Ublituksymab – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Briumvi 150 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 150 mg ublituksymabu w 6 mL koncentratu o stężeniu 25 mg/mL. Stężenie końcowe po rozcieńczeniu wynosi około 0,6 mg/mL dla pierwszej infuzji i 1,8 mg/mL dla drugiej infuzji i wszystkich kolejnych infuzji. Ublituksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w klonie szczurzej linii komórek szpiczaka YB2/0. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji [roztwór jałowy] Roztwór klarowny do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego. Wartość pH roztworu wynosi od 6,3 do 6,7, a osmolalność od 340 do 380 mOsm/kg.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Briumvi jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing multiple sclerosis, RMS) z aktywną chorobą określoną na podstawie cech klinicznych lub obrazowych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób neurologicznych, którzy mają dostęp do odpowiedniego wsparcia medycznego do leczenia ciężkich reakcji, takich jak poważne reakcje związane z infuzją (ang. infusion-related reaction, IRR). Premedykacja w celu zmniejszenia reakcji związanych z infuzją Przed każdą infuzją konieczne jest podanie (doustne, dożylne, domięśniowe lub podskórne) następujących dwóch rodzajów leków do premedykacji, aby zmniejszyć częstość i nasilenie IRR (dodatkowe działania w celu zmniejszenia IRR, patrz punkt 4.4):  100 mg metyloprednizolonu lub 10-20 mg deksametazonu (lub odpowiednika) około 30-60 minut przed każdą infuzją;  difenhydraminy około 30-60 minut przed każdą infuzją. Dodatkowo można rozważyć premedykację lekiem przeciwgorączkowym (np. paracetamolem).

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Dawkowanie

Dawkowanie Pierwsza i druga dawka Pierwsza dawka jest podawana jako 150 mg infuzja dożylna ublituksymabu (pierwsza infuzja), po której następuje infuzja dożylna 450 mg ublituksymabu (druga infuzja) 2 tygodnie później (patrz tabela 1). Kolejne dawki Kolejne dawki są podawane jako pojedyncze infuzje dożylne 450 mg ublituksymabu co 24 tygodnie (tabela 1). Pierwszą z kolejnych dawek 450 mg ublituksymabu należy podać 24 tygodnie po pierwszej infuzji. Należy zachować minimalny odstęp 5 miesięcy pomiędzy dawkami ublituksymabu. Dostosowanie infuzji w przypadku IRR Zagrażające życiu IRR Jeśli w czasie infuzji wystąpią objawy zagrażającej życiu lub powodującej niesprawność reakcji związanej z infuzją, infuzję należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie. U tych pacjentów należy na trwałe przerwać leczenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Dawkowanie

Ciężkie IRR Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja związana z infuzją, infuzję należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie objawowe. Infuzję można wznowić dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów. W przypadku wznowienia szybkość infuzji powinna wynosić połowę szybkości infuzji w momencie wystąpienia IRR. Jeśli szybkość ta będzie dobrze tolerowana, należy ją zwiększyć w sposób opisany w tabeli 1. Łagodne do umiarkowanych IRR Jeśli u pacjenta wystąpi łagodna do umiarkowanej IRR, szybkość infuzji należy zmniejszyć do połowy szybkości w momencie wystąpienia zdarzenia. Zmniejszoną szybkość należy utrzymać przez co najmniej 30 minut. Jeśli zmniejszona szybkość jest dobrze tolerowana, szybkość infuzji można następnie zwiększyć w sposób opisany w tabeli 1. Modyfikacje dawki podczas leczenia Nie zaleca się zmniejszania dawki.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Dawkowanie

W przypadku przerwania podawania dawki lub zmniejszenia szybkości infuzji z powodu IRR, całkowity czas trwania infuzji byłby zwiększony, ale nie dawka całkowita. Opóźnione lub pominięte dawki W razie pominięcia infuzji, należy ją podać jak najszybciej. Nie należy czekać z podaniem pominiętej lub opuszczonej dawki do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Pomiędzy dawkami należy zachować odstęp w leczeniu wynoszący 24 tygodnie (minimum 5 miesięcy) (patrz tabela 1). Specjalne grupy pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat i osoby w podeszłym wieku Na podstawie dostępnych, ograniczonych danych (patrz punkt 5.1 i punkt 5.2) dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 55 lat nie jest uważane za konieczne. Zaburzenia czynności nerek Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Briumvi u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Po rozcieńczeniu produkt leczniczy Briumvi jest podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię. Infuzji nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Tabela 1: Dawka i schemat podawania

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Dawkowanie

	Ilość i objętość	Szybkość infuzji	Czas trwania1
Pierwsza infuzja	150 mg w 250 mL	10 mL na godzinę przezpierwsze 30 minut20 mL na godzinę przez następne 30 minut35 mL na godzinę przez następną godzinę100 mL na godzinę przez pozostałe 2 godziny	4 godziny
Druga infuzja(po 2 tygodniach)	450 mg w 250 mL	100 mL na godzinę przezpierwsze 30 minut400 mL na godzinę przez pozostałe 30 minut	1 godzina
Kolejne infuzje(raz na 24 tygodnie)2	450 mg w 250 mL	100 mL na godzinę przezpierwsze 30 minut400 mL na godzinę przez pozostałe 30 minut	1 godzina

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Dawkowanie

 Rozpocząć od  Zwiększyć do  Zwiększyć do  Zwiększyć do  Rozpocząć od  Zwiększyć do  Rozpocząć od  Zwiększyć do 1. Czas trwania infuzji może się wydłużyć, jeśli infuzja zostanie przerwana lub spowolniona. 2. Pierwszą z kolejnych infuzji należy podać 24 tygodnie po pierwszej infuzji. Roztwory do infuzji dożylnych przygotowuje się przez rozcieńczenie produktu leczniczego w worku infuzyjnym zawierającym roztwór chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań, do końcowego stężenia 0,6 mg/mL dla pierwszej infuzji i 1,8 mg/mL dla drugiej infuzji i wszystkich kolejnych infuzji. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężkie aktywne zakażenie (patrz punkt 4.4).  Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności (patrz punkt 4.4).  Stwierdzone aktywne nowotwory złośliwe.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z infuzją (IRR) Objawy IRR mogą obejmować gorączkę, dreszcze, ból głowy, tachykardię, nudności, ból brzucha, podrażnienie gardła, rumień i reakcję anafilaktyczną (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy podać kortykosteroid i lek antyhistaminowy, jako premedykację, aby zmniejszyć częstość i nasilenie IRR (patrz punkt 4.2). Można również rozważyć dodanie leku przeciwgorączkowego (np. paracetamolu). Pacjentów leczonych ublituksymabem należy obserwować podczas infuzji. Pacjentów należy monitorować przez co najmniej jedną godzinę po zakończeniu pierwszych dwóch infuzji. Kolejne infuzje nie wymagają monitorowania po infuzji, chyba że zaobserwowano IRR i (lub) nadwrażliwość.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni informować pacjentów, że reakcje IRR mogą występować do 24 godzin po infuzji. Wytyczne dotyczące dawkowania u pacjentów z objawami IRR, patrz punkt 4.2. Zakażenie Podanie należy opóźnić u pacjentów z aktywnym zakażeniem aż do jego ustąpienia. Zaleca się sprawdzenie stanu odporności pacjenta przed podaniem dawki, ponieważ pacjenci z ciężkimi zaburzeniami odporności (np. znaczna neutropenia lub limfopenia) nie powinni być leczeni (patrz punkty 4.3 i 4.8). Ublituksymab może wywoływać poważne, czasami zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu zakażenia (patrz punkt 4.8). Większość poważnych zakażeń, które wystąpiły w kontrolowanych badaniach klinicznych w rzutowej postaci stwardnienia rozsianego (RMS), ustąpiła. Stwierdzono 3 zgony związane z zakażeniami, wszystkie u pacjentów leczonych ublituksymabem. Zakażenia, które doprowadziły do zgonu, to zapalenie mózgu w następstwie odry, zapalenie płuc i pooperacyjne zapalenie jajowodu po ciąży pozamacicznej.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Specjalne środki ostrozności

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) U pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20 bardzo rzadko stwierdzano zakażenie wirusem Johna Cunninghama (ang. John Cunningham virus, JCV) powodującym PML, zwykle związane z czynnikami ryzyka (np. populacja pacjentów, limfopenia, zaawansowany wiek, politerapia lekami immunosupresyjnymi). Lekarze powinni zachować czujność wobec wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów PML, do których należą wszelkie nowe objawy lub nasilenie już istniejących przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych, gdyż mogą one przypominać stwardnienie rozsiane. W razie podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie ublituksymabu. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny, w tym wykonanie badania rezonansem magnetycznym (MRI), najlepiej z kontrastem (wynik należy porównać z wynikiem MRI sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo- rdzeniowego na obecność kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) JCV oraz powtarzane badania neurologiczne.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia PML należy na stałe przerwać leczenie. Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) U pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20 zgłaszano reaktywację HBV, w niektórych przypadkach prowadzącą do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjentów z czynnym wirusem HBV (tzn. aktywne zakażenie potwierdzone dodatnimi wynikami badań na obecność HBsAg i przeciwciał anty-HBV) nie należy leczyć ublituksymabem. Pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych (tzn. ujemny wynik HBsAg i dodatni wynik przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa HBV (HBcAb+) lub nosicieli HBV (obecność antygenu powierzchniowego, HBsAg+) należy skonsultować u specjalistów chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi w czasie lub po zakończeniu leczenia i podawanie szczepionek żywych atenuowanych lub żywych nie jest zalecane w czasie leczenia oraz do czasu odnowy limfocytów B (patrz punkt 5.1). Wszystkie szczepienia należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w przypadku szczepionek żywych lub żywych atenuowanych oraz, w miarę możliwości, przynajmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w przypadku szczepionek inaktywowanych. Szczepienia niemowląt urodzonych przez matki leczone ublituksymabem podczas ciąży Niemowlętom, których matki leczono ublituksymabem podczas ciąży, nie należy podawać żywych ani żywych atenuowanych szczepionek przed potwierdzeniem powrotu liczby limfocytów B do normy. Deplecja limfocytów B u tych niemowląt może zwiększać ryzyko związane z żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się pomiar liczby CD19-dodatnich limfocytów B u noworodków i niemowląt przed szczepieniem. Szczepionki inaktywowane można podawać zgodnie ze wskazaniem przed powrotem do normy po deplecji limfocytów B. Należy jednak rozważyć ocenę odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu, w tym konsultację z wykwalifikowanym specjalistą, aby określić, czy osiągnięto ochronną odpowiedź immunologiczną. Bezpieczeństwo i termin szczepienia należy omówić z lekarzem niemowlęcia (patrz punkt 4.6). Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Szczepienia Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi po leczeniu ublituksymabem i podawanie szczepionek żywych atenuowanych lub żywych nie jest zalecane w czasie leczenia lub do czasu odnowy limfocytów B (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leki immunosupresyjne Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych jednocześnie z ublituksymabem, z wyjątkiem kortykosteroidów do leczenia objawowego rzutów. W przypadku rozpoczynania podawania produktu leczniczego Briumvi po leczeniu immunosupresyjnym lub rozpoczynania leczenia immunosupresyjnego po stosowaniu produktu leczniczego Briumvi, należy rozważyć możliwość nakładania się działań farmakodynamicznych (patrz punkt 5.1 Działanie farmakodynamiczne).

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Interakcje

Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu leczniczego Briumvi, uwzględniając farmakodynamikę innych terapii modyfikujących przebieg choroby SM.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas otrzymywania ublituksymabu i przez co najmniej 4 tygodnie po ostatniej infuzji (patrz poniżej i punkty 5.1 i 5.2). Ciąża Ublituksymab jest przeciwciałem monoklonalnym podtypu immunoglobuliny G1. Wiadomo, że immunoglobuliny przenikają przez barierę łożyskową. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ublituksymabu u kobiet w okresie ciąży. Należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi noworodków i niemowląt, których matki w okresie ciąży były narażone na ublituksymab. Nie gromadzono danych o liczbie limfocytów B u noworodków i niemowląt narażonych na ublituksymab, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u noworodków i niemowląt jest nieznany (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej i limfocytopenii u niemowląt, których matki podczas ciąży narażone były na inne przeciwciała anty-CD20. W badaniach dotyczących rozwoju w okresie przed- i pourodzeniowym obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Należy unikać stosowania produktu leczniczego Briumvi w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ublituksymab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do mleka ludzkiego w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a wkrótce potem ich stężenie spada do niskiego poziomu. Dlatego w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Później ublituksymab może być stosowany podczas karmienia piersią, jeśli jest to klinicznie konieczne.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Dane przedkliniczne, wynikające z badań ogólnej toksyczności u małp cynomolgus, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla narządów rozrodczych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Briumvi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najważniejszymi i najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcje IRR (45,3%) oraz zakażenia (55,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2 podsumowano działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem ublituksymabu. Częstość występowania jest określana jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej klasy układów i narządów oraz grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnych dróg oddechowych,zakażenia dróg oddechowych	Zakażenia wirusem opryszczki,zakażenia dolnych dróg oddechowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Neutropenia
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Ból kończyny
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach	Reakcje związane z infuzją1

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Działania niepożądane

1 Objawy zgłaszane jako reakcje związane z infuzją w ciągu 24 godzin od infuzji są opisane poniżej w punkcie „Reakcje związane z infuzją”. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją W aktywnie kontrolowanych badaniach RMS objawy IRR obejmowały gorączkę, dreszcze, ból głowy, tachykardię, nudności, ból brzucha, podrażnienie gardła, rumień i reakcję anafilaktyczną. IRR miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Częstość występowania IRR u pacjentów leczonych ublituksymabem wynosiła 45,3%, z największą częstością występowania po pierwszej infuzji (40,4%). Częstość występowania IRR wynosiła 8,6% w przypadku drugiej infuzji, a następnie malała. U 1,7% pacjentów wystąpiły IRR prowadzące do przerwania leczenia. U 0,4% pacjentów wystąpiły IRR, które były poważne. Nie wystąpiły przypadki IRR zakończone zgonem.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Działania niepożądane

Zakażenie W aktywnie kontrolowanych badaniach RMS odsetek pacjentów, u których wystąpiło poważne zakażenie podczas stosowania ublituksymabu, wynosił 5,0% w porównaniu z 2,9% w grupie stosowania teryflunomidu. Ogólny odsetek zakażeń u pacjentów leczonych ublituksymabem był podobny jak u pacjentów leczonych teryflunomidem (odpowiednio: 55,8% wobec 54,4%). Zakażenia miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego i obejmowały przede wszystkim zakażenia związane z drogami oddechowymi (przeważnie zapalenie nosogardzieli i zapalenie oskrzeli). Zakażenia górnych dróg oddechowych wystąpiły u 33,6% pacjentów leczonych ublituksymabem i u 31,8% pacjentów leczonych teryflunomidem. Zakażenia dolnych dróg oddechowych wystąpiły u 5,1% pacjentów leczonych ublituksymabem i u 4,0% pacjentów leczonych teryflunomidem.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Działania niepożądane

Nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych Zmniejszenie stężenia immunoglobulin W aktywnie kontrolowanych badaniach RMS leczenie ublituksymabem prowadziło do zmniejszenia całkowitego stężenia immunoglobulin w kontrolowanym okresie badań, wynikającego głównie ze zmniejszenia stężenia IgM. Odsetek pacjentów z wyjściowym stężeniem IgG, IgA i IgM poniżej dolnej granicy normy (DGN) u pacjentów leczonych ublituksymabem wynosił odpowiednio 6,3%, 0,6% i 1,1%. Po leczeniu odsetek pacjentów leczonych ublituksymabem, u których po 96 tygodniach stężenie IgG, IgA i IgM było poniżej DGN, wynosił odpowiednio 6,5%, 2,4% i 20,9%. Limfocyty W aktywnie kontrolowanych badaniach RMS przemijające zmniejszenie liczby limfocytów obserwowano u 91% pacjentów leczonych ublituksymabem w tygodniu 1. Większość przypadków zmniejszenia liczby limfocytów obserwowano tylko jednorazowo u danego pacjenta leczonego ublituksymabem i ustępowało ono do tygodnia 2, kiedy to u tylko 7,8% pacjentów stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Działania niepożądane

Wszystkie przypadki zmniejszenia liczby limfocytów miały nasilenie stopnia 1 (<DGN 800 komórek/mm 3 ) i 2 (pomiędzy 500 a 800 komórek/mm 3 ). Liczba neutrofilów W aktywnie kontrolowanych badaniach RMS zmniejszenie liczby neutrofilów poniżej DGN obserwowano u 15% pacjentów leczonych ublituksymabem w porównaniu z 22% pacjentów leczonych teryflunomidem. Większość przypadków zmniejszenia liczby neutrofilów była przemijająca (obserwowane tylko jednorazowo u danego pacjenta leczonego ublituksymabem) i miała nasilenie stopnia 1 (pomiędzy <DGN i 1500 komórek/mm 3 ) i 2 (pomiędzy 1 000 i 1 500 komórek/mm 3 ). Około 1% pacjentów w grupie leczonej ublituksymabem miał neutropenię stopnia 4 w porównaniu z 0% w grupie leczonej teryflunomidem. Jeden leczony ublituksymabem pacjent z neutropenią stopnia 4 (< 500 komórek/mm 3 ) wymagał specjalnego leczenia czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Istnieje ograniczone doświadczenie z badań klinicznych RMS dotyczące dawek wyższych niż zatwierdzona dawka dożylna ublituksymabu. Do chwili obecnej najwyższa dawka, jaką badano u pacjentów z RMS, wynosi 600 mg (badanie fazy II nad optymalną dawką w leczeniu RMS). Działania niepożądane były spójne z profilem bezpieczeństwa stosowania ublituksymabu w kluczowych badaniach klinicznych. Brak swoistego antidotum w przypadku przedawkowania; należy natychmiast przerwać infuzję i obserwować pacjenta pod kątem IRR (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AG14. Mechanizm działania Ublituksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym, skierowanym selektywnie przeciwko komórkom z ekspresją antygenu CD20. CD20 jest powierzchniowym antygenem znajdującym się na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, który nie podlega ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych ani komórkach plazmatycznych. Wiązanie ublituksymabu do CD20 indukuje lizę limfocytów B CD20+, głównie poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ang. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) i w mniejszym stopniu poprzez cytotoksyczność zależną od dopełniacza (ang. complement-dependent cytotoxicity, CDC). Ze względu na swoisty wzór glikozylacji regionu Fc ublituksymab wykazuje zwiększone powinowactwo do FcγRIIIa (CD16) i zależną od przeciwciał cytolizę komórkową wobec limfocytów B.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Leczenie ublituksymabem prowadzi do szybkiej deplecji limfocytów B CD19+ we krwi pierwszego dnia po leczeniu, co stanowi oczekiwane działanie farmakologiczne. Utrzymywało się to przez cały okres leczenia. Do ustalenia liczby limfocytów B wykorzystuje się CD19, ponieważ obecność ublituksymabu zaburza rozpoznawanie CD20 w teście. W badaniach fazy III leczenie ublituksymabem prowadziło do mediany zmniejszenia liczby limfocytów B CD19+ o 97% w stosunku do wartości wyjściowych po pierwszej infuzji w obu badaniach i liczba ta pozostała po deplecji na tym poziomie przez cały okres podawania leku. W badaniach fazy III pomiędzy każdą dawką ublituksymabu 5,5% pacjentów wykazało odnowę limfocytów B (> dolnej granicy normy (DGN) lub wartości wyjściowej) w co najmniej w jednym punkcie czasowym.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najdłuższy okres obserwacji po ostatniej infuzji ublituksymabu w badaniach fazy III wskazuje, że mediana czasu do odnowy limfocytów B (powrotu do wartości wyjściowej/DGN – w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej) wynosiła 70 tygodni. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ublituksymabu oceniono w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanych badaniach klinicznych (ULTIMATE I i ULTIMATE II) z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy z substancją czynną, o identycznej metodyce, u pacjentów z RMS (zgodnie z kryteriami McDonalda 2010) oraz dowodem aktywności choroby (określonej na podstawie cech klinicznych i obrazowych) w ciągu poprzednich dwóch lat. Metodykę badania i charakterystykę wyjściową badanej populacji podsumowano w tabeli 3. Charakterystyka demograficzna i wyjściowa były dobrze zrównoważone w obu grupach terapeutycznych.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mieli otrzymywać: (1) ublituksymab 450 mg i placebo w postaci doustnej lub (2) teryflunomid 14 mg i placebo w postaci infuzji. Leczenie doustne (aktywne lub placebo) miało rozpocząć się w tygodniu 1. dniu 1., a leczenie miało trwać aż do ostatniego dnia tygodnia 95. Infuzje (aktywne lub placebo) miały rozpocząć się w tygodniu 1. dniu 1. od 150 mg, następnie wzrosnąć do 450 mg w tygodniu 3. dniu 15. i miały być kontynuowane w dawce 450 mg w tygodniu 24., tygodniu 48. i tygodniu 72. Tabela 3: Metodyka badania, charakterystyka demograficzna i wyjściowa

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania	Badanie 1 (ULTIMATE I) (n = 545)	Badanie 2 (ULTIMATE II) (n = 544)
Metodyka badania
Badana populacja	Pacjenci z RMS
Choroba w wywiadzie podczas skriningu	Co najmniej dwa rzuty w ciągu ostatnich dwóch lat, jeden rzut w ciągu ostatniego roku lub obecność zmiany T1-zależnej wzmacniającej się po podaniu gadolinu (Gd) w ciągu ostatniego roku; EDSS* między 0 a 5,5 włącznie
Czas trwania badania	2 lata
Grupy terapeutyczne	Grupa A: Ublituksymab 450 mg jako infuzja iv. + placebo doustnie Grupa B: Teryflunomid 14 mg doustnie + placebo jako infuzja iv.
Charakterystykawyjściowa	Ublituksymab 450 mg(n = 271)	Teryflunomid 14 mg(n = 274)	Ublituksymab 450 mg(n = 272)	Teryflunomid 14 mg(n = 272)
Średni wiek (lata)	36,2	37,0	34,5	36,2
Zakres wieku (lata)w momencie włączenia dobadania	18-55	18-55	18-55	18-55
Rozkład płci(% mężczyzn/% kobiet)	38,7/61,3	34,7/65,3	34,6/65,4	35,3/64,7
Średnia/mediana czasutrwania choroby od rozpoznania (lata)	4,9/2,9	4,5/2,5	5,0/3,2	5,0/3,7
Pacjenci niepoddawani wcześniej leczeniu modyfikującemu przebieg choroby (%)**	40,2	40,9	49,3	43,0
Średnia liczba rzutóww ciągu ostatniego roku	1,3	1,4	1,3	1,2
Średni wynik EDSS*	2,96	2,89	2,80	2,96
Odsetek pacjentów ze zmianami T1-zależnymi wzmacniającymi się po podaniu Gd	43,2	42,3	51,8	49,6

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Rozszerzona Skala Niepełnosprawności, ang. Expanded Disability Status Scale ** Pacjenci nieleczeni lekiem modyfikującym przebieg choroby RMS w okresie 5 lat przed randomizacją Kluczowe kliniczne punkty końcowe skuteczności i punkty końcowe skuteczności oceniane w badaniach MRI przedstawiono w tabeli 4. Wyniki tych badań wykazują, że ublituksymab silniej hamował rzuty choroby i subkliniczną aktywność choroby ocenianą w badaniu MRI w porównaniu z podawanym doustnie teryflunomidem w dawce 14 mg. Tabela 4: Kluczowe kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe MRI w badaniach ULTIMATE I i ULTIMATE II

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1 (ULTIMATE I)	Badanie 2 (ULTIMATE II)
Punkty końcowe	Ublituksymab 450 mg	Teryflunomid 14 mg	Ublituksymab 450 mg	Teryflunomid 14 mg
Kliniczne punkty końcowe1
Roczny wskaźnik rzutów (ang. Annualised Relapse Rate, ARR) (pierwszorzędowy punkt końcowy)Względna redukcja	0,076	0,188	0,091	0,178
59% (p < 0,0001)	49% (p = 0,0022)
Odsetek pacjentów bez rzutów po 96 tygodniach	86%	74%	87%	72%
Odsetek pacjentówz 12-tygodniową potwierdzoną progresją niepełnosprawności2,3 Redukcja ryzyka (analizazbiorcza)4	5,2% ublituksymab wobec 5,9% teryflunomid
16% (p = 0,5099)
Odsetek pacjentów bez oznak aktywności choroby (ang. No Evidence of Disease Activity, NEDA)	45%	15%	43%	11%
(p < 0,0001)7	(p < 0,0001)7
Kliniczne punkty końcowe MRI5
Średnia liczba zmianT1-zależnych wzmacniających się po podaniu Gd na jedno badanie MRI6Względna redukcja	0,016	0,491	0,009	0,250
97% (p < 0,0001)	97% (p < 0,0001)
Średnia liczba nowych i (lub) powiększających się zmian hiperintensywnychT2-zależnych na jedno badanieMRI6Względna redukcja	0,213	2,789	0,282	2,831
92% (p < 0,0001)	90% (p < 0,0001)

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Na podstawie zmodyfikowanej populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Modified Intent to Treat, mITT), zdefiniowanej jako wszyscy pacjenci poddani randomizacji, którzy otrzymali co najmniej jedną infuzję badanego leku i mieli jedną ocenę skuteczności w punkcie wyjściowym i po punkcie wyjściowym. ULTIMATE I: ublituksymab (N = 271), teryflunomid (N = 274). ULTIMATE II: ublituksymab (N = 272), teryflunomid (N = 272). 2. Dane zebrane prospektywnie z badania 1 i badania 2: ublituksymab (N = 543), teryflunomid (N = 546). 3. Zdefiniowane jako zwiększenie o 1,0 punkt lub więcej wyjściowej punktacji w skali EDSS dla pacjentów z wyjściowym wynikiem 5,5 lub mniej, lub 0,5 lub więcej, jeśli wyjściowa punktacja jest większa niż 5,5, estymatory Kaplana-Meiera w tygodniu 96. 4. Na podstawie współczynnika ryzyka. 5. Na podstawie populacji MRI-mITT (pacjenci mITT z badaniem MRI w punkcie wyjściowym i po punkcie wyjściowym). ULTIMATE I: ublituksymab (N = 265), teryflunomid (N = 270).

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

ULTIMATE II: ublituksymab (N = 272), teryflunomid (N = 267). 6. W tygodniu 96. 7. Nominalna wartość p. Immunogenność Próbki surowicy od pacjentów z RMS badano na obecność przeciwciał przeciwko ublituksymabowi przez cały okres leczenia. U 81% pacjentów leczonych ublituksymabem wynik badania na obecność przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) był dodatni w jednym lub kilku punktach czasowych podczas 96-tygodniowego okresu leczenia w badaniach skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa. Obecność przeciwciał ADA była na ogół przemijająca (w tygodniu 96 18,5% pacjentów miało dodatni wynik ADA). Aktywność neutralizującą wykryto u 6,4% pacjentów leczonych ublituksymabu. Obecność ADA lub przeciwciał neutralizujących nie miała zauważalnego wpływu na bezpieczeństwo stosowania ani na skuteczność ublituksymabu.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ublituksymabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach RMS farmakokinetykę ublituksymabu po wielokrotnych infuzjach dożylnych opisano za pomocą modelu dwukompartmentowego, z eliminacją pierwszego rzędu i parametrami farmakokinetycznymi typowymi dla przeciwciała monoklonalnego IgG1. Ekspozycja na ublituksymab u pacjentów z RMS zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki (tzn. farmakokinetyka liniowa) w zakresie dawek od 150 do 450 mg. Podanie 150 mg ublituksymabu w infuzji dożylnej w dniu 1., a następnie 450 mg ublituksymabu w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny w dniu 15., w tygodniu 24. i w tygodniu 48. doprowadziło do średniej geometrycznej wartości AUC w stanie stacjonarnym wynoszącej 3 000 μg/mL na dobę (CV = 28%) i średniego stężenia maksymalnego wynoszącego 139 μg/mL (CV = 15%). Wchłanianie Ublituksymab jest podawany jako infuzja dożylna. Nie przeprowadzono badań nad innymi drogami podania.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja W analizie farmakokinetyki populacyjnej ublituksymabu objętość dystrybucji kompartmentu centralnego oszacowano na 3,18 L, a objętość dystrybucji kompartmentu obwodowego oszacowano na 3,6 L. Metabolizm Nie przeprowadzono bezpośrednich badań metabolizmu ublituksymabu, ponieważ przeciwciała są usuwane głównie na drodze przemian katabolicznych (tzn. rozpadu na peptydy i aminokwasy). Eliminacja Po infuzji dożylnej 150 mg ublituksymabu w dniu 1., następnie 450 mg ublituksymabu w dniu 15., tygodniu 24. i tygodniu 48. średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ublituksymabu oszacowano na 22 dni. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki ublituksymabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dorośli w wieku powyżej 55 lat Nie przeprowadzono dedykowanych badań właściwości farmakokinetycznych ublituksymabu u pacjentów w wieku ≥55 lat z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań ublituksymabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia dotyczącego pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Jednak ze względu na fakt, że ublituksymab nie jest wydalany z moczem, nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań ublituksymabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm wątrobowy przeciwciał monoklonalnych, takich jak ublituksymab, jest nieznaczny, dlatego nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na jego farmakokinetykę. Z tego powodu nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz działania mutagennego in vitro , nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania ublituksymabu. W rozszerzonym badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego ciężarnym małpom cynomolgus podawano tygodniowe dożylne dawki 30 mg/kg ublituksymabu (co odpowiada AUC 26-krotnie większemu od AUC u pacjentów przy maksymalnej zalecanej dawce) w pierwszym, drugim lub trzecim trymestrze ciąży, co powodowało stan agonalny matki i utratę płodu. Patologie zaobserwowane u narażonych matek dotyczyły wielu układów narządów (zakrzepy w wielu narządach, martwica naczyń krwionośnych w jelicie i wątrobie, stan zapalny i obrzęk w płucach i sercu), jak również łożyska, a wyniki te były spójne z działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym, wtórnymi do immunogenności.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U młodych, których matki były narażone w pierwszym trymestrze ciąży nie występowały nieprawidłowości. U dwóch młodych pochodzących od matek leczonych w drugim trymestrze ciąży stwierdzono zewnętrzne, trzewne i szkieletowe nieprawidłowości związane z ublituksymabem. Badania histopatologiczne wykazały minimalne do umiarkowanego zwyrodnienie/martwicę mózgu. U płodów stwierdzono przykurcze i nieprawidłowe zgięcie wielu kończyn i ogona, skróconą żuchwę, wydłużone sklepienie czaszki, powiększenie uszu i (lub) nieprawidłowości czaszkowo-żuchwowe, które przypisano martwicy mózgu. Wyniki te były potencjalnie związane z immunogenną odpowiedzią na ublituksymab u matek, co wpłynęło na wymianę substancji odżywczych przez łożysko. Nie oceniano obecności ublituksymabu w mleku matki.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu cytrynian Polisorbat 80 Kwas chlorowodorowy (w celu dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Rozcieńczony roztwór do infuzji dożylnej Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C oraz następnie przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy natychmiast zastosować przygotowany roztwór do infuzji. Jeśli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2-8°C, a następnie 8 godzin w temperaturze pokojowej, jeśli rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie wstrząsać ani nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 6 mL koncentratu w szklanej fiolce. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja rozcieńczenia Produkt leczniczy Briumvi powinien być przygotowany przez fachowy personel medyczny z zastosowaniem zasad aseptyki. Nie wstrząsać fiolką. Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Nie stosować roztworu, jeśli jest przebarwiony lub zawiera cząstki stałe. Produkt leczniczy należy rozcieńczyć przed podaniem.

