Risdiplam

Czym jest risdiplam i jak działa na poziomie komórkowym?

Risdiplam to małocząsteczkowy modyfikator splicingu pre-mRNA genu SMN2 (ang. survival motor neuron 2). SMA – rdzeniowy zanik mięśni – powstaje, gdy gen SMN1 przestaje działać z powodu mutacji, a jego niemal identyczny „zapasowy” odpowiednik, SMN2, produkuje głównie skróconą, niefunkcjonalną wersję białka SMN. Dzieje się tak dlatego, że podczas obróbki pre-mRNA dochodzi do wycinania eksonu 7, co uniemożliwia powstanie pełnowymiarowego łańcucha białkowego⁸.

Risdiplam koryguje ten błąd na poziomie molekularnym. Wiąże się w dwóch miejscach w obrębie eksonu 7 transkryptu SMN2 – w enhancerze splicingowym ESE2 oraz w miejscu 5′ splicingowym (5’ss). Stabilizuje przejściową strukturę dwuniciowego RNA między pre-mRNA SMN2 a kompleksem białkowym U1 snRNP, zwiększając powinowactwo tego kompleksu do miejsca splicingowego. Efekt jest prosty do zrozumienia: ekson 7 pozostaje w transkrypcie, a komórka wytwarza pełnowymiarowe, funkcjonalne białko SMN³⁹.

Kluczową zaletą risdiplamu jest jego zasięg. Lek nie jest substratem dla białka oporności wielolekowej MDR1, dzięki czemu swobodnie przenika przez barierę krew–mózg i osiąga porównywalne stężenia w osoczu, mózgu i mięśniach – co potwierdzono w badaniach na zwierzętach trwających do 39 tygodni¹⁰. Podawany doustnie, dociera do tkanek układu nerwowego i narządów obwodowych jednocześnie, co jest istotne, bo SMA jest chorobą wieloukładową¹.

Dla kogo jest przeznaczony risdiplam i jak jest dawkowany?

Risdiplam jest wskazany do leczenia rdzeniowego zaniku mięśni (SMA) u pacjentów pediatrycznych i dorosłych. W Unii Europejskiej lek jest zarejestrowany dla pacjentów z SMA typem 1 i 2 oraz z typem 3 u osób posiadających trzy lub cztery kopie genu SMN2, a od 2023 roku – również dla niemowląt od urodzenia na podstawie wyników badania RAINBOWFISH¹¹. Lek podaje się doustnie, raz dziennie, o tej samej porze, po posiłku¹².

Dawkowanie zależy od masy ciała i wieku pacjenta. W badaniu SUNFISH ustalono schemat dawkowania: 5 mg/dobę dla pacjentów ważących co najmniej 20 kg oraz 0,25 mg/kg/dobę dla pacjentów poniżej 20 kg¹³. Dla niemowląt z SMA typu 1 w badaniu FIREFISH zastosowano dawkę 0,2 mg/kg/dobę¹⁴. Szczegółowy schemat dawkowania ustala zawsze lekarz prowadzący – nie należy go modyfikować samodzielnie.

Co mówią badania kliniczne – wyniki u niemowląt, dzieci i dorosłych?

Program badań klinicznych risdiplamu jest najszerszym programem w historii leczenia SMA – obejmuje cztery główne badania (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH) z uczestnikami w wieku od 16 dni do 60 lat¹⁵.

FIREFISH – badanie u niemowląt z SMA typu 1 (wiek 1–7 miesięcy). W części 2 (41 niemowląt) po 12 miesiącach leczenia 29% dzieci potrafiło siedzieć bez podparcia przez co najmniej 5 sekund (w naturalnym przebiegu choroby ten kamień milowy nie jest osiągany), 90% wykazało poprawę wyniku CHOP-INTEND o co najmniej 4 punkty, a 85% przeżyło bez konieczności stałej wentylacji mechanicznej⁵. Po 24 miesiącach 44% uczestników potrafiło siedzieć bez podparcia przez co najmniej 30 sekund¹⁶. Stężenie białka SMN we krwi wzrosło już w ciągu 4 tygodni do wartości porównywalnych ze zdrowymi rówieśnikami i utrzymywało się przez rok¹⁷.

SUNFISH – randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą u pacjentów w wieku 2–25 lat z SMA typów 2 i 3 (180 osób w części 2). Pierwszorzędowy punkt końcowy – zmiana wyniku MFM-32 po 12 miesiącach – został osiągnięty: średni wzrost o 1,36 punktu w grupie risdiplamu wobec spadku o 0,19 punktu w grupie placebo. Poprawa funkcji kończyn górnych (skala RULM) była istotna statystycznie i utrzymywała się przez 2 lata⁶¹⁸. Przez pierwsze 36 miesięcy nie odnotowano żadnych rezygnacji z powodu bezpieczeństwa leku¹⁹.

RAINBOWFISH – badanie u niemowląt przedobjawowych (od urodzenia do 6. tygodnia życia, genetycznie potwierdzone SMA). Spośród 25 uczestników po 12 miesiącach 80% potrafiło siedzieć bez podparcia przez co najmniej 5 sekund, wszystkie dzieci zachowały zdolność połykania i karmienia doustnego, żadne nie wymagało stałej wentylacji, a połowa osiągnęła zdolność chodzenia²⁰²¹.

