Erybulina

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO HALAVEN 0,44 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiera erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 0,44 mg erybuliny. Każda fiolka o pojemności 2 ml zawiera erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 0,88 mg erybuliny. Każda fiolka o pojemności 3 ml zawiera erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 1,32 mg erybuliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie produktem HALAVEN wskazane jest w terapii dorosłych pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z progresją choroby po zastosowaniu co najmniej jednego cyklu chemioterapii w leczeniu zaawansowanej postaci choroby (patrz punkt 5.1). Poprzednio stosowane leczenie powinno obejmować substancję z grupy antracyklin oraz taksanów w terapii adjuwantowej lub w leczeniu przerzutowej choroby nowotworowej, chyba że u pacjentów wystąpiły przeciwwskazania. Leczenie produktem HALAVEN wskazane jest w terapii dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym tłuszczakomięsakiem, którzy otrzymali uprzednio terapię wykorzystującą antracyklinę (chyba, że była przeciwwskazana) w leczeniu choroby zaawansowanej lub dającej przerzuty (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt HALAVEN należy podawać wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu cytotoksycznych produktów leczniczych. Dawkowanie Zalecana dawka erybuliny w postaci gotowego do użycia roztworu wynosi 1,23 mg/m 2 pc., którą należy podać dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Uwaga Zalecana w UE dawka odnosi się do części zasadowej substancji czynnej (erybuliny). Wyliczenie indywidualnej dawki, jaką należy podać pacjentowi należy przeprowadzić w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu zawierającego 0,44 mg/ml erybuliny oraz zalecaną dawkę wynoszącą 1,23 mg/m 2 . Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki przedstawione są również, jako dawka erybuliny, jaką należy podać w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu. W głównych badaniach, odpowiadających im publikacjach oraz w niektórych innych regionach np.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Dawkowanie

w Stanach Zjednoczonych i Szwajcarii, zalecana dawka wyrażona jest w oparciu o formę soli (erybuliny mezylan). U pacjentów mogą wystąpić nudności i wymioty. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leków przeciwwymiotnych, w tym kortykosteroidów. Opóźnienie podania dawki w trakcie leczenia W poniższych przypadkach podanie produktu HALAVEN należy wstrzymać w 1. i 8. dniu: – całkowita liczba neutrofilów < 1 x 10 9 /l – płytki krwi < 75 x 10 9 /l – toksyczność niehematologiczna 3. lub 4. stopnia. Zmniejszenie dawki w trakcie leczenia W tabeli poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki w trakcie leczenia. Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Dawkowanie

Działanie niepożądane, które wystąpiło po poprzednim podaniu produktu HALAVEN	Zalecana dawkaerybuliny
Hematologiczne:
Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC, ang. absoluteneutrophil count) < 0.5 x 109/l trwająca dłużej niż 7 dni	0,97 mg/m2 pc.
Neutropenia o wartości ANC < 1 x 109/l, z gorączką lubzakażeniem
Trombocytopenia z liczbą płytek krwi < 25 x 109/l
Trombocytopenia z liczbą płytek krwi < 50 x 109/l zkrwotokiem lub wymagająca transfuzji krwi lub płytek krwi
Niehematologiczne:
Jakakolwiek reakcja 3. lub 4. stopnia w poprzednim cyklu
Nawrót któregokolwiek z wymienionych wyżej działań niepożądanych – hematologicznych lubniehematologicznych
Pomimo zmniejszenia dawki do 0,97 mg/m2 pc.	0,62 mg/m2 pc.
Pomimo zmniejszenia dawki do 0,62 mg/m2 pc.	Rozważyć przerwanieleczenia

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Dawkowanie

Dawki erybuliny nie należy ponownie zwiększać po jej zmniejszeniu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby spowodowane przerzutami Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) wynosi 0,97 mg/m 2 pc. podane dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21- dniowego cyklu. Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) wynosi 0,62 mg/m 2 pc. podane dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu. Nie przeprowadzono badań stosowania produktu HALAVEN w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh), należy się jednak spodziewać, że w przypadku stosowania erybuliny u takich pacjentów konieczne jest większe zmniejszenie dawki. Zaburzenia czynności wątroby spowodowane marskością wątroby Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Dawkowanie

Dawki wymienione powyżej mogą być stosowane w łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności, zaleca się jednak ścisłą kontrolę, ponieważ może zajść konieczność ponownego dostosowania dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) może wystąpić zwiększenie ekspozycji na erybulinę i może zajść konieczność zmniejszenia dawki. U wszystkich pacjentów z zaburzeniami nerek zaleca się ostrożność i ścisłą kontrolę (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak szczególnych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu HALAVEN u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: rak piersi. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego HALAVEN u dzieci w wieku od urodzenia do 18 lat z mięsakiem tkanek miękkich. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt HALAVEN jest przeznaczony do podawania dożylnego. Dawkę można rozcieńczyć w objętości do 100 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu, 9 mg/ml (0,9%). Nie należy rozcieńczać w 5% roztworze glukozy do wlewów. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Przed podaniem produktu leczniczego należy upewnić się czy jest odpowiedni obwodowy dostęp żylny lub drożny dostęp centralny żylny. Brak dowodów na powodowanie pęcherzy lub działanie drażniące erybuliny mezylanu. W przypadku wynaczynienia należy prowadzić leczenie objawowe. Informacje dotyczące obchodzenia się z produktami leczniczymi cytotoksycznymi, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – Karmienie piersią

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologia Mielosupresja jest zależna od dawki i początkowo przejawia się jako neutropenia (punkt 4.8). U wszystkich pacjentów, przed podaniem każdej dawki erybuliny, należy kontrolować morfologię krwi. Leczenie erybuliną można rozpocząć jedynie u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofilów ≥ 1,5 x 10 9 /l oraz liczbą płytek krwi > 100 x 10 9 /l. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u <5% pacjentów leczonych erybuliną. Pacjenci, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, ciężka neutropenia lub trombocytopenia powinni być leczeni zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. U pacjentów z aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >3 x górnej granicy normy (GGN) częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny > 1,5 x GGN częściej występowała neutropenia 4.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Zgłaszano śmiertelne przypadki gorączki neutropenicznej, posocznicy z neutropenią, posocznicy oraz wstrząsu septycznego. Ciężką neutropenię można opanować stosując czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub lek równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi (patrz punkt 5.1). Neuropatia obwodowa Pacjentów należy ściśle kontrolować w kierunku wystąpienia objawów ruchowej i czuciowej neuropatii obwodowej. Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej wymaga wstrzymania podania lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych pacjenci, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia większa niż 2. stopnia, byli wykluczeni. Natomiast u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. i 2.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

stopnia, nie występowały częściej dodatkowe objawy lub nasilenie istniejących objawów w porównaniu do pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia. Wydłużenie odstępu QT W niekontrolowanym, otwartym badaniu EKG u 26 pacjentów obserwowano wydłużenie odstępu QT, niezależne od stężenia erybuliny, w 8. dniu, bez obserwacji wydłużenia odstępu QT w 1. dniu. W razie rozpoczęcia leczenia zaleca się kontrolę EKG u pacjentów z wrodzoną niewydolnością serca, bradyarytmiami lub u pacjentów leczonych równocześnie lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym, leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitów. Przed rozpoczęciem podawania produktu HALAVEN należy skorygować niskie stężenie potasu (hipokaliemia) i magnezu (hipomagnezemia) i okresowo monitorować wartości tych elektrolitów w trakcie leczenia. Należy unikać stosowania erybuliny u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera małe ilości etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg na dawkę.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Erybulina jest wydalana głównie (do 70%) z żółcią. Nie jest znane białko transportowe uczestniczące w tym procesie. Erybulina nie jest substratem nośnika białka oporności raka piersi (BCRP), anionów organicznych (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), białka oporności wielolekowej (MRP2, MRP4) ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP). Interakcje erybuliny z innymi lekami będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 nie powinny wystąpić. Ketokonazol, będący inhibitorem CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp), ani ryfampicyna, będąca induktorem CYP3A4, nie wpływały na ekspozycję na erybulinę (AUC, C max ). Wpływ erybuliny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Badania in vitro wskazują, że erybulina jest słabym inhibitorem enzymu CYP3A4, ważnego w metabolizmie leków. Nie są dostępne dane z badań in vivo .

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania substancji o wąskim oknie terapeutycznym oraz substancji, które są usuwane głównie w wyniku metabolizmu przez CYP3A4 (np. alfentanyl, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus) należy zachować ostrożność oraz zaleca się ścisłą kontrolę pacjenta w celu wykrycia zdarzeń niepożądanych. Erybulina w stężeniach mających zastosowanie w praktyce klinicznej nie hamuje enzymów CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1. Erybulina, w stężeniach mających znaczenie kliniczne, nie hamowała aktywności białek transprtowych BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania erybuliny u kobiet w okresie ciąży. Erybulina wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne u szczurów. Produkt HALAVEN może być stosowany w okresie ciąży tylko w razie wyraźnej konieczności i po uprzedniej dokładnej ocenie korzyści dla matki oraz ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas stosowania produktu HALAVEN przez nie same lub przez ich partnerów oraz o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem HALAVEN i do 3 miesięcy po okresie leczenia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy erybulina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego lub mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, dlatego produktu HALAVEN nie wolno stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność U szczurów i psów obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem mężczyźni powinni poszukać informacji na temat możliwości konserwacji nasienia, ze względu na nieodwracalną bezpłodność, którą może spowodować leczenie produktem HALAVEN.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt HALAVEN może powodować takie działania niepożądane jak zmęczenie i zawroty głowy, które mogą wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjenta, aby nie prowadził pojazdów i nie obsługiwał maszyn, jeżeli czuje się zmęczony lub ma zawroty głowy.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych występujących w związku ze stosowaniem produktu HALAVEN należy supresja szpiku kostnego, co objawia się jako neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość oraz powiązane zakażenia. Zgłaszano również rozwój lub nasilenie się występującej wcześniej neuropatii obwodowej. Pośród działań niepożądanych występuje również toksyczność w kierunku układu pokarmowego, co objawia się jako zaburzenia łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie oraz zapalenie jamy ustnej. Inne działania niepożądane to zmęczenie, łysienie, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, posocznica oraz ból mięśni szkieletowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych O ile inaczej nie zapisano, tabela przedstawia częstość działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z rakiem piersi oraz mięsakami tkanek miękkich, którzy otrzymali zalecaną dawkę w badaniach klinicznych II i III fazy.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Działania niepożądane

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w kolejności od najczęściej występujących. W przypadku reakcji 3. lub 4. stopnia podane są rzeczywista częstość całkowita oraz częstość reakcji 3. lub 4. stopnia.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane – wszystkie stopnie
	Bardzo często (częstość %)	Często (częstość %)	Niezbyt często (częstość %)	Rzadko lubczęstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenie układu moczowego (8,5%)(G3/4: 0,7%)Zapalenie płuc (1,6%)(G3/4: 1,0%)Kandydoza jamy ustnej Opryszczka jamy ustnej Infekcja górnych dróg oddechowych Zapalenie nosogardzieli Nieżyt nosaPółpasiec	Posocznica (0,5%) (G3/4: 0,5%)aPosocznica z neutropenią (0,2%) (G3/4: 0,2%)aWstrząs septyczny (0,2%)(G3/4:0,2%)a
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (53,6%)(G3/4: 46,0%)Leukopenia (27,9%)(G3/4: 17,0%)Niedokrwistość (21,8%)(G3/4: 3,0%)	Limfopenia (5,7%)(G3/4: 2,1%)Gorączka neutropeniczna (4,5%) (G3/4: 4,4%)aTrombocytopenia (4,2%) (G3/4: 0,7%)		Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyni oweb
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszony apetyt (22,5%) (G3/4: 0,7%)d	Hipokaliemia (6,8%)(G3/4: 2,0%)Hipomagnezemia (2,8%) (G3/4: 0,3%)Odwodnienie (2,8%) (G3/4: 0,5%)dHiperglikemia Hipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Neuropatia obwodowac (35,9%) (G3/4: 7,3%)Ból głowy (17,5%)(G3/4: 0,7%)	Zaburzenia smaku Zawroty głowy (9,0%) (G3/4: 0,4%)dHipestezja LetargNeurotoksyczność
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie (5,8%) (G3/4: 0,1%)dZapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy Szumy uszne
Zaburzenia serca		Częstoskurcz
Zaburzenia naczyniowe		Uderzenia gorąca Zatorowość płucna(1,3%) (G3/4: 1,1%)a	Zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (15,2%)a(G3/4: 3,5%)aKaszel (15,0%) (G3/4: 0,5%)d	Ból jamy ustnej i gardła Krwawienie z nosa Nieżyt nosa	Śródmiąższowa choroba płuc (0,2%)(G3/4: 0,1%)

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane – wszystkie stopnie
	Bardzo często (częstość %)	Często (częstość %)	Niezbyt często (częstość %)	Rzadko lub częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (35,7%) (G3/4:1,1%) dZaparcia (22,3%) (G3/4: 0,7%)dBiegunka (18,7%) (G3/4:0,8%)Wymioty (18,1%) (G3/4:1,0%)	Ból brzucha Zapalenie jamy ustnej(11,1%) (G3/4: 1,0%)dSuchość ust Niestrawność (6,5%) (G3/4: 0,3%)dRefluks żołądkowo- przełykowy Wzdęcie brzucha	Owrzodzenia jamy ustnejZapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększona aktywność AspAT (7,7%) (G3/4: 1,4%)dZwiększona aktywność AlAT (7,6%) (G3/4: 1,9%)dZwiększona aktywność GGT (1,7%) (G3/4: 0,9%)dHiperbilirubinemia (1,4%) (G3/4: 0,4%)	Hepatotoksyczność (0,8%) (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Utrata włosów	Wysypka (4,9%) (G3/4:0,1%)Świąd (3,9%) (G3/4: 0,1%)dChoroby paznokci Nocne poty Suchość skóry RumieńNadmierne pocenie się Erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (1,0%) (G3/4: 0,1%)d	Obrzęk naczynioruchowy	**Zespół Stevensa- Johnsona / Toksyczna nekroliza naskórkab
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów i mięśni (20,4%) (G3/4: 1,0%)Ból pleców (12,8%) (G3/4:1,5%)Ból kończyn (10,0%)(G3/4: 0,7%) d	Ból kości (6,7%) (G3/4: 1,2%)Skurcz mięśni (5,3%) (G3/4: 0,1%)dBól mięśniowo- szkieletowyMięśniowo-szkieletowy ból klatki piersiowej Osłabienie mięśniowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Bolesne oddawanie moczu	Krwiomocz BiałkomoczNiewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie/Astenia (53,2%) (G3/4: 7,7%)Gorączka (21,8%)(G3/4: 0,7%)	Zapalenie błon śluzowych (6,4%) (G3/4: 0,9%)dObrzęk obwodowy BólDreszczeBól w klatce piersiowej Choroba grypopodobna

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane – wszystkie stopnie
	Bardzo często (częstość %)	Często (częstość %)	Niezbyt często (częstość %)	Rzadko lub częstość nieznana
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała (11,4%) (G3/4: 0,4%)d

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Działania niepożądane

a w tym zdarzenia 5. stopnia b spontaniczne zgłoszenia c obejmuje klasyfikację z zastosowaniem zalecanych terminów neuropatii obwodowej, obwodowej neuropatii ruchowej, polineuropatii, parestezji, obwodowej neuropatii czuciowej, obwodowej neuropatii ruchowo- czuciowej oraz polineuropatii demielinizacyjnej d brak zdarzeń 4. stopnia * Rzadko ** Częstość nieznana W ujęciu ogólnym, profil bezpieczeństwa był podobny w grupach pacjentów z nowotworem piersi oraz mięsakiem tkanek miękkich. Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia Obserwowana neutropenia była przemijająca i nie kumulowała się, średni czas minimalnego spadku liczby neutrofili wynosił 13 dni, natomiast średni czas wyleczenia ciężkiej neutropenii (< 0,5 x 10 9 /l) wynosił 8 dni. Liczba neutrofili < 0,5 x 10 9 /l, utrzymująca się dłużej niż 7 dni, wystąpiła u 13% pacjentów z rakiem piersi leczonych erybuliną w badaniu EMBRACE. Neutropenię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (ang.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Działania niepożądane

Treatment Emergent Adverse Event; TEAE) u 151 z 404 pacjentów z grupy z mięsakiem (37,4% dla wszystkich stopni), w porównaniu do 902 z 1559 pacjentów z grupy z rakiem piersi (57,9% dla wszystkich stopni). Łączne częstości TEAE oraz nieprawidłowości w liczbie neutrofili wynosiły odpowiednio 307/404 (76,0%) oraz 1314/1559 (84,3%). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 12,0 tygodni dla pacjentów z mięsakiem oraz 15,9 tygodni dla pacjentów z rakiem piersi. Zgłaszano śmiertelne przypadki gorączki neutropenicznej, posocznicy z neutropenią, posocznicy oraz wstrząsu septycznego. Wśród 1963 pacjentów z rakiem piersi lub mięsakiem tkanek miękkich, którzy otrzymywali erybulinę w dawce stosowanej w badaniach klinicznych, wystąpił jeden przypadek śmiertelny posocznicy z neutropenią (0,1%) oraz jeden przypadek śmiertelny gorączki neutropenicznej (0,1%). Ponadto, wystąpiły 3 przypadki śmiertelne posocznicy (0,2%) oraz jeden wstrząsu septycznego (0,1%).

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężką neutropenię można opanować podając G-CSF lub lek równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. G-CSF otrzymywało 18% lub 13% pacjentów leczonych erybuliną w dwóch badaniach klinicznych III fazy dotyczących raka piersi (odpowiednio badanie 305 oraz 301). W badaniu III fazy dotyczącym mięsaka (badanie 309), 26% pacjentów leczonych erybuliną otrzymywało G-CSF. Neutropenia spowodowała przerwanie leczenia u < 1% pacjentów otrzymujących erybulinę. Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe Zgłaszano przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zazwyczaj w połączeniu z neutropenią i (lub) sepsą. Neuropatia obwodowa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u 1559 pacjentów z rakiem piersi, które było powodem przerwania leczenia erybuliną, była neuropatia obwodowa (3,4%). Średni czas do wystąpienia neuropatii obwodowej 2. stopnia wynosił 12,6 tygodni (po 4 cyklach leczenia).

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Działania niepożądane

Spośród 404 pacjentów z mięsakiem, 2 pacjentów przerwało leczenie erybuliną w związku z wystąpieniem neuropatii obwodowej. Mediana czasu do progresji do neuropatii obwodowej 2. stopnia wynosiłą 18,4 tygodnia. Rozwój neuropatii obwodowej 3. i 4. stopnia wystąpił u 7,4% pacjentów z rakiem piersi oraz 3,5% pacjentów z mięsakiem. W badaniach klinicznych prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilenia objawów u pacjentów, u których występowała neuropatia w chwili rozpoczęcia badania, było takie same jak u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia. U pacjentów z rakiem piersi, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. lub 2. stopnia, częstość wystąpienia, wynikającej z leczenia, neuropatii 3. stopnia wynosiła 14%. Hepatotoksyczność U niektórych pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia erybuliną stwierdzono prawidłową / nieprawidłową aktywność enzymów wątrobowych, po rozpoczęciu leczenia erybuliną zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Działania niepożądane

W przypadku większości pacjentów należących do tej grupy, takie zwiększenie aktywności obserwowano na wczesnym etapie leczenia erybuliną, w 1 – 2 cyklu leczenia. Zakładano, że nie jest to objaw toksyczności, ale jest to prawdopodobnie efekt adaptacji wątroby do leczenia, jednakże u większości pacjentów zgłaszano również hepatotoksyczność. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 1559 pacjentów z rakiem piersi poddanych leczeniu erybuliną w zalecanej dawce, 283 pacjentów (18,2%) było w wieku ≥ 65 lat. Spośród 404 pacjentów z mięsakiem poddanych leczeniu erybuliną, 90 pacjentów (22,3%) było w wieku ≥ 65 lat. Profil bezpieczeństwa erybuliny u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) był podobny jak u pacjentów < 65 lat, poza przypadkami astenii/zmęczenia. W tych przypadkach częstość wstępowania wzrastała z wiekiem. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Działania niepożądane

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z aktywnością AlAT i AspAT > 3 x GGN, częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz neutropenia gorączkowa. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >1,5 x GGN, częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna (patrz również punkty 4.2 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W jednym przypadku przedawkowania pacjent nieumyślnie otrzymał 7,6 mg erybuliny (około czterokrotność planowanej dawki), co wywołało reakcję nadwrażliwości (3. stopnia) w 3. dniu oraz neutropenię (3. stopnia) w 7. dniu. Obydwa działania niepożądane ustąpiły po zastosowaniu leczenia podtrzymującego. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie erybuliny. W przypadku przedawkowania należy ściśle kontrolować stan pacjenta. Postępowanie w przypadku przedawkowania powinno obejmować leczenie podtrzymujące, mające na celu leczenie widocznych objawów.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Pozostałe leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX41 Erybuliny mezylan to inhibitor dynamicznej niestabilności mikrotubul, należący do klasy halichondrynowych leków przeciwnowotworowych. Erybulina jest strukturalnie uproszczonym syntetycznym analogiem halichondryny B, naturalnej substancji wyizolowanej z gąbek morskich Halichondria okadai . Erybulina hamuje fazę wzrostu mikrotubul bez wpływu na fazę skracania oraz rozdziela tubulinę w nieproduktywne agregaty. Erybulina działa poprzez mechanizm antymitotyczny bazujący na tubulinie, prowadzący do blokady cyklu komórkowego w fazie G 2 /M, rozerwania wrzeciona mitotycznego i w końcu apoptotycznej śmierci komórki w wyniku przedłużającej się i nieodwracalnej blokady mitozy. Skuteczność kliniczna Rak piersi Skuteczność produktu HALAVEN potwierdzono głównie w dwóch randomizowanych, porównawczych badaniach III fazy.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W zasadniczym badaniu III fazy EMBRACE (Badanie 305) uczestniczyło 762 pacjentek z miejscowo nawracającym lub dającym przerzuty rakiem piersi, które poprzednio otrzymały co najmniej dwa, ale nie więcej niż pięć schematów chemioterapii, obejmujących antracyklinę i taksan (jeśli nie było przeciwwskazań). U pacjentek musiała nastąpić progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatnio zastosowanego schematu chemioterapii. Status HER2 u pacjentek był następujący: 16,1% pozytywny, 74,2% negatywny oraz 9,7% nieznany; równocześnie w przypadku 18,9% pacjentek obserwowano wynik potrójnie negatywny. Pacjentki randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt HALAVEN lub inne leczenie z wyboru lekarza (TPC; ang: treatment of physician’s choice ), z czego 97% pacjentek otrzymywało chemioterapię (26% winorelbinę, 18% gemcytabinę, 18% kapecytabinę, 16% taksan, 9% antracyklinę, 10% inny rodzaj chemioterapii) a 3% leczenie hormonalne.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy z całkowitym czasem przeżycia statystycznie istotnie dłuższym w grupie otrzymującej erybulinę w porównaniu do grupy TPC w 55% przypadków. Wynik ten został potwierdzony zaktualizowaną analizą całkowitego czasu przeżycia przeprowadzoną dla 77% przypadków Badanie 305 – Uaktualniony całkowity czas przeżycia (Grupa ITT) HALAVEN Leczenie TPC a Proporcjonalne ryzyko Cox’a b Stratyfikacja na podstawie lokalizacji geograficznej, status HER2/neu oraz wcześniejszego leczenia kapecytabiną.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik skuteczności	HALAVEN (n=508)	TPC (n=254)
Całkowitaprzeżywalność
Liczba zdarzeń	386	203
Mediana (miesiące)	13,2	10,5
Współczynnik ryzyka(95% CI)a	0,805 (0,677, 0,958)
Nominalna wartość P(test logarytmiczny rang)	0,014b

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1,0 0,9 Odsetek pacjentów pozostałych przy życiu 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CZAS (miesiące)
LICZBA PACJENTÓW W GRUPIE RYZYKA
HALAVEN	508	406	274	142	54	11	0
TPC	254	178	106	61	26	5	0

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z niezależną analizą, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 3,7 miesiąca dla grupy leczonej erybuliną, w porównaniu do 2,2 miesiąca dla grupy TPC (Współczynnik ryzyka 0,865, 95% CI: 0,714, 1,048, p=0,137). U pacjentek kwalifikujących się do oceny odpowiedzi na leczenie, obiektywny współczynnik odpowiedzi wg. kryteriów RECIST wynosił 12,2% (96% CI: 9,4%, 15,5%) w analizie niezależnej dla grupy otrzymującej erybulinę, w porównaniu do 4,7% (95% CI: 2,3%, 8,4%) dla grupy TPC. Korzystne zmiany w całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowano zarówno w grupie pacjentek opornych, jak i bez oporności na taksany. W analizie uaktualnionego całkowitego czasu przeżycia współczynnik ryzyka erybuliny w porównaniu do TPC wynosił 0,90 (95% CI: 0,71, 1,14) na korzyść erybuliny dla pacjentek opornych na taksany oraz 0,73 (95% CI: 0,56, 0,96) dla pacjentek bez oporności na taksany.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzystne zmiany w całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowano zarówno w grupie pacjentek nigdy nieleczonych kapecytabiną, jak i leczonych wcześniej kapecytabiną. Analiza uaktualnionego całkowitego czasu przeżycia wskazywała na wydłużenie czasu przeżycia w grupie otrzymującej erybulinę w porównaniu do grupy TPC, zarówno u pacjentek leczonych wcześniej kapecytabiną ze współczynnikiem ryzyka 0,787 (95% CI: 0,645, 0,961), jak i pacjentek nigdy nieleczonych kapecytabiną ze wskaźnikiem ryzyka 0,865 (95% CI: 0,606, 1,233). Drugie badanie kliniczne fazy III przeprowadzono u pacjentek z dającym przerzuty rakiem piersi na wcześniejszym etapie choroby. Badanie 301, było otwartym, randomizowanym badaniem przeprowadzonym na pacjentkach (n=1102) z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty rakiem piersi. Badanie to miało na celu ocenę skuteczności produktu HALAVEN w monoterapii wobec kapecytabiny w monoterapii.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jako dwa pierwszorzędowe punkty końcowe leczenia przyjęto zmiany w czasie przeżycia oraz w czasie przeżycia wolnym od progresji. Pacjentki były uprzednio leczone chemioterapeutykami w nie więcej niż trzech cyklach, włączając leczenie substancjami z grupy antracyklin oraz taksanów oraz nie więcej niż dwóch cyklach leczenia zaawansowanej choroby. Odsetek pacjentek, które przeszły 0, 1 lub 2 wcześniejsze cykle leczenia raka piersi z przerzutami chemioterapeutykami wynosił odpowiednio 20,0%, 52,0% lub 27,2%. Status HER2 u pacjentek był następujący: 15,3% pozytywny, 68,5% negatywny oraz 16,2% nieznany; równocześnie w przypadku 25,8% pacjentek obserwowano wynik potrójnie negatywny. HALAVEN Kapecytabina a Proporcjonalne ryzyko Cox’a b Stratyfikacja na podstawie lokalizacji geograficznej, status HER2/neu

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnikskuteczności	OS in ITT Population
	HALAVEN (n=554)	Kapecytabina (n=548)
Liczba zdarzeń	446	459
Mediana (miesiące)	15,9	14,5
Współczynnik ryzyka(95% CI)a	0,879 (0,770, 1,003)
wartość P (testlogarytmiczny rang)	0,056b

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 301 – Całkowity czas przeżycia (Grupa ITT) 1,0 0,9 0,8 0,7 Szansa przeżycia 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CZAS (miesiące)
LICZBA PACJENTÓW W GRUPIE RYZYKA
HALAVEN	554	530	505	464	423	378	349	320	268	243	214	193	173	151	133	119	99	77	52	38	32	26	22	15	13	9	7	2	2	0
Kapecytabina	548	513	466	426	391	352	308	277	242	214	191	175	155	135	122	108	81	62	42	33	27	23	17	13	12	10	2	2	1	0

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji oceniony w niezależnej analizie był podobny dla erybuliny oraz kapecytabiny, z medianą wynoszącą odpowiednio 4,1 miesiąca lub 4,2 miesiąca (Współczynnik ryzyka 1,08; [95% CI: 0,932, 1,250]). Obiektywna ocena odpowiedzi została przeprowadzona w niezależnej analizie i również była podobna dla erybuliny oraz kapecytabiny; dla grupy otrzymującej erybulinę 11,0% (95% CI: 8,5, 13,9), dla grupy otrzymującej kapecytabinę 11,5% (95% CI: 8,9, 14,5). Całkowite przeżycie pacjentów HER2 negatywnych i HER2 pozytywnych należących do grupy otrzymującej erybulinę lub grup kontrolnych w badaniach 305 oraz 301 zostało przedstawione w poniższej tabeli:

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik skuteczności	Badanie 305 Uaktualniony całkowity czas przeżycia w grupiepacjentów ITT
HER2 negatywni	HER2 pozytywni
	HALAVEN (n = 373)	TPC (n = 192)	HALAVEN (n = 83)	TPC (n = 40)
Liczba zdarzeń	285	151	66	37
Mediana (miesiące)	13,4	10,5	11,8	8,9
Współczynnik ryzyka(95% CI)	0,849 (0,695, 1,036)	0,594 (0,389, 0,907)
wartość p (testlogarytmiczny rang)	0,106	0,015

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik skuteczności	Badanie 301 Całkowity czas przeżycia w grupie pacjentów ITT
HER2 negatywni	HER2 pozytywni
	HALAVEN (n = 375)	Kapecytabina(n = 380)	HALAVEN (n = 86)	Kapecytabina(n = 83)
Liczba zdarzeń	296	316	73	73
Mediana (miesiące)	15,9	13,5	14,3	17,1
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,838 (0,715, 0,983)	0,965 (0,688, 1,355)
wartość p (testlogarytmiczny rang)	0,030	0,837

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: W badaniach 305 oraz 301 nie rozpoczęto równoczesnej terapii anty-HER2. Tłuszczakomięsak W przypadku tłuszczakomięsaka skuteczność erybuliny potwierdzono w głównym badaniu fazy III (badanie 309). Pacjenci uczestniczący w tym badaniu (n=452) mieli miejscowo nawracający, nieoperacyjny i (lub) dający przerzuty mięsak tkanek miękkich należący do jednego z dwóch podtypów – mięśniakomięsak gładkokomórkowy lub tłuszczakomięsak. Pacjenci otrzymywali wcześniej przynajmniej dwa cykle chemioterapii, z których przynajmniej w jednym stosowano tetracykliną (chyba, że była przeciwwskazana). U pacjentów musiała nastąpić progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatnio zastosowanego cyklu chemioterapii. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej erybulinę w dawce 1,23 mg/m 2 pc. w dniach 1 i 8 cyklu leczenia trwającego 21 dni lub dakarbazynę w dawce 850 mg/m 2 , 1000 mg/m 2 pc. lub 1200 mg/m 2 pc. (dawka określona przez badacza przed randomizacją), co 21 dni.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 309 obserwowano statystycznie istotną poprawę w zakresie całkowitej przeżywalności u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej erybulinę, w porównaniu do grupy kontrolnej. Przekładało się to na zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia o 2 miesiące (13,5 miesiąca u pacjentów leczonych erybuliną wobec 11,5 miesiąca u pacjentów leczonych dakarbazyną). W całej grupie nie stwierdzono znaczącej różnicy w czasie przeżycia wolnym od progresji lub całkowitej odpowiedzi na leczenie między leczonymi grupami. Efekty działania erybuliny ograniczały się do pacjentów z tłuszczakomięsakiem (45% nisko zróżnicowany, 37% śluzowaty/okrągłokomórkowy oraz 18% wielopostaciowy w badaniu 309) w oparciu o zaplanowaną wcześniej analizę podgrup w kierunku całkowitego czasu przeżycia oraz czasu przeżycia wolnego od progresji. Nie stwierdzono różnicy skuteczności między erybuliną i dakarbazyną u pacjentów z zaawansowanymi lub dającymi przerzuty mięśniakomięsakami gładkokomórkowymi.

