC/EFV odpowiednio 63%, 80% i 86%. Komisja ds.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
monitorowania danych dotyczących bezpieczeństwa wstrzymała na tym etapie badania grupy ZDV/3TC/ABC z powodu wysokiego odsetka pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym. Pozostałe grupy kontynuowały badanie w formie zaślepionej. Po upływie połowy 144-tygodniowego badania terapię u 25% pacjentów z grupy ZDV/3TC/ABC/EFV i 26% pacjentów z grupy ZDV/3TC/EFV oceniono jako niepowodzenie wirusologicznie. Nie było znaczącej różnicy w czasie do wystąpienia pierwszego niepowodzenia wirusologicznego (p=0,73, log-rank test) pomiędzy tymi dwiema grupami. W badaniu tym dodanie ABC do ZDV/3TC/EFV nie zwiększało skuteczności w sposób znaczący.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV
niepowodzenie wirusologiczne (HIVRNA >200 kopii/ml) 32 tygodnie 26% 16% 13%
144 tygodnie - 26% 25%
powodzenie wirusologiczne (48 tyg. HIV RNA < 50kopii/ml) 63% 80% 86%
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trwającym obecnie niewielkim, otwartym badaniu pilotażowym prowadzonym wśród dotychczas nie leczonych produktami przeciwretrowirusowymi pacjentów, u których stosowano w skojarzeniu abakawir, lamiwudynę, zydowudynę oraz efawirenz, liczba pacjentów z niewykrywalnym mianem wirusa (<400 kopii/ml) wynosiła około 90%, w tym u 80% pacjentów odnotowano <50 kopii/ml po 24 tygodniach terapii. Nie ma obecnie informacji dotyczących stosowania produktu Trizivir u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych, u pacjentów, u których inne rodzaje terapii okazały się nieskuteczne oraz u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby (<50 komórek CD 4 /mm 3 ). Stopień korzyści wynikających z zastosowania takiego skojarzenia leków nukleozydowych u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych uzależniony będzie od rodzaju i czasu trwania dotychczasowej terapii, która może prowadzić do wyselekcjonowania szczepów wirusa HIV-1, wykazujących krzyżową oporność na abakawir, lamiwudynę lub zydowudynę.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dotychczas nie ma wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Trizivir w skojarzeniu z NNRTI lub PI.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Abakawir, lamiwudyna i zydowudyna wchłaniają się szybko i dobrze z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w postaci doustnej u pacjentów dorosłych wynosi odpowiednio około 83%, 80-85% i 60-70%. W badaniu farmakokinetyki przeprowadzonym wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, parametry farmakokinetyczne abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w stanie równowagi były podobne jak w przypadku zastosowania produktu Trizivir lub podania w skojarzeniu lamiwudyny z zydowudyną w jednej tabletce oraz abakawiru. Parametry te były też podobne do uzyskanych w badaniu biorównoważności produktu Trizivir przeprowadzonym u zdrowych ochotników. W badaniu biorównoważności porównano produkt Trizivir z pojedynczymi produktami zawierającymi 300 mg abakawiru, 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny przyjmowanymi jednocześnie. Badano także wpływ pokarmu na szybkość i stopień wchłaniania.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano biorównoważność produktu Trizivir w stosunku do pojedynczych produktów zawierających 300 mg abakawiru, 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny w zakresie parametrów AUC 0-  i C max . Pokarm zmniejszał szybkość wchłaniania po podaniu produktu Trizivir - niewielkie zmniejszenie C max (średnio 18-32%) oraz wydłużenie t max (o około 1 godzinę), ale stopień wchłaniania (AUC 0-  ) nie ulegał zmianie. Te zmiany nie zostały uznane za istotne klinicznie i nie zachodzi potrzeba stosowania ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów podczas podawania produktu Trizivir. W dawkach terapeutycznych u pacjentów (jedna tabletka produktu Trizivir dwa razy na dobę), średnie C max w stanie stacjonarnym abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w osoczu wynosi odpowiednio 3,49  g  h/ml (45%), 1,33  g  h/ml (33%) i 1,56  g  h/ml (83%). Odpowiednie wartości C min dla abakawiru nie mogły być ustalone, a wynoszą 0,14  g/ml (70%) dla lamiwudyny i 0,01  g/ml (64%) dla zydowudyny.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie AUC dla abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny między kolejnymi dawkami podawanymi co 12 godzin wynoszą odpowiednio 6,39  g  h/ml (31%), 5,73  g  h/ml (31%) i 1,50  g  h/ml (47%). Niewielkie zwiększenie C max zydowudyny (28%) obserwowano podczas jej podawania jednocześnie z lamiwudyną, niemniej jednak całkowita ekspozycja (AUC) nie ulegała istotnej zmianie. Zydowudyna nie wpływa na farmakokinetykę lamiwudyny. Obserwowano wpływ abakawiru na zydowudynę (obniżenie C max o 20%) i na lamiwudynę (obniżenie C max o 35%). Dystrybucja Badania po podaniu dożylnym wykazały, że średnia objętość dystrybucji abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 0,8, 1,3 i 1,6 l/kg. Lamiwudyna w dawkach wyższych niż terapeutyczne charakteryzuje się farmakokinetyką liniową i w małym stopniu wiąże się z głównymi białkami osocza, albuminami (<36% albumin surowicy w warunkach in vitro ). Wiązanie zydowudyny z białkami osocza wynosi 34% do 38%.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania dotyczące wiązania z białkami osocza w warunkach in vitro wskazują, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się jedynie w niewielkim lub umiarkowanym stopniu z białkami ludzkiego osocza (~49%). Wskazuje to na niskie prawdopodobieństwo interakcji z innymi lekami w mechanizmie wypierania z połączeń z białkami osocza. Interakcje dotyczące wypierania z miejsc wiązania nie zostały określone dla produktu Trizivir. Dane wskazują, że abakawir, lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek PMR/surowica stężeń lamiwudyny i zydowudyny po upływie 2-4 godzin od ich doustnego podania, wynosił odpowiednio 0,12 i 0,5. Rzeczywista wielkość przenikania lamiwudyny do OUN i jej wpływ na skuteczność kliniczną nie są znane. Badania dotyczące abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu mieści się w przedziale 30-44%.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas podawania 600 mg abakawiru dwa razy na dobę obserwowane wartości stężeń maksymalnych były 9-krotnie wyższe niż wartość IC 50 abakawiru i wynosiły 0,08  g/ml lub 0,26  M. Metabolizm Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu jak i w moczu, jest 5'-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Jako metabolit zydowudyny podawanej dożylnie zidentyfikowano 3’-amino-3'-deoksytymidynę (AMT). Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% dawki wydalanej z moczem. Eliminacja Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym klirensem nerkowym (>70%) zachodzącym z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek. Zmniejszenie dawek jest wymagane u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤30 ml/min (patrz punkt 4.2). W badaniach zydowudyny podawanej dożylnie stwierdzono, że średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz średniego klirensu ogólnoustrojowego wynosiły odpowiednio 1,1 godziny i 1,6 l/h/kg.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens nerkowy zydowudyny określono na około 0,34 l/h/kg, co wskazuje na znaczny udział w wydalaniu przez nerki przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Stężenie zydowudyny w osoczu wzrasta u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Średni okres półtrwania abakawiru w osoczu wynosi około 1,5 godz. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem. Metabolity i abakawir w postaci nie zmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru, pozostała część jest wydalana z kałem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z nielicznych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z marskością wątroby wynika, że w przypadku niewydolności wątroby może dojść do kumulacji zydowudyny ze względu na zmniejszenie glukuronidacji. Dane uzyskane w populacji pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru przebadano u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg abakawiru; mediana (zakres) wartości AUC wyniosła 24,1 (10,4 do 54,8) μg·h/ml. Analiza wyników pokazała, że następowało zwiększenie AUC abakawiru średnio (90% CI) 1,89-krotne [1,32; 2,70], i zwiększenie okresu półtrwania w fazie eliminacji średnio (90% CI) 1,58-krotne [1,22; 2,04].
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawek abakawiru u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir w tej grupie pacjentów. Na podstawie danych dotyczących abakawiru i zydowudyny, nie zaleca się stosowania produktu Trizivir u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Stwierdzono, że okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 5 do 7 godzin. Wartość średnia klirensu ogólnoustrojowego lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym udziałem klirensu nerkowego (>70%), zachodzącego w mechanizmie organicznego transportu kationowego. Badania przeprowadzone w grupie pacjentów z zaburzeniem czynności nerek pokazują, że zaburzenie to wpływa na proces eliminacji lamiwudyny.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania przeprowadzone z zydowudyną podawaną dożylnie wykazują, że średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosi 1,1 godziny, oraz że klirens ogólnoustrojowy wynosi 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny szacuje się na 0,34 l/h/kg, co wskazuje na eliminację leku poprzez przesączanie kłębuszkowe i aktywny transport kanalikowy w nerkach. Stężenia zydowudyny są podwyższone u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci nie zmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, w związku z tym nie jest konieczna redukcja dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min) może być konieczna modyfikacja dawek lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu w takim przypadku wskazane jest stosowanie abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny jako odrębnych produktów. Trizivir jest przeciwwskazany u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie są dostępne wyniki badań dotyczące stosowania skojarzonej terapii abakawirem, lamiwudyną i zydowudyną u zwierząt. Klinicznie istotnymi toksycznymi działaniami tych trzech produktów leczniczych są: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia. Działanie mutagenne i rakotwórcze Ani abakawir, ani lamiwudyna czy zydowudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak inne analogi nukleozydów, hamują replikację komórkowego DNA w testach przeprowadzanych in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka u myszy. W przeprowadzonych badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała genotoksyczności w dawkach, po których jej stężenie w osoczu przekracza ponad 40-50-krotnie stężenia kliniczne. W testach mikrojądrowych, przeprowadzonych na myszach i szczurach po wielokrotnym podaniu doustnej dawki zydowudyna wykazuje działanie klastogenne.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W limfocytach krwi obwodowej pacjentów chorych na AIDS leczonych zydowudyną, obserwowano także zwiększoną liczbę uszkodzeń chromosomów. Badanie pilotażowe wykazało, że zydowudyna jest włączana do jądrowego DNA leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet ciężarnych, przyjmujących zydowudynę w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w zapobieganiu przeniesienia wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów krwi pępowinowej noworodków matek leczonych zydowudyną. Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; ekspozycja była równoważna z uzyskiwaną u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie tych leków utrzymuje się znacznie wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA w wielu narządach płodu oraz że występuje w nich więcej skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Abakawir ma słabą zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów w zastosowanych wysokich stężeniach zarówno w testach in vitro jak i in vivo i dlatego potencjalne ryzyko u ludzi musi być rozważone w porównaniu do oczekiwanych korzyści z leczenia. Nie było wykonywane badanie dotyczące działania rakotwórczego abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny podawanych w skojarzeniu. W badaniach długoterminowych dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. W badaniach rakotwórczości zydowudyny po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, stwierdzono późny rozwój nowotworów wywodzących się z nabłonka pochwy. Następne wykonane badanie rakotwórczości dotyczyło podania dopochwowego i potwierdziło hipotezę, że powstawanie nowotworów wywodzących się z nabłonka pochwy było wynikiem miejscowego narażenia nabłonka pochwy u gryzoni na wysokie stężenia niezmetabolizowanej zydowudyny w moczu.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono innych rodzajów nowotworów związanych z podawaniem zydowudyny u żadnej z płci u żadnego z gatunków zwierząt. Dodatkowo przeprowadzono dwa badania na myszach dotyczące rakotwórczości po podaniu przez łożysko. W pierwszym badaniu, przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Raka w USA, zydowudyna w najwyższych tolerowanych dawkach była podawana ciężarnym myszom pomiędzy 12. a 18. dniem ciąży. U rocznego potomstwa poddanego w okresie płodowym działaniu najwyższych dawek leku (420 mg/kg masy ciała), stwierdzono wzrost częstości występowania nowotworów płuc, wątroby oraz narządów rozrodczych u samic. W drugim badaniu przeprowadzonym na myszach podawano zydowudynę w dawkach do 40 mg/kg mc. przez 24 miesiące, ekspozycję na lek rozpoczynając w okresie płodowym, od 10 dnia ciąży. Wyniki badania wskazują, że następował jedynie późny rozwój nowotworów wywodzących się z nabłonka pochwy, obserwowany z podobną częstością i w podobnym czasie jak w standardowych badaniach rakotwórczości leku po podaniu doustnym.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Drugie badanie nie wykazało zatem, że zydowudyna działa rakotwórczo po podaniu przez łożysko. Podsumowując, ze względu na wykazane w pierwszym badaniu zwiększenie częstości występowania nowotworów po podaniu przez łożysko, należy brać pod uwagę potencjalne ryzyko takiego działania w porównaniu do spodziewanych korzyści terapeutycznych. Badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach, którym podawano abakawir doustnie wykazały zwiększenie częstości występowania złośliwych i niezłośliwych nowotworów. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków i w gruczole tarczowym u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i w tkance podskórnej u samic. Większość tych nowotworów występowała po najwyższych dawkach abakawiru 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc./dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór napletka, który występował po dawce 110 mg/kg mc. u myszy.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ogólnoustrojowa ekspozycja u myszy i szczurów, która nie wywoływała tych działań była od 3 do 7 razy większa, niż występująca u ludzi podczas leczenia. Chociaż kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane, dane te sugerują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi. Toksyczność powtarzanych dawek W badaniach toksyczności abakawir powodował zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Nie ma danych z badań klinicznych, że abakawir jest hepatotoksyczny. Ponadto nie obserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie. Obserwowano lekkie zmiany degeneracyjne w mięśniu sercowym myszy i szczurów po podawaniu abakawiru przez 2 lata. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek była od 7 do 24 razy większa niż ta, której można się spodziewać u ludzi. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało określone.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność dotycząca reprodukcji Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, były jednak sygnały o większej częstości występowania martwych płodów w badaniu na królikach, u których narażenie ogólnoustrojowe było stosunkowo niskie, w porównaniu z uzyskiwanym u ludzi. Nie stwierdzono takiego działania u szczurów, nawet przy wysokim narażeniu ogólnoustrojowym. Zydowudyna miała podobne działanie u obu gatunków zwierząt, ale tylko przy bardzo wysokim narażeniu ogólnoustrojowym. Dawki zydowudyny toksyczne dla matki, podawane szczurom w okresie organogenezy, powodowały zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych. Przy niższych dawkach leku nie obserwowano jednak zaburzeń w rozwoju płodów. Abakawir wykazuje toksyczne działanie na rozwijający się zarodek oraz płód u szczurów, ale nie wykazuje takiej toksyczności u królików.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obejmuje ona zmniejszenie masy ciała płodu, obrzęk płodu oraz wzrost częstości występowania zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu) i wczesnych wewnątrzmacicznych zgonów płodu oraz zwiększenie liczby martwych urodzeń. Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków odnośnie teratogennego działania abakawiru ze względu na toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym. Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że abakawir nie wykazuje takiego działania u samców i samic. Podobnie, ani lamiwudyna ani zydowudyna nie wykazują żadnego wpływu na płodność. Nie wykazano wpływu zydowudyny na liczbę, morfologię oraz ruchliwość plemników u mężczyzn.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), magnezu stearynian. Otoczka tabletki: Opadry Green 03B11434 zawierający: hypromelozę, tytanu dwutlenek, glikol polietylenowy, lak aluminiowy indygokarminy, żelaza tlenek żółty. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki Trizivir są dostępne w opakowaniach zawierających 60 tabletek w nieprzezroczystych blistrach PCTFE/PVC-Al lub zabezpieczonych przed dziećmi blistrach PVC/PCTFE/PVC-Al/Papier lub w butelkach HDPE zawierających 60 tabletek, z zamknięciem zabezpieczonym przed dziećmi. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Retrovir, 250 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 250 mg zydowudyny (Zidovudinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki żelatynowe, nieprzezroczyste, z wieczkiem barwy niebieskiej i korpusem barwy białej, z czarnym nadrukiem GSJV2 na korpusie kapsułki.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Retrovir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wskazany jest u dorosłych i u dzieci w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Produkt leczniczy Retrovir wskazany jest u kobiet ciężarnych (po 14 tygodniach ciąży), u których wykryto wirus HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety, ponieważ wykazano, że lek ten zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Retrovir powinno być rozpoczynane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg: Zalecana dawka doustna zydowudyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wynosi 250 mg lub 300 mg dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała mniejszej niż 30 kg: U dzieci o masie ciała mniejszej niż 30 kg zaleca się stosowanie kapsułek 100 mg w odpowiednich dawkach (patrz ChPL produktu Retrovir, 100 mg, kapsułki twarde). Alternatywnie u dzieci o masie ciała od 28 kg do 30 kg można stosować: Masa ciała [kg]: 28-30 Rano: 1 kapsułka 250 mg Wieczorem: 1 kapsułka 250 mg Dawka [mg na dobę]: 500 U pacjentów mających trudności z połykaniem kapsułek zalecane jest stosowanie zydowudyny w postaci roztworu doustnego w odpowiednich dawkach (patrz ChPL produktu Retrovir, 50 mg/5 ml, roztwór doustny).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Dzieci o masie ciała mniejszej niż 4 kg: Nie są dostępne dane wystarczające do zalecania specjalnego dawkowania u dzieci o masie ciała mniejszej niż 4 kg (patrz poniżej – przeniesienie zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód oraz punkt 5.2). Dawkowanie w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka Kobietom ciężarnym po 14. tygodniu ciąży należy podawać doustnie 500 mg na dobę (tzn. 100 mg pięć razy na dobę) do czasu rozpoczęcia porodu. W czasie porodu zydowudynę należy podawać początkowo w jednogodzinnej infuzji dożylnej w dawce 2 mg/kg mc., a następnie w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1 mg/kg mc./godzinę do chwili zaciśnięcia pępowiny. Podawanie leku noworodkowi w dawce doustnej wynoszącej 0,2 ml/kg mc. (2 mg/kg mc.) co 6 godzin należy rozpocząć przed upływem 12 godzin od porodu i kontynuować do ukończenia przez noworodka 6 tygodni życia.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
W celu zapewnienia dokładności dawkowania u noworodków, należy stosować strzykawki o odpowiedniej wielkości, z podziałką dziesiętną (0,1 ml). Tabela 1: Przykłady zalecanego dawkowania u noworodków w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka Masa ciała noworodka w kilogramach (kg): 2,0 kg Całkowita objętość dawki w mililitrach (ml), przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc.: 0,4 ml Liczba dawek na dobę: 4 razy na dobę Dawka zydowudyny w miligramach (mg), przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc.: 4 mg Masa ciała noworodka w kilogramach (kg): 5,0 kg Całkowita objętość dawki w mililitrach (ml), przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc.: 1,0 ml Liczba dawek na dobę: 4 razy na dobę Dawka zydowudyny w miligramach (mg), przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc.: 10 mg Jeśli doustne podawanie leku noworodkowi nie jest możliwe, zydowudynę należy podawać dożylnie co 6 godzin w dawce 1,5 mg/kg mc.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
w półgodzinnej infuzji dożylnej. Jeśli jest planowane wykonanie cięcia cesarskiego, należy na 4 godziny przed operacją rozpocząć infuzję dożylną zydowudyny. Jeśli rozpoczęcie zabiegu zostanie przełożone na później, należy zakończyć infuzję i wznowić podawanie doustne. Zmiany dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się w stopniu istotnym klinicznie – do 7,5-9,0 g/100 ml (4,65-5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości 0,75-1,0 × 109/l, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie produktu Retrovir (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Nie badano właściwości farmakokinetycznych zydowudyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i brak danych na ten temat. Jednakże, ponieważ w tej grupie wiekowej konieczna jest szczególna ostrożność z powodu zmian związanych z wiekiem, takich jak: pogorszenie czynności nerek i zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się przeprowadzanie odpowiednich badań kontrolnych przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania produktu Retrovir.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zalecana dawka u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny ≤ 10 ml/min i u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej wynosi 100 mg, podawane co 6 do 8 godzin (300 do 400 mg w ciągu doby). Parametry hemodynamiczne i odpowiedź kliniczna mogą wpływać na konieczność dalszej modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszenie sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może być konieczna zmiana dawkowania, ale z powodu niepełnych danych, podanie ścisłych zaleceń w tym zakresie nie jest obecnie możliwe.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Jeśli monitorowanie stężenia zydowudyny w osoczu jest niemożliwe, to należy zwrócić szczególną uwagę na objawy złej tolerancji leku (takie jak niedokrwistość, leukopenia, neutropenia) i zmniejszyć odpowiednio dawkę, i (lub) − jeśli uzna się to za wskazane − wydłużyć przerwy pomiędzy poszczególnymi dawkami leku. Sposób podawania W celu zapewnienia podania całej dawki, kapsułki należy połykać w całości, bez ich otwierania. Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć kapsułki, można ją otworzyć, a proszek dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu i podać natychmiast po przygotowaniu.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Retrovir w postaci doustnej nie należy podawać pacjentom z bardzo małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (poniżej 0,75 × 109/l) lub z bardzo małym stężeniem hemoglobiny (poniżej 7,5 g/100 ml lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4). Retrovir jest przeciwwskazany u noworodków z hiperbilirubinemią, u których konieczne jest inne leczenie niż fototerapia, lub ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz, przekraczającą 5-krotnie górną granicę normy.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Retrovir nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV ani AIDS. Pacjenci przyjmujący Retrovir lub stosujący inną terapię przeciwretrowirusową pozostają narażeni na wystąpienie zakażeń oportunistycznych lub innych powikłań związanych z zakażeniem wirusem HIV. Należy unikać jednoczesnego podawania ryfampicyny lub stawudyny z zydowudyną (patrz punkt 4.5). Hematologiczne objawy niepożądane: można spodziewać się, że u przyjmujących Retrovir pacjentów z obrazem klinicznym zaawansowanego zakażenia HIV, wystąpi niedokrwistość (zwykle po 6 tygodniach leczenia, lecz niekiedy wcześniej), neutropenia (zwykle po co najmniej 4 tygodniach, lecz niekiedy wcześniej) oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Zdarza się to częściej podczas stosowania większych dawek (1200 do 1500 mg na dobę) i u pacjentów z małą rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie z zaawansowanym zakażeniem HIV (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas kuracji należy starannie monitorować parametry hematologiczne. U pacjentów z obrazem klinicznym zaawansowanego zakażenia HIV zaleca się wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta. Jeżeli stężenie hemoglobiny zmniejszy się do wartości pomiędzy 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) i 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości pomiędzy 0,75 a 1,0 × 109/l, dawkę dobową można zmniejszyć do czasu uzyskania dowodów odnowy szpiku kostnego. Ewentualnie odnowę można zwiększyć przez krótkie (2-4 tygodniowe) przerwy w leczeniu zydowudyną. Odnowę szpiku zwykle obserwuje się w ciągu 2 tygodni; po tym czasie można ponownie zastosować zydowudynę w zmniejszonych dawkach.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpi niedokrwistość znacznego stopnia, zmiana dawkowania może okazać się niewystarczająca do wyeliminowania konieczności przetoczenia krwi (patrz punkt 4.3). Kwasica mleczanowa. Kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano w czasie stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów) obejmują łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne). Śmiertelność w kwasicy mleczanowej jest duża i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zazwyczaj występowała po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów jakimukolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innym znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Zaburzenia mitochondrialne. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (wzmożone napięcie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie mają wpływu na obecne zalecenia dotyczące stosowania terapii przeciwretrowirusowej u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipoatrofia. Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może być tylko częściowo odwracalna, a poprawa może nastąpić kilka miesięcy po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny. Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Combivir i Trizivir).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy w miarę możliwości zastosować leczenie alternatywne. Stężenia lipidów i glukozy we krwi. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą ulec zwiększeniu stężenia lipidów i glukozy we krwi. Może być to związane z opanowywaniem choroby i ze zmianą stylu życia. Należy właściwie monitorować stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Choroby wątroby. Klirens zydowudyny u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby bez marskości (punktacja Child-Pough 5-6) jest podobny do obserwowanego u zdrowych osób, dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawkowania zydowudyny. U pacjentów z umiarkowaną i ciężką chorobą wątroby (punktacja Child-Pough 7-15) nie można określić specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania ze względu na dużą zmienność w obserwowanym narażeniu na zydowudynę. Dlatego też stosowanie zydowudyny w tej grupie pacjentów nie jest zalecane.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniego produktu. U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Patrz punkt 4.2. Zespół reaktywacji immunologicznej.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne. W wyniku tej reakcji może dojść do nasilenia objawów lub wystąpienia ciężkich objawów klinicznych. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Każdy objaw stanu zapalnego należy ocenić i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano też występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe oraz zespół Guillain-Barrè) w sytuacji poprawy statusu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże okres do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i choroby te, często o atypowej prezentacji, mogą pojawić się wiele miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Pacjenta należy ostrzec przed równoczesnym stosowaniem innych leków bez konsultacji z lekarzem (patrz punkt 4.5). Stosowanie u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby – patrz punkt 4.2). Martwica kości. Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, zwiększony wskaźnik masy ciała), martwicę kości notowano szczególnie u pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV i (lub) długotrwale poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Pacjentowi należy zalecić, aby zgłosił się do lekarza, jeśli wystąpią u niego bóle kończyn i sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania zydowudyny jako części schematu leczenia HIV notowano przypadki zaostrzenia niedokrwistości, związane z podawaniem rybawiryny, jednak dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niewyjaśniony. Dlatego też skojarzone stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane, a ponadto należy rozważyć zastąpienie innym lekiem zydowudyny podawanej w schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeśli został on wcześniej ustalony. Jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których wcześniej stosowana zydowudyna wywoływała niedokrwistość. Substancje pomocnicze o znanym działaniu. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne podawanie zydowudyny i ryfampicyny zmniejsza AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) zydowudyny o 48% ± 34%. Może to spowodować częściową lub całkowitą utratę skuteczności działania zydowudyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny i zydowudyny (patrz punkt 4.4). Zydowudyna i stawudyna są antagonistami in vitro. Dlatego też należy unikać stosowania stawudyny w skojarzeniu z zydowudyną (patrz punkt 4.4). Probenecyd zwiększa AUC zydowudyny o 106% (przedział 100-170%). Należy ściśle obserwować, czy u pacjenta otrzymującego jednocześnie obydwa te leki, nie rozwijają się zaburzenia hematologiczne. Nieznaczne zwiększenie Cmax zydowudyny (o 28%) obserwowano podczas jednoczesnego podawania z lamiwudyną, chociaż całkowite narażenie (AUC) nie było znacząco zmienione. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
U pacjentów otrzymujących zydowudynę opisano kilka przypadków zmniejszenia we krwi stężenia podawanej jednocześnie fenytoiny oraz 1 przypadek zwiększenia tego stężenia. Z tych obserwacji wynika, że u pacjentów otrzymujących jednocześnie obydwa leki należy starannie monitorować stężenie fenytoiny we krwi. Atowakwon. Wydaje się, iż zydowudyna nie wpływa na farmakokinetykę atowakwonu. Jednakże dane farmakokinetyczne wskazują, że atowakwon zmniejsza stopień metabolizmu zydowudyny do jej glukuronidowego metabolitu (stała wartość AUC zydowudyny zwiększyła się o 33%, a najwyższe stężenie metabolitu glukuronidowego w surowicy zmniejszyło o 19%). Wydaje się mało prawdopodobne, aby 3-tygodniowe podawanie atowakwonu w przebiegu leczenia ostrego PCP podczas podawania zydowudyny w dawce 500 lub 600 mg/dobę, mogło prowadzić do zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych związanych z wyższym stężeniem zydowudyny w surowicy.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Jeśli pacjent jest przez dłuższy czas leczony atowakwonem, należy go szczególnie uważnie obserwować. Wykazano, że jednoczesne z zydowudyną podawanie kwasu walproinowego, flukonazolu lub metadonu powoduje zwiększenie AUC zydowudyny z jednoczesnym zmniejszeniem jej klirensu. Ze względu na ograniczone dane, znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane, ale jeżeli zydowudyna jest stosowana równocześnie z kwasem walproinowym, flukonazolem lub metadonem, pacjenta należy ściśle kontrolować ze względu na potencjalną toksyczność zydowudyny. Równoczesne stosowanie leków o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trymoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych zydowudyny.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
W przypadku konieczności jednoczesnego podawania zydowudyny i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawkę jednego lub więcej leków. Niepełne dane z badań klinicznych nie wskazują na istotnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych na zydowudynę z ko-trymoksazolem, pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w zapobieganiu zakażeniom. Inne leki mogą zmieniać metabolizm zydowudyny wskutek kompetycyjnego hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub bezpośredniego hamowania metabolizmu zachodzącego w mikrosomach wątroby. Są to na przykład (ale nie wyłącznie): kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, indometacyna, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cymetydyna, klofibrat, dapson i izoprynozyna.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Przed użyciem tych leków w skojarzeniu z produktem Retrovir należy pamiętać o możliwości wystąpienia interakcji, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia. Klarytromycyna podawana doustnie zmniejsza wchłanianie zydowudyny. Podczas skojarzonego stosowania obu leków należy zachować przerwę przynajmniej dwóch godzin między ich podaniem.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) opisano ponad 13 000 przypadków kobiet w ciąży i w okresie poporodowym. Dostępne dane dotyczące ludzi zebrane w APR nie wykazują zwiększonego ryzyka ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością w populacji ogólnej (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania zydowudyny w ciąży u ludzi nie zostało ustalone za pomocą właściwie skonstruowanych i dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących występowania wad wrodzonych. Z tego względu stosowanie zydowudyny u kobiet w ciąży należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu. Wykazano, że stosowanie produktu Retrovir u kobiet ciężarnych po 14 tygodniu ciąży, zakażonych wirusem HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety znacząco zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV z matki na płód.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu podstawowym kontrolowanym placebo wykazano, że Retrovir zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód o ok. 70%. W badaniu tym u kobiet ciężarnych liczba komórek CD4 wynosiła od 200 do 1818/mm3 (mediana w grupie leczonej 560/mm3) i rozpoczęto leczenie między 14. a 34. tygodniem ciąży bez wskazań do leczenia produktem Retrovir; ich nowo narodzone dzieci otrzymywały produkt Retrovir do 6. tygodnia życia. Decyzję, żeby zmniejszyć ryzyko przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko, należy podjąć po rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń wynikających z takiego leczenia. Kobietę ciężarną, która rozważa możliwość zastosowania produktu Retrovir w czasie ciąży w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa HIV na swoje dziecko, należy poinformować, że w niektórych przypadkach może nastąpić przeniesienie wirusa, mimo prowadzonego leczenia.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie jest znana skuteczność zydowudyny w zapobieganiu przeniesieniu wirusa z matki na dziecko u kobiet zakażonych HIV uprzednio leczonych długotrwale zydowudyną lub innymi lekami przeciwretrowirusowymi lub u kobiet ze zmniejszoną wrażliwością na zydowudynę. Nie są znane długotrwałe skutki narażenia organizmu na działanie zydowudyny in utero oraz w okresie niemowlęcym. Na podstawie wyników badań kancerogenności i mutagenności u zwierząt nie można wykluczyć takich działań u ludzi (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo jakie mają znaczenie te wyniki zarówno dla zakażonych, jak i niezakażonych noworodków poddanych działaniu produktu Retrovir. Jednak kobiety w ciąży kwalifikowane do leczenia produktem Retrovir, należy informować o tego typu zagrożeniach. Badania ze stosowaniem doustnym zydowudyny u ciężarnych samic szczurów i królików w dawce odpowiednio do 450 i do 500 mg/kg mc./dobę w głównej fazie organogenezy nie wykazały działań teratogennych.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Niemniej jednak stwierdzono statystycznie znamienną większą częstość występowania resorpcji płodów podczas podawania zydowudyny szczurom w dawkach od 150 do 450 mg/kg mc./dobę i królikom w dawkach 500 mg/kg mc./dobę. Oddzielne badanie wykazało, że podanie zydowudyny szczurom w dawce 3000 mg/kg mc./dobę, zbliżonej do doustnej średniej dawki śmiertelnej (3683 mg/kg mc./dobę), powodowało znaczną toksyczność u ciężarnych samic i wywoływało zwiększoną częstość powstawania wad u płodów. Nie stwierdzono w tym badaniu działania teratogennego po stosowaniu mniejszych dawek (600 mg/kg mc./dobę lub mniej). Karmienie piersi? Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. W rzadkich i wyjątkowych sytuacjach, gdy nie jest dostępny preparat zastępujący mleko matki, a pacjentka rozważa karmienie piersią w czasie stosowania terapii przeciwretrowirusowej, należy postępować zgodnie z lokalnymi oficjalnymi wytycznymi dotyczącymi karmienia piersią.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobietom zakażonym wirusem HIV średnie stężenia zydowudyny w surowicy i w mleku były podobne. W innych badaniach przeprowadzonych po doustnym podaniu 300 mg zydowudyny dwa razy na dobę (zarówno tylko produktu Retrovir, jak i produktów Combivir i Trizivir) stosunek stężenia zydowudyny w mleku matki do stężenia w osoczu matki wynosił od 0,4 do 3,2. Średnie stężenie zydowudyny w osoczu niemowląt wynosiło 24 ng/ml w dniu porodu i było poniżej limitu w ujęciu ilościowym testu (30 ng/ml) w badaniach w 2., 6., 14. i 24. tygodniu po urodzeniu. Wewnątrzkomórkowe stężenie trifosforanu zydowudyny (czynny metabolit zydowudyny) u niemowląt karmionych piersią nie zostało zmierzone i w związku z tym nie jest znane kliniczne znaczenie zmierzonego stężenia związku macierzystego w osoczu. Płodność Zydowudyna podawana w dawkach doustnych do 450 mg/kg mc./dobę nie wpływała na płodność szczurów.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych dotyczących wpływu produktu Retrovir na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu produktu Retrovir na liczbę, morfologię ani na ruchliwość plemników u mężczyzn.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ produktu Retrovir na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie farmakologii substancji czynnej nie da się przewidzieć ujemnego wpływu leku. Jednakże oceniając zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn przez pacjenta, należy uwzględnić jego ogólny stan kliniczny oraz działania niepożądane produktu Retrovir.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Profil zdarzeń niepożądanych jest podobny u dorosłych i u dzieci. Do najcięższych objawów niepożądanych wywoływanych przez zydowudynę należą: niedokrwistość (podczas leczenia której może być konieczne toczenie krwi), neutropenia i leukopenia. Częściej notuje się je u pacjentów leczonych większymi dawkami (1200-1500 mg/dobę) oraz u chorych w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie wtedy, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano zmniejszoną rezerwę szpikową), a zwłaszcza jeśli liczba komórek CD4 jest mniejsza niż 100/mm3. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawek zydowudyny lub odstawienie leku (patrz punkt 4.4). Zwiększoną częstość neutropenii notowano również wtedy, gdy liczba komórek obojętnochłonnych, stężenia hemoglobiny i witaminy B12 były niskie przed rozpoczęciem leczenia produktem Retrovir.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Następujące objawy niepożądane stwierdzono u pacjentów leczonych produktem Retrovir: Zdarzenia niepożądane rozpatrywane jako mające związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: niedokrwistość (czasami powodująca konieczność przetoczenia krwi), neutropenia i leukopenia Niezbyt często: trombocytopenia i pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego Rzadko: wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: nadmierne stężenie kwasu mlekowego Rzadko: kwasica mleczanowa bez hipoksemii, jadłowstręt Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia psychiczne Rzadko: lęk i depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Często: zawroty głowy Rzadko: bezsenność, parestezje, senność, otępienie, drgawki Zaburzenia serca Rzadko: kardiomiopatia Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność Rzadko: kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha i biegunka Niezbyt często: wzdęcia Rzadko: zapalenie trzustki, przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie smaku i dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny we krwi Rzadko: choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: wysypka i świąd Rzadko: przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka i potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni Niezbyt często: miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: częste oddawanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka, uogólnione bóle i astenia Rzadko: dreszcze, bóle w klatce piersiowej i objawy grypopodobne Dostępne dane z badań kontrolowanych placebo i z badań otwartych wskazują, że częstość występowania nudności i innych często notowanych klinicznych działań niepożądanych stale zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia produktem Retrovir.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Objawy niepożądane podczas stosowania produktu Retrovir w zapobieganiu przenoszenia wirusa z kobiety ciężarnej na płód W badaniu kontrolowanym placebo, kliniczne działania niepożądane i nieprawidłowe wyniki laboratoryjne były podobne w grupie otrzymującej Retrovir i w grupie placebo. Jednakże u kobiet ciężarnych przed porodem, w grupie leczonej zydowudyną, często obserwowano tendencję do występowania lekkiej lub średnio nasilonej niedokrwistości. W tym samym badaniu stężenie hemoglobiny u noworodków otrzymujących zgodnie ze wskazaniem produkt Retrovir było nieznacznie niższe niż u noworodków z grupy placebo. Nie zachodziła jednak konieczność przetaczania krwi. Niedokrwistość ustępowała w ciągu 6 tygodni od zakończenia podawania leku. Inne kliniczne objawy niepożądane oraz zmiany w parametrach laboratoryjnych były podobne jak w grupie placebo. Nieznane są odległe skutki narażenia organizmu na działanie produktu Retrovir in utero oraz w okresie niemowlęcym.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych analogami nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4). Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków. Pacjentów przyjmujących Retrovir należy często badać i przeprowadzać wywiad w celu wykrycia objawów lipoatrofii. W razie stwierdzenia rozwoju lipoatrofii, nie należy kontynuować leczenia produktem Retrovir (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększać się stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe oraz zespół Guillain-Barrè), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Notowano występowanie martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Nie stwierdzono specyficznych objawów niepożądanych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny, z wyjątkiem wymienionych w działaniach niepożądanych. Leczenie W przypadku przedawkowania należy starannie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy zatrucia (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na eliminację zydowudyny, natomiast zwiększają usuwanie jej metabolitu glukuronidowego.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, ATC: J05A F01. Zydowudyna jest lekiem przeciwwirusowym, silnie działającym in vitro przeciwko retrowirusom, w tym przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności HIV. Zarówno w komórkach zakażonych, jak i niezakażonych, zydowudyna ulega fosforylacji przez komórkową kinazę tymidynową do pochodnej monofosforanowej (MP). Kolejne etapy fosforylacji monofosforanu zydowudyny − do difosforanu (DP), a później do trifosforanu (TP), są katalizowane odpowiednio przez komórkową kinazę tymidylanową i kinazy nieswoiste. Trifosforan zydowudyny działa jednocześnie jako inhibitor i substrat odwrotnej transkryptazy wirusa. Dalsze tworzenie prowirusowego DNA zostaje zablokowane przez wbudowanie trifosforanu zydowudyny do łańcucha DNA, w następstwie czego dochodzi do zakończenia replikacji łańcucha.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Konkurencyjne powinowactwo trifosforanu zydowudyny do odwrotnej transkryptazy HIV jest około 100-krotnie większe od powinowactwa do komórkowej polimerazy alfa-DNA. Wirusologia Trwają badania nad związkiem wrażliwości HIV na zydowudynę in vitro, a kliniczną reakcją pacjentów na leczenie. Badania wrażliwości in vitro nie były standaryzowane, można więc spodziewać się różnych wyników, w zależności od czynników metodologicznych. Opisywano szczepy HIV wyizolowane od pacjentów długotrwale leczonych produktem Retrovir, wykazujące in vitro zmniejszoną wrażliwość na zydowudynę. Dostępne dane wskazują, że częstość występowania takich szczepów oraz stopień zmniejszenia ich wrażliwości są znacznie mniejsze u pacjentów w początkowym stadium zakażenia HIV, niż u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby. Zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie się szczepów opornych ogranicza kliniczną przydatność stosowania zydowudyny w monoterapii.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki końcowe badań klinicznych wskazują, że zydowudyna, szczególnie w skojarzeniu z lamiwudyną, a także z dydanozyną lub zalcytabiną powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka progresji choroby i zmniejszenie śmiertelności. Jak wykazano, dodanie inhibitora proteazy do połączenia zydowudyny z lamiwudyną powoduje dodatkową korzyść w opóźnianiu postępu choroby i wydłuża przeżycie w porównaniu do leczenia dwoma lekami. Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy HIV oporne na zydowudynę mogą stać się ponownie wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporność na lamiwudynę. Ponadto w badaniach in vivo stwierdza się, że połączenie lamiwudyny z zydowudyną opóźnia powstanie opornych na zydowudynę szczepów wirusa HIV u osób dotychczas nieleczonych przeciwko retrowirusom. W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną a innymi substancjami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna, lamiwudyna i interferon-alfa).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność w stosunku do analogów tymidyny (jednym z nich jest zydowudyna) została dobrze określona i jest spowodowana stopniową akumulacją do sześciu specyficznych mutacji kodonów 41, 67, 70, 210, 215 i 219 enzymu odwrotnej transkryptazy. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidynowych poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu mutacji. Pojedyncze mutacje analogów tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy. Dwa rodzaje oporności wielolekowej, pierwszy charakteryzujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV i drugi, obejmujący mutację T69S w połączeniu z włączeniem fragmentu 6 par zasad w tej samej pozycji, powodują fenotypową oporność w stosunku do AZT, jak również w stosunku do innych zarejestrowanych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Każda z tych dwu wielonukleozydowych mutacji poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne. Jak wykazano w badaniu ACTG076, Retrovir jest skuteczny w zmniejszaniu częstości przenoszenia wirusa HIV-1 z matki na dziecko (23% w grupie placebo versus 8% w grupie leczonych zydowudyną), gdy Retrovir podawano (w dawce 100 mg pięć razy na dobę) kobietom ciężarnym (od 14. do 34. tyg. ciąży) z wirusem HIV i ich nowo narodzonym dzieciom (w dawce 2 mg/kg mc. co 6 godz.) do 6. tygodnia życia. W krótszym badaniu 1998 Tajlandia CDC podawano Retrovir tylko doustnie (300 mg dwa razy na dobę), od 36. tygodnia ciąży do czasu porodu; także zmniejszyła się częstość przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko (19% w grupie placebo versus 9% w grupie leczonych zydowudyną). Te wyniki badań, a także wyniki publikowanych badań porównujących stosowanie zydowudyny w zapobieganiu przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko wykazały, że krótkie leczenie matek (od 36.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia ciąży) jest mniej skuteczne w zmniejszaniu przenoszenia wirusa w okresie okołoporodowym niż dłuższe leczenie matek (od 14. do 34. tygodnia ciąży). W rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zebrano dane ponad 13 000 przypadków ekspozycji na zydowudynę podczas ciąży, zakończonych żywymi urodzeniami. Dane te obejmują ponad 4 100 ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży, ponad 9 300 ekspozycji w drugim lub trzecim trymestrze ciąży i uwzględniają wystąpienie odpowiednio 133 i 264 wad rozwojowych. Częstość występowania (95% CI) wad w pierwszym trymestrze wyniosła 3,2% (2,7%, 3,8%), a w drugim lub trzecim trymestrze, 2,8% (2,5%, 3,2%). Wartości te nie są znamiennie większe niż te odnotowane w dwóch opartych na danych populacyjnych systemach nadzoru (odpowiednio 2,72 na 100 żywych urodzeń i 4,17 na 100 żywych urodzeń).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane z APR nie wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością w populacji ogólnej.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dorośli Wchłanianie Zydowudyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Biodostępność zydowudyny wynosiła 60-70% dla wszystkich badanych dawek. W badaniach biorównoważności wykazano, że po podawaniu 16 pacjentom 300 mg zydowudyny w postaci tabletek (2 razy na dobę) średnie maksymalne stężenie zydowudyny w osoczu w stanie stacjonarnym (CSSmax) wynosiło 8,57 µM (54%) (lub 2,29 µg/ml), natomiast stężenie minimalne (CSSmin) wynosiło 0,08 µM (96%) (lub 0,02 µg/ml). Średnie AUCss dla zydowudyny między kolejnymi dawkami podawanymi co 12 godzin wynosi 8,39 h·µM (lub 2,24 h·µg/ml). Dystrybucja W badaniach nad produktem Retrovir podawanym dożylnie średni okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej, średni całkowity klirens ustrojowy oraz objętość dystrybucji wynosiły odpowiednio 1,1 godziny, 27,1 ml/min/kg oraz 1,6 l/kg.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dorosłych stosunek stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu w 2-4 h po podaniu dawki leku wynosi średnio ok. 0,5. Nieliczne dane wskazują, że zydowudyna przenika przez łożysko. Lek można wykryć zarówno w płynie owodniowym, jak i we krwi płodu. Zydowudynę wykryto także w nasieniu i w mleku. Zydowudyna wiąże się stosunkowo słabo z białkami osocza (34-38%), a więc interakcje z innymi substancjami czynnymi, spowodowane wypieraniem z miejsc wiązania, są mało prawdopodobne. Metabolizm Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 5'-glukuronid, który stanowi ok. 50-80% podanej dawki, wydalanej z moczem. 3'amino-3'-deoksytymidyna (AMT) została zidentyfikowana jako metabolit po podaniu dożylnym zydowudyny. Eliminacja Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci Wchłanianie U dzieci w wieku powyżej 5-6 miesięcy profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do profilu oznaczonego u dorosłych. Zydowudyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Biodostępność zydowudyny wynosiła 60-74%, średnio 65%, dla wszystkich badanych dawek. Po doustnym podaniu zydowudyny (w postaci roztworu), w dawce 120 mg na m2 powierzchni ciała lub 180 mg na m2 powierzchni ciała, wartości CSSmax wynosiły odpowiednio 4,45 µM (1,19 µg/ml) i 7,7 µM (2,06 µg/ml). Dawkowanie 180 mg na m2 powierzchni ciała cztery razy na dobę u dzieci dawało podobne wartości AUC oraz stężeń (AUC 40,0 h·µM lub 10,7 h·µg/ml) jak dawkowanie 200 mg na m2 powierzchni ciała sześć razy na dobę u dorosłych (40,7 h·µM lub 10,9 h·µg/ml). Dystrybucja Po podaniu leku dożylnie, średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz całkowitego klirensu wynosiły odpowiednio 1,5 godziny i 30,9 ml/min/kg.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci średnia wartość stosunku stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosiła: 0,52-0,85 po upływie 0,5-4 godz. po doustnym podaniu leku, 0,87 po upływie 1-5 godz. po podaniu leku w jednogodzinnej infuzji dożylnej, 0,24 w stanie stacjonarnym po podaniu leku w ciągłej infuzji dożylnej. Metabolizm Głównym metabolitem zydowudyny jest 5'-glukuronid. Po dożylnym podaniu leku 29% podanej dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, a 45% w postaci glukuronidu. Eliminacja Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki. Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki zydowudyny u noworodków wykazują zmniejszone sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, a w konsekwencji zwiększoną biodostępność, zmniejszony klirens leku oraz wydłużony okres półtrwania u noworodków poniżej 14. dnia życia. U dzieci powyżej 14.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
dnia życia farmakokinetyka zydowudyny jest podobna jak u dorosłych. Ciąża Farmakokinetyka zydowudyny została przebadana u 8 kobiet podczas ostatniego trymestru ciąży. Wraz z rozwojem ciąży nie obserwowano kumulacji zydowudyny. Farmakokinetyka zydowudyny była podobna, jak u dorosłych kobiet niebędących w ciąży. Z powodu biernego przenikania przez łożysko, stężenie zydowudyny w osoczu noworodków w czasie porodu było zasadniczo podobne do występującego w osoczu matki podczas porodu. Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych dotyczących farmakokinetyki zydowudyny u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens zydowudyny po podaniu doustnym był o około 50% mniejszy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa i dializa otrzewnowa nie mają istotnego wpływu na eliminację zydowudyny, jednak zwiększają eliminację nieczynnego metabolitu glukuronidowego.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny, podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością nerek, są niepełne (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny, podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby, są niepełne (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność W teście Amesa nie wykazano mutagenności leku, natomiast słabe działanie mutagenne obserwowano w badaniach na komórkach chłoniaka myszy. Również badanie transformacji komórek in vitro dało pozytywne wyniki. W badaniach limfocytów ludzkich in vitro oraz teście jąderkowym u myszy i szczurów in vivo po wielokrotnym podawaniu leku doustnie obserwowano uszkodzenia chromosomów. Badania cytogenetyczne szczurów nie wykazały uszkodzeń chromosomów in vivo. Badania limfocytów krwi obwodowej 11 chorych na AIDS wykazały częstsze występowanie pęknięć chromosomów u osób otrzymujących Retrovir. Badania pilotażowe wykazały, że zydowudyna jest włączana do DNA jąder leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet w ciąży, przyjmujących zydowudynę z powodu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesieniu wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów z krwi pępowinowej noworodków urodzonych przez matki leczone zydowudyną.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; stopień narażenia na te leki odpowiadał występującemu u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy stopień włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą liczbę skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Rakotwórczość W badaniach oceniających wpływ rakotwórczy zydowudyny podawanej doustnie szczurom i myszom, stwierdzono późne występowanie nowotworów nabłonkowych pochwy. U żadnego gatunku ani płci nie stwierdzono żadnych innych nowotworów, które można by przypisać leczeniu zydowudyną.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Późniejsze badanie oceniające działanie rakotwórcze w obrębie pochwy potwierdziło hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy gryzoni na działanie niezmetabolizowanej zydowudyny występującej w dużych stężeniach w moczu. Ponadto przeprowadzono dwa badania oceniające przezłożyskowy wpływ rakotwórczy u myszy. W jednym z badań przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Badań Nad Rakiem w USA, podawano zydowudynę ciężarnym samicom myszy w maksymalnej tolerowanej dawce od 12. do 18. dnia ciąży. U potomstwa narażonego na działanie największych dawek (420 mg/kg mc.) obserwowano w rok po urodzeniu zwiększoną częstość występowania nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego. W drugim badaniu podawano zydowudynę w dawkach do 40 mg/kg mc. przez 24 miesiące począwszy od 10. dnia ciąży. Oceniano wpływ takiego leczenia na częstość występowania późnych nowotworów nabłonkowych pochwy.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Częstość i początek występowania nowotworów był podobny do obserwowanych w standardowych badaniach wpływu karcinogennego (patrz wyżej). Drugie badanie wykazało, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen. Można stwierdzić, że dane uzyskane z pierwszego badania, dotyczącego przezłożyskowych działań karcinogennych, wskazują na hipotetyczne ryzyko, podczas gdy zmniejszenie ryzyka zakażenia HIV dziecka przez zakażoną matkę podczas ciąży na skutek przyjmowania zydowudyny zostało dobrze udowodnione.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w suchym miejscu. Chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania zawierające po 40 kapsułek: blistry PVC/Aluminium (4 blistry po 10 kapsułek), w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Retrovir, 100 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg zydowudyny (Zidovudinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki żelatynowe, nieprzezroczyste, barwy białej, z czarnym nadrukiem GSYJU na korpusie kapsułki.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Retrovir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wskazany jest u dorosłych i u dzieci w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Produkt leczniczy Retrovir wskazany jest u kobiet ciężarnych (po 14 tygodniach ciąży), u których wykryto wirus HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety, ponieważ wykazano, że lek ten zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Retrovir powinno być rozpoczynane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg: Zalecana dawka doustna zydowudyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wynosi 250 mg lub 300 mg dwa razy na dobę (patrz ChPL produktu Retrovir, 250 mg, kapsułki twarde). Dzieci o masie ciała mniejszej niż 30 kg: 8-13 kg: 1 kapsułka 100 mg rano, 1 kapsułka 100 mg wieczorem (200 mg na dobę) 14-21 kg: 1 kapsułka 100 mg rano, 2 kapsułki 100 mg wieczorem (300 mg na dobę) 22-30 kg: 2 kapsułki 100 mg rano, 2 kapsułki 100 mg wieczorem (400 mg na dobę) Alternatywnie u dzieci o masie ciała od 28 kg do 30 kg: 1 kapsułka 250 mg rano, 1 kapsułka 250 mg wieczorem (500 mg na dobę) (patrz ChPL produktu Retrovir, 250 mg kapsułki twarde).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
U dzieci o masie ciała do 8 kg oraz u pacjentów mających trudności z połykaniem kapsułek zalecane jest stosowanie zydowudyny w postaci roztworu doustnego w odpowiednich dawkach (patrz ChPL produktu Retrovir, 50 mg/5 ml, roztwór doustny). Dzieci o masie ciała mniejszej niż 4 kg: Nie są dostępne dane wystarczające do zalecania specjalnego dawkowania u dzieci o masie ciała mniejszej niż 4 kg (patrz poniżej – przeniesienie zakażenia HIV z kobiet ciężarnych na płód oraz punkt 5.2). Dawkowanie w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka Kobietom ciężarnym po 14. tygodniu ciąży należy podawać doustnie 500 mg na dobę (tzn. 100 mg pięć razy na dobę) do czasu rozpoczęcia porodu. W czasie porodu zydowudynę należy podawać początkowo w jednogodzinnej infuzji dożylnej w dawce 2 mg/kg mc., a następnie w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1 mg/kg mc./godzinę do chwili zaciśnięcia pępowiny. Podawanie leku noworodkowi w dawce doustnej wynoszącej 0,2 ml/kg mc.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
(2 mg/kg mc.) co 6 godzin należy rozpocząć przed upływem 12 godzin od porodu i kontynuować do ukończenia przez noworodka 6 tygodni życia. W celu zapewnienia dokładności dawkowania u noworodków, należy stosować strzykawki o odpowiedniej wielkości, z podziałką dziesiętną (0,1 ml). Tabela 1: Przykłady zalecanego dawkowania u noworodków w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka Masa ciała noworodka w kilogramach (kg): 2,0 kg - Całkowita objętość dawki w mililitrach (ml): 0,4 ml - Liczba dawek na dobę: 4 razy na dobę - Dawka zydowudyny w miligramach (mg): 4 mg Masa ciała noworodka w kilogramach (kg): 5,0 kg - Całkowita objętość dawki w mililitrach (ml): 1,0 ml - Liczba dawek na dobę: 4 razy na dobę - Dawka zydowudyny w miligramach (mg): 10 mg Jeśli doustne podawanie leku noworodkowi nie jest możliwe, zydowudynę należy podawać dożylnie co 6 godzin w dawce 1,5 mg/kg mc. w półgodzinnej infuzji dożylnej.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Jeśli jest planowane wykonanie cięcia cesarskiego, należy na 4 godziny przed operacją rozpocząć infuzję dożylną zydowudyny. Jeśli rozpoczęcie zabiegu zostanie przełożone na później, należy zakończyć infuzję i wznowić podawanie doustne. Zmiany dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się w stopniu istotnym klinicznie – do 7,5-9,0 g/100 ml (4,65-5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości 0,75-1,0 × 109/l, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie produktu Retrovir (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Nie badano właściwości farmakokinetycznych zydowudyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i brak danych na ten temat. Jednakże, ponieważ w tej grupie wiekowej konieczna jest szczególna ostrożność z powodu zmian związanych z wiekiem, takich jak: pogorszenie czynności nerek i zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się przeprowadzanie odpowiednich badań kontrolnych przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania produktu Retrovir.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zalecana dawka u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny ≤10 ml/min i u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej wynosi 100 mg, podawane co 6 do 8 godzin (300-400 mg w ciągu doby). Parametry hemodynamiczne i odpowiedź kliniczna mogą wpływać na konieczność dalszej modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszenie sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może być konieczna zmiana dawkowania, ale z powodu niepełnych danych, podanie ścisłych zaleceń w tym zakresie nie jest obecnie możliwe.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Jeśli monitorowanie stężenia zydowudyny w osoczu jest niemożliwe, to należy zwrócić szczególną uwagę na objawy złej tolerancji leku (takie jak niedokrwistość, leukopenia, neutropenia) i − jeśli uzna się to za wskazane − wydłużyć przerwy pomiędzy poszczególnymi dawkami leku. Sposób podawania W celu zapewnienia podania całej dawki, kapsułki należy połykać w całości, bez ich otwierania. Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć kapsułki, można ją otworzyć, a proszek dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu i podać natychmiast po przygotowaniu.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Retrovir w postaci doustnej nie należy podawać pacjentom z bardzo małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (poniżej 0,75 × 109/l) lub z bardzo małym stężeniem hemoglobiny (poniżej 7,5 g/100 ml lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4). Retrovir jest przeciwwskazany u noworodków z hiperbilirubinemią, u których konieczne jest inne leczenie niż fototerapia, lub ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz, przekraczającą 5-krotnie górną granicę normy.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Retrovir nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV ani AIDS. Pacjenci przyjmujący Retrovir lub stosujący inną terapię przeciwretrowirusową pozostają narażeni na wystąpienie zakażeń oportunistycznych lub innych powikłań związanych z zakażeniem wirusem HIV. Należy unikać jednoczesnego podawania ryfampicyny lub stawudyny z zydowudyną (patrz punkt 4.5). Hematologiczne objawy niepożądane: można spodziewać się, że u przyjmujących Retrovir pacjentów z obrazem klinicznym zaawansowanego zakażenia HIV, wystąpi niedokrwistość (zwykle po 6 tygodniach leczenia, lecz niekiedy wcześniej), neutropenia (zwykle po co najmniej 4 tygodniach, lecz niekiedy wcześniej) oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Zdarza się to częściej podczas stosowania większych dawek (1200 do 1500 mg na dobę) i u pacjentów z małą rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie z zaawansowanym zakażeniem HIV (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas kuracji należy starannie monitorować parametry hematologiczne. U pacjentów z obrazem klinicznym zaawansowanego zakażenia HIV zaleca się wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta. Jeżeli stężenie hemoglobiny zmniejszy się do wartości pomiędzy 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) i 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości pomiędzy 0,75 a 1,0 × 109/l, dawkę dobową można zmniejszyć do czasu uzyskania dowodów odnowy szpiku kostnego. Ewentualnie odnowę można zwiększyć przez krótkie (2-4 tygodniowe) przerwy w leczeniu zydowudyną. Odnowę szpiku zwykle obserwuje się w ciągu 2 tygodni; po tym czasie można ponownie zastosować zydowudynę w zmniejszonych dawkach.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpi niedokrwistość znacznego stopnia, zmiana dawkowania może okazać się niewystarczająca do wyeliminowania konieczności przetoczenia krwi (patrz punkt 4.3). Kwasica mleczanowa. Kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano w czasie stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów), obejmują łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne). Śmiertelność w kwasicy mleczanowej jest duża i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zazwyczaj występowała po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów jakimkolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innym znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Zaburzenia mitochondrialne. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (wzmożone napięcie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie mają wpływu na obecne zalecenia dotyczące stosowania terapii przeciwretrowirusowej u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipoatrofia. Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może być tylko częściowo odwracalna, a poprawa może nastąpić kilka miesięcy po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny. Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Combivir i Trizivir).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy w miarę możliwości zastosować leczenie alternatywne. Stężenia lipidów i glukozy we krwi. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą ulec zwiększeniu stężenia lipidów i glukozy we krwi. Może być to związane z opanowywaniem choroby i ze zmianą stylu życia. Należy właściwie monitorować stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Choroby wątroby. Klirens zydowudyny u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby bez marskości (punktacja Child-Pough 5-6) jest podobny do obserwowanego u zdrowych osób, dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawkowania zydowudyny. U pacjentów z umiarkowaną i ciężką chorobą wątroby (punktacja Child-Pough 7-15) nie można określić specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania ze względu na dużą zmienność w obserwowanym narażeniu na zydowudynę. Dlatego też stosowanie zydowudyny w tej grupie pacjentów nie jest zalecane.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniego produktu. U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Patrz punkt 4.2. Zespół reaktywacji immunologicznej.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne. W wyniku tej reakcji może dojść do nasilenia objawów lub wystąpienia ciężkich objawów klinicznych. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Każdy objaw stanu zapalnego należy ocenić i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano też występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe oraz zespół Guillain-Barrè) w sytuacji poprawy statusu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże okres do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i choroby te, często o atypowej prezentacji, mogą pojawić się wiele miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Pacjenta należy ostrzec przed równoczesnym stosowaniem innych leków bez konsultacji z lekarzem (patrz punkt 4.5). Stosowanie u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby – patrz punkt 4.2). Martwica kości. Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, zwiększony wskaźnik masy ciała), martwicę kości notowano szczególnie u pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV i (lub) długotrwale poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Pacjentowi należy zalecić, aby zgłosił się do lekarza, jeśli wystąpią u niego bóle kończyn i sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania zydowudyny jako części schematu leczenia HIV notowano przypadki zaostrzenia niedokrwistości, związane z podawaniem rybawiryny, jednak dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niewyjaśniony. Dlatego też skojarzone stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane, a ponadto należy rozważyć zastąpienie innym lekiem zydowudyny podawanej w schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeśli został on wcześniej ustalony. Jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których wcześniej stosowana zydowudyna wywoływała niedokrwistość. Substancje pomocnicze o znanym działaniu. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne podawanie zydowudyny i ryfampicyny zmniejsza AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) zydowudyny o 48% ± 34%. Może to spowodować częściową lub całkowitą utratę skuteczności działania zydowudyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny i zydowydyny (patrz punkt 4.4). Zydowudyna i stawudyna są antagonistami in vitro. Dlatego też należy unikać stosowania stawudyny w skojarzeniu z zydowudyną (patrz punkt 4.4). Probenecyd zwiększa AUC zydowudyny o 106% (przedział 100-170%). Należy ściśle obserwować, czy u pacjenta otrzymującego jednocześnie obydwa te leki, nie rozwijają się zaburzenia hematologiczne. Nieznaczne zwiększenie Cmax zydowudyny (o 28%) obserwowano podczas jednoczesnego podawania z lamiwudyną, chociaż całkowite narażenie (AUC) nie było znacząco zmienione. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
U pacjentów otrzymujących zydowudynę opisano kilka przypadków zmniejszenia we krwi stężenia podawanej jednocześnie fenytoiny oraz 1 przypadek zwiększenia tego stężenia. Z tych obserwacji wynika, że u pacjentów otrzymujących jednocześnie obydwa leki należy starannie monitorować stężenie fenytoiny we krwi. Atowakwon. Wydaje się, iż zydowudyna nie wpływa na farmakokinetykę atowakwonu. Jednakże dane farmakokinetyczne wskazują, że atowakwon zmniejsza stopień metabolizmu zydowudyny do jej glukuronidowego metabolitu (stała wartość AUC zydowudyny zwiększyła się o 33%, a najwyższe stężenie metabolitu glukuronidowego w surowicy zmniejszyło o 19%). Wydaje się mało prawdopodobne, aby 3-tygodniowe podawanie atowakwonu w przebiegu leczenia ostrego PCP podczas podawania zydowudyny w dawce 500 lub 600 mg/dobę, mogło prowadzić do zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych związanych z wyższym stężeniem zydowudyny w surowicy.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Jeśli pacjent jest przez dłuższy czas leczony atowakwonem, należy go szczególnie uważnie obserwować. Wykazano, że jednoczesne z zydowudyną podawanie kwasu walproinowego, flukonazolu lub metadonu powoduje zwiększenie AUC zydowudyny z jednoczesnym zmniejszeniem jej klirensu. Ze względu na ograniczone dane, znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane, ale jeżeli zydowudyna jest stosowana równocześnie z kwasem walproinowym, flukonazolem lub metadonem, pacjenta należy ściśle kontrolować ze względu na potencjalną toksyczność zydowudyny. Równoczesne stosowanie leków o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych zydowudyny.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
W przypadku konieczności jednoczesnego podawania zydowudyny i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawkę jednego lub więcej leków. Niepełne dane z badań klinicznych nie wskazują na istotnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych na zydowudynę z ko-trimoksazolem, pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w zapobieganiu zakażeniom. Inne leki mogą zmieniać metabolizm zydowudyny wskutek kompetycyjnego hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub bezpośredniego hamowania metabolizmu zachodzącego w mikrosomach wątroby. Są to na przykład (ale nie wyłącznie): kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, indometacyna, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cymetydyna, klofibrat, dapson i izoprynozyna.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Przed użyciem tych leków w skojarzeniu z produktem Retrovir należy pamiętać o możliwości wystąpienia interakcji, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia. Klarytromycyna podawana doustnie zmniejsza wchłanianie zydowudyny. Podczas skojarzonego stosowania obu leków należy zachować przerwę przynajmniej dwóch godzin między ich podaniem.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) opisano ponad 13 000 przypadków kobiet w ciąży i w okresie poporodowym. Dostępne dane dotyczące ludzi zebrane w APR nie wykazują zwiększonego ryzyka ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością w populacji ogólnej (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania zydowudyny w ciąży u ludzi nie zostało ustalone za pomocą właściwie skonstruowanych i dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących występowania wad wrodzonych. Z tego względu stosowanie zydowudyny u kobiet w ciąży należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu. Wykazano, że stosowanie produktu Retrovir u kobiet ciężarnych po 14 tygodniu ciąży, zakażonych wirusem HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety znacząco zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV z matki na płód.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu podstawowym kontrolowanym placebo wykazano, że Retrovir zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód o ok. 70%. W badaniu tym u kobiet ciężarnych liczba komórek CD4 wynosiła od 200 do 1818/mm3 (mediana w grupie leczonej 560/mm3) i rozpoczęto leczenie między 14. a 34. tygodniem ciąży bez wskazań do leczenia produktem Retrovir. Ich nowo narodzone dzieci otrzymywały produkt Retrovir do 6. tygodnia życia. Decyzję, żeby zmniejszyć ryzyko przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko, należy podjąć po rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń wynikających z takiego leczenia. Kobietę ciężarną, która rozważa możliwość zastosowania produktu Retrovir w czasie ciąży w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa HIV na swoje dziecko, należy poinformować, że w niektórych przypadkach może nastąpić przeniesienie wirusa, pomimo prowadzonego leczenia.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie jest znana skuteczność zydowudyny w zapobieganiu przeniesieniu wirusa z matki na dziecko u kobiet zakażonych HIV uprzednio leczonych długotrwale zydowudyną lub innymi lekami przeciwretrowirusowymi lub u kobiet ze zmniejszoną wrażliwością na zydowudynę. Nie są znane długotrwałe skutki narażenia organizmu na działanie zydowudyny in utero oraz w okresie niemowlęcym. Na podstawie wyników badań kancerogenności i mutagenności u zwierząt nie można wykluczyć takich działań u ludzi (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo jakie mają znaczenie te wyniki zarówno dla zakażonych, jak i niezakażonych noworodków poddanych działaniu produktu Retrovir. Jednak kobiety w ciąży kwalifikowane do leczenia produktem Retrovir, należy informować o tego typu zagrożeniach. Badania ze stosowaniem doustnym zydowudyny u ciężarnych samic szczurów i królików w dawce odpowiednio do 450 i do 500 mg/kg mc./dobę w głównej fazie organogenezy nie wykazały działań teratogennych.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Niemniej jednak stwierdzono statystycznie znamienną większą częstość występowania resorpcji płodów podczas podawania zydowudyny szczurom w dawkach od 150 do 450 mg/kg mc. na dobę i królikom w dawkach 500 mg/kg mc. na dobę. Oddzielne badanie wykazało, że podanie zydowudyny szczurom w dawce 3000 mg/kg mc./dobę, zbliżonej do doustnej średniej dawki śmiertelnej (3683 mg/kg mc./dobę), powodowało znaczną toksyczność u ciężarnych samic i wywoływało zwiększoną częstość powstawania wad u płodów. Nie stwierdzono w tym badaniu działania teratogennego po stosowaniu mniejszych dawek (600 mg/kg mc. na dobę lub mniej). Karmienie piersi? Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. W rzadkich i wyjątkowych sytuacjach, gdy nie jest dostępny preparat zastępujący mleko matki, a pacjentka rozważa karmienie piersią w czasie stosowania terapii przeciwretrowirusowej, należy postępować zgodnie z lokalnymi oficjalnymi wytycznymi dotyczącymi karmienia piersią.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobietom zakażonym wirusem HIV średnie stężenia zydowudyny w surowicy i w mleku były podobne. W innych badaniach przeprowadzonych po doustnym podaniu 300 mg zydowudyny dwa razy na dobę (zarówno tylko produktu Retrovir, jak i produktów Combivir i Trizivir) stosunek stężenia zydowudyny w mleku matki do stężenia w osoczu matki wynosił od 0,4 do 3,2. Średnie stężenie zydowudyny w osoczu niemowląt wynosiło 24 ng/ml w dniu porodu i było poniżej limitu w ujęciu ilościowym testu (30 ng/ml) w badaniach w 2., 6., 14. i 24. tygodniu po urodzeniu. Wewnątrzkomórkowe stężenie trifosforanu zydowudyny (czynny metabolit zydowudyny) u niemowląt karmionych piersią nie zostało zmierzone i w związku z tym nie jest znane kliniczne znaczenie zmierzonego stężenia związku macierzystego w osoczu. Płodność Zydowudyna podawana w dawkach doustnych do 450 mg/kg mc. na dobę nie wpływała na płodność szczurów.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych dotyczących wpływu produktu Retrovir na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu produktu Retrovir na liczbę, morfologię ani na ruchliwość plemników u mężczyzn.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ produktu Retrovir na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie farmakologii substancji czynnej nie da się przewidzieć ujemnego wpływu leku. Jednakże oceniając zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn przez pacjenta, należy uwzględnić jego ogólny stan kliniczny oraz działania niepożądane produktu Retrovir.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Profil zdarzeń niepożądanych jest podobny u dorosłych i u dzieci. Do najcięższych objawów niepożądanych wywoływanych przez zydowudynę należą: niedokrwistość (podczas leczenia której może być konieczne toczenie krwi), neutropenia i leukopenia. Częściej notuje się je u pacjentów leczonych większymi dawkami (1200-1500 mg na dobę) oraz u chorych w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie wtedy, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano zmniejszoną rezerwę szpikową), a zwłaszcza jeśli liczba komórek CD4 jest mniejsza niż 100/mm3. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawek zydowudyny lub odstawienie leku (patrz punkt 4.4). Zwiększoną częstość neutropenii notowano również wtedy, gdy liczba komórek obojętnochłonnych, stężenia hemoglobiny i witaminy B12 były niskie przed rozpoczęciem leczenia produktem Retrovir.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Następujące objawy niepożądane stwierdzono u pacjentów leczonych produktem Retrovir: Zdarzenia niepożądane rozpatrywane jako mające związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: niedokrwistość (czasami powodująca konieczność przetoczenia krwi), neutropenia i leukopenia Niezbyt często: trombocytopenia i pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego Rzadko: wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: nadmierne stężenie kwasu mlekowego Rzadko: kwasica mleczanowa bez hipoksemii, jadłowstręt Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia psychiczne Rzadko: lęk i depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Często: zawroty głowy Rzadko: bezsenność, parestezje, senność, otępienie, drgawki Zaburzenia serca Rzadko: kardiomiopatia Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność Rzadko: kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha i biegunka Niezbyt często: wzdęcia Rzadko: zapalenie trzustki, przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie smaku i dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny we krwi Rzadko: choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: wysypka i świąd Rzadko: przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka i potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni Niezbyt często: miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: częste oddawanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka, uogólnione bóle i astenia Rzadko: dreszcze, bóle w klatce piersiowej i objawy grypopodobne Dostępne dane z badań kontrolowanych placebo i z badań otwartych wskazują, że częstość występowania nudności i innych często notowanych klinicznych działań niepożądanych stale zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia produktem Retrovir.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Objawy niepożądane podczas stosowania produktu Retrovir w zapobieganiu przenoszenia wirusa z kobiety ciężarnej na płód W badaniu kontrolowanym placebo, kliniczne działania niepożądane i nieprawidłowe wyniki laboratoryjne były podobne w grupie otrzymującej Retrovir i w grupie placebo. Jednakże u kobiet ciężarnych przed porodem, w grupie leczonej zydowudyną, często obserwowano tendencję do występowania lekkiej lub średnio nasilonej niedokrwistości. W tym samym badaniu stężenie hemoglobiny u noworodków otrzymujących zgodnie ze wskazaniem produkt Retrovir było nieznacznie niższe niż u noworodków z grupy placebo. Nie zachodziła jednak konieczność przetaczania krwi. Niedokrwistość ustępowała w ciągu 6 tygodni od zakończenia podawania leku. Inne kliniczne objawy niepożądane oraz zmiany w parametrach laboratoryjnych były podobne jak w grupie placebo. Nieznane są odległe skutki narażenia organizmu na działanie produktu Retrovir in utero oraz w okresie niemowlęcym.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych analogami nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4). Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków. Pacjentów przyjmujących Retrovir należy często badać i przeprowadzać wywiad w celu wykrycia objawów lipoatrofii. W razie stwierdzenia rozwoju lipoatrofii, nie należy kontynuować leczenia produktem Retrovir (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększać się stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe oraz zespół Guillain-Barrè), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Notowano występowanie martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Nie stwierdzono specyficznych objawów niepożądanych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny, z wyjątkiem wymienionych w działaniach niepożądanych. Leczenie W przypadku przedawkowania należy starannie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy zatrucia (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na eliminację zydowudyny, natomiast zwiększają usuwanie jej metabolitu glukuronidowego.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, ATC: J05A F01. Mechanizm działania Zydowudyna jest lekiem przeciwwirusowym, silnie działającym in vitro przeciwko retrowirusom, w tym przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności HIV. Zarówno w komórkach zakażonych, jak i niezakażonych, zydowudyna ulega fosforylacji przez komórkową kinazę tymidynową do pochodnej monofosforanowej (MP). Kolejne etapy fosforylacji monofosforanu zydowudyny − do difosforanu (DP), a później do trifosforanu (TP), są katalizowane odpowiednio przez komórkową kinazę tymidylanową i kinazy nieswoiste. Trifosforan zydowudyny działa jednocześnie jako inhibitor i substrat odwrotnej transkryptazy wirusa. Dalsze tworzenie prowirusowego DNA zostaje zablokowane przez wbudowanie trifosforanu zydowudyny do łańcucha DNA, w następstwie czego dochodzi do zakończenia replikacji łańcucha.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Konkurencyjne powinowactwo trifosforanu zydowudyny do odwrotnej transkryptazy HIV jest około 100-krotnie większe od powinowactwa do komórkowej polimerazy alfa-DNA. Wirusologia Trwają badania nad związkiem wrażliwości HIV na zydowudynę in vitro, a kliniczną reakcją pacjentów na leczenie. Badania wrażliwości in vitro nie były standaryzowane, można więc spodziewać się różnych wyników, w zależności od czynników metodologicznych. Opisywano szczepy HIV wyizolowane od pacjentów długotrwale leczonych produktem Retrovir, wykazujące in vitro zmniejszoną wrażliwość na zydowudynę. Dostępne dane wskazują, że częstość występowania takich szczepów oraz stopień zmniejszenia ich wrażliwości są znacznie mniejsze u pacjentów w początkowym stadium zakażenia HIV, niż u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby. Zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie się szczepów opornych ogranicza kliniczną przydatność stosowania zydowudyny w monoterapii.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki końcowe badań klinicznych wskazują, że zydowudyna, szczególnie w skojarzeniu z lamiwudyną, a także z dydanozyną lub zalcytabiną powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka progresji choroby i zmniejszenie śmiertelności. Jak wykazano, dodanie inhibitora proteazy do połączenia zydowudyny z lamiwudyną powoduje dodatkową korzyść w opóźnianiu postępu choroby i wydłuża przeżycie w porównaniu do leczenia dwoma lekami. Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy HIV oporne na zydowudynę mogą stać się ponownie wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporność na lamiwudynę. Ponadto w badaniach in vivo stwierdza się, że połączenie lamiwudyny z zydowudyną opóźnia powstanie opornych na zydowudynę szczepów wirusa HIV u osób dotychczas nieleczonych przeciwko retrowirusom. W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną a innymi substancjami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna, lamiwudyna i interferon-alfa).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność w stosunku do analogów tymidyny (jednym z nich jest zydowudyna) została dobrze określona i jest spowodowana stopniową akumulacją do sześciu specyficznych mutacji kodonów 41, 67, 70, 210, 215 i 219 enzymu odwrotnej transkryptazy. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidynowych poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu mutacji. Pojedyncze mutacje analogów tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy. Dwa rodzaje oporności wielolekowej, pierwszy charakteryzujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV i drugi, obejmujący mutację T69S w połączeniu z włączeniem fragmentu 6 par zasad w tej samej pozycji, powodują fenotypową oporność w stosunku do AZT, jak również w stosunku do innych zarejestrowanych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Każda z tych dwu wielonukleozydowych mutacji poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne. Jak wykazano w badaniu ACTG076, Retrovir jest skuteczny w zmniejszaniu częstości przenoszenia wirusa HIV-1 z matki na dziecko (23% w grupie placebo versus 8% w grupie leczonych zydowudyną), gdy Retrovir podawano (w dawce 100 mg pięć razy na dobę) kobietom ciężarnym (od 14. do 34. tyg. ciąży) z wirusem HIV i ich nowo narodzonym dzieciom (w dawce 2 mg/kg mc. co 6 h) do 6. tygodnia życia. W krótszym badaniu 1998 Tajlandia CDC podawano Retrovir tylko doustnie (300 mg dwa razy na dobę), od 36. tygodnia ciąży do czasu porodu; także zmniejszyła się częstość przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko (19% w grupie placebo versus 9% w grupie leczonych zydowudyną). Te wyniki badań, a także wyniki publikowanych badań porównujących stosowanie zydowudyny w zapobieganiu przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko wykazały, że krótkie leczenie matek (od 36.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia ciąży) jest mniej skuteczne w zmniejszaniu przenoszenia wirusa w okresie okołoporodowym niż dłuższe leczenie matek (od 14. do 34. tygodnia ciąży). W rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zebrano dane ponad 13 000 przypadków ekspozycji na zydowudynę podczas ciąży, zakończonych żywymi urodzeniami. Dane te obejmują ponad 4 100 ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży, ponad 9 300 ekspozycji w drugim lub trzecim trymestrze ciąży i uwzględniają wystąpienie odpowiednio 133 i 264 wad rozwojowych. Częstość występowania (95% CI) wad w pierwszym trymestrze wyniosła 3,2% (2,7%, 3,8%), a w drugim lub trzecim trymestrze, 2,8% (2,5%, 3,2%). Wartości te nie są znamiennie większe niż te odnotowane w dwóch opartych na danych populacyjnych systemach nadzoru (odpowiednio 2,72 na 100 żywych urodzeń i 4,17 na 100 żywych urodzeń).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane z APR nie wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością w populacji ogólnej.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dorośli Wchłanianie Zydowudyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Biodostępność zydowudyny wynosiła 60-70% dla wszystkich badanych dawek. W badaniach biorównoważności wykazano, że po podawaniu 16 pacjentom 300 mg zydowudyny w postaci tabletek (2 razy na dobę) średnie maksymalne stężenie zydowudyny w osoczu w stanie stacjonarnym (CSSmax) wynosiło 8,57 µM (54%) (lub 2,29 µg/ml), natomiast stężenie minimalne (CSSmin) wynosiło 0,08 µM (96%) (lub 0,02 µg/ml). Średnie AUCss dla zydowudyny między kolejnymi dawkami podawanymi co 12 godzin wynosi 8,39 h·µM (lub 2,24 h·µg/ml). Dystrybucja W badaniach nad produktem Retrovir podawanym dożylnie średni okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej, średni całkowity klirens ustrojowy oraz objętość dystrybucji wynosiły odpowiednio 1,1 godziny, 27,1 ml/min/kg oraz 1,6 l/kg.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dorosłych stosunek stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu w 2-4 h po podaniu dawki leku wynosi średnio ok. 0,5. Nieliczne dane wskazują, że zydowudyna przenika przez łożysko. Lek można wykryć zarówno w płynie owodniowym, jak i we krwi płodu. Zydowudynę wykryto także w nasieniu i w mleku. Zydowudyna wiąże się stosunkowo słabo z białkami osocza (34-38%), a więc interakcje z innymi substancjami czynnymi, spowodowane wypieraniem z miejsc wiązania, są mało prawdopodobne. Metabolizm Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 5'-glukuronid, który stanowi ok. 50-80% podanej dawki, wydalanej z moczem. 3'amino-3'-deoksytymidyna (AMT) została zidentyfikowana jako metabolit po podaniu dożylnym zydowudyny. Eliminacja Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci Wchłanianie U dzieci w wieku powyżej 5-6 miesięcy profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do profilu oznaczonego u dorosłych. Zydowudyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Biodostępność zydowudyny wynosiła 60-74%, średnio 65%, dla wszystkich badanych dawek. Po doustnym podaniu zydowudyny (w postaci roztworu), w dawce 120 mg na m2 powierzchni ciała lub 180 mg na m2 powierzchni ciała, wartości CSSmax wynosiły odpowiednio 4,45 µM (1,19 µg/ml) i 7,7 µM (2,06 µg/ml). Dawkowanie 180 mg na m2 powierzchni ciała cztery razy na dobę u dzieci dawało podobne wartości AUC oraz stężeń (AUC 40,0 h·µM lub 10,7 h·µg/ml) jak dawkowanie 200 mg na m2 powierzchni ciała sześć razy na dobę u dorosłych (40,7 h·µM lub 10,9 h·µg/ml). Dystrybucja Po podaniu leku dożylnie, średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz całkowitego klirensu wynosiły odpowiednio 1,5 godziny i 30,9 ml/min/kg.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci średnia wartość stosunku stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosiła: 0,52-0,85 po upływie 0,5-4 h po doustnym podaniu leku, 0,87 po upływie 1-5 h po podaniu leku w jednogodzinnej infuzji dożylnej, 0,24 w stanie stacjonarnym po podaniu leku w ciągłej infuzji dożylnej. Metabolizm Głównym metabolitem zydowudyny jest 5'-glukuronid. Po dożylnym podaniu leku 29% podanej dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, a 45% w postaci glukuronidu. Eliminacja Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki. Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki zydowudyny u noworodków wykazują zmniejszone sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, a w konsekwencji zwiększoną biodostępność, zmniejszony klirens leku oraz wydłużony okres półtrwania u noworodków poniżej 14. dnia życia. U dzieci powyżej 14.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
dnia życia farmakokinetyka zydowudyny jest podobna jak u dorosłych. Ciąża Farmakokinetyka zydowudyny została przebadana u 8 kobiet podczas ostatniego trymestru ciąży. Wraz z rozwojem ciąży nie obserwowano kumulacji zydowudyny. Farmakokinetyka zydowudyny była podobna, jak u dorosłych kobiet niebędących w ciąży. Z powodu biernego przenikania przez łożysko, stężenie zydowudyny w osoczu noworodków w czasie porodu było zasadniczo podobne do występującego w osoczu matki podczas porodu. Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych dotyczących farmakokinetyki zydowudyny u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens zydowudyny po podaniu doustnym był o około 50% mniejszy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa i dializa otrzewnowa nie mają istotnego wpływu na eliminację zydowudyny, jednak zwiększają eliminację nieczynnego metabolitu glukuronidowego.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny, podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością nerek, są niepełne (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny, podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby, są niepełne (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność W teście Amesa nie wykazano mutagenności leku, natomiast słabe działanie mutagenne obserwowano w badaniach na komórkach chłoniaka myszy. Również badanie transformacji komórek in vitro dało pozytywne wyniki. W badaniach limfocytów ludzkich in vitro oraz teście jąderkowym u myszy i szczurów in vivo po wielokrotnym podawaniu leku doustnie obserwowano uszkodzenia chromosomów. Badania cytogenetyczne szczurów nie wykazały uszkodzeń chromosomów in vivo. Badania limfocytów krwi obwodowej 11 chorych na AIDS wykazały częstsze występowanie pęknięć chromosomów u osób otrzymujących Retrovir. Badania pilotażowe wykazały, że zydowudyna jest włączana do DNA jąder leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet w ciąży, przyjmujących zydowudynę z powodu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesieniu wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów z krwi pępowinowej noworodków urodzonych przez matki leczone zydowudyną.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; stopień narażenia na te leki odpowiadał występującemu u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy stopień włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą liczbę skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Rakotwórczość W badaniach oceniających wpływ rakotwórczy zydowudyny podawanej doustnie szczurom i myszom, stwierdzono późne występowanie nowotworów nabłonkowych pochwy. U żadnego gatunku ani płci nie stwierdzono żadnych innych nowotworów, które można by przypisać leczeniu zydowudyną.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Późniejsze badanie oceniające działanie rakotwórcze w obrębie pochwy potwierdziło hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy gryzoni na działanie niezmetabolizowanej zydowudyny występującej w dużych stężeniach w moczu. Ponadto przeprowadzono dwa badania oceniające przezłożyskowy wpływ rakotwórczy u myszy. W jednym z badań przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Badań Nad Rakiem w USA, podawano zydowudynę ciężarnym samicom myszy w maksymalnej tolerowanej dawce od 12. do 18. dnia ciąży. U potomstwa narażonego na działanie największych dawek (420 mg/kg mc.) obserwowano w rok po urodzeniu zwiększoną częstość występowania nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego. W drugim badaniu podawano zydowudynę w dawkach do 40 mg/kg mc. przez 24 miesiące począwszy od 10. dnia ciąży. Oceniano wpływ takiego leczenia na częstość występowania późnych nowotworów nabłonkowych pochwy.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Częstość i początek występowania nowotworów był podobny do obserwowanych w standardowych badaniach wpływu karcinogennego (patrz wyżej). Drugie badanie wykazało, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen. Można stwierdzić, że dane uzyskane z pierwszego badania, dotyczącego przezłożyskowych działań karcinogennych, wskazują na hipotetyczne ryzyko, podczas gdy zmniejszenie ryzyka zakażenia HIV dziecka przez zakażoną matkę podczas ciąży na skutek przyjmowania zydowudyny zostało dobrze udowodnione.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Wieczko i korpus kapsułki Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Tusz Black ink opacode 10A1 o składzie: szelak, żelaza tlenek czarny (E 172), glikol propylenowy, amonu wodorotlenek, 28% 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w suchym miejscu. Chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania zawierające po 100 kapsułek: blistry PVC/Aluminium (10 blistrów po 10 kapsułek), w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lazivir, 150 mg + 300 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny (Lamivudinum) i 300 mg zydowudyny (Zidovudinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Lazivir to okrągłe, dwuwypukłe, tabletki powlekane o barwie różowej, z rowkiem dzielącym.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lazivir jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Lazivir powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Lazivir można przyjmować na czczo lub w trakcie posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku, tabletki należy połykać w całości (nierozkruszone). Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg: zalecana doustna dawka produktu leczniczego Lazivir to 1 tabletka dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała od 21 kg do 30 kg: zalecaną doustną dawką produktu leczniczego Lazivir jest pół tabletki rano i cała tabletka wieczorem. Dzieci o masie ciała od 14 kg do 21 kg: zalecaną doustną dawką produktu leczniczego Lazivir jest pół tabletki dwa razy na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
Sposób dawkowania u dzieci o masie ciała 14-30 kg oparty jest głównie na modelowaniu farmakokinetycznym ustalonym na podstawie danych z badań klinicznych z użyciem pojedynczych składników lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na możliwość wystąpienia nadmiernej ekspozycji farmakokinetycznej na zydowudynę należy zapewnić ścisłe kontrolowanie tych pacjentów. Jeśli u pacjentów o masie ciała od 21-30 kg wystąpi brak tolerancji żołądkowo-jelitowej, można zastosować alternatywny schemat dawkowania: pół tabletki 3 razy na dobę, w celu poprawy tolerancji. Nie należy stosować produktu leczniczego Lazivir w tabletkach u dzieci o masie ciała poniżej 14 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w odniesieniu do masy ciała dziecka. U tych pacjentów lamiwudynę i zydowudynę należy podawać jako oddzielne produkty, zgodnie z zalecanym dawkowanie dotyczącym tych produktów. Dla tych pacjentów i dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, dostępne są roztwory doustne lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
W przypadkach, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania jednego ze składników produktu lub zmniejszenia dawki jednego z nich, można zastosować oddzielne produkty lamiwudyny lub zydowudyny, dostępne w postaci tabletek lub kapsułek i roztworu doustnego. Zaburzenie czynności nerek. Stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek na skutek zmniejszenia klirensu. Dlatego też u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min), w przypadku konieczności zmiany dawkowania, nie zaleca się stosowania produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną. Zalecane jest wówczas podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów. Lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zaburzenie czynności wątroby. Ograniczone dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszoną glukuronidację.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby. Jednak może zajść konieczność zmiany dawkowania zydowudyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, dlatego zaleca się podawanie im lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zmiana dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Zmiana dawkowania zydowudyny może być konieczna w przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 9,0 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się poniżej 1,0 × 109/l (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ponieważ dostosowanie dawki produktu leczniczego Lazivir nie jest wówczas możliwe, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (<0,75 × 109/l) lub z niskim poziomem hemoglobiny (<7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l). Z tego powodu produkt leczniczy Lazivir jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. W tym punkcie zawarte są specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszące się zarówno do lamiwudyny, jak i zydowudyny. Nie ma dodatkowych specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności odnoszących się do produktu złożonego Lazivir. Zaleca się, aby podawać oddzielnie produkty lamiwudyny i zydowudyny w przypadkach, kiedy zachodzi konieczność dostosowywania dawek (patrz punkt 4.2). W tych przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Należy unikać stosowania stawudyny z zydowudyną w tym samym czasie (patrz punkt 4.5). Zakażenia oportunistyczne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących Lazivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania związane z zakażeniem HIV. Dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażenia HIV. Przenoszenie zakażenia HIV. Pacjentów należy poinformować, że nie wykazano, aby leczenie lekami przeciwretrowirusowymi, w tym leczenie produktem Lazivir, zmniejszało zagrożenie przeniesienia zakażenia HIV poprzez kontakty seksualne lub poprzez zakażoną krew. Należy stosować właściwe środki ostrożności. Niepożądane reakcje hematologiczne. Można oczekiwać, że u chorych leczonych zydowudyną wystąpi niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Występują one częściej przy wyższych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lazivir należy starannie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.3). Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tygodnia leczenia. U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. U chorych we wczesnym stadium zakażenia HIV hematologiczne objawy niepożądane występują rzadko. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta. Dodatkowo może być konieczna zmiana dawkowania zydowudyny, jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Lazivir u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny <9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,0 × 109/l (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli odpowiednie dobranie dawki produktu Lazivir nie będzie możliwe, wówczas należy zastosować zydowudynę i lamiwudynę jako oddzielne produkty. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zapalenie trzustki. Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie produktu leczniczego Lazivir należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Kwasica mleczanowa: kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano w czasie stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów), w tym łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów jakiemukolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innym znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni alfa interferonem i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Zaburzenia mitochondrialne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych lokalnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipodystrofia. Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) i między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) a lipoatrofią jest hipotetyczny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek i z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak długość prowadzonego leczenia przeciwretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi. Badanie kliniczne powinno także obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy także zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz punkt 4.8). Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie już występujących objawów.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Choroby wątroby. Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego lamiwudynę.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania zydowudyny nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Jeżeli leczenie produktem Lazivir pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV przez 4 miesiące, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.5). Martwica kości. Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się o poradę lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Produktu leczniczego Lazivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy Lazivir zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Lazivir zawiera zydowudynę i lamiwudynę i dlatego jakiekolwiek interakcje dotyczące każdego z tych leków mogą wystąpić także podczas stosowania produktu leczniczego Lazivir. W badaniach klinicznych wykazano, że nie występują istotne klinicznie interakcje między lamiwudyną i zydowudyną. Zydowudyna jest metabolizowana głównie przez enzymy UGT; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmieniać narażenie na zydowudynę. Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywne wydzielanie nerkowe lamiwudyny do moczu dobywa się przy udziale nośników kationów organicznych (ang.: OCTs – organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT lub z lekami nefrotoksycznymi może zwiększać narażenie na lamiwudynę.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Lamiwudyna i zydowudyna nie są w istotnym stopniu metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450 (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) ani nie wywołują zahamowania albo indukcji tych układów enzymatycznych. Dlatego mało prawdopodobne są interakcje z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez główne enzymy P450. Badania interakcji były wykonywane tylko u dorosłych. Poniższej listy nie należy uważać za wyczerpującą, ale reprezentatywną dla badanych grup leków. Leki według grupy terapeutycznej Interakcja Zmiana średnich geometrycznych (%) (możliwy mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE Dydanozyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Dydanozyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Stawudyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Stawudyna/Zydowudyna Antagonizm in vitro dotyczący aktywności przeciw HIV może powodować zmniejszenie skuteczności obu leków. LEKI PRZECIWZAKAŹNE Atowakwon/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Atowakwon/Zydowudyna (750 mg dwa razy na dobę z posiłkami/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑33% Atowakwon AUC ↔ Klarytromycyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Oddzielne podanie produktu Lazivir i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin. Klarytromycyna/Zydowudyna (500 mg dwa razy na dobę/100 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC ↓12% Trimetoprim/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w dawce pojedynczej) Lamiwudyna: AUC ↑40% Trimetoprym: AUC ↔ Sulfametoksazol: AUC ↔ (Zahamowanie aktywności nośnika kationów organicznych) Nie ma potrzeby dostosowania dawki, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawki trimetoprimu z sulfametoksazolem do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badane i należy unikać ich stosowania. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Flukonazol/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑74% (hamowanie UGT) LEKI PRZECIWPRĄTKOWE Ryfampicyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. Ryfampicyna/Zydowudyna (600 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↓48% (indukcja UGT) LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. Fenobarbital/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu na drodze indukcji UGT. Fenytoina/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Należy obserwować stężenie fenytoiny. Fenytoina/Zydowudyna Fenytoina AUC ↑↓ Kwas walproinowy/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑80% (hamowanie UGT) LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORA H 1) Ranitydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Nie ma konieczności dostosowania dawki. Ranitydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Cymetydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Cymetydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. LEKI CYTOTOKSYCZNE Kladrybina/Lamiwudyna Nie badano interakcji. In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). OPIOIDY Metadon/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów, konieczność dostosowania dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być konieczne ponowne dostosowanie dawki metadonu. Metadon/Zydowudyna (30 do 90 mg raz na dobę/200 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC ↑43% Metadon AUC ↔ LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO Probenecyd/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Probenecyd/Zydowudyna (500 mg cztery razy na dobę/2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑106% (hamowanie UGT) Skróty: = zwiększenie; = zmniejszenie; = brak znaczącej zmiany; AUC = powierzchnia pod krzywą stężenia w czasie.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną notowano wtedy, gdy zydowudyna była częścią schematu stosowanego do leczenia HIV, chociaż dokładny mechanizm nie został wyjaśniony. Jednoczesne stosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonym schemacie ART, jeżeli taki już został rozpoczęty. Byłoby to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niedokrwistość wywołana przez zydowudynę. Równoczesne leczenie, szczególnie leczenie ostrych stanów chorobowych, z zastosowaniem produktów leczniczych o potencjalnym działaniu nekrotycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu Lazivir i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważać na monitorowanie czynności nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem (patrz powyżej informacja o interakcjach, odnosząca się do lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża. Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Aktualnie wykazano zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka. Duża liczba danych dotyczących stosowania lamiwudyny lub zydowudyny u kobiet w ciąży wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia na każdy z leków w pierwszym trymestrze, z których ponad 2000 dotyczy narażenia na lamiwudynę i zydowudynę w skojarzeniu). Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą powyżej dużą liczbę danych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Substancja czynna produktu Lazivir może hamować replikację DNA komórkowego. W jednym badaniu na zwierzętach zydowudyna była karcinogenem przezłożyskowym (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, takimi jak Lazivir, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nawrotu zapalenia wątroby po zaprzestaniu stosowania lamiwudyny. Zaburzenia mitochondrialne. W warunkach in vitro i in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna są wydzielane do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do występujących w surowicy. Z reguły zaleca się, aby matki zakażone wirusem HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią, aby uniknąć przeniesienia zakażenia HIV. Płodność. W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie wykazano wpływu zydowudyny ani lamiwudyny na osłabienie płodności. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu zydowudyny na liczbę, budowę czy ruchliwość plemników u mężczyzn.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Reakcje niepożądane obserwowano w trakcie leczenia pacjentów z HIV, zarówno podczas oddzielnego stosowania lamiwudyny i zydowudyny, jak i w leczeniu skojarzonym. W większości przypadków nie jest jasne, czy objawy te zależały bezpośrednio od lamiwudyny, zydowudyny lub innych leków, czy też były konsekwencją przebiegu samej choroby. Ponieważ Lazivir zawiera lamiwudynę i zydowudynę, rodzaj i ciężkość objawów niepożądanych, których można spodziewać się podczas jego stosowania, powinny być typowe dla obu zawartych w nim składników. Nie ma doniesień o zwiększaniu się toksyczności lamiwudyny i zydowudyny podczas ich jednoczesnego podawania. U pacjentów leczonych analogami nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, które zazwyczaj związane były z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Działania niepożądane
Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej w obwodowych częściach ciała i w twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i narządowej, przerostem piersi i gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na karku („bawoli kark”). Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i nadmiar mleczanów (patrz punkt. 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Działania niepożądane
Zgłaszano również przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Istnieją nieliczne doświadczenia na temat przedawkowania produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną. Nie określono charakterystycznych objawów podmiotowych i przedmiotowych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny lub lamiwudyny poza tymi, które wymieniono w punkcie dotyczącym działań niepożądanych. Nie było przypadków zgonów i wszyscy pacjenci powracali do zdrowia. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią objawy toksyczności (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować rutynowe postępowanie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w przypadku jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, chociaż taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedawkowanie
W celu uzyskania szczegółowych informacji lekarz powinien zapoznać się z informacjami dotyczącymi lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, produkty złożone, kod ATC: J05AR01. Lamiwudyna i zydowudyna są analogami nukleozydów, które wykazują działanie przeciwko wirusowi HIV. Ponadto lamiwudyna wykazuje działanie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Obydwa leki są przekształcane wewnątrzkomórkowo do ich aktywnych pochodnych odpowiednio 5’-trójfosforanu (TP) lamiwudyny i 5’-TP zydowudyny. Główny mechanizm ich działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Lamiwudyna-TP i zydowudyna-TP hamują selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro; lamiwudyna wykazuje także działanie przeciwko opornym na zydowudynę wyizolowanym z materiału klinicznego wirusom HIV. Lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną wykazuje w hodowlach komórkowych synergiczne działanie przeciwko wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro. Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny, jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydowych leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę i zalcytabinę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku. Oporność w stosunku do analogów tymidyny (jednym z nich jest zydowudyna) została dobrze określona i jest wywołana przez stopniową kumulację, aż do sześciu specyficznych mutacji kodonów 41, 67, 70, 210, 215 i 219 odwrotnej transkryptazy HIV. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidyny poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu mutacji. Same mutacje analogów tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Dwa rodzaje oporności wielolekowej, pierwszy cechujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV i drugi, obejmujący mutację T69S wraz z wstawieniem 6 par zasad w tej samej pozycji, powodują fenotypową oporność w stosunku do AZT, jak również w stosunku do innych dopuszczonych do obrotu nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Każdy z tych dwu rodzajów mutacji oporności wielonukleozydowej poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamiwudyna i zydowudyna są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Biodostępność lamiwudyny po podaniu doustnym u dorosłych mieści się zazwyczaj w przedziale 80-85%, a zydowudyny w przedziale 60-70%. W badaniu biorównoważności porównano produkt złożony lamiwudyny z zydowudyną, z podawanymi jednocześnie w tabletkach: lamiwudyną w dawce 150 mg i zydowudyną w dawce 300 mg. Badano także wpływ pokarmu na szybkość wchłaniania leku. Stwierdzono, że produkt złożony lamiwudyny z zydowudyną, podany na czczo, wykazuje biorównoważność w stosunku do lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg podawanych w oddzielnych tabletkach. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną zdrowym ochotnikom średnie (CV) wartości Cmax lamiwudyny i zydowudyny wynosiły odpowiednio 1,6 µg/ml (32%) oraz 2,0 µg/ml (40%) i odpowiadające wartości AUC wynosiły odpowiednio 6,1 µg h/ml (20%) i 2,4 µg h/ml (29%).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość tmax lamiwudyny i zydowudyny wynosiła odpowiednio 0,75 (0,50-2,00) godziny i 0,50 (0,25-2,00) godziny. Po podaniu produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną z pokarmem, wchłanianie lamiwudyny i zydowudyny (wyrażone wartościami AUC∞) oraz wyliczone okresy półtrwania były podobne jak po podaniu na czczo, chociaż szybkość wchłaniania (wyrażona wartościami Cmax i tmax) była mniejsza. Opierając się na tych danych można zalecać podawanie produktu Lazivir niezależnie od posiłków. Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Z badań nad dożylnym podawaniem lamiwudyny i zydowudyny wynika, że średnia objętość dystrybucji dla lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 1,3 l/kg i 1,6 l/kg. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w ograniczonym stopniu wiąże się z albuminami osocza (<36% albumin surowicy in vitro). Zydowudyna wiąże się z białkami osocza w zakresie od 34% do 38%. Nie oczekuje się występowania interakcji produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną w wyniku wypierania z miejsc wiązania z białkami osocza. Wyniki badań wskazują, że lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny i zydowudyny po 2-4 godzinach od podania doustnego wynosiły odpowiednio około 0,12 i 0,5. Faktyczny zakres przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego związek ze skutecznością kliniczną nie jest znany.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 5'-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Jako metabolit zydowudyny podawanej dożylnie zidentyfikowano 3’-amino-3'-deoksytymidynę (AMT). Wydalanie Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 5 do 7 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym klirensem nerkowym (>70%) zachodzącym z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Zmniejszenie dawek jest konieczne u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤50 ml/min (patrz punkt 4.2). W badaniach zydowudyny podawanej dożylnie stwierdzono, że średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz średniego klirensu ogólnoustrojowego wynosiły odpowiednio 1,1 godziny i 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny określono na około 0,34 l/h/kg, co wskazuje na znaczny udział w wydalaniu przez nerki przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalika. Stężenie zydowudyny w osoczu zwiększa się u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Farmakokinetyka u dzieci U dzieci powyżej 5.-6. miesiąca życia, profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do występującego u dorosłych. Zydowudyna jest dobrze wchłaniana z jelita we wszystkich zakresach dawek stosowanych u dzieci i dorosłych, a biodostępność wynosiła 60-74% z wartością średnią 65%. Po podaniu zydowudyny (w postaci roztworu) w dawce 120 mg/m2 pc. i 180 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
CSSmax wynosiło odpowiednio 4,45 µM (1,19 µg/ml) i 7,7 µM (2,06 µg/ml). Podawanie u dzieci dawki 180 mg/m2 pc. cztery razy na dobę powodowało podobne narażenie układowe (dobowe AUC 40,0 h µM lub 10,7 h µg/ml) jak dawki 200 mg u dorosłych sześć razy na dobę (40,7 h µM lub 10,9 h µg/ml). U sześciorga dzieci w wieku od 2 do 13 lat, zakażonych wirusem HIV, otrzymujących 120 mg/m2 pc. zydowudyny trzy razy na dobę, a następnie po zmianie dawki 180 mg/m2 pc. dwa razy na dobę oceniano parametry farmakokinetyczne zydowudyny w osoczu. Narażenie układowe (dobowe AUC i Cmax) w osoczu w schemacie dawkowania dwa razy na dobę okazało się być równoważne do podawania tej samej dawki dobowej w schemacie dawkowania trzy razy na dobę [Bergshoeff, 2004]. Farmakokinetyka lamiwudyny u dzieci zasadniczo jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych. Jednak całkowita biodostępność (około 55%-65%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto wartości klirensu ogólnoustrojowego były większe u dzieci młodszych i zmniejszały się z wiekiem, osiągając u dzieci w wieku 12 lat wartości takie, jak u dorosłych. Z powodu tych różnic zalecana dawka lamiwudyny u dzieci w wieku powyżej 3. miesiąca życia, o masie ciała mniejszej niż 30 kg wynosi 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawka ta zapewnia osiągnięcie średniej wartości AUC0-12 w przedziale od 3800 do 5300 ng·h/ml. Ostatnio uzyskane dane wskazują, że stopień narażenia u dzieci w wieku <6 lat może być zmniejszony o około 30% w porównaniu do innych grup wiekowych. Są oczekiwane dalsze dane odnoszące się do tego zagadnienia. Obecnie dostępne dane nie wskazują na to, że lamiwudyna jest mniej skuteczna w tej grupie wiekowej. Farmakokinetyka w ciąży Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny i lamiwudyny u kobiet w ciąży były podobne do obserwowanych u kobiet niebędących w ciąży.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Klinicznie znaczącymi skutkami skojarzonego podawania lamiwudyny i zydowudyny były: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia. Mutagenność i rakotwórczość Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak i inne analogi nukleozydów, wykazują aktywność w testach w badaniach in vitro na komórkach ssaków, np. chłoniaka mysiego. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w surowicy są 40-50 razy wyższe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Zydowudyna wykazuje po wielokrotnym podawaniu doustnym uszkadzający wpływ na chromosomy w teście mikrojądrowym u myszy. Limfocyty krwi obwodowej u pacjentów z AIDS otrzymujących zydowudynę wykazują zwiększoną liczbę uszkodzeń chromosomów.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie pilotażowe wykazało, że zydowudyna jest włączana do jądrowego DNA leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet ciężarnych przyjmujących zydowudynę w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesienia wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów krwi pępowinowej noworodków matek leczonych zydowudyną. Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; stopień narażenia na te leki odpowiadał występującemu u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą liczbę skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Nie badano potencjału rakotwórczego skojarzenia lamiwudyny z zydowudyną.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas długotrwałego, doustnego podawania lamiwudyny w badaniach na szczurach i myszach nie wykazano żadnego działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości zydowudyny podawanej doustnie myszom i szczurom obserwowano występowanie późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Przeprowadzane następnie wewnątrzpochwowe badania rakotwórczości potwierdziły hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy gryzoni na wysokie stężenia niezmetabolizowanej zydowudyny w moczu. Nie stwierdzono innych nowotworów związanych z działaniem zydowudyny niezależnie od płci jak i gatunku. Dodatkowo przeprowadzono dwa przezłożyskowe badania rakotwórczości u myszy. W jednym badaniu przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Raka w Stanach Zjednoczonych zydowudyna była podawana ciężarnym myszom do maksymalnej tolerowanej dawki dobowej, od 12. do 18. dnia ciąży.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W okresie roku po porodzie występowała zwiększona częstość nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego u potomstwa narażonego na najwyższe poziomy dawek (420 mg/kg masy ciała). W drugim badaniu myszom podawano zydowudynę od 10. dnia ciąży w okresie prenatalnym w dawce do 40 mg kg/mc. przez 24 miesiące. Zmiany zależne od podawanej substancji były ograniczone do późno występujących nowotworów nabłonkowych pochwy, które były obserwowane z podobną częstością i w tym samym czasie jak w standardowych badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym. To drugie badanie nie dostarczyło dowodów, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, jednakże dane te wskazują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem rakotwórczości u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu lamiwudyny na reprodukcję wykazano dowody zwiększania liczby wczesnych śmierci płodów u królików przy względnie małym narażeniu układowym, porównywalnym z uzyskiwanym u człowieka, ale nie u szczurów, nawet jeśli występowało u nich bardzo duże narażenie układowe. Zydowudyna miała podobne działanie na oba gatunki, ale tylko przy bardzo dużej ekspozycji układowej. Lamiwudyna nie była teratogenna w badaniach na zwierzętach. Zydowudyna podawana szczurom w okresie organogenezy w dawkach toksycznych dla matek, powodowała zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych. Po zastosowaniu niższych dawek zydowudyny nie obserwowano występowania wad wrodzonych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Kroskarmeloza sodowa Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Sodu stearylofumaran Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Makrogol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik z HDPE o pojemności 75 ml, z zakrętką PP z odrywanym pierścieniem gwarancyjnym i ze środkiem pochłaniającym wilgoć, umieszczony w tekturowym pudełku. W opakowaniu znajduje się 60 tabletek powlekanych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania W celu ochrony produktu leczniczego przed dostępem dzieci, zakrętka pojemnika zaopatrzona jest w pierścień gwarancyjny i mechanizm blokady odkręcania.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dane farmaceutyczne
Należy postępować zgodnie z poniższymi rysunkami w celu prawidłowego otwarcia opakowania: WCISNĄĆ MOCNO ZAKRĘTKĘ WCIŚNIĘTĄ ZAKRĘTKĘ PRZEKRĘCIĆ O PÓŁ OBROTU Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lamivudine/Zidovudine Teva 150 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Białe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o kształcie kapsułki z rowkiem dzielącym i wytłoczonym „L/Z” po jednej stronie i „150/300” po drugiej. Tabletkę można podzielić na połowy.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Lamivudine/Zidovudine Teva jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Produkt Lamivudine/Zidovudine Teva można przyjmować na czczo lub w trakcie posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki produktu, tabletkę lub tabletki należy połykać w całości (nierozkruszone). Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg : zalecana doustna dawka produktu Lamivudine/Zidovudine Teva to jedna tabletka dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała 21 kg do 30 kg: zalecana doustna dawka produktu Lamivudine/Zidovudine Teva to pół tabletki rano i cała tabletka wieczorem. Dzieci o masie ciała 14 kg do 21 kg: zalecana doustna dawka produktu Lamivudine/Zidovudine Teva to pół tabletki dwa razy na dobę.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Sposób dawkowania u dzieci o masie ciała 14-30kg oparty jest głównie na modelowaniu farmakokinetycznym ustalonym na podstawie danych z badań klinicznych z użyciem pojedynczych składników lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na możliwość nadmiernego narażenia farmakokinetycznego na zydowudynę należy zapewnić ścisłe kontrolowanie tych pacjentów. Jeśli u pacjentów o masie ciała od 21-30 kg wystąpi brak tolerancji żołądkowo-jelitowej, można zastosować alternatywny schemat dawkowania pół tabletki 3 razy na dobę w celu poprawy tolerancji. Nie należy stosować produktu Lamivudine/Zidovudine Teva w tabletkach u dzieci o masie ciała poniżej 14 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w odniesieniu do masy ciała dziecka. U tych pacjentów lamiwudynę i zydowudynę należy podawać jako oddzielne produkty zgodnie z zalecanym dawkowaniem dotyczącym tych produktów. Dla tych pacjentów i dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, dostępne są roztwory doustne lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
W przypadkach, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania jednego ze składników produktu Lamivudine/Zidovudine Teva lub zmniejszenia dawki jednego z nich, można zastosować oddzielne produkty lamiwudyny lub zydowudyny, dostępne w postaci tabletek lub kapsułek i roztworu doustnego. Zaburzenia czynności nerek. Stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek na skutek zmniejszenia klirensu. Dlatego też u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min), w przypadku konieczności zmiany dawkowania, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z produktów. Zaburzenia czynności wątroby . Ograniczone dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji substancji w organizmie ze względu na zmniejszoną glukuronidację.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Jednak może zajść konieczność zmiany dawkowania zydowudyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego zaleca się podawanie im lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z produktów. Zmiana dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi. Zmiana dawkowania zydowudyny może być konieczna w przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 9,0 g/dl lub 5,59 mmol/l lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się poniżej 1,0× 10 9 /l (patrz punkty 4.3 i 4.4). Ponieważ dostosowanie dawki produktu Lamivudine/Zidovudine Teva nie jest wówczas możliwe, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z produktów. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku . Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (<0,75 × 10 9 /l) lub z małym stężeniem hemoglobiny (<7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l). Z tego powodu produkt Lamivudine/Zidovudine Teva jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. W tym punkcie zawarte są specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszące się zarówno do lamiwudyny, jak i zydowudyny. Nie ma dodatkowych specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności odnoszących się do produktu złożonego Lamivudine/Zidovudine Teva. Zaleca się, aby podawać oddzielnie produkty lamiwudyny i zydowudyny w przypadkach, kiedy zachodzi konieczność dostosowywania dawek (patrz punkt 4.2). W tych przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z produktów. Należy unikać jednoczesnego stosowania stawudyny i zydowudyny (patrz punkt 4.5). Zakażenia oportunistyczne.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących Lamivudine/Zidovudine Teva lub inne produkty przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania związane z zakażeniem HIV. Dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Niepożądane reakcje hematologiczne . Można oczekiwać, że u pacjentów leczonych zydowudyną wystąpi niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Występują one częściej przy większych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z małą rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV. U pacjentów leczonych produktem Lamivudine/Zidovudine Teva należy starannie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.3). Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tygodni leczenia.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. U pacjentów we wczesnym stadium zakażenia HIV hematologiczne objawy niepożądane występują rzadko. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta. Dodatkowo może być konieczna zmiana dawkowania zydowudyny, jeżeli podczas leczenia produktem Lamivudine/Zidovudine Teva u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub zahamowanie szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny < 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,0 × 10 9 /l (patrz punkt 4.2). Jeżeli odpowiednie dobranie dawki produktu Lamivudine/Zidovudine Teva nie będzie możliwe, wówczas należy zastosować zydowudynę i lamiwudynę jako oddzielne produkty.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z produktów leczniczych. Zapalenie trzustki. Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie produktu 4. Lamivudine/Zidovudine Teva należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Kwasica mleczanowa: podczas stosowania zydowudyny zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej zazwyczaj związanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów we krwi), obejmują lekkie objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego (szybki i (lub) głęboki oddech) lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne).
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Jeśli wystąpią objawy nadmiaru mleczanów we krwi i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybkiego zwiększenia aktywności aminotransferaz, leczenie zydowudyną należy przerwać. Należy zachować ostrożność podczas podawania zydowudyny każdemu pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (obejmującymi przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Szczególnie narażeni mogą być pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego : Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipoatrofia: leczenie zydowudyną jest związane z utrata podskórnej tkanki tłuszczowej, która ma związek z toksycznością mitochondrialną. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może nie być odwracalna po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę. W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy zastosować leczenie alternatywne. Masa ciała i parametry metaboliczne : podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zespół reaktywacji immunologiczne : .
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby wątroby. Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego lamiwudyna 100 mg. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zydowudyny nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli leczenie produktem Lamivudine/Zidovudine Teva pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV przez 4 miesiące, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby. U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C . Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.5). Martwica kości.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się o poradę lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Produktu leczniczego Lamivudine/Zidovudine Teva nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Substancja pomocnicza Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Lamivudine/Zidovudine Teva zawiera zydowudynę i lamiwudynę i dlatego jakiekolwiek interakcje dotyczące każdego z tych leków mogą wystąpić także podczas stosowania produktu leczniczego Lamivudine/Zidovudine Teva. W badaniach klinicznych wykazano, że nie występują istotne klinicznie interakcje między lamiwudyną i zydowudyną. Zydowudyna jest metabolizowana głównie przez enzymy UGT; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmieniać narażenie na zydowudynę. Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywne wydzielanie nerkowe lamiwudyny do moczu dobywa się przy udziale nośników kationów organicznych (ang.: OCTs – organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT lub z lekami nefrotoksycznymi może zwiększać narażenie na lamiwudynę.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
Lamiwudyna i zydowudyna nie są w istotnym stopniu metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450 (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) ani nie wywołują zahamowania albo indukcji tych układów enzymatycznych. Dlatego mało prawdopodobne są interakcje z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez główne enzymy P450. Badania interakcji były wykonywane tylko u dorosłych. Poniższej listy nie należy uważać za wyczerpującą, ale reprezentatywną dla badanych grup leków.

CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje

Leki według grupyterapeutycznej InterakcjaZmiana średnichgeometrycznych (%)(Możliwy mechanizm) Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawania
PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE
Dydanozyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Nie ma koniecznościdostosowania dawki.
Dydanozyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcjileków.
Stawudyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji Jednoczesne podawanie nie jest
leków. zalecane.
Stawudyna/Zydowudyna Antagonizm in vitro
dotyczący aktywności
przeciw HIV może
powodować zmniejszenie
skuteczności obu leków.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Atowakwon/Zydowudyna Nie ma badań interakcji Dostępne jedynie ograniczone
leków. dane, znaczenie kliniczne nie jest
Atowakwon/Zydowudyna Zydowudyna AUC 33% znane.
(750 mg dwa razy na dobę zposiłkami/ 200 mg trzy razy na Atowakwon AUC 
dobę)
Klarytromycyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcjileków. Oddzielne podanie produktu Lamivudine/Zidovudine Teva i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin.
Klarytromycyna/Zydowudyna (500 mg dwa razy na dobę/100 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC 12%
Trimetoprym/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobęprzez 5 dni/300 mg w dawce pojedynczej) Lamiwudyna: AUC 40%Trimetoprym: AUC Sulfametoksazol: AUC  Nie ma potrzeby dostosowania dawki, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).
(Zahamowanie aktywności nośnika kationów organicznych) W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawki trimetoprymu/sulfametoksazolu do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badane i należy unikać ich stosowania.
Trimetoprym/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Zydowudyna Nie ma badań interakcjileków.7

CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Flukonazol/Lamiwudyna Nie ma badań interakcjileków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC 74% (inhibicja UGT)
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcjileków. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.
Ryfampicyna/Zydowudyna(600 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC 48%(indukcja UGT)
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital/Lamiwudyna Nie ma badań interakcjileków. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.
Fenobarbital/Zydowudyna Nie ma badań interakcjileków.Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu na drodze indukcji UGT.
Fenytoina/Lamiwudyna Nie ma badań interakcjileków. Należy obserwować stężeniefenytoiny.
Fenytoina/Zydowudyna Fenytoina AUC 
Kwas walproinowy/Lamiwudyna Nie ma badań interakcjileków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC 80% (inhibicja UGT )

CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORA H1)
Ranitydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcjileków. Nie ma koniecznościdostosowania dawki.
Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.
Ranitydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcjileków.

CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje

Cymetydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcjileków.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych. Nie ma koniecznościdostosowania dawki.
Cymetydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcjileków.
LEKI CYTOTOKSYCZNE
Kladrybina/lamiwudyna Nie badano interakcji.In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu.Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny zkladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
OPIOIDY
Metadon/Lamiwudyna Nie ma badań interakcjileków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).U większości pacjentów, konieczność dostosowania dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być konieczne ponowne dostosowanie dawki metadonu.
Metadon/Zydowudyna (30 do 90 mg raz na dobę/200 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC 43% Metadon AUC 
LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO
Probenecyd/Lamiwudyna Nie ma badań interakcjileków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Probenecyd/Zydowudyna (500 mg cztery razy nadobę/2 mg/kg mc. trzy razy nadobę) Zydowudyna AUC 106% (Inhibicja UGT)

CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje

INNE LEKI
Roztwór sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) / lamiwudyna Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%. Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Lamivudine/Zidovudine Teva z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1 w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego.

CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
Skróty:  = zwiększenie;  =zmniejszenie;  = brak znaczącej zmiany; AUC=powierzchnia pod krzywą stężenia w czasie; C max =największe obserwowane stężenie; CL/F= klirens po podaniu doustnym Zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną notowano wtedy, gdy zydowudyna była częścią schematu stosowanego do leczenia HIV, chociaż dokładny mechanizm nie został wyjaśniony. Jednoczesne stosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonym schemacie ART, jeżeli taki już został rozpoczęty. Byłoby to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niedokrwistość wywołana przez zydowudynę. Równoczesne leczenie, szczególnie leczenie ostrych stanów chorobowych, z zastosowaniem produktów leczniczych o potencjalnym działaniu nekrotycznym lub mielosupresyjnym (np.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny. W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu Lamivudine/Zidovudine Teva i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie monitorować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem (patrz powyżej informacja o interakcjach, odnosząca się do lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Aktualnie wykazano zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka. Duża ilość danych dotyczących stosowania lamiwudyny lub zydowudyny u kobiet w ciąży wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia na każdy z leków w pierwszym trymestrze, z których ponad 2000 dotyczy narażenia na lamiwudynę i zydowudynę w skojarzeniu). Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą powyżej dużą ilość danych.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Substancja czynna produktu Lamivudine/Zidovudine Teva może hamować replikację DNA komórkowego. W jednym badaniu na zwierzętach zydowudyna była karcinogenem przezłożyskowym (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, takimi jak Lamivudine/Zidovudine Teva, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nawrotu zapalenia wątroby po zaprzestaniu stosowania lamiwudyny. Zaburzenia mitochondrialne: w warunkach in vitro i in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna są wydzielane do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do występujących w surowicy. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobiecie zakażonej HIV, średnie stężenie zydowudyny było podobne w mleku matki i w osoczu. Zaleca się, aby matki zakażone wirusem HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią, aby uniknąć przeniesienia zakażenia HIV. Płodność W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie wykazano wpływu zydowudyny ani lamiwudyny na osłabienie płodności.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych dotyczących wpływu na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu zydowudyny na liczbę, budowę czy ruchliwość plemników u mężczyzn.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Reakcje niepożądane obserwowano w trakcie leczenia pacjentów z HIV, zarówno podczas oddzielnego stosowania lamiwudyny i zydowudyny, jak i w leczeniu skojarzonym. W większości przypadków nie jest jasne, czy objawy te zależały bezpośrednio od lamiwudyny, zydowudyny, wielu innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV, czy też były konsekwencją przebiegu samej choroby. Ponieważ produkt Lamivudine/Zidovudine Teva zawiera lamiwudynę i zydowudynę, rodzaj i ciężkość objawów niepożądanych, których można spodziewać się podczas jego stosowania, powinny być typowe dla obu zawartych w nim składników. Nie ma doniesień o zwiększaniu się toksyczności lamiwudyny i zydowudyny podczas ich jednoczesnego podawania. Podczas stosowania zydowudyny obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków. Pacjentów przyjmujących Lamivudine/Zidovudine Teva należy często badać i przeprowadzać wywiad w celu wykrycia objawów lipoatrofii. W razie stwierdzenia rozwoju lipoatrofii, nie należy kontynuować leczenia produktem Lamivudine/Zidovudine Teva (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Lamiwudyna Reakcje niepożądane rozpatrywane jako mające związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według układów, narządów i częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: neutropenia i niedokrwistość (obie czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, bezsenność Bardzo rzadko: przypadki obwodowej neuropatii (lub parestezji) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: kaszel, objawy ze strony nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze, biegunka Rzadko: przypadki zapalenia trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko: zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból stawów, zaburzenia mięśni Rzadko: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: zmęczenie, osłabienie, gorączka Zydowudyna Profil reakcji niepożądanych jest podobny u dorosłych i u młodzieży.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Do najcięższych działań niepożądanych wywoływanych przez zydowudynę należą: niedokrwistość (której leczenie może wymagać przetoczeń krwi), neutropenia i leukopenia. Częściej notuje się je u pacjentów leczonych większymi dawkami (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie wtedy, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano zmniejszoną rezerwę szpikową), oraz szczególnie u pacjentów, u których liczba komórek CD4 jest mniejsza niż 100/mm 3 (patrz punkt 4.4). Częstość występowania neutropenii jest także większa u pacjentów, u których na początku leczenia zydowudyną notowano zmniejszoną liczbę granulocytów obojętnochłonnych, małe stężenia hemoglobiny i witaminy B 12 w surowicy. Działania niepożądane rozpatrywane jako mające możliwy związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według układów, narządów i częstości występowania.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Częstość jest określana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często : niedokrwistość, neutropenia i leukopenia Niezbyt często : trombocytopenia i pancytopenia (z hipoplazją szpiku kostnego) Rzadko : czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko : niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko : kwasica mleczanowa bez hipoksemii, brak łaknienia Zaburzenia psychiczne Rzadko : niepokój i depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często : ból głowy Często : zawroty głowy Rzadko : bezsenność, parestezje, senność, otępienie, napady drgawkowe Zaburzenia serca Rzadko : kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często : duszność Rzadko : kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często : nudności Często : wymioty, ból brzucha i biegunka Niezbyt często : wzdęcia Rzadko : przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia smaku i dyspepsja; zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często : zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny we krwi Rzadko : choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często : wysypka i świąd Rzadko : przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka i potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często : ból mięśni Niezbyt często : miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko : częste oddawanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko : ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często : złe samopoczucie Niezbyt często : gorączka, uogólnione bóle i astenia Rzadko : dreszcze, ból w klatce piersiowej i objawy grypopodobne Dostępne dane z badań kontrolowanych placebo i z badań otwartych wskazują, że częstość występowania nudności i innych często notowanych klinicznych zdarzeń niepożądanych stale zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia zydowudyną.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Istnieją nieliczne doświadczenia na temat przedawkowania lamiwudyny i zydowudyny. Nie określono charakterystycznych objawów podmiotowych i przedmiotowych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny lub lamiwudyny poza tymi, które wymieniono w punkcie dotyczącym działań niepożądanych. Nie było przypadków zgonów i wszyscy pacjenci powracali do zdrowia. W przypadku przedawkowania produktu należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią objawy toksyczności (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować rutynowe postępowanie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w przypadku jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, chociaż taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego. W celu uzyskania szczegółowych informacji lekarz powinien zapoznać się z informacjami dotyczącymi lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, produkty złożone, kod ATC: J05AR01 Lamiwudyna i zydowudyna są analogami nukleozydów, które wykazują działanie przeciwko wirusowi HIV. Ponadto lamiwudyna wykazuje działanie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Obydwa produkty lecznicze są przekształcane wewnątrzkomórkowo do ich aktywnych pochodnych odpowiednio 5’-trójfosforanu (TP) lamiwudyny i 5’-TP zydowudyny. Główny mechanizm ich działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Lamiwudyna-TP i zydowudyna-TP hamują selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro; lamiwudyna wykazuje także działanie przeciwko opornym na zydowudynę wyizolowanym z materiału klinicznego wirusom HIV.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna i newirapina). W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna i interferon-alfa). Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro . Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej). Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI . Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydowych leków przeciwretrowirusowych.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują < 4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na dydanozynę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane. Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro małą cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku . Oporność w stosunku do analogów tymidyny (jednym z nich jest zydowudyna) została dobrze określona i jest wywołana przez stopniową kumulację, aż do sześciu specyficznych mutacji kodonów 41, 67, 70, 210, 215 i 219 odwrotnej transkryptazy HIV.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidyny poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu mutacji. Same mutacje analogów tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy. Dwa rodzaje oporności wielolekowej, pierwszy cechujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV i drugi, obejmujący mutację T69S wraz z wstawieniem 6 par zasad w tej samej pozycji, powodują fenotypową oporność w stosunku do AZT, jak również w stosunku do innych dopuszczonych do obrotu nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Każdy z tych dwu rodzajów mutacji oporności wielonukleozydowej poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Doświadczenia kliniczne W badaniach klinicznych lamiwudyna w połączeniu z zydowudyną powoduje zmniejszenie miana wirusa HIV-1 i wzrost liczby komórek CD4. Wyniki końcowe badań klinicznych wskazują, że lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka postępu choroby i umieralności. Lamiwudyna i zydowudyna są szeroko stosowane jako składniki terapii przeciwretrowirusowej, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi lekami z tej samej grupy (NRTI – nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) lub z innych grup (PI – inhibitory proteazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). Zestawy wielolekowe terapii przeciwretrowirusowej zawierające lamiwudynę, jak wykazano, są skuteczne zarówno u pacjentów, u których dotychczas nie stosowano leków przeciwretrowirusowych, jak i u pacjentów, u których występują zmutowane wirusy M184V.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dowody z badań klinicznych pokazują, że lamiwudyna z zydowudyną opóźniają powstawanie opornych na zydowudynę mutantów u osób uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo. U pacjentów otrzymujących lamiwudynę i zydowudynę z jednoczesnym dodatkowym leczeniem przeciwretrowirusowym lub bez niego, i u których występują mutanty wirusa M184V, także następuje opóźnienie powstawania mutacji powodujących oporność na zydowudynę i stawudynę (mutacje analogów tymidyny; ang. Thymidine Analogue Mutations - TAM). Zależność pomiędzy wrażliwością in vitro wirusa HIV na lamiwudynę i zydowudynę, a kliniczną odpowiedzią na terapię zawierającą lamiwudynę lub zydowudynę jest aktualnie badana. Lamiwudyna w dawce 100 mg raz na dobę działa skutecznie w leczeniu pacjentów dorosłych z przewlekłym zakażeniem wątroby wirusem HBV (szczegóły badań klinicznych, patrz informacja dotycząca lamiwudyny 100 mg).
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże w przypadku leczenia zakażenia HIV tylko dawka lamiwudyny 300 mg raz na dobę (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wykazuje skuteczność. Nie przeprowadzono szczegółowych badań lamiwudyny u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i wirusem HBV.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamiwudyna i zydowudyna dobrze się wchłaniają z przewodu pokarmowego. Biodostępność lamiwudyny po podaniu doustnym u dorosłych mieści się zazwyczaj w przedziale 8085%, a zydowudyny w przedziale 60-70%. W badaniu biorównoważności porównano produkt złożony lamiwudyny i zydowudyny z lamiwudyną w dawce 150 mg i zydowudyną w dawce 300 mg w tabletkach, podawanymi jednocześnie. Badano także wpływ pokarmu na szybkość wchłaniania leku. Stwierdzono, że produkt złożony lamiwudyny i zydowudyny podany na czczo wykazuje biorównoważność w stosunku do lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg podawanych w oddzielnych tabletkach. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu złożonego lamiwudyny i zydowudyny zdrowym ochotnikom średnie (CV) wartości C max lamiwudyny i zydowudyny wynosiły odpowiednio 1,6 µg/ml (32%) oraz 2,0 µg/ml (40%) i odpowiadające wartości AUC wynosiły odpowiednio 6,1 µg h/ml (20%) i 2,4 µg h/ml (29%).
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość t max lamiwudyny i zydowudyny wynosiła odpowiednio 0,75 (0,50-2,00) godziny i 0,50 (0,25-2,00) godziny. Po podaniu produktu złożonego lamiwudyny i zydowudyny z pokarmem, wchłanianie lamiwudyny i zydowudyny (wyrażone wartościami AUC ∞ ) oraz wyliczone okresy półtrwania były podobne jak po podaniu na czczo, chociaż szybkość wchłaniania (wyrażona wartościami C max i t max ) była mniejsza. Opierając się na tych danych można zalecać podawanie produktu złożonego lamiwudyny i zydowudyny niezależnie od posiłków. Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Z badań nad dożylnym podawaniem lamiwudyny i zydowudyny wynika, że średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi odpowiednio 1,3 l/kg i 1,6 l/kg. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w ograniczonym stopniu wiąże się z albuminami osocza (<36% albumin surowicy in vitro ). Zydowudyna wiąże się z białkami osocza w zakresie od 34% do 38%. Nie oczekuje się występowania interakcji produktu Lamivudine/Zidovudine Teva na drodze wypierania w miejscach wiązania z białkami osocza. Wyniki badań wskazują, że lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny i zydowudyny po 2-4 godzinach od podania doustnego wynosiły odpowiednio około 0,12 i 0,5. Faktyczny zakres przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego związek ze skutecznością kliniczną nie jest znany. Biotransformacja Metabolizm ma niewielki udział w procesie eliminacji lamiwudyny.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci nie zmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi produktami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5- 10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu jak i w moczu, jest 5'-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Jako metabolit zydowudyny podawanej dożylnie zidentyfikowano 3’-amino-3'-deoksytymidynę (AMT). Wydalanie Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 5 do 7 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym klirensem nerkowym (>70%) zachodzącym z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmniejszenie dawek jest wymagane u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤50 ml/min (patrz punkt 4.2). W badaniach zydowudyny podawanej dożylnie stwierdzono, że średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz średniego klirensu ogólnoustrojowego wynosiły odpowiednio 1,1 godziny i 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny określono na około 0,34 l/h/kg, co wskazuje na znaczny udział w wydalaniu przez nerki przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Stężenie zydowudyny w osoczu wzrasta u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Farmakokinetyka u dzieci. U dzieci powyżej 5-6 miesiąca życia, profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do tego występującego u dorosłych. Zydowudyna jest dobrze wchłaniana z jelita we wszystkich zakresach dawek stosowanych u dzieci i dorosłych, a biodostępność wynosiła 60-74% z wartością średnią 65%.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki 120 mg zydowudyny (w postaci roztworu)/m 2 powierzchni ciała i 180 mg/m 2 powierzchni ciała Css max wynosiło odpowiednio 4,45 µM (1,19 µg/ml) i 7,7 µM (2,06 µg/ml). Podawanie u dzieci dawki 180 mg/m 2 cztery razy na dobę powodowało podobne narażenie układowe (24 godz. AUC 40,0 h µM lub 10,7 h µg/ml) jak dawki 200 mg u dorosłych sześć razy na dobę (40,7 h µM lub 10,9 h µg/ml). U sześciorga dzieci w wieku od 2 do 13 lat, zakażonych wirusem HIV, otrzymujących 120 mg/m 2 pc. . zydowudyny trzy razy na dobę, a następnie po zmianie dawki 180 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę oceniano parametry farmakokinetyczne zydowudyny w osoczu. Narażenie układowe (dobowe AUC i C max ) w osoczu w schemacie dawkowania dwa razy na dobę okazało się być równoważne do podawania tej samej dawki dobowej w schemacie dawkowania trzy razy na dobę [Bergshoeff, 2004]. Farmakokinetyka lamiwudyny u dzieci zasadniczo jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak całkowita biodostępność (około 55%-65%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Ponadto wartości klirensu ogólnoustrojowego były większe u dzieci młodszych i zmniejszały się z wiekiem, osiągając u dzieci w wieku 12 lat wartości takie, jak u dorosłych. Z powodu tych różnic zalecana dawka lamiwudyny u dzieci (w wieku powyżej 3. miesiąca życia, o masie ciała mniejszej niż 30 kg) wynosi 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawka ta zapewnia osiągnięcie średniej wartości AUC 0-12 w przedziale od około 3800 do 5300 ng·h/ml. Ostatnio uzyskane dane wskazują, że narażenie u dzieci w wieku <6 lat może być zmniejszona o około 30% w porównaniu do innych grup wiekowych. Są oczekiwane dalsze dane odnoszące się do tego zagadnienia. Obecnie dostępne dane nie wskazują na to, że lamiwudyna jest mniej skuteczna w tej grupie wiekowej. Farmakokinetyka w ciąży. Właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny i zydowudyny u kobiet w ciąży były podobne do obserwowanych u kobiet niebędących w ciąży .
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Klinicznie znaczącymi skutkami skojarzonego podawania lamiwudyny i zydowudyny były: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia. Mutagenność i rakotwórczość Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak i inne analogi nukleozydów, hamują replikację DNA komórkowego w badaniach in vitro na komórkach ssaków, np. chłoniaka mysiego. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w surowicy są 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Zydowudyna wykazuje po wielokrotnym podawaniu doustnym uszkadzający wpływ na chromosomy w teście mikrojądrowym u myszy. Limfocyty krwi obwodowej u pacjentów z AIDS otrzymujących zydowudynę wykazują zwiększoną liczbę uszkodzeń chromosomów.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie pilotażowe wykazało, że zydowudyna jest włączana do jądrowego DNA leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet w ciąży przyjmujących zydowudynę w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesienia wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów krwi pępowinowej noworodków matek leczonych zydowudyną. Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; narażenie na te leki odpowiadało występującemu u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą ilość skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego skojarzenia lamiwudyny z zydowudyną.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas długotrwałego, doustnego podawania lamiwudyny w badaniach na szczurach i myszach nie wykazano jakiegokolwiek działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości zydowudyny podawanej doustnie myszom i szczurom obserwowano występowanie późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Przeprowadzane następnie wewnątrzpochwowe badania rakotwórczości potwierdziły hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy gryzoni na działanie wysokich stężeń niezmetabolizowanej zydowudyny w moczu. Nie stwierdzono innych nowotworów związanych z działaniem zydowudyny niezależnie od płci jak i gatunku. Dodatkowo przeprowadzono dwa przezłożyskowe badania rakotwórczości u myszy. W jednym badaniu przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Raka w Stanach Zjednoczonych zydowudyna była podawana ciężarnym myszom do maksymalnej tolerowanej dawki dobowej, od 12 do 18 dnia ciąży.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W okresie roku po porodzie występowała zwiększona częstość nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego u potomstwa narażonego na najwyższe poziomy dawek (420 mg/kg masy ciała). W drugim badaniu myszom podawano zydowudynę od 10. dnia ciąży w okresie prenatalnym w dawce do 40 mg kg/mc. przez 24 miesiące. Zmiany zależne od podawanej substancji były ograniczone do późno występujących nowotworów nabłonkowych pochwy, które były obserwowane z podobną częstością i w tym samym czasie jak w standardowych badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym. To drugie badanie nie dostarczyło dowodów, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcynogen. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, jednakże dane te wskazują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem rakotwórczości u ludzi.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu lamiwudyny na reprodukcję wykazano dowody zwiększania liczby wczesnych śmierci płodów u królików przy względnie małym narażeniu układowym, porównywalnym z uzyskiwanym u człowieka, ale nie u szczurów, nawet przy bardzo dużym narażeniu układowym. Zydowudyna miała podobne działanie na oba gatunki, ale tylko przy bardzo dużym narażeniu układowym. Lamiwudyna nie była teratogenna w badaniach na zwierzętach. Zydowudyna w dawkach toksycznych dla matek podawana szczurom w okresie organogenezy, powodowała zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych. Po zastosowaniu niższych dawek zydowudyny nie obserwowano występowania wad wrodzonych.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Hypromeloza 3cP Hypromeloza 6cP Polisorbat 80 Makrogol 400 Tytanu dwutlenek E171 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Blistry PVC/Al/PVC/Al. Pojemniki Białe, nieprzezroczyste pojemniki z HDPE, z białą, nieprzezroczystą zakrętką z polietylenu zabezpieczającą przed dostępem dzieci i z aluminiowym uszczelnieniem. Każdy rodzaj opakowania zawiera 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Lamivudine/Zidovudine Teva, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lamivudine + Zidovudine Accord, 150 mg + 300 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Białe lub prawie białe obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułek, z linią podziału i z wytłoczonym oznakowaniem „H” po jednej stronie oraz oznakowaniem „L” oraz „9” po drugiej stronie. Długość tabletki to około 17,5 mm, a szerokość około 8,0 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lamivudine + Zidovudine Accord jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu dorosłych, młodzieży i dzieci zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg: zalecana dawka produktu Lamivudine + Zidovudine Accord to 1 tabletka dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała od 21 kg do 30 kg: zalecaną doustną dawką produktu Lamivudine + Zidovudine Accord jest pół tabletki rano i cała tabletka wieczorem. Dzieci o masie ciała od 14 kg do 21 kg: zalecaną doustną dawką produktu Lamivudine + Zidovudine Accord jest pół tabletki dwa razy na dobę. Sposób dawkowania u dzieci o masie ciała 14-30 kg oparty jest głównie na modelowaniu farmakokinetycznym ustalonym na podstawie danych z badań klinicznych z użyciem pojedynczych składników lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na możliwość wystąpienia nadmiernej ekspozycji farmakokinetycznej na zydowudynę należy zapewnić ścisłe kontrolowanie tych pacjentów.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Jeśli u pacjentów o masie ciała od 21-30 kg wystąpi brak tolerancji żołądkowo-jelitowej, można zastosować alternatywny schemat dawkowania pół tabletki 3 razy na dobę w celu poprawy tolerancji. Nie należy stosować produktu Lamivudine + Zidovudine Accord w tabletkach u dzieci o masie ciała poniżej 14 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w odniesieniu do masy ciała dziecka. U tych pacjentów lamiwudynę i zydowudynę należy podawać jako oddzielne produkty zgodnie z zalecanym dawkowaniem dotyczącym tych produktów. Dla tych pacjentów i dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, dostępne są roztwory doustne lamiwudyny i zydowudyny. W przypadkach, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania jednego ze składników produktu Lamivudine + Zidovudine Accord lub zmniejszenia dawki jednego z nich, można zastosować oddzielne produkty lamiwudyny lub zydowudyny, dostępne w postaci tabletek lub kapsułek i roztworu doustnego.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności nerek Stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek na skutek zmniejszenia klirensu (patrz punkt 4.4). Dlatego też u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 mL/min), w przypadku konieczności zmiany dawkowania, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zaburzenie czynności wątroby Ograniczone dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszoną glukuronidację. Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Jednak może zajść konieczność zmiany dawkowania zydowudyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, dlatego zaleca się podawanie im lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zmiana dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Zmiana dawkowania zydowudyny może być konieczna w przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 9,0 g/dL (5,59 mmol/L) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się poniżej 1,0 x 109/L (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ponieważ dostosowanie dawki produktu Lamivudine + Zidovudine Accord nie jest wówczas możliwe, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych. Sposób podawania Produkt Lamivudine + Zidovudine Accord może być podawany z jedzeniem lub bez jedzenia. W celu zapewnienia przyjęcia całej dawki, tabletkę należy połykać w całości, nie należy jej kruszyć. U pacjentów niezdolnych do połknięcia tabletki można ją skruszyć i dodać do niewielkiej ilości płynu lub półpłynnego pokarmu i przyjąć natychmiast (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (<0,75 x 109/L) lub z małym stężeniem hemoglobiny (< 7,5 g/dL lub 4,65 mmol/L). Z tego powodu produkt Lamivudine + Zidovudine Accord jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. W tym punkcie zawarte są specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszące się zarówno do lamiwudyny, jak i zydowudyny. Nie ma dodatkowych specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności odnoszących się do produktu złożonego Lamivudine + Zidovudine Accord. Zaleca się, aby podawać oddzielnie produkty lamiwudyny i zydowudyny w przypadkach, kiedy zachodzi konieczność dostosowywania dawek (patrz punkt 4.2). W tych przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Należy unikać stosowania stawudyny i produktu Lamivudine + Zidovudine Accord w tym samym czasie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia oportunistyczne: U pacjentów przyjmujących Lamivudine + Zidovudine Accord lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania związane z zakażeniem HIV. Dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażenia HIV. Niepożądane reakcje hematologiczne: Można oczekiwać, że u pacjentów leczonych zydowudyną wystąpi niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Występują one częściej przy wyższych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV. U pacjentów leczonych produktem Lamivudine + Zidovudine Accord należy starannie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.3). Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tygodnia leczenia.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. U pacjentów we wczesnym stadium zakażenia HIV hematologiczne objawy niepożądane występują rzadko. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta. Dodatkowo może być konieczna zmiana dawkowania zydowudyny, jeżeli podczas leczenia produktem Lamivudine + Zidovudine Accord u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny < 9 g/dL (5,59 mmol/L) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,0 x 109/L (patrz pkt. 4.2). Jeżeli odpowiednie dobranie dawki produktu Lamivudine + Zidovudine Accord nie będzie możliwe, wówczas należy zastosować zydowudynę i lamiwudynę jako oddzielne produkty.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zapalenie trzustki: Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie produktu Lamivudine + Zidovudine Accord należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Kwasica mleczanowa: Podczas stosowania zydowudyny zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej, zazwyczaj związanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów we krwi), obejmują lekkie objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne).
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Jeśli wystąpią objawy nadmiaru mleczanów we krwi i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego zwiększenia aktywności aminotransferaz, leczenie produktem Lamivudine + Zidovudine Accord należy przerwać. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Lamivudine + Zidovudine Accord każdemu pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (obejmującymi przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Szczególnie narażeni mogą być pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego: Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipoatrofia: Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, która ma związek z toksycznością mitochondrialną. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może nie być odwracalna po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Lamivudine + Zidovudine Accord). W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy zastosować leczenie alternatywne. Masa ciała i parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Choroby wątroby: Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Lamivudine + Zidovudine Accord nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli leczenie produktem Lamivudine + Zidovudine Accord pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HBV zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV przez 4 miesiące, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby. U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C: Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z produktem Lamivudine + Zidovudine Accord nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się o poradę lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Produktu leczniczego Lamivudine + Zidovudine Accord nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Skojarzone stosowanie produktu Lamivudine + Zidovudine Accord i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 mL/min, przyjmujących produkt Lamivudine + Zidovudine Accord, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 mL/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie lamiwudyny z zydowudyną i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 mL/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny. Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia czynności wątroby). Pacjentów przyjmujących produkt Lamivudine + Zidovudine Accord, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30-49 mL/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu produktu Lamivudine + Zidovudine Accord. Należy przerwać stosowanie produktu Lamivudine + Zidovudine Accord i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki. Substancje pomocnicze: Sód Ten lek zawiera 48,15 mg sodu, co odpowiada 2,4% zalecanego maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Lamivudine + Zidovudine Accord zawiera zydowudynę i lamiwudynę i dlatego jakiekolwiek interakcje dotyczące każdego z tych leków mogą wystąpić także podczas stosowania produktu leczniczego Lamivudine + Zidovudine Accord. W badaniach klinicznych wykazano, że nie występują istotne klinicznie interakcje między lamiwudyną i zydowudyną. Zydowudyna jest metabolizowana głównie przez enzymy UGT; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmieniać narażenie na zydowudynę. Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywne wydzielanie nerkowe lamiwudyny do moczu dobywa się przy udziale nośników kationów organicznych (ang.: OCTs – organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT lub z lekami nefrotoksycznymi może zwiększać narażenie na lamiwudynę.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
Lamiwudyna i zydowudyna nie są w istotnym stopniu metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450 (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) ani nie wywołują zahamowania albo indukcji tych układów enzymatycznych. Dlatego mało prawdopodobne są interakcje z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez główne enzymy P450. Badania interakcji były wykonywane tylko u dorosłych. Poniższej listy nie należy uważać za wyczerpującą, ale reprezentatywną dla badanych grup leków. Leki według grupy terapeutycznej PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE Dydanozyna/Lamiwudyna: Nie ma badań interakcji leków. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Dydanozyna/Zydowudyna Stawudyna/Lamiwudyna: Nie ma badań interakcji leków. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane. Stawudyna/Zydowudyna: Antagonizm in vitro dotyczący aktywności przeciw HIV może powodować zmniejszenie skuteczności obu leków.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
LEKI PRZECIWZAKAŹNE Atowakwon/Lamiwudyna: Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Atowakwon/Zydowudyna (750 mg dwa razy na dobę z posiłkami/ 200 mg trzy razy na dobę): Zydowudyna AUC 33%, Atowakwon AUC . Klarytromycyna/Lamiwudyna: Nie ma badań interakcji leków. Oddzielne podanie produktu. Klarytromycyna/Zydowudyna (500 mg dwa razy na dobę/100 mg co 4 godziny): Zydowudyna AUC 12% Lopinavir + Ritonavir Accord i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin. Trimetoprim/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w dawce pojedynczej): Lamiwudyna: AUC 40%, Trimetoprym: AUC , Sulfametoksazol: AUC . Trimetoprim/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Zydowudyna: Nie ma badań interakcji leków. Nie ma potrzeby dostosowania dawki, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2). LEKI PRZECIWGRZYBICZE Flukonazol/Lamiwudyna: Nie ma badań interakcji leków.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę): Zydowudyna AUC 74% (inhibicja UGT). LEKI PRZECIWPRĄTKOWE Ryfampicyna/Lamiwudyna: Nie ma badań interakcji leków. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. Ryfampicyna/Zydowudyna (600 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę): Zydowudyna AUC 48% (indukcja UGT). LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital/Lamiwudyna: Nie ma badań interakcji leków. Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu na drodze indukcji UGT. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. Fenobarbital/Zydowudyna: Nie ma badań interakcji leków. Fenytoina/Lamiwudyna: Nie ma badań interakcji leków. Należy obserwować stężenie fenytoiny. Fenytoina/Zydowudyna: Fenytoina AUC .
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
Kwas walproinowy/Lamiwudyna: Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy na dobę): Zydowudyna AUC 80% (inhibicja UGT). LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORA H1) Ranitydyna/Lamiwudyna: Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Ranitydyna/Zydowudyna: Nie ma badań interakcji leków. Cymetydyna/Lamiwudyna: Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Cymetydyna/Zydowudyna: Nie ma badań interakcji leków. LEKI CYTOTOKSYCZNE Kladrybina/lamiwudyna: Nie badano interakcji.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Lamivudine + Zidovudine Accord z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). OPIOIDY Metadon/Lamiwudyna: Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Metadon/Zydowudyna (30 do 90 mg raz na dobę/200 mg co 4 godziny): Zydowudyna AUC 43%, Metadon AUC . LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO Probenecyd/Lamiwudyna: Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Probenecyd/Zydowudyna (500 mg cztery razy na dobę/2 mg/kg mc. trzy razy na dobę): Zydowudyna AUC 106% (Inhibicja UGT).
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
INNE LEKI Roztwór sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) / lamiwudyna: Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mg. Lamiwudyna: AUC  14%; 32%; 36% Cmax  28%; 52%, 55%. Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Lamivudine +Zidovudine Accord z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Skróty:  = zwiększenie;  = zmniejszenie;  = brak znaczącej zmiany; AUC = powierzchnia pod krzywą stężenia w czasie; Cmax = największe obserwowane stężenie; CL/F = klirens po podaniu doustnym. Zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną notowano wtedy, gdy zydowudyna była częścią schematu stosowanego do leczenia HIV, chociaż dokładny mechanizm nie został wyjaśniony.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rybawiryny z produktem Lamivudine + Zidovudine Accord nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zastąpienie produktu Lamivudine + Zidovudine Accord w złożonym schemacie ART, jeżeli taki już został rozpoczęty. Byłoby to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niedokrwistość wywołana przez zydowudynę. Równoczesne leczenie, szczególnie leczenie ostrych stanów chorobowych, z zastosowaniem produktów leczniczych o potencjalnym działaniu nekrotycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Interakcje
W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu Lopinavir + Ritonavir Accord i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie monitorować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem (patrz powyżej informacja o interakcjach, odnosząca się do lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Aktualnie wykazano zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka. Duża ilość danych dotyczących stosowania lamiwudyny lub zydowudyny u kobiet w ciąży wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia na każdy z leków w pierwszym trymestrze, z których ponad 2000 dotyczy narażenia na lamiwudynę i zydowudynę w skojarzeniu). Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą powyżej dużą ilość danych.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Substancja czynna produktu Lopinavir + Ritonavir Accord może hamować replikację DNA komórkowego. W jednym badaniu na zwierzętach zydowudyna była karcinogenem przezłożyskowym (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, takimi jak Lopinavir + Ritonavir Accord, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nawrotu zapalenia wątroby po zaprzestaniu stosowania lamiwudyny. Zaburzenia mitochondrialne: w warunkach in vitro i in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią: Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna są wydzielane do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do występujących w surowicy. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobiecie zakażonej HIV, średnie stężenie zydowudyny było podobne w mleku matki i w osoczu. Zaleca się, aby matki zakażone wirusem HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią, aby uniknąć przeniesienia zakażenia HIV.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność: W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie wykazano wpływu zydowudyny ani lamiwudyny na osłabienie płodności. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu zydowudyny na liczbę, budowę czy ruchliwość plemników u mężczyzn.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Reakcje niepożądane obserwowano w trakcie leczenia pacjentów z HIV, zarówno podczas oddzielnego stosowania lamiwudyny i zydowudyny, jak i w leczeniu skojarzonym. W większości przypadków nie jest jasne, czy objawy te zależały bezpośrednio od lamiwudyny, zydowudyny lub innych leków, czy też były konsekwencją przebiegu samej choroby. Ponieważ Lopinavir + Ritonavir Accord zawiera lamiwudynę i zydowudynę, rodzaj i ciężkość objawów niepożądanych, których można spodziewać się podczas jego stosowania, powinny być typowe dla obu zawartych w nim składników. Nie ma doniesień o zwiększaniu się toksyczności lamiwudyny i zydowudyny podczas ich jednoczesnego podawania. Podczas stosowania zydowudyny obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby; przypadki takie mogą wystąpić również po przyjęciu produktu Lamivudine + Zidovudine Accord (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków. Pacjentów przyjmujących Lopinavir + Ritonavir Accord należy często badać i przeprowadzać wywiad w celu wykrycia objawów lipoatrofii. W razie stwierdzenia rozwoju lipoatrofii, nie należy kontynuować leczenia produktem Lopinavir + Ritonavir Accord (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana i nie może być określona na podstawie dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Lamiwudyna: Reakcje niepożądane rozpatrywane jako mające związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według układów, narządów i częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często neutropenia i niedokrwistość (obie czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko kwasica metaboliczna Zaburzenia układu nerwowego Często bóle głowy, bezsenność Bardzo rzadko przypadki obwodowej neuropatii (lub parestezji) Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Często kaszel, objawy ze strony nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze, biegunka Rzadko zapalenie trzustki, wzrost aktywności amylazy w surowicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często wysypka, łysienie Rzadko obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często bóle stawów, choroby mięśni Rzadko rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często zmęczenie, osłabienie, gorączka Zydowudyna: Profil reakcji niepożądanych jest podobny u dorosłych i u młodzieży.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Do najcięższych działań niepożądanych wywoływanych przez zydowudynę należą: niedokrwistość (której leczenie może wymagać przetoczeń krwi), neutropenia i leukopenia. Częściej notuje się je u pacjentów leczonych większymi dawkami (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie wtedy, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano zmniejszoną rezerwę szpikową), oraz szczególnie u pacjentów, u których liczba komórek CD4 jest mniejsza niż 100/mm3 (patrz punkt 4.4). Częstość występowania neutropenii jest także większa u pacjentów, u których na początku leczenia zydowudyną notowano zmniejszoną liczbę granulocytów obojętnochłonnych, małe stężenia hemoglobiny i witaminy B12 w surowicy. Działania niepożądane rozpatrywane jako mające możliwy związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według układów, narządów i częstości występowania.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Częstość jest określana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często niedokrwistość, neutropenia i leukopenia Niezbyt często trombocytopenia i pancytopenia (z hipoplazją szpiku kostnego) Rzadko czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko kwasica mleczanowa bez hipoksemii, brak łaknienia Zaburzenia psychiczne Rzadko niepokój i depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często ból głowy Często zawroty głowy Rzadko bezsenność, parestezje, senność, otępienie, drgawki Zaburzenia serca Rzadko kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często duszność Rzadko kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności Często wymioty, bóle brzucha i biegunka Niezbyt często wzdęcia Rzadko przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie smaku i dyspepsja; zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często zwiększenie we krwi aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny Rzadko choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często wysypka i świąd Rzadko przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka i potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często bóle mięśni Niezbyt często uszkodzenie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko częste oddawanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często złe samopoczucie Niezbyt często gorączka, uogólnione bóle i astenia Rzadko dreszcze, bóle w klatce piersiowej i objawy grypopodobne Dostępne dane z badań kontrolowanych placebo i z badań otwartych wskazują, że częstość występowania nudności i innych często notowanych klinicznych zdarzeń niepożądanych stale zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia zydowudyną.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego są proszone o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Istnieją nieliczne doświadczenia na temat przedawkowania lamiwudyny i zydowudyny. Nie określono charakterystycznych objawów podmiotowych i przedmiotowych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny lub lamiwudyny poza tymi, które wymieniono w punkcie dotyczącym działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią objawy toksyczności (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować rutynowe postępowanie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w przypadku jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, chociaż taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego. W celu uzyskania szczegółowych informacji lekarz powinien zapoznać się z informacjami dotyczącymi lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, produkty złożone Kod ATC: J05A R01 Mechanizm działania Lamiwudyna i zydowudyna są analogami nukleozydów, które wykazują działanie przeciwko wirusowi HIV. Ponadto lamiwudyna wykazuje działanie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Obydwa leki są przekształcane wewnątrzkomórkowo do ich aktywnych pochodnych odpowiednio 5’-trójfosforanu (TP) lamiwudyny i 5’-TP zydowudyny. Główny mechanizm ich działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Lamiwudyna-TP i zydowudyna-TP hamują selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro; lamiwudyna wykazuje także działanie przeciwko opornym na zydowudynę wyizolowanym z materiału klinicznego wirusom HIV.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna i newirapina). W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna i interferon-alfa). Oporność Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro. Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej). Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside analogue reverse-transcriptase inhibitors, NRTI) niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydowych leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane. Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Doświadczenia kliniczne W badaniach klinicznych lamiwudyna w połączeniu z zydowudyną powoduje zmniejszenie miana wirusa HIV-1 i wzrost liczby komórek CD4. Wyniki końcowe badań klinicznych wskazują, że lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka postępu choroby i umieralności.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lamiwudyna i zydowudyna są szeroko stosowane jako składniki terapii przeciwretrowirusowej, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi lekami z tej samej grupy (NRTI - nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) lub z innych grup (PI - inhibitory proteazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). Zestawy wielolekowe terapii przeciwretrowirusowej zawierające lamiwudynę, jak wykazano, są skuteczne zarówno u pacjentów, u których dotychczas nie stosowano leków przeciwretrowirusowych, jak i u pacjentów, u których występują zmutowane wirusy M184V. Dowody z badań klinicznych pokazują, że lamiwudyna z zydowudyną opóźniają powstawanie opornych na zydowudynę mutantów u osób uprzednio nie leczonych przeciwretrowirusowo. U pacjentów otrzymujących lamiwudynę i zydowudynę z jednoczesnym dodatkowym leczeniem przeciwretrowirusowym lub bez niego i u których występują mutanty wirusa M184V, także następuje opóźnienie powstawania mutacji powodujących oporność na zydowudynę i stawudynę (mutacje analogów tymidyny; ang.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Thymidine Analogue Mutations - TAM). Zależność pomiędzy wrażliwością in vitro wirusa HIV na lamiwudynę i zydowudynę, a kliniczną odpowiedzią na terapię zawierającą lamiwudynę lub zydowudynę jest aktualnie badana. Lamiwudyna w dawce 100 mg raz na dobę działa skutecznie w leczeniu pacjentów dorosłych z przewlekłym zakażeniem wątroby wirusem HBV (szczegóły badań klinicznych, patrz informacja dotycząca lamiwudyny 100 mg). Jednakże w przypadku leczenia zakażenia HIV tylko dawka lamiwudyny 300 mg raz na dobę (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wykazuje skuteczność. Nie przeprowadzono szczegółowych badań lamiwudyny u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i wirusem HBV.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamiwudyna i zydowudyna są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Biodostępność lamiwudyny po podaniu doustnym u dorosłych mieści się zazwyczaj w zakresie 80-85%, a zydowudyny w zakresie 60-70%. W badaniu biorównoważności porównano połączenie lawiwudyny z zydowudyną z lamiwudyną w dawce 150 mg i zydowudyną w dawce 300 mg, podawanymi jednocześnie w tabletkach. Badano także wpływ pokarmu na szybkość wchłaniania leku. Stwierdzono, że produkt zawierający lamiwudynę i zydowudynę podany na czczo wykazuje biorównoważność w stosunku do lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg podawanych w oddzielnych tabletkach. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu z lamiwudyną i zydowudyną zdrowym ochotnikom średnie (CV) wartości Cmax lamiwudyny i zydowudyny wynosiły odpowiednio 1,6 µg/mL (32%) oraz 2,0 µg/mL (40 %) i odpowiadające wartości AUC wynosiły odpowiednio 6,1 µg.h/mL (20%) i 2,4 µg.h/mL (29%).
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość tmax lamiwudyny i zydowudyny wynosiła odpowiednio 0,75 (0,50-2,00) godziny i 0,50 (0,25-2,00) godziny. Po podaniu produktu lamiwudyny z zydowudyną z pokarmem, wchłanianie lamiwudyny i zydowudyny (wyrażone wartościami AUC∞) oraz wyliczone okresy półtrwania były podobne jak po podaniu na czczo, chociaż szybkość wchłaniania (wyrażona wartościami Cmax i tmax) była mniejsza. Opierając się na tych danych można zalecać podawanie produktu lamiwudyny i zydowudyny niezależnie od posiłków. Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Z badań nad dożylnym podawaniem lamiwudyny i zydowudyny wynika, że średnia objętość dystrybucji dla lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 1,3 l/kg i 1,6 l/kg. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w ograniczonym stopniu wiąże się z albuminami osocza (<36% albumin surowicy in vitro). Zydowudyna wiąże się z białkami osocza w zakresie od 34% do 38%. Nie oczekuje się występowania interakcji produktu Lamivudine + Zidovudine Accord na drodze wypierania w miejscach wiązania z białkami osocza. Wyniki badań wskazują, że lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny i zydowudyny po 2-4 godzinach od podania doustnego wynosiły odpowiednio około 0,12 i 0,5. Faktyczny zakres przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego związek ze skutecznością kliniczną nie jest znany.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci nie zmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu jak i w moczu, jest 5'-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Jako metabolit zydowudyny podawanej dożylnie zidentyfikowano 3’-amino-3'-deoksytymidynę (AMT). Wydalanie Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin, Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym klirensem nerkowym (>70%) zachodzącym z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badanich u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmniejszenie dawek jest wymagane u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤30 mL/min (patrz punkt 4.2). W badaniach zydowudyny podawanej dożylnie stwierdzono, że średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz średniego klirensu ogólnoustrojowego wynosiły odpowiednio 1,1 godziny i 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny określono na około 0,34 l/h/kg, co wskazuje na znaczny udział w wydalaniu przez nerki przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikiowego. Stężenie zydowudyny w osoczu wzrasta u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Farmakokinetyka u dzieci U dzieci powyżej 5.-6. miesiąca życia, profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do tego występującego u dorosłych. Zydowudyna jest dobrze wchłaniana z jelita we wszystkich zakresach dawek stosowanych u dzieci i dorosłych, a biodostępność wynosiła 60-74% z wartością średnią 65%.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki 120 mg zydowudyny (w postaci roztworu)/m2 powierzchni ciała i 180 mg/m2 powierzchni ciała Cssmax wynosiło odpowiednio 4,45 µM (1,19 µg/mL) i 7,7 µM (2,06 µg/mL). Podawanie u dzieci dawki 180 mg/m2 cztery razy na dobę powodowało podobne narażenie układowe (24 godz. AUC 40,0 h µM or 10,7 h µg/mL) jak dawki 200 mg u dorosłych sześć razy na dobę (40,7 h µM or 10,9 h µg/mL). U sześciorga dzieci w wieku od 2 do 13 lat, zakażonych wirusem HIV, otrzymujących 120 mg/m2 zydowudyny trzy razy na dobę, a następnie po zmianie dawki 180 mg/m2 dwa razy na dobę oceniano parametry farmakokinetyczne zydowudyny w osoczu. Narażenie układowe (dobowe AUC i Cmax) w osoczu w schemacie dawkowania dwa razy na dobę okazało się być równoważne do podawania tej samej dawki dobowej w schemacie dawkowania trzy razy na dobę [Bergshoeff, 2004]. Farmakokinetyka lamiwudyny u dzieci zasadniczo jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak całkowita biodostępność (około 55%-65%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Ponadto wartości klirensu ogólnoustrojowego były większe u dzieci młodszych i zmniejszały się z wiekiem, osiągając u dzieci w wieku 12 lat wartości takie, jak u dorosłych. Z powodu tych różnic zalecana dawka lamiwudyny u dzieci w wieku powyżej 3. miesiąca życia, o masie ciała mniejszej niż 30 kg wynosi 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawka ta zapewnia osiągnięcie średniej wartości AUC0-12 w zakresie od 3800 do 5300 ng·h/mL. Ostatnio uzyskane dane wskazują, że ekspozycja u dzieci w wieku < 6 lat może być zmniejszona o około 30% w porównaniu do innych grup wiekowych. Są oczekiwane dalsze dane odnoszące się do tego zagadnienia. Obecnie dostępne dane nie wskazują na to, że lamiwudyna jest mniej skuteczna w tej grupie wiekowej. Farmakokinetyka w ciąży Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny i lamiwudyny w ciąży były podobne do obserwowanych u kobiet nie będących w ciąży.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Klinicznie znaczącymi skutkami skojarzonego podawania lamiwudyny i zydowudyny były: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia. Mutagenność i rakotwórczość Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak i inne analogi nukleozydów, hamują replikację DNA komórkowego, w badaniach in vitro na komórkach ssaków, np. chłoniaka mysiego. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w surowicy są 40-50 razy wyższe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Zydowudyna wykazuje po wielokrotnym podawaniu doustnym uszkadzający wpływ na chromosomy w teście mikrojądrowym u myszy. Limfocyty krwi obwodowej u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności AIDS otrzymujących zydowudynę wykazują zwiększoną liczbę uszkodzeń chromosomów.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie pilotażowe wykazało, że zydowudyna jest włączana do jądrowego DNA leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet ciężarnych przyjmujących zydowudynę w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesieniu wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów krwi pępowinowej noworodków matek leczonych zydowudyną. Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; ekspozycja na te leki odpowiadała występującej u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą ilość skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego skojarzenia lamiwudyny z zydowudyną.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas długotrwałego, doustnego podawania lamiwudyny w badaniach na szczurach i myszach nie wykazano jakiegokolwiek działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości zydowudyny podawanej doustnie myszom i szczurom obserwowano występowanie późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Przeprowadzane następnie wewnątrzpochwowe badania rakotwórczości potwierdziły hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałej ekspozycji nabłonka pochwy gryzoni na wysokie stężenia niezmetabolizowanej zydowudyny w moczu. Nie stwierdzono innych nowotworów związanych z działaniem zydowudyny niezależnie od płci jak i gatunku. Dodatkowo przeprowadzono dwa przezłożyskowe badania rakotwórczości u myszy. W jednym badaniu przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Raka w Stanach Zjednoczonych zydowudyna była podawana ciężarnym myszom do maksymalnej tolerowanej dawki dobowej, od 12 do 18 dnia ciąży.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W okresie roku po porodzie występowała zwiększona częstość nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego u potomstwa narażonego na najwyższe poziomy dawek (420 mg/kg masy ciała). W drugim badaniu myszom podawano zydowudynę od 10 dnia ciąży w okresie prenatalnym w dawce do 40 mg kg/mc. przez 24 miesiące. Zmiany zależne od podawanej substancji były ograniczone do późno występujących nowotworów nabłonkowych pochwy, które były obserwowane z podobną częstością i w tym samym czasie jak w standardowych badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym. To drugie badanie nie dostarczyło dowodów, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, jednakże dane te wskazują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem rakotwórczości u ludzi.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu lamiwudyny na reprodukcję wykazano dowody zwiększania liczby wczesnych śmierci płodów u królików przy względnie małej ekspozycji układowej, porównywalnej z uzyskiwaną u człowieka, ale nie u szczurów, nawet przy bardzo dużej ekspozycji układowej. Zydowudyna miała podobne działanie na oba gatunki, ale tylko przy bardzo dużej ekspozycji układowej. Lamiwudyna nie była teratogenna w badaniach na zwierzętach. Zydowudyna w dawkach toksycznych dla matek podawana szczurom w okresie organogenezy, powodowała zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych. Po zastosowaniu niższych dawek zydowudyny nie obserwowano występowania wad wrodzonych.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Otoczka Opadry White YS-1-7003: Tytanu dwutlenek (E 171) Hypromeloza 3cP Hypromeloza 6cP Makrogol 400 Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku zawierającym 60, 120 lub 200 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z zakrętką z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierająca 60 lub 500 tabletek powlekanych. Opakowanie 500 tabletek przeznaczone do stosowania w oddziałach szpitalnych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Lamivudine + Zidovudine Accord, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epivir 150 mg tabletki powlekane Epivir 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epivir 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny. Epivir 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg lamiwudyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka 150 mg zawiera 0,378 mg sodu. Każda tabletka 300 mg zawiera 0,756 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Epivir 150 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Białe tabletki w kształcie rombu, z kreską dzielącą z wytłoczonym symbolem “GX CJ7" po obu stronach. Epivir 300 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Szare tabletki w kształcie rombu z wytłoczonym symbolem “GX EJ7" po jednej stronie.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Epivir jest wskazany jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Epivir powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Epivir może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki, tabletki najlepiej należy połykać w całości (nierozkruszone). Produkt Epivir jest dostępny także w postaci roztworu doustnego do stosowania u dzieci w wieku powyżej trzech miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz u pacjentów, którzy nie mogą przełykać tabletek (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których zmienia się leczenie lamiwudyną w postaci roztworu doustnego na leczenie lamiwudyną w postaci tabletek, powinni stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla danej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Ewentualnie, jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg): Zalecana dawka preparatu Epivir wynosi 300 mg na dobę. Może być ona przyjmowana albo jako 150 mg dwa razy na dobę lub 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Tabletka 300 mg może być stosowana tylko raz na dobę. Dzieci (o masie ciała mniejszej niż 25kg): Zalecane jest dawkowanie produktu Epivir w postaci tabletek w zależności od masy ciała. Dzieci o masie ciała ≥ 20 kg do < 25 kg: zalecana dawka wynosi 225 mg na dobę. Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) rano i 150 mg (cała tabletka 150 mg) wieczorem, albo 225 mg (półtorej tabletki 150 mg) raz na dobę. Dzieci o masie ciała od 14 kg do < 20 kg : zalecana dawka wynosi 150 mg na dobę.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) dwa razy na dobę, albo 150 mg (cała tabletka 150 mg) raz na dobę. Dzieci w wieku od trzech miesięcy: ponieważ nie można zapewnić odpowiedniego dawkowania w tej populacji z zastosowaniem tabletek bez kreski dzielącej, zalecane jest zastosowanie produktu Epivir w postaci tabletek z kreską dzielącą o mocy 150 mg i postępowanie zgodnie z zaleconym dawkowaniem. Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy życia : dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.2). Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej, ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych. Zaburzenie czynności nerek: Stężenie lamiwudyny zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. U pacjentów, u których klirens kreatyniny spada poniżej 30 ml/min, dawkę leku należy więc dostosować przy użyciu roztworu doustnego preparatu Epivir (patrz tabele). Zalecane dawkowanie – Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
 50 300 mglub150 mg 300 mg raz na dobęlub150 mg dwa razy na dobę
30 do <50 150 mg 150 mg raz na dobę
<30 Ze względu na to, że wymagane są dawki mniejsze niż 150 mg, zaleca się stosowanie roztworu doustnego
15 do < 30 150 mg 100 mg raz na dobę
5 do < 15 150 mg 50 mg raz na dobę
<5 50 mg 25 mg raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych na temat stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniem czynności nerek. Opierając się na założeniu, że klirens kreatyniny i klirens lamiwudyny u dorosłych i u dzieci są skorelowane, zaleca się zmniejszenie dawki leku u dzieci z zaburzoną czynnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny, w takiej samej proporcji, jak u dorosłych. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego o mocy 10 mg/ml może być najbardziej odpowiedni do podawania zalecanych dawek u dzieci z zaburzeniami czynności nerek w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Zalecane dawkowanie: Dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg:

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
50 10 mg/kg mc.lub5 mg/kg mc. 10 mg/kg mc. raz na dobęlub5 mg/kg mc. dwa razy na dobę
30 do <50 5 mg/kg mc. 5 mg/kg mc. raz na dobę
15 do <30 5 mg/kg mc. 3,3 mg/kg mc. raz na dobę
5 do <15 5 mg/kg mc. 1,6 mg/kg mc. raz na dobę
<5 1,6 mg/kg mc. 0,9 mg/kg mc. raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby: Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Opierając się na tych wynikach można stwierdzić, że nie jest konieczna zmiana dawkowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, chyba że wystąpi niewydolność nerek.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania preparatu Epivir w monoterapii. Zaburzenie czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek końcowy okres półtrwania lamiwudyny zwiększa się na skutek zmniejszenia klirensu, dlatego dawkę należy wówczas dostosować (patrz punkt 4.2). Terapia trzema nukleozydami: Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim poziomie i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy lamiwudyna była skojarzona z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i abakawirem jak również z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i didanozyną w dawkowaniu jeden raz na dobę. Zakażenia oportunistyczne: U pacjentów przyjmujących Epivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się oportunistyczne zakażenia oraz inne powikłania związane z zakażeniem wirusem HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie trzustki: Notowano rzadkie przypadki zapalenia trzustki. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie preparatu Epivir należy natychmiast przerwać, jeśli kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego: Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Masa ciała i parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby wątroby: Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych preparatów. Jeżeli leczenie preparatem Epivir u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynnościowych wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre zaostrzenie zapalenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Zeffix).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynnościowych wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Dzieci i młodzież: W badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1, badanie ARROW) odnotowano mniejszą częstość osiągania supresji wirusologicznej i częściej występującą oporność wirusa u dzieci otrzymujących Epivir w postaci roztworu doustnego w porównaniu do pacjentów otrzymujących produkt w postaci tabletek. Jeśli to możliwe, należy stosować u dzieci produkt Epivir w postaci tabletek.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Interakcje z innymi lekami: Produktu leczniczego Epivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze: Sód: ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest małe, co wynika z ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania z białkami i prawie całkowitego klirensu nerkowego. Podawanie 160 mg trimetoprymu z 800 mg sulfametoksazolu powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę z powodu interakcji z jednym ze składników – trimetoprymem; sulfametoksazol jest składnikiem, który nie wchodzi w interakcje. Nie wymaga to jednak dostosowania dawkowania lamiwudyny, chyba że u pacjenta występuje zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Podczas jednoczesnego podawania ko-trimoksazolu należy prowadzić kliniczną obserwację pacjenta.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Należy unikać podawania lamiwudyny z ko-trimoksazolem w dużych dawkach w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy. Możliwość interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie należy brać pod uwagę szczególnie wtedy, kiedy główną drogą eliminacji jest aktywne wydalanie przez nerki, szczególnie w wyniku transportu aktywnego kationów, jak to ma miejsce w przypadku np. trimetoprymu. Inne leki (np. ranitydyna, cymetydyna) są wydalane tylko częściowo w tym mechanizmie i nie wykazują interakcji z lamiwudyną. Analogi nukleozydów (np. didanozyna), podobnie jak zydowudyna, nie są wydalane w tym mechanizmie i dlatego jest mało prawdopodobne, aby występowały interakcje z lamiwudyną. Obserwowano umiarkowane zwiększenie C max zydowudyny (28%) podczas skojarzonego podawania z lamiwudyną, natomiast całkowita ekspozycja leku (AUC) nie ulegała znaczącym zmianom. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Ze względu na podobieństwa, nie należy podawać produktu Epivir równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto produktu Epivir nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4). In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). W metabolizmie lamiwudyny nie bierze udziału CYP3A, dlatego interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny (np. PI) są mało prawdopodobne. Podanie roztworu sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) jednocześnie z pojedynczą dawką 300 mg lamiwudyny w postaci roztworu doustnego spowodowało u dorosłych zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na lamiwudynę (AUC  ) o 14%, 32% i 36% oraz wartości C max lamiwudyny o 28%, 52% i 55%.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Epivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1 w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ogólnie, podejmując decyzję o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Badania lamiwudyny na zwierzętach wykazały zwiększenie liczby przypadków wczesnego obumarcia zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Zaobserwowano przenikanie lamiwudyny przez łożysko u ludzi. Ponad 1000 obserwacji dotyczących przebiegu ciąż u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w pierwszym trymestrze i ponad 1000 obserwacji u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w drugim i trzecim trymestrze wskazuje, że lek nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Produkt Epivir może być stosowany w okresie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie tych danych ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest bardzo mało prawdopodobne. U pacjentek ze współistniejącym zapaleniem wątroby, leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną. Zaburzenia mitochondrialne: W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Po podaniu doustnym lamiwudyna przenika do mleka matek i osiąga stężenia podobne do występujących w surowicy. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w osoczu dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że lamiwudyna nie wpływała na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Odnotowano następujące działania niepożądane podczas leczenia preparatem Epivir pacjentów zakażonych wirusem HIV. Działania niepożądane uważane jako przynajmniej możliwie związane z leczeniem są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Neutropenia i niedokrwistość (obie czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: Czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko : Kwasica mleczanowa Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, bezsenność Bardzo rzadko: Obwodowa neuropatia (lub parestezje) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Kaszel, objawy ze strony nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze brzucha, biegunka Rzadko: Zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częst o : Wysypka, łysienie Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle stawów, choroby mięśni Rzadko: Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie, złe samopoczucie, gorączka Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
U zakażonych wirusem HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz rozdział 4.4).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Spośród 1206 pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat włączonych do badania ARROW (COL 105677), 669 przyjmowało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży stosujących dawkowanie raz lub dwa razy na dobę w porównaniu do populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Po podawaniu lamiwudyny w bardzo dużych dawkach w badaniach toksyczności ostrej u zwierząt nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. Nie obserwowano charakterystycznych objawów przedmiotowych i podmiotowych w wyniku ostrego przedawkowania lamiwudyny, poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować pacjenta i w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Ponieważ lamiwudyna może być usuwana z organizmu za pomocą dializy, w leczeniu jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, mimo że taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi nukleozydów, kod ATC: J05A F05. Mechanizm działania Lamiwudyna jest analogiem nukleozydów, który wykazuje aktywność przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) i wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Jest przekształcana wewnątrzkomórkowo do aktywnej pochodnej 5’-trójfosforanu lamiwudyny. Główny mechanizm jej działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Trójfosforan hamuje selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro ; wykazuje również działanie przeciwko opornym na zydowudynę wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego . W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna, newirapina i zydowudyna).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro . Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydów leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych, lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje zmniejszenie miana wirusa HIV-1 i zwiększenie liczby komórek CD 4 . Punkty końcowe badań klinicznych wskazują, że lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje znaczące zmniejszenie ryzyka postępu choroby i śmiertelności. Dowody z badań klinicznych pokazują, że lamiwudyna z zydowudyną opóźniają powstawanie szczepów opornych na zydowudynę u osób uprzednio nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lamiwudyna jest szeroko stosowana jako składnik przeciwretrowirusowego leczenia, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi lekami z tej samej grupy (NRTI) lub z innych grup (PI, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). Dane z badań klinicznych u dzieci i młodzieży otrzymujących lamiwudynę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (abakawirem, newirapiną/efawirenzem lub zydowudyną) wykazały, że profil oporności zaobserwowany u dzieci i młodzieży jest podobny do występującego u dorosłych, pod względem wykrytych substytucji genotypowych i częstości względnej. W badaniach klinicznych u dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego zaobserwowano częstsze rozwijanie się oporności wirusa w porównaniu do dzieci otrzymujących produkt w postaci tabletek (patrz opis doświadczeń klinicznych zebranych w populacji dzieci i młodzieży (badanie ARROW) i punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zestawy wielolekowe przeciwretrowirusowej terapii zawierające lamiwudynę, jak wykazano, są skuteczne zarówno u pacjentów, u których dotychczas nie stosowano leków przeciwretrowirusowych, jak i u pacjentów, u których występują zmutowane wirusy M184V. Zależność pomiędzy wrażliwością in vitro wirusa HIV na lamiwudynę, a kliniczną odpowiedzią na terapię zawierającą lamiwudynę jest aktualnie badana. Lamiwudyna w dawce 100 mg raz na dobę, jak wykazano, wykazuje skuteczne działanie w leczeniu pacjentów dorosłych z przewlekłym zakażeniem wątroby wirusem HBV (szczegóły badań klinicznych patrz Informacja dotycząca preparatu Zeffix). Jednakże w przypadku leczenia zakażenia HIV tylko dawka lamiwudyny 300 mg na dobę (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wykazuje skuteczność. Nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych dotyczących lamiwudyny u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i wirusem HBV.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkowanie jeden raz na dobę (300 mg jeden raz na dobę): badania kliniczne nie wykazały różnic między schematem dawkowania preparatu Epivir raz na dobę a dwa razy na dobę. Wyniki tych badań pochodzą od pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, głównie obejmowały one pacjentów z bezobjawowym zakażeniem wirusem HIV (Stopień A wg CDC). Dzieci i młodzież Randomizowane porównanie dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną obejmujące schematy dawkowania raz na dobę i dwa razy na dobę przeprowadzono w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania u pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży. Do badania ARROW (COL 105677) włączono 1206 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat i zastosowano dawki w przeliczeniu na masę ciała zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (leczenie przeciwretrowirusowe zakażeń HIV u niemowląt i dzieci, 2006).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania obejmującego abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy kontynuującej leczenie abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną według schematu dawkowania dwa razy na dobę lub grupy, w której zmieniono dawkowanie na raz na dobę przez co najmniej 96 tygodni. W tym badaniu klinicznym nie uzyskano danych dotyczących dzieci w pierwszym roku życia. Wyniki przedstawiono w tabeli poniżej: Odpowiedź wirusologiczna na podstawie stężenia HIV-1 RNA w osoczu mniejszego niż 80 kopii/ml w tygodniu 48 i tygodniu 96, po zastosowaniu abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę w porównaniu ze stosowaniem dwa razy na dobę u pacjentów zrandomizowanych w badaniu ARROW (analiza obserwacyjna)

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dwa razy na dobęN (%) Raz na dobęN (%)
Tydzień 0 (po ≥ 36 tygodniach leczenia)
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL 250/331 (76) 237/335 (71)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę) -4,8% (95% CI -11,5% to +1,9%), p=0,16
Tydzień 48
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL 242/331 (73) 236/330 (72)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę) -1,6% (95% CI -8,4% to +5,2%), p=0,65
Tydzień 96
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL 234/326 (72) 230/331 (69)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę) -2,3% (95% CI -9,3% to +4,7%), p=0,52

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu farmakokinetycznym (PENTA 15) u czworga uczestników z kontrolowaną wiremią w wieku poniżej 12 miesięcy zmieniono schemat dawkowania z abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną podawanego w postaci roztworu doustnego dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę. U trzech z nich miano wirusa było niewykrywalne, a u jednej stężenie HIV-RNA w osoczu wynosiło 900 kopii/ml w tygodniu 48. U żadnego z nich nie zaobserwowano żadnych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa. Wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę, jak w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, zgodnie z określonym marginesem równoważności -12%, w zakresie osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego, <80 kopii/ml w tygodniu 48, jak i w tygodniu 96 (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych wyników badanych stężeń progowych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, <1000 kopii/ml), których wszystkie wyniki zmieściły się w marginesie równoważności.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schemat raz na dobę versus dwa razy na dobę, wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji. Wyniki potwierdziły równoważność niezależnie od sposobu analizowania danych. W momencie randomizacji do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę (Tydzień 0), u pacjentów, którzy otrzymywali produkt w postaci tabletek, wystąpił większy odsetek supresji wirusa, niż u tych, którzy otrzymywali którykolwiek produkt w postaci roztworu doustnego w dowolnym momencie badania. Różnice te zaobserwowano w każdej z grup wiekowych objętych badaniem. Różnice stopnia supresji pomiędzy produktami w postaci tabletek a produktami w postaci roztworów doustnych utrzymały się do tygodnia 96, przy dawkowaniu raz na dobę.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów w badaniu ARROW otrzymujących abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną, randomizowanych do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę, z mianem HIV-1 RNA w osoczu < 80 kopii/ml: analiza w podgrupach w zależności od zastosowanej postaci farmaceutycznej

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dwa razy na dobę Miano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%) Raz na dobęMiano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%)
Tydzień 0 (po 36 tygodniach leczenia)
Schemat dawkowania z zastosowaniem któregokolwiek roztworu doustnego wdowolnym momencie badania 14/26 (54) 15/30 (50)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania 236/305 (77) 222/305 (73)
Tydzień 96
Schemat dawkowania z zastosowaniem któregokolwiek roztworu doustnego wdowolnym momencie badania 13/26 (50) 17/30 (57)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania 221/300 (74) 213/301 (71)

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analizy oporności genotypowej przeprowadzono na próbach z mianem HIV-1 RNA w osoczu > 1000 kopii/ml. Więcej przypadków oporności wykryto w grupie pacjentów, którzy otrzymali lamiwudynę w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego, w porównaniu do tych, który otrzymali podobne dawki w postaci tabletek. Jest to zgodne z mniejszą częstością supresji wirusa obserwowaną u tych pacjentów.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Lamiwudyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, a biodostępność po podaniu doustnym u dorosłych zazwyczaj wynosi między 80-85%. Po podaniu doustnym średni czas (t max ) do wystąpienia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) wynosi około 1 godziny. W oparciu o dane pochodzące z badań przeprowadzonych u zdrowych ochotników, przy dawkach terapeutycznych 150 mg dwa razy na dobę, średnie C max i C min lamiwudyny w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1,2  g/ml (24%) i 0,09  g/ml (27%). Średnie AUC, w okresie między dawkami co 12 godzin wynosiło 4,7  g  h/ml (18%). W zakresie dawek terapeutycznych 300 mg raz na dobę, średnie C max i C min w stanie stacjonarnym oraz AUC w czasie 24 godzin wynosiły odpowiednio 2,0  g/ml (26%), 0,04  g/ml (34%) i 8,9  g.hּ/ml (21%). Tabletki 150 mg i 300 mg po uwzględnieniu proporcjonalności dawki są biorównoważne w zakresie AUC ∞ , C max i t max .
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie produktu Epivir w postaci tabletek jest u dorosłych biorównoważne do podawania produktu Epivir w postaci roztworu doustnego w zakresie AUC ∞ i C max . Różnice w absorpcji zaobserwowano pomiędzy grupami pacjentów dorosłych a dzieci i młodzieży (patrz Specjalne grupy pacjentów). Przyjmowanie lamiwudyny z pokarmem powoduje wydłużenie t max i obniżenie C max (zmniejszenie o 47%). Jednakże nie obserwowano (na podstawie AUC) wydłużenia czasu wchłaniania lamiwudyny. Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka. Podawanie jednoczesne z zydowudyną powoduje o 13% zwiększenie ekspozycji na zydowudynę i o 28% zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu krwi.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie uważa się, aby miało to znaczący wpływ na bezpieczeństwo pacjenta i w związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawkowania. Dystrybucja Z badań dotyczących dożylnego podawania leku wynika, że średnia objętość dystrybucji wynosi 1,3 l/kg mc. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg mc. Odbywa się on głównie przez nerki (  70%) w wyniku aktywnego wydzielania przez kanaliki nerkowe. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie terapeutycznych dawek leku i w niewielkim stopniu wiąże z głównymi białkami osocza, albuminami (  16%-36% albumin w surowicy w badaniach in vitro ). Nieliczne dane wskazują, że lamiwudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny po 2-4 godzinach po podaniu doustnym wynosi około 0,12. Rzeczywisty zakres penetracji oraz związek z kliniczną skutecznością nie jest znany.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Okres półtrwania lamiwudyny w osoczu po podaniu doustnym wynosi 18 do 19 godzin, a postać aktywna, wewnątrzkomórkowy trójfosforan lamiwudyny, ma wydłużony końcowy okres półtrwania w komórce (16 do 19 godzin). U 60 zdrowych dorosłych ochotników wykazano, że dawka preparatu Epivir 300 mg podawana raz na dobę jest w stanie stacjonarnym farmakokinetycznie równoważna dawce preparatu Epivir 150 mg podawanej 2 razy na dobę, po uwzględnieniu AUC 24 i C max wewnątrzkomórkowego trójfosforanu. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolizmu jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu wątrobowego (5%-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Eliminacja Wyniki badań przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazują, że zaburzenie czynności nerek wpływa na wydalanie lamiwudyny.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zalecany schemat dawkowania dla pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min jest przedstawiony w punkcie dotyczącym dawkowania (patrz punkt 4.2). Interakcja z trimetoprymem, składnikiem ko-trimoksazolu, powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę w dawkach terapeutycznych. Nie wymaga to jednak dostosowywania dawek leku, chyba że u pacjenta wystąpią także zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.5 i 4.2). Podawanie ko- trimoksazolu z lamiwudyną u pacjentów z niewydolnością nerek wymaga starannej oceny. Specjalne grupy pacjentów Dzieci: całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58-66%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat. U dzieci, podanie lamiwudyny w tabletkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci tabletek skutkowało większymi wartościami AUC ∞ i C max lamiwudyny znajdującej się w osoczu niż po podaniu lamiwudyny w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, stwierdzono ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu w zakresie wartości obserwowanych u dorosłych. U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci tabletek doustnych zgodnie z zalecanym schematem dawkowania stwierdzono większą ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu niż u dzieci otrzymujących roztwór doustny, ponieważ w postaci tabletek doustnych przyjmowane są większe dawki w mg/kg mc. i tabletki doustne mają większą biodostępność (patrz punkt 4.2). Badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z zastosowaniem zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek wykazały, że stosowanie raz na dobę skutkuje równoważnymi wartościami AUC 0-24 do dawkowania dwa razy na dobę, przy zachowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej. Dane farmakokinetyczne u dzieci w wieku poniżej 3 miesiąca życia są ograniczone.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U noworodków w pierwszym tygodniu życia klirens lamiwudyny po podaniu doustnym był zmniejszony w porównaniu ze starszymi dziećmi i prawdopodobnie jest to spowodowane niedojrzałością nerek i zmiennym stopniem wchłaniania. Tak więc w celu osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek, jaka występuje u dorosłych i u starszych dzieci, odpowiednia dawka dla noworodków wynosi 4 mg/kg mc./dobę. Ocena przesączania kłębuszkowego wskazuje, że dla osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek u dorosłych i u dzieci odpowiednia dawka u dzieci w wieku 6 tygodni życia i starszych powinna wynosić 8 mg/kg mc./dobę. Dane farmakokinetyczne uzyskano z trzech badań farmakokinetycznych (PENTA 13, PENTA 15 i podbadanie ARROW PK), do których włączono dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane przedstawiono w tabeli poniżej. Podsumowanie wartości AUC (0-24) (µg.h/ml) lamiwudyny znajdującej się w osoczu w stanie stacjonarnym oraz statystyczne porównania schematów doustnego podawania raz na dobę i dwa razy na dobę w przeprowadzonych badaniach.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Badanie Grupa wiekowa Lamiwudyna 8 mg/kg raz na dobęśrednia geometryczna (95% Cl) Lamiwudyna 4 mg/kg dwa razy na dobę średnia geometryczna (95% Cl) Porównanie dakowania raz na dobęversus dwa razy na dobę Współczynnik średnich GLS(90% Cl)
ARROW PK 3 do 12 lat 13,0 12,0 1,09
podbadanie (N=35) (11,4; 14,9) (10,7; 13,4) (0,979; 1,20)
część 1
PENTA 13 2 do 12 lat 9,80 8,88 1,12
(N=19) (8,64; 11,1) (7,67; 10,3) (1,03; 1,21)
PENTA 15 3 do 36 miesięcy 8,66 9,48 0,91
(N=17) (7,46; 10,1) (7,89; 11,40) (0,79; 1,06)

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu PENTA 15, średnia geometryczna wartości AUC (0-24) (95% CI) lamiwudyny znajdującej się w osoczu u czterech osób w wieku poniżej 12 lat, u których zmieniono schemat dawkowania z dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę (patrz punkt 5.1) wyniosła 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml przy dawkowaniu raz na dobę oraz 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml przy podawaniu dwa razy na dobę. Ciąża: Po podaniu doustnym właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny w późnym okresie ciąży były podobne, jak u kobiet nie będących w ciąży. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia. Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Epivir 150 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Polisorbat 80 Epivir 300 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Czarny tlenek żelaza (E172) Makrogol Polisorbat 80 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności Epivir 150 mg tabletki powlekane Butelki HDPE: 5 lat Blistry PVC/folia aluminiowa: 2 lata Epivir 300 mg tabletki powlekane Butelki HDPE: 3 lata Blistry PVC/folia aluminiowa: 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Rodzaj i zawartość opakowania Epivir 150 mg tabletki powlekane Butelki HDPE z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci lub blistry z folii PVC/aluminium, zawierające 60 tabletek powlekanych. Epivir 300 mg tabletki powlekane Butelki HDPE z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci lub blistry z folii PVC/aluminium, zawierające 30 tabletek powlekanych. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epivir 150 mg tabletki powlekane Epivir 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epivir 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny. Epivir 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg lamiwudyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka 150 mg zawiera 0,378 mg sodu. Każda tabletka 300 mg zawiera 0,756 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Epivir 150 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Białe tabletki w kształcie rombu, z kreską dzielącą z wytłoczonym symbolem “GX CJ7" po obu stronach. Epivir 300 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Szare tabletki w kształcie rombu z wytłoczonym symbolem “GX EJ7" po jednej stronie.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Epivir jest wskazany jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Epivir powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Epivir może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki, tabletki najlepiej należy połykać w całości (nierozkruszone). Produkt Epivir jest dostępny także w postaci roztworu doustnego do stosowania u dzieci w wieku powyżej trzech miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz u pacjentów, którzy nie mogą przełykać tabletek (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których zmienia się leczenie lamiwudyną w postaci roztworu doustnego na leczenie lamiwudyną w postaci tabletek, powinni stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla danej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Ewentualnie, jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg): Zalecana dawka preparatu Epivir wynosi 300 mg na dobę. Może być ona przyjmowana albo jako 150 mg dwa razy na dobę lub 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Tabletka 300 mg może być stosowana tylko raz na dobę. Dzieci (o masie ciała mniejszej niż 25kg): Zalecane jest dawkowanie produktu Epivir w postaci tabletek w zależności od masy ciała. Dzieci o masie ciała ≥ 20 kg do < 25 kg: zalecana dawka wynosi 225 mg na dobę. Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) rano i 150 mg (cała tabletka 150 mg) wieczorem, albo 225 mg (półtorej tabletki 150 mg) raz na dobę. Dzieci o masie ciała od 14 kg do < 20 kg : zalecana dawka wynosi 150 mg na dobę.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) dwa razy na dobę, albo 150 mg (cała tabletka 150 mg) raz na dobę. Dzieci w wieku od trzech miesięcy: ponieważ nie można zapewnić odpowiedniego dawkowania w tej populacji z zastosowaniem tabletek bez kreski dzielącej, zalecane jest zastosowanie produktu Epivir w postaci tabletek z kreską dzielącą o mocy 150 mg i postępowanie zgodnie z zaleconym dawkowaniem. Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy życia : dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.2). Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej, ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych. Zaburzenie czynności nerek: Stężenie lamiwudyny zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. U pacjentów, u których klirens kreatyniny spada poniżej 30 ml/min, dawkę leku należy więc dostosować przy użyciu roztworu doustnego preparatu Epivir (patrz tabele). Zalecane dawkowanie – Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
 50 300 mglub150 mg 300 mg raz na dobęlub150 mg dwa razy na dobę
30 do <50 150 mg 150 mg raz na dobę
<30 Ze względu na to, że wymagane są dawki mniejsze niż 150 mg, zaleca się stosowanie roztworu doustnego
15 do < 30 150 mg 100 mg raz na dobę
5 do < 15 150 mg 50 mg raz na dobę
<5 50 mg 25 mg raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych na temat stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniem czynności nerek. Opierając się na założeniu, że klirens kreatyniny i klirens lamiwudyny u dorosłych i u dzieci są skorelowane, zaleca się zmniejszenie dawki leku u dzieci z zaburzoną czynnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny, w takiej samej proporcji, jak u dorosłych. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego o mocy 10 mg/ml może być najbardziej odpowiedni do podawania zalecanych dawek u dzieci z zaburzeniami czynności nerek w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Zalecane dawkowanie: Dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg:

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
50 10 mg/kg mc.lub5 mg/kg mc. 10 mg/kg mc. raz na dobęlub5 mg/kg mc. dwa razy na dobę
30 do <50 5 mg/kg mc. 5 mg/kg mc. raz na dobę
15 do <30 5 mg/kg mc. 3,3 mg/kg mc. raz na dobę
5 do <15 5 mg/kg mc. 1,6 mg/kg mc. raz na dobę
<5 1,6 mg/kg mc. 0,9 mg/kg mc. raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby: Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Opierając się na tych wynikach można stwierdzić, że nie jest konieczna zmiana dawkowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, chyba że wystąpi niewydolność nerek.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Combivir 150 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 150 mg/300 mg zawiera 0,945 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Białe lub prawie białe tabletki powlekane w kształcie kapsułek, z kreską dzielącą i z wytłoczonym kodem „GXFC3” po obu stronach.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Combivir jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Combivir powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Combivir można przyjmować na czczo lub w trakcie posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku, tabletki należy połykać w całości (nierozkruszone). Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg Zalecana dawka preparatu Combivir to 1 tabletka dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała od 21 kg do 30 kg Zalecaną doustną dawką preparatu Combivir jest pół tabletki rano i cała tabletka wieczorem. Dzieci o masie ciała od 14 kg do 21 kg Zalecaną doustną dawką preparatu Combivir jest pół tabletki dwa razy na dobę.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Sposób dawkowania u dzieci o masie ciała 14-30kg oparty jest głównie na modelowaniu farmakokinetycznym ustalonym na podstawie danych z badań klinicznych z użyciem pojedynczych składników lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na możliwość wystąpienia nadmiernej ekspozycji farmakokinetycznej na zydowudynę należy zapewnić ścisłe kontrolowanie tych pacjentów. Jeśli u pacjentów o masie ciała od 21-30 kg wystąpi brak tolerancji żołądkowo-jelitowej, można zastosować alternatywny schemat dawkowania pół tabletki 3 razy na dobę w celu poprawy tolerancji. Nie należy stosować preparatu Combivir w tabletkach u dzieci o masie ciała poniżej 14 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w odniesieniu do masy ciała dziecka. U tych pacjentów lamiwudynę i zydowudynę należy podawać jako oddzielne preparaty zgodnie z zalecanym dawkowaniem dotyczącym tych produktów. Dla tych pacjentów i dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, dostępne są roztwory doustne lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
W przypadkach, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania jednego ze składników preparatu lub zmniejszenia dawki jednego z nich, można zastosować oddzielne preparaty lamiwudyny lub zydowudyny, dostępne w postaci tabletek lub kapsułek i roztworu doustnego. Zaburzenie czynności nerek Stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek na skutek zmniejszenia klirensu (patrz punkt 4.4). Dlatego też u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min), w przypadku konieczności zmiany dawkowania, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych preparatów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zaburzenie czynności wątroby Ograniczone dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszoną glukuronidację.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby. Jednak może zajść konieczność zmiany dawkowania zydowudyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, dlatego zaleca się podawanie im lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych preparatów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zmiana dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Zmiana dawkowania zydowudyny może być konieczna w przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 9,0 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się poniżej 1,0 x 10 9 /l (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ponieważ dostosowanie dawki preparatu Combivir nie jest wówczas możliwe, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych preparatów.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (<0,75 x 10 9 /l) lub z małym stężeniem hemoglobiny (< 7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l). Z tego powodu preparat Combivir jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zeffix, 5 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera 5 mg lamiwudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda dawka 20 ml roztworu doustnego zawiera: - 4 g sacharozy - 30 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218) - 3,6 mg propylu parahydroksybenzoesanu (E216) - 400 mg glikolu propylenowego (E1520) - 58,8 mg sodu Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty, bezbarwny do koloru jasnożółtego.
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zeffix jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych:  z wyrównaną chorobą wątroby z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT) i histologicznym potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego w wątrobie i (lub) zwłóknienia. Rozpoczęcie leczenia lamiwudyną powinno być rozważane wyłącznie wtedy, gdy zastosowanie innego leku przeciwwirusowego o wyższej barierze genetycznej wystąpienia oporności nie jest dostępne lub właściwe (patrz punkt 5.1).  z niewyrównaną chorobą wątroby w skojarzeniu z innym lekiem nie wykazującym krzyżowej oporności na lamiwudynę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Zeffix powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką produktu Zeffix jest 100 mg raz na dobę. U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lamiwudynę należy zawsze stosować w skojarzeniu z drugim lekiem, bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności oraz w celu uzyskania szybkiego zahamowania replikacji wirusa. Czas trwania leczenia Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany.  U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłe WZWB, ang. CHB, chronic hepatitis B) bez marskości leczenie powinno być prowadzone przynajmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBeAg (zanik HbeAg, zanik miana HBV DNA z wykryciem HBeAb), aby ograniczyć ryzyko nawrotu wirusologicznego lub do serokonwersji HBsAg lub utraty skuteczności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować miana HBV DNA i aktywność AlAT w surowicy, w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego.  U pacjentów z przewlekłym WZWB z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (wirus z mutacją w regionie poprzedzającym gen kodujący białko rdzeniowe - region pre-core ), bez marskości, leczenie należy kontynuować przynajmniej do wystąpienia serokonwersji HBs lub do wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku przedłużonego leczenia, zalecana jest ponowna ocena w regularnych odstępach czasu, w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal właściwe dla danego pacjenta.  U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lub marskością wątroby i u otrzymujących przeszczep wątroby nie zaleca się przerywania leczenia. (patrz punkt 5.1). W przypadku przerwania podawania lamiwudyny, pacjenci powinni być okresowo monitorowani w celu wykrycia nawrotu zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
Oporność kliniczna U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, zarówno z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, jak i z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, rozwój zmutowanych HBV z mutacją YMDD (tyrozyna-metionina-asparaginian–asparaginian) może powodować zmniejszoną odpowiedź terapeutyczną na lamiwudynę, na którą wskazuje zwiększenie HBV DNA i AlAT w porównaniu z poprzednio oznaczanymi w trakcie leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności u pacjentów leczonych lamiwudyną w monoterapii należy w oparciu o wytyczne terapeutyczne rozważyć zmianę na lek bez krzyżowej oporności na lamiwudynę lub dodanie alternatywnego leku bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, jeśli HBV DNA w surowicy pozostaje wykrywalny w 24 tygodniu lub po 24 tygodniach leczenia. (patrz punkt 5.1). Do leczenia pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i aktualnie otrzymujących lamiwudynę lub u których planuje się leczenie lamiwudyną albo leczenie skojarzone lamiwudyna-zydowudyna, powinna być utrzymana dawka lamiwudyny zalecana w przypadku zakażenia HIV (zazwyczaj 150 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi).
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stężenie lamiwudyny w surowicy (AUC) zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min dawkowanie należy zmniejszyć. W przypadku konieczności zastosowania dawki mniejszej niż 100 mg należy zastosować Zeffix, roztwór doustny (patrz Tabela 1 poniżej). Tabela 1. Dawkowanie produktu Zeffix u pacjentów ze zmniejszonym klirensem nerkowym.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie

Klirens kreatyniny ml/min Pierwsza dawka produktu Zeffix roztwór doustny* Dawka podtrzymująca raz na dobę
30 do <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg)
15 do <30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg)
5 do <15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
<5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
Wyniki badań pacjentów poddawanych okresowej hemodializie (≤ 4 godz. dializy 2-3 razy w tygodniu) wskazują, że po początkowym zmniejszeniu dawki lamiwudyny dokonanej w zależności od wartości klirensu kreatyniny, dalsza zmiana dawkowania nie jest konieczna podczas trwania dializy. Zaburzenia czynności wątroby Wyniki badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z krańcową niewydolnością wątroby oczekujących na transplantację, wskazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę lamiwudyny. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że nie jest konieczne dostosowanie dawki lamiwudyny u pacjentów z niewydolnością wątroby, jeżeli nie towarzyszy jej niewydolność nerek. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku normalny proces starzenia się organizmu z towarzyszącą mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min.
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zeffix u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Zeffix można przyjmować niezależnie od posiłków.
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zeffix, 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Barwy łososiowej, powlekane, kształtu kapsułki, dwuwypukłe, o wymiarach w przybliżeniu 11 mm x 5 mm i wyciśniętym napisem „GX CG5” po jednej stronie.
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zeffix jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych:  z wyrównaną chorobą wątroby z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT) i histologicznym potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego w wątrobie i (lub) zwłóknienia. Rozpoczęcie leczenia lamiwudyną powinno być rozważane wyłącznie wtedy, gdy zastosowanie innego leku przeciwwirusowego o wyższej barierze genetycznej wystąpienia oporności nie jest dostępne lub właściwe (patrz punkt 5.1).  z niewyrównaną chorobą wątroby w skojarzeniu z innym lekiem nie wykazującym krzyżowej oporności na lamiwudynę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Zeffix powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką produktu Zeffix jest 100 mg raz na dobę. U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lamiwudynę należy zawsze stosować w skojarzeniu z drugim lekiem, bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności oraz w celu uzyskania szybkiego zahamowania replikacji wirusa. Czas trwania leczenia Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany.  U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B(przewlekłym WZWB, ang. CHB, chronic hepatitis B) bez marskości leczenie powinno być prowadzone przynajmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBeAg (zanik HbeAg, zanik miana HBV DNA z wykryciem HBeAb), aby ograniczyć ryzyko nawrotu wirusologicznego lub do serokonwersji HBsAg lub utraty skuteczności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować miana HBV DNA i aktywność AlAT w surowicy, w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego.  U pacjentów z przewlekłym WZWB z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (wirus z mutacją w regionie poprzedzającym gen kodujący białko rdzeniowe - region pre-core ), bez marskości, leczenie należy kontynuować przynajmniej do wystąpienia serokonwersji HBs lub do wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku przedłużonego leczenia, zalecana jest ponowna ocena w regularnych odstępach czasu, w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal właściwe dla danego pacjenta.  U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lub marskością wątroby i u otrzymujących przeszczep wątroby nie zaleca się przerywania leczenia. (patrz punkt 5.1). W przypadku przerwania podawania lamiwudyny, pacjenci powinni być okresowo monitorowani w celu wykrycia nawrotu zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Oporność kliniczna U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, zarówno z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, jak i z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, rozwój zmutowanych HBV z mutacją YMDD (tyrozyna-metionina-asparaginian–asparaginian) może powodować zmniejszoną odpowiedź terapeutyczną na lamiwudynę, na którą wskazuje zwiększenie HBV DNA i AlAT w porównaniu z poprzednio oznaczanymi w trakcie leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności u pacjentów leczonych lamiwudyną w monoterapii należy w oparciu o wytyczne terapeutyczne rozważyć zmianę na lek bez krzyżowej oporności na lamiwudynę lub dodanie alternatywnego leku bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, jeśli HBV DNA w surowicy pozostaje wykrywalny w 24. tygodniu lub po 24 tygodniach leczenia (patrz punkt 5.1). Do leczenia pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i aktualnie otrzymujących lamiwudynę lub u których planuje się leczenie lamiwudyną albo leczenie skojarzone lamiwudyna-zydowudyna, powinna być utrzymana dawka lamiwudyny zalecana w przypadku zakażenia HIV (zazwyczaj 150 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi).
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stężenie lamiwudyny w surowicy (AUC) zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min dawkowanie należy zmniejszyć. W przypadku konieczności zastosowania dawki mniejszej niż 100 mg należy zastosować Zeffix, roztwór doustny (patrz Tabela 1 poniżej). Tabela 1: Dawkowanie produktu Zeffix u pacjentów ze zmniejszonym klirensem nerkowym.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny ml/min Pierwsza dawka produktu Zeffix roztwór doustny* Dawka podtrzymująca raz na dobę
30 do <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg)
15 do <30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg)
5 do <15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)
<5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
*Zeffix, roztwór doustny zawiera 5 mg lamiwudyny w 1 ml. Wyniki badań pacjentów poddawanych okresowej hemodializie (≤4 godz. dializy 2-3 razy w tygodniu) wskazują, że po początkowym zmniejszeniu dawki lamiwudyny dokonanej w zależności od wartości klirensu kreatyniny, dalsza zmiana dawkowania nie jest konieczna podczas trwania dializy. Zaburzenia czynności wątroby Wyniki badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z krańcową niewydolnością wątroby oczekujących na transplantację, wskazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę lamiwudyny. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że nie jest konieczne dostosowanie dawki lamiwudyny u pacjentów z niewydolnością wątroby, jeżeli nie towarzyszy jej niewydolność nerek. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku normalny proces starzenia się organizmu z towarzyszącą mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min.
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zeffix u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Zeffix można przyjmować niezależnie od posiłków.
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg abakawiru w postaci siarczanu abakawiru, 150 mg lamiwudyny oraz 300 mg zydowudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 300 mg/150 mg/300 mg zawiera 2,7 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Niebiesko-zielone tabletki powlekane w kształcie kapsułek z wytłoczonym napisem „GX LL1” po jednej stronie.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trizivir jest zalecany w leczeniu dorosłych zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ten produkt złożony zastępuje trzy składniki (abakawir, lamiwudynę i zydowudynę) podawane w postaci oddzielnych produktów w podobnych dawkach. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od osobnego podawania abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w ciągu pierwszych 6-8 tygodni (patrz punkt 4.4). Wybierając produkt złożony, należy uwzględnić nie tylko kryterium przestrzegania przez pacjenta zalecanego reżimu leczenia, ale przede wszystkim przewidywaną skuteczność leczenia oraz ryzyko wynikające z zastosowania każdego z trzech analogów nukleozydów. Korzystne działanie produktu Trizivir wykazano głównie na podstawie wyników badań przeprowadzonych u pacjentów dotychczas nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi lub u pacjentów z niezaawansowaną chorobą, leczonych niezbyt intensywnie produktami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
W przypadku pacjentów z dużym mianem wirusa (>100 000 kopii/ml) wybór terapii wymaga szczególnej rozwagi (patrz punkt 5.1). Ogólnie, supresja wirusologiczna przy zastosowaniu schematu złożonego z trzech leków nukleozydowych może być mniejsza od uzyskanego przy zastosowaniu innych terapii wielolekowych, szczególnie tych zawierających wzmocnione inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W związku z tym zastosowanie produktu Trizivir należy brać pod uwagę jedynie w szczególnych okolicznościach (np. współistniejące zakażenie prątkami gruźlicy). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA- B*5701.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Terapia produktem Trizivir powinna być zlecana przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zalecana dawka produktu Trizivir u dorosłych pacjentów (18 lat lub powyżej) to jedna tabletka dwa razy na dobę. Trizivir może być przyjmowany na czczo lub w trakcie posiłków. W przypadku, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki jednej z substancji czynnych produktu Trizivir, dostępne są oddzielne produkty abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Podczas gdy w przypadku stosowania abakawiru nie zachodzi konieczność zmiany dawki u pacjentów z niewydolnością nerek, stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u tych pacjentów, na skutek zmniejszenia się klirensu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
W związku z koniecznością redukcji dawek tych leków, zaleca się stosowanie abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min). Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków. Produktu Trizivir nie należy stosować u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (patrz punkt 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu Trizivir, chyba że oceni się, że jest to konieczne. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe obserwowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki produktu Trizivir u pacjentów powyżej 65 lat. Ze względu na powszechne w tej grupie wiekowej upośledzenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Trizivir u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Modyfikacja dawki u pacjentów z objawami niepożądanymi dotyczącymi układu krwiotwórczego W przypadku obniżenia poziomu hemoglobiny poniżej 9 g/dl lub 5,59 mmol/l lub w przypadku neutropenii poniżej 1,0 x 10 9 /l może być konieczna modyfikacja dawki produktu (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ze względu na to, że nie jest możliwa modyfikacja dawki podczas stosowania produktu Trizivir, abakawir, lamiwudynę i zydowudynę należy zastosować w postaci oddzielnych produktów.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8. Pacjenci w końcowym stadium choroby nerek. Ze względu na substancję czynną - zydowudynę, Trizivir jest przeciwwskazany u pacjentów z neutropenią (<0,75 x 10 9 /l) lub z nieprawidłowym, obniżonym poziomem hemoglobiny (<7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kivexa 600 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 300 mg lamiwudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 600 mg/300 mg zawiera 1,7 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110) i 2,31 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Pomarańczowe tabletki powlekane w kształcie kapsułek, z wytłoczonym napisem GS FC2 po jednej stronie.
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Kivexa jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA- B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA- B*5701.
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być zlecana przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Zalecana dawka produktu Kivexa to jedna tabletka raz na dobę. Dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg Produktu Kivexa nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, ponieważ tabletka zawiera ustaloną dawkę, która nie może być zmniejszona. Kivexa jest produktem złożonym i nie należy go przepisywać pacjentom, u których jest konieczne dostosowywanie dawek poszczególnych składników. Dostępne są oddzielne produkty abakawiru lub lamiwudyny w przypadku konieczności przerwania leczenia lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych. W takim przypadku lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Ze względu na związane z wiekiem zmiany, takie jak osłabienie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, w tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością. Zaburzenia czynności nerek Produkt Kivexa nie jest zalecany do leczenia pacjentów z klirensem kreatyniny  30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego produkt Kivexa nie jest zalecany do czasu przeprowadzenia właściwej oceny.
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) zalecana jest ścisła kontrola, obejmująca, jeżeli to możliwe, kontrolę stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kivexa u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Kivexa można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny, 25 mg rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 277 mg laktozy jednowodnej i 4 mikrogramy laku glinowego żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Fioletoworóżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, gładka z drugiej strony.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Eviplera jest wskazany do leczenia dorosłych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez znanej mutacji związanej z opornością na klasę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NNRTI), tenofowir lub emtrycytabinę oraz z mianem RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności genotypowej i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Eviplera powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Eviplera to jedna tabletka zażywana doustnie jeden raz na dobę. Produkt Eviplera należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu Eviplera lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam dizoproksyl tenofowiru. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Eviplera z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło więcej niż 12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien przyjąć kolejną tabletkę produktu Eviplera z pożywieniem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki produktu Eviplera aż do następnej regularnie wyznaczonej dawki. Dostosowanie dawki Jeśli produkt Eviplera jest podawany równocześnie z ryfabutyną, zalecane jest przyjmowanie dodatkowej 25 mg tabletki rylpiwiryny na dobę jednocześnie z produktem Eviplera, przez okres równoczesnego podawania ryfabutyny (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Produktu Eviplera nie badano u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Należy zachować ostrożność podając produkt Eviplera pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
Niewydolność nerek Leczenie produktem Eviplera prowadziło do wczesnego, małego zwiększenia średniego stężenia kreatyniny w surowicy, które nie zmieniało się w czasie i nie jest uznawane za znaczące klinicznie (patrz punkt 4.8). Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CrCl) 50–80 ml/min). Jednak nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych produktu Eviplera — emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru — u pacjentów z lekką niewydolnością nerek. Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt Eviplera należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl <50 ml/min).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niewydolność wątroby Dane dotyczące stosowania produktu Eviplera u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby [stopień A lub B według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT)] są ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Eviplera u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Eviplera nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Z tego powodu produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
W przypadku przerwania podawania produktu Eviplera pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eviplera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Ciąża W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę (jeden ze składników produktu Eviplera), dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.4, 4.6, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt Eviplera należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane jest połykanie produktu Eviplera w całości, popijając wodą.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
Tabletki powlekanej nie należy żuć, rozgniatać ani dzielić, ponieważ może to mieć wpływ na wchłanianie produktu Eviplera.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z następującymi produktami leczniczymi, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów cytochromu P450 [CYP]3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera:  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna, ryfapentyna  inhibitory pompy protonowej, takie jak: omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol  glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym: deksametazon, z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą  ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emtriva 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg emtrycytabiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Każda kapsułka składa się z białego nieprzezroczystego korpusu oraz jasnoniebieskiego nieprzezroczystego wieczka o wymiarach 19,4 mm × 6,9 mm. Każda kapsułka ma na wieczku nadruk „200 mg”, zaś na korpusie „GILEAD” oraz  logo firmy Gilead  wykonane czarnym tuszem.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Emtriva, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, jest wskazany do leczenia zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) dorosłych i dzieci w wieku 4 miesięcy i starszych. Wskazanie to oparto na badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Emtriva u pacjentów, u których bieżący schemat leczenia jest nieskuteczny lub u których zawiodły różne schematy leczenia (patrz punkt 5.1). Podejmując decyzję o wprowadzeniu nowego schematu leczenia u pacjentów, u których schemat leczenia przeciwretrowirusowego zawiódł, należy zwracać szczególną uwagę na rodzaje mutacji związanych ze stosowaniem różnych produktów leczniczych oraz na przebieg leczenia indywidualnego pacjenta. Wskazane może być przeprowadzenie badania oporności, jeżeli jest to możliwe.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Kapsułki twarde Emtriva 200 mg można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia. Dorośli: Zalecana dawka produktu Emtriva to jedna kapsułka twarda 200 mg podawana doustnie jeden raz na dobę. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Emtriva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Emtriva z posiłkiem lub bez posiłku i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Emtriva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Emtriva u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną dawkę.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Emtriva, nie jest konieczneprzyjmowanie drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania emtrycytabiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Jeśli jednakże brak dowodów wskazujących na niewydolność nerek, nie ma konieczności zmiany zalecanej dawki dobowej dla dorosłych. Niewydolność nerek: Emtrycytabina wydalana jest przez nerki i u pacjentów z niewydolnością nerek narażenie na działanie emtrycytabiny było znacznie zwiększone (patrz punkt 5.2). U wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min należy odpowiednio dostosować dawkę lub odstęp czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek (patrz punkt 4.4). Poniżej, w tabeli 1 przedstawiono wytyczne dotyczące odstępów czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek kapsułek twardych 200 mg, w zależności od stopnia niewydolności nerek.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność odstępów czasu pomiędzy poszczególnymi dawkami, co 72 lub 96 godzin, u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min nie były oceniane klinicznie. Dlatego u tych pacjentów należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkt 4.4). Pacjentom z niewydolnością nerek, w celu podania zmniejszonej dobowej dawki emtrycytabiny, można również podawać roztwór doustny Emtriva 10 mg/ml. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny. Tabela 1: Wytyczne dotyczące dostosowania odstępów czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek kapsułek twardych 200 mg w zależności od klirensu kreatyniny

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)
≥ 30 15-29 < 15 (brak czynności nerek, konieczna systematycznahemodializa)*
Zalecany odstęp czasu pomiędzy dawkamikapsułek twardych 200 mg Jedna kapsułka twarda200 mg, co 24 godziny Jedna kapsułka twarda200 mg, co 72 godziny Jedna kapsułka twarda200 mg, co 96 godzin

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
* Zakładając trzygodzinną hemodializę przeprowadzaną trzy razy w tygodniu i rozpoczynającą się przynajmniej w 12 godzin po przyjęciu ostatniej dawki emtrycytabiny. Nie przeprowadzano badań u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end- stage renal disease ), poddawanych innym rodzajom dializy, takim jak dializa otrzewnowa w warunkach ambulatoryjnych, dlatego też nie można podawać zaleceń dotyczących dawki. Niewydolność wątroby: Brak danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Jednakże biorąc pod uwagę minimalny metabolizm emtrycytabiny oraz drogę eliminacji przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby konieczna była modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Emtriva pacjentom zakażonym jednocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), konieczna jest ścisła obserwacja tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: Zalecana dawka produktu Emtriva dla dzieci w wieku 4 miesięcy i starszych oraz młodzieży w wieku do 18 lat o masie ciała nie mniejszej niż 33 kg, będących w stanie połykać kapsułki twarde, to jedna kapsułka twarda 200 mg podawana doustnie, jeden raz na dobę. Brak danych dotyczących skuteczności i dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Emtriva u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy (dane farmakokinetyczne dla tej grupy wiekowej, patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Sposób podawania Produkt Emtriva 200 mg kapsułki twarde należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z pożywieniem lub bez pożywienia.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Produkt Emtriva jest dostępny również w postaci roztworu doustnego 10 mg/ml do stosowania u niemowląt w wieku 4 miesięcy i starszych, dzieci, oraz pacjentów nie będących w stanie połykać kapsułek twardych, a także u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny. Ze względu na różnicę w biodostępności emtrycytabiny w postaci kapsułki twardej i roztworu doustnego, po podaniu 240 mg emtrycytabiny w postaci roztworu doustnego stężenie w osoczu krwi będzie prawdopodobnie zbliżone do tego, jakie występowałoby po podaniu jednej kapsułki twardej zawierającej 200 mg emtrycytabiny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego Emtriva zawiera 10 mg emtrycytabiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda dawka (24 ml) zawiera 36 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218), 3,6 mg propylu parahydroksybenzoesanu (E216), 1,2 mg żółcieni pomarańczowej (E110), 480 mg glikolu propylenowego oraz 38 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty płyn o barwie pomarańczowej do ciemnopomarańczowej.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Emtriva, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, jest wskazany do leczenia zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) dorosłych i dzieci w wieku 4 miesięcy i starszych. Wskazanie to oparto na badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Emtriva u pacjentów, u których bieżący schemat leczenia jest nieskuteczny lub u których zawiodły różne schematy leczenia (patrz punkt 5.1). Podejmując decyzję o wprowadzeniu nowego schematu leczenia u pacjentów, u których schemat leczenia przeciwretrowirusowego zawiódł, należy zwracać szczególną uwagę na rodzaje mutacji związanych ze stosowaniem różnych produktów leczniczych oraz na przebieg leczenia indywidualnego pacjenta. Wskazane może być przeprowadzenie badania oporności, jeżeli jest to możliwe.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Produkt Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia. Do opakowania dołączona jest miarka dozująca (patrz punkt 6.5). Dorośli: Zalecana dawka produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny to 240 mg (24 ml) jeden raz na dobę. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Emtriva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Emtriva z posiłkiem lub bez posiłku i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Emtriva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Emtriva u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną dawkę.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Emtriva, nie jest konieczneprzyjmowanie drugiej dawki. Kapsułki twarde Emtriva 200 mg przeznaczone są dla dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała przynajmniej 33 kg, będących w stanie połykać kapsułki twarde. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Emtriva 200 mg kapsułki twarde. Ze względu na różnicę w biodostępności emtrycytabiny w postaci kapsułki twardej i roztworu doustnego, po podaniu 240 mg emtrycytabiny w postaci roztworu doustnego (24 ml) stężenie w osoczu krwi będzie prawdopodobnie zbliżone do tego, jakie występowałoby po podaniu jednej kapsułki twardej zawierającej 200 mg emtrycytabiny (patrz punkt 5.2). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania emtrycytabiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli jednakże brak dowodów wskazujących na niewydolność nerek, nie ma konieczności zmiany zalecanej dawki dobowej dla dorosłych. Niewydolność nerek: Emtrycytabina wydalana jest przez nerki i u pacjentów z niewydolnością nerek narażenie na działanie emtrycytabiny było znacznie zwiększone (patrz punkt 5.2). U wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min należy odpowiednio dostosować dawkę lub odstęp czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek (patrz punkt 4.4). Poniżej, w tabeli 1 przedstawiono dobowe dawki produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny w zależności od stopnia niewydolności nerek. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tych dawek nie były oceniane klinicznie. Dlatego u tych pacjentów należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkt 4.4). Pacjentom z niewydolnością nerek można również podawać produkt Emtriva 200 mg kapsułki twarde po odpowiedniej modyfikacji odstępów czasu pomiędzy kolejnymi dawkami.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Emtriva 200 mg kapsułki twarde. Tabela 1: Dobowe dawki produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny dostosowane w zależności od klirensu kreatyniny

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)
≥ 30 15-29 < 15 (brak czynności nerek, koniecznasystematyczna hemodializa)*
Zalecana dawka produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny podawana co 24 godziny 240 mg(24 ml) 80 mg(8 ml) 60 mg(6 ml)

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
* Zakładając trzygodzinną hemodializę przeprowadzaną trzy razy w tygodniu i rozpoczynającą się przynajmniej w 12 godzin po przyjęciu ostatniej dawki emtrycytabiny. Nie przeprowadzano badań u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end- stage renal disease ), poddawanych innym rodzajom dializy, takim jak dializa otrzewnowa w warunkach ambulatoryjnych, dlatego też nie można podawać zaleceń, dotyczących dawki. Niewydolność wątroby: Brak danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Jednakże biorąc pod uwagę minimalny metabolizm emtrycytabiny oraz drogę eliminacji przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby konieczna była modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Emtriva pacjentom zakażonym jednocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczna jest ścisła obserwacja tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: Zalecana dawka produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny to 6 mg/kg mc., ale nie więcej niż 240 mg (24 ml) jeden raz na dobę. Dzieci w wieku 4 miesięcy i starsze, o masie ciała nie mniejszej niż 33 kg, mogą przyjmować jedną kapsułkę twardą 200 mg na dobę lub emtrycytabinę w postaci roztworu doustnego w dawce nie większej niż 240 mg jeden raz na dobę. Brak danych dotyczących skuteczności i dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Emtriva u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy (dane farmakokinetyczne dla tej grupy wiekowej, patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Sposób podawania Produkt Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z pożywieniem lub bez pożywienia.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Do opakowania dołączona jest miarka dozująca (patrz punkt 6.5).
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Truvada 200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 91 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Niebieska tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GILEAD”, zaś na drugiej stronie - oznaczeniem „701”.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zakażenia HIV-1: Produkt Truvada jest wskazany do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz punkt 5.1). Produkt Truvada jest także wskazany w leczeniu młodzieży zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Profilaktyka przedekspozycyjna (ang. pre-exposure prophylaxis): Produkt Truvada jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Truvada powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Leczenie zakażenia HIV u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę. Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę. Jeżeli będzie konieczne przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu Truvada, dostępne są produkty zawierające samą emtrycytabinę lub sam dizoproksyl tenofowiru do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pominięto dawkę produktu Truvada i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt Truvada należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Jeżeli pominięto dawkę produktu Truvada i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Truvada wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Truvada, nie należy przyjmować drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Niewydolność nerek: Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Osoby dorosłe z niewydolnością nerek: Produkt Truvada należy stosować tylko u osób z klirensem kreatyniny < 80 ml/min wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania u osób dorosłych z niewydolnością nerek

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie

Leczenie zakażenia HIV-1 Profilaktyka przedekspozycyjna
Lekka niewydolność nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny 60-80 ml/min. Nie zaleca się stosowania u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, ponieważ produkt nie był badany w tejpopulacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) Podawanie co 48 godzin jest zalecane na podstawie danych farmakokinetycznychz modelowania pojedynczej dawki dla emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem niewydolności nerek(patrz punkt 4.4). Nie zaleca się stosowania w tej populacji.
Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)i pacjenci poddawani hemodializie Nie zaleca się, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczasstosowania tabletek złożonych. Nie zaleca się stosowania w tej populacji.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek: Nie zaleca się stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby: Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Truvada u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu Truvada z pożywieniem. Tabletkę powlekaną można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast zażyć.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 10,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 20 mm × 10 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, zaś na drugiej stronie cyfrą „1” w kwadratowym polu.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stribild jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych w wieku 18 lat i starszych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo lub zakażonych HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych zawartych w produkcie Stribild (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Produkt Stribild jest także wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia HIV-1 u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg zakażonej HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych produktu Stribild, u których wystąpiły działania toksyczne uniemożliwiające stosowanie innych schematów niezawierających dizoproksylu tenofowiru (TDF) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza, o masie ciała co najmniej 35 kg: Jedna tabletka raz na dobę z pożywieniem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Stribild z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło więcej niż 18 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Stribild u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak jest dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Należy zachować ostrożność podając produkt Stribild pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Dorośli z niewydolnością nerek Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 70 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Rozpoczynanie leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 90 ml/min - patrz punkt 4.4. Należy przerwać podawanie produktu Stribild, jeśli w czasie leczenia klirens kreatyniny spadnie poniżej 50 ml/min, ponieważ konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę skojarzoną zawierającą ustalone dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Pacjenci ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny poniżej 70 ml/min podczas leczenia produktem Stribild - patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stribild u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby. Produktu Stribild nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Stribild pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stribild u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt Stribild należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekanej nie należy żuć ani rozgniatać.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie dizoproksylem tenofowiru ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia. Przeciwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Stribild.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 10 mg alafenamidu tenofowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 58 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 90 mg elwitegrawiru, 90 mg kobicystatu, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 6 mg alafenamidu tenofowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „510”. Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 16 mm × 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Genvoya jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez jakiejkolwiek znanej mutacji związanej z opornością na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych o masie ciała co najmniej 14 kg. Patrz punkty 4.2 i 5.1.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg raz na dobę z pożywieniem. Dzieci w wieku 2 lat i starsze, o masie ciała co najmniej 14 kg i mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg raz na dobę z posiłkiem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Genvoya z pożywieniem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Genvoya u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawanie produktu Genvoya u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Genvoya u tych pacjentów, ale można go stosować, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
W dniach wykonywania hemodializy, produkt Genvoya należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać podawania produktu Genvoya u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Genvoya w tych grupach pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących zaleceń dostosowania dawki u dzieci w wieku poniżej 12 lat z niewydolnością nerek lub u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u pacjentów z lekkimi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Genvoya nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Genvoya nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Genvoya u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała < 14 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Genvoya należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi lub zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Genvoya równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  leki modyfikujące stężenie lipidów: lomitapid  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Genvoya.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przeciwwskazania
Dlatego nie należy podawać produktu Genvoya równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Descovy 200 mg/10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 10 mg alafenamidu tenofowiru. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Szara tabletka powlekana w kształcie prostokąta, o wymiarach 12,5 mm × 6,4 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie z wytłoczoną liczbą „210”.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Descovy jest wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg) zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Produkt Descovy należy podawać w sposób przedstawiony w tabeli 1. Tabela 1: Dawkowanie produktu Descovy w zależności od innego produktu leczniczego stosowanego w schemacie leczenia HIV

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Dawkowanie

Dawka produktu Descovy Produkt leczniczy stosowanyw skojarzeniu w schemacie leczenia HIV(patrz punkt 4.5)
Descovy 200/10 mg raz na dobę Atazanawir z rytonawirem lub kobicystatem Darunawir z rytonawirem lub kobicystatem1Lopinawir z rytonawirem
Descovy 200/25 mg raz nadobę Dolutegrawir, efawirenz, marawirok,newirapina, rylpiwiryna, raltegrawir

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
1 Descovy 200/10 mg w skojarzeniu z darunawirem 800 mg i kobicystatem 150 mg, podawanymi w postaci jednej tabletki, badano u dotychczas nieleczonych pacjentów, patrz punkt 5.1. Pominięte dawki Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Descovy i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Descovy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
Niewydolność nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawania produktu Descovy u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Descovy u tych pacjentów, ale można go stosować, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Descovy należy podawać po zakończeniu hemodializy.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
Należy unikać podawania produktu Descovy u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Descovy w tych grupach pacjentów. Brak dostępnych danych umożliwiających wydanie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Descovy u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Descovy należy przyjmować raz na dobę, z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletki powlekanej nie żuć ani nie rozgniatać.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletki w całości, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta od razu.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Descovy 200 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 25 mg alafenamidu tenofowiru. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Niebieska tabletka powlekana w kształcie prostokąta, o wymiarach 12,5 mm × 6,4 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie z wytłoczoną liczbą „225”.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Descovy jest wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg) zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Produkt Descovy należy podawać w sposób przedstawiony w tabeli 1. Tabela 1: Dawkowanie produktu Descovy w zależności od innego produktu leczniczego stosowanego w schemacie leczenia HIV

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Dawkowanie

Dawka produktu Descovy Produkt leczniczy stosowanyw skojarzeniu w schemacie leczenia HIV(patrz punkt 4.5)
Descovy 200/10 mg raz na dobę Atazanawir z rytonawirem lub kobicystatem Darunawir z rytonawirem lub kobicystatem1Lopinawir z rytonawirem
Descovy 200/25 mg raz nadobę Dolutegrawir, efawirenz, marawirok,newirapina, rylpiwiryna, raltegrawir

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
1 Descovy 200/10 mg w skojarzeniu z darunawirem 800 mg i kobicystatem 150 mg, podawanymi w postaci jednej tabletki, badano u dotychczas nieleczonych pacjentów, patrz punkt 5.1. Pominięte dawki Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Descovy i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Descovy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
Niewydolność nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawania produktu Descovy u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnieo należy unikać podawania produktu Descovy u tych pacjentów, ale można go stosować, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Descovy należy podawać po zakończeniu hemodializy.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
Należy unikać podawania produktu Descovy u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Descovy w tych grupach pacjentów. Brak dostępnych danych umożliwiających wydanie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Descovy u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Descovy należy przyjmować raz na dobę, z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletki powlekanej nie żuć ani nie rozgniatać.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletki w całości, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta od razu.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lazivir, 150 mg + 300 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny (Lamivudinum) i 300 mg zydowudyny (Zidovudinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Lazivir to okrągłe, dwuwypukłe, tabletki powlekane o barwie różowej, z rowkiem dzielącym.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lazivir jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Lazivir powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Lazivir można przyjmować na czczo lub w trakcie posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku, tabletki należy połykać w całości (nierozkruszone). Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg: zalecana doustna dawka produktu leczniczego Lazivir to 1 tabletka dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała od 21 kg do 30 kg: zalecaną doustną dawką produktu leczniczego Lazivir jest pół tabletki rano i cała tabletka wieczorem. Dzieci o masie ciała od 14 kg do 21 kg: zalecaną doustną dawką produktu leczniczego Lazivir jest pół tabletki dwa razy na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
Sposób dawkowania u dzieci o masie ciała 14-30 kg oparty jest głównie na modelowaniu farmakokinetycznym ustalonym na podstawie danych z badań klinicznych z użyciem pojedynczych składników lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na możliwość wystąpienia nadmiernej ekspozycji farmakokinetycznej na zydowudynę należy zapewnić ścisłe kontrolowanie tych pacjentów. Jeśli u pacjentów o masie ciała od 21-30 kg wystąpi brak tolerancji żołądkowo-jelitowej, można zastosować alternatywny schemat dawkowania: pół tabletki 3 razy na dobę, w celu poprawy tolerancji. Nie należy stosować produktu leczniczego Lazivir w tabletkach u dzieci o masie ciała poniżej 14 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w odniesieniu do masy ciała dziecka. U tych pacjentów lamiwudynę i zydowudynę należy podawać jako oddzielne produkty, zgodnie z zalecanym dawkowanie dotyczącym tych produktów. Dla tych pacjentów i dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, dostępne są roztwory doustne lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
W przypadkach, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania jednego ze składników produktu lub zmniejszenia dawki jednego z nich, można zastosować oddzielne produkty lamiwudyny lub zydowudyny, dostępne w postaci tabletek lub kapsułek i roztworu doustnego. Zaburzenie czynności nerek. Stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek na skutek zmniejszenia klirensu. Dlatego też u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min), w przypadku konieczności zmiany dawkowania, nie zaleca się stosowania produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną. Zalecane jest wówczas podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów. Lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zaburzenie czynności wątroby. Ograniczone dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszoną glukuronidację.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby. Jednak może zajść konieczność zmiany dawkowania zydowudyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, dlatego zaleca się podawanie im lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zmiana dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Zmiana dawkowania zydowudyny może być konieczna w przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 9,0 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się poniżej 1,0 × 109/l (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ponieważ dostosowanie dawki produktu leczniczego Lazivir nie jest wówczas możliwe, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (<0,75 × 109/l) lub z niskim poziomem hemoglobiny (<7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l). Z tego powodu produkt leczniczy Lazivir jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. W tym punkcie zawarte są specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszące się zarówno do lamiwudyny, jak i zydowudyny. Nie ma dodatkowych specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności odnoszących się do produktu złożonego Lazivir. Zaleca się, aby podawać oddzielnie produkty lamiwudyny i zydowudyny w przypadkach, kiedy zachodzi konieczność dostosowywania dawek (patrz punkt 4.2). W tych przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Należy unikać stosowania stawudyny z zydowudyną w tym samym czasie (patrz punkt 4.5). Zakażenia oportunistyczne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących Lazivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania związane z zakażeniem HIV. Dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażenia HIV. Przenoszenie zakażenia HIV. Pacjentów należy poinformować, że nie wykazano, aby leczenie lekami przeciwretrowirusowymi, w tym leczenie produktem Lazivir, zmniejszało zagrożenie przeniesienia zakażenia HIV poprzez kontakty seksualne lub poprzez zakażoną krew. Należy stosować właściwe środki ostrożności. Niepożądane reakcje hematologiczne. Można oczekiwać, że u chorych leczonych zydowudyną wystąpi niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Występują one częściej przy wyższych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lazivir należy starannie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.3). Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tygodnia leczenia. U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. U chorych we wczesnym stadium zakażenia HIV hematologiczne objawy niepożądane występują rzadko. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta. Dodatkowo może być konieczna zmiana dawkowania zydowudyny, jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Lazivir u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny <9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,0 × 109/l (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli odpowiednie dobranie dawki produktu Lazivir nie będzie możliwe, wówczas należy zastosować zydowudynę i lamiwudynę jako oddzielne produkty. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zapalenie trzustki. Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie produktu leczniczego Lazivir należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Kwasica mleczanowa: kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano w czasie stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów), w tym łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów jakiemukolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innym znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni alfa interferonem i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Zaburzenia mitochondrialne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych lokalnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipodystrofia. Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) i między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) a lipoatrofią jest hipotetyczny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek i z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak długość prowadzonego leczenia przeciwretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi. Badanie kliniczne powinno także obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy także zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz punkt 4.8). Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie już występujących objawów.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Choroby wątroby. Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego lamiwudynę.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania zydowudyny nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Jeżeli leczenie produktem Lazivir pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV przez 4 miesiące, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.5). Martwica kości. Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się o poradę lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Produktu leczniczego Lazivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy Lazivir zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Lazivir zawiera zydowudynę i lamiwudynę i dlatego jakiekolwiek interakcje dotyczące każdego z tych leków mogą wystąpić także podczas stosowania produktu leczniczego Lazivir. W badaniach klinicznych wykazano, że nie występują istotne klinicznie interakcje między lamiwudyną i zydowudyną. Zydowudyna jest metabolizowana głównie przez enzymy UGT; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmieniać narażenie na zydowudynę. Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywne wydzielanie nerkowe lamiwudyny do moczu dobywa się przy udziale nośników kationów organicznych (ang.: OCTs – organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT lub z lekami nefrotoksycznymi może zwiększać narażenie na lamiwudynę.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Lamiwudyna i zydowudyna nie są w istotnym stopniu metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450 (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) ani nie wywołują zahamowania albo indukcji tych układów enzymatycznych. Dlatego mało prawdopodobne są interakcje z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez główne enzymy P450. Badania interakcji były wykonywane tylko u dorosłych. Poniższej listy nie należy uważać za wyczerpującą, ale reprezentatywną dla badanych grup leków. Leki według grupy terapeutycznej Interakcja Zmiana średnich geometrycznych (%) (możliwy mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE Dydanozyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Dydanozyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Stawudyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Stawudyna/Zydowudyna Antagonizm in vitro dotyczący aktywności przeciw HIV może powodować zmniejszenie skuteczności obu leków. LEKI PRZECIWZAKAŹNE Atowakwon/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Atowakwon/Zydowudyna (750 mg dwa razy na dobę z posiłkami/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑33% Atowakwon AUC ↔ Klarytromycyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Oddzielne podanie produktu Lazivir i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin. Klarytromycyna/Zydowudyna (500 mg dwa razy na dobę/100 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC ↓12% Trimetoprim/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w dawce pojedynczej) Lamiwudyna: AUC ↑40% Trimetoprym: AUC ↔ Sulfametoksazol: AUC ↔ (Zahamowanie aktywności nośnika kationów organicznych) Nie ma potrzeby dostosowania dawki, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawki trimetoprimu z sulfametoksazolem do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badane i należy unikać ich stosowania. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Flukonazol/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑74% (hamowanie UGT) LEKI PRZECIWPRĄTKOWE Ryfampicyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. Ryfampicyna/Zydowudyna (600 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↓48% (indukcja UGT) LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. Fenobarbital/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu na drodze indukcji UGT. Fenytoina/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Należy obserwować stężenie fenytoiny. Fenytoina/Zydowudyna Fenytoina AUC ↑↓ Kwas walproinowy/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑80% (hamowanie UGT) LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORA H 1) Ranitydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Nie ma konieczności dostosowania dawki. Ranitydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Cymetydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Cymetydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. LEKI CYTOTOKSYCZNE Kladrybina/Lamiwudyna Nie badano interakcji. In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). OPIOIDY Metadon/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów, konieczność dostosowania dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być konieczne ponowne dostosowanie dawki metadonu. Metadon/Zydowudyna (30 do 90 mg raz na dobę/200 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC ↑43% Metadon AUC ↔ LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO Probenecyd/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Probenecyd/Zydowudyna (500 mg cztery razy na dobę/2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑106% (hamowanie UGT) Skróty: = zwiększenie; = zmniejszenie; = brak znaczącej zmiany; AUC = powierzchnia pod krzywą stężenia w czasie.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną notowano wtedy, gdy zydowudyna była częścią schematu stosowanego do leczenia HIV, chociaż dokładny mechanizm nie został wyjaśniony. Jednoczesne stosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonym schemacie ART, jeżeli taki już został rozpoczęty. Byłoby to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niedokrwistość wywołana przez zydowudynę. Równoczesne leczenie, szczególnie leczenie ostrych stanów chorobowych, z zastosowaniem produktów leczniczych o potencjalnym działaniu nekrotycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu Lazivir i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważać na monitorowanie czynności nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem (patrz powyżej informacja o interakcjach, odnosząca się do lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża. Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Aktualnie wykazano zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka. Duża liczba danych dotyczących stosowania lamiwudyny lub zydowudyny u kobiet w ciąży wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia na każdy z leków w pierwszym trymestrze, z których ponad 2000 dotyczy narażenia na lamiwudynę i zydowudynę w skojarzeniu). Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą powyżej dużą liczbę danych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Substancja czynna produktu Lazivir może hamować replikację DNA komórkowego. W jednym badaniu na zwierzętach zydowudyna była karcinogenem przezłożyskowym (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, takimi jak Lazivir, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nawrotu zapalenia wątroby po zaprzestaniu stosowania lamiwudyny. Zaburzenia mitochondrialne. W warunkach in vitro i in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna są wydzielane do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do występujących w surowicy. Z reguły zaleca się, aby matki zakażone wirusem HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią, aby uniknąć przeniesienia zakażenia HIV. Płodność. W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie wykazano wpływu zydowudyny ani lamiwudyny na osłabienie płodności. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu zydowudyny na liczbę, budowę czy ruchliwość plemników u mężczyzn.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Reakcje niepożądane obserwowano w trakcie leczenia pacjentów z HIV, zarówno podczas oddzielnego stosowania lamiwudyny i zydowudyny, jak i w leczeniu skojarzonym. W większości przypadków nie jest jasne, czy objawy te zależały bezpośrednio od lamiwudyny, zydowudyny lub innych leków, czy też były konsekwencją przebiegu samej choroby. Ponieważ Lazivir zawiera lamiwudynę i zydowudynę, rodzaj i ciężkość objawów niepożądanych, których można spodziewać się podczas jego stosowania, powinny być typowe dla obu zawartych w nim składników. Nie ma doniesień o zwiększaniu się toksyczności lamiwudyny i zydowudyny podczas ich jednoczesnego podawania. U pacjentów leczonych analogami nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, które zazwyczaj związane były z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Działania niepożądane
Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej w obwodowych częściach ciała i w twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i narządowej, przerostem piersi i gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na karku („bawoli kark”). Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i nadmiar mleczanów (patrz punkt. 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Działania niepożądane
Zgłaszano również przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Istnieją nieliczne doświadczenia na temat przedawkowania produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną. Nie określono charakterystycznych objawów podmiotowych i przedmiotowych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny lub lamiwudyny poza tymi, które wymieniono w punkcie dotyczącym działań niepożądanych. Nie było przypadków zgonów i wszyscy pacjenci powracali do zdrowia. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią objawy toksyczności (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować rutynowe postępowanie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w przypadku jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, chociaż taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedawkowanie
W celu uzyskania szczegółowych informacji lekarz powinien zapoznać się z informacjami dotyczącymi lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, produkty złożone, kod ATC: J05AR01. Lamiwudyna i zydowudyna są analogami nukleozydów, które wykazują działanie przeciwko wirusowi HIV. Ponadto lamiwudyna wykazuje działanie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Obydwa leki są przekształcane wewnątrzkomórkowo do ich aktywnych pochodnych odpowiednio 5’-trójfosforanu (TP) lamiwudyny i 5’-TP zydowudyny. Główny mechanizm ich działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Lamiwudyna-TP i zydowudyna-TP hamują selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro; lamiwudyna wykazuje także działanie przeciwko opornym na zydowudynę wyizolowanym z materiału klinicznego wirusom HIV. Lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną wykazuje w hodowlach komórkowych synergiczne działanie przeciwko wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro. Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny, jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydowych leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę i zalcytabinę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku. Oporność w stosunku do analogów tymidyny (jednym z nich jest zydowudyna) została dobrze określona i jest wywołana przez stopniową kumulację, aż do sześciu specyficznych mutacji kodonów 41, 67, 70, 210, 215 i 219 odwrotnej transkryptazy HIV. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidyny poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu mutacji. Same mutacje analogów tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Dwa rodzaje oporności wielolekowej, pierwszy cechujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV i drugi, obejmujący mutację T69S wraz z wstawieniem 6 par zasad w tej samej pozycji, powodują fenotypową oporność w stosunku do AZT, jak również w stosunku do innych dopuszczonych do obrotu nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Każdy z tych dwu rodzajów mutacji oporności wielonukleozydowej poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamiwudyna i zydowudyna są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Biodostępność lamiwudyny po podaniu doustnym u dorosłych mieści się zazwyczaj w przedziale 80-85%, a zydowudyny w przedziale 60-70%. W badaniu biorównoważności porównano produkt złożony lamiwudyny z zydowudyną, z podawanymi jednocześnie w tabletkach: lamiwudyną w dawce 150 mg i zydowudyną w dawce 300 mg. Badano także wpływ pokarmu na szybkość wchłaniania leku. Stwierdzono, że produkt złożony lamiwudyny z zydowudyną, podany na czczo, wykazuje biorównoważność w stosunku do lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg podawanych w oddzielnych tabletkach. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną zdrowym ochotnikom średnie (CV) wartości Cmax lamiwudyny i zydowudyny wynosiły odpowiednio 1,6 µg/ml (32%) oraz 2,0 µg/ml (40%) i odpowiadające wartości AUC wynosiły odpowiednio 6,1 µg h/ml (20%) i 2,4 µg h/ml (29%).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość tmax lamiwudyny i zydowudyny wynosiła odpowiednio 0,75 (0,50-2,00) godziny i 0,50 (0,25-2,00) godziny. Po podaniu produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną z pokarmem, wchłanianie lamiwudyny i zydowudyny (wyrażone wartościami AUC∞) oraz wyliczone okresy półtrwania były podobne jak po podaniu na czczo, chociaż szybkość wchłaniania (wyrażona wartościami Cmax i tmax) była mniejsza. Opierając się na tych danych można zalecać podawanie produktu Lazivir niezależnie od posiłków. Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Z badań nad dożylnym podawaniem lamiwudyny i zydowudyny wynika, że średnia objętość dystrybucji dla lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 1,3 l/kg i 1,6 l/kg. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w ograniczonym stopniu wiąże się z albuminami osocza (<36% albumin surowicy in vitro). Zydowudyna wiąże się z białkami osocza w zakresie od 34% do 38%. Nie oczekuje się występowania interakcji produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną w wyniku wypierania z miejsc wiązania z białkami osocza. Wyniki badań wskazują, że lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny i zydowudyny po 2-4 godzinach od podania doustnego wynosiły odpowiednio około 0,12 i 0,5. Faktyczny zakres przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego związek ze skutecznością kliniczną nie jest znany.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 5'-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Jako metabolit zydowudyny podawanej dożylnie zidentyfikowano 3’-amino-3'-deoksytymidynę (AMT). Wydalanie Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 5 do 7 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym klirensem nerkowym (>70%) zachodzącym z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Zmniejszenie dawek jest konieczne u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤50 ml/min (patrz punkt 4.2). W badaniach zydowudyny podawanej dożylnie stwierdzono, że średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz średniego klirensu ogólnoustrojowego wynosiły odpowiednio 1,1 godziny i 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny określono na około 0,34 l/h/kg, co wskazuje na znaczny udział w wydalaniu przez nerki przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalika. Stężenie zydowudyny w osoczu zwiększa się u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Farmakokinetyka u dzieci U dzieci powyżej 5.-6. miesiąca życia, profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do występującego u dorosłych. Zydowudyna jest dobrze wchłaniana z jelita we wszystkich zakresach dawek stosowanych u dzieci i dorosłych, a biodostępność wynosiła 60-74% z wartością średnią 65%. Po podaniu zydowudyny (w postaci roztworu) w dawce 120 mg/m2 pc. i 180 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
CSSmax wynosiło odpowiednio 4,45 µM (1,19 µg/ml) i 7,7 µM (2,06 µg/ml). Podawanie u dzieci dawki 180 mg/m2 pc. cztery razy na dobę powodowało podobne narażenie układowe (dobowe AUC 40,0 h µM lub 10,7 h µg/ml) jak dawki 200 mg u dorosłych sześć razy na dobę (40,7 h µM lub 10,9 h µg/ml). U sześciorga dzieci w wieku od 2 do 13 lat, zakażonych wirusem HIV, otrzymujących 120 mg/m2 pc. zydowudyny trzy razy na dobę, a następnie po zmianie dawki 180 mg/m2 pc. dwa razy na dobę oceniano parametry farmakokinetyczne zydowudyny w osoczu. Narażenie układowe (dobowe AUC i Cmax) w osoczu w schemacie dawkowania dwa razy na dobę okazało się być równoważne do podawania tej samej dawki dobowej w schemacie dawkowania trzy razy na dobę [Bergshoeff, 2004]. Farmakokinetyka lamiwudyny u dzieci zasadniczo jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych. Jednak całkowita biodostępność (około 55%-65%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto wartości klirensu ogólnoustrojowego były większe u dzieci młodszych i zmniejszały się z wiekiem, osiągając u dzieci w wieku 12 lat wartości takie, jak u dorosłych. Z powodu tych różnic zalecana dawka lamiwudyny u dzieci w wieku powyżej 3. miesiąca życia, o masie ciała mniejszej niż 30 kg wynosi 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawka ta zapewnia osiągnięcie średniej wartości AUC0-12 w przedziale od 3800 do 5300 ng·h/ml. Ostatnio uzyskane dane wskazują, że stopień narażenia u dzieci w wieku <6 lat może być zmniejszony o około 30% w porównaniu do innych grup wiekowych. Są oczekiwane dalsze dane odnoszące się do tego zagadnienia. Obecnie dostępne dane nie wskazują na to, że lamiwudyna jest mniej skuteczna w tej grupie wiekowej. Farmakokinetyka w ciąży Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny i lamiwudyny u kobiet w ciąży były podobne do obserwowanych u kobiet niebędących w ciąży.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Klinicznie znaczącymi skutkami skojarzonego podawania lamiwudyny i zydowudyny były: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia. Mutagenność i rakotwórczość Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak i inne analogi nukleozydów, wykazują aktywność w testach w badaniach in vitro na komórkach ssaków, np. chłoniaka mysiego. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w surowicy są 40-50 razy wyższe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Zydowudyna wykazuje po wielokrotnym podawaniu doustnym uszkadzający wpływ na chromosomy w teście mikrojądrowym u myszy. Limfocyty krwi obwodowej u pacjentów z AIDS otrzymujących zydowudynę wykazują zwiększoną liczbę uszkodzeń chromosomów.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie pilotażowe wykazało, że zydowudyna jest włączana do jądrowego DNA leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet ciężarnych przyjmujących zydowudynę w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesienia wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów krwi pępowinowej noworodków matek leczonych zydowudyną. Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; stopień narażenia na te leki odpowiadał występującemu u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą liczbę skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Nie badano potencjału rakotwórczego skojarzenia lamiwudyny z zydowudyną.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas długotrwałego, doustnego podawania lamiwudyny w badaniach na szczurach i myszach nie wykazano żadnego działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości zydowudyny podawanej doustnie myszom i szczurom obserwowano występowanie późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Przeprowadzane następnie wewnątrzpochwowe badania rakotwórczości potwierdziły hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy gryzoni na wysokie stężenia niezmetabolizowanej zydowudyny w moczu. Nie stwierdzono innych nowotworów związanych z działaniem zydowudyny niezależnie od płci jak i gatunku. Dodatkowo przeprowadzono dwa przezłożyskowe badania rakotwórczości u myszy. W jednym badaniu przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Raka w Stanach Zjednoczonych zydowudyna była podawana ciężarnym myszom do maksymalnej tolerowanej dawki dobowej, od 12. do 18. dnia ciąży.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W okresie roku po porodzie występowała zwiększona częstość nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego u potomstwa narażonego na najwyższe poziomy dawek (420 mg/kg masy ciała). W drugim badaniu myszom podawano zydowudynę od 10. dnia ciąży w okresie prenatalnym w dawce do 40 mg kg/mc. przez 24 miesiące. Zmiany zależne od podawanej substancji były ograniczone do późno występujących nowotworów nabłonkowych pochwy, które były obserwowane z podobną częstością i w tym samym czasie jak w standardowych badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym. To drugie badanie nie dostarczyło dowodów, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, jednakże dane te wskazują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem rakotwórczości u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu lamiwudyny na reprodukcję wykazano dowody zwiększania liczby wczesnych śmierci płodów u królików przy względnie małym narażeniu układowym, porównywalnym z uzyskiwanym u człowieka, ale nie u szczurów, nawet jeśli występowało u nich bardzo duże narażenie układowe. Zydowudyna miała podobne działanie na oba gatunki, ale tylko przy bardzo dużej ekspozycji układowej. Lamiwudyna nie była teratogenna w badaniach na zwierzętach. Zydowudyna podawana szczurom w okresie organogenezy w dawkach toksycznych dla matek, powodowała zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych. Po zastosowaniu niższych dawek zydowudyny nie obserwowano występowania wad wrodzonych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Kroskarmeloza sodowa Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Sodu stearylofumaran Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Makrogol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik z HDPE o pojemności 75 ml, z zakrętką PP z odrywanym pierścieniem gwarancyjnym i ze środkiem pochłaniającym wilgoć, umieszczony w tekturowym pudełku. W opakowaniu znajduje się 60 tabletek powlekanych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania W celu ochrony produktu leczniczego przed dostępem dzieci, zakrętka pojemnika zaopatrzona jest w pierścień gwarancyjny i mechanizm blokady odkręcania.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dane farmaceutyczne
Należy postępować zgodnie z poniższymi rysunkami w celu prawidłowego otwarcia opakowania: WCISNĄĆ MOCNO ZAKRĘTKĘ WCIŚNIĘTĄ ZAKRĘTKĘ PRZEKRĘCIĆ O PÓŁ OBROTU Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 216 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Błękitne tabletki powlekane w kształcie kapsułki o przybliżonych wymiarach 19 mm x 9 mm, z wytłoczonym napisem ‘H’ na jednej stronie i ‘E29’ na drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zakażenie HIV-1 Stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest wskazane w leczeniu w skojarzonym u dorosłych z zakażeniem HIV-1 (patrz punkt 5.1). Stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest także wskazane w leczeniu młodzieży z zakażeniem HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Profilaktyka przedekspozycyjna (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Leczenie zakażenia HIV u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg Jedna tabletka raz na dobę. Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 35 kg Jedna tabletka raz na dobę. Jeśli konieczne będzie przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, dostępne są produkty lecznicze zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowir dizoproksyl do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych tych leków. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dawkowanie
Jeśli od pominiętej dawki produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, nie należy przyjmować drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Emtrycytabina i tenofowir są wydalane przez nerki i u osób z zaburzeniami czynności nerek zwiększa się narażenie na działanie obu substancji czynnych (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dawkowanie
Dorośli z zaburzeniami czynności nerek U osób z klirensem kreatyniny (Clkr) <80 ml/min produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1. Tabela 1 Zalecone dawkowanie u dorosłych z zaburzeniami czynności nerek
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Padviram, 600 mg + 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu (Efavirenzum), 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum), co odpowiada 300,6 mg tenofowiru dizoproksylu bursztynianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Różowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 11 mm x 22 mm, gładkie po obu stronach.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Padviram jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, u których nastąpiło zmniejszenie wiremii do poziomu RNA HIV-1 <50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej produktem Padviram należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Padviram (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wskazania do stosowania
Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego stanowiącego połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub poddawanych wcześniej intensywnemu leczeniu. Brak dostępnych danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli: Zalecaną dawką produktu Padviram jest jedna tabletka przyjmowana doustnie raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Padviram i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli od pominiętej dawki produktu Padviram minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Padviram u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Padviram, nie należy przyjmować drugiej dawki.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i częstość działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu w odniesieniu do jego działania na układ nerwowy, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsza po podaniu na czczo produktu leczniczego Padviram niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonej ekspozycji. Można oczekiwać, że u pacjentów ze zmniejszeniem wiremii znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty lecznicze zawierające sam efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram, należy brać pod uwagę długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na zmienność tych parametrów wśród pacjentów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, biorąc również pod uwagę powód przerwania leczenia. Modyfikacja dawki Jeśli produkt leczniczy Padviram stosuje się jednocześnie z ryfampicyną u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (łącznie 800 mg), patrz punkt 4.5. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Produkt leczniczy Padviram należy stosować u osób w podeszłym wieku z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [Clkr] <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Nie badano farmakokinetyki produktu złożonego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekką chorobą wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można stosować zwykle zalecaną dawkę produktu Padviram (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów nie występują działania niepożądane, zwłaszcza objawy dotyczące układu nerwowego związane z działaniem efawirenzu (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Padviram należy połykać w całości, popijając wodą, raz na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), patrz punkt 5.2. Jednoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby spowodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (np. zaburzeń rytmu serca, przedłużającej się sedacji lub depresji oddechowej), patrz punkt 4.5. Jednoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przeciwwskazania
Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie jest możliwa zmiana dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na przewidywane znaczące zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Jest to wynikiem indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz, co może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom: ze stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w badaniu EKG, lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc; z objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią albo zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie; z ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przeciwwskazania
hipokaliemią lub hipomagnezemią. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do produktów tych należą: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne, metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epivir 10 mg/ml, roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera 10 mg lamiwudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda dawka 15 ml zawiera 3 g sacharozy (20% w/v) Metylu parahydroksybenzoesan Propylu parahydroksybenzoesan Każda dawka 15 ml zawiera 300 mg glikolu propylenowego. Każda dawka 15 ml zawiera 39 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Epivir jest wskazany jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Epivir powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Epivir może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Produkt Epivir jest dostępny również w postaci tabletek dla pacjentów o masie ciała co najmniej 14 kg (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których zmienia się leczenie lamiwudyną w postaci tabletek na leczenie lamiwudyną w postaci roztworu doustnego, powinni stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla danej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 5.2). Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki, może ją rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie przyjąć całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg): Zalecana dawka preparatu Epivir wynosi 300 mg na dobę.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Może być ona przyjmowana albo jako 150 mg (15 ml) dwa razy na dobę lub 300 mg (30 ml) raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci (o masie ciała mniejszej niż 25 kg) : Dzieci w wieku od 1 roku: z alecana dawka wynosi 0,5 ml/kg mc. (5 mg/kg mc.) dwa razy na dobę lub 1 ml/kg mc. (10 mg/kg mc.) raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci w wieku od 3 miesięcy do 1 roku: zalecana dawka wynosi 0,5 ml/kg mc. (5 mg/kg mc.) dwa razy na dobę. Jeśli schemat dawkowania dwa razy na dobę nie jest odpowiedni, można rozważyć dawkowanie raz na dobę (10 mg/kg mc. na dobę). Należy wziąć pod uwagę, że dane dotyczące schematu dawkowania raz na dobę są bardzo ograniczone w tej populacji (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy: Dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt. 5.2).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny. W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej, ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych. Zaburzenie czynności nerek: Stężenie lamiwudyny zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Dawkowanie leku powinno więc być skorygowane (patrz: tabele). Zalecane dawkowanie: Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
 50 300 mg (30 ml)lub150 mg (15 ml) 300 mg (30 ml) raz na dobęlub150 mg (15 ml) dwa razy na dobę
30 do <50 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) raz na dobę
15 do <30 150 mg (15 ml) 100 mg (10 ml) raz na dobę
5 do <15 150 mg (15 ml) 50 mg (5 ml) raz na dobę
<5 50 mg (5 ml) 25 mg (2,5 ml) raz na dobę

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych na temat stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniem czynności nerek. Opierając się na założeniu, że klirens kreatyniny i klirens lamiwudyny u dorosłych i u dzieci są skorelowane, zaleca się zmniejszenie dawki leku u dzieci z zaburzoną czynnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny, w takiej samej proporcji, jak u dorosłych. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego o mocy 10 mg/ml może być najbardziej odpowiedni do podawania zalecanych dawek u dzieci z zaburzeniami czynności nerek w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Zalecane dawkowanie: Dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg:
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
 50 10 mg/kg mc.lub5 mg/kg mc. 10 mg/kg mc. raz na dobęlub5 mg/kg mc. dwa razy na dobę
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
30 do <50 5 mg/kg mc. 5 mg/kg mc. raz na dobę
15 do <30 5 mg/kg mc. 3,3 mg/kg mc. raz na dobę
5 do <15 5 mg/kg mc. 1,6 mg/kg mc. raz na dobę
<5 1,6 mg/kg mc. 0,9 mg/kg mc. raz na dobę
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby: Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Opierając się na tych wynikach można stwierdzić, że nie jest konieczna zmiana dawkowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, chyba że wystąpi niewydolność nerek.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania preparatu Epivir w monoterapii. Zaburzenie czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek końcowy okres półtrwania lamiwudyny zwiększa się na skutek zmniejszenia klirensu, dlatego dawkę należy wówczas dostosować (patrz punkt. 4.2). Terapia trzema nukleozydami: Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim poziomie i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy lamiwudyna była skojarzona z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i abakawirem jak również z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i didanozyną w dawkowaniu jeden raz na dobę. Zakażenia oportunistyczne: U pacjentów przyjmujących Epivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się oportunistyczne zakażenia oraz inne powikłania związane z zakażeniem wirusem HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie trzustki: Notowano rzadkie przypadki zapalenia trzustki. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie preparatu Epivir należy natychmiast przerwać, jeśli kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego: Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Masa ciała i parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Choroby wątroby: Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych preparatów. Jeżeli leczenie preparatem Epivir u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynnościowych wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre zaostrzenie zapalenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Zeffix).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynnościowych wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze: Pacjenci z cukrzycą powinni być poinformowani, że każda dawka (150 mg=15 ml) zawiera 3 g sacharozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego leku. Epivir zawiera parahydroksybenzoesan metylu i parahydroksybenzoesan propylu. Mogą one powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera 39 mg sodu w 15 ml, co odpowiada 1,95% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej. Dzieci i młodzież: W badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1, badanie ARROW) odnotowano mniejszą częstość osiągania supresji wirusologicznej i częściej występującą oporność wirusa u dzieci otrzymujących Epivir w postaci roztworu doustnego w porównaniu do pacjentów otrzymujących produkt w postaci tabletek. Jeśli to możliwe, u dzieci należy stosować schemat dawkowania uwzględniający wyłącznie produkt w postaci tabletek. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z lekami zawierającymi sorbitol należy podawać jedynie wtedy, gdy nie można zastosować schematu dawkowania uwzględniającego produkt wyłącznie w postaci tabletek, a korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem, w tym mniejszej supresji wirusa. Podczas podawania produktu Epivir z długotrwale stosowanymi lekami zawierającymi sorbitol (np.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ziagen w postaci roztworu doustnego), należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1. Chociaż nie było to badane, tego samego działania należy spodziewać się w przypadku innych działających osmotycznie polioli lub alkoholi cukrowych (np. ksylitolu, mannitolu, laktytolu, maltytolu (patrz punkt 4.5)). Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z innymi lekami: Produktu leczniczego Epivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest małe, co wynika z ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania z białkami i prawie całkowitego klirensu nerkowego. Podawanie 160 mg trimetoprymu z 800 mg sulfametoksazolu powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę z powodu interakcji z jednym ze składników – trimetoprymem; sulfametoksazol jest składnikiem, który nie wchodzi w interakcje. Nie wymaga to jednak dostosowania dawkowania lamiwudyny, chyba że u pacjenta występuje zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Podczas jednoczesnego podawania ko-trimoksazolu należy prowadzić kliniczną obserwację pacjenta.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Interakcje
Należy unikać podawania lamiwudyny z ko-trimoksazolem w dużych dawkach w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy. Możliwość interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie należy brać pod uwagę szczególnie wtedy, kiedy główną drogą eliminacji jest aktywne wydalanie przez nerki, szczególnie w wyniku transportu aktywnego kationów, jak to ma miejsce w przypadku np. trimetoprymu. Inne leki (np. ranitydyna, cymetydyna) są wydalane tylko częściowo w tym mechanizmie i nie wykazują interakcji z lamiwudyną. Analogi nukleozydów (np. didanozyna), podobnie jak zydowudyna, nie są wydalane w tym mechanizmie i dlatego jest mało prawdopodobne, aby występowały interakcje z lamiwudyną. Obserwowano umiarkowane zwiększenie C max zydowudyny (28%) podczas skojarzonego podawania z lamiwudyną, natomiast całkowita ekspozycja leku (AUC) nie ulegała znaczącym zmianom. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Interakcje
Ze względu na podobieństwa, nie należy podawać produktu Epivir równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto produktu Epivir nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4). In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). W metabolizmie lamiwudyny nie bierze udziału CYP3A, dlatego interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny (np. PI) są mało prawdopodobne. Podanie roztworu sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) jednocześnie z pojedynczą dawką 300 mg lamiwudyny w postaci roztworu doustnego spowodowało u dorosłych zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na lamiwudynę (AUC  ) o 14%, 32% i 36% oraz wartości C max lamiwudyny o 28%, 52% i 55%.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Interakcje
Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Epivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1 w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ogólnie, podejmując decyzję o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Badania lamiwudyny na zwierzętach wykazały zwiększenie liczby przypadków wczesnego obumarcia zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Zaobserwowano przenikanie lamiwudyny przez łożysko u ludzi. Ponad 1000 obserwacji dotyczących przebiegu ciąż u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w pierwszym trymestrze i ponad 1000 obserwacji u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w drugim i trzecim trymestrze wskazuje, że lek nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Produkt Epivir może być stosowany w okresie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie tych danych ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest bardzo mało prawdopodobne. U pacjentek ze współistniejącym zapaleniem wątroby, leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną. Zaburzenia mitochondrialne: W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Po podaniu doustnym lamiwudyna przenika do mleka matek i osiąga stężenia podobne do występujących w surowicy. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w osoczu dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że lamiwudyna nie wpływała na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Odnotowano następujące działania niepożądane podczas leczenia preparatem Epivir pacjentów zakażonych wirusem HIV. Działania niepożądane uważane jako przynajmniej możliwie związane z leczeniem są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Neutropenia i niedokrwistość (obie czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: Czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko : Kwasica mleczanowa Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, bezsenność Bardzo rzadko: Obwodowa neuropatia (lub parestezje) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Kaszel, objawy ze strony nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze brzucha, biegunka Rzadko: Zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, łysienie Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle stawów, choroby mięśni Rzadko: Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie, złe samopoczucie, gorączka.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U zakażonych wirusem HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).(patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz rozdział 4.4). Dzieci i młodzież Spośród 1206 pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat włączonych do badania ARROW (COL 105677), 669 przyjmowało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży stosujących dawkowanie raz lub dwa razy na dobę w porównaniu do populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Po podawaniu lamiwudyny w bardzo dużych dawkach w badaniach toksyczności ostrej u zwierząt nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. Nie obserwowano charakterystycznych objawów przedmiotowych i podmiotowych w wyniku ostrego przedawkowania lamiwudyny, poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować pacjenta i w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Ponieważ lamiwudyna może być usuwana z organizmu za pomocą dializy, w leczeniu jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, mimo że taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi nukleozydów, kod ATC: J05A F05. Mechanizm działania Lamiwudyna jest analogiem nukleozydów, który wykazuje aktywność przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) i wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Jest przekształcana wewnątrzkomórkowo do aktywnej pochodnej 5’-trójfosforanu lamiwudyny. Główny mechanizm jej działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Trójfosforan hamuje selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro ; wykazuje również działanie przeciwko opornym na zydowudynę wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego . W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna, newirapina i zydowudyna).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro . Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego pomimo wystąpienia mutacji M184V zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydów leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych, lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje zmniejszenie miana wirusa HIV-1 i zwiększenie liczby komórek CD 4 . Punkty końcowe badań klinicznych wskazują, że lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje znaczące zmniejszenie ryzyka postępu choroby i śmiertelności. Dowody z badań klinicznych pokazują, że lamiwudyna z zydowudyną opóźniają powstawanie szczepów opornych na zydowudynę u osób uprzednio nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Lamiwudyna jest szeroko stosowana jako składnik przeciwretrowirusowego leczenia, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi lekami z tej samej grupy (NRTI) lub z innych grup (PI, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). Dane z badań klinicznych u dzieci i młodzieży otrzymujących lamiwudynę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (abakawirem, newirapiną/efawirenzem lub zydowudyną) wykazały, że profil oporności zaobserwowany u dzieci i młodzieży jest podobny do występującego u dorosłych, pod względem wykrytych substytucji genotypowych i częstości względnej. W badaniach klinicznych u dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego zaobserwowano częstsze rozwijanie się oporności wirusa w porównaniu do dzieci otrzymujących produkt w postaci tabletek (patrz opis doświadczeń klinicznych zebranych w populacji dzieci i młodzieży (badanie ARROW) i punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zestawy wielolekowe przeciwretrowirusowej terapii zawierające lamiwudynę, jak wykazano, są skuteczne zarówno u pacjentów, u których dotychczas nie stosowano leków przeciwretrowirusowych, jak i u pacjentów, u których występują zmutowane wirusy M184V. Zależność pomiędzy wrażliwością in vitro wirusa HIV na lamiwudynę, a kliniczną odpowiedzią na terapię zawierającą lamiwudynę jest aktualnie badana. Lamiwudyna w dawce 100 mg raz na dobę, jak wykazano, wykazuje skuteczne działanie w leczeniu pacjentów dorosłych z przewlekłym zakażeniem wątroby wirusem HBV (szczegóły badań klinicznych patrz Informacja dotycząca preparatu Zeffix). Jednakże w przypadku leczenia zakażenia HIV tylko dawka lamiwudyny 300 mg na dobę (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wykazuje skuteczność. Nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych dotyczących lamiwudyny u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i wirusem HBV.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkowanie jeden raz na dobę (300 mg jeden raz na dobę): badania kliniczne nie wykazały różnic między schematem dawkowania preparatu Epivir raz na dobę a dwa razy na dobę. Wyniki tych badań pochodzą od pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, głównie obejmowały one pacjentów z bezobjawowym zakażeniem wirusem HIV (Stopień A wg CDC). Dzieci i młodzież Randomizowane porównanie dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną obejmujące schematy dawkowania raz na dobę i dwa razy na dobę przeprowadzono w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania u pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży. Do badania ARROW (COL 105677) włączono 1206 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat i zastosowano dawki w przeliczeniu na masę ciała zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (leczenie przeciwretrowirusowe zakażeń HIV u niemowląt i dzieci, 2006).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania obejmującego abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy kontynuującej leczenie abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną według schematu dawkowania dwa razy na dobę lub grupy, w której zmieniono dawkowanie na raz na dobę przez co najmniej 96 tygodni. W tym badaniu klinicznym nie uzyskano danych dotyczących dzieci w pierwszym roku życia. Wyniki przedstawiono w tabeli poniżej: Odpowiedź wirusologiczna na podstawie stężenia HIV-1 RNA w osoczu mniejszego niż 80 kopii/ml w tygodniu 48 i tygodniu 96, po zastosowaniu abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę w porównaniu ze stosowaniem dwa razy na dobę u pacjentów zrandomizowanych w badaniu ARROW (analiza obserwacyjna)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Dwa razy na dobęN (%) Raz na dobęN (%)
Tydzień 0 (po ≥ 36 tygodniach leczenia)
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL 250/331 (76) 237/335 (71)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę) -4,8% (95% CI -11,5% to +1,9%), p=0,16
Tydzień 48
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL 242/331 (73) 236/330 (72)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę) -1,6% (95% CI -8,4% to +5,2%), p=0,65
Tydzień 96
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL 234/326 (72) 230/331 (69)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę) -2,3% (95% CI -9,3% to +4,7%), p=0,52

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu farmakokinetycznym (PENTA 15) u czworga uczestników z kontrolowaną wiremią w wieku poniżej 12 miesięcy zmieniono schemat dawkowania z abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną podawanego w postaci roztworu doustnego dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę. U trzech z nich miano wirusa było niewykrywalne, a u jednej stężenie HIV-RNA w osoczu wynosiło 900 kopii/ml w tygodniu 48. U żadnego z nich nie zaobserwowano żadnych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa. Wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę, jak w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, zgodnie z określonym marginesem równoważności -12%, w zakresie osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego, <80 kopii/ml w tygodniu 48, jak i w tygodniu 96 (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych wyników badanych stężeń progowych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, <1000 kopii/ml), których wszystkie wyniki zmieściły się w marginesie równoważności.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schemat raz na dobę versus dwa razy na dobę, wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji. Wyniki potwierdziły równoważność niezależnie od sposobu analizowania danych. W momencie randomizacji do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę (Tydzień 0), u pacjentów, którzy otrzymywali produkt w postaci tabletek, wystąpił większy odsetek supresji wirusa, niż u tych, którzy otrzymywali którykolwiek produkt w postaci roztworu doustnego w dowolnym momencie badania. Różnice te zaobserwowano w każdej z grup wiekowych objętych badaniem. Różnice stopnia supresji pomiędzy produktami w postaci tabletek a produktami w postaci roztworów doustnych utrzymały się do tygodnia 96, przy dawkowaniu raz na dobę.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów w badaniu ARROW otrzymujących abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną, randomizowanych do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę, z mianem HIV-1 RNA w osoczu < 80 kopii/ml: analiza w podgrupach w zależności od zastosowanej postaci farmaceutycznej

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Dwa razy na dobę Miano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%) Raz na dobęMiano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%)
Tydzień 0 (po 36 tygodniach leczenia)
Schemat dawkowania z zastosowaniem któregokolwiek roztworu doustnego w dowolnym momencie badania 14/26 (54) 15/30 (50)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania 236/305 (77) 222/305 (73)
Tydzień 96
Schemat dawkowania z zastosowaniemktóregokolwiek roztworu doustnego w dowolnym momencie badania 13/26 (50) 17/30 (57)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania 221/300 (74) 213/301 (71)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analizy oporności genotypowej przeprowadzono na próbach z mianem HIV-1 RNA w osoczu > 1000 kopii/ml. Więcej przypadków oporności wykryto w grupie pacjentów, którzy otrzymali lamiwudynę w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego, w porównaniu do tych, który otrzymali podobne dawki w postaci tabletek. Jest to zgodne z mniejszą częstością supresji wirusa obserwowaną u tych pacjentów.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamiwudyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, a biodostępność po podaniu doustnym u dorosłych zazwyczaj wynosi między 80-85%. Po podaniu doustnym średni czas (t max ) do wystąpienia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) wynosi około 1 godziny. W oparciu o dane pochodzące z badań przeprowadzonych u zdrowych ochotników, przy dawkach terapeutycznych 150 mg dwa razy na dobę, średnie C max i C min lamiwudyny w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1,2  g/ml (24%) i 0,09  g/ml (27%). Średnie AUC, w okresie między dawkami co 12 godzin wynosiło 4,7  g  h/ml (18%). W zakresie dawek terapeutycznych 300 mg raz na dobę, średnie C max i C min w stanie stacjonarnym oraz AUC w czasie 24 godzin wynosiły odpowiednio 2,0  g/ml (26%), 0,04  g/ml (34%) i 8,9  .ghּ/ml (21%). Przyjmowanie lamiwudyny z pokarmem powoduje wydłużenie t max i obniżenie C max (zmniejszenie o 47%).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże nie obserwowano (na podstawie AUC) wydłużenia czasu wchłaniania lamiwudyny. Nie oczekuje się, aby podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu miało wpływ na jakość farmaceutyczną, a tym samym na działanie kliniczne. Wniosek ten oparty jest na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych przy założeniu, że pacjent rozkrusza i przenosi do mieszaniny 100% tabletki i przyjmuje ją natychmiast po sporządzeniu. Podawanie jednoczesne z zydowudyną powoduje o 13% zwiększenie ekspozycji na zydowudynę i o 28% zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu krwi. Nie uważa się, aby miało to znaczący wpływ na bezpieczeństwo pacjenta i w związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawkowania. Dystrybucja Z badań dotyczących dożylnego podawania leku wynika, że średnia objętość dystrybucji wynosi 1,3 l/kg mc. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg mc.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Odbywa się on głównie przez nerki (  70%) w wyniku aktywnego wydzielania przez kanaliki nerkowe. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie terapeutycznych dawek leku i w niewielkim stopniu wiąże się z głównymi białkami osocza, albuminami (  16%-36% albumin w surowicy w badaniach in vitro ). Nieliczne dane wskazują, że lamiwudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny po 2-4 godzinach po podaniu doustnym wynosi około 0,12. Rzeczywisty zakres penetracji oraz związek z kliniczną skutecznością nie jest znany. Metabolizm Okres półtrwania lamiwudyny w osoczu po podaniu doustnym wynosi 18 do 19 godzin, a postać aktywna, wewnątrzkomórkowy trójfosforan lamiwudyny ma wydłużony końcowy okres półtrwania w komórce (16 do 19 godzin).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U 60 zdrowych dorosłych ochotników wykazano, że dawka preparatu Epivir 300 mg podawana raz na dobę jest w stanie stacjonarnym farmakokinetycznie równoważna dawce preparatu Epivir 150 mg podawanej 2 razy na dobę po uwzględnieniu AUC 24 i C max wewnątrzkomórkowego trójfosforanu. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolizmu jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu wątrobowego (5%-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Eliminacja Wyniki badań przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazują, że zaburzenie czynności nerek wpływa na wydalanie lamiwudyny. Zalecany schemat dawkowania dla pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min jest przedstawiony w punkcie dotyczącym dawkowania (patrz punkt. 4.2). Interakcja z trimetoprymem, składnikiem ko-trimoksazolu, powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę w dawkach terapeutycznych.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wymaga to jednak dostosowywania dawek leku, chyba że u pacjenta wystąpią także zaburzenia czynności nerek (patrz punkty. 4.5 i 4.2). Podawanie ko- trimoksazolu z lamiwudyną u pacjentów z niewydolnością nerek wymaga starannej oceny. Specjalne grupy pacjentów Dzieci: całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58-66%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat. U dzieci, podanie lamiwudyny w tabletkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci tabletek skutkowało większymi wartościami AUC ∞ i C max lamiwudyny znajdującej się w osoczu, niż po podaniu lamiwudyny w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego. U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego zgodnie z zalecanym schematem dawkowania stwierdzono ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu w zakresie wartości obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci tabletek doustnych zgodnie z zalecanym schematem dawkowania stwierdzono większą ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu niż u dzieci otrzymujących roztwór doustny, ponieważ w postaci tabletek doustnych przyjmowane są większe dawki w mg/kg mc.. i tabletki doustne mają większą biodostępność (patrz punkt 4.2). Badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z zastosowaniem zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek wykazały, że stosowanie raz na dobę skutkuje równoważnymi wartościami AUC 0-24 do dawkowania dwa razy na dobę, przy zachowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej. Dane farmakokinetyczne u dzieci w wieku poniżej 3 miesiąca życia są ograniczone. U noworodków w pierwszym tygodniu życia klirens lamiwudyny po podaniu doustnym był zmniejszony w porównaniu ze starszymi dziećmi i prawdopodobnie jest to spowodowane niedojrzałością nerek i zmiennym stopniem wchłaniania.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Tak więc w celu osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek, jaka występuje u dorosłych i u starszych dzieci, odpowiednia dawka dla noworodków wynosi 4 mg/kg mc./dobę. Ocena przesączania kłębuszkowego wskazuje, że dla osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek u dorosłych i u dzieci odpowiednia dawka u dzieci w wieku 6 tygodni życia i starszych powinna wynosić 8 mg/kg mc./dobę. Dane farmakokinetyczne uzyskano z trzech badań farmakokinetycznych (PENTA 13, PENTA 15 i podbadanie ARROW PK), do których włączono dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane przedstawiono w tabeli poniżej. Podsumowanie wartości AUC (0-24) (µg.h/ml) lamiwudyny znajdującej się w osoczu w stanie stacjonarnym oraz statystyczne porównania schematów doustnego podawania raz na dobę i dwa razy na dobę w przeprowadzonych badaniach.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

Badanie Grupa wiekowa Lamiwudyna 8 mg/kg raz na dobęśrednia geometryczna (95% Cl) Lamiwudyna 4 mg/kg dwa razy na dobę średnia geometryczna (95% Cl) Porówanie dawkowania raz na dobę versus dwa razy na dobę Współczynnk średnich GLS(90% Cl)
ARROW PK 3 do 12 lat 13,0 12,0 1,09
podbadanie (N=35) (11,4; 14,9) (10,7; 13,4) (0,979; 1,20)
część 1
PENTA 13 2 do 12 lat 9,80 8,88 1,12
(N=19) (8,64; 11,1) (7,67; 10,3) (1,03; 1,21)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
PENTA 15 3 do 36 miesięcy 8,66 9,48 0,91
(N=17) (7,46; 10,1) (7,89; 11,40) (0,79; 1,06)
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu PENTA 15, średnia geometryczna wartości AUC (0-24) (95% CI) lamiwudyny znajdującej się w osoczu u czterech osób w wieku poniżej 12 lat, u których zmieniono schemat dawkowania z dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę (patrz punkt 5.1) wyniosła 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml przy dawkowaniu raz na dobę oraz 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml przy podawaniu dwa razy na dobę. Ciąża: Po podaniu doustnym właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny w późnym okresie ciąży były podobne, jak u kobiet nie będących w ciąży. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia. Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza 20% w/v (3 g /15 ml) Metylu parahydroksybenzoesan Propylu parahydroksybenzoesan Kwas cytrynowy bezwodny Glikol propylenowy Sodu cytrynian Sztuczna substancja smakowa i zapachowa truskawkowa Sztuczna substancja smakowa i zapachowa bananowa Woda oczyszczona 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 2 lata Wyrzucić roztwór doustny miesiąc po pierwszym otwarciu. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Kartoniki zawierające 240 ml roztworu doustnego w białej butelce z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Opakowanie zawiera również polietylenowy łącznik do strzykawki oraz strzykawkę dozującą do podawania doustnego o pojemności 10 ml składającą się z polipropylenowego cylindra (z podziałką w ml) oraz polietylenowego tłoka.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Strzykawka dozująca do podania doustnego jest dołączona w celu dokładnego odmierzania przepisanej dawki roztworu doustnego. Instrukcja użycia znajduje się w opakowaniu. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

Zobacz również:

REKLAMA

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

Leki według grupy terapeutycznej	Interakcja Zmiana średnichgeometrycznych (%)(Możliwy mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE

Dydanozyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Dydanozyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Stawudyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Jednoczesne podawanie nie jest zalecane.
Stawudyna/Zydowudyna	Antagonizm in vitro dotyczący aktywności przeciw HIV może powodować zmniejszenieskuteczności obu leków.

LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Atowakwon/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji	Dostępne jedynie ograniczone
	leków.	dane, znaczenie kliniczne nie
Atowakwon/Zydowudyna	Zydowudyna AUC 33%	jest znane.
(750 mg dwa razy na dobę zposiłkami/ 200 mg trzy razy na	Atowakwon AUC 
dobę)
Klarytromycyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Oddzielne podanie produktu Combivir i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin.
Klarytromycyna/Zydowudyna (500 mg dwa razy nadobę/100 mg co 4 godziny)	Zydowudyna AUC 12%
Trimetoprym/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w dawcepojedynczej)	Lamiwudyna: AUC 40%Trimetoprym: AUC Sulfametoksazol: AUC 	Nie ma potrzeby dostosowania dawki, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).
	(Zahamowanie aktywności nośnika kationów organicznych)	W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko- trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawki trimetoprymu/sulfametoksazolu do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badanei należy unikać ich stosowania.
Trimetoprym/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.

LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Flukonazol/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawówtoksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę)	Zydowudyna AUC 74% (inhibicja UGT)

LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.
Ryfampicyna/Zydowudyna(600 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę)	Zydowudyna AUC 48%(indukcja UGT)

Fenobarbital/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.
Fenobarbital/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu nadrodze indukcji UGT.
Fenytoina/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Należy obserwować stężenie fenytoiny.
Fenytoina/Zydowudyna	Fenytoina AUC 
Kwas walproinowy/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy nadobę)	Zydowudyna AUC 80% (inhibicja UGT )

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORAH1)
Ranitydyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationóworganicznych.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Ranitydyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Cymetydyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationóworganicznych.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Cymetydyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.

LEKI CYTOTOKSYCZNE
Kladrybina/lamiwudyna	Nie badano interakcji.In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny,co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu.Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudynyz kladrybiną.	Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

OPIOIDY
Metadon/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).U większości pacjentów, konieczność dostosowania dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być konieczne ponowne dostosowanie dawki metadonu.
Metadon/Zydowudyna (30 do 90 mg raz na dobę/200 mg co 4 godziny)	Zydowudyna AUC 43% Metadon AUC 

LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO
Probenecyd/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawówtoksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Probenecyd/Zydowudyna (500 mg cztery razy nadobę/2 mg/kg mc. trzy razy na dobę)	Zydowudyna AUC 106% (Inhibicja UGT)

Skóra	Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa)
Układ pokarmowy	Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy

Leczenie	Abakawir + Combivir
Liczba pacjentów	282
Liczba niepowodzeń wirusologicznych	43
Liczba genotypów “On-Therapy”	40 (100%)
K65R	0
L74V	0
Y115F	0
M184V/I	34 (85%)
TAMs1	3 (8%)

		ZDV/3TC/ABC	ZDV/3TC/EFV	ZDV/3TC/ABC/EFV
niepowodzenie wirusologiczne (HIVRNA >200 kopii/ml)	32 tygodnie	26%	16%	13%
144 tygodnie	-	26%	25%
powodzenie wirusologiczne (48 tyg. HIV RNA < 50kopii/ml)		63%	80%	86%

INNE LEKI
Roztwór sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) / lamiwudyna	Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%.	Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Combivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1 w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego.

Leki według grupy terapeutycznej	InterakcjeZmiana średnichgeometrycznych (%) (Możliwy mechanizm)	Zalecenia dotyczące podawania skojarzonego
PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE
Dydanozyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu.
Dydanozyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Dydanozyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Stawudyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Jednoczesne stosowanienie jest zalecane.
Stawudyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Stawudyna/Zydowudyna	Antagonizm in vitro pomiędzy stawudyną i zydowudynądotyczący aktywności przeciw HIV może powodować

	zmniejszenie skuteczności obu leków.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Atowakwon/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie klinicznenie jest znane.
Atowakwon/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Atowakwon/Zydowudyna (750 dwa razy na dobę z posiłkiem/200 mg trzy razy nadobę)	Zydowudyna AUC 33%Atowakwon AUC 
Klarytromycyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Oddzielne podanie produktu Combivir i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin.
Klarytromycyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Klarytromycyna/Zydowudyna(500 mg dwa razy nadobę/100 mg co 4 godziny)	Zydowudyna AUC 12%
Trimetoprim/sulfometoksazol(Ko-trimoksazol)/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Nie ma potrzeby dostosowania dawki produktu Trizivir, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawkitrimetoprimu/sulfametoksazolu do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badane i należy unikać ichstosowania.
Trimetoprim/sulfometoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w dawce pojedynczej)	Lamiwudyna: AUC 40%Trimetoprim: AUC Sulfometoksazol: AUC (Zahamowanie aktywnościnośnika kationów organicznych)
Trimetoprim/sulfometoksazol(Ko-trimoksazol)/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Flukonazol/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Flukonazol/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę)	Zydowudyna AUC 74%(inhibicja UGT)
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków. Możliwe nieznaczne zwiększenie stężenia abakawiruw osoczu, na drodze indukcji UGT.	Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.

	Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu na drodze indukcji UGT.	dotyczących zmiany dawkowania.
Fenobarbital/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Fenobarbital/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu na drodze indukcji UGT.
Fenytoina/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu na drodze indukcji UGT.	Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.Należy obserwować stężenie fenytoiny.
Fenytoina/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Fenytoina/Zydowudyna	Fenytoina AUC 
Kwas walproinowy/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Kwas walproinowy/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy na dobę)	Zydowudyna AUC 80% (inhibicja UGT)
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORAH2)
Ranitydyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Nie ma potrzeby dostosowania dawki.
Ranitydyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.
Ranitydyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Cymetydyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Nie ma potrzeby dostosowania dawki.

	drogą eliminacji przez dehydrogenazę alkoholową.
Składniki retinoidów(np. izotretynoina)/Lamiwudyna Brak badań dotyczących interakcji.	Nie ma badań interakcji leków.
Składniki retinoidów (np. izotretynoina) /Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO
Probenecyd/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celuwychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrzpunkt 4.8).
Probenecyd/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Probenecyd/Zydowudyna(500 mg cztery razy na dobę/2 mg/kg mc. trzy razy na dobę)	Zydowudyna AUC106%(inhibicja UGT)
INNE
Etanol/Abakawir(0,7 g/kg w dawce pojedynczej/600 mg w dawce pojedynczej)	Abakawir: AUC 41% Etanol: AUC (inhibicja dehydrogenazy alkoholowej)	Nie ma potrzeby dostosowania dawki.
Etanol/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Etanol/Zydowudyna	Nie ma badań interakcjileków.
Roztwór sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / lamiwudyna	Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%.	Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Trizivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol).Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałegopodawania skojarzonego.
Riocyguat i abakawir	Riocyguat W warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP 1A1. Jednoczesne podanie pojedynczejdawki riocyguatu (0,5 mg) pacjentom zakażonym	Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać sięinformacją o tym leku.

Abakawir	Lamiwudyna	Zydowudyna
WAŻNE: informacje dotyczące nadwrażliwości na abakawir, patrz poniżej w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych, Reakcje nadwrażliwości na abakawir.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	Niezbyt czesto: neutropenia, niedokrwistość (czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: aplazja układu czerwonokrwinkowego	Często: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia Niezbyt często: pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego oraz trombocytopeniaRzadko: czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko: niedokrwistośćaplastyczna
Zaburzenia układu immunologicznego
Często: reakcja nadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: jadłowstręt Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa	Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa	Rzadko: kwasica metaboliczna pod nieobecność hipoksemii, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne
		Rzadko: niepokój, depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Często: bóle głowy	Często: bóle głowy, bezsennośćBardzo rzadko: neuropatia obwodowa (parestezje)	Bardzo często: bóle głowy Czesto: zawroty głowy Rzadko: drgawki, zaburzenia postrzegania, bezsenność,parestezje, senność
Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego
		Rzadko: kardiomiopatia
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
	Często: kaszel, objawy ze strony nosa	Niezbyt często: dusznośćRzadko: kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: nudności, wymioty, biegunkaRzadko: zapalenie trzustki	Często: nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka Rzadko: zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy	Bardzo często: nudności Często: wymioty, bóle brzucha i biegunkaNiezbyt często: wzdęciaRzadko: zapalenie trzustki,dyspepsja, przebarwienia błony śluzowej, zaburzenia smaku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Niezbyt często: przemijające	Często: zwiększenie

	zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT),Rzadko: zapalenie wątroby	aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny we krwiRzadko: choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegaliaze stłuszczeniem
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka (bez objawów ogólnych) Bardzo rzadko: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa- Johnsona i rumieńwielopostaciowy	Często: wysypka, łysienie	Niezbyt często: wysypka i świądRzadko: pokrzywka, przebarwienia paznokci i skóry, potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Często: bóle stawowe, choroby mięśniRzadko: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych	Często: bóle mięśniNiezbyt często: miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
		Rzadko: częstomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
		Rzadko: ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: gorączka, letarg, zmęczenie	Często: gorączka, zmęczenie, złe samopoczucie	Często: złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka, uogólnione bóle i osłabienie Rzadko: dreszcze, bóle w klatcepiersiowej i zespół objawów grypopodobnych

Układ oddechowy	Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa
Różne	Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia neurologiczne ipsychiczne	Bóle głowy, parestezje
Zaburzenia hematologiczne	Limfopenia
Wątroba i trzustka	Podwyższone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe	Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej
Zaburzenia urologiczne	Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

Początkowa mutacja odwrotnej transkryptazy	Tydzień 4.(n = 166)
n	Średnia zmiana vRNA(log10 c/ml)	Odsetek z<400 kopii/ml v. RNA
Brak	15	-0,96	40%
Tylko M184V	75	-0,74	64%
Dowolna pojedyncza mutacja NRTI	82	-0,72	65%
Dowolne dwie mutacje związane z NRTI	22	-0,82	32%
Dowolne trzy mutacje związane z NRTI	19	-0,30	5%
Cztery lub więcej mutacji związanych z NRTI	28	-0,07	11%

Leki według grupyterapeutycznej	InterakcjaZmiana średnichgeometrycznych (%)(Możliwy mechanizm)	Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawania
PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE
Dydanozyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Nie ma koniecznościdostosowania dawki.
Dydanozyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcjileków.
Stawudyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji	Jednoczesne podawanie nie jest
	leków.	zalecane.
Stawudyna/Zydowudyna	Antagonizm in vitro
	dotyczący aktywności
	przeciw HIV może
	powodować zmniejszenie
	skuteczności obu leków.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Atowakwon/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji	Dostępne jedynie ograniczone
	leków.	dane, znaczenie kliniczne nie jest
Atowakwon/Zydowudyna	Zydowudyna AUC 33%	znane.
(750 mg dwa razy na dobę zposiłkami/ 200 mg trzy razy na	Atowakwon AUC 
dobę)
Klarytromycyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcjileków.	Oddzielne podanie produktu Lamivudine/Zidovudine Teva i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin.
Klarytromycyna/Zydowudyna (500 mg dwa razy na dobę/100 mg co 4 godziny)	Zydowudyna AUC 12%
Trimetoprym/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobęprzez 5 dni/300 mg w dawce pojedynczej)	Lamiwudyna: AUC 40%Trimetoprym: AUC Sulfametoksazol: AUC 	Nie ma potrzeby dostosowania dawki, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).
	(Zahamowanie aktywności nośnika kationów organicznych)	W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawki trimetoprymu/sulfametoksazolu do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badane i należy unikać ich stosowania.
Trimetoprym/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Zydowudyna	Nie ma badań interakcjileków.7

Zydowudyna

Spis treści

Jak działa zydowudyna?

Dostępne postacie i dawki

Wskazania do stosowania

Dawkowanie – podstawowe informacje

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Przedawkowanie

Najważniejsze interakcje

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Zydowudyna – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWskazania do stosowania

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlDawkowanie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlDawkowanie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlDawkowanie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlDawkowanie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlDawkowanie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlDawkowanie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlInterakcje

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlInterakcje

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlInterakcje

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlInterakcje

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlInterakcje

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlPrzedawkowanie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Interakcje

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Interakcje

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Interakcje

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Interakcje

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Interakcje

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Przedawkowanie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje

Cymetydyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcjileków.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.	Nie ma koniecznościdostosowania dawki.
Cymetydyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcjileków.
LEKI CYTOTOKSYCZNE
Kladrybina/lamiwudyna	Nie badano interakcji.In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu.Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny zkladrybiną.	Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
OPIOIDY
Metadon/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcjileków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).U większości pacjentów, konieczność dostosowania dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być konieczne ponowne dostosowanie dawki metadonu.
Metadon/Zydowudyna (30 do 90 mg raz na dobę/200 mg co 4 godziny)	Zydowudyna AUC 43% Metadon AUC 
LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO
Probenecyd/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcjileków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Probenecyd/Zydowudyna (500 mg cztery razy nadobę/2 mg/kg mc. trzy razy nadobę)	Zydowudyna AUC 106% (Inhibicja UGT)

Klirens kreatyniny (ml/min)	Pierwsza dawka	Dawka podtrzymująca
 50	300 mglub150 mg	300 mg raz na dobęlub150 mg dwa razy na dobę
30 do <50	150 mg	150 mg raz na dobę
<30 Ze względu na to, że wymagane są dawki mniejsze niż 150 mg, zaleca się stosowanie roztworu doustnego
15 do < 30	150 mg	100 mg raz na dobę
5 do < 15	150 mg	50 mg raz na dobę
<5	50 mg	25 mg raz na dobę

	Dwa razy na dobęN (%)	Raz na dobęN (%)
Tydzień 0 (po ≥ 36 tygodniach leczenia)
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL	250/331 (76)	237/335 (71)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę)	-4,8% (95% CI -11,5% to +1,9%), p=0,16
Tydzień 48
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL	242/331 (73)	236/330 (72)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę)	-1,6% (95% CI -8,4% to +5,2%), p=0,65
Tydzień 96
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL	234/326 (72)	230/331 (69)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę)	-2,3% (95% CI -9,3% to +4,7%), p=0,52

	Dwa razy na dobę Miano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%)	Raz na dobęMiano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%)
Tydzień 0 (po 36 tygodniach leczenia)
Schemat dawkowania z zastosowaniem któregokolwiek roztworu doustnego wdowolnym momencie badania	14/26 (54)	15/30 (50)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania	236/305 (77)	222/305 (73)
Tydzień 96
Schemat dawkowania z zastosowaniem któregokolwiek roztworu doustnego wdowolnym momencie badania	13/26 (50)	17/30 (57)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania	221/300 (74)	213/301 (71)

Badanie	Grupa wiekowa	Lamiwudyna 8 mg/kg raz na dobęśrednia geometryczna (95% Cl)	Lamiwudyna 4 mg/kg dwa razy na dobę średnia geometryczna (95% Cl)	Porównanie dakowania raz na dobęversus dwa razy na dobę Współczynnik średnich GLS(90% Cl)
ARROW PK	3 do 12 lat	13,0	12,0	1,09
podbadanie	(N=35)	(11,4; 14,9)	(10,7; 13,4)	(0,979; 1,20)
część 1
PENTA 13	2 do 12 lat	9,80	8,88	1,12
	(N=19)	(8,64; 11,1)	(7,67; 10,3)	(1,03; 1,21)
PENTA 15	3 do 36 miesięcy	8,66	9,48	0,91
	(N=17)	(7,46; 10,1)	(7,89; 11,40)	(0,79; 1,06)

Klirens kreatyniny ml/min	Pierwsza dawka produktu Zeffix roztwór doustny*	Dawka podtrzymująca raz na dobę
30 do <50	20 ml (100 mg)	10 ml (50 mg)
15 do <30	20 ml (100 mg)	5 ml (25 mg)
5 do <15	7 ml (35 mg)	3 ml (15 mg)

	Klirens kreatyniny (ml/min)
	≥ 30	15-29	< 15 (brak czynności nerek, konieczna systematycznahemodializa)*
Zalecany odstęp czasu pomiędzy dawkamikapsułek twardych 200 mg	Jedna kapsułka twarda200 mg, co 24 godziny	Jedna kapsułka twarda200 mg, co 72 godziny	Jedna kapsułka twarda200 mg, co 96 godzin

	Leczenie zakażenia HIV-1	Profilaktyka przedekspozycyjna
Lekka niewydolność nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min)	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4).	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny 60-80 ml/min. Nie zaleca się stosowania u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, ponieważ produkt nie był badany w tejpopulacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min)	Podawanie co 48 godzin jest zalecane na podstawie danych farmakokinetycznychz modelowania pojedynczej dawki dla emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem niewydolności nerek(patrz punkt 4.4).	Nie zaleca się stosowania w tej populacji.
Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)i pacjenci poddawani hemodializie	Nie zaleca się, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczasstosowania tabletek złożonych.	Nie zaleca się stosowania w tej populacji.

Dawka produktu Descovy	Produkt leczniczy stosowanyw skojarzeniu w schemacie leczenia HIV(patrz punkt 4.5)
Descovy 200/10 mg raz na dobę	Atazanawir z rytonawirem lub kobicystatem Darunawir z rytonawirem lub kobicystatem1Lopinawir z rytonawirem
Descovy 200/25 mg raz nadobę	Dolutegrawir, efawirenz, marawirok,newirapina, rylpiwiryna, raltegrawir

30 do <50	5 mg/kg mc.	5 mg/kg mc. raz na dobę
15 do <30	5 mg/kg mc.	3,3 mg/kg mc. raz na dobę
5 do <15	5 mg/kg mc.	1,6 mg/kg mc. raz na dobę
<5	1,6 mg/kg mc.	0,9 mg/kg mc. raz na dobę