JEWELFISH – badanie otwarte u 174 pacjentów w wieku 6 miesięcy–60 lat, którzy wcześniej stosowali inne terapie SMA. Po 4 tygodniach leczenia risdiplamem stężenie białka SMN wzrosło ponad 2-krotnie we wszystkich grupach wiekowych i utrzymywało się przez co najmniej 12 miesięcy. Lek był dobrze tolerowany, a żaden uczestnik nie przerwał terapii z powodu działań niepożądanych²²²³.

Farmakokinetyka – jak lek wędruje po organizmie?

Po podaniu doustnym risdiplam osiąga szczytowe stężenie w osoczu w ciągu 1–4 godzin, a stan równowagi ustala się po 7–14 dniach regularnego stosowania²⁴. Lek wiąże się głównie z albuminami surowicy (frakcja wolna wynosi około 11%), a objętość dystrybucji sięga 6,3 l/kg, co świadczy o szerokim przenikaniu do tkanek²⁵.

Metabolizm risdiplamu przebiega głównie za pośrednictwem enzymów FMO1 i FMO3 (oksydazy flawinowe) oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A1, CYP2J2, CYP3A4 i CYP3A7. Substancja macierzysta stanowi około 83% materiału lekowego w osoczu²⁶. Czas półtrwania wynosi około 50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Lek jest wydalany głównie z kałem (około 53%) i moczem (około 28%)²⁷.

Działania niepożądane – co może się pojawić?

Profil bezpieczeństwa risdiplamu jest generalnie korzystny – w żadnym z głównych badań klinicznych nie odnotowano rezygnacji z terapii z powodu działań niepożądanych związanych z lekiem³⁰. Należy jednak wiedzieć, jakich objawów można się spodziewać.

Najczęstsze działania niepożądane (≥10% pacjentów) różnią się nieco w zależności od postaci klinicznej SMA:

• SMA o późnym początku (typy 2 i 3): gorączka, biegunka, wysypka³¹.
• SMA o niemowlęcym początku (typ 1): zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zaparcie, wymioty, kaszel³¹.
• Rzadziej zgłaszano: owrzodzenia jamy ustnej, bóle stawów, zakażenia układu moczowego, przebarwienia skóry⁷.

W badaniu SUNFISH zaobserwowano wyższą częstość gorączki w grupie risdiplamu (21%) niż w grupie placebo (17%) oraz wyższą częstość zapalenia płuc (8% vs 2%), choć tę ostatnią różnicę wiąże się z naturalną podatnością chorych na SMA na infekcje dróg oddechowych, a nie z bezpośrednim działaniem leku³². W badaniu FIREFISH u niemowląt najpoważniejsze działania niepożądane stanowiły zapalenie płuc i niewydolność oddechowa, co odzwierciedla ciężkość podstawowej choroby³³. Nie zaobserwowano toksyczności siatkówki oka – mimo że wcześniejsze badania na małpach budziły takie obawy³⁴.

Dane z praktyki klinicznej z Chorwacji, Wielkiej Brytanii, Hiszpanii i USA potwierdzają, że u dorosłych i dzieci z SMA typów 2 i 3 lek jest dobrze tolerowany, a działania niepożądane mają głównie łagodny charakter (bóle głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmęczenie)³⁵³⁶. W jednym przypadku u pacjenta z JEWELFISH odnotowano napadowy częstoskurcz nadkomorowy, którego związek z risdiplamem uznano za możliwy³⁷.

Kiedy skontaktować się z lekarzem?

Risdiplam jest lekiem na receptę stosowanym wyłącznie pod nadzorem specjalisty – neurologa lub neuropediatry doświadczonego w leczeniu SMA. Poniższe sytuacje wymagają pilnego kontaktu z lekarzem lub szpitalem:

• Objawy ze strony układu oddechowego: nasilający się kaszel, duszność, gorączka z trudnościami w oddychaniu, objawy zapalenia płuc lub bronchiolitis – szczególnie u niemowląt i małych dzieci z SMA³³.
• Reakcje skórne: rozległa lub nasilona wysypka, owrzodzenia jamy ustnej nieustępujące po kilku dniach⁷.
• Objawy kardiologiczne: kołatanie serca, nieregularny rytm serca (w jednym przypadku klinicznym odnotowano napadowy częstoskurcz nadkomorowy)³⁷.
• Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: podwyższone enzymy wątrobowe (ALT, AST) – w jednym z badań odnotowano przemijające zwiększenie ich aktywności, które ustąpiło samoistnie po kilku miesiącach³⁸.
• Ciąża lub planowanie ciąży: risdiplam nie jest zalecany kobietom w ciąży – dane ze zwierząt wskazują na ryzyko uszkodzenia płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i omówić tę kwestię z lekarzem⁷.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy risdiplam przenika do mleka ludzkiego – decyzję o ewentualnym karmieniu piersią należy podjąć wspólnie z lekarzem.
• Zaburzenia czynności wątroby: lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby; przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach wymagane jest ścisłe monitorowanie⁷.

Risdiplam to lek ratujący życie lub znacząco poprawiający jego jakość u pacjentów z SMA – ale wymaga regularnych wizyt kontrolnych, monitorowania funkcji oddechowej, motorycznej i laboratoryjnej. Nie przerywaj leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym. Jeśli zauważysz jakikolwiek nowy objaw, który budzi niepokój, zgłoś go swojemu specjaliście – nawet jeśli nie jest wymieniony w ulotce.