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 309 Podgrupa pacjentów z tłuszczakomięsakiem	Badanie 309 Podgrupa pacjentów z mięśniakomięsakiemgładkokomórkowym	Badanie 309 Grupa ITT
HALAVEN (n=71)	Dakabazyna (n=72)	HALAVEN (n=157)	Dakabazyna (n=152)	HALAVEN (n=228)	Dakabazyna (n=224)
Całkowity czas przeżycia
Liczba zdarzeń	52	63	124	118	176	181
Mediana(miesiące)	15,6	8,4	12,7	13,0	13,5	11,5
Współczynnikryzyka (95% CI)	0,511 (0,346, 0,753)	0,927 (0,714, 1,203)	0,768 (0,618, 0,954)
Nominalna wartość p	0,0006	0,5730	0,0169
Czas przeżycia bez progresji
Liczba zdarzeń	57	59	140	129	197	188
Mediana(miesiące)	2,9	1,7	2,2	2,6	2,6	2,6
Współczynnikryzyka (95% CI)	0,521 (0,346, 0,784)	1,072 (0,835, 1,375)	0,877 (0,710, 1,085)
Nominalnawartość p	0,0015	0,5848	0,2287

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 309 – Całkowity czas przeżycia w grupie pacjentów z tłuszczakomięsakiem

CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

SZANSA PRZEŻYCIA

HALAVEN CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne SZANSA PRZEŻYCIA CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Farmakokinetyka erybuliny charakteryzuje się fazą szybkiej dystrybucji, po której następuje wydłużona faza wydalania, ze średnim końcowym czasem półtrwania około 40 h. Erybulina ma dużą objętość dystrybucji (średnia w zakresie 43 do 114 l/m 2 ). Erybulina słabo wiąże się z białkami osocza. Wiązanie erybuliny (100 – 1000 ng/ml) z białkami osocza wynosi od 49% do 65% w ludzkim osoczu. Metabolizm Po podaniu pacjentom erybuliny znaczonej izotopem węgla 14 C, w krążeniu występowała głównie erybulina w formie niezmienionej. Stężenie metabolitu poniżej 0,6% substancji wyjściowej potwierdza brak ważniejszych metabolitów erybuliny u ludzi. Eliminacja Erybulina ma małą wartość klirensu (średnio w zakresie od 1,16 do 2,42 l/h/m 2 ). Podczas dawkowania raz na tydzień nie obserwowano kumulacji erybuliny, która miałaby znaczenie w praktyce klinicznej. CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne W zakresie dawek erybuliny od 0,22 do 3,53 mg/m 2 , właściwości farmakokinetyczne nie są zależne ani od dawki ani od czasu. Erybulina jest eliminowana głównie na drodze wydalania żółciowego. Dotychczas nie poznano białka transportującego, które bierze udział w wydalaniu erybuliny. Badania niekliniczne w warunkach in vitro wskazują, że erybulina jest transportowana przez glikoproteinę P. Jakkolwiek w warunkach in vitro wykazano, że erybulina w stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem glikoproteiny P. Dodatkowo, w warunkach in vivo , jednoczesne podawanie ketokonazolu, inhibitora glikoproteiny P, nie miało wpływu na ekspozycję na erybulinę (AUC i C max ). Badania w warunkach in vitro wskazują również, że erybulina nie jest substratem dla OCT1. Po podaniu pacjentom erybuliny znakowanej izotopem węgla 14 C około 82% dawki wydalane było z kałem i 9% z moczem, co wskazuje, że klirens nerkowy nie jest znaczącą drogą wydalania erybuliny. CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Większość radioaktywności w kale i moczu stanowiła erybulina w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu oceniano farmakokinetykę erybuliny u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Child- Pugh, n=7) i umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh, n=4) zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi przerzutami do wątroby. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (n=6), ekspozycja na erybulinę wzrastała 1,8- oraz 3-krotnie u pacjentów odpowiednio z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Podanie produktu HALAVEN pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 0,97 mg/m 2 pc. i pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 0,62 mg/m 2 pc., powodowało nieco wyższą ekspozycję niż po dawce 1,23 mg/m 2 pc. u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań produktu HALAVEN u pacjentów z ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z powodu marskości wątroby. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. Zaburzenia czynności nerek U niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwowano zwiększenie ekspozycji na erybulinę z dużą zmiennością międzyosobniczą. Farmakokinetykę erybuliny oceniono w badaniu fazy I u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny: ≥ 80 ml/min; n=6), z umiarkowanymi zaburzeniami nerek (30-50 ml/min; n=7) i z ciężkimi zaburzeniami nerek (15-<30 ml/min; n=6). Klirens kreatyniny szacowano według wzoru Cockcrofta-Gaulta. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwowano 1,5-krotne (90% CI: 0,9-2,5) zwiększenie AUC (0-inf) znormalizowanego względem dawki. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Erybulina nie wykazywała działania mutagennego in vitro w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa). W badaniu na komórkach chłoniaka u myszy erybulina uzyskała wynik pozytywny, a także wykazywała właściwości klastogenne in vivo w teście mikrojąderkowym u szczura. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości erybuliny. Nie przeprowadzono badań wpływu erybuliny na płodność, jednakże dane niekliniczne z badań po podaniu wielokrotnym, w których badano wpływ toksyczny na jądra zarówno u szczurów (zmniejszona ilość komórek nabłonka plemnikotwórczego wraz z hipospermią i aspermią) jak i u psów, wskazują, że może dojść do zmniejszenia płodności u mężczyzn na skutek leczenia erybuliną. Badania dotyczące rozwoju embrionalno-płodowego u szczurów potwierdziły właściwości embriotoksyczne i teratogenne erybuliny. Ciężarnym szczurom podawano erybuliny mezylan w ilości erybuliny odpowiadającej 0,009, 0,027, 0,088 i 0,133 mg/kg, w 8., 10., i 12. dniu ciąży. CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Zależny od dawki wzrost ilości resorpcji oraz zmniejszenie masy ciała płodu obserwowano dla dawek ≥ 0,088 mg/kg, a także odnotowano zwiększoną częstość występowania wad wrodzonych (brak żuchwy, języka, żołądka i wątroby) dla dawek 0,133 mg/kg. CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol bezwodny Woda do wstrzykiwań Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięte fiolki 4 lata. Okres ważności po otwarciu fiolki Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeżeli metoda otwarcia fiolki nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast po otwarciu. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast po otwarciu fiolki, za czas oraz warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Jeżeli produkt HALAVEN nie zostanie zużyty od razu, w postaci nierozcieńczonej w strzykawce nie powinien być przechowywany dłużej niż 4 godziny w temperaturze 25°C bez ochrony przed światłem lub 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C. CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Dane farmaceutyczne Rozcieńczonego roztworu produktu HALAVEN (0,018 mg/ml do 0,18 mg/ml erybuliny w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%)) nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, o ile rozcieńczenie przebiegało w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I o pojemności 5 ml, z korkiem z gumy butylowej pokrytym warstwą teflonu oraz aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off”, zawierająca 2 ml roztworu. Fiolka ze szkła typu I o pojemności 5 ml, z korkiem z gumy butylowej pokrytym warstwą teflonu oraz aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off”, zawierająca 3 ml roztworu. Wielkości opakowań: pudełko kartonowe zawierające 1 lub 6 fiolek. CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Dane farmaceutyczne Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt HALAVEN jest cytotoksycznym produktem leczniczym służącym do leczenia raka. Podobnie jak w przypadku innych substancji toksycznych, z produktem HALAVEN należy obchodzić się z ostrożnością. Zalecane jest stosowanie rękawiczek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Jeśli dojdzie do kontaktu roztworu ze skórą, należy natychmiast dokładnie spłukać ją wodą z mydłem. Jeśli roztwór znajdzie się w kontakcie z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. Produkt HALAVEN powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Pracownice ciężarne nie powinny pracować z produktem HALAVEN. W warunkach sterylnych HALAVEN można rozcieńczyć do objętości 100 ml roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). CHPL leku Halaven, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Dane farmaceutyczne Po podaniu produktu zaleca się przepłukanie zestawu do wkłucia dożylnego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), w celu zapewnienia podania całej dawki. Produktu HALAVEN nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi i nie należy rozcieńczać go 5% roztworem glukozy do wlewów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eribulin Baxter 0,44 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiera 0,5 mg erybuliny mezylanu w ilości odpowiadającej 0,44 mg erybuliny. Każda fiolka o pojemności 2 ml zawiera 1,0 mg erybuliny mezylanu w ilości odpowiadającej 0,88 mg erybuliny. Substancja pomocnicza/substancje pomocnicze o znanym działaniu : Każda fiolka o pojemności 2 ml zawiera 78,9 mg (0,1 ml) bezwodnego etanolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny zasadniczo wolny od widocznych cząstek stałych (pH: 6,5 – 8,5; osmolalność: 750–950 mOsm/kg). CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Eribulin Baxter jest wskazany do stosowania w terapii dorosłych pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z progresją choroby po zastosowaniu co najmniej jednego cyklu chemioterapii w leczeniu zaawansowanej postaci choroby (patrz punkt 5.1). Poprzednio stosowane leczenie powinno obejmować substancję z grupy antracyklin oraz taksanów w terapii adjuwantowej lub w leczeniu przerzutowej choroby nowotworowej, chyba że u pacjentów wystąpiły przeciwwskazania. Eribulin Baxter jest wskazany do stosowania w terapii dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym tłuszczakomięsakiem, którzy otrzymali uprzednio terapię wykorzystującą antracyklinę (chyba, że była przeciwwskazana) w leczeniu choroby zaawansowanej lub dającej przerzuty (patrz punkt 5.1). CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Eribulin Baxter powinien być przepisywany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w odpowiednim stosowaniu terapii przeciwnowotworowej. Powinien go podawać wyłącznie odpowiednio wykwalifikowany fachowy personel medyczny. Dawkowanie Zalecana dawka erybuliny w postaci gotowego do użycia roztworu wynosi 1,23 mg/m 2 pc., którą należy podać dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Uwaga: Zalecana dawka odnosi się do części zasadowej substancji czynnej (erybuliny). Wyliczenie indywidualnej dawki, jaką należy podać pacjentowi, należy przeprowadzić w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu zawierającego 0,44 mg/ml erybuliny oraz zalecaną dawkę wynoszącą 1,23 mg/m 2 pc.. Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki przedstawione są również jako dawka erybuliny, jaką należy podać w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Dawkowanie W głównych badaniach, odpowiadających im publikacjach oraz w niektórych innych regionach np. w Stanach Zjednoczonych i Szwajcarii, zalecana dawka wyrażona jest w oparciu o formę soli (erybuliny mezylan). U pacjentów mogą wystąpić nudności i wymioty. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leków przeciwwymiotnych, w tym kortykosteroidów. Opóźnienie podania dawki w trakcie leczenia W poniższych przypadkach podanie produktu leczniczego Eribulin Baxter należy wstrzymać w 1. i 8. dniu: – bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1 x 10 9 /l – płytki krwi < 75 x 10 9 /l – toksyczność niehematologiczna 3. lub 4. stopnia. Zmniejszenie dawki w trakcie leczenia W tabeli poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki w trakcie leczenia. Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Dawkowanie Działanie niepożądane, które wystąpiło po poprzednimpodaniu erybuliny Zalecana dawka erybuliny Hematologiczne: ANC < 0,5 x 109/l trwająca dłużej niż 7 dni 0,97 mg/m2 pc. Neutropenia o wartości ANC < 1 x 109/l, z gorączką lubzakażeniem Trombocytopenia z liczbą płytek krwi < 25 x 109/l Trombocytopenia z liczbą płytek krwi < 50 x 109/l zkrwotokiem lub wymagająca transfuzji krwi lub płytek krwi Niehematologiczne: Jakakolwiek reakcja 3. lub 4. stopnia w poprzednim cyklu Nawrót któregokolwiek z wymienionych wyżej działańniepożądanych — hematologicznych lub niehematologicznych Pomimo zmniejszenia dawki do 0,97 mg/m2 pc. 0,62 mg/m2 pc. Pomimo zmniejszenia dawki do 0,62 mg/m2 pc. Rozważyć przerwanie leczenia CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Dawkowanie Dawki erybuliny nie należy ponownie zwiększać po jej zmniejszeniu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby spowodowane przerzutami Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) wynosi 0,97 mg/m 2 pc. podane dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) wynosi 0,62 mg/m 2 pc. podane dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu. Nie przeprowadzono badań w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh), należy się jednak spodziewać, że w przypadku stosowania erybuliny u takich pacjentów konieczne jest większe zmniejszenie dawki. Zaburzenia czynności wątroby spowodowane marskością wątroby Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Dawkowanie Dawki wymienione powyżej mogą być stosowane w łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności, zaleca się jednak ścisłą kontrolę, ponieważ może zajść konieczność ponownego dostosowania dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) może wystąpić zwiększenie ekspozycji na erybulinę i może zajść konieczność zmniejszenia dawki. U wszystkich pacjentów z zaburzeniami nerek zaleca się ostrożność i ścisłą kontrolę (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak szczególnych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Stosowanie erybuliny u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: rak piersi. Stosowanie erybuliny u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: mięsak tkanek miękkich (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Produkt leczniczy Eribulin Baxter jest przeznaczony do podawania dożylnego. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Dawkowanie Dawkę można rozcieńczyć w objętości do 100 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu, 9 mg/ml (0,9%). Nie należy rozcieńczać w 5% roztworze glukozy do wlewów. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Przed podaniem produktu leczniczego należy upewnić się czy jest odpowiedni obwodowy dostęp żylny lub drożny dostęp centralny żylny. Brak dowodów na powodowanie pęcherzy lub działanie drażniące erybuliny mezylanu. W przypadku wynaczynienia należy prowadzić leczenie objawowe. Informacje dotyczące obchodzenia się z produktami leczniczymi cytotoksycznymi, patrz punkt 6.6. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – Karmienie piersią CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologia Mielosupresja jest zależna od dawki i początkowo przejawia się jako neutropenia (punkt 4.8). U wszystkich pacjentów, przed podaniem każdej dawki erybuliny, należy kontrolować pełną morfologię krwi. Leczenie erybuliną można rozpocząć jedynie u pacjentów z ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l oraz liczbą płytek krwi > 100 x 10 9 /l. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u < 5% pacjentów leczonych erybuliną. Pacjenci, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, ciężka neutropenia lub trombocytopenia powinni być leczeni zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. U pacjentów z aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >3 x górnej granicy normy (GGN) częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny > 1,5 x GGN częściej występowała neutropenia 4. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Specjalne środki ostrozności stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Zgłaszano śmiertelne przypadki gorączki neutropenicznej, posocznicy z neutropenią, posocznicy oraz wstrząsu septycznego. Ciężką neutropenię można opanować, stosując czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub produkt leczniczy równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi (patrz punkt 5.1). Neuropatia obwodowa Pacjentów należy ściśle kontrolować w kierunku wystąpienia objawów ruchowej i czuciowej neuropatii obwodowej. Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej wymaga wstrzymania podania lub zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych pacjenci, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia większa niż 2. stopnia, byli wykluczeni. Natomiast u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. oraz 2. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Specjalne środki ostrozności stopnia, nie występowały częściej dodatkowe objawy lub nasilenie istniejących objawów w porównaniu do pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia. Wydłużenie odstępu QT W niekontrolowanym, otwartym badaniu EKG u 26 pacjentów obserwowano wydłużenie odstępu QT, niezależne od stężenia erybuliny, w 8. dniu, bez obserwacji wydłużenia odstępu QT w 1. dniu. W razie rozpoczęcia leczenia zaleca się kontrolę EKG u pacjentów z wrodzoną niewydolnością serca, bradyarytmiami lub u pacjentów leczonych równocześnie lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym, leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitów. Przed rozpoczęciem podawania erybuliny należy skorygować hipokaliemię, hipokalcemię i hipomagnezemię i okresowo monitorować wartości tych elektrolitów w trakcie leczenia. Należy unikać stosowania erybuliny u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Specjalne środki ostrozności Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 78,9 mg (0,1 ml) alkoholu (etanolu) w każdej fiolce. Ilość alkoholu w 2 ml tego produktu leczniczego jest równoważna 2 ml piwa lub mniej niż 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Każda fiolka o pojemności 2 ml zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Erybulina jest wydalana głównie (do 70%) z żółcią. Nie jest znane białko transportowe uczestniczące w tym procesie. Erybulina nie jest substratem nośnika białka oporności raka piersi (BCRP), anionów organicznych (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), białka oporności wielolekowej (MRP2, MRP4) ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP). Interakcje erybuliny z innymi produktami leczniczymi będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 nie powinny wystąpić. Ketokonazol, będący inhibitorem CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp), ani ryfampicyna, będąca induktorem CYP3A4, nie wpływały na ekspozycję na erybulinę (AUC, C max ). Wpływ erybuliny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Badania in vitro wskazują, że erybulina jest słabym inhibitorem enzymu CYP3A4, ważnego w metabolizmie produktów leczniczych. Nie są dostępne dane z badań in vivo. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Interakcje Podczas jednoczesnego stosowania substancji o wąskim oknie terapeutycznym oraz substancji, które są usuwane głównie w wyniku metabolizmu przez CYP3A4 (np. alfentanyl, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus) należy zachować ostrożność oraz zaleca się ścisłą kontrolę pacjenta w celu wykrycia zdarzeń niepożądanych. Erybulina w stężeniach mających zastosowanie w praktyce klinicznej nie hamuje enzymów CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1. Erybulina, w stężeniach mających znaczenie kliniczne, nie hamowała aktywności białek transportowych BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania erybuliny u kobiet w ciąży. Erybulina wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne u szczurów. Produkt leczniczy Eribulin Baxter może być stosowany w okresie ciąży, tylko w razie wyraźnej konieczności i po uprzedniej dokładnej ocenie korzyści dla matki oraz ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego Eribulin Baxter przez nie same lub przez ich partnerów oraz o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Eribulin Baxter i do 3 miesięcy po okresie leczenia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy erybulina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego lub mleka zwierzęcego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt i dlatego produktu leczniczego Eribulin Baxter nie wolno stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność U szczurów i psów obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem mężczyźni powinni poszukać informacji na temat możliwości konserwacji nasienia, ze względu na nieodwracalną bezpłodność, którą może spowodować leczenie produktem leczniczym Eribulin Baxter. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Eribulin Baxter może powodować takie działania niepożądane, jak zmęczenie i zawroty głowy, które mogą wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjenta, aby nie prowadził pojazdów i nie obsługiwał maszyn, jeżeli czuje się zmęczony lub ma zawroty głowy. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych występujących w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Eribulin Baxter należy supresja szpiku kostnego, co objawia się jako neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia oraz powiązane zakażenia. Zgłaszano również rozwój lub nasilenie się występującej wcześniej neuropatii obwodowej. Pośród działań niepożądanych występuje również toksyczność w kierunku układu pokarmowego, co objawia się jako zaburzenia łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia oraz zapalenie jamy ustnej. Inne działania niepożądane to: zmęczenie, łysienie, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, posocznica oraz ból mięśniowo-szkieletowy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych O ile inaczej nie zapisano, tabela przedstawia częstość działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z rakiem piersi oraz mięsakami tkanek miękkich, którzy otrzymali zalecaną dawkę w badaniach klinicznych II i III fazy. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Działania niepożądane Kategorie częstości są zdefiniowane jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w kolejności od najczęściej występujących. W przypadku reakcji 3. lub 4. stopnia podane są rzeczywista częstość całkowita oraz częstość reakcji 3. lub 4. stopnia. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów Działania niepożądane — wszystkie stopnie Bardzo często (częstość %) Często (częstość %) Niezbyt często (częstość %) Rzadko lubczęstość nieznana Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażenie układumoczowego (8,5%) (G3/4:0,7%)Zapalenie płuc (1,6%)(G3/4: 1,0%)Kandydoza jamy ustnej Opryszczka jamy ustnej Infekcja górnych dróg oddechowych Zapalenie nosogardła Nieżyt nosaPółpasiec Posocznica (0,5%)(G3/4: 0,5%)aPosocznica z neutropenią (0,2%)(G3/4: 0,2%)aWstrzą s septyczny (0,2%)(G3/4: 0,2%)a Zaburzenia krwii układu chłonnego Neutropenia (53,6%)(G3/4: 46,0%)Leukopenia (27,9%)(G3/4: 17,0%)Niedokrwistość (21,8%)(G3/4: 3,0%) Limfopenia (5,7%)(G3/4: 2,1%)Gorączka neutropeniczna (4,5%) (G3/4: 4,4%)aTrombocytopenia (4,2%) (G3/4: 0,7%) *Rozsianewykrzepianie wewną trznac zynioweb Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt(22,5%)(G3/4: 0,7%)d Hipokaliemia (6,8%)(G3/4: 2,0%)Hipomagnezemia (2,8%) (G3/4: 0,3%)Odwodnienie (2,8%) (G3/4: 0,5%)dHiperglikemia Hipofosfatemia Hipoka lcemia Zaburzeniapsychiczne BezsennośćDepresja Zaburzenia układu nerwowego Neuropatia obwodowac(35,9%) (G3/4: 7,3%)Ból głowy (17,5%)(G3/4: 0,7%) Zaburzenia smaku Zawroty głowy (9,0%) (G3/4: 0,4%)dHipestezja Leta rgNeurotoksyczność Zaburzenia oka Zwiększone łzawienie (5,8%) (G3/4: 0,1%)dZapalenie spojówek Zaburzenia ucha ibłędnika Zawroty głowySzumy uszne Zaburzenia serca Częstoskurcz Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorącaZatorowość płucna (1,3%) (G3/4: 1,1%)a Zakrzepica żył głębokich CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów Działania niepożądane — wszystkie stopnie Bardzo często (częstość %) Często (częstość %) Niezbyt często (częstość %) Rzadko lub częstośćnieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność (15,2%)a (G3/4: 3,5%)aKaszel (15,0%)(G3/4: 0,5%)d Ból jamy ustnej i gardła Krwa wienie z nosa Nieżyt nosa Śródmiąższowa choroba płuc (0,2%)(G3/4: 0,1%) Zaburzenia żołądka i jelit Nudności (35,7%) (G3/4: 1,1%)dZaparcie (22,3%)(G3/4: 0,7%)dBiegunka (18,7%)(G3/4: 0,8%)Wymioty (18,1%)(G3/4: 1,0%) Ból brzucha Zapalenie jamy ustnej (11,1%)(G3/4: 1,0%)dSuchość ust Niestra wność (6,5%) (G3/4: 0,3%)dRefluks żołądkowo- przełykowyWzdęcie brzucha Owrzodzenie jamy ustnejZapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (7,7%) (G3/4: 1,4%)dZwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej (7,6%) (G3/4: 1,9%)dZwiekszona aktywnośćtra nsfera zy gammaglutamylowej (1,7%) (G3/4: 0,9%)dHiperbilirubinemia (1,4%)(G3/4: 0,4%) Hepatotoksycznoś ć (0,8%)(G3/4: 0,6%) Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Utrata włosów Wysypka (4,9%)(G3/4: 0,1%)Świąd (3,9%) (G3/4: 0,1%)dChoroby paznokci Nocne poty Suchość skóry RumieńNa dmierne pocenie sięErytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (1,0%) (G3/4: 0,1%)d Obrzęknaczynioruchowy ** ZespółStevensa- Johnsona / Toksyczna nekroliza naskórkab Zaburzeniamięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból sta wów i m ięśni(20,4%) (G3/4: 1,0%)Ból pleców (12,8%)(G3/4: 1,5%)Ból kończyn (10,0%)(G3/4: 0,7%)d Ból kości (6,7%)(G3/4: 1,2%)Skurcz mięśni (5,3%) (G3/4: 0,1%)dBól mięśniowo-szkieletowy Mięśniowo-szkieletowyból kla tki piersiowej Osłabienie mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bolesne oddawanie moczu Krwiomocz BiałkomoczNiewydolnośćnerek CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów Działania niepożądane — wszystkie stopnie Bardzo często (częstość %) Często (częstość %) Niezbyt często (częstość %) Rzadko lub częstośćnieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie/Astenia (53,2%) (G3/4: 7,7%)Gorączka (21,8%)(G3/4: 0,7%) Zapa leniebłon śluzowych (6,4%) (G3/4: 0,9%)dObrzęk obwodowyBólDreszczeBól w kla tce piersiowej Choroba grypopodobna Badaniadiagnostyczne Zmniejszenie masy ciała(11,4%) (G3/4: 0,4%)d CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Działania niepożądane a w tym zdarzenia 5. stopnia. b spontaniczne zgłoszenia c obejmuje klasyfikację z zastosowaniem zalecanych terminów neuropatii obwodowej, obwodowej neuropatii ruchowej, polineuropatii, parestezji, obwodowej neuropatii czuciowej, obwodowej neuropatii ruchowo-czuciowej oraz polineuropatii demielinizacyjnej d brak zdarzeń 4. stopnia * Rzadko ** Częstość nieznana W ujęciu ogólnym profil bezpieczeństwa był podobny w grupach pacjentów z nowotworem piersi oraz mięsakiem tkanek miękkich. Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia Obserwowana neutropenia była przemijająca i nie kumulowała się, średni czas minimalnego spadku liczby neutrofili wynosił 13 dni, natomiast średni czas wyleczenia ciężkiej neutropenii (< 0,5 x 10 9 /l) wynosił 8 dni. Liczba neutrofili < 0,5 x 10 9 /l, utrzymująca się dłużej niż 7 dni, wystąpiła u 13% pacjentów z rakiem piersi leczonych erybuliną w badaniu EMBRACE. Neutropenię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (ang. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Działania niepożądane Treatment Emergent Adverse Event; TEAE) u 151 z 404 pacjentów z grupy z mięsakiem (37,4% dla wszystkich stopni), w porównaniu do 902 z 1559 pacjentów z grupy z rakiem piersi (57,9% dla wszystkich stopni). Łączne częstości TEAE oraz nieprawidłowości w liczbie neutrofili wynosiły odpowiednio 307/404 (76,0%) oraz 1314/1559 (84,3%). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 12,0 tygodni dla pacjentów z mięsakiem oraz 15,9 tygodnia dla pacjentów z rakiem piersi. Zgłaszano śmiertelne przypadki gorączki neutropenicznej, posocznicy z neutropenią, posocznicy oraz wstrząsu septycznego. Wśród 1963 pacjentów z rakiem piersi lub mięsakiem tkanek miękkich, którzy otrzymywali erybulinę w dawce stosowanej w badaniach klinicznych, wystąpił jeden przypadek śmiertelny posocznicy z neutropenią (0,1%) oraz jeden przypadek śmiertelny gorączki neutropenicznej (0,1%). Ponadto, wystąpiły 3 przypadki śmiertelne posocznicy (0,2%) oraz jeden wstrząsu septycznego (0,1%). CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Działania niepożądane Ciężką neutropenię można opanować, podając G-CSF lub produkt leczniczy równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. Czynnik G-CSF otrzymywało 18% lub 13% pacjentów leczonych erybuliną w dwóch badaniach klinicznych III fazy dotyczących raka piersi (odpowiednio badanie 305 oraz 301). W badaniu III fazy dotyczącym mięsaka (badanie 309), 26% pacjentów leczonych erybuliną otrzymywało G-CSF. Neutropenia spowodowała przerwanie leczenia u < 1% pacjentów otrzymujących erybulinę. Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe Zgłaszano przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zazwyczaj w połączeniu z neutropenią i (lub) sepsą. Neuropatia obwodowa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u 1559 pacjentów z rakiem piersi, które było powodem przerwania leczenia erybuliną, była neuropatia obwodowa (3,4%). Średni czas do wystąpienia neuropatii obwodowej 2. stopnia wynosił 12,6 tygodni (po 4 cyklach leczenia). CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Działania niepożądane Spośród 404 pacjentów z mięsakiem, 2 pacjentów przerwało leczenie erybuliną w związku z wystąpieniem neuropatii obwodowej. Mediana czasu do progresji do neuropatii obwodowej 2. stopnia wynosiła 18,4 tygodnia. Rozwój neuropatii obwodowej 3. i 4. stopnia wystąpił u 7,4% pacjentów z rakiem piersi oraz 3,5% pacjentów z mięsakiem. W badaniach klinicznych prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilenia objawów u pacjentów, u których występowała neuropatia w chwili rozpoczęcia badania, było takie same jak u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia. U pacjentów z rakiem piersi, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. lub 2. stopnia, częstość wystąpienia, wynikającej z leczenia neuropatii 3. stopnia wynosiła 14%. Hepatotoksyczność U niektórych pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia erybuliną stwierdzono prawidłową/nieprawidłową aktywność enzymów wątrobowych, po rozpoczęciu leczenia erybuliną zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Działania niepożądane W przypadku większości pacjentów należących do tej grupy takie zwiększenie aktywności obserwowano na wczesnym etapie leczenia erybuliną, w 1.–2. cyklu leczenia. Zakładano, że nie jest to objaw toksyczności, ale jest to prawdopodobnie efekt adaptacji wątroby do leczenia, jednakże u większości pacjentów zgłaszano również hepatotoksyczność. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 1559 pacjentów z rakiem piersi poddanych leczeniu erybuliną w zalecanej dawce 283 pacjentów (18,2%) było w wieku ≥ 65 lat. Spośród 404 pacjentów z mięsakiem poddanych leczeniu erybuliną 90 pacjentów (22,3%) było w wieku ≥ 65 lat. Profil bezpieczeństwa erybuliny u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) był podobny jak u pacjentów w wieku < 65 lat, poza przypadkami astenii/zmęczenia. W tych przypadkach częstość wstępowania wzrastała z wiekiem. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Działania niepożądane Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z aktywnością AlAT i AspAT > 3 x GGN częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny > 1,5 x GGN częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna (patrz również punkty 4.2 i 5.2). Dzieci i młodzież Przeprowadzono trzy badania otwarte, badania 113, 213 i 223 u dzieci i młodzieży z opornymi lub nawrotowymi guzami litymi i chłoniakami, ale z wyłączeniem guzów ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania erybuliny w monoterapii oceniano u 43 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę do 1,58 mg/m 2 pc. w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu (badania 113 i 223). Bezpieczeństwo stosowania erybuliny w skojarzeniu z irynotekanem oceniano również u 40 pacjentów, którzy otrzymywali erybulinę w dawce 1,23 mg/m 2 pc. w dniach 1. i 8. oraz irynotekan w dawce 20 lub 40 mg/m 2 pc. w dniach od 1. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Działania niepożądane do 5. 21-dniowego cyklu lub w dawce 100 lub 125 mg/m 2 pc. w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu (badanie 213). W badaniu 113 (faza I) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego były: zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, niedokrwistość i zmniejszenie liczby neutrofili. W badaniu 213 (faza I/II) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego były: neutropenia (faza I) oraz biegunka i zmniejszenie liczby neutrofili (faza II). W badaniu 223 (faza II) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego były: zmniejszenie liczby neutrofili, niedokrwistość i zmniejszenie liczby białych krwinek. Profil bezpieczeństwa stosowania erybuliny w monoterapii lub w skojarzeniu z chlorowodorkiem irynotekanu w tej populacji dzieci i młodzieży był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa każdego z badanych produktów leczniczych w populacji dorosłych pacjentów. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W jednym przypadku przedawkowania pacjent nieumyślnie otrzymał 7,6 mg erybuliny (około 4-krotność planowanej dawki), co wywołało reakcję nadwrażliwości (3. stopnia) w 3. dniu oraz neutropenię (3. stopnia) w 7. dniu. Obydwa działania niepożądane ustąpiły po zastosowaniu leczenia podtrzymującego. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie erybuliny. W przypadku przedawkowania należy ściśle kontrolować stan pacjenta. Postępowanie w przypadku przedawkowania powinno obejmować leczenie podtrzymujące mające na celu leczenie widocznych objawów. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Pozostałe leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX41 Erybuliny mezylan to inhibitor dynamicznej niestabilności mikrotubul, należący do klasy halichondrynowych leków przeciwnowotworowych. Erybulina jest strukturalnie uproszczonym syntetycznym analogiem halichondryny B, naturalnej substancji wyizolowanej z gąbek morskich Halichondria okadai. Erybulina hamuje fazę wzrostu mikrotubul bez wpływu na fazę skracania oraz rozdziela tubulinę na nieproduktywne agregaty. Erybulina działa poprzez mechanizm antymitotyczny bazujący na tubulinie, prowadzący do blokady cyklu komórkowego w fazie G 2 /M, rozerwania wrzeciona mitotycznego i w końcu apoptotycznej śmierci komórki w wyniku przedłużającej się i nieodwracalnej blokady mitozy. Skuteczność kliniczna Rak piersi Skuteczność produktu leczniczego Eribulin Baxter potwierdzono głównie w dwóch randomizowanych, porównawczych badaniach III fazy. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W zasadniczym badaniu III fazy EMBRACE (Badanie 305) uczestniczyły 762 pacjentki z miejscowo nawracającym lub dającym przerzuty rakiem piersi, które poprzednio otrzymały co najmniej dwa, ale nie więcej niż pięć schematów chemioterapii obejmujących antracyklinę i taksan (jeśli nie było przeciwwskazań). U pacjentek musiała nastąpić progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatnio zastosowanego schematu chemioterapii. Status HER2 u pacjentek był następujący: 16,1% pozytywny, 74,2% negatywny oraz 9,7% nieznany; równocześnie w przypadku 18,9% pacjentek obserwowano wynik potrójnie negatywny. Pacjentki randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej erybulinę lub inne leczenie z wyboru lekarza (TPC; ang: treatment of physician’s choice ), z czego 97% pacjentek otrzymywało chemioterapię (26% winorelbinę, 18% gemcytabinę, 18% kapecytabinę, 16% taksan, 9% antracyklinę, 10% inny rodzaj chemioterapii), a 3% leczenie hormonalne. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy z całkowitym czasem przeżycia statystycznie istotnie dłuższym w grupie otrzymującej erybulinę w porównaniu do grupy TPC w 55% przypadków. Wynik ten został potwierdzony zaktualizowaną analizą całkowitego czasu przeżycia przeprowadzoną dla 77% przypadków. 1,0 Erybulina 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 a Proporcjonalne ryzyko Cox’a b Stratyfikacja na podstawie lokalizacji geograficznej, status HER2/neu oraz wcześniejszego leczenia kapecytabiną. 0,2 0,1 0,0 CZAS (miesiące) LICZBA PACJENTÓW W GRUPIE RYZYKA TPC Erybulina Leczenie z wyboru lekarza (TPC) CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne ODSETEK PACJENTÓW POZOSTAŁYCH PRZY ŻYCIU Badanie 305 — Uaktualniony całkowity czas przeżycia (Grupa ITT) CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Współczynnik skuteczności Erybulina (n = 508) TPC (n = 254) Całkowity czas przeżycia Liczba zdarzeń 386 203 Mediana (miesiące) 13,2 10,5 Współczynnik ryzyka (95% CI)a 0,805 (0,677; 0,958) Nominalna wartość P (test logarytmiczny rang) 0,014b CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zgodnie z niezależną analizą mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 3,7 miesiąca dla grupy leczonej erybuliną w porównaniu do 2,2 miesiąca dla grupy TPC (współczynnik ryzyka 0,865; 95% CI: 0,714; 1,048, p = 0,137). U pacjentek kwalifikujących się do oceny odpowiedzi na leczenie obiektywny współczynnik odpowiedzi wg kryteriów RECIST wynosił 12,2% (95% CI: 9,4%, 15,5%) w analizie niezależnej dla grupy otrzymującej erybulinę, w porównaniu do 4,7% (95% CI: 2,3%, 8,4%) dla grupy TPC. Korzystne zmiany w całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowano zarówno w grupie pacjentek opornych, jak i bez oporności na taksany. W analizie uaktualnionego całkowitego czasu przeżycia współczynnik ryzyka erybuliny w porównaniu do TPC wynosił 0,90 (95% CI: 0,71; 1,14) na korzyść erybuliny dla pacjentek opornych na taksany oraz 0,73 (95% CI: 0,56; 0,96) dla pacjentek bez oporności na taksany. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Korzystne zmiany w całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowano zarówno w grupie pacjentek nigdy nieleczonych kapecytabiną, jak i leczonych wcześniej kapecytabiną. Analiza uaktualnionego całkowitego czasu przeżycia wskazywała na wydłużenie czasu przeżycia w grupie otrzymującej erybulinę w porównaniu do grupy TPC, zarówno u pacjentek leczonych wcześniej kapecytabiną ze współczynnikiem ryzyka 0,787 (95% CI: 0,645; 0,961), jak i pacjentek nigdy nieleczonych kapecytabiną ze współczynnikiem ryzyka 0,865 (95% CI: 0,606; 1,233). Drugie badanie kliniczne fazy III przeprowadzono u pacjentek z dającym przerzuty rakiem piersi na wcześniejszym etapie choroby. Badanie 301 było otwartym, randomizowanym badaniem przeprowadzonym na pacjentkach (n = 1102) z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty rakiem piersi mającym na celu ocenę skuteczności erybuliny w monoterapii wobec kapecytabiny w monoterapii. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Jako dwa pierwszorzędowe punkty końcowe leczenia przyjęto zmiany w czasie przeżycia (OS) oraz w czasie przeżycia wolnym od progresji (PFS). Pacjentki były uprzednio leczone chemioterapeutykami w nie więcej niż trzech cyklach, włączając leczenie substancjami z grupy antracyklin oraz taksanów oraz nie więcej niż dwóch cyklach leczenia zaawansowanej choroby. Odsetek pacjentek, które przeszły 0, 1 lub 2 wcześniejsze cykle leczenia raka piersi z przerzutami chemioterapeutykami wynosił odpowiednio 20,0%, 52,0% lub 27,2%. Status HER2 u pacjentek był następujący: 15,3% pozytywny, 68,5% negatywny oraz 16,2% nieznany; równocześnie w przypadku 25,8% pacjentek obserwowano wynik potrójnie negatywny. 1,0 Erybulina 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 a Proporcjonalne ryzyko Cox’a b Stratyfikacja na podstawie lokalizacji geograficznej, status HER2/neu 0,3 0,2 0,1 0,0 CZAS (miesiące) LICZBA PACJENTÓW W GRUPIE RYZYKA Kapecytabina Erybulina Kapecytabina CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne PRAWDOPODOBIEŃSTWO PRZEŻYCIA Badanie 301 — Całkowity czas przeżycia (Grupa ITT) CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Współczynnik skuteczności OS w populacji ITT Erybulina (n = 554) Kapecytabina (n = 548) Liczba zdarzeń 446 459 Mediana (miesiące) 15,9 14,5 Współczynnik ryzyka (95% CI)a 0,879 (0,770; 1,003) Wartość P (testlogarytmiczny rang) 0,056b CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Czas przeżycia wolny od progresji oceniony w niezależnej analizie był podobny dla erybuliny oraz kapecytabiny, z medianą wynoszącą odpowiednio 4,1 miesiąca lub 4,2 miesiąca (współczynnik ryzyka 1,08; [95% CI: 0,932; 1,250]). Obiektywna ocena odpowiedzi została przeprowadzona w niezależnej analizie i również była podobna dla erybuliny oraz kapecytabiny; dla grupy otrzymującej erybulinę 11,0% (95% CI: 8,5; 13,9), dla grupy otrzymującej kapecytabinę 11,5% (95% CI: 8,9; 14,5). Całkowite przeżycie pacjentów HER2 negatywnych i HER2 pozytywnych należących do grupy otrzymującej erybulinę lub grup kontrolnych w badaniach 305 oraz 301 zostało przedstawione w poniższej tabeli: CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Współczynnik skuteczności Badanie 305 Uaktualniony całkowity czas przeżycia w grupiepacjentów ITT HER2 negatywni HER2 pozytywni Erybulina(n = 373) TPC(n = 192) Erybulina(n = 83) TPC(n = 40) Liczba zdarzeń 285 151 66 37 Mediana (miesiące) 13,4 10,5 11,8 8,9 Współczynnik ryzyka(95% CI) 0,849 (0,695; 1,036) 0,594 (0,389; 0,907) Wartość p (testlogarytmiczny rang) 0,106 0,015 CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Współczynnik skuteczności Badanie 301 Całkowity czas przeżycia w grupie pacjentów ITT HER2 negatywni HER2 pozytywni Erybulina(n = 375) Kapecytabina(n = 380) Erybulina(n = 86) Kapecytabina(n = 83) Liczba zdarzeń 296 316 73 73 Mediana (miesiące) 15,9 13,5 14,3 17,1 Współczynnik ryzyka(95% CI) 0,838 (0,715; 0,983) 0,965 (0,688; 1,355) Wartość p (testlogarytmiczny rang) 0,030 0,837 CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: w badaniach 305 oraz 301 nie rozpoczęto równoczesnej terapii anty-HER2. Tłuszczakomięsak W przypadku tłuszczakomięsaka skuteczność erybuliny potwierdzono w głównym badaniu fazy III dotyczącym mięsaka (badanie 309). Pacjenci uczestniczący w tym badaniu (n = 452) mieli miejscowo nawracający, nieoperacyjny i (lub) dający przerzuty mięsak tkanek miękkich należący do jednego z dwóch podtypów — mięśniakomięsak gładkokomórkowy lub tłuszczakomięsak. Pacjenci otrzymywali wcześniej przynajmniej dwa cykle chemioterapii, z których przynajmniej w jednym stosowano tetracykliną (chyba, że była przeciwwskazana). U pacjentów musiała nastąpić progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatnio zastosowanego cyklu chemioterapii. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej erybulinę w dawce 1,23 mg/m 2 pc. w dniach 1 i 8 cyklu leczenia trwającego 21 dni lub dakarbazynę w dawce 850 mg/m 2 , 1000 mg/m 2 pc. lub 1200 mg/m 2 pc. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne (dawka określona przez badacza przed randomizacją), co 21 dni. W badaniu 309 obserwowano statystycznie istotną poprawę w zakresie całkowitej przeżywalności u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej erybulinę, w porównaniu do grupy kontrolnej. Przekładało się to na zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia o 2 miesiące (13,5 miesiąca u pacjentów leczonych erybuliną wobec 11,5 miesiąca u pacjentów leczonych dakarbazyną). W całej grupie nie stwierdzono znaczącej różnicy w czasie przeżycia wolnym od progresji lub całkowitej odpowiedzi na leczenie między leczonymi grupami. Efekty działania erybuliny ograniczały się do pacjentów z tłuszczakomięsakiem (45% nisko zróżnicowany, 37% śluzowaty/okrągłokomórkowy oraz 18% wielopostaciowy w badaniu 309) w oparciu o zaplanowaną wcześniej analizę podgrup w kierunku całkowitego czasu przeżycia oraz czasu przeżycia wolnego od progresji. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Nie stwierdzono różnicy skuteczności między erybuliną i dakarbazyną u pacjentów z zaawansowanymi lub dającym przerzuty mięśniakomięsakami gładkokomórkowymi. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Badanie 309 Podgrupa pacjentów z tłuszczakomięsakiem Badanie 309 Podgrupa pacjentów z mięśniakomięsakiemgładkokomórkowym Badanie 309 Grupa ITT Erybulina(n = 71) Dakabazyna(n = 72) Erybulina(n = 157) Dakabazyna(n = 152) Erybulina(n = 228) Dakabazyna(n = 224) Całkowity czas przeżycia Liczbazdarzeń 52 63 124 118 176 181 Mediana(miesiące) 15,6 8,4 12,7 13,0 13,5 11,5 Współczynnikryzyka(95% CI) 0,511 (0,346; 0,753) 0,927 (0,714; 1,203) 0,768 (0,618; 0,954) CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Nominalnawartość p 0,0006 0,5730 0,0169 Czas przeżycia bez progresji Liczba zdarzeń 57 59 140 129 197 188 Mediana(miesiące) 2,9 1,7 2,2 2,6 2,6 2,6 Współczynnikryzyka(95% CI) 0,521 (0,346; 0,784) 1,072 (0,835; 1,375) 0,877 (0,710; 1,085) Nominalnawartość p 0,0015 0,5848 0,2287 CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Badanie 309 – Całkowity czas przeżycia w grupie pacjentów z tłuszczakomięsakiem 1,0 PRAWDOPODOBIEŃSTWO PRZEŻYCIA 0,8 Erybulina 0,6 0,4 Dakabazyna 0,2 0,0 Czas (miesiące) LICZBA PACJENTÓW W GRUPIE RYZYKA: Erybulina Dakabazyna Badanie 309 — Czas przeżycia wolny od progresji w grupie pacjentów z tłuszczakomięsakiem 1,0 PRAWDOPODOBIEŃSTWO PRZEŻYCIA 0,8 Erybulina 0,6 0,4 0,2 Dakabazyna 0,0 Czas (miesiące) LICZBA PACJENTÓW W GRUPIE RYZYKA: Erybulina Dakabazyna Dzieci i młodzież Rak piersi Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań erybuliny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu: rak piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Mięsak tkanek miękkich Skuteczność erybuliny była oceniana, ale nie została ustalona w trzech badaniach otwartych: Badanie 113 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I z ustalaniem dawki, w którym oceniano erybulinę u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie lub nawrotowymi guzami litymi i chłoniakami, ale z wyłączeniem guzów OUN. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Do badania włączono i leczono łącznie 22 pacjentów (w wieku od 3 do 17 lat). Pacjentom podawano erybulinę dożylnie w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu w trzech dawkach (0,97, 1,23 i 1,58 mg/m 2 pc.). Ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (MTD)/zalecaną dawkę w fazie II (RP2D) erybuliny na 1,23 mg/m 2 pc. w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu. Badanie 223 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy II, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i wstępną aktywność erybuliny u dzieci i młodzieży z opornym na leczenie lub nawrotowym mięsakiem prążkowanokomórkowym (RMS), mięsakiem tkanek miękkich innym niż mięsak prążkowanokomórkowy (NRSTS) lub mięsakiem Ewinga (EWS). Do badania włączono 21 pacjentów (w wieku od 2 do 17 lat), którym podawano erybulinę w dawce 1,23 mg/m 2 pc. dożylnie w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu (RP2D z badania 113). U żadnego pacjenta nie uzyskano potwierdzonej częściowej odpowiedzi (PR) ani całkowitej odpowiedzi (CR). CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Badanie 213 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność erybuliny w skojarzeniu z chlorowodorkiem irynotekanu u dzieci i młodzieży z nawrotowymi/opornymi na leczenie guzami litymi i chłoniakami, ale z wyłączeniem guzów OUN (faza I), oraz oceniającym skuteczność leczenia skojarzonego u dzieci i młodzieży z nawrotowymi/opornymi na leczenie RMS, NRSTS i EWS (faza II). Do badania włączono i leczono łącznie 40 pacjentów. W fazie I do badania włączono i leczono 13 pacjentów (w wieku od 4 do 17 lat); RP2D ustalono jako erybulinę w dawce 1,23 mg/m 2 pc. w dniach 1. i 8. oraz chlorowodorek irynotekanu w dawce 40 mg/m 2 pc. w dniach od 1. do 5. 21-dniowego cyklu. W fazie II do badania włączono 27 pacjentów (w wieku od 4 do 17 lat), którzy byli leczeni zgodnie z RP2D. U trzech pacjentów potwierdzono PR (po 1 pacjencie w kohorcie histologicznej RMS, NRSTS i EWS). Obiektywny odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 11,1%. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W trzech badaniach prowadzonych w populacji dzieci i młodzieży nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8), jednak ze względu na małe populacje pacjentów nie można wyciągać jednoznacznych wniosków. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Farmakokinetyka erybuliny charakteryzuje się fazą szybkiej dystrybucji, po której następuje wydłużona faza wydalania, ze średnim końcowym czasem półtrwania około 40 h. Erybulina ma dużą objętość dystrybucji (średnia w zakresie 43 do 114 l/m 2 ). Erybulina słabo wiąże się z białkami osocza. Wiązanie erybuliny (100–1000 ng/ml) z białkami osocza wynosi od 49% do 65% w ludzkim osoczu. Metabolizm Po podaniu pacjentom erybuliny znaczonej izotopem węgla 14 C w krążeniu występowała głównie erybulina w formie niezmienionej. Stężenie metabolitu poniżej 0,6% substancji wyjściowej potwierdza brak ważniejszych metabolitów erybuliny u ludzi. Eliminacja Erybulina ma małą wartość klirensu (średnio w zakresie od 1,16 do 2,42 l/h/m 2 ). Podczas podawania raz na tydzień nie obserwowano istotnej kumulacji erybuliny. W zakresie dawek erybuliny od 0,22 do 3,53 mg/m 2 pc. właściwości farmakokinetyczne nie są zależne ani od dawki, ani od czasu. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Erybulina jest eliminowana głównie na drodze wydalania żółciowego. Dotychczas nie poznano białka transportującego, które bierze udział w wydalaniu erybuliny. Badania niekliniczne w warunkach in vitro wskazują, że erybulina jest transportowana przez glikoproteinę P. Jakkolwiek w warunkach in vitro wykazano, że erybulina w stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem glikoproteiny P. Dodatkowo, w warunkach in vivo, jednoczesne podawanie ketokonazolu, inhibitora glikoproteiny P nie miało wpływu na ekspozycję na erybulinę (AUC i C max ). Badania w warunkach in vitro wskazują również, że erybulina nie jest substratem dla OCT1. Po podaniu pacjentom erybuliny znakowanej izotopem węgla 14 C około 82% dawki wydalane było z kałem i 9% z moczem, co wskazuje, że klirens nerkowy nie jest znaczącą drogą wydalania erybuliny. Większość radioaktywności w kale i moczu stanowiła erybulina w postaci niezmienionej. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności wątroby W badaniu oceniano farmakokinetykę erybuliny u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Child- Pugh, n = 7) i umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh, n = 4) zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi przerzutami do wątroby. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (n = 6) ekspozycja na erybulinę wzrastała 1,8- oraz 3-krotnie u pacjentów odpowiednio z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Podanie produktu leczniczego Eribulin Baxter pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 0,97 mg/m 2 pc. i pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 0,62 mg/m 2 pc., powodowało nieco wyższą ekspozycję niż po dawce 1,23 mg/m 2 pc. u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Eribulin Baxter u pacjentów z ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z powodu marskości wątroby. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. Zaburzenia czynności nerek U niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwowano zwiększenie ekspozycji na erybulinę z dużą zmiennością międzyosobniczą. Farmakokinetykę erybuliny oceniono w badaniu fazy I u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny: ≥ 80 ml/min; n = 6), z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (30–50 ml/min; n = 7) i z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (15–<30 ml/min; n = 6). Klirens kreatyniny szacowano według wzoru Cockcrofta-Gaulta. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwowano 1,5-krotne (90% CI: 0,9–2,5) zwiększenie AUC (0-inf) znormalizowanego względem dawki. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Dzieci i młodzież Stężenie erybuliny w osoczu badano u 83 pacjentów (w wieku od 2 do 17 lat) z opornymi na leczenie/nawrotowymi guzami litymi i chłoniakami, którzy otrzymywali erybulinę w badaniach 113, 213 i 223. Farmakokinetyka (PK) erybuliny u dzieci i młodzieży była porównywalna do PK u dorosłych pacjentów z STS i pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. Ekspozycja na erybulinę u dzieci i młodzieży była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych. Jednoczesne stosowanie irynotekanu nie miało wpływu na PK erybuliny u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie i (lub) nawrotowymi guzami litymi. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Erybulina nie wykazywała działania mutagennego in vitro w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa). W badaniu na komórkach chłoniaka u myszy erybulina uzyskała wynik pozytywny, a także wykazywała właściwości klastogenne in vivo w teście mikrojąderkowym u szczura. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości erybuliny. Nie przeprowadzono badań wpływu erybuliny na płodność, jednakże dane niekliniczne z badań po podaniu wielokrotnym, w których badano wpływ toksyczny na jądra zarówno u szczurów (zmniejszona ilość komórek nabłonka plemnikotwórczego wraz z hipospermią i aspermią) jak i u psów, wskazują, że może dojść do zmniejszenia płodności u mężczyzn na skutek leczenia erybuliną. Badania dotyczące rozwoju embrionalno-płodowego u szczurów potwierdziły właściwości embriotoksyczne i teratogenne erybuliny. Ciężarnym szczurom podawano erybuliny mezylan w ilości erybuliny odpowiadającej 0,009, 0,027, 0,088 i 0,133 mg/kg, w 8., 10., i 12. dniu ciąży. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Zależny od dawki wzrost liczby resorpcji oraz zmniejszenie masy ciała płodu obserwowano dla dawek ≥ 0,088 mg/kg, a także odnotowano zwiększoną częstość występowania wad wrodzonych (brak żuchwy, języka, żołądka i wątroby) dla dawek 0,133 mg/kg. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol bezwodny Woda do wstrzykiwań Kwas solny, stężony (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięte fiolki 2 lata. Okres ważności po otwarciu fiolki Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna w postaci nierozcieńczonego roztworu w strzykawce wynosi do 4 godzin w temperaturze 15–25 °C lub do 24 godzin w temperaturze 2–8 °C. Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna w postaci rozcieńczonego roztworu wynosi do 24 godzin w temperaturze 15–25 °C lub do 72 godzin w temperaturze 2–8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po otwarciu. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Dane farmaceutyczne Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast po otwarciu fiolki, za czas oraz warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zasadniczo są to nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, o ile rozcieńczenie przebiegało w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojedyncza dawka w fiolce ze szkła typu I o pojemności 5 ml, z korkiem z gumy butylowej pokrytym warstwą teflonu oraz aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off”, zawierająca 2 ml roztworu. Wielkość opakowania: pudełko kartonowe zawierające 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Eribulin Baxter jest cytotoksycznym produktem leczniczym służącym do leczenia raka. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Dane farmaceutyczne Podobnie jak w przypadku innych substancji toksycznych, z produktem leczniczym Eribulin Baxter należy obchodzić się z ostrożnością. Zalecane jest stosowanie rękawiczek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Jeśli dojdzie do kontaktu roztworu ze skórą, należy natychmiast dokładnie spłukać ją wodą z mydłem. Jeśli roztwór znajdzie się w kontakcie z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. Produkt leczniczy Eribulin Baxter powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Pracownice w ciąży nie powinny pracować z produktem leczniczym Eribulin Baxter. W warunkach sterylnych produkt leczniczy Eribulin Baxter można rozcieńczyć do objętości 100 ml roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Po podaniu produktu zaleca się przepłukanie zestawu do wkłucia dożylnego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), w celu zapewnienia podania całej dawki. CHPL leku Eribulin Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 0,44 mg/ml Dane farmaceutyczne Produktu nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi i nie należy rozcieńczać go 5% roztworem glukozy do wlewów. W przypadku użycia kolca do podania produktu należy zapoznać się z instrukcją dostarczoną przez producenta wyrobu medycznego. Fiolki z produktem leczniczym Eribulin Baxter mają zatyczkę 13 mm. Wybrany wyrób medyczny powinien być kompatybilny z małymi zatyczkami do fiolek. Fiolki produktu leczniczego Eribulin Baxter są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Wyrzucić nieużyte części produktu leczniczego Eribulin Baxter. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka jednorazowego użytku TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrat zawiera docetaksel (w postaci trójwodzianu) odpowiadający 80 mg docetakselu (bezwodnego). Lepki roztwór zawiera 40 mg/ml docetakselu (bezwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka jednorazowego użytku z rozpuszczalnikiem zawiera 13% (m/m) etanolu 95% v/v w wodzie do wstrzykiwań (932 mg etanolu 95% v/v). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat jest przezroczystym lepkim roztworem o barwie żółtej do brązowożółtej. Rozpuszczalnik jest bezbarwnym roztworem. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. TAXOTERE w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Wskazania do stosowania Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Wskazania do stosowania Rak gruczołu krokowego TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. TAXOTERE w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej ( ang. androgen-deprivation therapy , ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając jeden dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 min. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Lek podaje się w postaci wlewu, trwającego 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m 2 pc., w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5- fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie na dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawkowania cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm 3 . U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny-patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie Gdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm 3 a płytek do > 100 000 komórek/mm 3 . W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie Objawy toksyczności Dostosowanie dawki Biegunka 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Biegunka 4. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię. Zapalenie jamy ustnej/zapalnie błony śluzowej 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Zapalenie jamyustnej/zapalnie błony śluzowej 4. stopnia Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy > 2,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TAXOTERE w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego TAXOTERE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dawkowanie Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ brak jest danych dotyczących tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc, premedykacja składająca się z kortykosteroidów o ile nie są przeciwwskazane, np. deksametazon w dawce 16 mg/dobę (dawka 8 mg 2 razy na dobę) podawany doustnie przez 3 dni zaczynając od 1 dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu, 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.2). Układ krwiotwórczy Neutropenia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym po podaniu docetakselu. Najmniejsza liczba neutrofilów występowała po około 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale okres ten może być krótszy u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych chemioterapią. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Podczas leczenia docetakselem zaleca się częste wykonywanie badania morfologii krwi. Kolejnego cyklu leczenia docetakselem nie należy stosować, dopóki liczba neutrofilów nie osiągnie wartości ≥ 1 500 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia docetakselem zalecane jest zmniejszenie dawki leku w kolejnych cyklach leczenia lub rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2). Częstość występowania gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią była mniejsza wśród pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem, w sytuacji, gdy podawano im profilaktycznie G-CSF. Pacjenci leczeni docetakselem z cisplatyną i 5-fluorouracylem (ang. TCF) powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TCF powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), częstość występowania gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią była mniejsza, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów z rakiem piersi otrzymujących leczenie uzupełniające schematem TAC należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TAC powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje żołądkowo-jelitowe Zalecane jest zachowanie ostrożności u pacjentów z neutropenią, zwłaszcza w związku z ryzykiem rozwoju zaburzeń żołądkowo-jelitowych. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Chociaż większość przypadków wystąpiła podczas pierwszego lub drugiego cyklu leczenia zawierającego docetaksel, zapalenie jelit mogło rozwinąć się w dowolnym czasie i mogło doprowadzić do zgonu już w pierwszym dniu wystąpienia zapalenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia wczesnych objawów ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej (patrz punkt 4.2, 4.4 Układ krwiotwórczy i 4.8). Reakcje nadwrażliwości Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszego lub drugiego wlewu dożylnego. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu wlewu dożylnego docetakselu. Z tego powodu lek można podawać wyłącznie wtedy, gdy dysponuje się odpowiednim wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia niedociśnienia lub skurczu oskrzeli. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości o niewielkim nasileniu takie jak zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, nie jest konieczne przerwanie leczenia docetakselem. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia ciężkich objawów, takich jak niedociśnienie, skurcz oskrzeli, uogólniona wysypka lub rumień, należy natychmiast przerwać podawanie docetakselu i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu. Pacjenci, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na docetaksel, w tym na bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości. Pacjenci ci powinni być ściśle monitorowani podczas rozpoczynania leczenia docetakselem. Reakcje skórne Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszew stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem. Stwierdzano ciężkie reakcje w postaci wykwitów skórnych poprzedzających złuszczanie, które prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności W trakcie leczenia docetakselem zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens- Johnson Syndrome, SJS), martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych poważnych reakcji skórnych i starannie obserwować. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie tych reakcji, należy rozważyć przerwanie leczenia docetakselem. Zatrzymanie płynów Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Zaburzenia układu oddechowego Zgłaszano występowanie zespołu ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc oraz niewydolności oddechowej, które mogą być związane się zgonem. U pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano przypadki występowania popromiennego zapalenia płuc. W przypadku wystąpienia nowych lub pogorszesznia istniejących objawów ze strony układu oddechowego, pacjentów należy uważnie monitorować, niezwłocznie zbadać oraz poddać właściwemu leczeniu. Przerwanie terapii docetakselem jest zalecane do czasu otrzymanie diagnozy. Wczesne zastosowanie środków podtrzymujących może pomóc poprawić stan pacjenta. Należy uważnie rozważyć korzyści wynikające z wznowienia terapii docetakselem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów leczonych docetakselem w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc., u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz [AlAT i (lub) AspAT] powyżej 1,5-krotnej wartości GGN jednocześnie ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej – powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych, takich jak zagrażająca życiu posocznica, zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączka neutropeniczna, zakażenia, trombocytopenia, zapalenie jamy ustnej i osłabienie. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Dlatego u pacjentów, u których występuje zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., a parametry czynności wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia docetakselem oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2). U chorych ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej powyżej 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i nie należy stosować docetakselu, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) powyżej 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej powyżej 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny powyżej GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Układ nerwowy W przypadku wystąpienia objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). Kardiotoksyczność U pacjentów otrzymujących docetaksel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicyna lub epirubicyna), obserwowano niewydolność serca. Może ona mieć umiarkowany lub ciężki przebieg i związana była z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.8). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Pacjentów będących kandydatami do leczenia skojarzonego docetaksel z trastuzumabem należy poddać podstawowej ocenie kardiologicznej. U pacjentów leczonych takim schematem, należy oceniać następnie w trakcie leczenia czynność serca (np. co trzy miesiące), tak aby wykryć ewentualnie rozwijające się zaburzenia czynności serca. Więcej szczegółów, patrz charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurczu komorowego (czasami prowadzącego do zgonu) u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie podstawowej oceny kardiologicznej. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie docetakselem oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Wtórne nowotwory złośliwe Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych, gdy docetaksel podawano w skojarzeniu z terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Wtórne nowotwory złośliwe (w tym ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, chłoniak nieziarniczy) mogą wystąpić kilka miesięcy lub lat po terapii z wykorzystaniem docetakselu. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas stosowania docetakselu, po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności z zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, guzem o znacznej masie, szybką progersją) należy uważnie obserwować. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia i leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego. Inne Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po po zakończeniu leczenia docetakselem (patrz punkt 4.6). Należy unikać jednoczesnego stosowania docetakselu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem) (patrz punkt 4.5). Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym w raku piersi Neutropenia powikłana U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia powikłana (przedłużająca się neutropenia z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem) należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Reakcje żołądkowo-jelitowe Wczesne objawy takie jak ból brzucha i tkliwość, gorączka, biegunka z neutropenią i bez neutropenii, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej. Dlatego należy je monitorować i wdrożyć szybko odpowiednie leczenie. Zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. Congestive heart failure) Pacjentów należy monitorować podczas leczenia i w okresie obserwacji po leczeniu w zakresie objawów zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych leczonych schematem TAC, ryzyko CHF było większe w pierwszym roku po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.8 i 5.1). Pacjenci z liczbą węzłów zajętych 4+ Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentów z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+, leczonych schematem TAC nie został całkowicie wykazany w końcowej analizie (patrz punkt 5.1). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Pacjenci w podeszłym wieku Ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania docetakselu w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku  70 lat. Ostrzeżenia dotyczące stosowania w opornym na kastrację raku gruczołu W badaniu raka gruczołu krokowego, wśród 333 pacjentów przyjmujących docetaksel co trzy tygodnie, 209 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej i 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów leczonych docetakselem co trzy tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością o ≥ 10% większą u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o ≥ 10% większą u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej niż u pacjentów w wieku 65 lat. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Ostrzeżenia dotyczące stosowania w przypadku hormonowrażliwego raka prostaty Z 545 pacjentów leczonych docetakselem co 3 tygodnie w badaniu hormonowrażliwego raka prostaty (STAMPEDE), 296 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, a 48 pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Więcej pacjentów w wieku ≥65 lat w grupie docetakselu zgłaszało reakcję nadwrażliwości, neutropenię, niedokrwistość, zatrzymanie płynów, duszność i zmiany w obrębie paznokci w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Zwiększenie częstości nigdy nie osiągnęło 10% różnicy z ramieniem kontrolnym. U pacjentów w wieku 75 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami neutropenia, niedokrwistość, biegunka, duszność i zakażenia górnych dróg oddechowych były zgłaszane z większą częstością (przynajmniej o 10% większą). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Ostrzeżenia dotyczące stosowania w gruczolakoraku żołądka Wśród 300 pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem z powodu raka żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy), 74 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej, a 4 pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była większa wśród pacjentów w wieku podeszłym, w porównaniu do osób młodszych. Częstość występowania następujących rodzajów zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wynosiła ≥ 10% wśród pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej, w porównaniu z młodszymi pacjentami: letarg, zapalenie jamy ustnej, neutropenia z zakażeniem. Należy ściśle monitorować pacjentów w wieku podeszłym, leczonych z zastosowaniem schematu TCF. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 13% (m/m) etanolu 95% v/v (alkohol), czyli do 932 mg etanolu 95% v/v w jednej filce rozpuszczalnika, co odpowiada jego zawartości w 23 ml piwa lub 9,5 ml wina. Alkohol może wywierać niekorzystny wpływ na osoby z chorobą alkoholową. Zawartość alkoholu należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży i karmiących piersią, a także dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci ze schorzeniami wątroby i padaczką. Należy zwrócić uwagę na możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ilość alkoholu obecna w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych. Badania in vitro wykazały, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie leków, które indukują lub hamują aktywność cytochromu P450-3A lub są przez niego metabolizowane (i mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi, z uwagi na ryzyko wystąpienia znaczących interakcji pomiędzy nimi. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4, może zwiększyć się częstość występowania działań niepożądanych docetakselu w związku ze zmniejszonym metabolizmem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 (np. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Interakcje ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny i worykonazolu), uzasadniona jest ścisła obserwacja kliniczna oraz może być wymagane dostosowanie dawki docetakselu podczas równoczesnego leczenia silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkty 4.4). W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u 7 pacjentów, jednoczesne podawanie docetakselu i ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 powodowało znaczące zmniejszenie klirensu docetakselu o 49%. Badano farmakokinetykę docetakselu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którym podawano prednizon. Docetaksel jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4, a prednizon jest lekiem o znanym działaniu indukującym aktywność izoenzymu CYP3A4. Nie zaobserwowano statystycznie znamiennego wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu. Docetaksel wiąże się silnie z białkami (powyżej 95%). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Interakcje Chociaż nie przeprowadzono udokumentowanych badań dotyczących możliwych interakcji docetakselu z innymi produktami leczniczymi podawanymi równocześnie w warunkach in vivo , badania in vitro wykazały, że interakcje z substancjami silnie wiążącymi się z białkami, takimi jak: erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol oraz walproinian sodu nie wpływają na stopień wiązania docetakselu z białkami. Ponadto deksametazon nie wpływa na wiązanie docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na stopień wiązania digoksyny. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę żadnego z podawanych leków. Ograniczone dane z pojedynczego niekontrolowanego badania wykazały możliwość występowania interakcji pomiędzy docetakselem i karboplatyną. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Interakcje Klirens karboplatyny był o około 50% większy po podawaniu w leczeniu skojarzonym z docetakselem w porównaniu z wartościami opisanymi uprzednio dla karboplatyny podawanej w monoterapii. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym oraz mężczyznom, otrzymującym docetaksel należy zalecić unikanie zajścia w ciążę i płodzenia dzieci oraz zalecić natychmiastowe poinformowanie lekarza prowadzącego leczenie w przypadku wystąpienia takiej sytuacji. Ze względu na ryzyko genotoksyczności docetakselu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u kobiet w ciąży. Stwierdzono, że docetaksel jest embriotoksyczny i fetotoksyczny u królików i szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, docetaksel stosowany u kobiet ciężarnych może spowodować uszkodzenie płodu. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Dlatego też docetakselu nie wolno stosować w ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga jego podawania. Karmienie piersią Docetaksel jest substancją lipofilną, lecz nie uzyskano potwierdzenia, czy jest wydzielany z mlekiem matki. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka, należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia docetakselem. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że docetaksel może zmieniać płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni otrzymujący docetakselprzed rozpoczęciem leczenia muszą uzyskać poradę w sprawie przechowania swojego nasienia. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym oraz działania niepożądane tego produktu mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4 i 4.8). W związku z powyższym należy ostrzec pacjentów o działaniach niepożądanych tego produktu leczniczego i potencjalnym wpływie danej ilości alkoholu i na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się także, aby osoby te nie prowadziły pojazdów ani nie obsługiwały maszyn, jeśli podczas leczenia wystąpią u nich te działania niepożadane. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa dla wszystkich wskazań Działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u:  1312 i 121 pacjentów otrzymujących odpowiednio 100 mg/m 2 pc. i 75 mg/m 2 pc docetakselu w monoterapii  258 pacjentów otrzymujących docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną  406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną  92 pacjentów leczonych docetakselem w połączeniu z trastuzumabem  255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  332 pacjentów (TAX327), którzy otrzymywali docetaksel w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem)  1276 pacjentów (744 w TAX 316 i 532 w GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem)  300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem)  174 pacjentów z rakiem głowy i szyi leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane  545 pacjentów (badanie STAMPEDE), którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT. Działania niepożądane zostały opisane wg skali toksyczności NCI (ang. National Cancer Institute ) (stopień 3 = G3; stopień 3-4 = G3/4; stopień 4 = G4) oraz wg terminologii COSTART (ang. Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms ) i MedDRA. Częstość występowania jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności mniejszego nasilenia występującego działania. Najczęstszymi działaniami niepożądanym podczas stosowania docetakselu były: przemijająca i niekumulująca się neutropenia (z najmniejszą liczbą neutrofili około 7. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane dnia, a średnim czasem trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 ) wynoszącym 7 dni, niedokrwistość, wyłysienie, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka i osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych docetakselu może być większe, kiedy jest on podawany w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Zgłoszone zdarzenia niepożądane (wszystkich stopni) wystąpiły u  10% pacjentów leczonych terapią skojarzoną z trastuzumabem. Zwiększyła się częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (40% w porównaniu z 31%) i zdarzeń niepożądanych 4. stopnia (34% w porównaniu z 23%) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z trastuzumabem w porównaniu z grupą leczoną docetakselem w monoterapii. W przypadku leczenia skojarzonego z kapecytabiną przedstawiono najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem (  5%) odnotowane w III fazie badań klinicznych u pacjentów z rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia antracykliną (patrz charakterystyka produktu leczniczego kapecytabiny). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane W przypadku skojarzenia z ADT i prednizonem lub prednizolonem (badanie STAMPEDE), zdarzenia niepożądane występujące w ciągu 6 cykli leczenia docetakselem i mające o co najmniej 2% większą częstość występowania w ramieniu leczenia docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym, przedstawiono za pomocą skali ocen CTCAE. Następujące działania niepożądane są często obserwowane po stosowaniu docetakselu: Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości występowały zwykle w kilka minut po rozpoczęciu podawania wlewu docetakselu i miały zwykle nasilenie niewielkie do umiarkowanego. Najczęściej opisywanymi objawami były: zaczerwienienie, wysypka ze świądem lub bez świądu, ucisk w klatce piersiowej, ból pleców, duszność i gorączka polekowa lub dreszcze. Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się niedociśnieniem i (lub) skurczem oskrzeli lub uogólnioną wysypką i (lub) rumieniem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Zaburzenia układu nerwowego Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej powoduje konieczność zmniejszenia dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Objawy czuciowe o nasileniu łagodnym do umiarkowanego występowały pod postacią parestezji, dysestezji lub bólu włącznie z pieczeniem. Objawy neurologiczne typu zaburzeń ruchowych występowały głównie pod postacią osłabienia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obserwowano przemijające odczyny skórne, których nasilenie uznano jako niewielkie do umiarkowanego. Reakcje te charakteryzowały się rumieniem obejmującym miejscowe wykwity skórne, głównie na stopach, dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy), jak również na ramionach, twarzy i klatce piersiowej; zmianom tym często towarzyszył świąd. Wykwity występowały zwykle w ciągu tygodnia po podaniu wlewu z docetakselem. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Rzadziej występowały ciężkie objawy takie jak wykwity z następującym po nich złuszczaniem, które w sporadycznych przypadkach prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Występowały ciężkie zmiany paznokci charakteryzujące się odbarwieniami lub przebarwieniami, czasem bólem oraz oddzielaniem się płytki paznokciowej od łożyska. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego miały zazwyczaj niewielkie nasilenie i występowały pod postacią przebarwień, zapalenia, zaczerwienienia lub wysuszenia skóry, zapalenia żyły lub wynaczynienia w miejscu podania i obrzęku żyły. Opisywano zatrzymanie płynów, w tym takie zdarzenia jak: obrzęki obwodowe, rzadziej wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe zwykle zaczynają się od kończyn dolnych i mogą uogólniać się, powodując zwiększenie masy ciała o 3 kg lub więcej. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Ciężkość i nasilenie objawów zatrzymania płynów kumuluje się (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w monoterapii raka piersi CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia (G3/4: 5,7%; w tym posocznicai zapalenie płuc, prowadzące do zgonuw 1,7%) Zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%) Zaburzenia krwii układu chłonnego Neutropenia (G4: 76,4%);niedokrwistość (G3/4: 8,9%);gorączkaneutropeniczna Trombocytopenia (G4: 0,2%) Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (G3/4: 5,3%) Zaburzenia metabolizmui odżywiania Brak łaknienia Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4%) zaburzenia smaku (ciężkie: 0,07%przypadków) Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%) Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie; nadciśnienie tętnicze krwi;krwotok CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Duszność (ciężkie przypadki: 2,7%) Zaburzenia żołądkai jelit Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 5,3%);biegunka (G3/4: 4%);nudności (G3/4: 4%);wymioty (G3/4: 3%) Zaparcia (ciężkie:0,2%); ból brzucha(ciężki: 1%); krwawienie z przewodupokarmowego (ciężkie przypadki: 0,3%) Zapalenie przełyku (ciężkie przypadki: 0,4%) Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Łysienie;odczyny skórne (G3/4: 5,9%);zmiany w obrębiepaznokci (ciężkie: 2,6%) Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 1,4%) Bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%) astenia (ciężkie przypadki: 11,2%); Ból Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego;ból w klatce piersiowej bez związku z układem krążenia lub układemoddechowym (ciężkie przypadki: 0,4%) Badania diagnostyczne G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (< 5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (< 4%); G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 3%);G3/4 zwiększenieaktywności AlAT (< 2%) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w monoterapii raka piersi Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: przypadki krwawienia związane z trombocytopenią w stopniu 3/4. Zaburzenia układu nerwowego U 35,3% pacjentów po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w monoterapii obserwowano odwracalność objawów neurotoksyczności. Objawy te ustępowały samoistnie w ciągu 3 miesięcy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego łysienia po zaprzestaniu leczenia. W 73% odczyny skórne ustępowały w ciągu 21 dni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Średnia dawka skumulowana prowadząca do przerwania leczenia była większa niż 1 000 mg/m 2 pc., a średni czas do ustąpienia objawów zatrzymania płynów wynosił 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Początek umiarkowanego i ciężkiego zatrzymania płynów występuje później u pacjentów, u których zastosowano premedykację (średnia dawka skumulowana: 818,9 mg/m 2 pc.), w porównaniu z pacjentami, u których nie zastosowano premedykacji (średnia dawka skumulowana: 489,7 mg/m 2 pc.). Jednakże zatrzymanie płynów występowało także u niektórych pacjentów podczas pierwszych kursów chemioterapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w monoterapii niedrobnokomórkowego raka płuca CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia (G3/4: 5%) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia (G4: 54,2%);niedokrwistość (G3/4: 10,8%);trombocytopenia (G4: 1,7%) Gorączka neutropeniczna Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków) Zaburzenia metabolizmui odżywiania Brak łaknienia Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8%) Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2,5%) Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu (brak ciężkichprzypadków) Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie Zaburzenia żołądka i jelit Nudności (G3/4: 3,3%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 1,7%);wymioty (G3/4: 0,8%);biegunka (G3/4: 1,7%) Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie;odczyny skórne (G3/4: 0,8%) Zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,8%) Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia (ciężkie przypadki: 12,4%);zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,8%);ból Badania diagnostyczne G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2%) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną w leczeniu raka piersi CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia (G3/4: 7,8%) Zaburzenia krwii układu chłonnego Neutropenia (G4: 91,7%); niedokrwistość(G3/4: 9,4%);gorączka neutropeniczna; trombocytopenia (G4:0,8%) Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (G3/4: 1,2%) Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Brak łaknienia Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4%) Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%) Zaburzenia serca Niewydolność serca; Zaburzenia rytmu serca (brak ciężkichprzypadków) Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie Zaburzenia żołądkai jelit Nudności (G3/4: 5%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,8%); biegunka(G3/4: 6,2%); wymioty(G3/4: 5%); zaparcia Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Łysienie; zmiany w obrębie paznokci (ciężkie przypadki:0,4%); odczyny skórne(brak ciężkich przypadków) Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bóle mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia (ciężkie przypadki: 8,1%); zatrzymanie płynów (ciężkie przypadki: 1,2%);Ból Reakcja w miejscu podania wlewu dożylnego Badania diagnostyczne G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2,5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej (< 2,5%) G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 1%);G3/4 zwiększenie aktywności AlAT(< 1%) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc.w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia (G3/4: 5,7%) Zaburzenia krwii układu chłonnego Neutropenia (G4: 51,5%); niedokrwistość(G3/4: 6,9%);trombocytopenia (G4:0,5%) Gorączkaneutropeniczna Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (G3/4:2,5%) Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Brak łaknienia Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7%); obwodowa neuropatiaruchowa (G3/4: 2%) Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%) Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie (G3/4: 0,7%) Zaburzenia żołądkai jelit Nudności (G3/4: 9,6%);wymioty (G3/4: 7,6%);biegunka (G3/4: 6,4%);zapalenie jamy ustnej (G3/4: 2%) Zaparcia Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Łysienie;zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,7%); odczyny skórne(G3/4: 0,2%) Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 0,5%) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia (ciężkie 9,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%);gorączka (G3/4: 1,2%) Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego;ból Badania diagnostyczne G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (2,1%);G3/4 zwiększenieaktywności AlAT (1,3%) G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (0,5%);G3/4 zwiększenieaktywności fosfatazy zasadowej (0,3%) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia (G3/4: 32%); gorączka neutropeniczna (obejmuje gorączkę neutropeniczną i stosowanie antybiotyków) i neutropeniaz posocznicą Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia Zaburzenia psychiczne Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Parestezje, ból głowy,zaburzenia smaku, niedoczulica Zaburzenia oka Nasilenie łzawienia, zapalenie spojówek Zaburzenia serca Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Obrzęk chłonny Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa, ból nosai gardła, zapalenie nosa i gardła, duszność, kaszel, wodnistywyciek z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, biegunka, wymioty,zaparcia, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie, rumień, wysypka, zmiany w obrębie paznokci Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, bóle kości, bólepleców Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia, obrzęk obwodowy, gorączka, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, ból, objawy grypopodobne, bóle w klatcepiersiowej, sztywność mięśni Letarg Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi Zaburzenia serca Donoszono o wystąpieniu objawów niewydolności serca u 2,2% pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem, w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących sam docetaksel. W grupie pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem 64% otrzymywało wcześniej antracyklinę jako leczenie adjuwantowe w porównaniu z 55% w grupie otrzymującej tylko docetaksel. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Toksyczność hematologiczna była zwiększona u pacjentów otrzymujących trastuzumab i docetaksel, w porównaniu z grupą otrzymującą docetaksel w monoterapii (neutropenia w stopniu 3/4 – 32% w porównaniu z 22%, stosując kryteria wg NCI-CTC). Należy zwrócić uwagę, że dane te są prawdopodobnie niedoszacowane z uwagi na fakt, że docetaksel podawany w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane powodował wystąpienie neutropenii u 97% pacjentów, u 76% w stopniu 4., w oparciu o nadir liczby komórek krwi. W grupie pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem zaobserwowano większą ilość przypadków neutropenii z gorączką/neutropenii z posocznicą niż w grupie pacjentów leczonych tylko docetakselem (23% w porównaniu z 17%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z kapecytabiną w leczeniu raka piersi CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Kandydoza jamy ustnej (G3/4:<1%) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia (G3/4: 63%);Niedokrwistość (G3/4: 10%) Trombocytopenia (G3/4: 3%) Zaburzenia metabolizmui odżywiania Brak łaknienia (G3/4: 1%);zmniejszenie apetytu Odwodnienie (G3/4: 2%); Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku (G3/4:<1%);parestezje (G3/4: <1%) Zawroty głowy;ból głowy (G3/4: <1%); neuropatia obwodowa Zaburzenia oka Zwiększone łzawienie Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ból gardła i krtani (G3/4: 2%) Duszność (G3/4: 1%);kaszel (G3/4: <1%); krwawienie z nosa (G3/4: <1%) Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 18%);biegunka (G3/4: 14%);nudności (G3/4: 6%);wymioty (G3/4: 4%); zaparcia (G3/4: 1%); ból brzucha (G3/4: 2%);niestrawność Ból nadbrzusza; suchość w ustach Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%)łysienie (G3/4: 6%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 2%) Zapalenie skóry;wysypka rumieniowata (G3/4:<1%); odbarwienie paznokci; oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska(G3/4: 1%) Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni (G3/4: 2%); bóle stawów (G3/4: 1%) Ból kończyny (G3/4: <1%); ból pleców (G3/4: 1%); Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia (G3/4: 3%);gorączka (G3/4: 1%); zmęczenie / osłabienie (G3/4: 5%);obrzęk obwodowy (G3/4: 1%); Letarg;ból Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała; G3/4 hiperbilirubinemia (9%) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia (G3/4: 3,3%) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia (G3/4: 32%);niedokrwistość (G3/4: 4,9%) Trombocytopenia (G3/4: 0,6%); gorączka neutropeniczna Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia (G3/4: 0,6%) Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%); zaburzenia smaku (G3/4: 0%) Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%) Zaburzenia oka Zwiększone łzawienie (G3/4: 0,6%) Zaburzenia serca Osłabienie czynności lewej komory serca (G3/4: 0,3%) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Krwawienie z nosa (G3/4: 0%); duszność (G3/4: 0,6%);kaszel (G3/4: 0%) Zaburzenia żołądka i jelit Nudności (G3/4: 2,4%);biegunka (G3/4: 1,2%); zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła (G3/4: 0,9%);wymioty (G3/4: 1,2%) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie;zmiany w obrębie paznokci (niezbyt ciężkie) Złuszczająca się wysypka (G3/4: 0,3%) Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów (G3/4: 0,3%); bóle mięśni (G3/4: 0,3%) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie (G3/4: 3,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie:0,6%) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych w miejscowo zaawansowanym lub hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego z przerzutami z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/ m² w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT (badanie STAMPEDE) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia (G3-4: 12%); Niedokrwistość;Gorączka neutropeniczna (G3-4: 15%) Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (G3-4: 1%) Zaburzeniaendokrynologiczne Cukrzyca (G3-4: 1%) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Zaburzenia psychiczne Bezsenność (G3: 1%) Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowa (≥G3: 2%)aBól głowy Zawroty głowy Zaburzenia oka Rozmazany obraz Zaburzenia serca Niedociśnienie (G3: 0%) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność (G3: 1%);Kaszel (G3: 0%); Zakażenie górnych dróg oddechowych (G3: 1%) Zapalenie gardła (G3: 0%) Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka (G3: 3%);Zapalenie jamy ustnej (G3: 0%); Zaparcia (G3: 0%);Nudności (G3: 1%); Niestrawność;Ból brzucha (G3: 0%); Wzdęcia Wymioty (G3: 1%) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie (G3: 3%)aZmiany w obrębie paznokci (G3: 1%) Wysypka Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Letarg (G3-4: 2%);Objawy grypopodobne (G3: 0%);Osłabienie (G3: 0%); Zatrzymanie płynów Gorączka (G3: 1%); Kandydoza jamy ustnej; Hipokalcemia (G3: 0%);Hipofosfatemia (G3-4: 1%);Hipokaliemia (G3: 0%) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane a Z badania GETUG AFU15 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) – dane zbiorcze CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie (G3/4:2,4%);infekcja w przebieguneutropenii (G3/4:2,6%) Zaburzenia krwii układu chłonnego Niedokrwistość (G3/4: 3,0%);neutropenia (G3/4: 59,2%);trombocytopenia (G3/4: 1,6%);gorączkaneutropeniczna (G3/4:NA) Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%) Zaburzenia metabolizmui odżywiania Brak łaknienia (G3/4: 1,5%) Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku(G3/4: 0,6%);obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4:<0,1%) Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%); Omdlenie (G3/4: 0%); neurotoksyczność (G3/4: 0%);senność (G3/4: 0%) Zaburzenia oka Zapalenie spojówek (G3/4: <0,1%) Zwiększone łzawienie (G3/4: <0,1%); Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,2%) Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca (G3/4: 0,5%) zapalenie żył (G3/4:0%); Obrzęk limfatyczny (G3/4: 0%) Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel (G3/4: 0%) Zaburzenia żołądkai jelit Nudności (G3/4: 5,0%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 6,0%);wymioty (G3/4: 4,2%);biegunka (G3/4: 3,4%);zaparcia (G3/4: 0,5%) Ból brzucha (G3/4:0,4%) Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Łysienie (utrzymujące się: <3%);zaburzenia skóry (G3/4: 0,6%);zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,4%) Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni (G3/4:0,7%);bóle stawów (G3/4:0,2%) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane  Niedociśnienie (G3/4: 0%); CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Zaburzenia układurozrodczego i piersi Brak miesiączki (G3/4:NA) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie (G3/4: 10,0%);gorączka (G3/4: NA);obrzęk obwodowy (G3/4: 0,2%) Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała (G3/4: 0%);zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,2%) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) Zaburzenia układu nerwowego W badaniu TAX 316, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 84 pacjentów (11,3%) w ramieniu TAC i 15 pacjentów (2%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 10 pacjentów w ramieniu TAC (1,3%) i 2 pacjentów w ramieniu FAC (0,3%). W badaniu GEICAM 9805, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 10 pacjentów (1,9%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 3 pacjentów w ramieniu TAC (0,6%) i 1 pacjenta w ramieniu FAC (0,2%). Zaburzenia serca W badaniu TAX 316, u 26 pacjentów (3,5%) w ramieniu TAC i 17 pacjentów (2,3%) w ramieniu FAC wystąpiła zastoinowa niewydolność serca. U wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego w każdym ramieniu badania zdiagnozowano zastoinową niewydolność serca po ponad 30 dniach od zakończenia leczenia. Dwóch pacjentów w ramieniu TAC i 4 pacjentów w ramieniu FAC zmarło z powodu niewydolności serca. W badaniu GEICAM 9805, u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu FAC rozwinęła się w okresie obserwacji zastoinowa niewydolność serca. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), zastoinowej niewydolności serca nie odnotowano u żadnego pacjenta w ramieniu TAC i 1 pacjent w ramieniu TAC zmarł z powodu kardiomiopatii rozstrzeniowej. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Zastoinowa niewydolność serca utrzymywała się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W badaniu TAX 316, łysienie utrzymujące się przez okres obserwacji po zakończeniu chemioterapii stwierdzono u 687 z 744 pacjentów (92,3%) w ramieniu TAC i u 645 z 736 pacjentów (87,6%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (rzeczywista mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), łysienie utrzymywało się u 29 pacjentów w ramieniu TAC (3,9%) i 16 pacjentów w ramieniu FAC (2,2%). W badaniu GEICAM 9805, łysienie zaczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 49 pacjentów (9,2%) w ramieniu TAC i 35 pacjentów (6,7%) w ramieniu FAC. Łysienie lub nasilenie łysienia związane z rozpoczęciem podawania badanego leku, w okresie obserwacji wystąpiło u 42 pacjentów (7,9%) w ramieniu TAC i 30 pacjentów (5,8%) w ramieniu FAC. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), łysienie utrzymywało się u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi W badaniu TAX 316, brak miesiączki który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, zgłoszono u 202 z 744 pacjentek (27,2%) w ramieniu TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0%) w ramieniu FAC. Brak miesiączki utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat) u 121 z 744 pacjentek (16,3%) w ramieniu TAC i 86 pacjentek (11,7%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, brak miesiączki zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia u 18 pacjentek (3,4%) w ramieniu TAC i u 5 pacjentek (1,0%) w ramieniu FAC. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), brak miesiączki utrzymywał się u 7 pacjentek w ramieniu TAC (1,3%) i 4 pacjentek w ramieniu FAC (0,8%). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniu TAX 316 obrzęk obwodowy, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 119 z 744 pacjentów (16,0%) w ramieniu TAC i 23 z 736 pacjentów (3,1%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk obwodowy utrzymywał się u 19 pacjentów (2,6%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,5%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 11 z 744 pacjentów (1,5 %) w ramieniu TAC i 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 6 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,1%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 astenię, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 236 z 744 pacjentów (31,7%) w ramieniu TAC i 180 z 736 pacjentów (24,5%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), astenia utrzymywała się u 29 pacjentów (3,9%) w ramieniu TAC i 16 pacjentów (2,2%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, obrzęk obwodowy zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obrzęk obwodowy nie występował u żadnego pacjenta (0%) w ramieniu TAC i utrzymywał się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wystąpił u 5 pacjentów (0,9 %) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Astenia, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia, wystąpiła u 12 pacjentów (2,3%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, astenia utrzymywała się u 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Ostra białaczka/zepsoły mielodysplastyczne Po 10-letnim okresie obserwacji w badaniu TAX 316, ostrą białaczkę stwierdzono u 3 z 744 pacjentów (0,4%)w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Jeden pacjent (0,1%) z ramienia TAC i 1 pacjent (0,1%) z ramienia FAC zmarł z powodu ostrej białaczki szpikowej podczas okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat). Zespoły mielodysplastyczne stwierdzono u 2 z 744 pacjentów (0,3%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu GEICAM 9850 ostrą białaczkę stwierdzono u 1 z 532 (0,2%) pacjentów w ramieniu TAC. Nie odnotowano przypadków ostrej białaczki u pacjentów w ramieniu FAC. W obu grupach u żadnego pacjenta nie stwierdzono zespołu mielodysplastycznego. Powikłania związane z neutropenią Poniższa tabela pokazuje, że częstość występowania neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF, po tym jak stała się ona obowiązkowa w ramieniu TAC – badanie GEICAM. Powikłania związane z neutropenią u pacjentów otrzymujacych TAC, z lub bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (GEICAM 9805) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Bez pierwotnej profilaktyki G-CSF(n=111) n (%) Z pierwotną profilaktykąG-CSF(n=421) n (%) Neutropenia (w stopniu 4.) 104 (93,7) 135 (32,1) Gorączka neutropeniczna 28 (25,2) 23 (5,5) Zakażenie z neutropenią 14 (12,6) 21 (5,0) Zakażenie z neutropenią (w stopniu 3.-4.) 2 (1,8) 5 (1,2) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia z neutropenią; zakażenia (G3/4: 11,7%) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość (G3/4: 20,9%);neutropenia (G3/4: 83,2%);trombocytopenia (G3/4: 8,8%); gorączka neutropeniczna Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia (G3/4: 11,7%) Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7%) Zawroty głowy (G3/4: 2,3%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%) Zaburzenia oka Zwiększenie łzawienia (G3/4: 0%) Zaburzenia ucha i błędnika Upośledzenie słuchu (G3/4: 0%) Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 1,0%). Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka (G3/4: 19,7%);nudności (G3/4: 16%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 23,7%);wymioty (G3/4: 14,3%) Zaparcia (G3/4: 1,0 %);ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%); zapalenie przełyku/dysfagia/bolesnepołykanie (G3/4: 0,7%). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie (G3/4: 4,0%) Wysypka/świąd (G3/4: 0,7%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,7%);złuszczanie się skóry (G3/4: 0%) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Letarg (G3/4: 19,0%);gorączka (G3/4: 2,3%); zatrzymanie płynów CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane (ciężkie/stanowiące zagrożenie dla życia: 1%) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 17,2% oraz 13,5% pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu wtórnej profilaktyki u 19,3% pacjentów (10,7% cykli). Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 12,1% i 3,4% pacjentów, otrzymujących profilaktycznie G-CSF oraz u 15,6% i 12,9% pacjentów nieotrzymujących profilaktycznie G-CSF (patrz punkt 4.2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu raka głowy i szyi  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie (G3/4: 6,3%);zakażenie z neutropenią Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) Ból z powodu raka (G3/4: 0,6%) Zaburzenia krwii układu chłonnego Neutropenia (G3/4: 76,3%);niedokrwistość (G3/4: 9,2);trombocytopenia (G3/4: 5,2%) Gorączkaneutropeniczna Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia (G3/4: 0,6%) Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu;obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%) Zawroty głowy Zaburzenia oka Zwiększone łzawienie;zapalenie spojówek Zaburzenia uchai błędnika Upośledzenie słuchu Zaburzenia serca Niedokrwienie mięśniasercowego (G3/4: 1,7%) Zaburzenia rytmu (G3/4: 0,6%) Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane Zaburzenia żołądkai jelit Nudności (G3/4: 0,6%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 4,0%);biegunka (G3/4: 2,9%);wymioty (G3/4: 0,6%). Zaparcia;zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 0,6%);ból brzucha; niestrawność; krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4:0,6%) Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Łysienie (G3/4: 10,9%) Wysypka ze świądem; suchość skóry; złuszczanie się skóry(G3/4: 0,6%). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni (G3/4: 0,6%) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Letarg (G3/4: 3,4%);gorączka (G3/4: 0,6%); zatrzymanie płynów;obrzęk Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie (G3/4: 3,6%) Zakażenie z neutropenią Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) Ból z powodu raka (G3/4: 1,2%) Zaburzenia krwii układu chłonnego Neutropenia (G3/4: 83,5%);niedokrwistość (G3/4: 12,4);trombocytopenia (G3/4: 4,0%);neutropenia z gorączką Gorączkaneutropeniczna Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia (G3/4: 12,0%) Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu (G3/4: 0,4%); obwodowa neuropatiaczuciowa (G3/4: 1,2%) Zawroty głowy (G3/4: 2,0%);obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%) Zaburzenia oka Zwiększone łzawienie Zapalenie spojówek CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane Zaburzenia uchai błędnika Upośledzenie słuchu (G3/4: 1,2%) Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu (G3/4: 2,0%) Niedokrwienie mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żylne Zaburzenia żołądkai jelit Nudności (G3/4: 13,9%);zapalenie jamy ustnej (G3/4: 20,7%);wymioty (G3/4: 8,4%);biegunka (G3/4: 6,8%); zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 12,0%);zaparcie (G3/4: 0,4%) Niestrawność (G3/4: 0,8%);ból brzucha (G3/4: 1,2%);krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4%) Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Łysienie (G3/4: 4,0%); wysypka ze świądem Suchość skóry; złuszczanie się skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni (G3/4: 0,4%) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Letarg (G3/4: 4,0%);gorączka (G3/4: 3,6%); zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%);obrzęk (G3/4: 1,2%) Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych (częstość nieznana), w tym chłoniaka nieziarniczego, w związku ze stosowaniem docetakselu w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Zgłaszano ostrą białaczkę szpikową i zespół mielodysplastyczny (niezbyt często) w głównych badaniach klinicznych dotyczących raka piersi ze schematem leczenia TAC. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz inne działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego. Zgłaszano występowanie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation ), często w połączeniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Były opisywane przypadki wstrząsu anafilaktycznego, czasami zakończone zgonem. Raportowano reakcje nadwrażliwości na docetaksel (częstość nieznana) u pacjentów, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel. Zaburzenia układu nerwowego Podczas podawania docetakselu obserwowano rzadkie przypadki drgawek lub przemijającej utraty świadomości. Reakcje te niekiedy pojawiają się podczas podawania wlewu dożylnego produktu leczniczego. Zaburzenia oka Opisywano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (błyski, mroczki), które zwykle występowały podczas wlewu produktu leczniczego i związane były z reakcjami nadwrażliwości. Te działania niepożądane były przemijające i ustępowały po zaprzestaniu wlewu. Rzadko obserwowano przypadki łzawienia z zapaleniem spojówek lub bez zapalenia spojówek, spowodowane niedrożnością przewodu łzowego. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane U pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (CMO). Zaburzenia ucha i błędnika Zgłaszano rzadkie przypadki działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu. Zaburzenia serca Zgłaszano rzadkie przypadki zawału mięśnia sercowego. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurcz komorowy (częstość nieznana), czasami prowadzący do zgonu, u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem. Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki zdarzeń żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko zgłaszano przypadki zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) oraz przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc i niewydolności oddechowej, niekiedy zakończone zgonem. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane U pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano rzadkie przypadki popromiennego zapalenia płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego lub zapalenia jelit w przebiegu neutropenii, z ryzkiem zgonu (częstość nieznana). Zgłaszano rzadkie przypadki odwodnienia w następstwie zaburzeń żołądka i jelit, w tym zapalenia jelit oraz perforacji żołądka lub jelit. Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, niekiedy prowadzące do zgonu, szczególnie u pacjentów z wcześniej występującymi chorobami wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Po podaniu docetakselu występował skórny toczeń rumieniowaty, wysypki pęcherzowe, takie jak rumień wielopostaciowy i ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) i ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Po zastosowaniu docetakselu były opisywane zmiany o typie sklerodermalnym zwykle poprzedzane przez obrzęk limfatyczny. Zgłaszano przypadki trwałego wyłysienia (częstość nieznana). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zgłaszano przypadki niewydolności nerek i zaburzeń czynności nerek. W około 20% tych przypadków nie występowały czynniki ryzyka ostrej niewydolności nerek, takie jak jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych oraz zaburzenia żołądka i jelit. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko zgłaszano zjawisko nawrotu objawów popromiennych (ang. radiation recall phenomena ). Obserwowano ponowne reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia (częstość nieznana) w miejscach poprzedniego wynaczynienia (nawrót reakcji skórnej w miejscu poprzedniego wynaczynienia po podaniu docetakselu w innym miejscu). Zatrzymaniu płynów nie towarzyszyły ostre epizody skąpomoczu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko zgłaszano odwodnienie i obrzęk płuc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zgłaszano przypadki występowania hiponatremii w większości związanej z odwodnieniem, wymiotami oraz zapaleniem płuc. Zaobserwowano hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię, zwykle związane z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, a w szczególności z biegunką. Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza, potencjalnie śmiertelne (częstość nieznana). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki zapalenia mięśni podczas stosowania docetakselu (częstość nieznana). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Istnieje kilka doniesień o przedawkowaniu. Nie jest znane antidotum na docetaksel w przypadku jego przedawkowania. Po przedawkowaniu pacjent powinien przebywać na specjalistycznym oddziale, gdzie możliwe jest dokładne kontrolowanie czynności życiowych. W razie przedawkowania może dojść do nasilenia działań niepożądanych. Główne przewidywane powikłania to: zahamowanie czynności szpiku kostnego, obwodowa neurotoksyczność i zapalenie błon śluzowych. W przypadku rozpoznania przedawkowania docetakselu należy najszybciej jak to możliwe podać pacjentowi produkt G-CSF. W razie potrzeby należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna:taksoidy, kod ATC: L01CD02 Mechanizm działania Docetaksel jest lekiem przeciwnowotworowym, działającym poprzez pobudzanie łączenia tubuliny w trwałe mikrotubule i hamowanie ich rozpadu, co powoduje znaczne zmniejszenie ilości wolnej tubuliny. Łączenie docetakselu z mikrotubulami nie zmienia liczby protofilamentów. Wykazano in vitro , że docetaksel przerywa w komórkach sieć mikrotubularną, która jest niezbędna do czynności życiowych w komórce w fazie mitozy i interfazy. Rezultat działania farmakodynamicznego Wykazano in vitro w testach na klonogenność, że docetaksel działa cytotoksycznie na komórki mysich i ludzkich różnych linii nowotworowych, również na komórki pochodzące ze świeżo usuniętych guzów nowotworowych u ludzi. Docetaksel osiąga duże stężenia wewnątrzkomórkowe i utrzymuje się w komórkach przez dłuższy czas. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Dodatkowo wykazano, że docetaksel jest aktywny w wielu, ale nie we wszystkich, liniach komórkowych charakteryzujących się nadmierną ekspresją glikoproteiny P kodowanej przez gen oporności wielolekowej. In vivo aktywność docetakselu nie zależy od schematu podawania. Lek ma szerokie spektrum doświadczalnie stwierdzonej aktywności przeciwnowotworowej w zaawansowanych wszczepach linii nowotworów mysich bądź ludzkich in vivo . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z leczenia uzupełniającego docetakselem pacjentów w wieku 18-70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i KPS ≥ 80%. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Po stratyfikacji w zależności od ilości zajętych węzłów chłonnych (1-3, 4+), 1491 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących albo docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc., podawany 1 godzinę po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m 2 pc. (grupa TAC), albo doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc., po czym fluorouracyl w dawce 500 mg/m 2 pc. i cyklofosfamid w dawce 500 mg/m 2 pc. (grupa FAC). Oba schematy leczenia stosowano jeden raz, co 3 tygodnie przez 6 cykli. Docetaksel podawano w postaci 1-godzinnego wlewu, wszystkie pozostałe produkty lecznicze podawano we wstrzyknięciu dożylnym w postaci bolusa, pierwszego dnia. Jako wtórną profilaktykę pacjentom, u których wystąpiła neutropenia powikłana (z gorączką neutropeniczną, przedłużającą się neutropenią, lub zakażeniem) podawano G-CSF. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjentom w grupie otrzymującej TAC podawano profilaktycznie cyprofloksacynę doustnie w dawce 500 mg (dwa razy na dobę) lub inny odpowiedni antybiotyk, przez 10 kolejnych dni, rozpoczynając 5. dnia każdego cyklu. W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjenci z dodatnimi receptorami estrogenowymi i (lub) progesteronowymi otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg na dobę przez okres aż do 5 lat. Uzupełniające leczenie napromienianiem zalecano zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji prowadzących badania i otrzymywało je 69% pacjentów przyjmujących TAC i 72% pacjentów otrzymujących FAC. Wykonano dwie analizy pośrednie i jedną analizę końcową. Pierwszą analizę pośrednią zaplanowano na 3 lata od daty, kiedy wykonano połowę włączenia do badania. Druga analizę pośrednią wykonano po 400 przypadkach przeżycia bez nawrotu choroby (DFS), które zostały zarejestrowanie ogólnie, co doprowadziło do średniego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 55 miesięcy. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Końcową analizę wykonano, gdy wszyscy pacjenci zgłosili się na wizytę kontrolną po 10-letnim okresie obserwacji po zakończeniu leczenia (chyba, że wystąpiło u nich przeżycie bez nawrotu choroby lub pacjenci zmarli przed okresem obserwacji po zakończeniu leczenia). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie bez nawrotu choroby (DFS) a drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był całkowity czas przeżycia (OS). Końcową analizę wykonano z rzeczywistym średnim okresem obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącym do 96 miesięcy. Wykazano istotnie dłuższe przeżycie bezobjawowe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC. Ryzyko wznów w okresie 10 lat obserwacji było mniejsze u pacjentów otrzymujących schemat leczenia TAC w porównaniu z pacjentami z grupy FAC (39% w porównaniu z 45%), tj. bezwzględna różnica ryzyka zmniejszona o 6% (p = 0,0043). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Całkowite przeżycie w 10-letniej obserwacji było istotnie dłuższe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC (76% w porównaniu z 69%), tj. bezwzględna różnica zgonu zmniejszona o 7% (p = 0,002). Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentów z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+ leczonych schematem TAC nie został całkowicie wykazany w końcowej analizie. Ogólnie, wyniki badania wskazują na pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu ze schemtem FAC. Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC analizowano zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami ryzyka: CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Przeżycie bez nawrotu choroby(DFS) Całkowity czas przeżycia (OS) Podgrupapacjentów Liczba pacjentów Współcz.ryzyka* 95%CI p = Współcz.ryzyka* 95%CI p = Liczba węzłów zajętych Całkowita 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020 1-3 467 0,72 0,58-0,91 0,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008 4+ 278 0,87 0,70 -1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746 CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne * współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC związany jest z dłuższym czasem przeżycia bez objawów choroby oraz całkowitym czasem przeżycia w porównaniu ze schematem FAC. Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii (GEICAM 9805) Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z zastosowania produktu TAXOTERE w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii. 1060 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej TAXOTERE w dawce 75 mg/m 2 pc., podawanej 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc. (539 pacjentów w ramieniu TAC), lub doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc. podawanej po fluorouracylu w dawce 500 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne (521 pacjentów w ramieniu FAC) w leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem nawrotu choroby według kryteriów klasyfikacji St. Gallen 1998 (wielkość guza > 2 cm i (lub) guz bez receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR) i (lub) wysoki stopień złośliwości histologicznej/jądrowej guza (stopień 2. do 3.) i (lub) wiek pacjentów < 35 lat). Oba schematy leczenia były podawane co 3 tygodnie w 6 cyklach. TAXOTERE był podawany jako 1-godzinny wlew, wszystkie inne produkty lecznicze były podawane dożylnie w 1. dniu co trzy tygodnie. Pierwotna profilaktyka z zastosowaniem G -CSF stała się obowiązkowa w ramieniu TAC po randomizowaniu 230 pacjentów. Częstość występowania neutropenii, gorączki neutropeniczenej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4. zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF (patrz punkt 4.8). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Po ostatnim cyklu chemioterapii, pacjenci w obu ramionach badania, z dodatnią obecnością receptora dla estrogenu (ER+) i (lub) progesteronu (PgR+) w guzie, otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg raz na dobę przez okres do 5 lat. Leczenie uzupełniające radioterapią było podawane zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w instytucjach uczestniczących w badaniu i zostało zastosowane u 57,3% pacjentów otrzymujących TAC i u 51,2% pacjentów otrzymujących FAC. Przeprowadzono główną i zaktualizowaną analizę. Analiza główna została wykonana, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów wynosił więcej niż 5 lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 77 miesięcy). Zaktualizowana analiza została przeprowadzona, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów (oprócz pacjentów, którzy doświadczyli okresu przeżycia bez nawrotu choroby lub przestali podlegać obserwacji) wyniósł 10 lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Głównym punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był okres przeżycia bez nawrotu choroby. Drugim punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był całkowity czas przeżycia (OS). Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy wykazno znamiennie dłuższe przeżycie bez nawrotu choroby w ramieniu TAC w porównaniu do ramienia FAC. U pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 32% w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0,68, 95% CI (0,49- 0,93), p = 0,01). Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 16,5%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.84, 95% CI (0.65-1.08), p = 0.1646). Dane dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby były nieistotne statystycznie, ale wykazywały dodatni trend w kierunku leczenia schematem TAC. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy całkowity czas przeżycia (OS) był dłuższy w ramieniu TAC, u pacjentów leczonych schematem TAC ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 24%, w porównaniu z FAC (współczynnik ryzyka = 0,76; 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Jednakże rozłożenie OS nie różniło się istotnie między dwiema grupami. Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 9%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.91, 95% CI (0.63-1.32)). Wskaźnik przeżycia wynosił 93,7% w ramieniu TAC i 91,4% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 8 lat oraz 91,3% w ramieniu TAC i 89% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 10 lat. Dodatni stosunek korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu do schematu FAC nie zmienił się. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC, w analizie głównej przeanalizowano zgodnie z prospektywną oceną głównych czynników prognostycznych (dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy) (patrz tabela poniżej): Analizy podgrupy – Badanie dotyczące leczenia uzupełniającego u pacjentów z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych (Analiza zgodna z zamiarem leczenia) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Podgrupa pacjentów Liczba pacjentów wgrupie TAC Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS) Współczynnikryzyka* 95% CI Ogółem 539 0,68 0,49-0,93 1. kategoria wiekowa< 50 lat≥ 50 lat 260279 0,670,67 0,43-1,050,43-1,05 2. kategoria wiekowa< 35 lat≥ 35 lat 42497 0,310,73 0,11-0,890,52-1,01 Status receptorów hormonalnychNegatywny Pozytywny 195344 0,70,62 0,45-1,10,4-0,97 Rozmiar guza≤ 2 cm 285254 0,690,68 0,43-1,10,45-1,04 Stopień złośliwości histologicznej Stopień 1. (włączając 64 0,79 0,24-2,6 stopień nieoszacowany) Stopień 2. 216 0,77 0,46-1,3 Stopień 3. 259 0,59 0,39-0,9 Status menopauzalnyPrzed menopauząPo menopauzie 285254 0,640,72 0,40-10,47-1,12 CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne > 2 cm * współczynnik ryzyka (TAC/FAC) mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC jest związany z dłuższym czasem przeżycia bez nawrotu choroby w porównaniu ze schematem FAC. Przeprowadzone analizy podgrup badawczych dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby u pacjentów spełniających kryteria wg klasyfikacji St. Gallen 2009 – (populacja ITT) zostały przedstawione poniżej: CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne TAC FAC Wspólczynnik ryzyka(TAC/FAC) Podgrupy (n=539) (n=521) (95% CI) wartość p Spełnia kryteria odnośnie wskazaniado zastosowania chemioterapiia Nie 18/214 26/227 0,796 0,4593 (8,4%) (11,5%) (0,434-1,459) Tak 48/325 69/294 0,606 0,0072 (14,8%) (23,5%) (0,42-0,877) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne TAC = docetaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid CI = przedział ufności; ER = receptor estrogenowy PR = receptor progesteronowy a guz bez receptora ER/PR lub guz III stopnia histologicznego lub wielkość guza > 5 cm Współczynnik ryzyka został oszacowany przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z grupą leczoną jako czynnikiem. TAXOTERE w monoterapii Przeprowadzono dwa porównawcze badania randomizowane III fazy z udziałem pacjentów z rakiem piersi z przerzutami: 326 pacjentów po niepowodzeniu leczenia produktami alkilującymi i 392 pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami. W badaniach tych docetaksel stosowany był w zalecanej dawce 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia lekami alkilującymi, porównywano docetaksel z doksorubicyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Docetaksel powodował większy odsetek odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 52% i 37%, p = 0,01) i krótszy czas do wystąpienia odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 12 tygodni i 23 tygodnie, p = 0,007). Nie wpływał jednak na ogólny czas przeżycia (docetaksel – 15 miesięcy, doksorubicyna – 14 miesięcy, p = 0,38) ani na czas do wystąpienia progresji choroby w trakcie leczenia (docetaksel – 27 tygodni, doksorubicyna – 23 tygodnie, p = 0,54). Przerwano leczenie u trzech pacjentów (2%) otrzymujących docetaksel – z powodu zatrzymania płynów oraz u 15 pacjentów otrzymujących doksorubicynę (9%) – z powodu kardiotoksyczności (w tym trzy przypadki zakończone zgonem z powodu zastoinowej niewydolności serca). W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami, porównywano skuteczność leczenia docetakselem z leczeniem skojarzonym mitomycyną C i winblastyną (stosowanymi w dawkach odpowiednio: 12 mg/m 2 pc. co 6 tygodni i 6 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczonej docetakselem zaobserwowano większy odsetek odpowiedzi na leczenie (który wynosił odpowiednio 33% i 12%, p < 0,0001), dłuższy czas do wystąpienia progresji choroby (wynosił odpowiednio 19 tygodni i 11 tygodni, p = 0,0004) oraz dłuższy ogólny czas przeżycia (wynosił odpowiednio 11 miesięcy i 9 miesięcy, p = 0,01). Podczas tych dwóch badań III fazy profil bezpieczeństwa stosowania docetakselu był zgodny z obserwowanym podczas badań II fazy (patrz punkt 4.8). Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane, otwarte badanie III fazy, porównujące docetaksel w monoterapii z paklitakselem w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentów, których wcześniejsze leczenie zawierało antracyklinę. Całkowita liczba 449 pacjentów została włączona do grupy otrzymującej albo docetaksel w monoterapii w dawce 100 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, albo do grupy otrzymującej paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 3 godziny. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Obydwa schematy leczenia podawano co 3 tygodnie. Nie wpływając na główny punkt końcowy, ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (32% w porównaniu z 25%; p = 0,10), docetaksel wydłużał średni czas do wystąpienia progresji (24,6 tygodnia w porównaniu z 15,6 tygodnia; p < 0,01) i średni czas przeżycia (15,3 miesiąca w porównaniu z 12,7 miesiąca; p = 0,03). Więcej działań niepożądanych o stopniu nasilenia 3/4 obserwowano po stosowaniu docetakselu w monoterapii (55,4%) w porównaniu do paklitakselu (23,0%). TAXOTERE w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną: Przeprowadzono jedno, duże randomizowane badanie III fazy, obejmujące 429 uprzednio nieleczonych pacjentek z chorobą przerzutową, którym podawano doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. (grupa badana), w porównaniu z doksorubicyną podawaną w dawce 60 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cyklofosfamidem w dawce 600 mg/m 2 pc. (grupa kontrolna). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne W obydwu grupach stosowano leczenie w cyklach, co 3 tygodnie.  Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, p = 0,0138. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła odpowiednio 37,3 tygodnia (33,4 – 42,1; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 31,9 tygodnia (27,4 – 36,0; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.  Ogólny odsetek odpowiedzi był statystycznie znamiennie większy w grupie badanej niż w grupie kontrolnej, p = 0,009 i wynosił 59,3% (52,8 – 65,9; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 46,5% (39,8 – 53,2; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej. W wyżej omawianym badaniu, stwierdzano większą częstość występowania w grupie badanej niż w grupie kontrolnej następujących działań niepożądanych: ciężka neutropenia (odpowiednio 90% i 68,6%), gorączka neutropeniczna (odpowiednio 33,3% i 10%), zakażenia (odpowiednio 8% i 2,4%), biegunka (odpowiednio 7,5% i 1,4%), astenia (odpowiednio 8,5% i 2,4%) i ból (odpowiednio 2,8% i 0%). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Z drugiej strony, w grupie kontrolnej w porównaniu z grupą badaną stwierdzano częstsze występowanie ciężkiej niedokrwistości (odpowiednio 15,8% i 8,5%) oraz częste występowanie ciężkiej kardiotoksyczności: zastoinowej niewydolności serca (odpowiednio 3,8% i 2,8%), zmniejszenie całkowitej wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang. Left Ventricular Ejection Fraction ) ≥ 20% (odpowiednio 13,1% i 6,1%) oraz zmniejszenie całkowitej wartości LVEF ≥ 30% (odpowiednio 6,2% i 1,1%). W grupie badanej wystąpił jeden zgon z powodu kardiotoksyczności (zastoinowa niewydolność serca), a w grupie kontrolnej zanotowano cztery zgony (u jednej pacjentki z powodu wstrząsu septycznego, a u trzech pacjentek z powodu zastoinowej niewydolności serca). W obu grupach, jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji Naukowych Badań Terapii Chorób Nowotworowych (EORTC, ang. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne European Organization for Reseach into the Tratment of Cancer ) była porównywalna i nie zmieniała się w trakcie leczenia oraz w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem badano u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których guz wykazywał nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. Stu osiemdziesięciu sześciu pacjentów przydzielono metodą randomizacji do grupy otrzymującej docetaksel (100 mg/m 2 pc.) z trastuzumabem lub bez; 60% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie adjuwantowe z zastosowaniem antracyklin. Docetaksel z trastuzumabem wykazywał skuteczność, niezależnie od tego czy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie adjuwantowe antracyklinami, czy też nie stosowano tego leczenia. W badaniu tym wykorzystano jako główną metodę immunohistochemiczną (IHC), ukierunkowaną na wykazanie dodatniego stanu receptora HER2. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Mniejszą część pacjentów badano techniką hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH). U 87% pacjentów stwierdzono stan choroby określany jako ICH 3+, a u 95% pacjentów uczestniczących w badaniu – jako ICH 3+ i (lub) FISH dodatni. Dane na temat skuteczności podsumowano w poniższej tabeli: CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr Docetaksel i trastuzumab1 n = 92 Docetaksel1 n = 94 Współczynnik odpowiedzi (CI 95%) 61%(50-71) 34%(25-45) Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące)(CI 95%) 11,4(9,2-15,0) 5,1(4,4-6,2) Mediana TTP (miesiące) (CI 95%) 10,6(7,6-12,9) 5,7(5,0-6,5) Mediana czasu przeżycia (miesiące)(CI 95%) 30,52(26,8-nw) 22,12(17,6-28,9) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne TTP = czas wolny od progresji ( time to progression ): „nw” wskazuje, że nie można było wyznaczyć lub czas nie został jeszcze osiągnięty. 1. Pełna analiza ( intent-to-treat ) 2. Oszacowana mediana czasu przeżycia TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne III fazy, w którym stosowano docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia chemioterapią cytotoksyczną, włączając stosowanie antracyklin. W badaniu tym wybrano losowo 255 pacjentek do leczenia docetakselem (w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie) i kapecytabiną (w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z następującą po tym tygodniową przerwą). Natomiast 256 pacjentek wybrano do grupy leczonej docetakselem w monoterapii (w dawce 100 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu przeżycia była dłuższa w grupie, w której stosowano docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną (p = 0,0126). Mediana czasu przeżycia wynosiła 442 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 352 dniami (w grupie docetaksel w monoterapii). Ogólny obiektywny odsetek odpowiedzi na leczenie (wg oceny badacza) w obu randomizowanych grupach wynosił odpowiednio 41,6% (w grupie otrzymującej docetaksel i kapecytabinę) i 29,7% (w grupie otrzymującej docetaksel w monoterapii); p = 0,0058. Czas do wystąpienia progresji choroby był dłuższy w grupie pacjentek leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną (p = 0,0001). Średni czas do wystąpienia progresji choroby wynosił 186 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 128 dniami (docetaksel w monoterapii). Niedrobnokomórkowy rak płuca Pacjenci uprzednio leczeni chemioterapią z radioterapią lub bez radioterapii W badaniu III fazy, u pacjentów uprzednio leczonych, oceniany czas do wystąpienia progresji wynosił odpowiednio 12,3 tyg. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne i 7 tyg., a ogólny czas przeżycia był statystycznie znamiennie dłuższy w grupie osób otrzymujących docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. w porównaniu z grupą osób leczonych wg najlepszych uznanych standardów leczenia paliatywnego (BSC, ang. Best Supportive Care ). Odsetek czasu przeżycia po 1. roku był także znacząco dłuższy u pacjentów leczonych docetakselem (40%) w porównaniu z grupą leczoną wg BSC (16%). Zużycie leków przeciwbólowych z grupy morfiny (p < 0,01), leków przeciwbólowych niemorfinowych (p < 0,01), innych leków związanych z chorobą (p = 0,06) oraz stosowanie radioterapii (p < 0,01) było mniejsze w grupie pacjentów leczonych docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. w porównaniu z grupą leczoną wg standardów BSC. Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie u ocenianych pacjentów wynosił 6,8%, a średni czas trwania odpowiedzi na leczenie wynosił 26,1 tygodnia. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Taxotere w skojarzeniu z pochodnymi platyny u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią W badaniu III fazy spośród 1218 pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC, ang. Non Small Cell Lung Cancer ) w stadium III B lub IV ze stanem ogólnym wg skali Karnofsky (KPS, ang. Karnofsky Performance Status ) wynoszącym 70% lub więcej, którzy nie otrzymywali dotąd chemioterapii w tym wskazaniu, wybrano chorych do dwóch grup. Pierwsza grupa otrzymywała docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym, po którym następnie podawano cisplatynę (Cis) w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 min co 3 tygodnie lub docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6 mg/ml  min.) podawaną przez 30 – 60 min co 3 tygodnie. Druga grupa otrzymywała winorelbinę (V) w dawce 25 mg/m 2 pc. podawaną przez 6 – 10 min w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu, po której podawano cisplatynę w dawce 100 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne każdego pierwszego dnia cyklu leczenia powtarzanego co 4 tygodnie. Dane dotyczące czasu przeżycia, średniego czasu do wystąpienia progresji oraz odsetków odpowiedzi na leczenie przedstawia poniższa tabela: CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne TCis n = 408 VCisn = 404 Analiza statystyczna Całkowity czas przeżycia(główny punkt końcowy):Mediana czasu przeżycia (miesiące) Roczny czas przeżycia (%) 2-letni czas przeżycia (%) 11,34621 10,14114 Współczynnik ryzyka: 1,12297,2% przedział ufności: 0,937; 1,342* Różnice w leczeniu: 5,4%95% przedział ufności: – 1,1; 12,0 Różnice w leczeniu: 6,2%95% przedział ufności: 0,2; 12,3 Mediana czasu do wystąpienia progresji (w tygodniach): 22,0 23,0 Współczynnik ryzyka: 1,03295% przedział ufności: 0,876; 1,216 Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (%): 31,6 24,5 Różnice w leczeniu: 7,1%95% przedział ufności: 0,7; 13,5 CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne *: Właściwe przy wielokrotnych porównaniach i dostosowane do czynników stratyfikacyjnych w obrębie ocenianej grupy pacjentów (stadium choroby oraz obszar leczenia). Wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany bólu, ogólnego oszacowania jakości życia (QoL, ang. Quality of Life ) i zostały ocenione za pomocą Euro QoL-5D, oceny objawów klinicznych w skali oceniającej objawy raka płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) oraz oceny stanu ogólnego wg skali Karnofsky (KPS). Wyniki te potwierdziły wyniki głównych punktów końcowych. Nie udowodniono równoważności, ani mniejszej skuteczności leczenia skojarzonego docetaksel z karboplatyną wobec leczenia referencyjnego VCis. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem i prednizolonem u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu III fazy (TAX 327). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Ogółem 1006 pacjentów z KPS ≥ 60 przydzielono losowo do grup o następujących schematach leczenia:  docetaksel 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli.  docetaksel 30 mg/m 2 pc. podawane co tydzień przez pierwsze 5 tygodni, w 6-tygodniowym cyklu, przez 5 cykli.  mitoksantron 12 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli. Wszystkie 3 schematy podawane były w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem podawanymi stale po 5 mg dwa razy na dobę. Przeżycie całkowite u pacjentów otrzymujących docetaksel co trzy tygodnie było znamiennie dłuższe w porównaniu z leczonymi mitoksantronem. wydłużenie przeżycia obserwowane w ramieniu z docetakselem podawanym co tydzień nie było istotne statystycznie w porównaniu z ramieniem kontrolnym z mitoksantronem. Punkty końcowe badania dotyczące skuteczności w ramieniu z docetkselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym streszczono w następującej tabeli: CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy Docetakselco trzy tygodnie Docetakselco tydzień Mitoksantronco trzy tygodnie Liczba pacjentówMediana czasu przeżycia (miesiące) 95% CIWspółczynnik ryzyka 95% CIwartość p†* 33518,9(17,0-21.2)0,761(0.619-0,936)0,0094 33417,4(15,7-19,0)0,912(0,747-1,113)0,3624 33716,5(14,4-18,6)— Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi PSA** (%) 95% CIwartość p* 29145,4(39,5-51,3)0,0005 28247,9(41,9-53,9)< 0,0001 30031,7(26,4-37,3)- Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi bólowej (%) 95% CIwartość p* 15334,6(27,1-42,4)0,0107 15431,2(24,0-39,1)0.0798 15721,7(15,5-28,9)- Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi guza (%) 95% CIwartość p* 14112,1(7,2-18,6)0,1112 1348,2(4,2-14,2)0,5853 1376,6(3,0-12,1)- CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne † Stratyfikowany test log-rank * Próg istotności statystycznej = 0,0175 ** PSA: antygen swoisty gruczołu krokowego Biorąc pod uwagę fakt, że docetaksel podawany co tydzień wykazywał nieznacznie lepszy profil bezpieczeństwa niż docetaksel podawany co 3 tygodnie, jest możliwe że niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z leczenia docetakselem podawanego co tydzień. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w ogólnej jakości życia pomiędzy badanymi grupami. Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Badanie STAMPEDE Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego jednocześnie ze standardowym leczeniem (ADT) u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka gruczołu krokowego hormonowrażliwego, oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym, wieloramiennym, wieloetapowym badaniu (MAMS) z jednolitymi fazami II / III (STAMPEDE – MRC PR08). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Ogółem 1776 pacjentów płci męskiej zostało przydzielonych do ramion otrzymujących leczenie: • Standardowe leczenie + docetaksel 75 mg / m², podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli • Tylko standardowe leczenie Docetaksel podawano według schematu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem 5 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. Wśród 1776 zrandomizowanych pacjentów 1086 (61%) miało przerzuty, 724 zrandomizowano do docetakselu w połączeniu ze standardową opieką, 362 otrzymało opiekę standardową jako jedyne postępowanie. U tych pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami, mediana całkowitego czasu przeżycia była znacznie dłuższa w grupach leczonych docetakselem niż w grupie z wyłącznie opieką standardową, z medianą całkowitego czasu przeżycia 19 miesięcy dłuższą po dodaniu docetakselu do standardowej opieki (HR = 0,76, 95 % CI = 0,62-0,92, p = 0,005). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki skuteczności u pacjentów rakiem prostaty z przerzutami w grupie otrzymującej docetaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w poniższej tabeli: Skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz w ramieniu z opieką standardową w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (STAMPEDE) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy Docetaksel + standard opieki Standard opieki bez leku Liczba pacjentów z rakiem prostaty 362 724 z przerzutami Mediana całkowitego przeżycia 62 43 (miesiące) 51-73 40-48 95% CI Skorygowany współczynnik 0.76 ryzyka (0.62-0.92) 95% CI 0.005 a Wartość p Czas przeżycia bez niekorzystnych b zdarzeń Mediana (miesiące) 20,4 12 95% CI 16,8-25,2 9,6-12 Skorygowany współczynnik 0,66 ryzyka (0,57-0,76) 95% CI < 0,001 a Wartość p CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne a Wartość p obliczona na podstawie testu współczynnika wiarygodności i skorygowana dla wszystkich czynników stratyfikacji (z wyjątkiem centralnej i planowanej terapii hormonalnej) i stratyfikowana według okresu próbnego b Czas przeżycia bez niekorzystnych zdarzeń: czas od randomizacji do pierwszego dowodu co najmniej jednego z: progresja biochemiczna (zdefiniowana jako wzrost PSA o 50% powyżej najniższej wartości w ciągu 24 tygodni i powyżej 4 ng/ml i potwierdzona przez ponowne badanie lub leczenie); progresja choroby, w zakresie węzłów chłonnych lub odległe przerzuty; zdarzenia kostne; lub śmierć z powodu raka prostaty. Badanie CHAARTED Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego od początku leczenia przy pomocy supresji androgenów (ADT) u pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym badaniu fazy III (WYKRES). Łącznie 790 pacjentów płci męskiej przydzielono do 2 grup leczenia. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne • ADT + docetaksel 75 mg / m² podawany od początku ADT, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli • monoterapia ADT Mediana całkowitego czasu przeżycia była istotnie dłuższa w grupie leczonej docetakselem niż w grupie przyjmującej jedynie ADT, a mediana całkowitego czasu przeżycia była o 13,6 miesiąca dłuższa po dodaniu docetakselu do ADT (współczynnik ryzyka (HR) = 0,61, 95% przedział ufności (CI) = 0,47-0,80, p = 0,0003). Wyniki skuteczności lub ramienia z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym podsumowano w poniższej tabeli: Skuteczność docetakselu i ADT w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami(CHAARTED) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy Docetaxel + ADT ADT bez leku Liczba pacjentów 397 393 Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) Wszyscy pacjenci 57,6 44,0 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka 49,1-72,8 34,4-49,1 0,61 — 95% CI (0,47-0,80) — aWartość p 0,0003 — Przeżycie wolne od progresji Mediana (miesiące) 19,8 11,6 95% CI 16,7-22,8 10,8-14,3 Skorygowany współczynnik ryzyka 0,60 — 95% CI 0,51-0,72 — Wartość p* P<0,0001 — PSA odpowiedź** po 6 miesiącach – N(%) 127 (32,0) 77 (19,6) a*p-value <0,0001 — PSA odpowiedź** po 6 miesiącach – N(%) 110 (27,7) 66 (16,8) a*Wartość p <0,0001 — Czas do wystąpienia opornego na kastrację rakabgruczołu krokowego Mediana (miesiące) 20,2 11,7 95% CI (17,2-23,6) (10,8-14,7) Skorygowany współczynnik ryzyka 0,61 — 95% CI (0,51-0,72) — a*Wartość p <0,0001 — cCzas do progresji klinicznej Mediana (miesiące) 33,0 19,8 95% CI (27,3-41,2) (17,9-22,8) Skorygowany współczynnik ryzyka 0,61 — 95% CI (0,50-0,75) — a*Wartość p <0,0001 — CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne a Zmienne czasu do zdarzenia: stratyfikowany test log-rank. Zmienne współczynnika odpowiedzi: dokładny test Fishera * Wartość p dla celów opisowych. ** Odpowiedź PSA: odpowiedź na antygen specyficzny dla prostaty: poziom PSA <0,2 ng/ml zmierzony w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej 4 tygodni. b Czas do wystąpienia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację = czas od randomizacji do progresji PSA lub progresji klinicznej (tj. Zwiększenie objawowych przerzutów do kości, progresja według kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST) lub pogorszenie kliniczne z powodu raka według opinii Badacza), cokolwiek nastąpi pierwsze. c Czas do progresji klinicznej = czas od randomizacji do progresji klinicznej (tj. nasilenie objawów przerzutów do kości; progresja według RECIST; lub pogorszenie stanu klinicznego z powodu raka zgodnie z opinią badacza). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Gruczolakorak żołądka Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne bez ślepej próby, którego celem było określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka okolicy wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii w terapii przerzutów. Ogółem 445 pacjentów ze wskaźnikiem KPS > 70 było leczonych albo docetakselem (T) (75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) w skojarzeniu z cisplatyną (C) (75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) oraz 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni) lub cisplatyną (100 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) i 5-fluorouracylem (1000 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni). Czas trwania leczenia wynosił 3 tygodnie w grupie TCF oraz 4 tygodnie w grupie CF. Średnia liczba cykli podawanych pacjentowi wynosiła 6 (zakres od 1 do 16) w grupie TCF w porównaniu z 4 (zakres od 1 do 12) w grupie CF. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Podstawowym punktem końcowym był czas do wystąpienia progresji (ang. time to progression, TTP). Zmniejszenie ryzyka progresji wynosiło 32,1% i było związane ze znamiennie dłuższym TTP (p = 0,0004) na korzyść grupy TCF. Całkowite przeżycie również było znamiennie dłuższe (p = 0,0201) na korzyść grupy TCF, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 22,7%. Poniższa tabela przedstawia wyniki skuteczności leczenia: Skuteczność docetakselu w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy TCFn = 221 CFn = 224 Mediana TTP (miesiące) 5,6 3,7 (95% CI) (4,86-5.91) (3,45-4,47) Współczynnik ryzyka 1,473 (95% CI) (1,189-1,825) *wartość p 0,0004 Mediana czasu przeżycia (miesiące) 9,2 8,6 (95% CI) (8,38-10.58) (7,16-9,46) Wskaźnik szacunkowy dla okresu 2 lat (%) 18,4 8,8 Współczynnik ryzyka 1,293 (95% CI) (1,041-1,606) *wartość p 0,0201 Ogólny wskaźnik odpowiedzi (CR+PR) (%) 36,7 25,4 wartość p 0,0106 Wpływ na progresję choroby jako najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi (%) 16,7 25,9 CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne *Nie stratyfikowany test log-rank CI oznacza przedział ufności (ang. confidence interval ). Analizy w podgrupach, z uwzględnieniem wieku, płci i rasy wykazywały stale przewagę grupy TCF nad grupą CF. Uaktualnienie analizy przeżycia przeprowadzono po okresie obserwacji, którego średni czas wynosił 41,6 miesiąca. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy, jednakże wyniki były stale bardziej korzystne w grupie TCF. W okresie od 18 do 30 miesięcy obserwacji schemat TCF był jednoznacznie bardziej skuteczny od schematu CF. Ogólnie, wyniki dotyczące jakości życia (QoL) oraz korzyści klinicznych stale wskazywały na przewagę schematu TCF. U pacjentów leczonych schematem TCF uzyskano dłuższy czas do pogorszenia ogólnego stanu zdrowia o 5% w skali kwestionariusza QLQ-C30 (p = 0,0121) oraz dłuższy okres do ostatecznego pogorszenia wskaźnika sprawności Karnofsky’ego (p = 0,0088) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem CF. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Rak głowy i szyi  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi określano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX 323). W badaniu tym, 358 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO, wynoszącym 0 lub 1, randomizowano do jednego z dwóch ramion leczenia. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc., a następnie cisplatynę (P) w dawce 75 mg/m 2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę w ciągłym wlewie trwającym 5 dni. Ten schemat leczenia podawano co trzy tygodnie, przez cztery cykle, w przypadkach występowania co najmniej małej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza mierzonego w dwóch wymiarach o ≥ 25%) po dwóch cyklach. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy w leczeniu wynoszącym minimalnie 4 tygodnie i maksymalnie 7 tygodni, pacjenci bez progresji choroby otrzymywali radioterapię zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w poszczególnych zakładach medycznych, przez okres 7 tygodni (schemat TPF/RT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. i kolejno 5- fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę przez 5 dni (schemat PF). Leki w tym schemacie podawano co trzy tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach wystąpienia co najmniej jednego przypadku mniej wyraźnej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wymiaru guza zmierzonego w dwóch wymiarach o ≥ 25 %) zaobserwowane po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii po okresie przerwy, wynoszącym od 4 tygodni do maksymalnie 7 tygodni, pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT), zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym zakładzie opieki medycznej (PF/RT). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Leczenie miejscowe w postaci napromieniania stosowano z użyciem frakcjonowania konwencjonalnego (1,8 Gy – 2,0 Gy raz na dobę, przez 5 dni w tygodniu, z dawką całkowitą 66-70 Gy) albo w postaci schematów napromieniania przyspieszonych i (lub) hyperfrakcjonowanych (dwa razy na dobę, z minimalnym okresem między frakcjami, wynoszącym 6 godzin, przez 5 dni w tygodniu). Ogólna zalecana dawka w schematach przyspieszonych wynosiła 70 Gy, a w schematach hyperfrakcjonowanych 74 Gy. Operacyjne wycięcie guza jest dozwolone po chemioterapii, przed lub po radioterapii. Pacjenci w grupie leczonej schematem TPF otrzymywali profilaktycznie antybiotyk cyprofloksacynę w dawce 500 mg podawaną doustnie, albo inny odpowiedni antybiotyk, dwa razy na dobę, przez 10 dni, zaczynając od 5. dnia w każdym cyklu. Podstawowym punktem końcowym w tym badaniu było przeżycie bez progresji (PFS, ang. progression-free survival ). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Było ono statystycznie znamiennie dłuższe w grupie pacjentów otrzymujących schemat leczenia TPF w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących schemat PF, p = 0,0042 (mediana PFS odpowiednio: 11,4 w porównaniu z 8,3 miesiąca). Mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 33,7 miesiąca. Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) była także znamiennie większa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF (mediana OS wynosiła odpowiednio: 18,6 w porównaniu z 14,5 miesiąca). Stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 28% (p = 0,0128). W poniższej tabeli przedstawiono wyniki skuteczności leczenia: Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy docetaksel +cisplatyna + 5-FU n = 177 Cisplatyna + 5-FUn = 181 Mediana przeżycia bez progresji (miesiące) 11,4 8,3 (95% CI) (10,1-14,0) (7,4-9,1) Skorygowany współczynnik ryzyka 0,70 (95% CI) (0,55-0,89) *wartość p 0,0042 Mediana czasu przeżycia (miesiące) 18,6 14,5 (95% CI) (15,7-24,0) (11,6-18,7) Współczynnik ryzyka 0,72 (95% CI) (0,56-0,93) ** wartość p 0,0128 Najlepsza całkowita odpowiedź na chemioterapię (%) 67,8 53,6 (95% CI) (60,4-74,6) (46,0-61,0) *** wartość p 0,006 Najlepsza całkowita odpowiedź na badany schemat leczenia [chemioterapia +/- radioterapia] (%) 72,3 58,6 (95% CI) (65,1-78,8) (51,0-65,8) *** wartość p 0,006 Mediana czasu trwania odpowiedzi na n=128 n=106 chemioterapię  radioterapię (miesiące) 15,7 11,7 (95% CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Współczynnik ryzyka (95% CI)** wartość p 0,72(0,52-0,99)0,0457 CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + 5-FU *Model Coxa (z uwzględnieniem poprawek na lokalizację guza pierwotnego, stadia kliniczne T i N oraz PSWHO) **Test log-rank ***Test chi kwadrat Parametry dotyczące jakości życia Pacjenci leczeni schematem TPF zgłaszali znamienne statystycznie mniejsze pogorszenie stopnia Ogólnego Wskaźnika Zdrowia (ang. Global health score ) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem PF (p = 0,01; przy ocenie stosowano skalę kwestionariusza EORTC QLQ-C30). Parametry dotyczące korzyści klinicznych W grupie pacjentów leczonych schematem TPF stwierdzono lepsze wyniki leczenia w porównaniu z grupą leczona schematem PF w oparciu o skalę sprawności czynnościowej obejmujące podskale dotyczące głowy i szyi (PSS-HN, ang. performance status scale for head and neck ) przeznaczone do pomiaru, czy mowa pacjenta jest zrozumiała, czy może jeść w miejscu publicznym oraz czy może stosować zwykłą dietę. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do wystąpienia pierwszego pogorszenia w skali sprawności czynnościowej według WHO była znamiennie dłuższa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF. W obu grupach stwierdzono poprawę wskaźnika nasilenia bólu podczas leczenia, co wskazuje na skuteczne łagodzenie bólu.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) określano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX324). W badaniu tym wzięło udział 501 pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO wynoszącym 0 lub 1. Populacja badana obejmowała pacjentów z guzem, który nie nadawał się do wycięcia, pacjentów z małym prawdopodobieństwem wyleczenia operacyjnego i pacjentów, u których zamierzano zachować narząd. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Analiza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dotyczyła wyłącznie punktów końcowych w zakresie przeżycia i nie badano powodzenia leczenia pod względem zachowania narządu. Pacjentów randomizowano do jednego z dwóch ramion. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym, w pierwszej dobie, a następnie cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (TPF/CRT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin, w pierwszej dobie. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do piątej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (PF/CRT). Pacjentom w obu ramionach leczenia podawano schemat CRT przez 7 tygodni, a następnie chemioterapię indukcyjną, z minimalnym odstępem 3 tygodni i nie później niż 8 tygodni po rozpoczęciu ostatniego cyklu (od 22 do 56 doby ostatniego cyklu). Podczas radioterapii, karboplatynę (AUC 1,5) podawano raz na tydzień, we wlewie dożylnym trwającym jedną godzinę, do maksymalnie 7 dawek. Do radioterapii stosowano aparaturę megawoltową, z użyciem frakcji raz na dobę (2 Gy na dobę, 5 dni w tygodniu, przez 7 tygodni; dawka całkowita 70 – 72 Gy). Leczenie pierwotnej lokalizacji nowotworu głowy i (lub) szyi można rozważyć w dowolnym czasie po zakończeniu CRT. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Wszyscy pacjenci w ramieniu przyjmującym docetaksel przyjmowali antybiotyki profilaktycznie. Podstawowy punkt końcowy dotyczący skuteczności, stosowany w tym badaniu, ogólne przeżycie (ang. overall survival, OS) było znamiennie większe (test log-rank, p = 0,0058) w grupie przyjmującej docetaksel, w porównaniu do grupy PF (mediana OS: odpowiednio, 70,6 w porównaniu z 30,1 miesiąca), ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% w porównaniu do schematu PF (współczynnik ryzyka [ang. hazard ratio, HR] = 0,70; 95% przedział ufności [ang. confidence interval, CI] = 0,54 do 0,90) z ogólną medianą okresu dalszej obserwacji wynoszącą 41,9 miesiąca. Drugorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji (ang. progression free survival, PFS) wykazał zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu u 29% oraz poprawę mediany przeżycia bez progresji o 22 miesiące (35,5 miesiąca w ramieniu TPF oraz 13,1 miesiąca w ramieniu PF). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Różnica była statystycznie znamienna, współczynnik ryzyka wyniósł 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90; test log-rank p = 0,004. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli poniżej: Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy Docetaksel + cisplatyna+ 5-fluorouracyl n = 255 Cisplatyna+ 5-fluorouracyl n = 246 Mediana całkowitego czasu przeżycia 70,6 30,1 (miesiące) (49,0-ND) (20,9-51,5) (95% CI) Współczynnik ryzyka: 0,70 (95% CI) (0,54 – 0,90) *wartość p 0,0058 Mediana przeżycia bez progresji (miesiące) 35,5 13,1 (95% CI) (19,3 – ND) (10,6 – 20,2) Współczynnik ryzyka: 0,71 (95% CI) (0,56 – 0,90) **wartość p 0,004 Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR) 71,8 64,2 na chemioterapię (%) (65,8 – 77,2) (57,9 – 70,2) (95% CI) ***wartość p 0,070 Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR) 76,5 71,5 na badany schemat leczenia [chemioterapia ± (70,8 – 81,5) (65,5 – 77,1) chemioradioterapia] (%) (95% CI) ***wartość p 0,209 CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + fluorouracyl *nieskorygowany test log-rank **nieskorygowany test log-rank, bez korekty na wielokrotne porównania ***test chi-kwadrat, bez korekty na wielokrotne porównania ND – nie dotyczy CI – przedział ufności (ang. confidence interval ) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TAXOTERE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, z wyłączeniem mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetykę docetakselu oceniano w badaniach I fazy, w których pacjentom z rakiem podawano lek w dawce 20-115 mg/m 2 pc. Profil kinetyczny docetakselu nie zależy od wielkości dawki i odpowiada farmakodynamicznemu modelowi trójkompartmentowemu z okresami półtrwania w fazach  ,  i  (końcowej) wynoszącymi odpowiednio 4 min, 36 min i pomiędzy 11,1 godziny a 17,5 godziny, w przypadku pobrania próbek do 24 godzin. W dodatkowym badaniu oceniającym farmakokinetykę docetakselu w podobnych dawkach (75 – 100 mg/m 2 ), ale w dłuższym przedziale czasowym (ponad 22 dni), stwierdzono dłuższy średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminiacji wynoszący pomiędzy 91 a 120 godzin. Długi okres trwania fazy późnej wynika częściowo ze względnie powolnego uwalniania docetakselu z kompartmentu obwodowego. Dystrybucja Po podaniu dawki 100 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakokinetyczne w 1-godzinnym wlewie dożylnym średnie maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 3,7  g/ml, a wartość AUC – 4,6 h  g/ml. Klirens całkowity wynosił średnio 21 l/h/m 2 pc., a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym – średnio 113 l. Różnice wartości klirensu całkowitego leku między poszczególnymi pacjentami wynosiły około 50%. Docetaksel wiąże się w ponad 95% z białkami osocza. Eliminacja U trzech pacjentów z rakiem przeprowadzono badania stosując docetaksel znakowany węglem 14 C. Docetaksel był metabolizowany z udziałem cytochromu P-450 poprzez utlenianie tert-butylowych grup estrowych, a następnie w ciągu 7 dni wydalany, zarówno w moczu, jak i z kałem. W moczu i w kale wykrywano odpowiednio 6% i 75% radioaktywności. Około 80% substancji radioaktywnej stwierdzonej w kale zostało wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci nieaktywnych metabolitów (jednego głównego i trzech innych) oraz w bardzo małych ilościach w postaci niezmienionego produktu leczniczego. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakokinetyczne Specjalne grupy pacjentów Wiek i płeć Analiza populacyjna farmakokinetyki docetakselu została przeprowadzona w grupie 577 pacjentów. Uzyskane w tej grupie badanych parametry farmakokinetyczne, były bardzo zbliżone do parametrów uzyskanych w czasie badań I fazy. Wiek i płeć pacjentów nie miały wpływu na farmakokinetykę docetakselu. Zaburzenia czynności wątroby U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23), u których wyniki badań biochemicznych wskazywały na niewielką lub umiarkowaną niewydolność wątroby (AlAT i AspAT ≥ 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy i fosfataza zasadowa ≥ 2,5- krotnej wartości górnej granicy normy), klirens całkowity leku był zmniejszony średnio o 27% (patrz punkt 4.2). Zatrzymanie płynów Klirens docetakselu nie różnił się u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakokinetyczne Leczenie skojarzone Doksorubicyna W przypadku stosowania docetakselu w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną, docetaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny oraz na stężenie doksorubicynolu (metabolitu doksorubicyny) w surowicy. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę podawanych leków. Kapecytabina Badanie I fazy, w którym oceniano wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu i wpływ docetakselu na farmakokinetykę kapecytabiny, nie wykazało wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu (C max i AUC) oraz wpływu docetakselu na farmakokinetykę istotnego metabolitu kapecytabiny 5’- DFUR. Cisplatyna Klirens docetakselu w leczeniu skojarzonym z cisplatyną był podobny do obserwowanego w monoterapii. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podawanej zaraz po wlewie dożylnym docetakselu jest podobny do obserwowanego podczas stosowania samej cisplatyny. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Właściwości farmakokinetyczne Cisplatyna i 5-fluorouracyl Podczas jednoczesnego podawania docetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu w grupie 12 pacjentów z guzami litymi nie stwierdzono zmiany właściwości farmakokinetycznych poszczególnych produktów leczniczych. Prednizon i deksametazon U 42 pacjentów badano wpływ prednizonu na farmakokinetykę docetakselu, podawanego ze standardową premedykacją deksametazonem. Prednizon Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego rakotwórczego działania docetakselu. Docetaksel wykazywał in vitro działanie genotoksyczne w mechanizmie aneugenicznym w testach: mikrojąderkowym i aberracji chromosomowej w komórkach CHO-K1 i w badaniach in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Jednakże nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa ani w badaniu mutacji genowej CHO/HGPRT. Wyniki uzyskane w tych badaniach są spójne z aktywnością farmakologiczną docetakselu. Niepożądane działania na jądra, obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach sugerują, że docetaksel może zaburzać płodność u mężczyzn. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fiolka z koncentratem: Polisorbat 80 Kwas cytrynowy. Fiolka z rozpuszczalnikiem: Etanol 95% Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności  3 lata  Roztwór wstępny: roztwór wstępny zawiera 10 mg/ml docetakselu i należy go zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jednakże wykazano stabilność fizyczną i chemiczną roztworu wstępnego przez 8 godzin zarówno podczas przechowywania w temperaturze od 2ºC do 8ºC, jak i w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC).  Roztwór do infuzji: roztwór należy zużyć w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C lub poniżej 2  C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dane farmaceutyczne Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każdy blister zawiera:  jedną fiolkę jednorazowego użytku z koncentratem oraz  jedną fiolkę jednorazowego użytku z rozpuszczalnikiem. TAXOTERE 80 mg/2 ml, fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka o objętości 15 ml z przezroczystego szkła typu I ze zdejmowanym wieczkiem koloru czerwonego. Fiolka ta zawiera 2 ml roztworu o stężeniu 40 mg/ml docetakselu w polisorbacie 80 (objętość napełnienia 94,4 mg/2,36 ml). Objętość taka została ustalona w celu wyrównania strat płynu podczas przygotowywania roztworu wstępnego, wynikających z pienienia, adhezji do ścian fiolki oraz "objętości martwej". Ten nadmiar gwarantuje, że po rozcieńczeniu w całej objętości dołączonego rozpuszczalnika do produktu TAXOTERE, można pobrać z fiolki co najmniej 8 ml roztworu wstępnego zawierającego 10 mg/ml docetakselu, co odpowiada podanej na opakowaniu ilości 80 mg/2 ml. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dane farmaceutyczne Fiolka z rozpuszczalnikiem Fiolka o objętości 15 ml z przezroczystego szkła typu I z przezroczystym, bezbarwnym zdejmowanym wieczkiem. Fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 6 ml 13% m/m roztworu etanolu 95% w wodzie do wstrzykiwań (objętość napełnienia 7,33 ml). Po dodaniu całej zawartości fiolki z rozpuszczalnikiem do zawartości fiolki z koncentratem TAXOTERE 80 mg/2 ml, uzyskuje się roztwór wstępny docetakselu o stężeniu 10 mg/ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania TAXOTERE jest lekiem przeciwnowotworowym i – podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji – należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania jego roztworów. Zaleca się używanie rękawiczek. W przypadku, gdy dojdzie do kontaktu ze skórą koncentratu TAXOTERE, roztworu wstępnego lub roztworu do infuzji, zanieczyszczone miejsce należy natychmiast dokładnie umyć dużą ilością wody z mydłem. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dane farmaceutyczne W przypadku kontaktu z błoną śluzową, miejsce zanieczyszczone należy natychmiast dokładnie zmyć wodą. Przygotowanie roztworu do stosowania dożylnego a) Przygotowanie roztworu wstępnego produktu TAXOTERE (o stężeniu docetakselu 10 mg/ml) W przypadku przechowywania fiolek w lodówce, przed rozpoczęciem przygotowywania roztworu należy odpowiednią ilość opakowań produktu TAXOTERE pozostawić przez 5 minut w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). Za pomocą strzykawki z igłą, należy pobrać w warunkach aspetycznych całą zawartość fiolki rozpuszczalnika do produktu TAXOTERE częściowo odwracając fiolkę. Wstrzyknąć całą zawartość strzykawki do dołączonej fiolki zawierającej koncentrat produktu TAXOTERE. Po wyjęciu strzykawki i igły z fiolki uzyskaną mieszaninę należy mieszać ręcznie poprzez powtarzanie odwracania fiolki do góry dnem, przez co najmniej 45 sekund. Nie wstrząsać. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dane farmaceutyczne Fiolkę z wymieszanym roztworem wstępnym należy pozostawić przez 5 minut w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC), a następnie sprawdzić czy roztwór jest jednolity i przezroczysty (utrzymywanie się piany nawet po 5 minutach jest zjawiskiem normalnym, związanym z zawartością polisorbatu 80 w składzie). Roztwór wstępny zawiera 10 mg/ml docetakselu i należy go zużyć go natychmiast po przygotowaniu. Jednakże wykazano stabilność fizyczną i chemiczną roztworu wstępnego przez 8 godzin zarówno podczas przechowywania w temperaturze od 2ºC do 8ºC, jak i w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). b) Przygotowanie roztworu do infuzji Do uzyskania wymaganej dawki dla pacjenta może być potrzebna więcej niż jedna fiolka roztworu wstępnego. Aby uzyskać wymaganą dawkę dla pacjenta wyrażoną w mg, należy pobrać w warunkach aseptycznych odpowiednią objętość roztworu wstępnego o stężeniu 10 mg/ml docetakselu z odpowiedniej ilości fiolek z roztworem wstępnym, używając skalowanej strzykawki z igłą. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dane farmaceutyczne Przykładowo: aby uzyskać dawkę 140 mg docetakselu należy nabrać do strzykawki 14 ml roztworu wstępnego docetakselu. Odpowiednią objętość roztworu wstępnego należy wstrzyknąć do worka lub butelki z płynem infuzyjnym zawierających 250 ml 5% roztworu glukozy lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji. W razie konieczności podania dawki większej niż 200 mg docetakselu, należy stosować większą objętość płynu infuzyjnego tak, aby stężenie docetakselu nie było większe niż 0,74 mg/ml. Worek lub butelkę z płynem infuzyjnym należy mieszać ręcznie ruchem obrotowym. Roztwór do infuzji produktu TAXOTERE należy zużyć w ciągu 4 godzin i należy go podawać w warunkach aseptycznych w 1-godzinnym wlewie dożylnym w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC), w normalnych warunkach oświetlenia. Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego, roztwór wstępny oraz roztwór do infuzji produktu TAXOTERE należy obejrzeć przed zastosowaniem – roztwory zawierające osad należy usunąć. CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml Dane farmaceutyczne Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAXOTERE 160 mg/8 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu w postaci trójwodzianu. Jedna fiolka z 8 ml koncentratu zawiera 160 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka z koncentratem zawiera 4 ml etanolu bezwodnego (3,16 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest roztworem o barwie jasnożółtej do brązowożółtej. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. TAXOTERE w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Wskazania do stosowania Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Wskazania do stosowania Rak gruczołu krokowego TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. TAXOTERE w skojarzeniu z terapią supresji androgenów ( ang. androgen-deprivation therapy , ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Zalecana dawka W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka raka gruczołu krokowego z przerzutami , jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg /m2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Lek podaje się w postaci wlewu, trwającego 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie na dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie Dostosowanie dawki w trakcie leczenia: Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm 3 . U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny-patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie Gdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm 3 i płytek do > 100 000 komórek/mm 3 . W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie Objawy toksyczności Dostosowanie dawki Biegunka 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Biegunka 4. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię. Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi > 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy > 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TAXOTERE w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego TAXOTERE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Dawkowanie Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punckie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu w postaci trójwodzianu. Jedna fiolka z 1 ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka z koncentratem zawiera 0,5 ml etanolu bezwodnego (395 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest roztworem o barwie jasnożółtej do brązowożółtej. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. TAXOTERE w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Wskazania do stosowania Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Wskazania do stosowania Rak gruczołu krokowego TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. TAXOTERE w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej ( ang. androgen-deprivation therapy , ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie: W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Lek podaje się w postaci wlewu, trwającego 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie na dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie Dostosowanie dawki w trakcie leczenia: Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm 3 . U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny-patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie Gdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm 3 i płytek do > 100 000 komórek/mm 3 . W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie Objawy toksyczności Dostosowanie dawki Biegunka 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Biegunka 4. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię. Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi > 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy > 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TAXOTERE w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego TAXOTERE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę). CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Dawkowanie Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6. CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Docetaxel-Ebewe, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg docetakselu. Jedna fiolka 2 ml zawiera 20 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Jedna fiolka 8 ml zawiera 80 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Jedna fiolka 16 ml zawiera 160 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 256 mg etanolu, co odpowiada 26% w/w. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Roztwór przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego; pH 3,0 – 4,5, niezawierający stałych cząstek. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi Docetaxel-Ebewe w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z: operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dla leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. Docetaxel-Ebewe w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu wcześniej stosowanych leków cytotoksycznych. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Wskazania do stosowania Wcześniejsze leczenie powinno zawierać antracyklinę lub lek alkilujący. Docetaxel-Ebewe w połączeniu z trastuzumabem jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu stosowanej wcześniej chemioterapii cytotoksycznej. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracyklinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc Docetaxel-Ebewe jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w tym wskazaniu. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Wskazania do stosowania Rak gruczołu krokowego Docetaxel-Ebewe w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest w leczeniu pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. Gruczolakorak żołądka Docetaxel-Ebewe w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi Docetaxel-Ebewe w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, jeśli nie ma przeciwwskazań, może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego glikokortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając na 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu (patrz punkt 4.4). W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon i prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnej infuzji raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m² pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m² pc., co 3 tygodnie, przez 6 cyklów (schemat leczenia TAC) (patrz także „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”). CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie W leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami zalecana dawka docetakselu w monoterapii wynosi 100 mg/m² pc. W leczeniu pierwszego rzutu docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m² pc.). Zalecana dawka docetakselu w połączeniu z trastuzumabem wynosi 100 mg/m² pc. co trzy tygodnie, przy czym trastuzumab podawany jest co tydzień. W badaniu głównym pierwsza infuzja docetakselu była podawana następnego dnia po pierwszej dawce trastuzumabu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu infuzji trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. co trzy tygodnie jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m² pc. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, po czym następuje 1 tydzień przerwy. Obliczenie dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m² pc., a następnie natychmiast cisplatyna w dawce 75 mg/m² pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu wcześniej stosowanej chemioterapii produktami platyny zalecana dawka produktu Docetaxel-Ebewe w monoterapii wynosi 75 mg/m² pc. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon w dawce 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., w godzinnej infuzji. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). Następnie przez 5 dni podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m² pc. w postaci ciągłej infuzji trwającej 24 godziny. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu infuzji cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację lekami przeciwwymiotnymi i muszą być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”). CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Rak głowy i szyi Pacjentom należy podawać leki przeciwwymiotne, jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie przed i po podaniu cisplatyny. Można profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 w ramieniu docetakselu otrzymywali profilaktycznie antybiotyki. Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) W leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej 1 godzinę, a następnie przez 1 godzinę podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie przez pięć dni podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłej infuzji, w dawce 750 mg/m² pc. na dobę. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 4 kolejne cykle. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię. Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 100 mg/m² pc. w infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin. Następnie od 1. do 4. doby podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłej infuzji, w dawce 1000 mg/m² pc. na dobę. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Modyfikacje dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktu Leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥1500 komórek/mm³. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka neutropeniczna, z liczbą neutrofilów <500 komórek/mm³ przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m² pc. do 75 mg/m² pc. i (lub) z 75 mg/m² pc. do 60 mg/m² pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki do 60 mg/m² pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające raka piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, dawkę docetakselu należy zmniejszyć do 60 mg/m² pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 Dostosowanie dawki U pacjentów, u których wystąpiło zapalenie jamy ustnej stopnia 3. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie lub 4., dawkę leku należy zmniejszyć do 60 mg/m² pc. W skojarzeniu z cisplatyn? U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm³ lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, lub u pacjentów z ciężką toksycznością niehematologiczną, w kolejnych cyklach dawkę należy zmniejszyć do 65 mg/m² pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabin? Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. stopień toksyczności utrzymujący się w czasie następnego cyklu leczenia docetakselem i kapecytabiną, leczenie należy opóźnić do momentu powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować pełną dawką początkową. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie U pacjentów, u których podczas któregokolwiek cyklu leczenia ponownie wystąpił 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, leczenie należy opóźnić do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m² pc. W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, podawanie docetakselu należy przerwać. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem Jeśli mimo podawania G-CSF wystąpi neutropenia z gorączką, przedłużająca się neutropenia albo zakażenie z neutropenią, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m² pc. Jeśli wystąpią kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, dawkę docetakselu należy ponownie zmniejszyć z 60 do 45 mg/m² pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m² pc. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie W następnych cyklach pacjentom nie należy podawać docetakselu do czasu osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm³, a płytek >100 000 komórek/mm³. Leczenie należy zakończyć w razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy. (Patrz punkt 4.4). Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): Objawy toksyczności Biegunka 3. stopnia Biegunka 4. stopnia Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia Dostosowanie dawki Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię. Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m² pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których zwiększyła się aktywność aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) w surowicy powyżej 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i docetakselu nie należy stosować, jeśli nie jest to ściśle wskazane. W głównym badaniu klinicznym dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT >1,5 x GGN z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5 x GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN stanowiło kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów, a docetakselu nie należy podawać, chyba że jest to ściśle wskazane. Nie ma danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca do poniżej 18 lat. Stosowanie docetakselu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Osoby w podeszłym wieku Analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6. CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z liczbą neutrofilów <1500 komórek/mm³, oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie ma danych dotyczących tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DOCETAXEL KABI, 80 mg/4 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu (bezwodnego). Fiolka zawierająca 4 ml koncentratu zawiera 80 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka z koncentratem zawiera 2 ml bezwodnego etanolu (1,58 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych,  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio cytotoksycznych produktów leczniczych w tym wskazaniu. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Wskazania do stosowania DOCETAXEL KABI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych cytotoksycznych produktów leczniczych. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub alkilujący produkt leczniczy. DOCETAXEL KABI w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Wskazania do stosowania DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. Rak gruczołu krokowego DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen-deprivation therapy, ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Wskazania do stosowania Rak głowy i szyi DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznych produktów leczniczych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest deksametazon podawany doustnie w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie 2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. Jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, 2 razy na dobę (patrz punkt 5.1). Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana we wlewie, trwającym 1 godzinę, a następnie podawanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba produkty lecznicze podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni, pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą przeciwwymiotne produkty lecznicze oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać przeciwwymiotne produkty lecznicze jako premedykację. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm 3 . CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofili <500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż 1 tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki docetakselu do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę docetakselu do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W przypadku wystąpienia, pomimo podawania G-CSF, neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie W przypadku wystąpienia kolejnego epizodu neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W przypadku stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofili nie zwiększy się do >1500 komórek/mm 3 i płytek do >100 000 komórek/mm 3 . W przypadku utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie Objawy toksyczności Dostosowanie dawki Biegunka 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Biegunka 4. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać terapię. Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej4. stopnia Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DOCETAXEL KABI w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego DOCETAXEL KABI u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Dawkowanie U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofili <1500 komórek/mm 3 Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DOCETAXEL KABI, 120 mg/6 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu (bezwodnego). Fiolka zawierająca 6 ml koncentratu zawiera 120 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka z koncentratem zawiera 3 ml bezwodnego etanolu (2,37 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych,  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio cytotoksycznych produktów leczniczych w tym wskazaniu. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Wskazania do stosowania DOCETAXEL KABI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych cytotoksycznych produktów leczniczych. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub alkilujący produkt leczniczy. DOCETAXEL KABI w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Wskazania do stosowania DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. Rak gruczołu krokowego DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen-deprivation therapy, ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Wskazania do stosowania Rak głowy i szyi DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznych produktów leczniczych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest deksametazon podawany doustnie w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie 2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. Jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, 2 razy na dobę (patrz punkt 5.1). Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana we wlewie, trwającym 1 godzinę, a następnie podawanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba produkty lecznicze podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni, pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą przeciwwymiotne produkty lecznicze oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać przeciwwymiotne produkty lecznicze jako premedykację. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm 3 . CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofili <500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż 1 tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki docetakselu do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę docetakselu do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W przypadku wystąpienia, pomimo podawania G-CSF, neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie W przypadku wystąpienia kolejnego epizodu neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W przypadku stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofili nie zwiększy się do >1500 komórek/mm 3 i płytek do >100 000 komórek/mm 3 . W przypadku utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie Objawy toksyczności Dostosowanie dawki Biegunka 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Biegunka 4. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać terapię. Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować zgodnie z zaleceniami. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DOCETAXEL KABI w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego DOCETAXEL KABI u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Dawkowanie U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofili <1500 komórek/mm 3 . Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DOCETAXEL KABI, 180 mg/9 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu (bezwodnego). Fiolka zawierająca 9 ml koncentratu zawiera 180 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka z koncentratem zawiera 4,5 ml bezwodnego etanolu (3,55 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych,  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio cytotoksycznych produktów leczniczych w tym wskazaniu. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Wskazania do stosowania DOCETAXEL KABI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych cytotoksycznych produktów leczniczych. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub alkilujący produkt leczniczy. DOCETAXEL KABI w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Wskazania do stosowania DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. Rak gruczołu krokowego DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen-deprivation therapy, ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Wskazania do stosowania Rak głowy i szyi DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznych produktów leczniczych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest deksametazon podawany doustnie w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie 2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. Jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, 2 razy na dobę (patrz punkt 5.1). Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana we wlewie, trwającym 1 godzinę, a następnie podawanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba produkty lecznicze podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni, pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą przeciwwymiotne produkty lecznicze oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać przeciwwymiotne produkty lecznicze jako premedykację. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm 3 . CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofili <500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż 1 tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki docetakselu do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę docetakselu do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W przypadku wystąpienia, pomimo podawania G-CSF, neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie W przypadku wystąpienia kolejnego epizodu neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W przypadku stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofili nie zwiększy się do >1500 komórek/mm 3 i płytek do >100 000 komórek/mm 3 . W przypadku utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie Objawy toksyczności Dostosowanie dawki Biegunka 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Biegunka 4. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię. Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DOCETAXEL KABI w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego DOCETAXEL KABI u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Dawkowanie U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofili <1500 komórek/mm 3 Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem. CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Paclitaxel-Ebewe, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 6 mg paklitakselu (Paclitaxelum). Każda 5 ml fiolka zawiera 30 mg paklitakselu. Każda 16,7 ml fiolka zawiera 100 mg paklitakselu. Każda 25 ml fiolka zawiera 150 mg paklitakselu. Każda 50 ml fiolka zawiera 300 mg paklitakselu. Każda 100 ml fiolka zawiera 600 mg paklitakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian): 522,4 mg/ml, etanol bezwodny: 401,7 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Paclitaxel-Ebewe to przejrzysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór. CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Rak jajnika: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu skojarzonym z cisplatyną w chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika lub resztkowym nowotworem (>1 cm), po wcześniejszej laparotomii. Paklitaksel jest wskazany w chemioterapii drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika z przerzutami, gdy standardowe leczenie schematami zawierającymi platynę okazało się nieskuteczne. Rak piersi: W leczeniu adjuwantowym paklitaksel jest wskazany u pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych po terapii antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Leczenie adjuwantowe paklitakselem należy uważać za alternatywę dla przedłużonej terapii AC. Paklitaksel jest wskazany do początkowego leczenia miejscowego zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami, zarówno w skojarzeniu z antracykliną u pacjentów, u których można zastosować leczenie antracykliną lub w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów ze zwiększoną ekspresją receptora HER-2 na poziomie 3+ oznaczonym metodą immunohistochemiczną, u których leczenie antracykliną nie jest odpowiednie (patrz punkty 4.4 i 5.1). CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml Wskazania do stosowania W monoterapii, paklitaksel jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których standardowe leczenie schematami zawierającymi antracyklinę okazało się nieskuteczne lub jest nieodpowiednie. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca: Paklitaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (ang. non-small cell lung carcinoma, NSCLC) u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego dającego potencjalną szansę na wyleczenie i (lub) do radioterapii. Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu zaawansowanego mięsaka Kaposi’ego (ang. Kaposi’s sarkoma, KS) w przebiegu AIDS u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie antracykliną liposomalną okazało się nieskuteczne. Ograniczona ilość danych potwierdza skuteczność produktu leczniczego w tym wskazaniu, a podsumowanie istotnych badań przedstawiono w punkcie 5.1. CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed podaniem produktu Paclitaxel-Ebewe u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację obejmującą kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i antagonistów receptorów H2, np.: Deksametazon 20 mg doustnie* lub dożylnie – Doustnie: około 12 i 6 godzin lub dożylnie: 30 do 60 minut Difenhydramina** 50 mg dożylnie – 30 do 60 minut Cymetydyna lub ranitydyna 300 mg dożylnie lub 50 mg dożylnie – 30 do 60 minut * 8 do 20 mg u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego ** lub równoważny lek przeciwhistaminowy, np. chlorofeniramina Produkt Paclitaxel-Ebewe należy podawać przez zestaw do infuzji dożylnych, zawierający filtr wewnętrzny o średnicy porów ≤0,22 µm (patrz punkt 6.6). Chemioterapia pierwszego rzutu w raku jajnika Chociaż inne schematy dawkowania są obecnie w trakcie badań, zaleca się stosowanie paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną. Zależnie od czasu trwania wlewu dożylnego zaleca się dwie dawki paklitakselu: dawka 175 mg/m2 pc. CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml Dawkowanie podawana dożylnie przez 3 godziny, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie dawka 135 mg/m2 pc. w 24-godzinnej infuzji dożylnej, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Chemioterapia drugiego rzutu w raku jajnika Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny, z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Chemioterapia adjuwantowa raka piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny co 3 tygodnie w czterech cyklach, po zakończeniu leczenia antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Chemioterapia pierwszego rzutu w raku piersi W leczeniu skojarzonym z doksorubicyną (50 mg/m2 pc.) paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny. Zalecana dawka paklitakselu wynosi 220 mg/m2 pc. CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml Dawkowanie podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia (patrz punkty). 4.5 Dawkowanie paklitakselu W leczeniu skojarzonym z trastuzumabem zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc., podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Infuzję paklitakselu można rozpocząć następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnej dawki trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Chemioterapia drugiego rzutu w raku piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Leczenie zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc Zalecaną dawkę paklitakselu, wynoszącą 175 mg/m2 pc., podaje się przez 3 godziny, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 80 mg/m2 pc., z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml Dawkowanie Leczenie mięsaka Kaposi’ego w przebiegu AIDS Zalecana dawka paklitakselu wynosi 100 mg/m2 pc. podawana w 3-godzinnej infuzji co 2 tygodnie. Kolejne dawki paklitakselu należy podawać w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez pacjenta. Paklitakselu nie należy ponownie podawać dopóki liczba neutrofilów nie wyniesie ≥ 1500/mm3 (≥1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), a liczba płytek ≥ 100 000/mm3 (≥75 000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). Pacjenci z ciężką neutropenią (liczba neutrofilów <500/mm3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub z ciężką neuropatią obwodową powinni w następnych cyklach leczenia otrzymywać dawkę paklitakselu zmniejszoną o 20% (o 25% u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), patrz punkt 4.4. Pacjenci z niewydolnością wątroby: dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić zmianę dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml Dawkowanie Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy leczyć paklitakselem. Dzieci i młodzież Podawanie paklitakselu dzieciom w wieku poniżej 18 lat nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zwłaszcza na makrogologlicerolu rycynooleinian (patrz punkt 4.4). Paklitaksel jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią. Paklitakselu nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów przed leczeniem wynosiła <1500/mm3 (<1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). W przypadku mięsak a Kaposi’ego paklitaksel jest również przeciwwskazany u pacjentów z jednocześnie występującymi ciężkimi, niekontrolowanymi zakażeniami. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apealea 60 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka proszku zawiera 60 mg paklitakselu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 1 mg paklitakselu (micelarnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 3,77 mg (0,164 mmol) sodu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera około 3,06 mg (0,133 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek w kolorze od zielonożółtego do żółtego. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Apealea w połączeniu z karboplatyną jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych z pierwszym nawrotem wrażliwego na platynę nabłonkowego raka jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej i rakiem jajowodu (patrz punkt 5.1). CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Apealea należy podawać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa, w ośrodkach specjalizujących się w podawaniu środków cytotoksycznych. Nie należy stosować go zamiennie z innymi produktami paklitakselu. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Apealea to 250 mg/m 2 powierzchni ciała pacjenta (ang. Body Surface Area, BSA), podawane przez sześć cykli co trzy tygodnie w postaci wlewu dożylnego przez 1 godzinę, zakończonego podaniem karboplatyny. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 5–6 mg/mL×min. Modyfikowanie dawki i odroczenia w trakcie leczenia W przypadku pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpi neutropenia (poziom neutrofilów < 1,5 × 10 9 /l), gorączka neutropeniczna lub trombocytopenia (poziom płytek < 100 × 10 9 /l) należy odroczyć kolejny cykl leczenia do czasu przywrócenia prawidłowego poziomu neutrofilów ≥ 1,5 × 10 9 /l oraz przywrócenia poziomu płytek ≥ 100 × 10 9 /l. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dawkowanie W kolejnych cyklach należy rozważyć redukcję dawki produktu Apealea początkowo o 50 mg/m 2 i dodatkowo o 25 mg/m 2 (patrz tabela 1). W przypadku gorączki neutropenicznej lub obniżonego poziomu płytek krwi (< 75 × 10 9 /l) w cyklach leczenia po powrocie do normy należy zmniejszyć dawkę karboplatyny o 1 jednostkę AUC. Dla zapewnienia prawidłowego stosowania karboplatyny zaleca się, aby osoba przepisująca produkt zapoznała się również z informacjami dotyczącymi przepisywania karboplatyny. Należy rozważyć redukcję dawki i (lub) odroczenie leczenia w przypadku wystąpienia jakichkolwiek znaczących klinicznie działań niepożądanych, przedstawionych w tabeli 1. Tabela 1. Odroczenie leczenia i redukcja wielkości dawki w zależności od działań niepożądanych spowodowanych przez leki CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dawkowanie Obserwacjaa Odroczenie kolejnego cyklu produktu Apealea/karboplatyny Dawka produktu Apealea w kolejnych cyklach (mg/m2)b Toksyczność hematologicznab poziom neutrofilów< 1,5 × 109/llubpoziom płytek < 100 × 109/l lubgorączka neutropeniczna Wstrzymać leczenie do czasu przywrócenia prawidłowego poziomu Standardowa dawka: 250 Możliwe redukcje dawki: Poziom redukcji pierwszej dawki: 200 Poziom redukcji drugiej dawki: 175 Zaburzenia układu nerwowego obwodowa neuropatiaczuciowa stopnia ≥ 2lubneuropatia ruchowa stopnia≥ 2 Wstrzymać leczenie do czasu powrotu do stopnia < 2 Redukcja dawki: Poziom redukcji pierwszej dawki: 200 Możliwa redukcja dawki: Poziom redukcji drugiej dawki: 175 Wszystkie inne działania niepożądane Każda toksyczność stopnia 4 Przerwać leczenie Każda toksyczność stopnia 3, z wyjątkiem nudności, wymiotów i biegunki Wstrzymać leczenie do czasu złagodzenia objawów do stopnia ≤ 1 Możliwe redukcje dawki: Poziom redukcji pierwszej dawki: 200 Poziom redukcji drugiej dawki: 175 CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dawkowanie a Stopień nasilenia działań niepożądanych definiuje się zgodnie z klasyfikacją Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). b Należy zredukować dawkę karboplatyny o 1 jednostkę AUC w cyklach leczenia po wystąpieniu gorączki neutropenicznej albo obniżonego poziomu płytek krwi (< 75 × 10 9 /l). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × górna granica normy (ang. upper limit of normal, ULN) i aminotransferaza asparaginianowa (ang. aspartate aminotransferase, AST) ≤ 10 × ULN) mogą być leczeni takimi samymi dawkami jak pacjenci z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu od umiarkowanego do ciężkiego (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 × ULN i AST ≤ 10 × ULN) zalecana jest redukcja dawki o 20%. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dawkowanie Obniżoną dawkę można zwiększać do poziomu, jaki otrzymują pacjenci z prawidłową czynnością wątroby, jeśli pacjent będzie tolerował leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 × ULN lub AST > 10 × ULN brak jest dostatecznych danych, które pozwoliłyby na sformułowanie rekomendacji dotyczących dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wielkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) odpowiednio 89–60 ml/min albo 59–30 ml/min) można leczyć produktem Apealea bez modyfikacji dawki. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) nie należy leczyć paklitakselem (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dodatkowej redukcji dawki, poza sytuacjami, kiedy jest to zalecane dla wszystkich pacjentów, w przypadku osób w wieku 65 lat i powyżej. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dawkowanie Spośród 391 pacjentek z rakiem jajnika, biorących udział w randomizowanym badaniu i przyjmujących produkt Apealea w połączeniu z karboplatyną, 13% miało od 65 do 74 lat. W tej ograniczonej grupie pacjentek częściej niż wśród pacjentek w wieku poniżej 65 lat obserwowano utratę łaknienia, zmęczenie, ból mięśni, ból stawów, obwodową neuropatię czuciową i biegunkę. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (2% pacjentek w tym badaniu). Pacjenci rasy innej niż biała Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Apealea u pacjentów rasy innej niż biała, zaś obecne dane nie wystarczają do zalecenia dodatkowych modyfikacji dawki (patrz punkt 4.4). W przypadku stwierdzenia neuropatii należy postępować zgodnie z rekomendacjami dotyczącymi redukcji dawki z tabeli 1. Dzieci i młodzież Stosowanie paklitakselu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: nabłonkowy rak jajnika, pierwotny rak otrzewnej i rak jajowodu. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dawkowanie Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Apealea u dzieci i młodzieży w wieku 0–17 lat. Sposób podawania Produkt Apealea jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Po rekonstytucji proszku roztwór do infuzji jest klarownym, zielonożółtym płynem. Roztwór ten należy podać w infuzji dożylnej w ciągu około jednej godziny (120–140 kropli/min). Należy używać zestawów do podawania, które zawierają 15 µm poliamidowy filtr do płynu. Ważne jest przepłukanie zestawu do infuzji oraz cewnika lub kaniuli przed podaniem i po podaniu przy użyciu roztworu do rekonstytucji, tak aby uniknąć przypadkowego wprowadzenia w tkanki otaczające, a także dla zapewnienia podania pełnej dawki. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Wyjściowy poziom neutrofilów < 1,5 × 10 9 /l. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pazenir 5 mg/ml, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. pH odtworzonej dyspersji wynosi 6-7,5; jej osmolalność wynosi 300-360 mOsm/kg. Proszek ma barwę od białej do żółtej. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia produktem leczniczym Pazenir jest wskazana w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Pazenir w skojarzeniu z gemcytabiną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. Produkt leczniczy Pazenir w skojarzeniu z karboplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Pazenir powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej postaci. Dawkowanie Rak piersi Zalecana dawka produktu Pazenir to 260 mg/m 2 pc. dożylnie przez okres 30 minut, co 3 tygodnie. Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Pazenir wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka produktu leczniczego powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m 2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m 2 pc. Nie należy podawać produktu Pazenir, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie W przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki Zalecana dawka produktu Pazenir w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Pazenir, wynosi 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Poziom dawki Dawka produktu Pazenir(mg/m2) Dawka gemcytabiny (mg/m2) Pełna dawka 125 1000 I poziom redukcji dawki 100 800 II poziom redukcji dawki 75 600 Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszaniedawki Przerwać leczenie Przerwać leczenie CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Tabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i (lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Dzieńcyklu ANC(komórki/mm3) Płytki krwi(komórki/mm3) Dawka produktu Pazenir Dawka gemcytabiny Dzień 1 < 1 500 LUB < 100 000 Należy poczekać z podaniem dawek donormalizacji Dzień 8 ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zmniejszyć dawki o 1 poziom < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie Dzień 15: Jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione: Dzień 15 ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu. < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie Dzień 15: Jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone: Dzień 15 ≥ 1 000 I ≥ 75 000 Należy powrócić do dawkowania jak w1. dniu, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZastosować dawki identyczne jak w8. dniu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu. < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie Dzień 15: Jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu: Dzień 15 ≥ 1 000 I ≥ 75 000 Należy powrócić do dawkowania jak w1. dniu, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom wstosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zmniejszyć dawkowanie o1 poziom, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu. < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Skróty: ANC (ang. Absolute Neutrophil Count ) = bezwzględna liczba neutrofili Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Działanie niepożądane Dawka produktu Pazenir Dawka gemcytabiny Gorączka neutropeniczna:stopień 3. lub 4. Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie zzastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma Neuropatia obwodowa:stopień 3. lub 4. Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma Kontynuować leczenie stosując niezmienione dawkowanie. Reakcje skórne:stopień 2. lub 3. Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 pozioma;Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje Zaburzenia żołądka i jelit:stopień 3. zapalenia śluzówkilub biegunka Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.;kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o1 pozioma CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie a Zmniejszenie dawkowanie: patrz tabela 1. Niedrobnokomórkowy rak płuc: Zalecana dawka produktu leczniczego Pazenir to 100 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Pazenir. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc Produkt Pazenir nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy całkowita liczba neutrofili (ANC) wyniesie ≥ 1 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 . Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Pazenir, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥ 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek > 50 000 komórek/mm 3 . Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Po powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Toksyczność hematologiczna Wystąpienie Dawka produktu Pazenir(mg/m2 pc.)1 Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1 Nadir ANC < 500/mm3 z gorączką neutropeniczną > 38°CLUBOpóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą się neutropenią2 (Nadir ANC < 1 500/mm3)LUBNadir ANC < 500/mm3 przez > 1 tydzień Pierwsze 75 4,5 Drugie 50 3,0 Trzecie Przerwać leczenie Nadir płytek krwi < 50 000/mm3 Pierwsze 75 4,5 Drugie Przerwać leczenie CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie 1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Pazenir i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Pazenir; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. 2 Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym 1. dniu podania dawki w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej ≥ 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do ≤ 1. stopnia. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Dla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do ≤ 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Toksyczność niehematologiczna Wystąpienie Dawka produktuPazenir (mg/m2 pc.)1 Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1 Toksyczność skórna 2. lub 3. stopniaBiegunka 3. stopniaZapalenie błony śluzowej jamy ustnej3. stopniaNeuropatia obwodowa ≥ 3. stopniaJakiekolwiek inne objawy toksycznościniehematologicznej 3. lub 4. stopnia Pierwsze 75 4,5 Drugie 50 3,0 Trzecie Przerwać leczenie Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej4. stopnia Pierwsze Przerwać leczenie CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie 1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Pazenir i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Pazenir; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Zmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Pazenir. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Pazenir u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksyczności u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którym podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu . CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Kolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Zanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu /karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.Nie ma uzasadnienia stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w populacji dzieci i młodzieży dla wskazania przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki lub niedrobnokomórkowy rak płuc. Sposób podawania Produkt leczniczy Pazenir jest przeznaczony do podania dożylnego. Przygotowaną do użycia dyspersję produktu leczniczego Pazenir należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili wynosiła < 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Naveruclif 5 mg/ml proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji (proszek do infuzji). pH odtworzonej dyspersji wynosi 6-7,5; jej osmolalność wynosi 300-380 mOsm/kg. Proszek o barwie od białej do żółtej lub liofilizowany krążek. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia produktem leczniczym Naveruclif jest wskazana w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Naveruclif w skojarzeniu z gemcytabiną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. Produkt leczniczy Naveruclif w skojarzeniu z karboplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Naveruclif powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Dawkowanie Rak piersi Zalecana dawka produktu Naveruclif to 260 mg/m 2 pc. dożylnie przez okres 30 minut, co 3 tygodnie. Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Naveruclif wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka leku powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m 2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m 2 pc. Nie należy podawać produktu Naveruclif, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie W przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki Zalecana dawka produktu Naveruclif w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Naveruclif, wynosi 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Poziom dawki Dawka produktu Naveruclif (mg/m2) Dawka gemcytabiny (mg/m2) Pełna dawka 125 1 000 I poziom redukcji dawki 100 800 II poziom redukcji dawki 75 600 Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszanie dawki Przerwać leczenie Przerwać leczenie CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Tabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i (lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Dzieńcyklu ANC(komórki/mm3) Płytki krwi(komórki/mm3) Dawka produktuNaveruclif Dawkagemcytabiny Dzień 1. < 1 500 LUB < 100 000 Należy poczekać z podaniemdawek do normalizacji Dzień 8. ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zmniejszyć dawki o 1 poziom < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione: Dzień 15. ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu,a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku dodawkowania zastosowanego w 8.dniu. < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone: Dzień 15. ≥ 1 000 I ≥ 75 000 Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZastosować dawki identyczne jak w 8. dniu. ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniua następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUB CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanegow 8. dniu. < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie Dzień 15: Jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu: Dzień 15. ≥ 1 000 I ≥ 75 000 Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanegow 1. dniu ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanegow 1. dniu. < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Skróty: ANC ( ang . Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba neutrofili Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Działanie niepożądane Dawka produktu Naveruclif Dawka gemcytabiny Gorączka neutropeniczna:stopień 3. lub 4. Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma Neuropatia obwodowa: stopień 3. lub 4. Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczeniez zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma Kontynuować leczenie stosując niezmienione dawkowanie. Reakcje skórne:stopień 2. lub 3. Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 pozioma; Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje Zaburzenia żołądka i jelit:stopień 3. zapaleniaśluzówki lub biegunki Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie a Zmniejszenie dawkowanie: patrz tabela 1. Niedrobnokomórkowy rak płuc: Zalecana dawka produktu leczniczego Naveruclif to 100 mg/m 2 pc. w 30 minutowej infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1 dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Naveruclif. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc: Produkt Naveruclif nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy wartość ANC wyniesie ≥1 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek ≥100 000 komórek/mm 3 . Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Naveruclif, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek >50 000 komórek/mm 3 . Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Po powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Toksyczność hematologiczna Wystąpienie Dawka produktu Naveruclif(mg/m2 pc.)1 Dawka karboplatyny(AUC mg•min/ml)1 Nadir ANC < 500/mm3 z gorączką neutropeniczną > 38°CLUBOpóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą sięneutropenią2 (Nadir ANC <1 500/mm3) LUBNadir ANC <500/mm3 przez > 1 tydzień Pierwsze 75 4,5 Drugie 50 3,0 Trzecie Przerwać leczenie Nadir płytek krwi <50 000/mm3 Pierwsze 75 4,5 Drugie Przerwać leczenie CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie 1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Naveruclif i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. 2. Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym Dniu 1. podania dawki w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej ≥ 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Dla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Toksyczność niehematologiczna Wystąpienie Dawka produktuNaveruclif (mg/m2 pc.)1 Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1 Toksyczność skórna 2. lub 3. stopniaBiegunka 3. stopniaZapalenie błony śluzowej jamy ustnej3. stopniaNeuropatia obwodowa ≥ 3. stopnia Jakiekolwiek inne objawy toksyczności niehematologicznej 3. lub 4. stopnia Pierwsze 75 4,5 Drugie 50 3,0 Trzecie Przerwać leczenie Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej4. stopnia Pierwsze Przerwać leczenie CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie 1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Naveruclif i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Zmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Naveruclif. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Naveruclif u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksycznych u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którym podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Kolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Zanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu/karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można zalecić określonego dawkowania. Nie ma uzasadnienia stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu w populacji dzieci i młodzieży dla wskazania przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki lub niedrobnokomórkowy rak płuc. Sposób podawania Produkt Naveruclif jest przeznaczony do podawania dożylnego. Przygotowaną do użycia dyspersję produktu Naveruclif należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Instrukcja dotycząca odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem: patrz punkt 6.6. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Laktacja (patrz punkt 4.6). Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili była < 1 500 komórek/mm 3 . Zobacz również: Dawkowanie leku Erybulina to nowoczesny lek przeciwnowotworowy stosowany przede wszystkim u dorosłych z zaawansowanym rakiem piersi oraz tłuszczakomięsakiem. Dawkowanie erybuliny jest ściśle ustalane indywidualnie, w zależności od powierzchni ciała pacjenta, stanu zdrowia oraz funkcji wątroby i nerek. Preparat podaje się wyłącznie dożylnie, według określonego schematu, a w razie wystąpienia działań niepożądanych możliwe jest zmniejszenie dawki. Poznaj szczegóły dawkowania erybuliny, w tym zalecenia dla osób w podeszłym wieku, pacjentów z zaburzeniami czynności narządów oraz dzieci i młodzieży. Działania niepożądane i skutki uboczne Erybulina to lek stosowany głównie w leczeniu nowotworów, którego działanie może wiązać się z występowaniem różnych działań niepożądanych. Najczęściej pojawiają się one w postaci zaburzeń krwi, układu nerwowego czy przewodu pokarmowego, choć ich rodzaj i nasilenie zależą od wielu czynników – takich jak dawka, czas stosowania czy indywidualna reakcja organizmu. Poznaj szczegółowy profil działań niepożądanych erybuliny, by lepiej zrozumieć możliwe objawy i odpowiednio na nie reagować. Mechanizm działania Erybulina to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zaawansowanych nowotworów, takich jak rak piersi czy tłuszczakomięsak. Działa w wyjątkowy sposób, blokując podział komórek nowotworowych i prowadząc do ich śmierci. Poznaj mechanizm działania erybuliny oraz to, jak jest przetwarzana przez organizm, aby lepiej zrozumieć jej rolę w terapii onkologicznej. Porównanie substancji czynnych Erybulina, docetaksel i paklitaksel to substancje czynne należące do grupy leków przeciwnowotworowych, wykorzystywane w leczeniu różnych typów nowotworów, w tym raka piersi. Chociaż łączy je podobny mechanizm działania na komórki nowotworowe, różnią się między sobą pod względem zastosowania, bezpieczeństwa u pacjentów w różnym wieku czy w szczególnych stanach, takich jak ciąża czy zaburzenia funkcji nerek i wątroby. Poznaj najważniejsze podobieństwa i różnice pomiędzy tymi trzema lekami i dowiedz się, jak wybór odpowiedniego leku może być dopasowany do indywidualnych potrzeb pacjenta. Profil bezpieczeństwa Erybulina to lek przeciwnowotworowy podawany dożylnie, który stosuje się w leczeniu niektórych nowotworów, takich jak rak piersi czy mięsak tkanek miękkich. Profil bezpieczeństwa erybuliny wymaga szczególnej uwagi, zwłaszcza u osób z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, a także u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Dowiedz się, jak stosowanie tej substancji może wpływać na różne grupy pacjentów i jakie środki ostrożności są zalecane. Przeciwwskazania Erybulina to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zaawansowanych nowotworów, takich jak rak piersi oraz tłuszczakomięsak. Choć jej działanie może przynieść wymierne korzyści, nie każdy pacjent może ją bezpiecznie przyjmować. W niektórych przypadkach jej stosowanie jest całkowicie wykluczone, a w innych wymaga szczególnej ostrożności i kontroli. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania do stosowania erybuliny oraz sytuacje, w których należy zachować szczególną czujność podczas terapii. Stosowanie u dzieci Stosowanie leków u dzieci zawsze wymaga szczególnej ostrożności, zwłaszcza w przypadku silnych leków przeciwnowotworowych, takich jak erybulina. Sprawdź, jakie są możliwości i ograniczenia związane z bezpieczeństwem podawania erybuliny pacjentom pediatrycznym, jakie ryzyka należy wziąć pod uwagę i dlaczego nie każdy lek stosowany u dorosłych może być odpowiedni dla najmłodszych. Stosowanie u kierowców Erybulina to substancja czynna stosowana w leczeniu nowotworów, która może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci przyjmujący erybulinę mogą doświadczać zmęczenia oraz zawrotów głowy, co może utrudniać codzienne czynności wymagające pełnej koncentracji i sprawności psychofizycznej. Warto poznać, w jakich sytuacjach należy zachować szczególną ostrożność, aby zapewnić sobie i innym bezpieczeństwo. Stosowanie w ciąży Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią to temat, który budzi wiele pytań i obaw. Erybulina, wykorzystywana w leczeniu niektórych nowotworów, wymaga szczególnej ostrożności w tych okresach. Poznaj, jakie są aktualne zalecenia dotyczące bezpieczeństwa jej stosowania u kobiet w ciąży i matek karmiących, oraz jakie ryzyko niesie ze sobą terapia tą substancją dla płodu i dziecka. Wskazania – na co działa? Erybulina to nowoczesny lek przeciwnowotworowy, stosowany głównie u dorosłych z zaawansowanym rakiem piersi oraz tłuszczakomięsakiem. Substancja ta wykazuje skuteczność tam, gdzie wcześniejsze leczenie okazało się niewystarczające. Dzięki szczegółowo opisanym wskazaniom, pacjenci mogą lepiej zrozumieć, kiedy i w jakich sytuacjach jej stosowanie jest możliwe, a także jakie ograniczenia dotyczą dzieci i młodzieży. Rzedawkowanie substancji Erybulina to lek przeciwnowotworowy stosowany głównie w leczeniu zaawansowanego raka piersi i tłuszczakomięsaka. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do poważnych powikłań, takich jak reakcje nadwrażliwości czy zaburzenia w liczbie białych krwinek. W tej podstronie wyjaśniamy, czym grozi przedawkowanie erybuliny, jakie objawy mogą się pojawić i jakie kroki należy podjąć w takiej sytuacji. Reklama Reklama Produkty Brak produktów z tym składnikiem. Poradniki Brak poradników omawiających ten składnik. Porady Brak porad związanych z tym składnikiem. Letnia apteczka Sprawdź » Co warto w niej mieć? Suplement diety Vesvein Nogi tabletki Krążenie żylne Poznaj działanie Lek bez recepty Urosept tabletki Infekcje dróg moczowych Poznaj działanie Lek bez recepty Alax tabletki Zaparcia Poznaj działanie Kosmetyk Alantandermoline złuszczający krem Pielęgnacja stóp Poznaj działanie Suplement diety Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask pomarańcza-grejfrut Kolagen i elektrolity Poznaj działanie Nie daj się jesieni Sprawdź STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Atussan, syrop Lek bez recepty Sprawdź Bacterid, krople do nosa Wyrób medyczny Sprawdź Cerutin, tabletki Lek bez recepty Sprawdź Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej Lek bez recepty Sprawdź Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde Lek bez recepty Sprawdź STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję