Werteporfina

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Visudyne 15 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 15 mg werteporfiny. Po rozpuszczeniu, 1 ml zawiera 2 mg werteporfiny a 7,5 ml roztworu po rekonstytucji zawiera 15 mg werteporfiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Proszek o barwie ciemnozielonej do czarnej.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Visudyne jest wskazany w leczeniu: – dorosłych pacjentów z wysiękowym (mokrym) zwyrodnieniem plamki związanym z wiekiem (AMD – ang. age-related macular degeneration ) z dominująco klasyczną postacią poddołkowej neowaskularyzacji podsiatkówkowej (CNV – ang. choroidal neovascularisation ) lub – dorosłych pacjentów z poddołkową neowaskularyzacją podsiatkówkową występującą w przebiegu patologicznej krótkowzroczności.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Visudyne powinien być stosowany tylko przez lekarzy okulistów, mających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze zwyrodnieniem plamki związanym z wiekiem lub patologiczną krótkowzrocznością. Dawkowanie Dorośli, w tym osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Terapia fotodynamiczna z zastosowaniem produktu leczniczego Visudyne (PDT – ang. photodynamic therapy ) przebiega w dwóch etapach: Pierwszym etapem jest 10-minutowa infuzja dożylna produktu leczniczego Visudyne w dawce 6 mg/m 2 powierzchni ciała, rozcieńczonego w 30 ml roztworu do infuzji (patrz punkt 6.6). Drugim etapem jest aktywacja produktu leczniczego Visudyne światłem dokładnie w 15 minut od rozpoczęcia infuzji (patrz „Sposób podawania”). Co 3 miesiące należy wykonywać u pacjentów badania kontrolne. W przypadku nawrotów przecieku z nowoutworzonych naczyń naczyniówki, można powtarzać leczenie produktem leczniczymVisudyne do 4 razy w roku.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Dawkowanie

Leczenie drugiego oka produktem leczniczym Visudyne Brak danych klinicznych wskazujących na jednoczesne leczenie drugiego oka. Jednak, jeśli leczenie drugiego oka jest konieczne, aktywacja światłem laserowym powinna być stosowana w drugim oku natychmiast po jej zastosowaniu w pierwszym oku, ale nie później niż 20 minut od rozpoczęcia infuzji. Niewydolność wątroby Leczenie produktem leczniczym Visudyne powinno być prowadzone ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych. Brak doświadczenia w tej grupie pacjentów. Ponieważ werteporfina jest wydalana głównie przez drogi żółciowe (wątrobę), jest możliwe zwiększenie ekspozycji na werteporfinę. Ekspozycja na werteporfinę nie jest znacząco zwiększona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz „Metabolizm” i „Eliminacja” w punkcie 5.2) i nie wymaga dostosowania dawki.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy Visudyne jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Nie badano stosowania produktu leczniczego Visudyne u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak jego właściwości farmakologiczne nie wskazują na potrzebę dostosowania dawki (patrz „Metabolizm” i „Eliminacja” w punkcie 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Visudyne u dzieci i młodzieży. Produkt leczniczy Visudyne nie jest wskazany do stosowania w tej grupie pacjentów. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do infuzji dożylnej. W celu aktywacji produktu leczniczego Visudyne światłem, stosuje się laser diodowy, wytwarzający światło czerwone bez oddziaływania termicznego (długość fali 689 nm  3 nm). Światło przechodzi przez urządzenie światłowodowe zamontowane w lampie szczelinowej oraz odpowiednią soczewkę kontaktową.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Dawkowanie

Przy zalecanym natężeniu światła 600 mW/cm 2 , wymagana dawka światła 50 J/cm 2 jest dostarczana w ciągu 83 sekund. Największy wymiar liniowy zmiany o charakterze neowaskularyzacji podsiatkówkowej określa się za pomocą angiografii fluoresceinowej i fotografii dna oka. Zaleca się stosowanie kamer do badania dna oka z powiększeniem w zakresie od 2,4 do 2,6 raza. Ognisko leczenia powinno obejmować wszystkie zmiany o charakterze neowaskularyzacji, krew i (lub) zablokowaną fluorescencję. Aby zapewnić leczenie zmian o słabo zaznaczonych granicach, należy dodać 500 μm marginesu wokół widocznej zmiany. W kierunku donosowym ognisko leczenia musi być oddalone o co najmniej 200 μm od krawędzi skroniowej tarczy nerwu wzrokowego. Maksymalna wielkość ogniska stosowana w pierwszym cyklu leczenia w badaniach klinicznych wynosiła 6 400 μm. W leczeniu zmian większych od maksymalnej wielkości ogniska leczenia, należy stosować światło na możliwie największy obszar czynnej zmiany.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Dawkowanie

Ważne jest, aby przestrzegać podanych powyżej zaleceń dla uzyskania optymalnego efektu leczenia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt leczniczy Visudyne jest także przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z porfirią oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz „Niewydolność wątroby“ w punkcie 4.2).

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość i ekspozycja na światło Pacjenci, którzy otrzymali produkt leczniczy Visudyne stają się nadwrażliwi na światło przez 48 godzin po infuzji. W tym okresie powinni unikać ekspozycji nieosłoniętej skóry, oczu lub innych części ciała na światło słoneczne lub silne światło w pomieszczeniach, takich jak solarium, jaskrawe oświetlenie halogenowe lub oświetlenie o dużej mocy stosowane w salach operacyjnych lub gabinetach stomatologicznych. W ciągu 48 godzin po podaniu produktu leczniczego Visudyne należy także unikać dłuższej ekspozycji na światło emitowane przez takie urządzenia medyczne jak np. oksymetry pulsacyjne. Jeśli pacjenci muszą przebywać na zewnątrz budynków w świetle dziennym w okresie pierwszych 48 godzin po zastosowaniu leku, muszą chronić skórę i oczy, nosząc odpowiednią ochraniającą odzież i ciemne okulary.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkty chroniące przed promieniowaniem UV światła słonecznego nie zabezpieczają przed wystąpieniem reakcji nadwrażliwości na światło. Rozproszone światło w pomieszczeniach nie stanowi zagrożenia. Pacjenci nie powinni przebywać w ciemności i należy ich zachęcać do ekspozycji skóry na działanie rozprosznego światła w pomieszczeniach, ponieważ sprzyja to szybkiej eliminacji produktu leczniczego przez skórę w procesie nazywanym „fotowybielaniem” (ang. photobleaching). Zastosowanie u pcjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub drożności dróg żółciowych Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Visudyne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub niedrożnoścą dróg żółciowych, ponieważ brak jest doświadczenia w leczeniu takich pacjentów. Ponieważ werteporfina jest wydalana głównie przez drogi żółciowe (wątrobę), jest możliwe zwiększenie ekspozycji na werteporfinę .

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko znacznego pogorszenia widzenia Nie należy ponownie stosować produktu leczniczego Visudyne u pacjentów, u których występuje znaczne pogorszenie widzenia (odpowiednik 4 lub więcej linii) w okresie tygodnia od pierwszej kuracji, przynajmniej do czasu, kiedy widzenie poprawi się do stanu sprzed leczenia. Lekarz prowadzący leczenie musi starannie rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko dalszego leczenia. Wynaczynienie roztworu do infuzji Wynaczynienie produktu leczniczego Visudyne, zwłaszcza w sytuacji, gdy zmieniona chorobowo okolica zostanie narażona na działanie światła, może spowodować silny ból, zapalenie, obrzęk, tworzenie się pęcherzy lub zmianę barwy tkanek w miejscu wstrzyknięcia. Opanowanie bólu może wymagać zastosowania leku przeciwbólowego. W razie wystąpienia wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję. Do czasu ustąpienia obrzęku i zmiany barwy tkanek należy chronić zajęty obszar przed silnym, bezpośrednim światłem.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W miejscu nakłucia należy zastosować zimne okłady. W celu uniknięcia wynaczynienia, należy przed rozpoczęciem monitorowanej infuzji produktu leczniczego Visudyne, założyć do największej dostępnej żyły przedramienia dostęp dożylny zapewniający swobodny przepływ, najlepiej do żyły pośrodkowej zgięcia łokciowego. Nie zaleca się wprowadzania kaniuli do małych żył na grzbiecie ręki. Reakcje nadwrażliwości Donoszono o występowaniu bólu w klatce piersiowej, reakcjach wazowagalnych i reakcjach nadwrażliwości, związanych z infuzją produktu leczniczego Visudyne. Zarówno reakcje wazowagalne jak i reakcje nadwrażliwości są związane z objawami ogólnymi, takimi jak omdlenie, pocenie się, zawroty głowy, osutka, duszność, nagłe zaczerwienienie twarzy z uczuciem gorąca oraz zmiany ciśnienia krwi i częstości akcji serca. W rzadkich przypadkach reakcje te mogą być ciężkie i mogą wystąpić drgawki. W czasie infuzji produktu leczniczego Visudyne pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem medycznym.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Znieczulenie Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Visudyne u pacjentów w znieczuleniu ogólnym. U świń, którym podano środki uspokajające lub znieczulono ogólnie, podanie produktu leczniczego Visudyne w postaci bolusa, w dawce istotnie większej od zalecanej do stosowania u ludzi, spowodowało poważne zaburzenia hemodynamiczne, w tym zgony, prawdopodobnie w wyniku aktywacji układu dopełniacza. Wcześniejsze podanie difenhydraminy zmniejszało takie działanie co sugeruje, że rolę w tym procesie może odgrywać histamina. Nie obserwowano takiego działania u świń przytomnych, którym nie podano środków uspokajających, ani u żadnego innego gatunku, w tym ludzi. Werteporfina w stężeniu większym niż 5-krotne maksymalne oczekiwane stężenie u pacjentów powodowała w warunkach in vitro słabo nasiloną aktywację układu dopełniacza w ludzkiej krwi.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych nie stwierdzono klinicznie istotnej aktywacji układu dopełniacza, jednakże w badaniach prowadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do lecznictwa stwierdzono występowanie reakcji anafilaktycznych. W czasie infuzji produktu leczniczego Visudyne pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem medycznym. Należy zachować ostrożność, jeżeli rozważa się stosowanie produktu leczniczego Visudyne u pacjentów w znieczuleniu ogólnym. Inne Produkt leczniczy Visudyne zawiera niewielkie ilości butylohydroksytoluenu (E321), które mogą być drażniące dla oczu, skóry i błon śluzowych. Dlatego należy zmyć go dużą ilością wody w przypadku bezpośredniego kontaktu.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi. Inne środki uwrażliwiające na światło Jest możliwe, iż jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych uwrażliwiających na światło (np. tetracyklin, sulfonamidów, pochodnych fenotiazyny, sulfonylomocznika, produktów leczniczych przeciwcukrzycowych, tiazydowych leków moczopędnych i gryzeofulwiny) może zwiększać możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło. Dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Visudyne z innymi produktami leczniczymi uwrażliwiającymi na światło (patrz „Nadwrażliwość i ekspozycja na światło“ w punkcie 4.4). Środki zwiększające wychwyt werteporfiny w śródbłonku naczyniowym Wiadomo, że środki takie jak blokery kanału wapniowego, polimyksyna B oraz radioterapia wywołują zmiany w śródbłonku naczyń.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Interakcje

W oparciu o dane teoretyczne, mimo braku danych klinicznych, takie środki mogłyby spowodować zwiększenie wychwytu werteporfiny do tkanek podczas jednoczesnego stosowania. Zmiatacze wolnych rodników Pomimo braku potwierdzających danych klinicznych, dane teoretyczne sugeruja, że antyoksydanty (np. beta-karoten) lub produkty lecznicze będące zmiataczami wolnych rodników (np. dimetylosulfotlenek (DMSO), mrówczan, mannitol lub alkohol) mogłyby tłumić aktywność rodników tlenowych generowanych przez werteporfinę, powodując osłabienie działania werteporfiny. Produkty lecznicze przeciwdziałające okluzji naczyń Ponieważ okluzja naczyń stanowi główny mechanizm działania werteporfiny, istnieje teoretyczna możliwość, że środki takie jak leki rozszerzające naczynia lub leki zmniejszające krzepnięcie i agregację płytek (np. inhibitory tromboksanu A2) mogą hamować działanie werteporfiny.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania werteporfiny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne u jednego gatunku (szczur) (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Visudyne nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne (tylko jeśli korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu). Karmienie piersią Werteporfina i jej dwukwasowy metabolit przenikają w małych ilościach do mleka kobiecego. Dlatego nie należy podawać go matkom karmiącym lub należy przerwać karmienie piersią na okres 48 godzin po jego podaniu. Płodność Brak danych dotyczących wpływu werteporfiny na płodność u ludzi. W badaniach przedklinicznych nie obserwowano upośledzenia płodności i genotoksyczności (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne jest nieznane.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjenci w wieku rozrodczym powinni być świadomi braku danych na temat płodności, a produkt leczniczy Visudyne powinien być stosowany wyłącznie po indywidualnym rozważeniu korzyści i ryzyka.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po zastosowaniu produktu leczniczego Visudyne u pacjentów mogą wystąpić przejściowe zaburzenia widzenia, takie jak nieprawidłowe widzenie, obniżenie ostrości wzroku lub ubytki w polu widzenia. Mogą one wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn tak długo, jak występują takie objawy.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany i była przemijająca. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z patologiczną krótkowzrocznością były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z AMD. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dla produktu leczniczego Visudyne (werteporfina do infuzji) są reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, obrzęk, stan zapalny, wylew krwi, wysypki, krwotok, odbarwienia) i zaburzenia widzenia (w tym niewyraźne, rozmyte widzenie, błyski w oczach, obniżenie ostrości wzroku i ubytki w polu widzenia, w tym mroczki i czarne punkty). Z leczeniem produktem leczniczym Visudyne były potencjalnie związane poniższe działania niepożądane. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nadwrażliwość1.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	Hipercholesterolemia.
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Omdlenia, bóle głowy, zawroty głowy1.
Niezbyt często	Hiperestezja.
Częstość nieznana	Reakcje wazowagalne1.
Zaburzenia oka
Często	Znaczące obniżenie ostrości wzroku2, zaburzenia widzenia, takie jak obniżenie ostrości wzroku, rozmazane, niewyraźne widzenie lub błyski w oczach, ubytki w polu widzenia, takie jak mroczki, szara lub ciemna otoczka i czarne punkty.
Niezbyt często	Odwarstwienie siatkówki, wylew siatkówkowy, wylew do ciała szklistego, obrzęk siatkówki.
Rzadko	Niedokrwienie siatkówki (brak perfuzji w naczyniach siatkówki lub naczyniówki).
Częstość nieznana	Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, obrzęk plamki.
Zaburzenia serca
Częstość nieznana	Zawał mięśnia sercowego3.
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często	Nadciśnienie tętnicze.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Duszność1.
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Reakcje nadwrażliwości na światło4.
Niezbyt często	Wysypka, pokrzywka, świąd1.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, wylew krwi w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie.
Niezbyt często	Nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, ból.
Rzadko	Złe samopoczucie1.
Częstość nieznana	Pęcherzyki w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Działania niepożądane

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Ból w klatce piersiowej związany z infuzją5, reakcje związane z infuzją dożylną, głównie przedstawiane jako ból pleców 5, 6.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Działania niepożądane

1 Donoszono o występowaniu reakcji wazowagalnych i reakcji nadwrażliwości, związanych z infuzją produktu leczniczego Visudyne. Objawy ogólne mogą obejmować ból głowy, złe samopoczucie, omdlenia, nadmierne nawodnienie, zawroty głowy, wysypkę, pokrzywkę, świąd, duszność, zaczerwienienie, zmiany ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca. W rzadkich przypadkach reakcje te mogą być ciężkie i mogą wystąpić drgawki. 2. Znacznie obniżoną ostrość wzroku, odpowiadającą 4 lub więcej liniom, w ciągu siedmiu dni po zakończeniu leczenia stwierdzono u 2,1% pacjentów leczonych werteporfiną w badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo i u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych niekontrolowanych placebo. Reakcja wystąpiła głównie u pacjentów z AMD z postacią ukrytą (4,9%) lub minimalnie klasyczną CNV i nie była zgłaszana u pacjentów otrzymujących placebo. U niektórych pacjentów zaobserwowano częściowe odzyskanie ostrości widzenia. 3.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Działania niepożądane

Zawał mięśnia sercowego zgłaszano głównie u pacjentów z zaburzeniami sercowo- naczyniowymi w wywiadzie, czasami w ciągu 48 godzin po infuzji. 4. Reakcja nadwrażliwości na światło (u 2,2% pacjentów i <1% terapii fotodynamicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Visudyne) wystąpiła w postaci oparzenia słonecznego po ekspozycji na światło słoneczne, zazwyczaj w ciągu 24 godzin od leczenia produktem leczniczym Visudyne. Takich reakcji można uniknąć przestrzegając instrukcji ochrony przed światłem podanej w punkcie 4.4. 5. Infuzja związana z bólem pleców czy bólem w klatce piersiowej, który może promieniować na inne obszary, włączając, lecz nie ograniczając się do miednicy, obręczy barkowej czy żeber. 6. Większość przypadków występowania bólu pleców podczas infuzji w grupie leczonej produktem leczniczym Visudyne nie wiązała się z żadnymi objawami hemolizy czy reakcji alergicznych i zwykle ustępowała po zakończeniu infuzji.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu leczniczego i (lub) światła do leczonego oka może spowodować nieselektywne przerwanie przepływu krwi w prawidłowych naczyniach krwionośnych siatkówki, z możliwością znaczącego obniżenia ostrości wzroku. Przedawkowanie produktu leczniczego może prowadzić do wydłużenia okresu występowania nadwrażliwości na światło. W takich przypadkach pacjent powinien dłużej chronić skórę i oczy przed światłem słonecznym lub intensywnym oświetleniem w pomieszczeniach przez okres wydłużony proporcjonalnie do wielkości przedawkowania .

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze okulistyczne, Środki antyneowaskularyzacyjne, kod ATC: S01LA01 Werteporfina, określana także jako monokwasy pochodne benzoporfiryny (ang. benzoporphyrin derivative monoacids –BPD-MA) składa się z mieszaniny równie aktywnych izomerów BPD-MA C oraz BPD-MA D w stosunku 1:1. Jest stosowana jako produkt leczniczy aktywowany światłem (uwrażliwiający na światło). Werteporfina nie jest cytotoksyczna w zalecanej dawce klinicznej. Związki cytotoksyczne powstają tylko po aktywacji werteporfiny przez światło w obecności tlenu. Po przeniesieniu na tlen energii wchłoniętej przez porfirynę powstaje nietrwały, bardzo reaktywny tlen w postaci atomowej. Tlen atomowy powoduje uszkodzenie struktur biologicznych w obszarze, do którego może dyfundować, co prowadzi do miejscowego zamknięcia naczyń, uszkodzenia komórek, a w pewnych warunkach do śmierci komórek. Selektywność terapii fotodynamicznej (ang.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

photodynamic therapy – PDT) z zastosowaniem werteporfiny opiera się na zlokalizowanej ekspozycji na światło oraz na wybiórczym i szybkim wychwycie i retencji werteporfiny przez szybko dzielące się komórki, w tym komórki śródbłonka nowotworzących się naczyń naczyniówki. Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, w którym przeważa postać klasyczna poddołkowej neowaskularyzacji podsiatkówkowej Produkt leczniczy Visudyne był badany w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowych badaniach (BPD OCR 002 A i B lub [TAP] (ang. Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy )). Do badań włączono ogółem 609 pacjentów (402 podawano produkt leczniczy Visudyne, 207 placebo). Celem badań było wykazanie długotrwałej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania terapii fotodynamicznej z użyciem werteporfiny w ograniczaniu pogarszania się ostrości wzroku spowodowanego zwyrodnieniem plamki związanym z wiekiem u pacjentów z poddołkową neowaskularyzacją podsiatkówkową.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym kryterium skuteczności był wskaźnik odpowiedzi na leczenie, definiowany jako odsetek pacjentów, których ostrość wzroku mierzona na tablicach ETDRS (ang. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ) zmniejszyła się po 12 miesiącach o mniej niż 15 liter (co odpowiada 3 liniom) w porównaniu z danymi wyjściowymi. Zastosowano następujące kryteria włączenia pacjentów do leczenia: wiek powyżej 50 lat, obecność CNV w przebiegu AMD, obecność zmian charakterystycznych dla CNV (określonych jako dobrze ograniczony obszar fluorescencji w angiografii), CNV umiejscowiona pod dołkiem środkowym (z zajęciem środka geometrycznego strefy pozbawionej naczyń w dołku środkowym), obszar typowej postaci klasycznej plus ukrytej CNV zajmujący co najmniej 50% całej powierzchni zmiany, największy wymiar liniowy całej zmiany nieprzekraczający 9 obszarów tarczy nerwu wzrokowego wg Macular Photocoagulation Study (MPS) oraz ostrość wzroku przy optymalnej korekcji w zakresie od 34 do 73 liter (to znaczy od około 20/40 do około 20/200) w oku leczonym.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dopuszczalna była obecność ukrytych zmian CNV (niewyraźnie odgraniczona fluorescencja w angiogramie). Wyniki badań wykazały, że po 12 miesiącach w grupie pacjentów leczonych produktem leczniczym Visudyne odpowiedź na leczenie uzyskano dla statystycznie większego odsetka pacjentów niż w grupie placebo. Badania wykazały różnicę pomiędzy grupami wynoszącą 15% (61% pacjentów w grupie leczonych produktem leczniczym Visudyne w porównaniu z 46% pacjentów w grupie placebo; p<0,001; analiza ITT). Ta 15% różnica pomiędzy grupami leczonymi została potwierdzona po 24 miesiącach (53% w grupie pacjentów leczonych produktem leczniczym Visudyne w porównaniu do 38% w grupie placebo; p<0,001). Stwierdzono, że prawdopodobieństwo uzyskania lepszej reakcji na leczenie było większe w podgrupie pacjentów z typowymi zmianami dla postaci dominująco klasycznej CNV (N=243; 159 pacjentów leczonych produktem leczniczym Visudyne, 84 pacjentów otrzymujących placebo).

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 12 miesiącach w tej podgrupie różnica odpowiedzi na leczenie pomiędzy grupami pacjentów leczonych produktem leczniczym Visudyne i placebo wynosiła 28% (67% u leczonych produktem leczniczym Visudyne w porównaniu z 39% w grupie placebo; p<0,001). Korzyści z leczenia utrzymywały się po 24 miesiącach (odpowiednio 59% w porównaniu z 31%, p<0,001). W związku z przedłużonym badaniem TAP: U pacjentów włączonych do obserwacji w 24. miesiącu badania i leczonych w niekontrolowanym, otwartym postępowaniu leczniczym w zależności od potrzeby, długookresowe, rozszerzone dane sugerują, że wynik badania wzroku pozostawał niezmienny do 60. miesiąca obserwacji. W badaniu TAP z udziałem pacjentów z wszystkimi rodzajami zmian, przeciętna liczba kuracji w roku wynosiła 3,5 w pierwszym roku po ustaleniu rozpoznania i 2,4 w roku drugim dla fazy randomizowanej, kontrolowanej placebo oraz 1,3 w roku trzecim, 0,4 w czwartym i 0,1 w piątym dla przedłużonej, otwartej fazy.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono żadnych innych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Ukryta postać zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem bez postaci klasycznej poddołkowej neowaskularyzacji podsiatkówkowej Nie wykazano trwałych korzyści ze stosowania produktu w populacji pacjentów z AMD z ukrytą postacią poddołkowej neowaskularyzacji podsiatkówkowej i oznakami niedawnego lub trwającego procesu chorobowego. U pacjentów z AMD charakteryzującym się ukrytą bez klasycznej postacią poddołkowej neowaskularyzacji podsiatkówkowej (CNV) przeprowadzono dwa randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badania kontrolowane placebo, trwające 24 miesiące (BPD OCR 003 AMD lub Verteporfin in Photodynamic Therapy -AMD [VIP-AMD] i BPD OCR 013 lub Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO]). Do badania VIO włączono pacjentów z postacią ukrytą bez postaci klasycznej poddołkowej neowaskularyzacji podsiatkówkowej, z ostrością wzroku 73-34 litery (20/40 – 20/200) oraz pacjentów ze zmianami przekraczającymi 4 obszary tarczy nerwu wzrokowego wg MPS i ostrością wzroku <65 liter (<20/50) w chwili rozpoczynania badania.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono 364 pacjentów (244 do grupy werteporfiny, 120 do grupy placebo). Główny parametr skuteczności był taki sam, jak w badaniu TAP (patrz wyżej), z dodatkowym punktem końcowym określonym w 24. miesiącu. Przyjęto również inny parametr skuteczności: odsetek pacjentów, u których nastąpiła utrata mniej niż 30 liter (odpowiadających 6 liniom) ostrości wzroku w 12. i 24. miesiącu, w porównaniu ze stanem wyjściowym. Badanie to nie wykazało jednak żadnych statystycznie istotnych wyników w odniesieniu do pierwszorzędowego parametru skuteczności w 12. miesiącu (odpowiedź z 15 literami 62,7% w porównaniu do 55,0%, p=0,150; odpowiedź z 30 literami 84,0% w porównaniu do 83,3%, p=0,868) i w 24. miesiącu (odpowiedź z 15 literami 53,3% w porównaniu do 47,5%, p=0,300; odpowiedź z 30 literami 77,5% w porównaniu do 75,0%, p=0,602).

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większego odsetka pacjentów leczonych produktem leczniczym Visudyne w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo wystąpiły zdarzenia niepożądane (88,1% w porównaniu do 81,7%), zdarzenia niepożądane powiązane z leczeniem (23,0% w porównaniu do 7,5%), zdarzenia będące przyczyną przerwania leczenia (11,9% w porównaniu do 3,3%) oraz zdarzenia prowadzące do śmierci (n=10 [4,1%] w porównaniu do n=1 [0,8%]). Uznano, że żaden ze zgonów nie był związany z leczeniem. Do badania VIP-AMD włączono pacjentów z postacią ukrytą bez komponenty klasycznej poddołkowej neowaskularyzacji podsiatkówkowej, z ostrością wzroku >50 liter (20/100). W badaniu tym uczestniczyli również pacjenci z dodatkowo występującą postacią klasyczną CNV z ostrością wzroku powyżej 70 liter (20/40). Do badania włączono 339 pacjentów (225 do grupy werteporfiny, 114 do grupy placebo). Parametr skuteczności był taki sam, jak w badaniu TAP i VIO (patrz wyżej). W 12.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu badania nie obserwowano statystycznie istotnych wyników pierwszorzędowego parametru skuteczności (wskaźnik odpowiedzi 49,3% w porównaniu do 45,6%, p=0,517). W 24. miesiącu obserwowano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 12,9% na korzyść produktu leczniczego Visudyne w porównaniu z placebo (46,2% w porównaniu do 33,3%, p=0,023). W grupie pacjentów z ukrytymi bez klasycznych zmianami (n=258) stwierdzono statystycznie istotną różnicę wynoszącą 13,7% na korzyść produktu leczniczego Visudyne w porównaniu z placebo (45,2% w porównaniu z 31,5%, p=0,032). U większego odsetka pacjentów leczonych produktem leczniczym Visudyne w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo wystąpiły zdarzenia niepożądane (89,3% w porównaniu do 82,5%), zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (42,7% w porównaniu do 18,4%) oraz zdarzenia będące przyczyną przerwania leczenia (6,2% w porównaniu do 0,9%).

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U mniejszego odsetka pacjentów leczonych produktem leczniczym Visudyne wystąpiły zdarzenia prowadzące do śmierci (n=4 [1,8%] w porównaniu do n=3 [2,6%]); uznano, że żaden ze zgonów nie był związany z leczeniem. Patologiczna krótkowzroczność Wykonano jedno wieloośrodkowe, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, randomizowane badanie kliniczne (BPD OCR 003 PM lub V erteporfin in P hotodynamic Therapy- P athologic M yopia [VIP-PM]) u pacjentów z poddołkową neowaskularyzacją podsiatkówkową w przebiegu patologicznej krótkowzroczności. Do badania włączono 120 pacjentów (81 otrzymywało produkt leczniczy Visudyne, 39 placebo). Dawkowanie, sposób podania i ponowne leczenie było identyczne jak w badaniach AMD. W 12. miesiącu, stwierdzono różnicę na korzyść produktu leczniczego Visudyne dla głównego kryterium skuteczności (procent pacjentów, których ostrość wzroku zmniejszyła się o mniej niż 3 linie) – 86% dla produktu leczniczego Visudyne wobec 67% dla placebo, p=0,011.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Procent pacjentów, u których ostrość wzroku zmniejszyła się o mniej niż 1,5 linii wynosił 72% dla produktu leczniczego Visudyne i 44% dla placebo (p=0,003). W 24. miesiącu, u 79% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Visudyne wobec 72% pacjentów otrzymujących placebo ostrość wzroku zmniejszyła się o mniej niż 3 linie (p=0,38). Procent pacjentów, u których ostrość wzroku zmniejszyła się o mniej niż 1,5 linii, wynosił 64% dla produktu leczniczego Visudyne i 49% dla placebo (p=0,106). Wskazuje to, że korzyść kliniczna może zmniejszać się z czasem. W związku z przedłużonym badaniem VIP-PM: U pacjentów włączonych do obserwacji w 24. miesiącu badania i leczonych w niekontrolowanym, otwartym postępowaniu leczniczym w zależności od potrzeby, długookresowe, rozszerzone dane sugerują, że wynik badania wzroku pozostawał niezmienny do 60. miesiąca obserwacji.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VIP-PM z udziałem pacjentów z patologiczną krótkowzrocznością, przeciętna liczba kuracji w roku wynosiła 3,5 w pierwszym roku po ustaleniu rozpoznania i 1,8 w roku drugim dla fazy randomizowanej, kontrolowanej placebo oraz 0,4 w roku trzecim, 0,2 w czwartym i 0,1 w piątym dla przedłużonej, otwartej fazy. Nie stwierdzono żadnych innych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Oba regioizomery werteporfiny wykazują podobne właściwości farmakokinetyczne w zakresie dystrybucji i eliminacji, dlatego z perspektywy farmakokinetyki oba izomery są uważane za werteporfinę i traktowane jako całość. Dystrybucja Maksymalne stężenie leku (C max ) u pacjentów populacji docelowej po 10-minutowej infuzji, w dawce 6 lub 12 mg/m 2 powierzchni ciała, wyniosło odpowiednio 1,5 μg/ml i 3,5 μg/ml. Po podaniu 10-minutowej infuzji w dawkach z zakresu 3-14 mg/m 2 pc. zgłaszano, że objętość dystrybucji wyniosła około 0,60 l/kg mc. w stanie stacjonarnym, a klirens wyniósł około 101 ml/h/kg mc. Stwierdzono, że dla każdej podawanej dawki produktu leczniczego Visudyne międzyosobnicze różnice stężenia osoczowego były maksymalnie dwukrotne dla C max (natychmiast po zakończeniu infuzji) i w czasie naświetlania.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W pełnej krwi człowieka, 90% werteporfiny jest związane z białkami osocza, a 10% z komórkami krwi, z czego bardzo mała część jest związana z błonami komórkowymi. W osoczu człowieka, 90% werteporfiny jest związane z frakcjami lipoprotein osocza, a około 6% jest związane z albuminami. Metabolizm Grupa estrowa werteporfiny jest hydrolizowana przez esterazy osoczowe i wątrobowe, co prowadzi do powstania dwukwasu pochodnego benzoporfiryny (ang. benzoporphyrin derivative diacid – BPD-DA). BPD-DA jest także fotouczulaczem, ale jego ekspozycja układowa jest mała (stanowi 5–10% ekspozycji na werteporfinę, co wskazuje, że większość substancji czynnej jest wydalana w postaci niezmienionej). W badaniach in vitro nie wykazano znamiennego udziału metabolizmu tlenowego z udziałem enzymów układu cytochromu P450 w metabolizmie leku. Eliminacja Średnie wartości okresu półtrwania werteporfiny w fazie eliminacji z osocza wynosiły około 5– 6 godzin.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Łączne wydalanie werteporfiny i BPD-DA w moczu było mniejsze niż 1%, co wskazuje na wydalanie z żółcią. Liniowość lub nieliniowość Pole pod krzywą AUC i maksymalne stężenia w osoczu są proporcjonalne do wielkości dawki mieszczącej się w zakresie od 6 do 20 mg/m 2 pc. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat lub starsi) Chociaż średnia wartość C max osocza oraz wartości AUC u pacjentów w podeszłym wieku są większe niż obserwowane u młodych ochotników lub pacjentów, różnice te nie są uważane jako znaczące klinicznie. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu z udziałem pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (definiowanymi jako osoby z dwoma nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych wątroby w chwili włączenia do badania), wartości AUC i C max nie różniły się w sposób istotny od wartości odnotowanych w grupie kontrolnej. Jednak okres półtrwania był istotnie wydłużony o około 20%.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Nie zgłaszano przeprowadzenia badań nad farmakokinetyką leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wydalanie werteporfiny i jej metabolitu przez nerki jest minimalne (<1% dawki werteporfiny) i dlatego występowanie klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na werteporfinę u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest mało prawdopodobne. Grupa etniczna/rasa Zgłaszano, że farmakokinetyka werteporfiny jest podobna u zdrowych osób rasy kaukaskiej i mężczyzn narodowości japońskiej, którym podano dawkę 6 mg/m 2 pc. w 10-minutowej infuzji. Wpływ płci Po podaniu odpowiedniej dawki płeć nie ma istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych Ostra toksyczność werteporfiny i toksyczność werteporfiny zależna od światła charakteryzowała się zależnym od dawki, ograniczonym uszkodzeniem tkanek głębokich w wyniku farmakologicznego działania PDT z werteporfiną. Toksyczność obserwowana po podaniu wielokrotnych dawek werteporfiny bez obecności światła dotyczyła głównie wpływu na układ krwiotwórczy. Stopień i nasilenie tych działań były zgodne we wszystkich przeprowadzonych badaniach i zależały od dawki leku oraz czasu trwania leczenia. Toksyczny wpływ na oczy Stopień toksycznego wpływu na oczy u zdrowych królików i małp, szczególnie na siatkówkę i (lub) naczyniówkę oka był zależny od dawki produktu leczniczego, dawki światła oraz czasu naświetlania. Badanie toksyczności na siatkówkę u zdrowych psów po dożylnym podaniu werteporfiny oraz działaniu światła na oko, nie wykazały toksycznego działania na oko w związku z leczeniem.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję U ciężarnych samic szczura werteporfina podawana dożylnie w dawkach 10 mg/kg mc. na dobę (stanowiących około 40-krotność narażenia u ludzi przy dawce 6 mg/m 2 pc. na podstawie wartości AUC inf u samic szczura) była związana ze zwiększeniem częstości występowania wrodzonego braku oczu/mikroftalmii, a dawki 25 mg/kg mc. na dobę (stanowiące około 125-krotność narażenia u ludzi przy dawce 6 mg/m 2 pc. na podstawie wartości AUC inf u samic szczura) były związane ze zwiększeniem częstości występowania falistych żeber oraz wrodzonego braku oczu/mikroftalmii. U królików, którym podawano dawki o wielkości do 10 mg/kg mc. na dobę (stanowiące około 20- krotność narażenia u ludzi przy dawce 6 mg/m 2 pc. na podstawie powierzchni ciała) nie obserwowano żadnych działań teratogennych. U szczurów po dożylnym podaniu werteporfiny w dawkach do 10 mg/kg mc. na dobę (stanowiących około 60- i 40-krotność narażenia u ludzi przy dawce 6 mg/m 2 pc.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

na podstawie AUC inf odpowiednio u samców i samic szczura) nie stwierdzono wpływu leku na płodność samców i samic szczura. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających możliwe działanie rakotwórcze werteporfiny. Działanie mutagenne Werteporfina nie była genotoksyczna w zwykle stosowanych testach genotoksyczności, przeprowadzonych przy braku lub w obecności światła. Donoszono jednak, że terapia fotodynamiczna (PDT) powoduje powstawanie reaktywnych form tlenu i uszkodzenie DNA, w tym przerwanie nici DNA, powstawanie miejsc zasadowo labilnych, rozkład DNA oraz połączenia pomiędzy cząsteczkami DNA i białkami, co może skutkować powstawaniem aberracji chromosomalnych, wymianą chromatyd siostrzanych (SCE) i mutacjami. Nie wiadomo, w jaki sposób możliwość powstawania uszkodzeń DNA pod wpływem PDT przekłada się na ryzyko dla ludzi.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Fosfatydyloglicerol z jaja Dimirystoilofosfatydylocholina Askorbylu palmitynian Butylohydroksytoluen (E321) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy Visudyne wytrąca się w roztworze chlorku sodu. Nie używać fizjologicznych roztworów chlorku sodu ani innych roztworów do podawania pozajelitowego. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Okres trwałości w zamkniętej fabrycznie fiolce 4 lata Okres trwałości po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu Wykazano, że przygotowany do użycia roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze 25  C w ciągu 4 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy podać natychmiast. Jeśli lek nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania roztworu ponosi osoba, która go sporządziła.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Dane farmaceutyczne

Zwykle ten czas nie powinien być dłuższy niż 4 godziny przy przechowywaniu w temperaturze poniżej 25  C, w ciemnym miejscu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 15 mg proszku do sporządzania roztworu do infuzji w szklanej fiolce jednorazowego użytku (typ I), szczelnie zamkniętej korkiem bromobutylowym i kapslem aluminiowym typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rozpuścić produkt leczniczy Visudyne w 7,0 ml wody do wstrzykiwań, aby uzyskać 7,5 ml roztworu o stężeniu 2 mg/ml. Rozpuszczony produkt leczniczy Visudyne jest nieprzejrzystym roztworem o barwie ciemnozielonej.

CHPL leku Visudyne, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 15 mg

Dane farmaceutyczne

Zaleca się, aby rozpuszczony produkt leczniczy Visudyne był sprawdzany metodą wizualną pod względem braku zanieczyszczeń nierozpuszczalnych i zmiany barwy przed podaniem. W celu uzyskania dawki 6 mg/m 2 (patrz punkt 4.2) należy rozcieńczyć odpowiednią ilość roztworu produktu leczniczego Visudyne roztworem dekstrozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%) do końcowej objętości 30 ml. Nie używać roztworu chlorku sodu (patrz punkt 6.2). Zaleca się stosowanie standardowego zestawu do infuzji z filtrem z hydrofilową membraną (np. polieterosulfonową) o średnicy porów nie mniejszej niż 1,2 μm. Fiolkę oraz niezużyty sporządzony roztwór należy wyrzucić po pojedynczym użyciu. W razie rozlania roztworu należy go zebrać i wytrzeć miejsce wilgotną tkaniną. Należy unikać kontaktu oczu i skóry z lekiem. Zaleca się używanie gumowych rękawiczek i ochrony na oczy. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TOOKAD 183 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań TOOKAD 366 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TOOKAD 183 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 183 mg padeliporfinu (w postaci soli dipotasowej). TOOKAD 366 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 366 mg padeliporfinu (w postaci soli dipotasowej). Jeden ml zrekonstytuowanego roztworu zawiera 9,15 mg padeliporfinu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek jest liofilizatem o ciemnej barwie.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt TOOKAD jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym, jednostronnym gruczolakorakiem gruczołu krokowego z grupy małego ryzyka, których średnie dalsze trwanie życia wynosi ≥10 lat i u których stwierdza się: – stopień zaawansowania klinicznego T1c lub T2a, – wynik w skali Gleasona ≤6, na podstawie biopsji wykonanej techniką o wysokiej rozdzielczości – PSA ≤10 ng/ml, – 3 rdzenie zawierające utkanie raka (rdzenie dodatnie), przy maksymalnej długości rdzenia z utkaniem raka wynoszącej 5 mm w jednym dowolnym rdzeniu lub 1-2 rdzenie dodatnie z ≥50% zajęciem jednego z nich lub gęstością PSA ≥0,15 ng/ml/cm 3 .

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt TOOKAD jest przeznaczony wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych. Powinien on być stosowany wyłącznie przez fachowy personel wykwalifikowany w zakresie stosowania naczyniowej terapii fotodynamicznej (ang. vascular-targeted photodynamic therapy, VTP). Dawkowanie Zalecane dawkowanie produktu TOOKAD to jedna pojedyncza dawka zawierająca 3,66 mg/kg padeliporfinu. Produkt TOOKAD jest podawany w ramach ogniskowej terapii VTP. Procedura VTP jest wykonywana w znieczuleniu ogólnym po zabiegu oczyszczenia odbytnicy. Według uznania lekarza mogą zostać podane profilaktycznie antybiotyki i leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne. Nie zaleca się ponownego stosowania leczenia w obrębie tego samego płata ani sekwencyjnego leczenia przeciwległego płata gruczołu krokowego (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Dawkowanie

Przewiduje się, że ekspozycja na padeliporfin będzie zwiększona i (lub) wydłużona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie można podać żadnych szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu TOOKAD u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Produkt TOOKAD jest przeciwwskazany u pacjentów, u których rozpoznano cholestazę (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek Ponieważ produkt TOOKAD jest wydalany przez nerki w minimalnym stopniu, nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ten produkt leczniczy zawiera potas. Należy wziąć to pod uwagę (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności specjalnej modyfikacji dawki u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego TOOKAD u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu miejscowo zaawansowany rak gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Dawkowanie

Sposób podawania TOOKAD jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu TOOKAD przed podaniem, patrz punkt 6.6. Naświetlanie w celu fotoaktywacji produktu TOOKAD Roztwór jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 10 minut. Następnie gruczoł krokowy jest natychmiast naświetlany przez 22 minuty i 15 sekund światłem laserowym o długości fali 753 nm za pośrednictwem podawanych śródmiąższowo włókien optycznych pochodzących z urządzenia laserowego o mocy 150 mW/cm włókna, dostarczającego energię 200 J/cm. Umiejscowienie włókien optycznych należy zaplanować na początku procedury przy użyciu oprogramowania do kontroli leczenia. W trakcie procedury liczbę i długość włókien optycznych wybiera się w zależności od kształtu i wielkości gruczołu krokowego, a następnie włókna optyczne są dostarczane przezkroczowo do gruczołu krokowego pod kontrolą USG w celu uzyskania wskaźnika gęstości światła (ang. Light Density Index, LDI) ≥1 w tkance docelowej.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Dawkowanie

Leczenia nie należy stosować u pacjentów, u których nie można osiągnąć wskaźnika LDI ≥1 (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Wszystkie wcześniejsze interwencje medyczne w obrębie prostaty, w wyniku których nastąpiło uszkodzenie wewnętrznego zwieracza cewki moczowej, w tym przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego (TURP) z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Obecnie stosowane lub wcześniejsze leczenie raka gruczołu krokowego. U pacjentów, u których rozpoznano cholestazę. Występujące obecnie zaostrzenie nieswoistego zapalenia odbytnicy (patrz punkt 4.4). Wszelkie stany medyczne, które uniemożliwiają zastosowanie ogólnego znieczulenia lub inwazyjnych procedur medycznych.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Umiejscowienie guza Przed zastosowaniem leczenia należy dokładnie określić umiejscowienie guza i potwierdzić jego jednostronne występowanie za pomocą biopsji wykonanej techniką o wysokiej rozdzielczości, zgodnej z obowiązującą obecnie najlepszą praktyką, taką jak strategie oparte na wieloparametrycznym RM lub biopsje matrycowe. Jednoczesne leczenie obu płatów gruczołu krokowego było związane z gorszymi wynikami w badaniach klinicznych i z tego względu nie należy go przeprowadzać. Ponowne leczenie płata gruczołu krokowego po tej samej stronie lub sekwencyjne leczenie płata po przeciwstawnej stronie zastosowano u niedostatecznej liczby pacjentów, aby możliwe było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania drugiej procedury TOOKAD-VTP.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Specjalne środki ostrozności

Kontrola po zastosowaniu procedury TOOKAD – VTP Dostępne są ograniczone dane z biopsji wykonanych po okresie ponad 2 lat od zastosowania leczenia produktem TOOKAD, zatem nie określono długoterminowej skuteczności terapii. Po 12 i 24 miesiącach od zastosowania leczenia wykryto resztkową masę guza w biopsji kontrolnej leczonego płata, zazwyczaj poza leczonym obszarem, lecz sporadycznie – także w obrębie obszaru martwicy. Dostępne są ograniczone dane dotyczące wyników leczenia w długotrwałej obserwacji oraz potencjalnych następstw związanych z miejscowym bliznowaceniem po zastosowaniu produktu TOOKAD w przypadku progresji choroby. Dotychczas wykazano, że terapia TOOKAD-VTP opóźnia konieczność zastosowania radykalnej terapii i wystąpienie związanych z nią działań toksycznych. Potrzebny jest dłuższy okres obserwacji kontrolnej w celu stwierdzenia, czy terapia TOOKAD-VTP zapewnia wyleczenie u określonego odsetka pacjentów.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zastosowaniu terapii TOOKAD-VTP należy wykonać u pacjenta badanie per rectum (palcem przez odbytnicę, ang. digital rectal examination, DRE) i należy monitorować stężenie PSA w surowicy, w tym dokonać oceny dynamiki zmian stężenia PSA (czas podwojenia PSA i szybkość narastania PSA). Stężenie PSA należy oznaczać co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata po terapii VTP, a po upływie tego okresu co 6 miesięcy w celu oceny dynamiki zmian stężenia PSA (czas podwojenia PSA, szybkość narastania PSA). Zaleca się wykonywanie badania per rectum (DRE) co najmniej raz w roku lub częściej w przypadku wskazań klinicznych. Zaleca się wykonanie rutynowej biopsji 2-4 lata i 7 lat po terapii VTP, a dodatkowych biopsji – na podstawie oceny klinicznej lub oznaczenia PSA. Można wykonać wieloparametryczny RM w celu usprawnienia podejmowania decyzji terapeutycznych, lecz nie można nim obecnie zastąpić wykonania biopsji.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku dodatnich wyników biopsji, pacjentom, których wyniki przekroczą wartości progowe definiujące grupę niskiego ryzyka (tj. wynik w skali Gleasona >6, >3 rdzenie dodatnie lub długość dowolnego rdzenia >5 mm) należy zalecić poddanie się terapii radykalnej. Terapia radykalna po zastosowaniu procedury VTP Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności następczej terapii radykalnej (zabiegu chirurgicznego lub radioterapii). Dostępne są ograniczone informacje na temat bezpieczeństwa i skuteczności radykalnej prostatektomii po terapii TOOKAD-VTP. W małych seriach przypadków chirurgicznych zgłaszano przypadki guzów w stopniu zaawansowania T3, dodatnich marginesów i impotencji. W trwającym 24 miesiące kluczowym europejskim badaniu fazy III żadnego pacjenta nie poddano radykalnej radioterapii po zastosowaniu leczenia TOOKAD-VTP. Nadwrażliwość na światło Istnieje ryzyko nadwrażliwości skóry i oczu na światło po terapii TOOKAD-VTP.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Specjalne środki ostrozności

Ważne jest, aby wszyscy pacjenci przestrzegali opisanych poniżej środków ostrożności dotyczących ekspozycji na światło przez 48 godzin po wykonaniu procedury w celu zminimalizowania ryzyka uszkodzenia skóry i oczu. Pacjenci powinni unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (w tym wpadające przez okna) i wszelkiego źródła jasnego światła, zarówno wewnątrz jak i na zewnątrz budynków. Należą do nich solarium, monitory komputerowe oraz przyrządy medyczne emitujące jasne światło, takie jak oftalmoskop, otoskop i endoskop, których nie należy stosować w okresie 48 godzin po procedurze VTP. Kremy przeciwsłoneczne nie chronią przed promieniowaniem podczerwonym i z tego względu nie zapewniają dostatecznej ochrony. Jeżeli pacjent w trakcie hospitalizacji zgłasza dyskomfort dotyczący skóry lub oczu, należy zmniejszyć intensywność oświetlenia i podjąć dodatkowe działania mające na celu ochronę pacjenta przed źródłami sztucznego i naturalnego światła.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Specjalne środki ostrozności

Pierwsze 12 godzin po procedurze VTP Pacjent powinien nosić okulary ochronne i pozostawać pod nadzorem medycznym przez co najmniej 6 godzin w pokoju z ograniczonym dostępem światła. Pacjent może zostać wypisany ze szpitala tego samego dnia wieczorem, według uznania lekarza prowadzącego. Pacjent musi przebywać w miejscu z ograniczonym dostępem światła, nie narażając skóry i oczu na bezpośrednie działanie światła słonecznego. Pacjent może jedynie stosować lampy żarowe o maksymalnej mocy 60W lub ich odpowiedniki (tj. 6W w przypadku żarówek LED, 12W w przypadku energooszczędnych żarówek fluorescencyjnych). Pacjent może oglądać telewizję z odległości 2 metrów, a po upływie 6 godzin może korzystać z urządzeń elektronicznych takich jak smartfony, tablety i komputery. Jeśli pacjent musi wyjść na zewnątrz budynku w ciągu dnia, powinien założyć ochronną odzież i okulary zapewniające wysoki stopień ochrony w celu osłonięcia skóry i oczu przed dziennym światłem.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Specjalne środki ostrozności

12-48 godzin po procedurze VTP Pacjent może wychodzić na zewnątrz budynku w ciągu dnia, lecz tylko wtedy gdy niebo jest zachmurzone lub jeśli pozostaje w zacienionych miejscach. Pacjent powinien nosić ciemną odzież i zachować ostrożność wystawiając dłonie i twarz na działanie promieni słonecznych. Pacjent może wznowić normalną aktywność, a jego tolerancja bezpośredniego światła słonecznego wraca do normy po 48 godzinach od wykonania procedury. W badaniach klinicznych produktu TOOKAD nie podawano pacjentom z fotoalergicznym zapaleniem skóry, ani zaburzeniami skóry takimi jak porfiria lub nadwrażliwość na światło w wywiadzie. Jednakże ze względu na krótkotrwałe działanie produktu TOOKAD oczekuje się, że ryzyko nasilonej fototoksyczności będzie niskie, o ile pacjenci będą rygorystycznie przestrzegać środków ostrożności dotyczących ekspozycji na światło.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali wewnątrzgałkowo terapię anty-VEGF, może istnieć dodatkowe ryzyko nadwrażliwości oczu na światło. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej terapię przeciwko VEGF powinni chronić szczególnie oczy przed światłem w okresie 48 godzin po podaniu wstrzyknięcia produktu TOOKAD. Jednoczesne stosowanie działających układowo inhibitorów VEGF z produktem TOOKAD nie jest zalecane. Interakcje z produktami leczniczymi o właściwościach fotouczulających opisano w punkcie 4.5. Zaburzenia wzwodu Zaburzenia wzwodu mogą występować nawet jeżeli u pacjenta nie wykonano radykalnej prostatektomii. Częściowe zaburzenia wzwodu mogą występować wkrótce po zabiegu i mogą utrzymywać się przez ponad 6 miesięcy (patrz punkt 4.8). Martwica pozasterczowa Może wystąpić martwica pozasterczowa w tkance tłuszczowej okołosterczowej, która nie jest związana z objawami klinicznymi.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadmierna martwica pozasterczowa występowała w wyniku nieprawidłowej kalibracji lasera lub nieprawidłowego umiejscowienia włókien świetlnych (patrz punkt 4.8). Z tego względu istnieje potencjalne ryzyko uszkodzenia sąsiadujących struktur, takich jak pęcherz moczowy i (lub) odbytnica oraz utworzenia przetoki odbytniczo-cewkowej lub zewnętrznej. Odnotowano jeden przypadek powstania przetoki moczowej w wyniku nieprawidłowego umiejscowienia włókien. Należy starannie wykalibrować urządzenia i zastosować oprogramowanie do kontroli leczenia w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia istotnej klinicznie martwicy pozasterczowej. Zatrzymywanie moczu lub zwężenie cewki moczowej Pacjenci ze zwężeniem cewki moczowej lub zaburzeniami przepływu moczu w wywiadzie mogą być obciążeni większym ryzykiem zmniejszonego przepływu i zatrzymania moczu po procedurze TOOKAD-VTP.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Specjalne środki ostrozności

Zatrzymanie moczu występujące bezpośrednio po zabiegu powiązano z przejściowym obrzękiem gruczołu krokowego i na ogół powikłanie to wymagało jedynie krótkotrwałego ponownego cewnikowania. Osłabienie przepływu moczu spowodowane zwężeniem cewki moczowej występowało kilka miesięcy po wykonaniu zabiegu. W niektórych przypadkach lokalizacja zwężenia w części opuszkowej cewki sugerowała, że było ono spowodowane cewnikowaniem pęcherza moczowego. W innych przypadkach zwężenie cewki moczowej mogło być opóźnionym następstwem martwicy indukowanej procedurą TOOKAD-VTP Chociaż pacjentów z istniejącym już zwężeniem cewki moczowej wykluczano z udziału w badaniach klinicznych, istnieje potencjalne ryzyko większego zwężenia cewki moczowej po terapii TOOKAD- VTP w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.8). Nietrzymanie moczu Ryzyko uszkodzenia zwieracza można zminimalizować starannie planując umiejscowienie włókien przy pomocy oprogramowania do kontroli leczenia.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, których poddano wcześniej zabiegowi przezcewkowej prostatektomii (TURP) obserwowano bardzo nasilone, długotrwałe nietrzymanie moczu. Uznano, że to zdarzenie nie było związane z nieprawidłowym wykonaniem procedury, lecz raczej z istniejącym wcześniej uszkodzeniem wewnętrznego zwieracza cewki moczowej w następstwie TURP. Wykonanie procedury TOOKAD-VTP jest przeciwwskazane u pacjentów, u których wykonano w przeszłości jakiekolwiek interwencje medyczne w obrębie prostaty, w wyniku których nastąpiło uszkodzenie wewnętrznego zwieracza cewki moczowej, w tym przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego (TURP) z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (patrz punkt 4.3). Nieswoiste zapalenie jelit U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku aktywnego nieswoistego zapalenia odbytnicy lub z innym stanem, który może zwiększać ryzyko powstania przetoki odbytniczo-cewkowej terapię TOOKAD-VTP należy stosować wyłącznie po przeprowadzeniu starannej oceny klinicznej (patrz punkt 4.3).- Zaburzenia krzepnięcia U pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia może wystąpić nadmierne krwawienie z powodu wkłucia igieł koniecznych do umiejscowienia włókien świetlnych.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Specjalne środki ostrozności

Może to również powodować powstawanie podbiegnięć krwawych, krwiomocz i (lub) miejscowy ból. Nie przewiduje się, aby wydłużony czas krzepnięcia miał zmniejszać skuteczność leczenia TOOKAD-VTP. Niemniej jednak zaleca się odstawienie leków wpływających na krzepnięcie w okresie przed i bezpośrednio po wykonaniu zabiegu VTP (patrz punkt 4.5) Dieta ograniczająca spożycie potasu Ten produkt leczniczy zawiera potas. Na ogół jedna dawka (3,66 mg/kg) zawiera poniżej 1 mmol (39 mg) potasu, czyli zasadniczo nie zawiera potasu. Ilość ta będzie jednak większa u pacjentów o masie ciała powyżej 115 kg. Należy to uwzględnić w przypadku pacjentów z upośledzoną czynnością nerek lub pacjentów stosujących dietę ograniczającą spożycie potasu, u których wzrost stężenia potasu w surowicy może zostać uznany za szkodliwy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Białka transportowe OATP1B1 i OATP1B3 Badania in vitro przewidują, że produkt TOOKAD podawany w stężeniach terapeutycznych najprawdopodobniej nie hamuje aktywności enzymów cytochromu P450, natomiast może hamować białka transportowe OATP1B1 i OATP1B3 (patrz punkt 5.2). Wielkości tej interakcji nie badano klinicznie, lecz nie można wykluczyć przejściowego wzrostu stężenia jednocześnie podawanych substratów OATP1B1 i OATP1B3 w osoczu. W dniu podania wlewu produktu TOOKAD i przez co najmniej 24 godziny po jego zakończeniu nie należy stosować produktów leczniczych będących substratami OATP1B1 lub OATP1B3 (repaglinidu, atorwastatyny, pitawastatyny, prawastatyny, rosuwastatyny, symwastatyny, bozentanu, gliburydu), w przypadku których zaobserwowano występowanie ciężkich zdarzeń niepożądanych zależnych od stężenia produktu.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie tych leków powinno odbywać się z zachowaniem ostrożności i pod ścisłym nadzorem. Fotosensybilizatory Produkty lecznicze wykazujące potencjalne działanie fotouczulające (takie jak tetracykliny, sulfonamidy, chinolony, fenotiazyny, leki hipoglikemizujące będące pochodnymi sulfonylomocznika, diuretyki tiazydowe, gryzeofulwyna lub amiodaron) należy odstawić co najmniej 10 dni przed procedurą wymagającą podania produktu TOOKAD i na okres co najmniej 3 dni po wykonaniu zabiegu, bądź należy je zastąpić innymi lekami niewykazującymi właściwości fotouczulających. Jeżeli nie jest możliwe odstawienie fotouczulającego produktu leczniczego (takiego jak amiodaron), pacjenta należy poinformować o zwiększonej nadwrażliwości na światło słoneczne i konieczności ochrony przed bezpośrednim działaniem światła przez dłuższy okres (patrz punkt 4.2). Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe Stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych i leków zmniejszających agregację płytek (np.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Interakcje

kwasu acetylosalicylowego) należy przerwać co najmniej 10 dni przed procedurą z zastosowaniem produktu TOOKAD. Stosowania produktów leczniczych zapobiegających agregacji płytek lub ją zmniejszających nie należy rozpoczynać przez co najmniej 3 dni po zabiegu.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja Jeżeli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietami zdolnymi do zajścia w ciąży, pacjent i (lub) jego partnerka powinni stosować skuteczną metodą antykoncepcyjną w celu zapobiegnięcia ciąży w okresie 90 dni po przeprowadzeniu procedury VTP. Ciąża i karmienie piersią Produkt TOOKAD nie jest wskazany do stosowania w leczeniu kobiet. Płodność Padeliporfin nie był badany pod kątem szkodliwego wpływ na rozrodczość i płodność. Natomiast w badaniach na zwierzętach obserwowano różne etapy spermatogenezy. U jednego samca z wakuolizacją otrzymującego wysokie dawki leku stwierdzono również minimalne zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego. Wszystkie te zmiany uznano za przypadkowe i prawdopodobnie związane z procedurą podania dożylnego.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy TOOKAD nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ jednak procedura obejmuje wprowadzenie do znieczulenia ogólnego, pacjenci nie powinni wykonywać skomplikowanych czynności, takich jak powadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn, w ciągu 24 godzin po zastosowaniu znieczulenia ogólnego.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych fazy II i III były zaburzenia układu moczowo-płciowego: dysuria (25,1%), zaburzenia wzwodu (21,1%), krwiomocz (19,6%), ból/krwiak krocza (15,3%), zatrzymanie moczu (13,3%), nagła potrzeba oddania moczu (9,0%), częstomocz (7,3%), infekcja dróg moczowych (5,5%), nietrzymanie moczu (5,3%) i brak wytrysku (5,0%). Obserwowano również niespecyficzne zdarzenia niepożądane, prawdopodobnie związane z zastosowaniem znieczulenia ogólnego: przejściowa amnezja globalna, bradykardia, arytmia zatokowa, migotanie przedsionków, hipotonia, skurcz oskrzeli, zapalenie gardła, przekrwienie błony śluzowej górnych dróg oddechowych, nudności, wymioty, zaparcia, gorączka, hipotonia pozabiegowa. Zgłaszano również przypadki hepatotoksyczności (1,5%), np. wzrost aktywności transaminaz. Wszystkie te powikłania miały łagodne nasilenie.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 poniżej wymieniono zgłaszane działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania określono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100). Tabela 1: Podsumowanie działań niepożądanych uznanych za związane ze stosowaniem produktu TOOKAD i (lub) badanego wyrobu medycznego i (lub) procedury w ramach badania w analizie połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa (N=398)

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Często	Zakażenia układu moczowo-płciowego1
Niezbyt często	Ropień gruczołu krokowego
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Obniżone libido
Zaburzenia afektywne
Nietrzymanie kału
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Ból głowy
Zawroty głowy
Rwa kulszowa
Zaburzenia czucia
Mrowienie
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Podrażnienie oczu
Fotofobia
Zaburzenia naczyniowe	Często	Krwiak
Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Duszność wysiłkowa
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Guzki krwawnicze odbytu
Uczucie dyskomfortu w okolicy odbytu2
Ból brzucha
Krwotok z odbytnicy3
Niezbyt często	Uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
Nieprawidłowy stolec
Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hepatotoksyczność4
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wylew krwawy
Niezbyt często	Wysypka
Rumień
Suchość skóry
Świąd
Odbarwienia skóry
Reakcje skórne
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból pleców5
Niezbyt często	Ból w pachwinie
Krwotok do mięśni
Wylew krwi do stawu
Ból mięśniowo-szkieletowy
Ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Zatrzymanie moczu
Krwiomocz
Dysuria6
Zaburzenia oddawania moczu7
Często	Zwężenie cewki moczowej
Nietrzymanie moczu8
Niezbyt często	Krwotok z moczowodu
Krwotok z cewki moczowej
Zaburzenia dróg moczowych
	Bardzo często	Ból krocza9

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi		Zaburzenia sprawności seksualnej(dotyczy mężczyzn)10
Często	Zapalenie gruczołu krokowego
Ból narządów płciowych11
Ból gruczołu krokowego12
Krew w nasieniu
Niezbyt często	Krwotok z narządów płciowych
Obrzęk prącia13
Krwotok z gruczołu krokowego
Obrzęk jąder
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Uczucie zmęczenia
Niezbyt często	Osłabienie
Ból w miejscu wprowadzenia cewnika
Nieprawidłowe zastosowanie urządzenia laserowego
Powstawanie podbiegnięć krwawych w miejscu podania wlewu
Guzek
Ból
Rumień w miejscu aplikacji
Badania diagnostyczne	Często	Zaburzenia krzepnięcia14
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi
Zwiększenie stężenia trójglicerydów wekrwi
Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy
Zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi
Zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi
Zwiększenie stężenia potasu we krwi
Zwiększenie stężenia frakcji lipoprotein o niskiej gęstości
Zwiększenie liczby neutrofilów
Zwiększenie stężenia PSA
Zmniejszenie masy ciała
Zwiększenie liczby krwinek białych
Obrażenia, zatrucie i powikłania po zabiegach	Często	Uraz krocza15
Niezbyt często	Powtórny zabieg chirurgiczny
Siniaki
Pozabiegowy wyciek moczu
Ból związany z wykonywaniem zabiegu
Pozabiegowa wydzielina
Upadki

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Działania niepożądane

Następujące terminy odnoszą się do grupy powiązanych zdarzeń opisujących stan medyczny, a nie do pojedynczego zdarzenia. 1. Zakażenia układu moczowo-płciowego (zakażenie układu moczowego, zapalenie jąder, zapalenie najądrza, zapalenie pęcherza moczowego). 2. Uczucie dyskomfortu w okolicy odbytu (ból odbytu, bolesne parcie na stolec). 3. Krwotok z odbytnicy (krwawienie z odbytu). 4. Hepatotoksyczność (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej). 5. Ból pleców (protruzja krążka międzykręgowego). 6. Dysuria (ból pęcherza moczowego, skurcz pęcherza moczowego, pęcherz moczowy hipertoniczny, skurcz cewki moczowej, ból w obrębie dróg moczowych). 7. Zaburzenia oddawania moczu (nagła potrzeba oddania moczu, częstomocz, nykturia, zmniejszony przepływ moczu, wysiłek przy oddawaniu moczu). 8. Nietrzymanie moczu (nietrzymanie moczu przy nagłym parciu, nietrzymanie moczu, wysiłkowe nietrzymanie moczu). 9.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Działania niepożądane

Ból krocza (ból okolicy miednicy). 10. Zaburzenia sprawności seksualnej u mężczyzn (zaburzenia wzwodu, brak wytrysku, dyspareunia, zaburzenia wytrysku, hipospermia, bolesny wytrysk, wytrysk wsteczny, zaburzenia sprawności seksualnej, zmniejszona objętość nasienia). 11. Ból narządów płciowych (ból prącia, ból jąder, ból moszny, niezakaźne zapalenie jąder, zapalenie powrózka nasiennego, siniaki narządów płciowych). 12. Ból gruczołu krokowego (zespół objawów spowodowanych przerostem gruczołu krokowego, zaburzenia gruczołu krokowego, zwłóknienie gruczołu krokowego). 13. Obrzęk prącia (zapalenie żołędzi i napletka). 14. Zaburzenia krzepnięcia (wzrost stężenia D-dimerów w wyniku rozpadu fibryny, wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy, wzrost wskaźnika INR). 15. Uraz krocza (krwiak pozabiegowy, martwica, krwiak krocza, krwiak okolicy miednicy).

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wzwodu W europejskim badaniu fazy III u 60 (30,5%) pacjentów w grupie poddanej procedurze TOOKAD-VTP wystąpiły zaburzenia wzwodu, a u 16 (8,1%) – brak wytrysku. U 53 (26,9%) pacjentów zaburzenia wzwodu występowały przez ponad 6 miesięcy, a u 34 (17,3%) spośród nich zaburzenia wzwodu nie ustąpiły do momentu zakończenia badania. Po ograniczeniu analizy do pacjentów, których poddano jednostronnej procedurze VTP, zaburzenia wzwodu utrzymywały się przez ponad 6 miesięcy u 33 (16,8%) pacjentów, a u 17 (8,6%) pacjentów w tej grupie zaburzenia wzwodu nie ustąpiły do momentu zakończenia badania. Zatrzymanie moczu W europejskim badaniu fazy III u 30 (15,2%) pacjentów wystąpiło zatrzymanie moczu. Mediana czasu do wystąpienia zatrzymania moczu wynosiła 3 dni (1-417). Mediana czasu trwania tego powikłania wynosiła 10 dni (1-344).

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Działania niepożądane

Zakażenia układu moczowo-płciowego Najczęściej występującymi rodzajami zakażeń są zapalenie jąder, zapalenie najądrza i zakażenia układu moczowego, w tym zapalenie pęcherza moczowego. W europejskim badaniu fazy III u 20 (10,2%) pacjentów w grupie poddanej procedurze TOOKAD-VTP wystąpiło zakażenie układu moczowo-płciowego. U 5 (2,5%) pacjentów zakażenie uznano za poważne. Mediana czasu do wystąpienia zakażenia układu moczowo-płciowego wynosiła 22,5 dnia (4-360). Mediana czasu trwania tego powikłania wynosiła 21 dni (4-197). Nietrzymanie moczu W europejskim badaniu fazy III u 25 (12,7%) pacjentów wystąpiło nietrzymanie moczu (w tym nietrzymanie moczu, wysiłkowe nietrzymanie moczu i nietrzymanie moczu przy nagłym parciu). Mediana czasu do wystąpienia nietrzymania moczu wynosiła 4 dni (1-142). U 18 pacjentów to zdarzenie niepożądane ustąpiło po średnim okresie trwania wynoszącym 63,5 dnia (1-360), a u 7 pacjentów powikłanie to nadal się utrzymywało w momencie zakończenia badania.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Działania niepożądane

Jedynie u 1 (0,5%) pacjenta stwierdzono ciężką postać (stopnia 3.) nietrzymania moczu. Żaden z tych pacjentów nie wymagał zabiegu operacyjnego w celu leczenia nietrzymania moczu. Uraz krocza, ból krocza i zapalenie gruczołu krokowego Uraz krocza i ból krocza stwierdzono u 46 (23,4%) pacjentów w kontrolowanym europejskim badaniu fazy III. W niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie leków przeciwbólowych w celu złagodzenia bólu krocza lub uczucia dyskomfortu w okolicy odbytu. U jednego pacjenta stwierdzono ból krocza stopnia 3., który wystąpił 35 tygodni po procedurze VTP i utrzymywał się przez około 35 tygodni, po czym ustąpił bez żadnych następstw. Zapalenie gruczołu krokowego wystąpiło u 7 (3,6%) pacjentów w kontrolowanym europejskim badaniu fazy III. U jednego pacjenta stwierdzono zapalenie gruczołu krokowego stopnia 3., uznane za poważne powikłanie, które wystąpiło 4 dni po procedurze VTP i utrzymywało się przez 31 dni, po czym ustąpiło bez żadnych następstw.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Działania niepożądane

Zwężenie cewki moczowej W kluczowym europejskim badaniu fazy III odnotowano zwężenie cewki moczowej o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u 2 (1,0%) pacjentów po 5 do 6 miesiącach od wykonania procedury. Powikłanie to wymagało przeprowadzenia zabiegu rozszerzenia cewki moczowej (patrz punkt 4.4). Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach fazy II dotyczących raka gruczołu krokowego i Specjalne Pozwolenie Martwica pozasterczowa Dwa przypadki nadmiernej martwicy pozasterczowej wystąpiły w wyniku nieprawidłowej kalibracji lasera, lecz nie wiązały się z żadnymi następstwami klinicznymi. Odnotowano jeden przypadek zewnętrznej przetoki cewkowej spowodowanej złym umiejscowieniem włókien (patrz punkt 4.4). Fototoksyczność U jednego pacjenta leczonego produktem TOOKAD w dawce 2 mg/kg stwierdzono niedokrwienną neuropatię nerwu wzrokowego stopnia 3. po 33 dniach od wykonania procedury VTP. Powikłanie to ustąpiło pozostawiając niewielki ubytek pola widzenia.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Działania niepożądane

Ropień gruczołu krokowego W badaniu przeprowadzonym w Ameryce Łacińskiej stwierdzono jedno ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci ropnia gruczołu krokowego, który uznano za ciężkie powikłanie, u pacjenta, u którego wykonano procedurę VTP jednostronnie. To powikłanie ustąpiło w ciągu trzech dni. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane kliniczne na temat przedawkowania produktu TOOKAD. U zdrowych ochotników stosowano dawki do 15 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu (co odpowiada 13,73 mg/kg padeliporfinu) bez fotoaktywacji, a 23 pacjentów było leczonych dawką 6 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu (co odpowiada 5,49 mg/kg padeliporfinu) i w żadnej z tych populacji nie stwierdzono istotnych kwestii dotyczących bezpieczeństwa. Jednak może nastąpić wydłużenie czasu utrzymywania się nadwrażliwości na światło i z tego względu zaleca się stosowanie środków ostrożności chroniących przed ekspozycją na światło przez dodatkowe 24 godziny (patrz punkt 4.4). Przedawkowanie światła laserowego może zwiększyć ryzyko niepożądanej martwicy pozasterczowej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Fotouczulacze stosowane w terapii fotodynamicznej/radioterapii, kod ATC: L01XD07 Mechanizm działania Padeliporfin jest zatrzymywany w układzie naczyniowym. Po aktywacji światłem laserowym o długości fali 753 nm, padeliporfin wywołuje kaskadę zdarzeń patofizjologicznych prowadzących do powstania ogniska martwicy w ciągu kilku dni. Aktywacja wewnątrz naświetlanego układu naczyniowego guza generuje wolne rodniki tlenowe (•OH, O

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

) wywołując miejscowe niedotlenienie, które powoduje uwalnianie wolnych rodników azotowych (•NO). Prowadzi to do przejściowej wazodylatacji tętnic, która powoduje uwalnianie substancji o działaniu naczynioskurczowym – endoteliny-1. Szybkie zużycie wolnych rodników •NO przez rodniki tlenowe prowadzi do powstania reaktywnej formy azotu (RNS) (np. peroksyazotynu), równolegle do skurczu tętnic. Dodatkowo uważa się, że upośledzona odkształcalność nasila agregację erytrocytów i powstawanie skrzepów krwi na styku unaczynienia tętniczego (tętnic doprowadzających krew) i mikrokrążenia guza, co prowadzi do niedrożności układu naczyniowego guza. Efekt ten jest nasilany przez indukowaną przez RNS apoptozę komórek śródbłonka i zapoczątkowanie samopowielanej martwicy komórek nowotworowych na drodze peroksydacji ich błon.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego, których poddano zabiegowi TOOKAD-VTP, martwicę obserwowano w badaniu obrazowym metodą rezonansu magnetycznego (RM) w dniu 7. Stwierdzono korelacje pomiędzy całkowitą dawką dostarczonej energii a rozległością martwicy zaobserwowanej w dniu 7. Wskaźnik LDI odpowiada stosunkowi skumulowanej długości naświetlanych końcówek włókien (cm) do objętości (cm3) docelowej strefy poddanej leczeniu. Docelowa strefa odpowiada płatowi, z którego pobrano dodatnie biopsje. Jej objętość jest mierzona po ustaleniu obrysu gruczołu krokowego przy pomocy oprogramowania do kontroli leczenia. W badaniach fazy II warunki leczenia odpowiadające wskaźnikowi LDI ≥1 wiązały się ze średnim współczynnikiem martwicy w docelowej strefie w dniu 7 wynoszącym 89% ± 20,75 w przypadku leczenia stosowanego jednostronnie.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik LDI ≥1 okazał się być związany z większą objętością obszaru martwicy w dniu 7 na podstawie badania RM i większym odsetkiem pacjentów z ujemnym wynikiem biopsji po 6 miesiącach w porównaniu ze wskaźnikiem LDI <1 (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono istotnej korelacji pomiędzy procentowym wskaźnikiem martwicy gruczołu krokowego w dniu 7 w badaniu RM a prawdopodobieństwem ujemnego wyniku biopsji gruczołu krokowego w okresie obserwacji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie fazy III (PCM301) W kluczowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu III fazy (PCM301), przeprowadzonym w 10 krajach europejskich zrandomizowano 413 pacjentów do grupy stosującej procedurę TOOKAD- VTP lub do grupy poddanej czynnemu nadzorowi (ang. active surveillance, AS). Głównymi kryteriami włączenia były rak gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka, tj.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

gruczolakorak gruczołu krokowego o maksymalnym wyniku w skali Gleason 3 + 3, dwa lub trzy dodatnie rdzenie (z utkaniem raka) i maksymalna długość rdzenia z utkaniem raka wynosząca 5 mm w dowolnym rdzeniu (co najmniej 3 mm w przypadku pacjentów z jednym tylko rdzeniem dodatnim), stopień zaawansowania klinicznego do T2a, PSA ≤10 ng/ml, objętość gruczołu krokowego równa lub większa od 25 cm3 i mniejsza od 70 cm3. Główne kryteria wykluczenia obejmowały dowolną wcześniejszą lub obecnie prowadzoną terapię raka gruczołu krokowego, wszelkie zabiegi chirurgiczne mające na celu leczenie łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, przewidywane średnie dalsze trwanie życia poniżej 10 lat, schorzenia uniemożliwiające zastosowanie znieczulenia ogólnego. Procedura VTP polegała na podaniu produktu TOOKAD w dawce 4 mg/kg w 10-minutowym wstrzyknięciu dożylnym, po którym następowało naświetlanie światłem laserowym o długości fali 753 nm przez 22 minuty i 15 sekund przy energii 200 J/cm włókna dostarczanej za pośrednictwem podawanych śródmiąższowo włókien optycznych wprowadzanych przezkroczowo do gruczołu krokowego.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku choroby występującej jednostronnie stosowano terapię ogniskową jednego płata gruczołu krokowego. W przypadku raka występującego obustronnie (stwierdzonego wyjściowo lub w okresie obserwacji) stosowano leczenie obustronne – jednocześnie lub następowo. Dozwolone było ponowne leczenie płatów, w których stwierdzono obecność raka po 12 miesiącach obserwacji. Czynny nadzór polegał na wykonywaniu seryjnych oznaczeń bezwzględnych wartości PSA i biopsji gruczołu krokowego pod kontrolą USG po 12 i 24 miesiącach. W badaniu wyznaczono dwa równorzędne podstawowe punkty końcowe dla terapii TOOKAD-VTP w porównaniu z czynnym nadzorem: – A: odsetek pacjentów, u których nie stwierdza się jednoznacznie raka na podstawie badania histopatologicznego po 24 miesiącach, – B: różnica pod względem odsetka niepowodzeń leczenia związanych z obserwowaną progresją raka gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka do grupy umiarkowanego lub wysokiego ryzyka.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rak gruczołu krokowego należący do grupy umiarkowanego/wysokiego ryzyka został zdefiniowany jako spełniający jedno z poniższych kryteriów: >3 rdzenie o jednoznacznym utkaniu raka; dominujące lub drugie co do częstości występowania utkanie opisane wynikiem ≥4 w skali Gleasona; co najmniej 1 rdzeń z utkaniem raka o długości >5 mm; PSA >10 ng/ml w 3 kolejnych oznaczeniach; rak gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania T3; przerzuty; zgon z powodu raka gruczołu krokowego-. U wszystkich pacjentów odnotowano wyjściowo wynik w skali Gleasona ≤3 + 3. W każdej tabeli przedstawiono również wyniki dotyczące pacjentów spełniających kryteria wskazania do stosowania (tj. pacjenci z jednostronnie występującym, miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka, z wykluczeniem populacji bardzo niskiego ryzyka). W tabeli 2 przedstawiono wyjściową charakterystykę pacjentów według podziału na grupy.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: PCM301 – Wyjściowa charakterystyka populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intention-To-Treat, ITT) i pacjentów spełniających kryteria wskazania do leczenia według podziału na grupy

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cecha	Populacja ITT	Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
Grupa stosująca terapię TOOKAD- VTPN = 206	Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 207	Grupa stosująca terapię TOOKAD– VTPN = 80	Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 78
Wiek (lata)
Średnia (SD)	64,2 (6,70)	62,9 (6,68)	63,9 (6,27)	62,3 (6,32)
Zakres: minimum, maksimum	45, 85	44, 79	48, 74	46, 73
Pacjenci w wieku >75 lat, n (%)	6 (2,9)	6 (2,9)	0	0
Choroba jednostronna, n (%)	157 (76,2)	163 (78,7)	80 (100)	78 (100)
Choroba obustronna, n (%)	49 (23,8)	44 (21,3)	Nie dotyczy	Nie dotyczy
Stopień zaawansowania klinicznego
T1, n (%)	178 (86,4)	180 (87,0)	66 (82,5)	71 (91,0)
T2a, n (%)	28 (13,6)	27 (13,0)	14 (17,5)	7 (9,0)
Łączna liczba rdzeni dodatnich
Średnia (SD)	2,1 (0,68)	2,0 (0,72)	2,2 (0,74)	2,1 (0,76)
Zakres: minimum, maksimum	1, 3	1, 3	1, 3	1, 3
Oszacowana objętość gruczołu krokowego (cm3)
Średnia (SD)	42,5 (12,49)	42,5 (11,76)	37,2 (9,67)	37,6 (9,63)
Zakres: minimum, maksimum	25, 70	25, 70	25, 68	25, 66
PSA (ng/ml)
Średnia (SD)	6,19 (2,114)	5,91 (2,049)	6,98 (1,796)	7,12 (1,704)
Zakres: minimum, maksimum	0,1, 10,0	0,5, 10,0	1,0, 10,0	3,1, 10,0

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 206 uczestników zrandomizowanych do terapii TOOKAD-VTP, 10 nie otrzymało leczenia z różnych powodów, takich jak wycofanie (się) z badania, spełnienie kryteriów wykluczenia z udziału, nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych i inne zdarzenia medyczne. W tabeli 3 przedstawiono równorzędne podstawowe punkty końcowe skuteczności w odniesieniu do całego gruczołu krokowego i leczonego płata (populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia). Tabela 3: PCM301 – Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności – Cały gruczoł krokowy i leczony(-e) płat(y)* – Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów, u których stwierdzono	Populacja ITT	Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
Grupastosująca terapię TOOKAD- VTPN = 206	Grupapoddana czynnemu nadzorowiN = 207	Grupastosująca terapię TOOKAD- VTPN = 80	Grupa poddanaczynnemu nadzorowi N = 78
A: Odsetek pacjentów, u których nie stwierdza się jednoznacznie raka na podstawie badania histopatologicznego po 24 miesiącach
Ujemny wynik biopsji, n (%)	101 (49,0)a	28 (13,5)a	36 (45,0)e	8 (10,3)e
Ujemny wynik biopsji w leczonym płacie*, n (%)	129 (62,6)b	40 (19,3)b	52 (65,0)f	11 (14,1)f
Brak wyniku biopsji, n (%)	38 (18,4)	86 (41,5)	11 (13,8)	34 (43,6)
Uczestnicy, których poddano terapii radykalnej będącej przyczyną braku biopsji,n (%)	12 (5,8)	55 (26,6)c	6 (7,5)	27 (34,6)
Inne przyczynyd, n (%)	26 (12,6)	31 (15,0)	5 (6,3)	7 (9,0)
Dodatni wynik biopsji, n (%)	67 (32,5)	93 (44,9)	33 (41,3)	36 (46,2)
Dodatni wynik biopsji w leczonym płacie*, n (%)	39 (18,9)	81 (39,1)	17 (21,3)	33 (42,3)
aWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 3,62 (2,50; 5,26); wartość p <0,001aWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 3,24 (2,41; 4,36); wartość p <0,001cW grupie 60 pacjentów poddanych terapii radykalnej, u 5 pacjentów wykonano biopsję w miesiącu 24dNa przykład: wycofanie (się) z badania, przyczyny medyczne, odmowa pacjentaeWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 4,39 (2,18; 8,83); wartość p <0,001fWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 4,61 (2,60; 8,16); wartość p <0,001
B: Różnica pod względem odsetka niepowodzeń leczenia związanych z obserwowaną progresją choroby
Liczba uczestników z progresją choroby w miesiącu 24, n (%)	58 (28,2)g	121 (58,5)g	27 (33,8)h	53 (67,9)h
Progresja do wyniku wskali Gleason ≥4	49 (23,8)	91 (44,0)	19 (23,8)	40 (51,3)
Liczba uczestników z progresją w leczonympłacie* w miesiącu 24, n (%)	24 (11,7)i	90 (43,5)i	7 (8,8)j	39 (50,0)j
gSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,34 (0,24; 0,46); wartość p ≤0,001hSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,31 (0,20; 0,50); wartość p ≤0,001iSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,17 (0,12; 0,27); wartość p ≤0,001jSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,11 (0,05; 0,25); wartość p ≤0,001

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Leczony(-e) płat(y) w grupie poddanej czynnemu nadzorowi zdefiniowano jako płat(y) z obecnością raka w badaniu wyjściowym. Drugorzędowym celem było określenie różnicy pomiędzy obiema grupami pod względem odsetka przypadków następowej radykalnej terapii raka gruczołu krokowego. Wśród 58 pacjentów, u których stwierdzono progresję choroby w grupie stosującej terapię TOOKAD-VTP, tylko 11 poddano leczeniu radykalnemu; u 18 pacjentów zastosowano powtórnie procedurę VTP, a 29 nie kontynuowało żadnego leczenia po zakończeniu badania. Wśród 121 pacjentów, u których stwierdzono progresję choroby w grupie poddanej czynnemu nadzorowi, 54 poddano leczeniu radykalnemu, a 67 nie otrzymało żadnego leczenia aktywnego po zakończeniu badania. Pacjentom w grupie poddanej czynnemu nadzorowi nie oferowano możliwości wykonania procedury VTP w późniejszym terminie.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas oceny ogólnej tolerancji leczenia w miesiącu 24, przy określaniu punktacji dla objawów ze strony gruczołu krokowego i sprawności seksualnej uwzględniono również pacjentów włączonych do badania, których poddano terapii radykalnej. Tabela 4: PCM301 – Liczba pacjentów, których poddano terapii radykalnej po 24 miesiącach – Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cecha	Populacja ITT	Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
Grupa stosująca terapię TOOKAD- VTPN = 206	Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 207	Grupa stosująca terapię TOOKAD- VTPN = 80	Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 78
Liczba pacjentów, którzy rozpoczęli terapięradykalną, n (%)	12 (5,8)	62 (29,9)	6 (7,5)	28 (35,9)
Liczba pacjentów, którzy rozpoczęli terapię radykalną po wystąpieniu progresji choroby, n (%)	11 (5,3)	54 (26,1)	5 (6,3)	25 (32,1)

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na powikłania ze strony dróg moczowych (IPSS) i sprawność seksualną (IIEF) po terapii TOOKAD-VTP Jak pokazano w tabeli 5, w badaniu PCM301 na podstawie skali IPSS (ang. International Prostate Symptoms Score – międzynarodowa skala oceny objawów towarzyszących chorobom prostaty) stwierdzono umiarkowany wzrost nasilenia objawów 7 dni po wykonaniu procedury VTP, zarówno w populacji ITT, jak i w grupie pacjentów spełniających kryteria wskazania do leczenia. Wyniki te uległy poprawie w miesiącu 3 i wróciły do wartości wyjściowych w miesiącu 6, po czym odnotowano dalszą poprawę do miesiąca 24. W grupie poddanej czynnemu nadzorowi, wynik w skali IPSS uległ nieznacznemu pogorszeniu z upływem czasu do miesiąca 24. Tabela 5: PCM301 – Wpływ na powikłania ze strony dróg moczowych (IPSS) – Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja ITT	Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
Grupa stosująca terapię TOOKAD-	Grupa poddana czynnemu	Grupa stosująca terapię TOOKAD-	Grupa poddana czynnemu
n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja
Wyjściowo	179	7,6 (6,09)	185	6,6 (5,30)	71	6,7 (5,69)	73	6,0 (4,34)
Dzień 7	180	14,8 (8,64)	Nie dotyczy	72	14,2 (8,89)	Nie dotyczy
Miesiąc 3	179	9,6 (6,86)	190	7,2 (5,75)	71	8,7 (5,72)	72	6,6 (5,11)
Miesiąc 6	182	7,5 (6,06)	189	6,8 (5,84)	74	6,4 (5,33)	73	6,3 (5,36)
Miesiąc 12	177	7,2 (5,85)	173	7,3 (5,95)	71	5,7 (5,01)	68	7,1 (5,75)
Miesiąc 24*	165	6,6 (5,47)	154	8,2 (6,47)	66	5,5 (5,34)	55	8,6 (6,56)

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Punktacja w miesiącu 24 uwzględnia pacjentów, których poddano terapii radykalnej Jak pokazano w tabeli 6, w grupie leczonej procedurą VTP w badaniu PCM301 punktacja dotycząca aspektów sprawności seksualnej w 15-pytaniowym kwestionariuszu IIEF-15 (ang. International Index of Erectile Function – międzynarodowy wskaźnik zaburzeń wzwodu) pokazała wyraźną redukcję objawów 7 dni po wykonaniu procedury VTP, po której następowała dalsza poprawa w kolejnych miesiącach do miesiąca 24, zarówno w populacji ITT, jak i w grupie pacjentów spełniających kryteria wskazania do leczenia. Tabela 6: PCM301 – Wpływ na sprawność seksualną (IIEF) – Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja ITT	Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
Grupa stosująca terapię TOOKAD-	Grupa poddana czynnemu	Grupa stosująca terapię TOOKAD-	Grupa poddana czynnemu
n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja
Wyjściowo	184	18,6 (10,22)	188	20,6 (9,92)	74	18,4 (10,31)	74	20,8 (10,02)
Dzień 7	165	11,5 (10,96)	Nie dotyczy	68	10,1 (10,82)	Nie dotyczy
Miesiąc 3	171	14,7 (10,48)	182	21,0 (9,84)	69	14,3 (10,81)	70	21,7 (9,95)
Miesiąc 6	176	16,1 (9,98)	185	20,4 (9,83)	68	16,9 (9,78)	72	20,6 (9,85)
Miesiąc 12	170	15,1 (10,28)	167	19,9 (10,29)	70	16,7 (10,18)	65	20,4 (10,44)
Miesiąc 24*	159	15,0 (10,70)	152	16,8 (11,17)	62	15,4 (11,11)	54	16,4 (11,10)

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Punktacja w miesiącu 24 uwzględnia pacjentów, których poddano terapii radykalnej

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu TOOKAD badano u 42 zdrowych mężczyzn (bez fotoaktywacji) i u 70 pacjentów z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego (po fotoaktywacji). Dystrybucja U zdrowych mężczyzn średnia objętość dystrybucji wynosiła od 0,064 do 0.279 l/kg w przypadku dawek wynoszących od 1,25 do 15 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu, co wskazuje na dystrybucję do płynu pozakomórkowego. Podobną średnią objętość dystrybucji obserwowano u pacjentów z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego, których leczono dawkami 2 i 4 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu (odpowiednio 0,09-0,10 l/kg). Sól dipotasowa padeliporfinu wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza ludzkiego (99%).- Badania in vitro wykazują, że mało prawdopodobne jest, aby produkt TOOKAD był substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 lub BSE.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Minimalny metabolizm padeliporfinu obserwowano w badaniach metabolizmu przeprowadzonych in vitro na mikrosomach i frakcjach S9 ludzkiej wątroby. W badaniach tych nie obserwowano żadnych metabolitów padeliporfinu. Nie przeprowadzono żadnych badań in vitro ani in vivo z zastosowaniem padeliporfinu znakowanego radioizotopem. Z tego względu nie można całkowicie wykluczyć możliwości, że zachodzą pewne przemiany metaboliczne padeliporfinu in vivo . Badania in vitro wykazują, że mało prawdopodobne jest, aby produkt TOOKAD był inhibitorem enzymów układu cytochromu CYP450. Badania in vitro wykazują, że produkt TOOKAD nie hamuje aktywności P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OCT1, BCRP i BSEP, natomiast może hamować oba białka transportowe OATP1B1 i OATP1B3 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Klirens soli dipotasowej padeliporfinu u zdrowych mężczyzn otrzymujących dawkę od 1,25 mg/kg do 15 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu wynosił od 0,0245 do 0,088 l/h/kg.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (popPK) oszacowany okres półtrwania wynosi 1,19 godz. ± 0,08 przy dawce 4 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu. Podobny średni zakres klirensu obserwowano u pacjentów z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego, których leczono dawkami 4 mg/kg i 2 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu (odpowiednio 0,04-0,06 l/h/kg). U zdrowych ludzi padeliporfin jest wydalany z moczem w bardzo małym stopniu (<0,2% dawki). Biorąc pod uwagę masę cząsteczkową i bardzo niski stopień wydalania cząsteczki z moczem, wydalanie z kałem jest najbardziej prawdopodobną drogą eliminacji tego związku u ludzi. Pacjenci w podeszłym wieku Bardzo niewielu pacjentów w wieku powyżej 75 lat włączono do badań, w których wykonywano pomiary farmakokinetyczne, zatem nie wiadomo, czy istnieje różnica pomiędzy tymi pacjentami w podeszłym wieku a pacjentami w wieku poniżej 75 lat (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość U zdrowych mężczyzn wykazano, że C max ma charakter liniowy dla dawek soli dipotasowej padeliporfinu wynoszących od 1,25 mg/kg do 15 mg/kg, co obejmuje zakres terapeutyczny. Wpływ zmiennych towarzyszących na właściwości farmakokinetyczne Wpływ wieku, masy ciała i rasy badano u zdrowych ochotników i u pacjentów. Wyniki badania dotyczącego farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że wiek, rasa, stan zdrowia i markery czynności wątroby najprawdopodobniej nie miały znacznego ani biologicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu TOOKAD. Masa ciała pacjentów (zakres 60-120 kg) miała niewielki wpływ na parametry farmakokinetyczne produktu TOOKAD w przypadku dawek wynoszących maksymalnie 5 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach genotoksyczności prowadzonych w warunkach in vitro stwierdzono, że padeliporfin wykazuje słaby potencjał do indukowania działania klastogennego podczas naświetlania promieniowaniem ultrafioletowym (UV); zjawisko to koreluje z mechanizmem działania (powstawania reaktywnych form tlenu). Wykazano, że padeliporfin ma działanie cytotoksyczne w obecności promieniowania UVA ( in vitro ) i jest uznawany za substancję fototoksyczną u świnek morskich ( in vivo ). Nie przeprowadzono badań padeliporfinu dotyczących działania rakotwórczego i szkodliwego wpływu na rozrodczość.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 5 lat Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu TOOKAD po rekonstytucji w 5% roztworze glukozy, w oryginalnej fiolce, przez okres 8 godzin w temperaturze 15°C-25°C oraz 5°C ± 3°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu. Za czas oraz warunki przechowywania gotowego do użycia produktu, który nie został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania TOOKAD 183 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta gumowym korkiem zabezpieczonym aluminiowym kapslem i przykrytym niebieskim plastikowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 183 mg padeliporfinu. Wielkość opakowania: 1 fiolka TOOKAD 366 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta gumowym korkiem zabezpieczonym aluminiowym kapslem i przykrytym białym plastikowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 366 mg padeliporfinu. Wielkość opakowania: 1 fiolka 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór należy przygotowywać w pomieszczeniu z ograniczonym dostępem światła. Produkt TOOKAD należy przygotować rozcieńczając proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań z: – 20 ml 5% roztworu glukozy w celu uzyskania produktu TOOKAD 183 mg, – 40 ml 5% roztworu glukozy w celu uzyskania produktu TOOKAD 366 mg.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 183 mg

Dane farmaceutyczne

Należy wykonywać delikatne ruchy obrotowe fiolką przez 2 minuty. Jeden mililitr przygotowanego roztworu zawiera 9,15 mg padeliporfinu. Fiolkę należy pozostawić w pozycji pionowej przez 3 minuty bez dodatkowego wstrząsania i poruszania. Ze względu na fotouczulujące właściwości produktu TOOKAD zawartość fiolki należy następnie przenieść do nieprzezroczystej strzykawki, którą należy trzymać w pozycji pionowej przez 3 minuty, aby upewnić się, że ewentualna piana opadła. W celu podania produktu leczniczego pacjentowi należy zastosować filtr iniekcyjny 0,22 µm i nieprzezroczystą rurkę infuzyjną. Następnie należy postępować ze strzykawką w sposób standardowy. Zrekonstytuowany roztwór ma ciemną barwę. Za czas oraz warunki przechowywania gotowego do użycia produktu, który nie został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkownik. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TOOKAD 183 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań TOOKAD 366 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TOOKAD 183 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 183 mg padeliporfinu (w postaci soli dipotasowej). TOOKAD 366 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 366 mg padeliporfinu (w postaci soli dipotasowej). Jeden ml zrekonstytuowanego roztworu zawiera 9,15 mg padeliporfinu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek jest liofilizatem o ciemnej barwie.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt TOOKAD jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym, jednostronnym gruczolakorakiem gruczołu krokowego z grupy małego ryzyka, których średnie dalsze trwanie życia wynosi ≥10 lat i u których stwierdza się: – stopień zaawansowania klinicznego T1c lub T2a, – wynik w skali Gleasona ≤6, na podstawie biopsji wykonanej techniką o wysokiej rozdzielczości – PSA ≤10 ng/ml, – 3 rdzenie zawierające utkanie raka (rdzenie dodatnie), przy maksymalnej długości rdzenia z utkaniem raka wynoszącej 5 mm w jednym dowolnym rdzeniu lub 1-2 rdzenie dodatnie z ≥50% zajęciem jednego z nich lub gęstością PSA ≥0,15 ng/ml/cm 3 .

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt TOOKAD jest przeznaczony wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych. Powinien on być stosowany wyłącznie przez fachowy personel wykwalifikowany w zakresie stosowania naczyniowej terapii fotodynamicznej (ang. vascular-targeted photodynamic therapy, VTP). Dawkowanie Zalecane dawkowanie produktu TOOKAD to jedna pojedyncza dawka zawierająca 3,66 mg/kg padeliporfinu. Produkt TOOKAD jest podawany w ramach ogniskowej terapii VTP. Procedura VTP jest wykonywana w znieczuleniu ogólnym po zabiegu oczyszczenia odbytnicy. Według uznania lekarza mogą zostać podane profilaktycznie antybiotyki i leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne. Nie zaleca się ponownego stosowania leczenia w obrębie tego samego płata ani sekwencyjnego leczenia przeciwległego płata gruczołu krokowego (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Dawkowanie

Przewiduje się, że ekspozycja na padeliporfin będzie zwiększona i (lub) wydłużona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie można podać żadnych szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu TOOKAD u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Produkt TOOKAD jest przeciwwskazany u pacjentów, u których rozpoznano cholestazę (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek Ponieważ produkt TOOKAD jest wydalany przez nerki w minimalnym stopniu, nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ten produkt leczniczy zawiera potas. Należy wziąć to pod uwagę (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności specjalnej modyfikacji dawki u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego TOOKAD u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu miejscowo zaawansowany rak gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Dawkowanie

Sposób podawania TOOKAD jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu TOOKAD przed podaniem, patrz punkt 6.6. Naświetlanie w celu fotoaktywacji produktu TOOKAD Roztwór jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 10 minut. Następnie gruczoł krokowy jest natychmiast naświetlany przez 22 minuty i 15 sekund światłem laserowym o długości fali 753 nm za pośrednictwem podawanych śródmiąższowo włókien optycznych pochodzących z urządzenia laserowego o mocy 150 mW/cm włókna, dostarczającego energię 200 J/cm. Umiejscowienie włókien optycznych należy zaplanować na początku procedury przy użyciu oprogramowania do kontroli leczenia. W trakcie procedury liczbę i długość włókien optycznych wybiera się w zależności od kształtu i wielkości gruczołu krokowego, a następnie włókna optyczne są dostarczane przezkroczowo do gruczołu krokowego pod kontrolą USG w celu uzyskania wskaźnika gęstości światła (ang. Light Density Index, LDI) ≥1 w tkance docelowej.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Dawkowanie

Leczenia nie należy stosować u pacjentów, u których nie można osiągnąć wskaźnika LDI ≥1 (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Wszystkie wcześniejsze interwencje medyczne w obrębie prostaty, w wyniku których nastąpiło uszkodzenie wewnętrznego zwieracza cewki moczowej, w tym przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego (TURP) z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Obecnie stosowane lub wcześniejsze leczenie raka gruczołu krokowego. U pacjentów, u których rozpoznano cholestazę. Występujące obecnie zaostrzenie nieswoistego zapalenia odbytnicy (patrz punkt 4.4). Wszelkie stany medyczne, które uniemożliwiają zastosowanie ogólnego znieczulenia lub inwazyjnych procedur medycznych.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Umiejscowienie guza Przed zastosowaniem leczenia należy dokładnie określić umiejscowienie guza i potwierdzić jego jednostronne występowanie za pomocą biopsji wykonanej techniką o wysokiej rozdzielczości, zgodnej z obowiązującą obecnie najlepszą praktyką, taką jak strategie oparte na wieloparametrycznym RM lub biopsje matrycowe. Jednoczesne leczenie obu płatów gruczołu krokowego było związane z gorszymi wynikami w badaniach klinicznych i z tego względu nie należy go przeprowadzać. Ponowne leczenie płata gruczołu krokowego po tej samej stronie lub sekwencyjne leczenie płata po przeciwstawnej stronie zastosowano u niedostatecznej liczby pacjentów, aby możliwe było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania drugiej procedury TOOKAD-VTP.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Specjalne środki ostrozności

Kontrola po zastosowaniu procedury TOOKAD – VTP Dostępne są ograniczone dane z biopsji wykonanych po okresie ponad 2 lat od zastosowania leczenia produktem TOOKAD, zatem nie określono długoterminowej skuteczności terapii. Po 12 i 24 miesiącach od zastosowania leczenia wykryto resztkową masę guza w biopsji kontrolnej leczonego płata, zazwyczaj poza leczonym obszarem, lecz sporadycznie – także w obrębie obszaru martwicy. Dostępne są ograniczone dane dotyczące wyników leczenia w długotrwałej obserwacji oraz potencjalnych następstw związanych z miejscowym bliznowaceniem po zastosowaniu produktu TOOKAD w przypadku progresji choroby. Dotychczas wykazano, że terapia TOOKAD-VTP opóźnia konieczność zastosowania radykalnej terapii i wystąpienie związanych z nią działań toksycznych. Potrzebny jest dłuższy okres obserwacji kontrolnej w celu stwierdzenia, czy terapia TOOKAD-VTP zapewnia wyleczenie u określonego odsetka pacjentów.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zastosowaniu terapii TOOKAD-VTP należy wykonać u pacjenta badanie per rectum (palcem przez odbytnicę, ang. digital rectal examination, DRE) i należy monitorować stężenie PSA w surowicy, w tym dokonać oceny dynamiki zmian stężenia PSA (czas podwojenia PSA i szybkość narastania PSA). Stężenie PSA należy oznaczać co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata po terapii VTP, a po upływie tego okresu co 6 miesięcy w celu oceny dynamiki zmian stężenia PSA (czas podwojenia PSA, szybkość narastania PSA). Zaleca się wykonywanie badania per rectum (DRE) co najmniej raz w roku lub częściej w przypadku wskazań klinicznych. Zaleca się wykonanie rutynowej biopsji 2-4 lata i 7 lat po terapii VTP, a dodatkowych biopsji – na podstawie oceny klinicznej lub oznaczenia PSA. Można wykonać wieloparametryczny RM w celu usprawnienia podejmowania decyzji terapeutycznych, lecz nie można nim obecnie zastąpić wykonania biopsji.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku dodatnich wyników biopsji, pacjentom, których wyniki przekroczą wartości progowe definiujące grupę niskiego ryzyka (tj. wynik w skali Gleasona >6, >3 rdzenie dodatnie lub długość dowolnego rdzenia >5 mm) należy zalecić poddanie się terapii radykalnej. Terapia radykalna po zastosowaniu procedury VTP Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności następczej terapii radykalnej (zabiegu chirurgicznego lub radioterapii). Dostępne są ograniczone informacje na temat bezpieczeństwa i skuteczności radykalnej prostatektomii po terapii TOOKAD-VTP. W małych seriach przypadków chirurgicznych zgłaszano przypadki guzów w stopniu zaawansowania T3, dodatnich marginesów i impotencji. W trwającym 24 miesiące kluczowym europejskim badaniu fazy III żadnego pacjenta nie poddano radykalnej radioterapii po zastosowaniu leczenia TOOKAD-VTP. Nadwrażliwość na światło Istnieje ryzyko nadwrażliwości skóry i oczu na światło po terapii TOOKAD-VTP.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Specjalne środki ostrozności

Ważne jest, aby wszyscy pacjenci przestrzegali opisanych poniżej środków ostrożności dotyczących ekspozycji na światło przez 48 godzin po wykonaniu procedury w celu zminimalizowania ryzyka uszkodzenia skóry i oczu. Pacjenci powinni unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (w tym wpadające przez okna) i wszelkiego źródła jasnego światła, zarówno wewnątrz jak i na zewnątrz budynków. Należą do nich solarium, monitory komputerowe oraz przyrządy medyczne emitujące jasne światło, takie jak oftalmoskop, otoskop i endoskop, których nie należy stosować w okresie 48 godzin po procedurze VTP. Kremy przeciwsłoneczne nie chronią przed promieniowaniem podczerwonym i z tego względu nie zapewniają dostatecznej ochrony. Jeżeli pacjent w trakcie hospitalizacji zgłasza dyskomfort dotyczący skóry lub oczu, należy zmniejszyć intensywność oświetlenia i podjąć dodatkowe działania mające na celu ochronę pacjenta przed źródłami sztucznego i naturalnego światła.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Specjalne środki ostrozności

Pierwsze 12 godzin po procedurze VTP Pacjent powinien nosić okulary ochronne i pozostawać pod nadzorem medycznym przez co najmniej 6 godzin w pokoju z ograniczonym dostępem światła. Pacjent może zostać wypisany ze szpitala tego samego dnia wieczorem, według uznania lekarza prowadzącego. Pacjent musi przebywać w miejscu z ograniczonym dostępem światła, nie narażając skóry i oczu na bezpośrednie działanie światła słonecznego. Pacjent może jedynie stosować lampy żarowe o maksymalnej mocy 60W lub ich odpowiedniki (tj. 6W w przypadku żarówek LED, 12W w przypadku energooszczędnych żarówek fluorescencyjnych). Pacjent może oglądać telewizję z odległości 2 metrów, a po upływie 6 godzin może korzystać z urządzeń elektronicznych takich jak smartfony, tablety i komputery. Jeśli pacjent musi wyjść na zewnątrz budynku w ciągu dnia, powinien założyć ochronną odzież i okulary zapewniające wysoki stopień ochrony w celu osłonięcia skóry i oczu przed dziennym światłem.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Specjalne środki ostrozności

12-48 godzin po procedurze VTP Pacjent może wychodzić na zewnątrz budynku w ciągu dnia, lecz tylko wtedy gdy niebo jest zachmurzone lub jeśli pozostaje w zacienionych miejscach. Pacjent powinien nosić ciemną odzież i zachować ostrożność wystawiając dłonie i twarz na działanie promieni słonecznych. Pacjent może wznowić normalną aktywność, a jego tolerancja bezpośredniego światła słonecznego wraca do normy po 48 godzinach od wykonania procedury. W badaniach klinicznych produktu TOOKAD nie podawano pacjentom z fotoalergicznym zapaleniem skóry, ani zaburzeniami skóry takimi jak porfiria lub nadwrażliwość na światło w wywiadzie. Jednakże ze względu na krótkotrwałe działanie produktu TOOKAD oczekuje się, że ryzyko nasilonej fototoksyczności będzie niskie, o ile pacjenci będą rygorystycznie przestrzegać środków ostrożności dotyczących ekspozycji na światło.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali wewnątrzgałkowo terapię anty-VEGF, może istnieć dodatkowe ryzyko nadwrażliwości oczu na światło. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej terapię przeciwko VEGF powinni chronić szczególnie oczy przed światłem w okresie 48 godzin po podaniu wstrzyknięcia produktu TOOKAD. Jednoczesne stosowanie działających układowo inhibitorów VEGF z produktem TOOKAD nie jest zalecane. Interakcje z produktami leczniczymi o właściwościach fotouczulających opisano w punkcie 4.5. Zaburzenia wzwodu Zaburzenia wzwodu mogą występować nawet jeżeli u pacjenta nie wykonano radykalnej prostatektomii. Częściowe zaburzenia wzwodu mogą występować wkrótce po zabiegu i mogą utrzymywać się przez ponad 6 miesięcy (patrz punkt 4.8). Martwica pozasterczowa Może wystąpić martwica pozasterczowa w tkance tłuszczowej okołosterczowej, która nie jest związana z objawami klinicznymi.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadmierna martwica pozasterczowa występowała w wyniku nieprawidłowej kalibracji lasera lub nieprawidłowego umiejscowienia włókien świetlnych (patrz punkt 4.8). Z tego względu istnieje potencjalne ryzyko uszkodzenia sąsiadujących struktur, takich jak pęcherz moczowy i (lub) odbytnica oraz utworzenia przetoki odbytniczo-cewkowej lub zewnętrznej. Odnotowano jeden przypadek powstania przetoki moczowej w wyniku nieprawidłowego umiejscowienia włókien. Należy starannie wykalibrować urządzenia i zastosować oprogramowanie do kontroli leczenia w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia istotnej klinicznie martwicy pozasterczowej. Zatrzymywanie moczu lub zwężenie cewki moczowej Pacjenci ze zwężeniem cewki moczowej lub zaburzeniami przepływu moczu w wywiadzie mogą być obciążeni większym ryzykiem zmniejszonego przepływu i zatrzymania moczu po procedurze TOOKAD-VTP.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Specjalne środki ostrozności

Zatrzymanie moczu występujące bezpośrednio po zabiegu powiązano z przejściowym obrzękiem gruczołu krokowego i na ogół powikłanie to wymagało jedynie krótkotrwałego ponownego cewnikowania. Osłabienie przepływu moczu spowodowane zwężeniem cewki moczowej występowało kilka miesięcy po wykonaniu zabiegu. W niektórych przypadkach lokalizacja zwężenia w części opuszkowej cewki sugerowała, że było ono spowodowane cewnikowaniem pęcherza moczowego. W innych przypadkach zwężenie cewki moczowej mogło być opóźnionym następstwem martwicy indukowanej procedurą TOOKAD-VTP Chociaż pacjentów z istniejącym już zwężeniem cewki moczowej wykluczano z udziału w badaniach klinicznych, istnieje potencjalne ryzyko większego zwężenia cewki moczowej po terapii TOOKAD- VTP w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.8). Nietrzymanie moczu Ryzyko uszkodzenia zwieracza można zminimalizować starannie planując umiejscowienie włókien przy pomocy oprogramowania do kontroli leczenia.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, których poddano wcześniej zabiegowi przezcewkowej prostatektomii (TURP) obserwowano bardzo nasilone, długotrwałe nietrzymanie moczu. Uznano, że to zdarzenie nie było związane z nieprawidłowym wykonaniem procedury, lecz raczej z istniejącym wcześniej uszkodzeniem wewnętrznego zwieracza cewki moczowej w następstwie TURP. Wykonanie procedury TOOKAD-VTP jest przeciwwskazane u pacjentów, u których wykonano w przeszłości jakiekolwiek interwencje medyczne w obrębie prostaty, w wyniku których nastąpiło uszkodzenie wewnętrznego zwieracza cewki moczowej, w tym przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego (TURP) z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (patrz punkt 4.3). Nieswoiste zapalenie jelit U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku aktywnego nieswoistego zapalenia odbytnicy lub z innym stanem, który może zwiększać ryzyko powstania przetoki odbytniczo-cewkowej terapię TOOKAD-VTP należy stosować wyłącznie po przeprowadzeniu starannej oceny klinicznej (patrz punkt 4.3).- Zaburzenia krzepnięcia U pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia może wystąpić nadmierne krwawienie z powodu wkłucia igieł koniecznych do umiejscowienia włókien świetlnych.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Specjalne środki ostrozności

Może to również powodować powstawanie podbiegnięć krwawych, krwiomocz i (lub) miejscowy ból. Nie przewiduje się, aby wydłużony czas krzepnięcia miał zmniejszać skuteczność leczenia TOOKAD-VTP. Niemniej jednak zaleca się odstawienie produktów leczniczych wpływających na krzepnięcie w okresie przed i bezpośrednio po wykonaniu zabiegu VTP (patrz punkt 4.5) Dieta ograniczająca spożycie potasu Ten produkt leczniczy zawiera potas. Na ogół jedna dawka (3,66 mg/kg) zawiera poniżej 1 mmol (39 mg) potasu, czyli zasadniczo nie zawiera potasu. Ilość ta będzie jednak większa u pacjentów o masie ciała powyżej 115 kg. Należy to uwzględnić w przypadku pacjentów z upośledzoną czynnością nerek lub pacjentów stosujących dietę ograniczającą spożycie potasu, u których wzrost stężenia potasu w surowicy może zostać uznany za szkodliwy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Białka transportowe OATP1B1 i OATP1B3 Badania in vitro przewidują, że produkt TOOKAD podawany w stężeniach terapeutycznych najprawdopodobniej nie hamuje aktywności enzymów cytochromu P450, natomiast może hamować białka transportowe OATP1B1 i OATP1B3 (patrz punkt 5.2). Wielkości tej interakcji nie badano klinicznie, lecz nie można wykluczyć przejściowego wzrostu stężenia jednocześnie podawanych substratów OATP1B1 i OATP1B3 w osoczu. W dniu podania wlewu produktu TOOKAD i przez co najmniej 24 godziny po jego zakończeniu nie należy stosować produktów leczniczych będących substratami OATP1B1 lub OATP1B3 (repaglinidu, atorwastatyny, pitawastatyny, prawastatyny, rosuwastatyny, symwastatyny, bozentanu, gliburydu), w przypadku których zaobserwowano występowanie ciężkich działań niepożądanych zależnych od stężenia produktu.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie tych leków powinno odbywać się z zachowaniem ostrożności i pod ścisłym nadzorem. Fotosensybilizatory Produkty lecznicze wykazujące potencjalne działanie fotouczulające (takie jak tetracykliny, sulfonamidy, chinolony, fenotiazyny, leki hipoglikemizujące będące pochodnymi sulfonylomocznika, diuretyki tiazydowe, gryzeofulwyna lub amiodaron) należy odstawić co najmniej 10 dni przed procedurą wymagającą podania produktu TOOKAD i na okres co najmniej 3 dni po wykonaniu zabiegu, bądź należy je zastąpić innymi lekami niewykazującymi właściwości fotouczulających. Jeżeli nie jest możliwe odstawienie fotouczulającego produktu leczniczego (takiego jak amiodaron), pacjenta należy poinformować o zwiększonej nadwrażliwości na światło słoneczne i konieczności ochrony przed bezpośrednim działaniem światła przez dłuższy okres (patrz punkt 4.2). Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe Stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych i leków zmniejszających agregację płytek (np.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Interakcje

kwasu acetylosalicylowego) należy przerwać co najmniej 10 dni przed procedurą z zastosowaniem produktu TOOKAD. Stosowania produktów leczniczych zapobiegających agregacji płytek lub ją zmniejszających nie należy rozpoczynać przez co najmniej 3 dni po zabiegu.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja Jeżeli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietami zdolnymi do zajścia w ciąży, pacjent i (lub) jego partnerka powinni stosować skuteczną metodą antykoncepcyjną w celu zapobiegnięcia ciąży w okresie 90 dni po przeprowadzeniu procedury VTP. Ciąża i karmienie piersią Produkt TOOKAD nie jest wskazany do stosowania w leczeniu kobiet. Płodność Padeliporfin nie był badany pod kątem szkodliwego wpływ na rozrodczość i płodność. Natomiast w badaniach na zwierzętach obserwowano różne etapy spermatogenezy. U jednego samca z wakuolizacją otrzymującego wysokie dawki leku stwierdzono również minimalne zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego. Wszystkie te zmiany uznano za przypadkowe i prawdopodobnie związane z procedurą podania dożylnego.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy TOOKAD nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ jednak procedura obejmuje wprowadzenie do znieczulenia ogólnego, pacjenci nie powinni wykonywać skomplikowanych czynności, takich jak powadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn, w ciągu 24 godzin po zastosowaniu znieczulenia ogólnego.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych fazy II i III były zaburzenia układu moczowo-płciowego: dysuria (25,1%), zaburzenia wzwodu (21,1%), krwiomocz (19,6%), ból/krwiak krocza (15,3%), zatrzymanie moczu (13,3%), nagła potrzeba oddania moczu (9,0%), częstomocz (7,3%), infekcja dróg moczowych (5,5%), nietrzymanie moczu (5,3%) i brak wytrysku (5,0%). Obserwowano również niespecyficzne zdarzenia niepożądane, prawdopodobnie związane z zastosowaniem znieczulenia ogólnego: przejściowa amnezja globalna, bradykardia, arytmia zatokowa, migotanie przedsionków, hipotonia, skurcz oskrzeli, zapalenie gardła, przekrwienie błony śluzowej górnych dróg oddechowych, nudności, wymioty, zaparcia, gorączka, hipotonia pozabiegowa. Zgłaszano również przypadki hepatotoksyczności (1,5%), np. wzrost aktywności transaminaz. Wszystkie te powikłania miały łagodne nasilenie.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 poniżej wymieniono zgłaszane działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania określono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100). Tabela 1: Podsumowanie działań niepożądanych uznanych za związane ze stosowaniem produktu TOOKAD i (lub) badanego wyrobu medycznego i (lub) procedury w ramach badania w analizie połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa (N=398)

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Często	Zakażenia układu moczowo-płciowego1
Niezbyt często	Ropień gruczołu krokowego
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Obniżone libido
Zaburzenia afektywne
Nietrzymanie kału
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Ból głowy
Zawroty głowy
Rwa kulszowa
Zaburzenia czucia
Mrowienie
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Podrażnienie oczu
Fotofobia
Zaburzenia naczyniowe	Często	Krwiak
Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Duszność wysiłkowa
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Guzki krwawnicze odbytu
Uczucie dyskomfortu w okolicy odbytu2
Ból brzucha
Krwotok z odbytnicy3
Niezbyt często	Uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
Nieprawidłowy stolec
Biegunka
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Często	Hepatotoksyczność4
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wylew krwawy
Niezbyt często	Wysypka
Rumień
Suchość skóry
Świąd
Odbarwienia skóry
Reakcje skórne
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból pleców5
Niezbyt często	Ból w pachwinie
Krwotok do mięśni
Wylew krwi do stawu
Ból mięśniowo-szkieletowy
Ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Zatrzymanie moczu
Krwiomocz
Dysuria6
Zaburzenia oddawania moczu7
Często	Zwężenie cewki moczowej
Nietrzymanie moczu8
Niezbyt często	Krwotok z moczowodu
Krwotok z cewki moczowej
Zaburzenia dróg moczowych
	Bardzo często	Ból krocza9

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Zaburzenia sprawności seksualnej (dotyczy mężczyzn)10
Często	Zapalenie gruczołu krokowego
Ból narządów płciowych11
Ból gruczołu krokowego12
Krew w nasieniu
Niezbyt często	Krwotok z narządów płciowych
Obrzęk prącia13
Krwotok z gruczołu krokowego
Obrzęk jąder
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Uczucie zmęczenia
Niezbyt często	Osłabienie
Ból w miejscu wprowadzenia cewnika
Nieprawidłowe zastosowanie urządzenialaserowego
Powstawanie podbiegnięć krwawych wmiejscu podania wlewu
Guzek
Ból
Rumień w miejscu aplikacji
Badania diagnostyczne	Często	Zaburzenia krzepnięcia14
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia dehydrogenazymleczanowej we krwi
Zwiększenie stężenia trójglicerydów wekrwi
Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy
Zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi
Zwiększenie stężenia fosfokinazykreatynowej we krwi
Zwiększenie stężenia potasu we krwi
Zwiększenie stężenia frakcji lipoprotein oniskiej gęstości
Zwiększenie liczby neutrofilów
Zwiększenie stężenia PSA
Zmniejszenie masy ciała
Zwiększenie liczby krwinek białych
Obrażenia, zatrucie i powikłania po zabiegach	Często	Uraz krocza15
Niezbyt często	Powtórny zabieg chirurgiczny
Siniaki
Pozabiegowy wyciek moczu
Ból związany z wykonywaniem zabiegu
Pozabiegowa wydzielina
Upadki

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Działania niepożądane

Następujące terminy odnoszą się do grupy działań niepożądanych opisujących stan medyczny, a nie do pojedynczego zdarzenia. 1. Zakażenia układu moczowo-płciowego (zakażenie układu moczowego, zapalenie jąder, zapalenie najądrza, zapalenie pęcherza moczowego). 2. Uczucie dyskomfortu w okolicy odbytu (ból odbytu, bolesne parcie na stolec). 3. Krwotok z odbytnicy (krwawienie z odbytu). 4. Hepatotoksyczność (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej). 5. Ból pleców (protruzja krążka międzykręgowego). 6. Dysuria (ból pęcherza moczowego, skurcz pęcherza moczowego, pęcherz moczowy hipertoniczny, skurcz cewki moczowej, ból w obrębie dróg moczowych). 7. Zaburzenia oddawania moczu (nagła potrzeba oddania moczu, częstomocz, nykturia, zmniejszony przepływ moczu, wysiłek przy oddawaniu moczu). 8. Nietrzymanie moczu (nietrzymanie moczu przy nagłym parciu, nietrzymanie moczu, wysiłkowe nietrzymanie moczu). 9.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Działania niepożądane

Ból krocza (ból okolicy miednicy). 10. Zaburzenia sprawności seksualnej u mężczyzn (zaburzenia wzwodu, brak wytrysku, dyspareunia, zaburzenia wytrysku, hipospermia, bolesny wytrysk, wytrysk wsteczny, zaburzenia sprawności seksualnej, zmniejszona objętość nasienia). 11. Ból narządów płciowych (ból prącia, ból jąder, ból moszny, niezakaźne zapalenie jąder, zapalenie powrózka nasiennego, siniaki narządów płciowych). 12. Ból gruczołu krokowego (zespół objawów spowodowanych przerostem gruczołu krokowego, zaburzenia gruczołu krokowego, zwłóknienie gruczołu krokowego). 13. Obrzęk prącia (zapalenie żołędzi i napletka). 14. Zaburzenia krzepnięcia (wzrost stężenia D-dimerów w wyniku rozpadu fibryny, wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy, wzrost wskaźnika INR). 15. Uraz krocza (krwiak pozabiegowy, martwica, krwiak krocza, krwiak okolicy miednicy).

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wzwodu W europejskim badaniu fazy III u 60 (30,5%) pacjentów w grupie poddanej procedurze TOOKAD-VTP wystąpiły zaburzenia wzwodu, a u 16 (8,1%) – brak wytrysku. U 53 (26,9%) pacjentów zaburzenia wzwodu występowały przez ponad 6 miesięcy, a u 34 (17,3%) spośród nich zaburzenia wzwodu nie ustąpiły do momentu zakończenia badania. Po ograniczeniu analizy do pacjentów, których poddano jednostronnej procedurze VTP, zaburzenia wzwodu utrzymywały się przez ponad 6 miesięcy u 33 (16,8%) pacjentów, a u 17 (8,6%) pacjentów w tej grupie zaburzenia wzwodu nie ustąpiły do momentu zakończenia badania. Zatrzymanie moczu W europejskim badaniu fazy III u 30 (15,2%) pacjentów wystąpiło zatrzymanie moczu. Mediana czasu do wystąpienia zatrzymania moczu wynosiła 3 dni (1-417). Mediana czasu trwania tego powikłania wynosiła 10 dni (1-344).

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Działania niepożądane

Zakażenia układu moczowo-płciowego Najczęściej występującymi rodzajami zakażeń są zapalenie jąder, zapalenie najądrza i zakażenia układu moczowego, w tym zapalenie pęcherza moczowego. W europejskim badaniu fazy III u 20 (10,2%) pacjentów w grupie poddanej procedurze TOOKAD-VTP wystąpiło zakażenie układu moczowo-płciowego. U 5 (2,5%) pacjentów zakażenie uznano za poważne. Mediana czasu do wystąpienia zakażenia układu moczowo-płciowego wynosiła 22,5 dnia (4-360). Mediana czasu trwania tego powikłania wynosiła 21 dni (4-197). Nietrzymanie moczu W europejskim badaniu fazy III u 25 (12,7%) pacjentów wystąpiło nietrzymanie moczu (w tym nietrzymanie moczu, wysiłkowe nietrzymanie moczu i nietrzymanie moczu przy nagłym parciu). Mediana czasu do wystąpienia nietrzymania moczu wynosiła 4 dni (1-142). U 18 pacjentów to działanie niepożądane ustąpiło po średnim okresie trwania wynoszącym 63,5 dnia (1-360), a u 7 pacjentów działanie to nadal się utrzymywało w momencie zakończenia badania.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Działania niepożądane

Jedynie u 1 (0,5%) pacjenta stwierdzono ciężką postać (stopnia 3.) nietrzymania moczu. Żaden z tych pacjentów nie wymagał zabiegu operacyjnego w celu leczenia nietrzymania moczu. Uraz krocza, ból krocza i zapalenie gruczołu krokowego Uraz krocza i ból krocza stwierdzono u 46 (23,4%) pacjentów w kontrolowanym europejskim badaniu fazy III. W niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie leków przeciwbólowych w celu złagodzenia bólu krocza lub uczucia dyskomfortu w okolicy odbytu. U jednego pacjenta stwierdzono ból krocza stopnia 3., który wystąpił 35 tygodni po procedurze VTP i utrzymywał się przez około 35 tygodni, po czym ustąpił bez żadnych następstw. Zapalenie gruczołu krokowego wystąpiło u 7 (3,6%) pacjentów w kontrolowanym europejskim badaniu fazy III. U jednego pacjenta stwierdzono zapalenie gruczołu krokowego stopnia 3., uznane za poważne powikłanie, które wystąpiło 4 dni po procedurze VTP i utrzymywało się przez 31 dni, po czym ustąpiło bez żadnych następstw.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Działania niepożądane

Zwężenie cewki moczowej W kluczowym europejskim badaniu fazy III odnotowano zwężenie cewki moczowej o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u 2 (1,0%) pacjentów po 5 do 6 miesiącach od wykonania procedury. Powikłanie to wymagało przeprowadzenia zabiegu rozszerzenia cewki moczowej (patrz punkt 4.4). Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach fazy II dotyczących raka gruczołu krokowego i Specjalne Pozwolenie Martwica pozasterczowa Dwa przypadki nadmiernej martwicy pozasterczowej wystąpiły w wyniku nieprawidłowej kalibracji lasera, lecz nie wiązały się z żadnymi następstwami klinicznymi. Odnotowano jeden przypadek zewnętrznej przetoki cewkowej spowodowanej złym umiejscowieniem włókien (patrz punkt 4.4). Fototoksyczność U jednego pacjenta leczonego produktem TOOKAD w dawce 2 mg/kg stwierdzono niedokrwienną neuropatię nerwu wzrokowego stopnia 3. po 33 dniach od wykonania procedury VTP. Powikłanie to ustąpiło pozostawiając niewielki ubytek pola widzenia.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Działania niepożądane

Ropień gruczołu krokowego W badaniu przeprowadzonym w Ameryce Łacińskiej stwierdzono jedno ciężkie działanie niepożądane w postaci ropnia gruczołu krokowego, który uznano za ciężkie powikłanie, u pacjenta, u którego wykonano procedurę VTP jednostronnie. To powikłanie ustąpiło w ciągu trzech dni. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane kliniczne na temat przedawkowania produktu TOOKAD. U zdrowych ochotników stosowano dawki do 15 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu (co odpowiada 13,73 mg/kg padeliporfinu) bez fotoaktywacji, a 23 pacjentów było leczonych dawką 6 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu (co odpowiada 5,49 mg/kg padeliporfinu) i w żadnej z tych populacji nie stwierdzono istotnych kwestii dotyczących bezpieczeństwa. Jednak może nastąpić wydłużenie czasu utrzymywania się nadwrażliwości na światło i z tego względu zaleca się stosowanie środków ostrożności chroniących przed ekspozycją na światło przez dodatkowe 24 godziny (patrz punkt 4.4). Przedawkowanie światła laserowego może zwiększyć ryzyko niepożądanej martwicy pozasterczowej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, fotouczulacze stosowane w terapii fotodynamicznej/radioterapii, kod ATC: L01XD07 Mechanizm działania Padeliporfin jest zatrzymywany w układzie naczyniowym. Po aktywacji światłem laserowym o długości fali 753 nm, padeliporfin wywołuje kaskadę zdarzeń patofizjologicznych prowadzących do powstania ogniska martwicy w ciągu kilku dni. Aktywacja wewnątrz naświetlanego układu

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

naczyniowego guza generuje wolne rodniki tlenowe (•OH, O

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

) wywołując miejscowe niedotlenienie, które powoduje uwalnianie wolnych rodników azotowych (•NO). Prowadzi to do przejściowej wazodylatacji tętnic, która powoduje uwalnianie substancji o działaniu naczynioskurczowym – endoteliny-1. Szybkie zużycie wolnych rodników •NO przez rodniki tlenowe prowadzi do powstania reaktywnej formy azotu (RNS) (np. peroksyazotynu), równolegle do skurczu tętnic. Dodatkowo uważa się, że upośledzona odkształcalność nasila agregację erytrocytów i powstawanie skrzepów krwi na styku unaczynienia tętniczego (tętnic doprowadzających krew) i mikrokrążenia guza, co prowadzi do niedrożności układu naczyniowego guza. Efekt ten jest nasilany przez indukowaną przez RNS apoptozę komórek śródbłonka i zapoczątkowanie samopowielanej martwicy komórek nowotworowych na drodze peroksydacji ich błon.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego, których poddano zabiegowi TOOKAD-VTP, martwicę obserwowano w badaniu obrazowym metodą rezonansu magnetycznego (RM) w dniu 7. Stwierdzono korelacje pomiędzy całkowitą dawką dostarczonej energii a rozległością martwicy zaobserwowanej w dniu 7. Wskaźnik LDI odpowiada stosunkowi skumulowanej długości naświetlanych końcówek włókien (cm) do objętości (cm3) docelowej strefy poddanej leczeniu. Docelowa strefa odpowiada płatowi, z którego pobrano dodatnie biopsje. Jej objętość jest mierzona po ustaleniu obrysu gruczołu krokowego przy pomocy oprogramowania do kontroli leczenia. W badaniach fazy II warunki leczenia odpowiadające wskaźnikowi LDI ≥1 wiązały się ze średnim współczynnikiem martwicy w docelowej strefie w dniu 7 wynoszącym 89% ± 20,75 w przypadku leczenia stosowanego jednostronnie.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik LDI ≥1 okazał się być związany z większą objętością obszaru martwicy w dniu 7 na podstawie badania RM i większym odsetkiem pacjentów z ujemnym wynikiem biopsji po 6 miesiącach w porównaniu ze wskaźnikiem LDI <1 (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono istotnej korelacji pomiędzy procentowym wskaźnikiem martwicy gruczołu krokowego w dniu 7 w badaniu RM a prawdopodobieństwem ujemnego wyniku biopsji gruczołu krokowego w okresie obserwacji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie fazy III (PCM301) W kluczowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu III fazy (PCM301), przeprowadzonym w 10 krajach europejskich zrandomizowano 413 pacjentów do grupy stosującej procedurę TOOKAD- VTP lub do grupy poddanej czynnemu nadzorowi (ang. active surveillance, AS). Głównymi kryteriami włączenia były rak gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka, tj.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

gruczolakorak gruczołu krokowego o maksymalnym wyniku w skali Gleason 3 + 3, dwa lub trzy dodatnie rdzenie (z utkaniem raka) i maksymalna długość rdzenia z utkaniem raka wynosząca 5 mm w dowolnym rdzeniu (co najmniej 3 mm w przypadku pacjentów z jednym tylko rdzeniem dodatnim), stopień zaawansowania klinicznego do T2a, PSA ≤10 ng/ml, objętość gruczołu krokowego równa lub większa od 25 cm3 i mniejsza od 70 cm3. Główne kryteria wykluczenia obejmowały dowolną wcześniejszą lub obecnie prowadzoną terapię raka gruczołu krokowego, wszelkie zabiegi chirurgiczne mające na celu leczenie łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, przewidywane średnie dalsze trwanie życia poniżej 10 lat, schorzenia uniemożliwiające zastosowanie znieczulenia ogólnego. Procedura VTP polegała na podaniu produktu TOOKAD w dawce 4 mg/kg w 10-minutowym wstrzyknięciu dożylnym, po którym następowało naświetlanie światłem laserowym o długości fali 753 nm przez 22 minuty i 15 sekund przy energii 200 J/cm włókna dostarczanej za pośrednictwem podawanych śródmiąższowo włókien optycznych wprowadzanych przezkroczowo do gruczołu krokowego.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku choroby występującej jednostronnie stosowano terapię ogniskową jednego płata gruczołu krokowego. W przypadku raka występującego obustronnie (stwierdzonego wyjściowo lub w okresie obserwacji) stosowano leczenie obustronne – jednocześnie lub następowo. Dozwolone było ponowne leczenie płatów, w których stwierdzono obecność raka po 12 miesiącach obserwacji. Czynny nadzór polegał na wykonywaniu seryjnych oznaczeń bezwzględnych wartości PSA i biopsji gruczołu krokowego pod kontrolą USG po 12 i 24 miesiącach. W badaniu wyznaczono dwa równorzędne podstawowe punkty końcowe dla terapii TOOKAD-VTP w porównaniu z czynnym nadzorem: – A: odsetek pacjentów, u których nie stwierdza się jednoznacznie raka na podstawie badania histopatologicznego po 24 miesiącach, – B: różnica pod względem odsetka niepowodzeń leczenia związanych z obserwowaną progresją raka gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka do grupy umiarkowanego lub wysokiego ryzyka.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rak gruczołu krokowego należący do grupy umiarkowanego/wysokiego ryzyka został zdefiniowany jako spełniający jedno z poniższych kryteriów: >3 rdzenie o jednoznacznym utkaniu raka; dominujące lub drugie co do częstości występowania utkanie opisane wynikiem ≥4 w skali Gleasona; co najmniej 1 rdzeń z utkaniem raka o długości >5 mm; PSA >10 ng/ml w 3 kolejnych oznaczeniach; rak gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania T3; przerzuty; zgon z powodu raka gruczołu krokowego-. U wszystkich pacjentów odnotowano wyjściowo wynik w skali Gleasona ≤3 + 3. W każdej tabeli przedstawiono również wyniki dotyczące pacjentów spełniających kryteria wskazania do stosowania (tj. pacjenci z jednostronnie występującym, miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka, z wykluczeniem populacji bardzo niskiego ryzyka). W tabeli 2 przedstawiono wyjściową charakterystykę pacjentów według podziału na grupy.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: PCM301 – Wyjściowa charakterystyka populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intention-To-Treat, ITT) i pacjentów spełniających kryteria wskazania do leczenia według podziału na grupy

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cecha	Populacja ITT	Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
Grupa stosująca terapię TOOKAD- VTPN = 206	Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 207	Grupa stosująca terapię TOOKAD– VTPN = 80	Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 78
Wiek (lata)
Średnia (SD)	64,2 (6,70)	62,9 (6,68)	63,9 (6,27)	62,3 (6,32)
Zakres: minimum, maksimum	45, 85	44, 79	48, 74	46, 73
Pacjenci w wieku >75 lat, n (%)	6 (2,9)	6 (2,9)	0	0
Choroba jednostronna, n (%)	157 (76,2)	163 (78,7)	80 (100)	78 (100)
Choroba obustronna, n (%)	49 (23,8)	44 (21,3)	Nie dotyczy	Nie dotyczy
Stopień zaawansowania klinicznego
T1, n (%)	178 (86,4)	180 (87,0)	66 (82,5)	71 (91,0)
T2a, n (%)	28 (13,6)	27 (13,0)	14 (17,5)	7 (9,0)
Łączna liczba rdzeni dodatnich
Średnia (SD)	2,1 (0,68)	2,0 (0,72)	2,2 (0,74)	2,1 (0,76)
Zakres: minimum, maksimum	1, 3	1, 3	1, 3	1, 3
Oszacowana objętość gruczołu krokowego (cm3)
Średnia (SD)	42,5 (12,49)	42,5 (11,76)	37,2 (9,67)	37,6 (9,63)
Zakres: minimum, maksimum	25, 70	25, 70	25, 68	25, 66
PSA (ng/ml)
Średnia (SD)	6,19 (2,114)	5,91 (2,049)	6,98 (1,796)	7,12 (1,704)
Zakres: minimum, maksimum	0,1, 10,0	0,5, 10,0	1,0, 10,0	3,1, 10,0

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 206 uczestników zrandomizowanych do terapii TOOKAD-VTP, 10 nie otrzymało leczenia z różnych powodów, takich jak wycofanie (się) z badania, spełnienie kryteriów wykluczenia z udziału, nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych i inne zdarzenia medyczne. W tabeli 3 przedstawiono równorzędne podstawowe punkty końcowe skuteczności w odniesieniu do całego gruczołu krokowego i leczonego płata (populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia). Tabela 3: PCM301 – Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności – Cały gruczoł krokowy i leczony(-e) płat(y)* – Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów, u których stwierdzono	Populacja ITT	Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
Grupastosująca terapię TOOKAD- VTPN = 206	Grupapoddana czynnemu nadzorowiN = 207	Grupastosująca terapię TOOKAD- VTPN = 80	Grupa poddanaczynnemu nadzorowi N = 78
A: Odsetek pacjentów, u których nie stwierdza się jednoznacznie raka na podstawie badaniahistopatologicznego po 24 miesiącach
Ujemny wynik biopsji, n (%)	101 (49,0)a	28 (13,5)a	36 (45,0)e	8 (10,3)e
Ujemny wynik biopsji wleczonym płacie*, n (%)	129 (62,6)b	40 (19,3)b	52 (65,0)f	11 (14,1)f
Brak wyniku biopsji, n (%)	38 (18,4)	86 (41,5)	11 (13,8)	34 (43,6)
Uczestnicy, których poddano terapii radykalnej będącej przyczyną braku biopsji,n (%)	12 (5,8)	55 (26,6)c	6 (7,5)	27 (34,6)
Inne przyczynyd, n (%)	26 (12,6)	31 (15,0)	5 (6,3)	7 (9,0)
Dodatni wynik biopsji, n (%)	67 (32,5)	93 (44,9)	33 (41,3)	36 (46,2)
Dodatni wynik biopsji w leczonym płacie*, n (%)	39 (18,9)	81 (39,1)	17 (21,3)	33 (42,3)
aWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 3,62 (2,50; 5,26); wartość p <0,001aWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 3,24 (2,41; 4,36); wartość p <0,001cW grupie 60 pacjentów poddanych terapii radykalnej, u 5 pacjentów wykonano biopsję w miesiącu 24dNa przykład: wycofanie (się) z badania, przyczyny medyczne, odmowa pacjentaeWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 4,39 (2,18; 8,83); wartość p <0,001fWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 4,61 (2,60; 8,16); wartość p <0,001
B: Różnica pod względem odsetka niepowodzeń leczenia związanych z obserwowanąprogresją choroby
Liczba uczestników z progresją choroby wmiesiącu 24, n (%)	58 (28,2)g	121 (58,5)g	27 (33,8)h	53 (67,9)h
Progresja do wyniku wskali Gleason ≥4	49 (23,8)	91 (44,0)	19 (23,8)	40 (51,3)
Liczba uczestników z progresją w leczonym płacie* w miesiącu 24, n(%)	24 (11,7)i	90 (43,5)i	7 (8,8)j	39 (50,0)j
gSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,34 (0,24; 0,46); wartość p ≤0,001hSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,31 (0,20; 0,50); wartość p ≤0,001iSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,17 (0,12; 0,27); wartość p ≤0,001jSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,11 (0,05; 0,25); wartość p ≤0,001

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Leczony(-e) płat(y) w grupie poddanej czynnemu nadzorowi zdefiniowano jako płat(y) z obecnością raka w badaniu wyjściowym. Drugorzędowym celem było określenie różnicy pomiędzy obiema grupami pod względem odsetka przypadków następowej radykalnej terapii raka gruczołu krokowego. Wśród 58 pacjentów, u których stwierdzono progresję choroby w grupie stosującej terapię TOOKAD-VTP, tylko 11 poddano leczeniu radykalnemu; u 18 pacjentów zastosowano powtórnie procedurę VTP, a 29 nie kontynuowało żadnego leczenia po zakończeniu badania. Wśród 121 pacjentów, u których stwierdzono progresję choroby w grupie poddanej czynnemu nadzorowi, 54 poddano leczeniu radykalnemu, a 67 nie otrzymało żadnego leczenia aktywnego po zakończeniu badania. Pacjentom w grupie poddanej czynnemu nadzorowi nie oferowano możliwości wykonania procedury VTP w późniejszym terminie.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas oceny ogólnej tolerancji leczenia w miesiącu 24, przy określaniu punktacji dla objawów ze strony gruczołu krokowego i sprawności seksualnej uwzględniono również pacjentów włączonych do badania, których poddano terapii radykalnej. Tabela 4: PCM301 – Liczba pacjentów, których poddano terapii radykalnej po 24 miesiącach – Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cecha	Populacja ITT	Pacjenci spełniający kryteriawskazania do leczenia
Grupa stosująca terapię TOOKAD- VTPN = 206	Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 207	Grupa stosująca terapię TOOKAD- VTPN = 80	Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 78
Liczba pacjentów, którzyrozpoczęli terapię radykalną, n (%)	12 (5,8)	62 (29,9)	6 (7,5)	28 (35,9)
Liczba pacjentów, którzy rozpoczęli terapię radykalną po wystąpieniu progresji choroby, n (%)	11 (5,3)	54 (26,1)	5 (6,3)	25 (32,1)

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na powikłania ze strony dróg moczowych (IPSS) i sprawność seksualną (IIEF) po terapii TOOKAD-VTP Jak pokazano w tabeli 5, w badaniu PCM301 na podstawie skali IPSS (ang. International Prostate Symptoms Score – międzynarodowa skala oceny objawów towarzyszących chorobom prostaty) stwierdzono umiarkowany wzrost nasilenia objawów 7 dni po wykonaniu procedury VTP, zarówno w populacji ITT, jak i w grupie pacjentów spełniających kryteria wskazania do leczenia. Wyniki te uległy poprawie w miesiącu 3 i wróciły do wartości wyjściowych w miesiącu 6, po czym odnotowano dalszą poprawę do miesiąca 24. W grupie poddanej czynnemu nadzorowi, wynik w skali IPSS uległ nieznacznemu pogorszeniu z upływem czasu do miesiąca 24. Tabela 5: PCM301 – Wpływ na powikłania ze strony dróg moczowych (IPSS) – Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja ITT	Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
Grupa stosująca terapię TOOKAD-	Grupa poddana czynnemu	Grupa stosująca terapię TOOKAD-	Grupa poddana czynnemu
n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja
Wyjściowo	179	7,6 (6,09)	185	6,6 (5,30)	71	6,7 (5,69)	73	6,0 (4,34)
Dzień 7	180	14,8 (8,64)	Nie dotyczy	72	14,2 (8,89)	Nie dotyczy
Miesiąc 3	179	9,6 (6,86)	190	7,2 (5,75)	71	8,7 (5,72)	72	6,6 (5,11)
Miesiąc 6	182	7,5 (6,06)	189	6,8 (5,84)	74	6,4 (5,33)	73	6,3 (5,36)
Miesiąc 12	177	7,2 (5,85)	173	7,3 (5,95)	71	5,7 (5,01)	68	7,1 (5,75)
Miesiąc24*	165	6,6 (5,47)	154	8,2 (6,47)	66	5,5 (5,34)	55	8,6 (6,56)

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Punktacja w miesiącu 24 uwzględnia pacjentów, których poddano terapii radykalnej Jak pokazano w tabeli 6, w grupie leczonej procedurą VTP w badaniu PCM301 punktacja dotycząca aspektów sprawności seksualnej w 15-pytaniowym kwestionariuszu IIEF-15 (ang. International Index of Erectile Function – międzynarodowy wskaźnik zaburzeń wzwodu) pokazała wyraźną redukcję objawów 7 dni po wykonaniu procedury VTP, po której następowała dalsza poprawa w kolejnych miesiącach do miesiąca 24, zarówno w populacji ITT, jak i w grupie pacjentów spełniających kryteria wskazania do leczenia. Tabela 6: PCM301 – Wpływ na sprawność seksualną (IIEF) – Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja ITT	Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
Grupa stosująca terapię TOOKAD-	Grupa poddana czynnemu	Grupa stosująca terapię TOOKAD-	Grupa poddana czynnemu
n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja
Wyjściowo	184	18,6 (10,22)	188	20,6 (9,92)	74	18,4 (10,31)	74	20,8 (10,02)
Dzień 7	165	11,5 (10,96)	Nie dotyczy	68	10,1 (10,82)	Nie dotyczy
Miesiąc 3	171	14,7 (10,48)	182	21,0 (9,84)	69	14,3 (10,81)	70	21,7 (9,95)
Miesiąc 6	176	16,1 (9,98)	185	20,4 (9,83)	68	16,9 (9,78)	72	20,6 (9,85)
Miesiąc 12	170	15,1 (10,28)	167	19,9 (10,29)	70	16,7 (10,18)	65	20,4 (10,44)
Miesiąc24*	159	15,0 (10,70)	152	16,8 (11,17)	62	15,4 (11,11)	54	16,4 (11,10)

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Punktacja w miesiącu 24 uwzględnia pacjentów, których poddano terapii radykalnej

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu TOOKAD badano u 42 zdrowych mężczyzn (bez fotoaktywacji) i u 70 pacjentów z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego (po fotoaktywacji). Dystrybucja U zdrowych mężczyzn średnia objętość dystrybucji wynosiła od 0,064 do 0.279 l/kg w przypadku dawek wynoszących od 1,25 do 15 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu, co wskazuje na dystrybucję do płynu pozakomórkowego. Podobną średnią objętość dystrybucji obserwowano u pacjentów z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego, których leczono dawkami 2 i 4 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu (odpowiednio 0,09-0,10 l/kg). Sól dipotasowa padeliporfinu wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza ludzkiego (99%).- Badania in vitro wykazują, że mało prawdopodobne jest, aby produkt TOOKAD był substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 lub BSE.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Minimalny metabolizm padeliporfinu obserwowano w badaniach metabolizmu przeprowadzonych in vitro na mikrosomach i frakcjach S9 ludzkiej wątroby. W badaniach tych nie obserwowano żadnych metabolitów padeliporfinu. Nie przeprowadzono żadnych badań in vitro ani in vivo z zastosowaniem padeliporfinu znakowanego radioizotopem. Z tego względu nie można całkowicie wykluczyć możliwości, że zachodzą pewne przemiany metaboliczne padeliporfinu in vivo . Badania in vitro wykazują, że mało prawdopodobne jest, aby produkt TOOKAD był inhibitorem enzymów układu cytochromu CYP450. Badania in vitro wykazują, że produkt TOOKAD nie hamuje aktywności P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OCT1, BCRP i BSEP, natomiast może hamować oba białka transportowe OATP1B1 i OATP1B3 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Klirens soli dipotasowej padeliporfinu u zdrowych mężczyzn otrzymujących dawkę od 1,25 mg/kg do 15 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu wynosił od 0,0245 do 0,088 l/h/kg.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (popPK) oszacowany okres półtrwania wynosi 1,19 godz. ± 0,08 przy dawce 4 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu. Podobny średni zakres klirensu obserwowano u pacjentów z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego, których leczono dawkami 4 mg/kg i 2 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu (odpowiednio 0,04-0,06 l/h/kg). U zdrowych ludzi padeliporfin jest wydalany z moczem w bardzo małym stopniu (<0,2% dawki). Biorąc pod uwagę masę cząsteczkową i bardzo niski stopień wydalania cząsteczki z moczem, wydalanie z kałem jest najbardziej prawdopodobną drogą eliminacji tego związku u ludzi. Pacjenci w podeszłym wieku Bardzo niewielu pacjentów w wieku powyżej 75 lat włączono do badań, w których wykonywano pomiary farmakokinetyczne, zatem nie wiadomo, czy istnieje różnica pomiędzy tymi pacjentami w podeszłym wieku a pacjentami w wieku poniżej 75 lat (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość U zdrowych mężczyzn wykazano, że C max ma charakter liniowy dla dawek soli dipotasowej padeliporfinu wynoszących od 1,25 mg/kg do 15 mg/kg, co obejmuje zakres terapeutyczny. Wpływ zmiennych towarzyszących na właściwości farmakokinetyczne Wpływ wieku, masy ciała i rasy badano u zdrowych ochotników i u pacjentów. Wyniki badania dotyczącego popPK wykazały, że wiek, rasa, stan zdrowia i markery czynności wątroby najprawdopodobniej nie miały znacznego ani biologicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu TOOKAD. Masa ciała pacjentów (zakres 60-120 kg) miała niewielki wpływ na parametry farmakokinetyczne produktu TOOKAD w przypadku dawek wynoszących maksymalnie 5 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach genotoksyczności prowadzonych w warunkach in vitro stwierdzono, że padeliporfin wykazuje słaby potencjał do indukowania działania klastogennego podczas naświetlania promieniowaniem ultrafioletowym (UV); zjawisko to koreluje z mechanizmem działania (powstawania reaktywnych form tlenu). Wykazano, że padeliporfin ma działanie cytotoksyczne w obecności promieniowania UVA ( in vitro ) i jest uznawany za substancję fototoksyczną u świnek morskich ( in vivo ). Nie przeprowadzono badań padeliporfinu dotyczących działania rakotwórczego i szkodliwego wpływu na rozrodczość.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 5 lat Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu TOOKAD po rekonstytucji w 5% roztworze glukozy, w oryginalnej fiolce, przez okres 8 godzin w temperaturze 15°C-25°C oraz 5°C ± 3°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu. Za czas oraz warunki przechowywania gotowego do użycia produktu, który nie został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania TOOKAD 183 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta gumowym korkiem zabezpieczonym aluminiowym kapslem i przykrytym niebieskim plastikowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 183 mg padeliporfinu. Wielkość opakowania: 1 fiolka TOOKAD 366 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta gumowym korkiem zabezpieczonym aluminiowym kapslem i przykrytym białym plastikowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 366 mg padeliporfinu. Wielkość opakowania: 1 fiolka 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór należy przygotowywać w pomieszczeniu z ograniczonym dostępem światła. Produkt TOOKAD należy przygotować rozcieńczając proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań z: – 20 ml 5% roztworu glukozy w celu uzyskania produktu TOOKAD 183 mg, – 40 ml 5% roztworu glukozy w celu uzyskania produktu TOOKAD 366 mg.

CHPL leku Tookad, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 366 mg

Dane farmaceutyczne

Należy wykonywać delikatne ruchy obrotowe fiolką przez 2 minuty. Jeden mililitr przygotowanego roztworu zawiera 9,15 mg padeliporfinu. Fiolkę należy pozostawić w pozycji pionowej przez 3 minuty bez dodatkowego wstrząsania i poruszania. Ze względu na fotouczulujące właściwości produktu TOOKAD zawartość fiolki należy następnie przenieść do nieprzezroczystej strzykawki, którą należy trzymać w pozycji pionowej przez 3 minuty, aby upewnić się, że ewentualna piana opadła. W celu podania produktu leczniczego pacjentowi należy zastosować filtr iniekcyjny 0,22 µm i nieprzezroczystą rurkę infuzyjną. Następnie należy postępować ze strzykawką w sposób standardowy. Zrekonstytuowany roztwór ma ciemną barwę. Za czas oraz warunki przechowywania gotowego do użycia produktu, który nie został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkownik. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Foscan 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiera 1 mg temoporfinu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jeden ml zawiera 376 mg bezwodnego etanolu i 560 mg glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór o barwie ciemnopurpurowej

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Foscan jest wskazany do paliatywnego leczenia zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi u pacjentów, u których zawiodły wcześniej stosowane metody leczenia i u których nie można zastosować radioterapii, leczenia chirurgicznego lub ogólnoustrojowej chemioterapii.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia fotodynamiczna z zastosowaniem produktu leczniczego Foscan może być prowadzona wyłącznie w specjalistycznych ośrodkach onkologicznych, zapewniających pacjentowi opiekę wszechstronnie wyszkolonego zespołu medycznego oraz nadzór lekarzy mających doświadczenie w prowadzeniu terapii fotodynamicznej. Dawkowanie Dawka wynosi 0,15 mg/kg masy ciała. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczegoFoscan u dzieci i młodzieży nie jest wskazane . Sposób podawania Produkt leczniczy Foscan podaje się przez założoną na stałe kaniulę dożylną do dużej żyły kończyny w odcinku proksymalnym, najlepiej do żyły w rejonie zgięcia łokciowego. Lek podaje się w powolnym wstrzyknięciu dożylnym, trwającym nie krócej niż 6 minut. Przed wykonaniem wstrzyknięcia należy sprawdzić drożność kaniuli założonej do żyły, a podczas wstrzykiwania zachowywać wszelkie środki ostrożności dla uniknięcia wydostania się roztworu leku poza żyłę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dawkowanie

Ciemnopurpurowy kolor roztworu leku oraz bursztynowa barwa fiolek, w których jest on dostarczany uniemożliwiają kontrolę wzrokową czy w produkcie nie są obecne cząstki stałe. Dlatego też, z uwagi na bezpieczeństwo, konieczne jest stosowanie filtra umieszczonego pomiędzy strzykawką a kaniulą; filtr taki dołączony jest do opakowania produktu leczniczego. Produktu leczniczego Foscan nie należy rozpuszczać, a filtra przepłukiwać roztworem chlorku sodu ani jakimkolwiek innym roztworem wodnym. Wymagana dawka produktu leczniczego Foscan podawana jest w powolnym wstrzyknięciu dożylnym, przez co najmniej 6 minut. Po 96 godzinach po podaniu produktu leczniczego Foscan, miejsce leczone powinno zostać naświetlone światłem o długości fali 652 nm, pochodzącym z atestowanego źródła laserowego. Światło musi docierać do całej powierzchni guza za pośrednictwem atestowanego, mikrosoczewkowego włókna optycznego. Jeżeli jest to możliwe, naświetlany obszar powinien być poszerzony o 0,5 cm poza granice guza.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dawkowanie

Naświetlanie światłem musi być prowadzone nie krócej niż 90 i nie dłużej niż 110 godz. po wstrzyknięciu produktu leczniczego Foscan. W celu uzyskania odpowiedniej, jednorazowej dawki światła 20 J/cm 2 , dostarczanej do powierzchni guza z mocą 100 mW/cm 2 , potrzebny jest czas naświetlania około 200 s. Każde pole powinno być naświetlane tylko jeden raz w jednym cyklu leczenia. W tym samym cyklu leczenia mogą być naświetlane liczne, niezachodzące na siebie pola. Musi być zachowana ostrożność, aby żaden obszar tkanek nie został naświetlony dawką światła większą niż wyznaczona dawka lecznicza. Tkanki otaczające obszar przeznaczony do naświetlenia muszą być całkowicie chronione, aby uniemożliwić wystąpienie w nich fotoaktywacji pod wpływem światła rozproszonego lub odbitego. Drugi cykl leczenia można przeprowadzić – w zależności od decyzji lekarza – u pacjentów, u których uzyskanie większej martwicy guza i dodatkowe usunięcie tkanki nowotworowej wydaje się pożądane.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dawkowanie

Najkrótszy zalecany okres przerwy pomiędzy kursami leczenia wynosi 4 tygodnie.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Porfiria lub inne choroby nasilające się pod wpływem światła. • Nadwrażliwość na porfiryny. • Guzy naciekające duże naczynia krwionośne lub guzy tak położone, że naświetlany obszar bezpośrednio sąsiaduje z dużymi naczyniami krwionośnymi. • Zabieg chirurgiczny planowany do przeprowadzenia w okresie najbliższych 30 dni. • Współistniejące choroby oczu, które mogą wymagać przeprowadzenia w okresie najbliższych 30 dni badania przy użyciu lampy szczelinowej. • Aktualnie prowadzona terapia lekiem zwiększającym wrażliwość na światło.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U wszystkich pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Foscan występuje przemijająca nadwrażliwość na światło. W trakcie pierwszych 15 dni po wstrzyknięciu produktu leczniczego, pacjent musi unikać ekspozycji skóry i oczu na bezpośrednie światło słoneczne lub jaskrawe oświetlenie wewnątrz pomieszczeń. Reakcje nadwrażliwości skóry na światło, występujące podczas terapii produktem leczniczym Foscan, wywoływane są przez światło widzialne. Z tego względu środki chroniące przed ultrafioletowym promieniowaniem słonecznym nie stanowią żadnej ochrony przed tymi reakcjami. Ważne jest, by pacjenci stopniowo powracali do ekspozycji na światło dzienne (patrz zalecania dla pacjentów dotyczące ochrony przed światłem, które znajdują się na końcu niniejszego punktu). Przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Foscan należy unikać długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne ramienia, w które wykonano wstrzyknięcie.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli planuje się długotrwałe przebywanie na zewnątrz pomieszczeń, należy chronić ramię, w które wykonano wstrzyknięcie, okrywając je długim, barwnym rękawem. Klinicyści powinni być świadomi, że większość działań toksycznych związanych ze stosowaniem terapii fotodynamicznej występuje miejscowo i powstaje w wyniku fotoaktywacji. W wyniku fotoaktywacji dochodzi do miejscowych uszkodzeń tkanki i w konsekwencji do ostrej odpowiedźi zapalnej. Prowadzi ona często do obrzęku i bólu, a następnie martwicy. Działanie fotodynamiczne może również powodować uszkodzenia sąsiednich tkanek, co może prowadzić do powstania przetok, perforacji lub pęknięcie naczyń krwionośnych, jak również zakażeń, a następnie posocznicy. W związku z tym, ważne jest, aby w czasie fotoaktywacji promieniami lasera zachować ostrożność poprzez odpowiednie naświetlanie i osłanianie. Ma to na celu ochronę przed fotoaktywacją zdrowej tkanki otaczającej nowotwór.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu kontrolowania ryzyka, należy zapobiegać działaniom miejscowym oraz zmniejszyć fotoaktywację w tkankach nienowotworowych. Szczególną ostrożność należy zachować w celu uniknięcia wydostania się leku poza naczynie krwionośne w miejscu wstrzyknięcia. Jeżeli dojdzie do wynaczynienia roztworu, miejsce objęte wynaczynieniem powinno być chronione przed dostępem światła przez co najmniej 3 miesiące. Nie stwierdzono by nastrzykiwanie innymi substancjami miejsca objętego wynaczynieniem przynosiło jakiekolwiek korzyści. Zgłaszano działania niepożądane, w tym zapalenie dróg żółciowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego, ropień wątroby oraz perforację przełyku po zastosowaniu niezatwierdzonego produktu leczniczego w leczeniu zmian złośliwych w obrębie dróg żółciowych oraz międzybłoniaka. Po fotoaktywacji istnieje ryzyko uszkodzenia otaczających nowotwór tkanek.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W okresie 30 dni od podania produktu leczniczego Foscan nieplanowane lub wynikające z naglących wskazań zabiegi chirurgiczne powinny być wykonywane tylko w razie bezwzględnej konieczności i stwierdzenia, że potencjalna korzyść przeważa ryzyko dla pacjenta. Muszą być zachowywane wszystkie możliwe środki ostrożności zapewniające ochronę pacjenta przed bezpośrednim oświetlaniem lampami chirurgicznymi podczas zabiegu. Zamiennie zaleca się stosowanie lamp czołowych. Niektóre pulsoksymetry mogą emitować światło o długości fali zbliżonej do wymaganej do fotoaktywacji produktu leczniczego Foscan. Położenie pulsoksymetrów powinno być zmieniane przynajmniej co 10 – 15 min, aby uniknąć ryzyka miejscowych oparzeń skóry. Ból, inny niż ból w miejscu podania, opisany w punkcie 4.8, może wymagać zastosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub opioidowych leków przeciwbólowych przez krótki czas po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ból występuje dzień po naświetlaniu i zazwyczaj utrzymuje się przez 2 do 4 tygodni. Naświetlanie dróg oddechowych może prowadzić do wystąpienia miejscowego stanu zapalnego oraz obrzęku. Należy przewidzieć możliwość powikłań (tj. duszności lub nawet niedrożność dróg oddechowych, co może być powodem na przykład intubacji lub tracheotomii). Należy rozważyć profilaktyczne leczenie kortykosteroidami. Lekarze muszą pouczyć pacjentów o potrzebie prowadzenia obserwacji i przestrzegania środków ostrożności opisanych w ulotce dla pacjenta:

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Czas, który upłynął od wstrzyknięciaproduktu Foscan	Zalecane postępowanie zapobiegające powstawaniu oparzeń
Dzień 1 (0-24 h)	Pozostać wewnątrz pomieszczenia, w zaciemnionym pokoju. Zasłonić zasłony; używać słabszych żarówek, o mocy 60 W lub mniejszej.Unikać ekspozycji na bezpośrednie światło słoneczne.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dni od 2 do 7	Można stopniowo powracać do normalnej ekspozycji na oświetlenie wewnątrz pomieszczeń. Unikać ekspozycji na bezpośrednie światło słoneczne wpadające przez okno lub bezpośrednie światło pochodzące ze źródełdomowych, takich jak lampy do czytania. Można oglądać telewizję.Można wychodzić na zewnątrz po zapadnięciu zmierzchu.Jeżeli istnieje bezwzględna konieczność wyjścia z domu w godzinachoświetlenia dziennego, pacjent musi pamiętać o potrzebie okrywania całej skóry, w tym skóry twarzy i rąk oraz o noszeniu ciemnych okularów.Elementy ubioru, które pacjent musi nosić w takich sytuacjach:ciała przed silnym światłem. Należy nosić ciemne ubiory, wykonane z gęsto tkanych materiałów.światła.W pierwszym tygodniu oczy mogą być bardzo wrażliwe na działanie światła. Po włączeniu światła pacjent może odczuwać ból oczu lub głowy; w raziewystępowania takich dolegliwości należy nosić ciemne okulary.
Dni od 8 do 14	Można rozpocząć wychodzenie na zewnątrz domu w godzinach oświetlenia dziennego. Pozostawać w miejscach zacienionych lub wychodzić w dnipochmurne, nadal nosić ciemne, gęsto utkane ubranie.Wychodzenie rozpocząć 8. dnia od 10–15 minutowego przebywania na zewnątrz. Jeżeli w ciągu następnych 24 godzin nie wystąpi żadnezaczerwienienie skóry, można stopniowo, w ciągu tygodnia, wydłużać czas przebywania na zewnątrz domu.Unikać bezpośredniego światła słonecznego i silnego światła wewnątrz pomieszczeń. Pozostawać w cieniu.
Dzień 15 i dni następne	Wrażliwość na światło stopniowo powraca do normy.Pacjent musi ostrożnie sprawdzić wrażliwość na światło, wystawiajączewnętrzną część dłoni na działanie słońca przez 5 minut. Po odczekaniu 24 godzin należy sprawdzić czy nie ma żadnego zaczerwienienia skóry. Jeżeli zaczerwienienie wystąpi, należy unikać bezpośredniego światła słonecznego przez najbliższe 24 godziny. Następnie test można powtórzyć.Jeżeli nie ma zaczerwienienia, można stopniowo, dzień po dniu, zwiększać ekspozycję na światło słoneczne. Po raz pierwszy nie przebywać na słońcu

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

 Kapelusz o szerokim rondzie: dla ochrony głowy, szyi, nosa i uszu.  Szalik: dla ochrony głowy i szyi.  Okulary przeciwsłoneczne z bocznymi osłonami: dla ochrony oczu i skóry wokół oczu.  Ubrania z długimi rękawami: dla ochrony tułowia / ramion.  Długie spodnie: dla ochrony dolnej części ciała / nóg.  Rękawiczki: dla ochrony dłoni, nadgarstków i palców.  Skarpety: dla ochrony stóp i kostek.  Zakryte buty: dla ochrony stóp.  Nie należy nosić bardzo cienkiej odzieży, ponieważ nie ochroni ona  Po przypadkowym narażeniu na działanie światła może wystąpić kłucie i pieczenie skóry. Pacjent musi natychmiast usunąć się poza zasięg

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

dłużej niż 15 minut. Po 22 dniu większość pacjentów może powrócić do swojego normalnego trybu życia.W pierwszym dniu po wykonaniu testu skórnego, w zasięgu działaniabezpośredniego światła słonecznego można pozostawać przez 15 minut.Każdego dnia można zwiększać czas ekspozycji o 15 minut, tzn. w drugim dniu można przebywać na świetle słonecznym 30 minut, w trzecim – 45 minut, w czwartym – 60 minut, itd. Jeżeli kiedykolwiek, po ekspozycji na światłosłoneczne, wystąpi uczucie kłucia lub pieczenia albo zaczerwienienie skóry,należy odczekać do ustąpienia tych objawów, a potem ponownie wystawić skórę na działanie światła słonecznego przez taki sam czas jak poprzednio.Przez 30 dni po leczeniu produktem leczniczym Foscan unikać badań oczu przy użyciu jaskrawych lamp.W ciągu 3 miesięcy po terapii produktem leczniczym Foscan unikać korzystania z łóżek opalających promieniami UV. Nie zażywać kąpieli słonecznych.Przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Foscan należy unikać długotrwałej ekspozycji ramienia, w które wykonano wstrzyknięcie, naświatło słoneczne. Jeżeli planuje się długotrwałe przebywanie na świeżympowietrzu, należy chronić ramię, w które wykonano wstrzyknięcie, nosząc kolorowe ubrania z długimi rękawami.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy zawiera etanol (alkohol) w stężeniu 48%, jedna dawka produktu zawiera 4,2 g alkoholu, co odpowiada 84 ml piwa lub 35 ml wina. Jest to dawka szkodliwa dla pacjentów cierpiących na chorobę alkoholową. Należy to uwzględnić podczas leczenia kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci i grup pacjentów wysokiego ryzyka, np. z chorobą wątroby lub padaczką. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może wpłynąć na działanie innych leków. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może ograniczać zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Istnieje możliwość zaostrzenia wrażliwości skóry na światło, jeżeli temoporfin jest stosowany jednocześnie z innymi substancjami czynnymi uwrażliwiającymi skórę na działanie światła. Zjawisko takie opisywano w przypadku miejscowego stosowania 5-fluorouracylu. Nie obserwowano żadnych innych interakcji. Badania in vitro , prowadzone na ludzkich tkankach wątrobowych, nie wykazały możliwości występowania interakcji z innymi lekami z powodu hamowania przez temoporfin aktywności enzymów cytochromu P-450.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania temoporfinu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Foscan nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania temoporfinu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po leczeniu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy temoporfin/metabolity przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Karmienie piersią jest przeciwwskazane przez co najmniej miesiąc po wstrzyknięciu produktu leczniczego Foscan. Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Foscan na płodność u ludzi.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ilość alkoholu zawarta w produkcie leczniczym może ograniczać zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Na podstawie wiedzy o profilu farmakodynamicznym temoporfinu można uznawać go za lek bezpieczny i prawdopodobnie niewywołujący niekorzystnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W celu uniknięcia problemów związanych z wrażliwością na światło, nie zaleca się w ciągu pierwszych 15 dni po wstrzyknięciu leku prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn, o ile obsługa ta nie może odbywać się w warunkach osłabionego oświetlenia, zgodnych z zalecanymi środkami ostrożności w tym zakresie (patrz punkt 4.4). Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn może odbywać się w warunkach normalnego oświetlenia lub w oświetleniu dziennym dopiero po stwierdzeniu, że nadwrażliwość na światło ustąpiła.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U wszystkich pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Foscan występuje przemijająca nadwrażliwość na światło. Pacjenci muszą być pouczeni o konieczności zachowywania środków ostrożności odnoszących się do unikania światła słonecznego i jaskrawego oświetlenia wewnątrz pomieszczeń. W odniesieniu do działań niepożądanych zestawionych w tabeli, do najczęściej obserwowanych należały: zaburzenia żołądka i jelit, skórne reakcje niepożądane oraz zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Większość działań toksycznych związanych ze stosowaniem terapii fotodynamicznej stanowią reakcje miejscowe obserwowane w okolicy naświetlanej, a niekiedy w obrębie tkanek sąsiadujących. Miejscowe reakcje niepożądane są typowe dla ostrej odpowiedzi zapalnej tkanek indukowanej fotoaktywacją i często obejmują obrzęk oraz ból, po których następuje martwica (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Mogą wystąpić objawy nadwrażliwości na światło, jednakże przestrzeganie wytycznych dotyczących ochrony przed światłem (patrz powyżej, punkt 4.4) oraz unikanie zbędnej ekspozycji na światło wewnątrz pomieszczeń podczas naświetlania zmniejsza ryzyko tych objawów. Mała liczba leczonych pacjentów nie pozwala na identyfikację działań niepożądanych, które można by zaklasyfikować jako niezbyt częste lub rzadkie. Ból w miejscu podania jest przejściowy i może zostać zmniejszony poprzez spowolnienie szybkości podawania. Leczenie innych rodzajów bólu wymienionych w tym punkcie, patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości zostały zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często:Zakażenia miejscowe w miejscu zastosowania fotoaktywacji, np. zapalenie gardła, zapalenie jamy ustnejNieznana:Posocznica1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często:Niedokrwistość
Zaburzenia układu nerwowego	Często:Zawroty głowy, uczucie pieczenia
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często:KrwotokNieznana:Pęknięcie naczyń krwionośnych: patrz punkt 4.3.
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Nieznana:Niedrożność dróg oddechowych3
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często:Zaparcia, martwicze zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, dysfagiaCzęsto:Wymioty, nudności, owrzodzenie ust
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często:Pęcherze, rumień, nadmierna pigmentacja skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, martwica skóry2
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często:Szczękościsk3Nieznana:Przetoka2
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często:Ból w miejscu zastosowania fotoaktywacji, np. ból twarzy, ból głowy, ból w miejscuwstrzyknięcia, obrzęk w miejscu zastosowania fotoaktywacji, np. obrzęk twarzy, obrzęk języka Często:Gorączka, reakcje w miejscu podania, obrzęk
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Bardzo często:Blizna2Często:Oparzenia termiczne, oparzenia słoneczne2

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

1 Konsekwencja miejscowego zakażenia 2. W miejscu zastosowania fotoaktywacji 3. Konsekwencja obrzęku miejscowego Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . *

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania temoporfinu, leczenie światłem laserowym może wywołać głębszą martwicę guza niż można byłoby to przewidywać po zastosowaniu dawki zalecanej. Naświetlenie guza można przeprowadzić tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia możliwe ryzyko rozległej martwicy. Jeżeli guz nie jest naświetlany, musi być zachowana co najmniej 4-tygodniowa przerwa pomiędzy przedawkowaniem i ponownym podaniem produktu leczniczego Foscan. Można spodziewać się, że działania niepożądane związane z przedawkowaniem będą ograniczone do reakcji wynikających ze zwiększonej wrażliwości na światło. Ekspozycja na otaczające światło po przedawkowaniu temoporfinu niesie ze sobą zwiększone ryzyko występowania reakcji wynikających ze zwiększonej wrażliwości na światło. Publikowane wyniki badań klinicznych wskazują, że czas trwania i nasilenie wzmożonej wrażliwości na światło po podaniu zalecanej dawki 0,15 mg/kg mc. były o jedną trzecią mniejsze niż po podaniu dawki 0,3 mg/kg mc.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przedawkowanie

Badania prowadzone na zwierzętach ujawniły pewne zmiany hematologiczne i biochemiczne we krwi (zmniejszenie liczby płytek i krwinek czerwonych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, stężenia fibrynogenu, bilirubiny, triglicerydów i cholesterolu). W przypadku przedawkowania temoporfinu wymagana jest ścisła obserwacja pacjenta i pozostawanie w warunkach zmniejszonego oświetlenia. Zanim pacjent powróci do normalnych warunków oświetlenia, musi mieć wykonane skórne testy wrażliwości na światło. Nie są znane żadne specyficzne, ogólne objawy przedawkowania. Należy zastosować leczenie podtrzymujące. Informacje na temat następstw nadmiernej ekspozycji na światło laserowe podczas leczenia są ograniczone. Obserwowano zwiększone uszkodzenia tkanek.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, pozostałe leki przeciwnowotworowe. Kod ATC: L01XD05. Temporofin jest substancją fotouczulającą stosowaną w terapii fotodynamicznej nowotworów. Aktywność farmakologiczna dożylnie podanego temoporfinu jest inicjowana poprzez fotoaktywację zimnym światłem o długości fali 652 nm. Działanie lecznicze temoporfinu jest następstwem powstawania wysoce reaktywnych form tlenu w procesie zależnym od wewnątrzkomórkowego oddziaływania temoporfinu ze światłem i tlenem. W badaniu klinicznym prowadzonym u 147 pacjentów z zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym tkanek głowy i szyi, reakcję guza na leczenie, definiowaną jako zmniejszenie masy guza o co najmniej 50 %, utrzymujące się przez co najmniej cztery tygodnie, obserwowano u 25 % chorych poddanych jednorazowemu leczeniu. Całkowitą reakcję miejscową według kryteriów WHO obserwowano u 14 % pacjentów.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większa reakcja guza występowała u pacjentów z całkowicie naświetlonymi zmianami, o grubości 10 mm lub mniejszej. Średni, obserwowany u wszystkich pacjentów, czas utrzymywania się reakcji guza wynosił 57 dni dla reakcji ogólnej i 84 dni dla reakcji całkowitej. Trzydziestu siedmiu pacjentów otrzymało co najmniej 2 kursy leczenia produktem leczniczym Foscan. U dziesięciu pacjentów uzyskano reakcję guza na ponowne leczenie. U 6 z nich wystąpiła całkowita reakcję według kryteriów WHO.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Temoporfin jest substancją o małym klirensie, którego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji w osoczu wynosi około 65 godzin. Stężenie maksymalne temoporfinu w osoczu występuje po upływie 2 – 4 godzin po zakończeniu wstrzyknięcia, po czym następuje spadek stężenia w sposób dwuwykładniczy. Obserwuje się znaczną objętość dystrybucji temoporfinu, która odpowiada średniej wartości pomiędzy całkowitą i pozakomórkową objętością wody w organizmie. Temoporfin nie gromadzi się w tkankach. Temoporfin wiąże się z białkami osocza w 85 – 87 %. Temoporfin wiąże się z lipoproteinami osocza i białkami o dużej gęstości, takimi jak albuminy we krwi. Po upływie 15 dni od zakończenia wlewu, stężenie temoporfinu w osoczu zmniejszało się do poziomu, przy którym pacjenci są na ogół zdolni do rozpoczęcia stopniowego powrotu do przebywania w normalnych warunkach oświetlenia zewnętrznego. Dostępne dane na temat eliminacji temoporfinu u ludzi są ograniczone.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują, że temoporfin jest eliminowany przez wątrobę do żółci i wydalany z kałem. Do żółci wydalane są dwa główne metabolity temoporfinu. Metabolity te nie podlegają krążeniu jelitowo-wątrobowemu i są związkami o charakterze sprzężonym. Nie stwierdzono obecności żadnych metabolitów w krążeniu ogólnym.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów głównymi działaniami niepożądanym temoporfinu były fototoksyczność i reakcje niepożądane w miejscu wstrzyknięcia. Miejscowe działanie drażniące występowało po dożylnym wstrzyknięciu roztworu produktu leczniczego Foscan roztwór do wstrzykiwań we wszystkich badanych dawkach. Szybkie podawanie produktu leczniczego powodowało zgony psów i królików. Nie stwierdzono żadnych innych objawów toksyczności, jednak u psów uzyskiwano ekspozycję przewyższającą ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki leczniczej. Genotoksyczność temoporfinu badano w ograniczonym zakresie. Ze względu na wytwarzanie reaktywnych form tlenu, temoporfin obarczony jest umiarkowanym ryzykiem działania mutagennego. Ryzyko to można kontrolować w warunkach klinicznych poprzez ograniczanie do minimum bezpośredniej ekspozycji na światło (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności rozwoju prowadzonych na królikach, temoporfin przy ekspozycji ogólnoustrojowej, która odpowiadała ekspozycji uzyskiwanej u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych, powodował zwiększenie wczesnej, poimplantacyjnej utraty płodów. Chociaż nie zaobserwowano innego działania temoporfinu w zakresie wpływu na rozwój, to zastosowane w badaniach dawki niewystarczająco przekraczały dawki lecznicze stosowane u ludzi, aby móc stwierdzić, jaki jest odpowiedni margines bezpieczeństwa.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz składników pomocniczych Etanol bezwodny (E1510) Glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Produktu leczniczego Foscan nie wolno rozcieńczać w roztworach wodnych. 6.3 Okres ważności 5 lat Po otwarciu fiolki roztwór należy niezwłocznie zużyć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki typu I ze szkła bursztynowego z korkiem z elastomeru bromobutylowego i aluminiowym kapslem, zawierające 1 ml lub 3 ml, lub 6 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę oraz filtr ze złączami Luer lock do podłączenia strzykawki i kaniuli. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Foscan, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas użytkowania produktu leczniczego należy zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Badania wykazały, że produkt leczniczy Foscan nie działa drażniąco. Każda fiolka zawiera jedną dawkę leku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć. Produkt leczniczy Foscan jest wrażliwy na działanie światła. Po wyjęciu z opakowania musi być podany natychmiast. Jeżeli opóźnienie podania jest nieuniknione, roztwór produktu musi być chroniony przed dostępem światła. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.