CHPL leku Briumvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg/6 ml

Dane farmaceutyczne

Roztwór do podania dożylnego przygotowuje się przez rozcieńczenie produktu w worku infuzyjnym zawierającym izotoniczny roztwór chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań. Nie zaobserwowano niezgodności pomiędzy ublituksymabem a workami z polichlorku winylu (PVC) lub poliolefiny (PO) i zestawami do podawania dożylnego. Do pierwszej infuzji należy rozcieńczyć jedną fiolkę produktu w worku infuzyjnym (150 mg/250 mL) do końcowego stężenia około 0,6 mg/mL. Do kolejnych infuzji należy rozcieńczyć trzy fiolki produktu w worku infuzyjnym (450 mg/250 mL) do końcowego stężenia około 1,8 mg/mL. Przed rozpoczęciem infuzji dożylnej zawartość worka infuzyjnego powinna osiągnąć temperaturę pokojową (20-25°C). Jeśli infuzja dożylna nie może być zakończona tego samego dnia, pozostały roztwór należy wyrzucić. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mg ofatumumabu w 0,4 ml roztworu (50 mg/ml). Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 20 mg ofatumumabu w 0,4 ml roztworu (50 mg/ml). Ofatumumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w mysiej linii komórkowej (NS0) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (wstrzykiwacz Sensoready) Roztwór jest przezroczysty do lekko opalizującego oraz bezbarwny do lekko brązowawożółtego.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kesimpta jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (ang. relapsing forms of multiple sclerosis, RMS) z aktywną chorobą potwierdzoną w badaniu klinicznym lub obrazowym (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób neurologicznych. Dawkowanie Zalecana dawka to 20 mg ofatumumabu podawana we wstrzyknięciu podskórnym:  dawkę początkową podaje się w tygodniach 0., 1. i 2., a następnie  kolejne dawki podaje się co miesiąc, począwszy od tygodnia 4. Pominięcie dawki W razie pominięcia wstrzyknięcia należy podać je tak szybko, jak to możliwe, nie czekając do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Następne dawki należy podać, zachowując zalecane odstępy. Specjalne populacje pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z SM w wieku powyżej 55 lat. Na podstawie dostępnych ograniczonych danych można uznać, że u pacjentów w wieku powyżej 55 lat dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie wydaje się konieczna (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie wydaje się konieczna (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kesimpta u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do samodzielnego podawania przez pacjenta we wstrzyknięciu podskórnym. Do typowych miejsc wstrzyknięć podskórnych należą brzuch, udo i zewnętrzna górna część ramienia. Pierwsze wstrzyknięcie powinno zostać podane pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego (patrz punkt 4.4). Szczegółową instrukcję podawania produktu zamieszczono w ulotce dla pacjenta.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności (patrz punkt 4.4). Ciężka aktywna infekcja do czasu jej ustąpienia (patrz punkt 4.4). Znany aktywny nowotwór złośliwy.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane ze wstrzyknięciem Należy poinformować pacjentów, że mogą wystąpić reakcje związane ze wstrzyknięciem (ogólnoustrojowe, ang. systemic injection-related reactions, SIRRs), przeważnie w ciągu 24 godzin i głównie po pierwszym wstrzyknięciu (patrz punkt 4.8). Objawy najczęściej obserwowane w badaniach nad RMS obejmują gorączkę, ból głowy, ból mięśni, dreszcze, uczucie zmęczenia, nudności i wymioty, a ich nasilenie było przeważnie (99,8%) łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nad RMS nie zgłaszano SIRRs zagrażających życiu (patrz punkt 4.8). Dodatkowe SIRRs zgłaszane w okresie po wprowadzeniu do obrotu obejmowały wysypkę, pokrzywkę, duszność i obrzęk naczynioruchowy (np.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

opuchnięcie języka, gardła lub krtani) i, w rzadkich przypadkach, anafilaksję. Chociaż wystąpiły przypadki poważne, skutkujące przerwaniem leczenia ofatumumabem, odnotowano także przypadki poważne, w których pacjenci byli w stanie kontynuować leczenie ofatumumabem bez dalszych incydentów SIRRs. Niektóre objawy SIRR mogą być klinicznie nie do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości typu 1 (IgE-zależnych). Reakcja nadwrażliwości może wystąpić podczas każdego wstrzyknięcia, chociaż zazwyczaj nie zdarza się po pierwszym wstrzyknięciu. W przypadku kolejnych wstrzyknięć, objawy poważniejsze niż występujące wcześniej lub nowe ciężkie objawy powinny skłonić do rozważenia potencjalnej reakcji nadwrażliwości. Nie wolno leczyć ofatumumabem pacjentów ze znaną nadwrażliwością IgE-zależną na ofatumumab. (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych nad RMS stwierdzano jedynie ograniczone korzyści ze stosowania premedykacji steroidami.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią reakcje związane ze wstrzyknięciem, można stosować leczenie objawowe. W związku z tym stosowanie premedykacji nie jest konieczne. Objawy reakcji w miejscu wstrzyknięcia (miejscowe) obserwowane w badaniach klinicznych obejmowały rumień, obrzęk, swędzenie i ból (patrz punkt 4.8). Pierwsze wstrzyknięcie powinno zostać podane pod nadzorem odpowiednio przeszkolonej osoby należącej do fachowego personelu medycznego (patrz punkt 4.2). Zakażenia Zaleca się ocenę stanu odporności pacjenta przed rozpoczęciem leczenia. Na podstawie sposobu działania i dostępnego doświadczenia klinicznego ofatumumab może zwiększać ryzyko wystąpienia zakażeń (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć podanie produktu u pacjentów z aktywnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia. Nie wolno podawać ofatumumabu pacjentom w stanie silnie obniżonej odporności (np. ze znaczną neutropenią lub limfopenią).

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Ponieważ u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20, innymi lekami stosowanymi w SM i ofatumumabem podawanym w znacznie większych dawkach we wskazaniach onkologicznych obserwowano zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC) powodujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), lekarze powinni zwracać uwagę na występowanie PML w wywiadzie oraz wszelkie objawy kliniczne lub wyniki badań obrazowych MRI (obrazowanie rezonansem magnetycznym), które mogą sugerować PML. W razie podejrzenia PML, leczenie ofatumumabem należy wstrzymać do czasu wykluczenia PML. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20 występowała reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, co w niektórych przypadkach powodowało piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i zgon. Pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie należy leczyć ofatumumabem.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku WZW B. W ramach niezbędnego minimum, badania przesiewowe powinny obejmować sprawdzenie obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb). Można je uzupełnić badaniami innych właściwych markerów zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjenci z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBsAg lub HBcAb) powinni skonsultować się ze specjalistą chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz powinni być monitorowani i leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi medycznymi, aby zapobiec reaktywacji zapalenia wątroby typu B. Leczenie pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności Nie wolno leczyć pacjentów w stanie ciężkiego osłabienia odporności do czasu ustąpienia takiego stanu (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych jednocześnie z ofatumumabem, z wyjątkiem kortykosteroidów w objawowym leczeniu rzutów. Szczepienia Wszystkie szczepienia należy podać według wytycznych dotyczących immunizacji przynajmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania ofatumumabu w przypadku szczepionek żywych i żywych atenuowanych oraz, gdy tylko jest to możliwe, przynajmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania ofatumumabu w przypadku szczepionek inaktywowanych. Ofatumumab może zaburzać skuteczność szczepionek inaktywowanych. Nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem immunizacji szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi po terapii ofatumumabem. Nie zaleca się podawania szczepionek żywych lub żywych atenuowanych podczas leczenia ani po zakończeniu leczenia do czasu odnowy limfocytów B (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Mediana czasu do powrotu limfocytów B do dolnej granicy normy (LLN, zdefiniowanej jako 40 komórek / µl) lub wartości wyjściowej wynosi 24,6 tygodnia po zaprzestaniu leczenia, na podstawie danych z badań III fazy (patrz punkt 5.1). Szczepienie niemowląt, których matki w okresie ciąży leczono ofatumumabem Niemowlętom, których matki były leczone ofatumumabem w okresie ciąży, nie należy podawać żywych ani żywych atenuowanych szczepionek przed potwierdzeniem u nich powrotu liczby limfocytów B do normy. Deplecja limfocytów B u tych niemowląt może zwiększać ryzyko ze strony szczepionek żywych lub żywych atenuowanych. Szczepionki inaktywowane można podawać według wskazań przed ustąpieniem deplecji limfocytów B, należy jednak rozważyć ocenę odpowiedzi immunologicznej na szczepienie, w tym konsultację z wykwalifikowanym specjalistą, aby stwierdzić, czy osiągnięto ochronną odpowiedź immunologiczną (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, ponieważ nie są spodziewane interakcje za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących leki oraz transporterów. Szczepienia Nie badano bezpieczeństwa ani zdolności wywoływania odpowiedzi pierwotnej lub odpowiedzi anamnestycznej (przypominającej) na immunizację szczepionkami żywymi, żywymi atenuowanymi lub inaktywowanymi podczas leczenia ofatumumabem. Odpowiedź na szczepienie przy zmniejszonej liczbie limfocytów B może być osłabiona. Zaleca się, aby pacjenci zakończyli immunizację przed rozpoczęciem terapii ofatumumabem (patrz punkt 4.4). Inne leki immunosupresyjne lub immunomodulujące Należy rozważyć ryzyko addytywnego wpływu na układ immunologiczny, gdy leki immunosupresyjne podaje się z ofatumumabem.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Interakcje

Rozpoczynając podawanie ofatumumabu po innych lekach immunosupresyjnych o przedłużonym wpływie na układ immunologiczny lub wdrażając leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi o przedłużonym wpływie na układ immunologiczny po ofatumumabie należy wziąć pod uwagę czas trwania i sposób działania tych produktów leczniczych ze względu na potencjalnie addytywne działanie immunosupresyjne (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję (metody, dla których wskaźniki ciąż są mniejsze niż 1%) podczas otrzymywania produktu leczniczego Kesimpta oraz przez 6 miesięcy od ostatniego podania produktu Kesimpta. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania ofatumumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ofatumumab może przenikać przez łożysko i powodować deplecję limfocytów B u płodu (patrz punkt 5.3). Nie obserwowano działania teratogennego po dożylnym podaniu ofatumumabu ciężarnym małpom w okresie organogenezy. Zgłaszano przypadki przemijającej deplecji limfocytów B we krwi obwodowej i limfocytopenii u niemowląt, których matki były narażone na inne przeciwciała anty-CD20 w okresie ciąży.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u niemowląt z ekspozycją na ofatumumab w okresie prenatalnym oraz wpływ deplecji limfocytów B na bezpieczeństwo i skuteczność szczepionek są nieznane (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zaleca się unikanie leczenia ofatumumabem w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla płodu. Aby pomóc ustalić wpływ ofatumumabu na kobiety w ciąży zachęca się osoby należące do fachowego personelu medycznego do zgłaszania lokalnemu przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego wszystkich przypadków ciąży i powikłań, które wystąpią w czasie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki ofatumumabu. Umożliwi to monitorowanie tych pacjentek w programie intensywnego monitorowania wpływu na ciążę (ang. PRegnancy outcomes Intensive Monitoring programme, PRIM). Dodatkowo należy zgłaszać wszelkie działania niepożądane związane z ciążą za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie badano stosowania ofatumumabu u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy ofatumumab przenika do mleka ludzkiego. U ludzi przenikanie przeciwciał IgG do mleka występuje w pierwszych kliku dniach po porodzie i niedługo po tym zmniejsza się do niskich stężeń. W rezultacie nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią w tym krótkim okresie. Po tym czasie ofatumumab może być stosowany w okresie karmienia piersią, jeżeli jest to klinicznie uzasadnione. Jeżeli jednak pacjentka była leczona ofatumumabem do ostatnich miesięcy ciąży, karmienie piersią można rozpocząć natychmiast po urodzeniu dziecka. Płodność Brak danych dotyczących wpływu ofatumumabu na płodność u ludzi. Dane niekliniczne nie wskazały ryzyka dla ludzi na podstawie parametrów płodności ocenianych u samic i samców małp.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Kesimpta nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najważniejszymi i najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia górnych dróg oddechowych (39,4%), ogólnoustrojowe reakcje związane ze wstrzyknięciem (20,6%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (10,9%) oraz zakażenia dróg moczowych (11,9%) (bardziej szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4 i część poniżej “Opis wybranych działań niepożądanych”). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem ofatumumabu w podstawowych badaniach klinicznych nad RMS i w okresie po wprowadzeniu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W każdej grupie układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych. W każdej grupie o określonej częstości działania niepożądane wymieniono według zmniejszającego się nasilenia.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Działania niepożądane

Ponadto kategorie częstości dla każdego działania niepożądanego są oparte na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenia górnych dróg oddechowych1 Zakażenia dróg moczowych2
Często	Opryszczka jamy ustnej
Zaburzenia układu immunologicznego
Nieznana	Reakcje nadwrażliwości3
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (miejscowe)
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Bardzo często	Reakcje związane ze wstrzyknięciem (układowe)
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności, wymioty4
Badania diagnostyczne
Często	Zmniejszenie stężenia immunoglobuliny M we krwi
1 Przy określeniu częstości działań niepożądanych użyto preferowany termin zbiorczy (PT) obejmujący: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, grypę, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie migdałków, ostre zapalenie zatok, zapalenie gardła i migdałków, zapalenie krtani, zapalenie gardła gronkowcowe, wirusowe zapalenie błony śluzowej nosa, bakteryjne zapalenie zatok, zapalenie migdałków bakteryjne, wirusowe zapalenie gardła, wirusowe zapalenie migdałków, przewlekłe zapalenie zatok, opryszczkę nosa, zapalenie tchawicy.2 Przy określeniu częstości działań niepożądanych użyto preferowany termin zbiorczy (PT) obejmujący: zakażenie dróg moczowych, zapalenie pęcherza, zakażenie układu moczowego pałeczką Escherichia, bezobjawowa bakteriuria, bakteriuria.3 Zgłaszane w okresie po wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.4).4 Występowanie nudności i wymiotów zgłaszano w związku z ogólnoustrojowymi reakcjami związanymi ze wstrzyknięciem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych III fazy nad RMS całkowita częstość występowania zakażeń i poważnych zakażeń u pacjentów leczonych ofatumumabem była podobna, jak u pacjentów leczonych teryflunomidem (odpowiednio 51,6% w por. z 52,7% i 2,5% w por. z 1,8%). Dwóch pacjentów (0,2%) nie kontynuowało a 11 pacjentów (1,2%) przerwało czasowo leczenie w trakcie badania ze względu na poważne zakażenia. Zakażenia górnych dróg oddechowych W tych badaniach u 39,4% pacjentów leczonych ofatumumabem wystąpiły zakażenia górnych dróg oddechowych wobec 37,8% pacjentów leczonych teryflunomidem. Zakażenia były przeważnie łagodne do umiarkowanych oraz obejmowały głównie zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych i grypę. Reakcje związane ze wstrzyknięciem W badaniach klinicznych III fazy nad RMS reakcje związane ze wstrzyknięciem (ogólnoustrojowe) zgłoszono u 20,6% pacjentów leczonych ofatumumabem.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania reakcji związanych ze wstrzyknięciem była największa po pierwszym wstrzyknięciu (14,4%), znamiennie zmniejszając się wraz z kolejnymi wstrzyknięciami (4,4% dla drugiego, <3% od trzeciego wstrzyknięcia). Nasilenie reakcji związanych ze wstrzyknięciem było głównie (99,8%) łagodne do umiarkowanego. Dwóch (0,2%) pacjentów z SM leczonych ofatumumabem zgłosiło poważne, ale niezagrażające życiu reakcje związane ze wstrzyknięciem. Najczęściej zgłaszanymi objawami (≥2%) były gorączka, ból głowy, ból mięśni, dreszcze i zmęczenie. Dodatkowe zgłaszane objawy obejmowały nudności (1,7%) i wymioty (0,6%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniach klinicznych III fazy nad RMS reakcje w miejscu wstrzyknięcia (miejscowe) zgłoszono u 10,9% pacjentów leczonych ofatumumabem. Miejscowe reakcje w miejscu podania występowały bardzo często. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były nasilone w stopniu łagodnym do umiarkowanego i nie były to reakcje poważne.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane objawy (≥2%) obejmowały rumień, ból, swędzenie i obrzęk. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Immunoglobuliny W przebiegu badań klinicznych III fazy nad RMS obserwowano zmniejszenie średniego stężenia immunoglobuliny M (IgM) (30,9% zmniejszenie po 48 tygodniach i 38,8% po 96 tygodniach) i wykazano brak związku z ryzykiem zakażeń, w tym poważnych zakażeń. U 14,3% pacjentów leczenie ofatumumabem prowadziło do zmniejszenia stężenia IgM, które osiągnęło wartość poniżej 0,34 g/l. Stosowanie ofatumumabu było związane z przejściowym zmniejszeniem średniego stężenia immunoglobuliny G (IgG) o 4,3% po 48 tygodniach leczenia, ale ze zwiększeniem o 2,2% po 96 tygodniach. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych pacjentom z SM podawano dawki do 700 mg bez wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego, jeśli zajdzie taka konieczność. Ofatumumab był wcześniej stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL) w dawkach do 2 000 mg podawanych w infuzji dożylnej. Nie badano ofatumumabu podawanego we wstrzyknięciu podskórnym i nie jest on zatwierdzony do stosowania w tych wskazaniach, a jego stosowanie we wskazaniach onkologicznych nie jest dozwolone.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L04AG12 Mechanizm działania Ofatumumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym immunoglobuliną G1 (IgG1) anty-CD20, którego teoretyczna średnia masa cząsteczkowa wynosi 145kDa. Cząsteczka CD20 jest przezbłonową fosfoproteiną z ekspresją na limfocytach B od etapu pre-B po dojrzałe limfocyty B. Ponadto, ekspresję cząsteczki CD20 obserwuje się na niewielkim odsetku aktywowanych limfocytów T. Podskórna droga podania ofatumumabu, a następnie jego uwalnianie/wchłanianie z tkanki umożliwia stopniową interakcję z limfocytami B. Wiązanie się ofatumumabu z CD20 indukuje lizę limfocytów B z ekspresją CD20, przede wszystkim w mechanizmie cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (ang. complement-dependent cytotoxicity, CDC) oraz, w mniejszym stopniu, w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Wykazano, że ofatumumab indukuje lizę komórek zarówno z dużą, jak i małą ekspresją CD20. Limfocyty T z ekspresją CD20 są także usuwane przez ofatumumab. Działanie farmakodynamiczne Deplecja limfocytów B W badaniach klinicznych nad RMS podawanie ofatumumabu w dawce 20 mg co 4 tygodnie, po początkowym schemacie dawkowania 20 mg w dniach 1., 7. i 14., spowodowało szybkie i trwałe zmniejszenie liczby limfocytów B do poziomu poniżej DGN (definiowanej jako 40 komórek/µl) już po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem fazy leczenia podtrzymującego, począwszy od 4. tygodnia, u 94% pacjentów osiągano całkowitą liczbę limfocytów B <10 komórek/µl, a następnie odsetek ten wzrósł do 98% pacjentów w tygodniu 12. i utrzymywał się przez 120 tygodni (tj. podczas stosowania badanego leczenia).

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powrót liczby limfocytów B do normy Dane z badań klinicznych III fazy nad RMS wskazują, że mediana czasu do powrotu liczby limfocytów B do DGN lub do wartości wyjściowej wynosi 24,6 tygodnia po zakończeniu leczenia. Te dane zostały potwierdzone w modelowaniu farmakokinetyki limfocytów B i symulacjach powrotu liczby limfocytów B do normy, które przewidują, że mediana czasu do powrotu liczby limfocytów B do DGN wyniesie 23 tygodnie po zakończeniu leczenia. Immunogenność W badaniach III fazy nad RMS całkowita częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wynosiła 0,2% (2 spośród 914 pacjentów) w grupie pacjentów leczonych ofatumumabem; u żadnego pacjenta nie wykryto przeciwciał przeciwlekowych wzmacniających lub neutralizujących działanie leku. Wpływ dodatniego miana ADA na farmakokinetykę, profil bezpieczeństwa lub kinetykę limfocytów B nie może być oceniony ze względu na niską częstość występowania ADA podczas stosowania ofatumumebu.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ofatumumabu oceniano w dwóch randomizowanych podstawowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych inną substancją czynną, o jednakowym planie (Badanie 1 [ASCLEPIOS I] i Badanie 2 [ASCLEPIOS II]) z udziałem pacjentów z rzutową postacią SM (RMS) w wieku od 18 do 55 lat, wyjściowym wynikiem niesprawności w rozszerzonej skali niesprawności (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS) od 0 do 5,5 oraz z co najmniej jednym udokumentowanym rzutem choroby w poprzednim roku lub dwoma rzutami w dwóch poprzednich latach, bądź dodatnim wynikiem badania MRI ze wzmocnieniem gadolinem (Gd) w poprzednim roku. Do badań włączono zarówno pacjentów nowo zdiagnozowanych, jak i przestawianych z dotychczasowej terapii.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dwóch badaniach odpowiednio 927 i 955 pacjentów z RMS przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ofatumumab w dawce 20 mg we wstrzyknięciu podskórnym podawanym co 4 tygodnie począwszy od tygodnia 4. po początkowym schemacie podawania trzech dawek 20 mg co tydzień przez pierwszych 14 dni (w dniu 1., 7. i 14.) lub do grupy otrzymującej teryflunomid w dawce 14 mg, w postaci kapsułek przyjmowanych doustnie raz na dobę. Pacjenci otrzymywali także placebo odpowiadające drugiej grupie leczenia, aby zapewnić zaślepienie leczenia (badanie z podwójnie pozorowaną próbą). Czas trwania leczenia poszczególnych pacjentów był zmienny i zależny od tego, kiedy spełnione zostały kryteria zakończenia badania. W obu badaniach mediana czasu trwania leczenia wyniosła 85 tygodni, a u 33% pacjentów w grupie otrzymującej ofatumumab w porównaniu z 23,2% pacjentów w grupie otrzymującej teryflunomid leczenie trwało ponad 96 tygodni.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia i oboma badaniami (patrz Tabela 2). Średni wiek uczestników wynosił 38 lat, średni czas trwania choroby 8,2 roku od wystąpienia pierwszych objawów, a średni wynik w skali EDSS 2,9; 40% pacjentów nie było wcześniej leczonych lekami modyfikującymi przebieg choroby (ang. disease-modifying therapy, DMT), a u 40% wystąpiły zmiany w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w początkowym badaniu MRI. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w obu badaniach był roczny odsetek potwierdzonych rzutów choroby (ang. annualised rate of confirmed relapses, ARR) oparty na EDSS. Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas do pogorszenia niesprawności w skali EDSS (potwierdzonego po 3 miesiącach i 6 miesiącach), zdefiniowanego jako wzrost wyniku w skali EDSS o ≥1,5, ≥1 lub ≥0,5 u pacjentów z wyjściowym wynikiem EDSS wynoszącym, odpowiednio, 0, 1 do 5 lub ≥5,5.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dalsze najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe obejmowały liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu MRI oraz roczny odsetek nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych. Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe związane z niesprawnością oceniano w metaanalizie połączonych danych z badań ASCLEPIOS Badanie 1 i Badanie 2, jak zdefiniowano w protokołach badań. Tabela 2 Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Badanie 1 (ASCLEPIOS I)	Badanie 2 (ASCLEPIOS II)
	Ofatumumab (N=465)	Teryflunomid (N=462)	Ofatumumab (N=481)	Teryflunomid (N=474)
Wiek (średnia ± odchylenie standardowe; lata)	39±9	38±9	38±9	38±9
Płeć (kobiety; %)	68,4	68,6	66,3	67,3
Czas trwania SM od rozpoznania (średnia/mediana; lata)	5,77 / 3,94	5,64 / 3,49	5,59 / 3,15	5,48 / 3,10
Wcześniejsze leczenie DMT (%)	58,9	60,6	59,5	61,8
Liczba rzutów choroby w minionych 12 miesiącach	1,2	1,3	1,3	1,3
Wynik EDSS (średnia/mediana)	2,97 / 3,00	2,94 / 3,00	2,90 / 3,00	2,86 / 2,50
Średnia całkowita objętość zmian w obrazach T2 (cm3)	13,2	13,1	14,3	12,0
Pacjenci ze zmianami w obrazach Gd+ T1 (%)	37,4	36,6	43,9	38,6
Liczba zmian w obrazach Gd+ T1 (średnia)	1,7	1,2	1,6	1,5

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w obu badaniach podsumowano w Tabeli 3. i na Rycinie 1. W obu badaniach III fazy ofatumumab w porównaniu z teryflunomidem wykazywał znamienne zmniejszenie rocznego odsetka rzutów, odpowiednio o 50,5% i 58,4%. Określona a priori metaanaliza połączonych danych wykazała, że ofatumumab porównany z teryflunomidem znamiennie zmniejszał ryzyko 3-miesięcznej potwierdzonej progresji niesprawności (ang. confirmed disability progression, CDP) o 34,3%, a ryzyko 6-miesięcznej CDP o 32,4% (patrz Rycina 1.). Ofatumumab porównany z teryflunomidem znamiennie zmniejszał liczbę zmian w obrazach T1- zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu o 95,9%, a liczbę nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych o 83,5% (wartości przedstawiają średnie redukcje z połączonych badań).

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobne działania ofatumumabu na najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności w porównaniu z teryflunomidem obserwowano w dwóch badaniach III fazy w podgrupach poddanych analizie eksploracyjnej, wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, masę ciała, wcześniejsze niesteroidowe leczenie SM oraz wyjściowy poziom niesprawności i aktywność choroby. Tabela 3 Przegląd najważniejszych wyników z badań III fazy nad RMS

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	Badanie 1 (ASCLEPIOS I)	Badanie 2 (ASCLEPIOS II)
Ofatumumab 20 mg (n=465)	Teryflunomid 14 mg (n=462)	Ofatumumab 20 mg (n=481)	Teryflunomid 14 mg (n=474)
Punkty końcowe w oparciu o oddzielne badania
Roczny odsetek rzutów (ARR) (pierwszorzędowy punkt końcowy)1	0,11	0,22	0,10	0,25
Redukcja odsetka	50,5% (p<0,001)	58,4% (p<0,001)
Średnia liczna zmian w obrazach T1- zależnych ulegających wzmocnieniu po Gd w badaniu MRIWzględna redukcja	0,0115	0,4555	0,0317	0,5172
97,5% (p<0,001)	93,9% (p<0,001)
Liczba nowych lub powiększającychsię zmian w obrazach T2-zależnych na rok	0,72	4,00	0,64	4,16
Względna redukcja	81,9% (p<0,001)	84,6% (p<0,001)
Punkty końcowe w oparciu o predefiniowane metaanalizy
Odsetek pacjentów z 3-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności2Redukcja ryzyka	10,9% ofatumumab w porównaniu z 15,0% teryflunomid34,3% (p=0,003)
Odsetek pacjentów z 6-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności2Redukcja ryzyka	8,1% ofatumumab w porównaniu z 12,0% teryflunomid32,4% (p=0,012)
1 Potwierdzone rzuty choroby (z towarzyszącą im klinicznie istotną zmianą w EDSS).2 Estymatory Kaplana-Meiera po 24 miesiącach. 3- i 6-miesięczną CDP oceniano w oparciu o zaplanowaną prospektywnie analizę danych połączonych z dwóch badań III fazy i zdefiniowaną jako znaczący klinicznie wzrost w skali EDSS utrzymujący się co najmniej przez, odpowiednio, 3 lub 6 miesięcy. Znamienny klinicznie wzrost w EDSS zdefiniowano jako wzrost o co najmniej 1,5 punktu, jeżeli wyjściowo wynik w EDSS wyniósł 0, wzrost o co najmniej 1,0 punkt, jeżeli wyjściowo wynik w EDSSwyniósł 1,0–5,0, oraz wzrost o co najmniej 0,5 punktu, jeżeli wyjściowo wynik w EDSS wyniósł przynajmniej 5,5 lub więcej.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Czas do pierwszej 3-miesięcznej CDP według leczenia (połączone dane z Badania 1 i Badania 2 ASCLEPIOS, pełna analizowana grupa) 15,0% 1 10,9% 1 Redukcja ryzyka: 34,3%, p=0,003 Teryflunomid (N=932) Ofatumumab (N=944) Estymator Kaplana-Meiera dla skumulowanego odsetka zdarzeń (%) 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Miesiąc badania Liczba pacjentów narażonych na ryzyko

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ofatumumab	944	908	878	844	810	784	533	319	176	49	1	0
Teryflunomid	932	901	841	804	756	718	477	297	146	41	1	0

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1. Liczby przedstawione na krzywych przedstawiają estymatory Kaplana-Meiera dla ryzyka wystąpienia zdarzenia po 24. miesiącach (oznaczone pionową przerywaną linią). W badaniach III fazy odsetek pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi (ang. adverse events, AE) (83,6% w porównaniu z 84,2%) i AE prowadzącymi do przerwania leczenia (5,7% w porównaniu z 5,2%) były podobne w grupach otrzymujących ofatumumab i teryflunomid. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kesimpta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym ofatumumab charakteryzuje się wydłużonym uwalnianiem/wchłanianiem (T max = 4,3 dnia) i jest w przeważającym stopniu wchłaniany przez układ limfatyczny. Podskórne podawanie dawki 20 mg co miesiąc prowadzi do średniego AUC tau 483 µg*h/ml i średniego C max 1,43 µg/ml w stanie stacjonarnym. Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym oszacowano na 5,42 litra po wielokrotnym podaniu ofatumumabu podskórnie w dawce 20 mg. Metabolizm Ofatumumab jest białkiem, dla którego spodziewany szlak metaboliczny to rozpad do krótkich peptydów i aminokwasów przy udziale typowych enzymów proteolitycznych. Eliminacja Ofatumumab jest usuwany na dwa sposoby: usuwanie w sposób zależny od komórek docelowych, które jest powiązane z wiązaniem się z limfocytami B oraz w sposób niezależny od komórek docelowych, z udziałem nieswoistej endocytozy, a następnie katabolizmu wewnątrzkomórkowego, jak ma to miejsce w przypadku innych cząsteczek IgG.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Limfocyty B obecne przed rozpoczęciem leczenia odpowiadają za większy udział klirensu ofatumumabu zależnego od komórek docelowych na początku leczenia. Podawanie ofatumumabu prowadzi do silnej deplecji limfocytów B, co skutkuje zmniejszonym klirensem całkowitym. Okres półtrwania w stanie stacjonarnym oszacowano na około 16 dni po wielokrotnym podskórnym podaniu ofatumumabu w dawce 20 mg. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka ofatumumabu jest nieliniowa i związana z klirensem zmniejszającym się wraz z upływem czasu. Szczególne populacje pacjentów Dorośli powyżej 55 lat Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetyki ofatumumabu u pacjentów w wieku powyżej 55 lat z powodu ograniczonego doświadczenia klinicznego (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań mających na celu zbadanie farmakokinetyki ofatumumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Płeć wywiera niewielki (12%) wpływ na objętość dystrybucji ofatumumabu w kompartmencie centralnym w przekrojowej analizie populacji uczestników badań, z większymi wartościami C max i AUC obserwowanymi u kobiet (48% pacjentów w analizie to mężczyźni, a 52% to kobiety); ten wpływ nie jest uznawany za klinicznie istotny i dostosowanie dawki nie jest zalecane. Masa ciała Wyniki analizy populacji z kilku badań wskazują, że masa ciała jest współzmienną ekspozycji (C max i AUC) na ofatumumab u pacjentów z RMS. Masa ciała nie miała jednak wpływu na miary bezpieczeństwa stosowana i skuteczności oceniane w badaniach klinicznych, dlatego dostosowanie dawki nie jest wymagane. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań ofatumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączani do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ jednak ofatumumab nie jest wydalany z moczem, nie należy spodziewać się konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań ofatumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ metabolizm wątrobowy przeciwciał monoklonalnych, takich jak ofatumumab, jest nieistotny, nie należy oczekiwać, by zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na jego farmakokinetykę. Dlatego nie należy spodziewać się konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, w tym punktów końcowych bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości i właściwości mutagennych ofatumumabu. Ofatumumab jest przeciwciałem i dlatego nie należy oczekiwać bezpośrednich interakcji ofatumumabu z DNA. Badania nad wpływem na rozwój zarodka i płodu (EFD) oraz rozszerzone badania rozwoju przed- i pourodzeniowego (ang. enhanced pre/post-natal development, ePPND) u małp wykazały, że ekspozycja na ofatumumab podawany dożylnie w okresie ciąży nie wpływała toksycznie na matkę, nie była też teratogenna ani szkodliwa dla rozwoju zarodka i płodu oraz rozwoju przed- i pourodzeniowego.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W tych badaniach ofatumumab był wykrywany we krwi płodów i młodych, co potwierdzało przenikanie przez łożysko i narażenie płodu na ofatumumab utrzymującą się po urodzeniu (długi okres półtrwania przeciwciał monoklonalnych). Ekspozycja na ofatumumab w okresie ciąży prowadziła do oczekiwanej deplecji limfocytów B z ekspresją CD20 u matek i ich płodów oraz młodych osobników, wraz ze zmniejszeniem masy śledziony (bez korelatów histologicznych) u płodów oraz osłabionej immunologicznej odpowiedzi humoralnej na hemocyjaninę ślimaka morskiego (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH) u młodych osobników (dla wysokich dawek). Wszystkie te zmiany były przemijające w ciągu 6 miesięcy po urodzeniu. U młodych osobników wczesną śmiertelność pourodzeniową zaobserwowano po podaniu dawki 160 razy większej od dawki terapeutycznej (na podstawie AUC) i wynikała ona prawdopodobnie z potencjalnych zakażeń wtórnych do działania immunomodulującego.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wartość NOAEL związana z aktywnością farmakologiczną ofatumumabu u młodych osobników w badaniu ePPND wskazuje na margines bezpieczeństwa na podstawie AUC stanowiącego co najmniej 22-krotność, gdy ekspozycja matki na NOAEL jest porównywalna z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg na miesiąc. W badaniu poświęconym płodności małp nie obserwowano wpływu na punkty końcowe płodności samic i samców.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-arginina Sodu octan trójwodny Sodu chlorek Polisorbat 80 Disodu edetynian dwuwodny Kwas solny (do ustalenia odpowiedniego pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. W razie potrzeby, produkt leczniczy Kesimpta może być przechowywany poza lodówką jednorazowo przez okres do 7 dni w temperaturze pokojowej (poniżej 30°C). Jeśli produkt leczniczy Kesimpta nie został zużty w tym czasie, może być ponownie przechwywany w lodówce przez okres maksymalnie 7 dni. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. W razie potrzeby, produkt leczniczy Kesimpta może być przechowywany poza lodówką jednorazowo przez okres do 7 dni w temperaturze pokojowej (poniżej 30°C). Jeśli produkt leczniczy Kesimpta nie został zużty w tym czasie, może być ponownie przechwywany w lodówce przez okres maksymalnie 7 dni. Przechowywać wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Produkt leczniczy Kesimpta jest dostarczany w szklanej strzykawce jednorazowego użytku, wyposażonej w igłę ze stali nierdzewnej, uszczelkę tłoka oraz sztywną osłonę igły. Strzykawka ma zamontowany tłok i zabezpieczenie igły. Produkt leczniczy Kesimpta jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 ampułko- strzykawkę oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 (3 opakowania po 1) ampułko- strzykawki.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Produkt Kesimpta jest dostarczany w szklanej strzykawce jednorazowego użytku, wyposażonej w igłę ze stali nierdzewnej, uszczelkę tłoka oraz sztywną osłonę igły. Strzykawka jest zamontowana w autowstrzykiwaczu. Produkt Kesimpta jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 (3 opakowania po 1) wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja przygotowania ampułko-strzykawki Przed wstrzyknięciem ampułko-strzykawkę należy wyjąć z lodówki na około 15 do 30 minut, aby lek osiągnął temperaturę pokojową.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Ampułko-strzykawkę należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu do czasu użycia, a nasadki igły nie należy zdejmować, aż do momentu wykonywania wstrzyknięcia. Przed użyciem roztwór należy ocenić wzrokowo przez okienko. Ampułko-strzykawki nie wolno używać, jeżeli płyn zawiera widoczne cząstki lub jest mętny. Szczegółowe instrukcje podania produktu zamieszczono w ulotce dla pacjenta. Instrukcja przygotowania wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego Przed wstrzyknięciem wstrzykiwacz należy wyjąć z lodówki na około 15 do 30 minut, aby lek osiągnął temperaturę pokojową. Wstrzykiwacz należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu do czasu użycia, a nasadki nie należy zdejmować aż do momentu wykonywania wstrzyknięcia. Przed użyciem roztwór należy ocenić wzrokowo przez okienko. Wstrzykiwacza nie wolno używać, jeżeli płyn zawiera widoczne cząstki lub jest mętny. Szczegółowe instrukcje podania produktu zamieszczono w ulotce dla pacjenta.

CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ocrevus 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 300 mg okrelizumabu w 10 ml w stężeniu 30 mg/ml. Końcowe stężenie produktu leczniczego po rozcieńczeniu wynosi około 1,2 mg/ml. Okrelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnobrązowego.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego ( ang . relapsing forms of multiple sclerosis, RMS), z aktywną chorobą, definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wczesną pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego ( ang . primary progressive multiple sclerosis, PPMS) ocenianą na podstawie czasu trwania choroby i poziomu niesprawności, a także cech radiologicznych charakterystycznych dla aktywności zapalnej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów neurologicznych, posiadających dostęp do odpowiednich środków medycznych niezbędnych w leczeniu ciężkich reakcji, takich jak ciężkie reakcje związane z wlewem ( ang . infusion related reactions, IRRs) . Premedykacja zapobiegająca reakcjom związanym z wlewem Przed każdym podaniem okrelizumabu konieczne jest zastosowanie następujących dwóch rodzajów premedykacji, aby zmniejszyć częstotliwość i nasilenie reakcji związanych z wlewem (dalsze kroki mające na celu zmniejszyć występowanie reakcji związanych z wlewem, patrz punkt 4.4):  100 mg metyloprednizolonu (lub jego odpowiednika) dożylnie, około 30 minut przed każdym podaniem wlewu;  lek antyhistaminowy na około 30-60 minut przed każdym podaniem wlewu; Dodatkowo można również rozważyć premedykację lekiem przeciwgorączkowym (np.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

paracetamolem) na około 30-60 minut przed każdym podaniem wlewu. Dawkowanie Dawka początkowa Początkową dawkę 600 mg podaje się w dwóch oddzielnych wlewach dożylnych; najpierw wlew 300 mg, a 2 tygodnie później drugi wlew 300 mg (patrz Tabela 1). Kolejne dawki Kolejne dawki okrelizumabu to pojedynczy wlew dożylny dawki 600 mg podawany co 6 miesięcy (patrz Tabela 1). Pierwszą kolejną dawkę 600 mg należy podać sześć miesięcy po pierwszym wlewie dawki początkowej. Pomiędzy kolejnymi dawkami okrelizumabu należy zachować odstęp minimum 5 miesięcy. Dostosowanie podania w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem Zagrażające życiu reakcje związane z wlewem Jeżeli w czasie podania wlewu wystąpią objawy świadczące o reakcji związanej z wlewem stanowiącej zagrożenie życia lub powodującej niesprawność, takie jak ostra nadwrażliwość lub zespół ostrej niewydolności oddechowej, podanie należy natychmiast przerwać, a pacjentowi należy zapewnić odpowiednie leczenie.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

Wlew u tych pacjentów należy zakończyć i nie należy go wznawiać (patrz punkt 4.3). Ciężkie reakcje związane z wlewem Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja związana z wlewem (taka jak duszność) lub zespół następujących objawów: zaczerwienienie twarzy, gorączka i ból gardła, należy natychmiast przerwać podanie wlewu oraz zastosować leczenie objawowe. Podanie wlewu należy wznowić dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów. Podanie wlewu należy wznowić z szybkością równą połowie szybkości w chwili wystąpienia reakcji. Dostosowywanie podania wlewu nie jest konieczne w przypadku kolejnych nowych podań wlewu, o ile u pacjenta nie wystąpi reakcja związana z wlewem. Reakcje związane z wlewem o nasileniu łagodnym do umiarkowanego Jeżeli u pacjenta wystąpi łagodna lub umiarkowana reakcja związana z wlewem (np. bóle głowy), szybkość podania wlewu należy zmniejszyć do połowy szybkości podania wlewu w chwili wystąpienia zdarzenia.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

Zmniejszona szybkość powinna zostać utrzymana przez przynajmniej 30 minut. W przypadku tolerancji, szybkość podania wlewu można następnie zwiększyć zgodnie z początkową prędkością podania wlewu stosowaną u pacjenta. Dostosowywanie podania wlewu nie jest wymagane w przypadku kolejnych nowych podań wlewu, o ile u pacjenta nie wystąpi reakcja związana z wlewem. Modyfikacja dawki w trakcie leczenia Powyższe przykłady przerwania podawania produktu lub zmniejszenia szybkości wlewu (z powodu łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich reakcji związanych z wlewem) spowodują zmianę prędkości podania wlewu oraz wydłużą całkowity czas trwania podania wlewu, ale nie zwiększą całkowitej dawki. Zmniejszanie dawki nie jest zalecane. Opóźnienie przyjęcia dawki lub pominięcie dawki W przypadku pominięcia podania wlewu podanie wlewu należy podać tak szybko, jak to możliwe; nie należy czekać do terminu kolejnej zaplanowanej dawki.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

Pomiędzy dawkami należy zachować odstęp 6 miesięcy (minimum 5 miesięcy) (patrz Tabela 1). Szczególne populacje pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat Na podstawie dostępnych ograniczonych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 55 lat. Pacjenci włączeni do trwających badań klinicznych kontynuują przyjmowanie dawki 600 mg okrelizumabu co sześć miesięcy po przekroczeniu wieku 55 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (tj.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

rozpadu na peptydy i aminokwasy), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (a nie metabolizmu wątrobowego), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u dzieci i młodzieży wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Produktu leczniczy Ocrevus 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie jest przeznaczony do podskórnego podawania i powinien być podawany wyłącznie w infuzji dożylnej. Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu i upewnić się, że pacjentowi jest podawany produkt w odpowiedniej postaci (dożylnej lub podskórnej), zgodnie z zaleceniem lekarza. Pacjenci mogą rozpocząć leczenie okrelizumabem w postaci dożylnej lub podskórnej. Po rozcieńczeniu, leczenie jest podawane we wlewie dożylnym przez oddzielną linię infuzyjną. Wlewu nie należy podawać w postaci wstrzyknięcia dożylnego lub bolusa. Jeśli u pacjenta nie wystąpiła ciężka reakcja związana z wlewem (IRR) podczas żadnego z wcześniejszych wlewów okrelizumabu, kolejne dawki można podać w krótszym (2-godzinnym) wlewie (Tabela 1, Opcja 2). Tabela 1: Dawkowanie i schemat podawania

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

	Ilość okrelizumabu, którą należy podać	Wskazówki dotyczące podania wlewu
Dawka początkowa(600 mg)podzielona na 2 wlewy	Wlew 1	300 mg w 250 ml	szybkością 30 ml/godzinęprzez 30 minut180 ml/godzinę.
Wlew 2(2 tygodniepóźniej)	300 mg w 250 ml
		600 mg w 500 ml	przez 30 minut.200 ml/godzinę.
	Opcja 1
	Wlew trwający
	około 3,5 godziny
Kolejne dawki (600 mg)pojedynczy wlewraz na 6 miesięcy
LUB
		600 mg w 500 ml
	Opcja 2
	Wlew trwający
	około 2 godzin

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

 Rozpocząć podanie wlewu z  Szybkość może być zwiększana o 30 ml/godzinę co 30 minut do osiągnięcia wartości maksymalnej  Każdy wlew powinien być podawany przez około 2,5 godziny.  Rozpocząć wlew z szybkością 40 ml/godzinę  Szybkość może być zwiększana o 40 ml/godzinę co 30 minut do osiągnięcia wartości maksymalnej  Każdy wlew powinien być podawany przez około 3,5 godziny.  Rozpocząć wlew z szybkością 100 ml/godzinę przez pierwsze 15 minut.  Zwiększyć szybkość wlewu do 200 ml/godzinę podczas kolejnych 15 minut  Zwiększyć szybkość wlewu do 250 ml/godzinę podczas kolejnych 30 minut  Zwiększyć szybkość wlewu do 300 ml/godzinę podczas pozostałych 60 minut  Każdy wlew powinien być podawany przez około 2 godziny. Roztwory do wlewów dożylnych przygotowuje się, rozcieńczając koncentrat w worku infuzyjnym zawierającym roztwór chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), do uzyskania końcowego stężenia okrelizumabu wynoszącego około 1,2 mg/ml.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pacjentów należy monitorować w trakcie podawania wlewu i przez co najmniej jedną godzinę po zakończeniu wlewu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Trwające aktualnie, czynne zakażenie (patrz punkt 4.4).  Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności (patrz punkt 4.4).  Znane, aktywne nowotwory złośliwe (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii podanego produktu powinny być wyraźnie zapisane w dokumentacji pacjenta. Reakcje związane z wlewem Podawanie okrelizumabu wiąże się z występowaniem reakcji związanych z wlewem, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. Objawy reakcji związanych z wlewem mogą wystąpić w trakcie każdego podania wlewu okrelizumabu, ale częściej zgłaszano je w trakcie pierwszego podania wlewu. Reakcje związane z wlewem mogą wystąpić w ciągu 24 godzin od podania (patrz punkt 4.8). Reakcje tego typu mogą mieć postać świądu, wysypki, pokrzywki, rumienia, podrażnienia gardła, bólu jamy ustnej i gardła, duszności, obrzęku gardła lub krtani, zaczerwienienia twarzy, hipotensji, gorączki, zmęczenia, bólu głowy, zawrotów głowy, nudności, częstoskurczu i anafilaksji.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem wlewu Postępowanie z ciężkimi reakcjami Należy zapewnić dostęp do odpowiednich środków i sprzętu niezbędnego w postępowaniu z ciężkimi reakcjami, takimi jak ciężkie reakcje związane z wlewem, reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje anafilaktyczne. Niedociśnienie W trakcie podawania wlewu okrelizumabu może wystąpić niedociśnienie tętnicze jako objaw reakcji związanej z wlewem. Dlatego należy rozważyć odstawienie leków przeciwnadciśnieniowych na 12 godzin przed i podczas każdego podania wlewu. Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca (klasa III i IV wg New York Heart Association) w wywiadzie, nie brali udziału w badaniach. Premedykacja Pacjenci muszą otrzymać premedykację, aby zmniejszyć częstość i nasilenie reakcji związanych z podaniem wlewu (patrz punkt 4.2). W trakcie podawania wlewu Należy podjąć następujące kroki u pacjentów, u których wystąpią ciężkie objawy ze strony płuc, takie jak skurcz oskrzeli lub zaostrzenie astmy:  natychmiast i na stałe zaprzestać podawania wlewu;  wdrożyć leczenie objawowe ;  monitorować stan pacjenta aż do ustąpienia objawów ze strony układu oddechowego, ponieważ po początkowej poprawie klinicznej może nastąpić pogorszenie.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy reakcji nadwrażliwości mogą być klinicznie niemożliwe do odróżnienia od objawów reakcji związanej z wlewem. Jeżeli zachodzi podejrzenie wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas podawania wlewu, należy natychmiast i na stałe przerwać podanie wlewu (patrz „Reakcje nadwrażliwości” poniżej). Po podaniu wlewu Pacjentów należy obserwować przez przynajmniej jedną godzinę po zakończeniu podania wlewu w celu wykrycia objawów reakcji związanej z wlewem. Lekarze powinni ostrzec pacjentów, że reakcja związana z wlewem może wystąpić w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu. Wskazówki dotyczące dostosowania wlewu w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem, patrz punkt 4.2. Reakcje nadwrażliwości Może również wystąpić reakcja nadwrażliwości (ostra reakcja alergiczna na produkt leczniczy). Ostre reakcje nadwrażliwości typu 1 (IgE-zależne) mogą być klinicznie niemożliwe do odróżnienia od objawów reakcji związanych z wlewem.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcja nadwrażliwości może rozwinąć się w trakcie każdego podania produktu, chociaż zazwyczaj nie występuje w trakcie pierwszego podania. Jeżeli w trakcie kolejnych podań wystąpią objawy cięższe niż poprzednio lub jeśli wystąpią nowe ciężkie objawy, należy założyć podejrzenie wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Nie należy stosować leczenia u pacjentów ze znaną nadwrażliwością IgE-zależną na okrelizumab lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt 4.3). Zakażenie Podawanie okrelizumabu musi być opóźnione u pacjentów z aktywnym zakażeniem do czasu ustąpienia tego zakażenia. Zaleca się ocenę stanu układu immunologicznego pacjenta przed podaniem produktu leczniczego, ponieważ pacjenci z ciężkim obniżeniem odporności (np. z limfopenią, neutropenią, hipogammaglobulinemią) nie powinni być leczeni (patrz punkty 4.3 i 4.8). Całkowity odsetek pacjentów, u których wystąpiło ciężkie zakażenie był podobny, jak po podaniu produktów porównywanych w badaniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania zakażeń stopnia 4. (zagrażających życiu) i stopnia 5. (śmiertelnych) była niska we wszystkich grupach poddanych leczeniu, jednak w przypadku PPMS częstość występowania zakażeń zagrażających życiu (1,6% w porównaniu z 0,4%) i śmiertelnych (0,6% w porównaniu z 0%) była większa po zastosowaniu okrelizumabu niż placebo. Wszystkie zakażenia zagrażające życiu ustąpiły bez konieczności zaprzestania podawania okrelizumabu. W PPMS, pacjenci z trudnościami w przełykaniu podlegają wyższemu ryzyku aspiracyjnego zapalenia płuc. Leczenie okrelizumabem może dodatkowo zwiększać ryzyko ciężkiego zapalenia płuc u tych pacjentów. Lekarze powinni podjąć niezwłoczne działania w przypadku pacjentów z objawami zapalenia płuc. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Zakażenie wirusem Johna Cunninghama (JCV) powodującym PML obserwowano bardzo rzadko u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20, w tym okrelizumabem i było ono przeważnie związane z czynnikami ryzyka (populacja pacjentów np.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

z limfopenią, w podeszłym wieku, politerapia lekami immunosupresyjnymi). Lekarze powinni zachować czujność wobec wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów PML, do których należą wszelkie nowe objawy lub nasilenie już istniejących przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych, ponieważ mogą one przypominać stwardnienie rozsiane. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie okrelizumabu. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny, w tym wykonanie badania rezonansem magnetycznym (MRI), najlepiej z kontrastem (wynik należy porównać z wynikiem sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo- rdzeniowego w kierunku obecności kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) JCV oraz powtarzane badania neurologiczne. Jeżeli rozpoznanie PML zostanie potwierdzone, leczenie należy przerwać i nie wznawiać. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B ( ang .

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

hepatitis B virus – HBV), w niektórych przypadkach prowadząca do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu, była zgłaszana u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjentów z czynnym wirusem HBV (tj. aktywne zakażenie potwierdzone dodatnimi wynikami badań na obecność antygenu powierzchniowego wirusa HBV (HBsAg) i przeciwciał anty-HB) nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3). Pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych (tj. ujemny wynik HBsAg i dodatni wynik przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa HBV (HBcAg +), nosiciele HBV (obecność antygenu powierzchniowego, HBsAg+) należy skonsultować przez specjalistów chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów tych należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Późna neutropenia Zgłaszano przypadki neutropenii o późnym początku występującej po co najmniej 4 tygodniach od podania ostatniego wlewu okrelizumabu (patrz punkt 4.8). Chociaż niektóre przypadki miały nasilenie stopnia 3. lub 4., większość przypadków była stopnia 1. lub 2. U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zakażenia zaleca się oznaczanie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną liczbę nowotworów złośliwych (w tym raka piersi) u pacjentów leczonych okrelizumabem, w porównaniu z grupami kontrolnymi. Zapadalność mieściła się w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Pacjentów ze znanym aktywnym nowotworem złośliwym nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych oraz u pacjentów, którzy są aktywnie monitorowani ze względu na ryzyko nawrotu nowotworu złośliwego. Pacjenci powinni poddać się standardowym badaniom przesiewowym w kierunku raka piersi, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. W kontrolowanym okresie badań klinicznych częstość występowania nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry była niska i nie stwierdzono braku równowagi pomiędzy grupami terapeutycznymi. Wzrost zapadalności obserwowano pomiędzy 3. a 4. rokiem leczenia ze względu na raka podstawnokomórkowego, czego nie obserwowano w kolejnych latach. Zapadalność mieściła się w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Leczenie pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności nie mogą otrzymywać leczenia do czasu ustąpienia tego stanu (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W innych chorobach autoimmunologicznych stosowanie okrelizumabu jednocześnie z lekami immunosupresyjnymi (np. przewlekłe podawanie kortykosteroidów, niebiologicznych i biologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby ( ang . biologic disease-modifying antirheumatic drugs – DMARDS), mykofenolanu mofetylu, cyklofosfamidu, azatiopryny) powodowało zwiększenie przypadków ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Zakażenia obejmowały m.in. atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenia płuc w przebiegu ospy wietrznej, gruźlicę, histoplazmozę. W rzadkich przypadkach niektóre z tych zakażeń były śmiertelne. W analizie eksploracyjnej zidentyfikowano następujące czynniki związane z ryzykiem ciężkich zakażeń: wyższe niż rekomendowane w stwardnieniu rozsianym dawki okrelizumabu, inne choroby współistniejące i przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych/kortykosteroidów.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych w skojarzeniu z okrelizumabem, poza kortykosteroidami w objawowym leczeniu rzutów. Wiedza o tym, czy jednoczesne stosowanie steroidów w objawowym leczeniu rzutów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń w praktyce klinicznej, jest ograniczona. W badaniach rejestracyjnych z zastosowaniem okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym podawanie kortykosteroidów w leczeniu rzutu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego zakażenia. Rozpoczynając podawanie okrelizumabu po leczeniu immunosupresyjnym lub rozpoczynając leczenie immunosupresyjne po leczeniu okrelizumabem należy wziąć pod uwagę prawdopodobieństwo nakładania się efektów farmakodynamicznych (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność przepisując okrelizumab, biorąc pod uwagę farmakodynamikę innych leków modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia i podawanie szczepionek zawierających żywe lub żywe atenuowane wirusy nie jest rekomendowane w trakcie leczenia oraz do czasu odnowy limfocytów B. W badaniach klinicznych mediana czasu do odnowy limfocytów B wyniosła 72 tygodnie (patrz punkt 5.1). W randomizowanym otwartym badaniu pacjenci z RMS byli w stanie zwiększyć odpowiedzi humoralne, choć były one słabsze, na toksoid tężcowy, 23-walentną polisacharydową szczepionkę przeciwko pneumokokom (23-PPV) ze szczepionką przypominającą lub bez niej, neoantygen hemocyjaniny (ang. keyhole limpet hemocyanin – KLH) i szczepionki przeciwko grypie sezonowej (patrz punkt 4.5 i 5.1). Zaleca się szczepienie pacjentów leczonych okrelizumabem inaktywowanymi szczepionkami przeciwko grypie sezonowej. Lekarze powinni sprawdzać status szczepień pacjentów, u których rozważają leczenie okrelizumabem.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, którzy wymagają podania szczepionek powinni ukończyć szczepienia przynajmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Narażenie in utero na okrelizumab a szczepienie noworodków i niemowląt szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi Ze względu na potencjalną deplecję limfocytów B u niemowląt matek, które były narażone na działanie okrelizumabu w okresie ciąży, zaleca się, by szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były opóźnione do czasu powrotu liczby limfocytów B do normy; z tego względu zaleca się pomiar liczby CD19-dodatnich limfocytów B u noworodków i niemowląt przed szczepieniem. Zaleca się, by wszystkie szczepienia inne niż szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były podawane zgodnie z lokalnie obowiązującym kalendarzem szczepień oraz należy rozważyć oznaczanie miana odpowiedzi na szczepienie, aby sprawdzić, czy u danej osoby wzrosła ochronna odpowiedź immunologiczna, ponieważ skuteczność szczepienia może być zmniejszona.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo i termin szczepienia należy omówić z lekarzem prowadzącym niemowlę. (patrz punkt 4.6). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji, ponieważ nie przewiduje się wystąpienia żadnych interakcji za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów. Szczepienia Nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia okrelizumabem. Dostępne są dane o wpływie toksoidu tężcowego, 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom, neoantygenu KLH i szczepionki przeciwko grypie sezonowej na pacjentów przyjmujących okrelizumab (patrz punkt 4.4 i 5.1). W okresie 2 lat od zakończenia leczenia odsetek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciwko S. pneumoniae , śwince, różyczce i ospie wietrznej był podobny do wartości wyjściowych.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Interakcje

Leki immunosupresyjne Nie zaleca się stosowania innych terapii immunosupresyjnych jednocześnie z okrelizumabem, z wyjątkiem kortykosteroidów podawanych w objawowym leczeniu rzutów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję w trakcie leczenia okrelizumabem oraz przez 12 miesięcy od ostatniego podania dawki okrelizumabu. Ciąża Dane na temat stosowania okrelizumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Okrelizumab jest immunoglobuliną G (IgG). Wiadomo, że IgG przenika przez barierę łożyskową. Należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi noworodków i niemowląt, których matki w trakcie życia płodowego tych dzieci były narażone na okrelizumab. Nie gromadzono danych o liczbie limfocytów B u niemowląt narażonych na działanie okrelizumabu, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u noworodków i niemowląt jest nieznany (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej oraz limfocytopenii u niemowląt kobiet poddanych ekspozycji na inne przeciwciała anty-CD20 w okresie ciąży.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Deplecję limfocytów B in utero wykryto także w badaniach na zwierzętach. Badania na zwierzętach (toksyczności dla zarodka i płodu) nie wykazały działania teratogennego. W badaniach nad rozwojem w okresie przed- i pourodzeniowym obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Należy unikać stosowania okrelizumabu w okresie ciąży, chyba, że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy okrelizumab lub metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych, toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie okrelizumabu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy doradzić kobietom przerwanie karmienia piersią w czasie leczenia. Płodność Dane przedkliniczne nie wykazują wyraźnego ryzyka dla ludzi na podstawie badań płodności samców i samic małp cynomolgus .

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ocrevus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najważniejszymi i najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcje związane z wlewem (34,3%, 40,1% odpowiednio w RMS i PPMS) oraz zakażenia (58,5%, 72,2% odpowiednio w RMS i PPMS) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 2 poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. Te działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Częstość występowania określano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRAKlasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Częstośćnieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, grypa	Zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie układu oddechowego, zakażenie wirusowe, półpasiec,zapalenie spojówek,zapalenie tkanki łącznej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Neutropenia	Neutropenia o późnym początku2
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia		Kaszel, nieżyt błony śluzowej nosa
Badania diagnostyczne	Zmniejszone stężenie immunoglobuliny M we krwi	Zmniejszone stężenie immunoglobuliny G we krwi
Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegach	Reakcje związane z wlewem1

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

1 Patrz opis wybranych działań niepożądanych. 2. Obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z wlewem W badaniach dotyczących RMS i PPMS objawy reakcji związanych z wlewem obejmowały między innymi: świąd, wysypkę, pokrzywkę, rumień, zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie, gorączkę, zmęczenie, ból głowy, zawroty głowy, podrażnienie gardła, ból części ustnej gardła, duszność, obrzęk gardła lub krtani, nudności, częstoskurcz. W badaniach z grupą kontrolną nie obserwowano śmiertelnych reakcji związanych z wlewem. Dodatkowo objawy reakcji związanych z wlewem w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały anafilaksję. W badaniach klinicznych kontrolowanych substancją czynną (RMS) reakcja związana z wlewem była najczęściej występującym działaniem niepożądanym w grupie leczonej okrelizumabem, a całkowita częstość jej występowania wyniosła 34,3% w porównaniu z 9,9% w grupie pacjentów leczonych interferonem beta-1a (infuzja placebo).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania reakcji związanych z wlewem była najwyższa w czasie podawania dawki 1., w infuzji 1. (27,5%) i malała w miarę upływu czasu do < 10% podczas podawania dawki 4. Większość reakcji związanych z wlewem w obu grupach leczenia miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Odpowiednio 21,7% i 10,1% pacjentów leczonych okrelizumabem doświadczyło łagodnych i umiarkowanych reakcji związanych z wlewem, u 2,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje związane z wlewem, a u 0,1% pacjentów reakcje związane z wlewem stanowiły zagrożenie życia. W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo ( PPMS) reakcja związana z wlewem była najczęstszym działaniem niepożądanym w grupie leczonej okrelizumabem, a całkowita częstość jej występowania wyniosła 40,1% w porównaniu z 25,5% w grupie placebo. Częstość występowania reakcji związanych z wlewem była najwyższa w czasie podawania dawki 1., w infuzji 1. (27,4%) i malała wraz z podawaniem kolejnych dawek do < 10% przy dawce 4.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Większy odsetek pacjentów w każdej grupie doświadczył reakcji związanych z wlewem w trakcie pierwszej infuzji każdej dawki w porównaniu z drugą infuzją tej samej dawki. Większość reakcji związanych z wlewem miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Odpowiednio 26,7% i 11,9% pacjentów leczonych okrelizumabem doświadczyło łagodnych i umiarkowanych reakcji związanych z infuzją, a u 1,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje związana z wlewem. Nie obserwowano reakcji związanych z wlewem zagrażających życiu. Patrz punkt 4.4. Alternatywny krótszy wlew kolejnych dawek W badaniu (dodatkowe badanie z krótszym czasem wlewu MA30143) opracowanym w celu scharakteryzowania profilu bezpieczeństwa krótszych (2-godzinnych) wlewów okrelizumabu u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, częstość występowania, nasilenie i rodzaj objawów w przebiegu reakcji związanych z wlewem były spójne z analogicznymi obserwacjami dla wlewów podawanych przez 3,5 godziny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Całkowita liczba koniecznych interwencji była niska w obu grupach otrzymujących wlew, jednak więcej interwencji (zmniejszenie prędkości lub czasowe przerwanie wlewu) w ramach postępowania z IRR było koniecznych w grupie otrzymującej krótszy (2-godzinny) wlew w porównaniu z grupą otrzymującą wlew trwający 3,5 godziny (odpowiednio: 8,7% w por. z 4,8%). Zakażenie W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, u pacjentów z RMS zakażenia wystąpiły u 58,5% pacjentów otrzymujących okrelizumab w porównaniu z 52,5% pacjentów otrzymujących interferon beta 1a. Ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,3% pacjentów przyjmujących okrelizumab w porównaniu z 2,9% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów z PPMS zakażenia wystąpiły u 72,2% pacjentów otrzymujących okrelizumab w porównaniu z 69,9% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Poważne zakażenia wystąpiły u 6,2% pacjentów przyjmujących okrelizumab w porównaniu z 6,7% pacjentów przyjmujących placebo. Wszyscy pacjenci przeszli na ocrelizumab podczas fazy otwartej w obu badaniach RMS i PPMS. Zwiększenie częstości występowania poważnych zakażeń było obserwowane u pacjentów z RMS pomiędzy 2. a 3. rokiem, ale nie w kolejnych latach. Nie obserwowano takiego zwiększenia u pacjentów z PPMS. Zakażenia układu oddechowego Odsetek zakażeń układu oddechowego był wyższy wśród pacjentów przyjmujących okrelizumab niż w grupach pacjentów przyjmujących interferon beta-1a i placebo. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z RMS zakażenie górnych dróg oddechowych wystąpiło u 39,9% pacjentów przyjmujących okrelizumab i u 33,2% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a, natomiast zakażenie dolnych dróg oddechowych wystąpiło u 7,5% pacjentów przyjmujących okrelizumab i 5,2% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z PPMS zakażenie górnych dróg oddechowych wystąpiło u 48,8% pacjentów przyjmujących okrelizumab i u 42,7% pacjentów przyjmujących placebo, natomiast zakażenie dolnych dróg oddechowych wystąpiło u 9,9% pacjentów przyjmujących okrelizumab i 9,2% pacjentów przyjmujących placebo. Zakażenia układu oddechowego zgłaszane u pacjentów leczonych okrelizumabem były głównie łagodne do umiarkowanych (80–90 %). Opryszczka W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (RMS) zakażenia wirusem opryszczki były zgłaszane częściej u pacjentów przyjmujących okrelizumab niż u pacjentów przyjmujących interferon beta-1a i obejmowały one półpasiec (2,1% w porównaniu z 1%), opryszczkę zwykłą (0,7 % w porównaniu z 0,1 %), opryszczkę jamy ustnej (3% w porównaniu z 2,2%), opryszczkę narządów płciowych (0,1% w porównaniu z 0%) i zakażenie wirusem opryszczki (0,1% w porównaniu z 0%).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Wszystkie zakażenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, oprócz jednego zdarzenia w stopniu 3., zakażenia ustępowały po zastosowaniu standardowego leczenia. W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PPMS) wyższy odsetek pacjentów z opryszczką jamy ustnej (2,7% w porównaniu z 0,8%) obserwowano w grupie przyjmującej okrelizumab. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Immunoglobuliny Leczenie okrelizumabem prowadziło do spadku całkowitego stężenia immunoglobulin w kontrolowanym okresie badań, wynikającego głównie ze spadku miana IgM. Dane z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy zmniejszonym stężeniem IgG (a w mniejszym stopniu także IgM lub IgA) a ciężkimi zakażeniami. Limfocyty W RMS zmniejszenie liczby limfocytów < DGN (dolnej granicy normy) było obserwowane u 20,7% pacjentów otrzymujących okrelizumab w porównaniu z 32,6% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

W PPMS zmniejszenie liczby limfocytów < DGN było obserwowane u 26,3% pacjentów leczonych okrelizumabem w porównaniu z 11,7% pacjentów otrzymujących placebo. Większość tych spadków zgłaszanych u pacjentów leczonych okrelizumabem miała nasilenie stopnia 1. (< DGN – 800 komórek/mm 3 ) i 2. (pomiędzy 500 a 800 komórek/mm 3 ). U około 1% pacjentów z grupy otrzymującej okrelizumab wystąpiła limfopenia stopnia 3. (pomiędzy 200 a 500 komórek/mm 3 ). U żadnego pacjenta nie zgłoszono limfopenii stopnia 4. (< 200 komórek/mm 3 ). Podczas epizodów potwierdzonego spadku całkowitej liczby limfocytów u pacjentów leczonych okrelizumabem obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkich zakażeń. Liczba ciężkich zakażeń była zbyt mała, by wyciągnąć jednoznaczne wnioski. Neutrofile W okresie leczenia kontrolowanego substancją czynną (RMS) spadek liczby neutrofilów poniżej dolnej granicy normy obserwowano u 14,7% pacjentów leczonych okrelizumabem w porównaniu z 40,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PPMS ) odsetek pacjentów ze zmniejszoną liczbą neutrofilów był wyższy w grupie otrzymującej okrelizumab (12,9%) niż w grupie przyjmującej placebo (10,0%); wśród tych osób neutropenia stopnia 2. lub wyższego występowała u większego odsetka pacjentów (4,3%) z grupy otrzymującej okrelizumab w porównaniu z 1,3% w grupie placebo; u około 1% pacjentów z grupy otrzymującej okrelizumab wystąpiła neutropenia stopnia 4. w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej placebo. Większość przypadków zmniejszenia liczby neutrofilów była przemijająca (zdarzenie obserwowane jednorazowo u danego pacjenta leczonego okrelizumabem) i miała nasilenie stopnia 1. (pomiędzy < DGN a 1500 komórek/mm 3 ) i 2. (pomiędzy 1000 a 1500 komórek/mm 3 ). Ogółem, neutropenia stopnia 3. lub 4. wystąpiła u około 1% pacjentów z grupy leczonej okrelizumabem. Jeden pacjent z neutropenią stopnia 3.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

(pomiędzy 500 a 1000 komórek/mm 3 ) i jeden pacjent z neutropenią stopnia 4. (< 500 komórek/mm 3 ) wymagał specjalnego leczenia czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów; pacjenci ci kontynuowali leczenie okrelizumabem po tym epizodzie. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu okrelizumabu (patrz punkt 4.4). Inne Jeden pacjent, który otrzymał okrelizumab w dawce 2000 mg, zmarł z powodu zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej ( ang. systemic inflammatory response syndrome, SIRS) o nieznanej etiologii po wykonaniu badania obrazowego metodą rezonansu magnetycznego (MRI) 12 tygodni po ostatniej infuzji; do wystąpienia SIRS mogła przyczynić się reakcja rzekomoanafilaktyczna na środek kontrastowy z gadolinem stosowany w MRI. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Istnieje ograniczone doświadczenie z badań klinicznych dotyczące podania dawek wyższych niż zatwierdzona dawka okrelizumabu. Do chwili obecnej najwyższa dawka, jaką badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wynosi 2000 mg i została podana w dwóch wlewach dożylnych po 1000 mg w odstępie 2 tygodni (badanie fazy II nad optymalną dawką w leczeniu RRMS) i dawka 1200 mg podana we wstrzyknięciu podskórnym (badanie fazy Ib nad ustaleniem optymalnej dawki). Działania niepożądane były spójne z profilem bezpieczeństwa stosowania opisanym w rejestracyjnych badaniach klinicznych. Brak jest swoistego antidotum w przypadku przedawkowania; należy natychmiast przerwać infuzję i obserwować pacjenta pod kątem reakcji związanych z wlewem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L04AG08. Mechanizm działania Okrelizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które jest selektywnie skierowane przeciwko limfocytom B z ekspresją antygenu CD20. CD20 jest powierzchniowym antygenem znajdującym się na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, który nie podlega ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych i komórkach plazmatycznych. Dokładny mechanizm odpowiedzialny za terapeutyczne działanie okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni wyjaśniony, ale zakłada się, że obejmuje on immunomodulację poprzez zmniejszenie liczby i pogorszenie funkcjonowania limfocytom B z ekspresją antygenu CD20. Po połączeniu się z powierzchnią komórki, okrelizumab wybiórczo usuwa limfocyty B z ekspresją antygenu CD20 w mechanizmie fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał ( ang .

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

antibody- dependent cellular phagocytosis – ADCP), cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał ( ang . antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC), cytotoksyczności zależnej od dopełniacza ( ang . complement-dependent cytotoxicity – CDC) i apoptozy. Zdolność odnowy limfocytów B i wcześniejszej odporności humoralnej zostają zachowane. Ponadto, odporność wrodzona i całkowita liczba limfocytów T nie są zmienione. Działanie farmakodynamiczne Leczenie okrelizumabem prowadzi do szybkiej deplecji limfocytów B CD19+ we krwi w ciągu 14 dni po leczeniu (pierwszy punkt czasowy oceny), co stanowi oczekiwane działanie farmakologiczne. Działanie takie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Do ustalenia liczby limfocytów B wykorzystuje się CD19, ponieważ obecność okrelizumabu zaburza rozpoznawanie CD20 w badaniu.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach III fazy, pomiędzy poszczególnymi dawkami okrelizumabu odnowę limfocytów B (powyżej dolnej granicy normy lub wartości wyjściowych) obserwowano u nie więcej niż 5% pacjentów w przynajmniej jednym punkcie czasowym. Zakres i czas trwania deplecji limfocytów B był spójny w badaniach z udziałem pacjentów z PPMS i RMS. Najdłuższy okres obserwacji po ostatnim podaniu wlewu (badanie II fazy WA21493, n=51) wskazuje, że mediana czasu do odnowy limfocytów B (powrót do wartości wyjściowych / dolnej granicy normy, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej) wyniosła 72 tygodnie (zakres 27 – 175 tygodni). U 90% wszystkich pacjentów powrót liczby limfocytów B do dolnej granicy normy lub do wartości początkowych nastąpił w ciągu około dwóch i pół roku od podania ostatniej infuzji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rzutowe postacie stwardnienia rozsianego (RMS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, podwójnie maskowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (WA21092 i WA21093), prowadzonych według takiego samego planu, z udziałem pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (według kryteriów McDonalda z 2010 r.) potwierdzoną aktywnością choroby (definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych) w ciągu ostatnich dwóch lat.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Plan badania i wyjściową charakterystykę badanej populacji przedstawiono w Tabeli 3. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka badanej populacji były dobrze wyważone w obu grupach leczenia. Pacjenci przyjmujący okrelizumab (Grupa A) otrzymywali dawkę 600 mg co 6 miesięcy (Dawka 1.: 2 wlewy dożylne po 300 mg, podane w odstępie dwóch tygodni, kolejne dawki podano w pojedynczym wlewie dożylnym 600 mg). Pacjentom w Grupie B podawano interferon beta- 1a w dawce 44 µg we wstrzyknięciach podskórnych 3 razy w tygodniu. Tabela 3: Plan badania, charakterystyka demograficzna i wyjściowa pacjentów.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2
Nazwa badania	WA21092 (OPERA I) (n=821)	WA21093 (OPERA II) (n=835)
Plan badania
Populacja badania	Pacjenci z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego
Historia choroby w fazie przesiewowej	Przynajmniej dwa rzuty w ciągu ostatnich dwóch lat lub jeden rzut w minionym roku; wynik EDSS* pomiędzy 0 a 5,5 włącznie
Czas trwania badania	2 lata
Grupy leczenia	Grupa A: Okrelizumab 600 mgGrupa B: interferon beta-1a 44 µg podskórnie (IFN)
Charakterystyka wyjściowa	Okrelizumab 600 mg (n=410)	IFN44 µg (n=411)	Okrelizumab600 mg (n=417)	IFN44 µg (n=418)
Średni wiek (lata)	37,1	36,9	37,2	37,4
Zakres wieku (lata) w chwiliwłączenia do badania	18 – 56	18 – 55	18 – 55	18 – 55
Rozkład płci (% mężczyzn/%kobiet)	34,1/65,9	33,8/66,2	35,0/65,0	33,0/67,0
Średni czas/Mediana czasu trwania choroby od rozpoznania (lata)	3,82/1,53	3,71/1,57	4,15/2,10	4,13/1,84
Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami modyfikującymi przebieg choroby (%)**	73,4	71,0	72,7	74,9
Średnia liczba rzutów wostatnim roku	1,31	1,33	1,32	1,34
Odsetek pacjentów ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniającymi się po gadolinie	42,5	38,1	39,0	41,4
Średni wynik w skali EDSS*	2,82	2,71	2,73	2,79

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* ang . Expanded Disability Status Scale, rozszerzona skala niesprawności ruchowej ** Pacjenci nieleczeni lekiem modyfikującym przebieg choroby (ang. disease-modifying therapy, DMT) w okresie 2 lat przed randomizacją . W Tabeli 4 i na Rycinie 1 przedstawiono najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności klinicznej i wyniki dotyczące skuteczności widoczne w badaniu rezonansem magnetycznym. Wyniki omówionych badań wykazują, że okrelizumab istotnie hamuje rzuty choroby, zmniejsza subkliniczną aktywność choroby ocenianą w badaniu rezonansem magnetycznym oraz hamuje postęp choroby w porównaniu z interferonem beta-1a podawanym podskórnie w dawce 44 µg. Tabela 4: Najważniejsze kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe oceniane w MRI w badaniach WA21092 i WA21093 (RMS).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	Badanie 1: WA21092 (OPERA I)	Badanie 2: WA21093 (OPERA II)
Okrelizumab 600 mg (n=410)	IFN44 µg(n=411)	Okrelizumab 600 mg (n=417)	IFN44 µg(n=418)
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (ARR) (pierwszorzędowy punkt końcowy)8	0,156	0,292	0,155	0,290
Względna redukcja	46 % (p<0,0001)	47 % (p<0,0001)
Odsetek pacjentów z 12-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności3Redukcja ryzyka (analiza zbiorcza1) Redukcja ryzyka (poszczególne badania2)	9,8% Okrelizumab w porównaniu z 15,2% IFN40% (p=0,0006)7
43 % (p=0,0139)7	37 % (p=0,0169)7
Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności (CDP)3Redukcja ryzyka (analiza zbiorcza1) Redukcja ryzyka (poszczególne badania2)	7,6% Okrelizumab w porównaniu z 12,0% IFN 40% (p=0.0025)7
43 % (p=0,0278)7	37 % (p=0,0370)7
Odsetek pacjentów z przynajmniej 12-tygodniową potwierdzoną poprawą w zakresie niesprawności4	20,7% Okrelizumab w porównaniu z 15,6% IFN
Względny wzrost (analiza zbiorcza1) Względny wzrost (poszczególne badania2)	33% (p=0,0194)
61% (p=0,0106)	14% (p=0,4019)
Odsetek pacjentów bez rzutów choroby po 96 tygodniach2	80,4%	66,7%	78,9%	64,3%
(p<0,0001)	(p<0,0001)
Odsetek pacjentów z brakiem aktywności choroby(NEDA)5	48%	29%	48%	25%
Względny wzrost2	64% (p<0,0001)	89% (p<0,0001)
Punkty końcowe mierzone za pomocą MRI
Średnia liczba zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie na jedno badanie MRI	0,016	0,286	0,021	0,416
Względna redukcja	94% (p<0,0001)	95% (p<0,0001)
Średnia liczba nowych i (lub) powiększających się zmianhiperintensywnych w obrazach T2-zależnych na jedno	0,323	1,413	0,325	1,904
Względna redukcja	77% (p<0,0001)	83% (p<0,0001)
Zmiana procentowa objętości mózgu od tygodnia 24. do tygodnia 96.	-0,572	-0,741	-0,638	-0,750
Względna redukcja utraty objętości mózgu	22,8% (p=0,0042)6	14,9% (p=0,0900)

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Dane zebrane prospektywnie z Badania 1 i 2 2. Niekonfirmacyjna analiza wartości p; nie jest częścią predefiniowanej hierarchii testowania 3. CDP definiowana jako wzrost o  1,0 punkt w stosunku do wyjściowego wyniku w skali EDSS dla pacjentów z wynikiem wyjściowym 5,5 lub niższym, lub  0,5, jeżeli wynik wyjściowy jest wyższy niż 5,5, estymatory Kaplana- Meiera w tygodniu 96. 4. Definiowany jako spadek o  1,0 punkt w stosunku do wyjściowego wyniku w skali EDSS dla pacjentów z wyjściowym wynikiem w skali EDSS  2 i  5,5 lub  0,5, gdy wynik wyjściowy wynosi > 5,5. Pacjenci z wynikiem wyjściowym < 2 nie zostali uwzględnieni w analizie. 5. NEDA definiowany jako brak rzutów zgodnych z definicją w protokole, 12-tygodniowej CDP i wszelkiej aktywność widocznej w badaniu MRI (zmiany w obrazach T1-zależnych podlegających wzmocnieniu po gadolinie bądź nowe lub powiększające się zmiany w obrazach T2-zależnych) w całym 96-tygodniowym okresie leczenia.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik analizy eksploracyjnej obejmuje całą populację zgodną z intencją leczenia ( ang . intent-to-treat, ITT). 6 Niekonfirmacyjna wartość p; procedura hierarchicznego testowania zakończona przed osiągnięciem punktu końcowego. 7. Log-rank test 8. Potwierdzone rzuty (którym towarzyszyła klinicznie istotna zmiana w EDSS). Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do początku potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującej się przez przynajmniej 12 tygodni, gdy początkowe zdarzenie pogorszenia stanu neurologicznego miało miejsce w trakcie okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby (zbiorcza populacja ITT w badaniach WA21092 i WA21093)*

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Predefiniowana analiza zbiorcza badań WA21092 i WA21093. Wyniki predefiniowanych analiz zbiorczych czasu do wystąpienia potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującej się przez przynajmniej 12 tygodni (40% redukcja ryzyka w grupie leczonej okrelizumabem w porównaniu z interferonem beta-1a (p=0,0006) były w wysokim stopniu spójne z wynikami utrzymującymi się przez przynajmniej 24 tygodnie (40% redukcja ryzyka w grupie leczonej okrelizumabem w porównaniu z interferonem beta-1a, p=0,0025). Do badań włączano pacjentów z aktywną chorobą. Do populacji badanej należeli zarówno pacjenci nieotrzymujący wcześniej aktywnego leczenia, jak i pacjenci wcześniej leczeni z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie, co definiowano na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych. Analiza populacji pacjentów różniących się wyjściową aktywnością choroby, w tym pacjentów z aktywną i wysoce aktywną chorobą wykazała, że skuteczność okrelizumabu w odniesieniu do rocznego wskaźnika rzutów i wskaźnika 12-tygodniowej potwierdzonej progresji niesprawności była spójna z wynikami dla populacji całkowitej.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwotnie postępująca postać stwardnienia rozsianego (PPMS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu oceniano również w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (Badanie WA25046), którzy znajdowali się na wczesnym etapie przebiegu choroby według głównych kryteriów włączenia, tj.: wiek od 18 do 55 lat włącznie; EDSS w chwili przesiewu od 3,0 do 6,5 punktu; czas trwania od pierwszych objawów stwardnienia rozsianego mniej niż 10 lat u pacjentów z wynikiem EDSS w chwili przesiewu  5,0 lub mniej niż 15 lat u pacjentów z wynikiem EDSS w chwili przesiewu >5,0. W odniesieniu do aktywności choroby, cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej, nawet w postępującej postaci stwardnienia rozsianego, mogą być związane z cechami radiologicznymi (tj.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

zmiany w obrazach T1- zależnych wzmacniających się po gadolinie i (lub) aktywne [nowe lub powiększające się] zmiany T2. Dane uzyskane z MRI należy wykorzystać do potwierdzenia aktywności zapalnej u wszystkich pacjentów. Pacjenci w wieku ponad 55 lat nie byli badani. Plan badania i charakterystykę wyjściową badanej populacji przedstawiono w Tabeli 5. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka były dobrze wyważone w obu grupach leczenia. MRI głowy wykazywało cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej poprzez zmiany w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie lub zmiany T2. W trakcie badania fazy III z udziałem pacjentów z PPMS pacjentom podawano dawkę 600 mg okrelizumabu co 6 miesięcy w dwóch wlewach po 300 mg w odstępie dwóch tygodni, przez cały czas trwania leczenia. Wlewy dawki 600 mg podawane pacjentom z RMS i wlewy dawki 2 x 300 mg w PPMS wykazywały spójne profile farmakokinetyczne /farmakodynamiczne.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profile reakcji związanej z wlewem dla każdego podania były również podobne, niezależnie od tego, czy dawka 600 mg była podawana jako pojedynczy wlew 600 mg czy jako dwa wlewy po 300 mg w odstępie dwóch tygodni (patrz punkt 4.8 i 5.2), ale z powodu ogólnie większej liczby podań wlewów w schemacie dawkowania 2 x 300 mg, całkowita liczba reakcji związanych z wlewem była wyższa. Dlatego rekomenduje się, aby po podaniu dawki 1. okrelizumabu podawać w pojedynczym wlewie 600 mg (patrz punkt 4.2), aby zmniejszyć całkowitą liczbę podań wlewów (z równoczesnym profilaktycznym podaniem metyloprednizolonu i leku antyhistaminowego) i reakcji związanych z wlewem. Tabela 5: Plan badania, dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka badania WA25046

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania	Badanie WA25046 ORATORIO (n=732)
Plan badania
Badana populacja	Pacjenci z pierwotnie postępującą postacią stwardnieniarozsianego
Czas trwania badania	Zależny od zdarzeń (Minimum 120 tygodni i 253 zdarzenia potwierdzonej progresji niesprawności)(Mediana czasu obserwacji: Okrelizumab 3,0 lata, Placebo 2,8 lat)
Przebieg choroby w fazie przesiewowej	Wiek 18-55 lat, wynik EDSS 3,0 do 6,5
Grupy leczenia	Grupa A: Okrelizumab 600 mg Grupa B: Placebo, randomizacja 2:1
Charakterystyka wyjściowa	Okrelizumab 600 mg (n=488)	Placebo (n=244)
Średni wiek (lata)	44,7	44,4
Zakres wieku (lata) w momencie włączenia do badania	20 – 56	18 – 56
Rozkład płci (% mężczyzn/%kobiet)	51,4/48,6	49,2/50,8
Średni czas/Mediana czasu trwania choroby od rozpoznania PPMS (lata)	2,9/1,6	2,8/1,3
Średni wynik EDSS	4,7	4,7

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze wyniki skuteczności klinicznej i wyniki dotyczące skuteczności obserwowane w badaniu MRI przedstawiono w Tabeli 6 i na Rycinie 2. Wyniki badania pokazują, że okrelizumab istotnie opóźnia progresję choroby i zmniejsza pogorszanie szybkości chodzenia w porównaniu z placebo. Tabela 6: Najważniejsze kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego w badaniu WA25046 (PPMS).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 3
Punkty końcowe	WA25046 (Oratorio)
Okrelizumab 600 mg (n=488)	Placebo (n=244)
Kliniczne punkty końcowe
Pierwszorzędowy punkty końcowy dotyczący skutecznościOdsetek pacjentów z 12-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności1 (pierwszorzędowy punkt końcowy)Redukcja ryzyka	30,2%	34,0%
24% (p=0,0321)
Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności1	28,3%	32,7%
Redukcja ryzyka	25% (p=0,0365)
Zmiana procentowa w teście szybkości chodu na odcinku 7,5 m od wartości wyjściowej do tygodnia 120.	38,9	55,1
Względna redukcja szybkości pogorszenia czasuchodzenia	29,4% (p=0,0404)
Punkty końcowe mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego
Procentowa zmiana objętości zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych, od wartości wyjściowej do tygodnia 120.	-3,4	7,4
(p<0,0001)
Procentowa zmiana objętości mózgu od tygodnia 24. do tygodnia 120.	-0,902	-1,093
Względna redukcja szybkości utraty objętościmózgu	17,5% (p=0,0206)

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Definiowany jako wzrost o  1,0 punkt od wyjściowego wyniku w skali EDSS u pacjentów z wynikiem wyjściowym wynoszącym 5,5 lub mniej, lub o  0,5, jeżeli wynik wyjściowy jest większy niż 5.5, estymatory Kaplana-Meiera w tygodniu 120 . Rycina 2: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do początku potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującego się przez co najmniej 12 tygodni, gdy początkowe zdarzenie pogorszenia stanu neurologicznego miało miejsce w trakcie podwójnie zaślepionego okresu leczenia (populacja ITT w badaniu WA25046)*

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* U wszystkich pacjentów w tej analizie okres obserwacji trwał przynajmniej 120 tygodni. Analiza pierwotna została przeprowadzona w oparciu o wszystkie odnotowane zdarzenia. Analiza predefiniowanych podgrup o nieokreślonej mocy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego sugeruje, że młodsi pacjenci lub ci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie odnoszą większą korzyść z leczenia niż pacjenci, którzy są starsi i nie mają zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie ≤ 45 lat: HR 0,64 [0,45; 0,92], >45 lat: HR 0,88 [0,62; 1,26]. Pacjenci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia: HR 0,65 [0,40–1,06], pacjenci bez zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia: HR 0,84 [0,62–1,13].

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, analizy post-hoc sugerują, że młodsi pacjenci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia uzyskują lepsze skutki leczenia ≤ 45 lat: HR 0,52 (0,27–1,00); ≤ 46 lat (mediana wieku w badaniu WA25046); HR 0,48 (0,25–0,92); <51 lat: HR 0,53 (0,31–0,89). Analizy post-hoc przeprowadzono w wydłużonym okresie badania z grupą kontrolną (ang. extended controlled period, ECP), obejmującym leczenie metodą podwójnie ślepej próby i około 9 dodatkowych miesięcy obserwacji z grupą kontrolną, po których następowała kontynuacja udziału w otwartej fazie przedłużonej badania (ang. open-label extension, OLE) lub odstawienie badanego leczenia. Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności z wynikiem w skali EDSS ≥7,0 (24W-CDP w skali EDSS ≥7,0, czas do poruszania się na wózku inwalidzkim) wyniósł 9,1% w grupie placebo w porównaniu z 4,8% w grupie otrzymującej okrelizumab w tygodniu 144, co spowodowało 47% redukcję ryzyka w odniesieniu do czasu do poruszania się na wózku inwalidzkim (HR 0,53, [0,31; 0,92]) w okresie ECP.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ wyniki te mają charakter eksploracyjny i obejmują dane po odślepieniu, należy je interpretować z zachowaniem ostrożności. Dodatkowe badanie z krótszym czasem wlewu Bezpieczeństwo stosowania krótszego (2-godzinnego) wlewu okrelizumabu oceniano w prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby, które było badaniem dodatkowym do badania MA30143 (Ensemble) z udziałem pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, nieotrzymujących wcześniej innych terapii modyfikujących przebieg choroby. Pierwszą dawkę okrelizumabu podano w postaci dwóch wlewów po 300 mg (łącznie 600 mg) w odstępie 14 dni. Nie wcześniej niż od drugiej dawki (dawki 2 do 6) pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej konwencjonalny wlew okrelizumabu trwający około 3,5 godziny co 24 tygodnie lub do grupy otrzymującej krótszy wlew okrelizumabu trwający około 2 godzin co 24 tygodnie.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację poddano stratyfikacji ze względu na region oraz dawkę, przy której pacjenci zostali po raz pierwszy przydzieleni losowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z reakcjami związanymi z wlewem, które wystąpiły podczas pierwszego po randomizacji wlewu lub w ciągu 24 godzin po jego zakończeniu. Analizę pierwszorzędową przeprowadzono po randomizacji 580 pacjentów. Odsetek pacjentów z reakcjami związanymi z wlewem, które wystąpiły podczas pierwszego po randomizacji wlewu lub w ciągu 24 godzin po jego zakończeniu wyniósł 24,6% w grupie wlewu o krótszym czasie trwania i 23,1% w grupie wlewu o konwencjonalnym czasie trwania. Różnica między grupami przy stratyfikacji była podobna. Ogółem, dla wszystkich dawek, przy których nastąpiła randomizacja, większość reakcji związanych z wlewem miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, a tylko dwie reakcje związane z wlewem miały nasilenie ciężkie – po jednej ciężkiej reakcji związanej z wlewem w każdej z grup.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie odnotowano zagrażających życiu, śmiertelnych lub ciężkich reakcji związanych z wlewem. Immunogenność Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym (badania WA21092, WA21093 i WA25046) byli badani w wielu punktach czasowych (przed rozpoczęciem leczenia i co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez cały czas trwania badania) na obecność przeciwciał przeciwlekowych. U 12 spośród 1311 (~1%) pacjentów leczonych okrelizumabem odnotowano dodatni wynik obecności przeciwciał przeciwlekowych występujących podczas leczenia, z czego u dwóch pacjentów badania wykazały obecność przeciwciał neutralizujących. Nie można ocenić wpływu przeciwciał przeciwlekowych występujących podczas leczenia na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność z powodu małej częstości występowania przeciwciał przeciwlekowych związanych ze stosowaniem okrelizumabu.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Szczepienia W randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem pacjentów z RMS (n=102), odsetek pacjentów z pozytywną odpowiedzią na szczepionkę przeciwko tężcowi po 8 tygodniach od szczepienia wyniósł 23,9% w grupie okrelizumabu w porównaniu z 54,5% w grupie kontrolnej (nieotrzymującej terapii modyfikującej przebieg choroby, z wyjątkiem interferonu beta). Średnia geometryczna mian przeciwciał przeciwko toksoidowi tężcowemu po 8 tygodniach wyniosła odpowiednio 3,74 i 9,81 IU/ml. Pozytywna odpowiedź na ≥5 serotypów w 23-PPV po 4 tygodniach od szczepienia wyniosła 71,6% w grupie okrelizumabu i 100% w grupie kontrolnej. U pacjentów leczonych okrelizumabem szczepionka przypominająca (13-PCV) podana 4 tygodnie po 23-PPV nie zwiększyła znacząco odpowiedzi na 12 serotypów wspólnych z 23-PPV. Odsetek pacjentów z seroprotekcyjnymi mianami przeciwciał przeciwko pięciu szczepom grypy wahał się w zakresie od 20,0-60,0% i 16,7- 43,8% przed szczepieniem, a 4 tygodnie po szczepieniu odpowiednio od 55,6-80,0% u pacjentów leczonych okrelizumabem i 75,0-97,0% w grupie kontrolnej.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Patrz punkt 4.4 i 4.5. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ocrevus w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę okrelizumabu w badaniach nad stwardnieniem rozsianym opisano za pomocą modelu dwukompartmentowego, z klirensem zależnym od czasu i parametrami farmakokinetycznymi typowymi dla przeciwciała monoklonalnego IgG1. Ekspozycja całkowita (AUC w 24-tygodniowym przedziale dawkowania) była identyczna w przypadku dawki 2 x 300 mg stosowanej w PPMS i dawki 1 x 600 mg w badaniach z RMS, co było spodziewane biorąc pod uwagę fakt, że podano taką samą dawkę. Pole pod krzywą ( ang . area under the curve, AUCτ) po podaniu czwartej dawki 600 mg okrelizumabu wyniosło 3510 µg/ml•doba, a średnie stężenie maksymalne ( ang . maximum concentration, Cmax) wyniosło 212 µg/ml w RMS (infuzja 600 mg) i 141 µg/ml w PPMS (infuzje 300 mg). Wchłanianie Okrelizumab jest podawany we wlewie dożylnym. Dystrybucja Na podstawie farmakokinetyki populacyjnej, szacowana objętość dystrybucji kompartmentu centralnego wyniosła 2,78 l.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość dystrybucji kompartmentu obwodowego i klirens między kompartmentami oszacowano na 2,68 l i 0,294 l/dobę. Metabolizm Nie przeprowadzono bezpośrednich badań metabolizmu okrelizumabu, ponieważ przeciwciała są usuwane głównie na drodze przemian katabolicznych (tj. rozpadu na peptydy i aminokwasy). Eliminacja Stały klirens oszacowano na 0,17 l/dobę, a początkowy klirens zależny od czasu na 0,0489 l/dobę i zmniejszał się on z okresem półtrwania wynoszącym 33 tygodnie. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji okrelizumabu wyniósł 26 dni. Szczególne populacje pacjentów Populacja pediatryczna Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki okrelizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań właściwości farmakokinetycznych okrelizumabu u pacjentów w wieku  55 lat z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań właściwości farmakokinetycznych. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączani do badań klinicznych i nie obserwowano zmian w farmakokinetyce okrelizumabu u tych pacjentów. Brak jest dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań właściwości farmakokinetycznych. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączani do badań klinicznych i nie obserwowano zmian w farmakokinetyce u tych pacjentów. Brak jest dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego i mutagennego działania okrelizumabu. W dwóch badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u małp cynomolgus podawanie okrelizumabu od 20 dnia ciąży co najmniej do porodu wiązało się z występowaniem glomerulopatii, powstawaniem grudek chłonnych w szpiku kostnym, limfoplazmatycznym zapaleniem nerek oraz zmniejszoną masą jąder u potomstwa. Dawki podawane samicom w tych badaniach sprawiły, że maksymalne średnie stężenie w surowicy (Cmax) było 4,5- do 21-krotnie wyższe niż analogiczne stężenie przewidywane w warunkach klinicznych.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano pięć przypadków stanu agonalnego noworodków: jeden przypisywany osłabieniu z powodu przedwczesnych narodzin i towarzyszącego mu oportunistycznego zakażenia bakteryjnego, jeden z powodu zakaźnego zapalenia opon mózgowych i mózgu z zajęciem móżdżku nowonarodzonego osobnika pochodzącego od matki z aktywnym zakażeniem (zapalenie sutka) i trzy z potwierdzeniem żółtaczki i uszkodzenia wątroby, z podejrzeniem etiologii wirusowej, prawdopodobnie poliomawirus. Na przebieg tych pięciu potwierdzonych lub podejrzewanych zakażeń mogła potencjalnie wpłynąć deplecja limfocytów B. U nowonarodzonego potomstwa samic narażonych na okrelizumab zauważono zmniejszoną populację limfocytów B w okresie pourodzeniowym. Mierzalne stężenie okrelizumabu wykrywano w mleku (około 0,2% najniższego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym) w okresie laktacji.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan trójwodny (E 262) Kwas octowy lodowaty Trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 (E 432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem produktów leczniczych wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata Rozcieńczony roztwór do wlewu dożylnego Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2- 8°C, a następnie przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do wlewu należy natychmiast zużyć. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty za czas i warunki przechowywania produktu przed jego użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj c nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2-8°C, a następnie 8 godzin w temperaturze pokojowej, chyba, że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku, gdy infuzja dożylna nie może być ukończona tego samego dnia, pozostałość roztworu należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Fiolki należy przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu w fiolce (bezbarwne szkło typu I). Opakowanie zawiera 1 lub 2 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja rozcieńczania Produkt leczniczy powinien być przygotowywany przez osobę z fachowego personelu medycznego w sposób zapewniający aseptyczność. Nie wstrząsać fiolką. Do przygotowania rozcieńczonego roztworu do wlewu należy użyć jałowej igły i strzykawki.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Nie używać koncentratu, jeśli jest on przebarwiony lub jeśli koncentrat zawiera cząstki stałe (patrz punkt 3). Produkt leczniczy wymaga rozcieńczenia przed podaniem. Roztwory produktu leczniczego przeznaczone do podania dożylnego przygotowuje się przez rozcieńczenie koncentratu w worku infuzyjnym zawierającym izotoniczny roztwór chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (300 mg / 250 ml lub 600 mg / 500 ml), aby uzyskać docelowe stężenie okrelizumabu wynoszące około 1,2 mg/ml. Nie obserwowano niezgodności pomiędzy tym produktem leczniczym a workami infuzyjnymi i zestawami do wlewu dożylnego wykonanymi z polichlorku winylu (PVC) lub poliolefiny (PO). Rozcieńczony roztwór do wlewu należy podać za pomocą zestawu do infuzji wyposażonego w filtr przepływowy o średnicy porów 0,2 lub 0,22  m. Przed rozpoczęciem wlewu dożylnego zawartość worka infuzyjnego powinna osiągnąć temperaturę pokojową.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ocrevus 920 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 920 mg okrelizumabu w 23 ml (40 mg/ml). Okrelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnobrązowego.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego ( ang . relapsing forms of multiple sclerosis, RMS), z aktywną chorobą, definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wczesną pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego ( ang . primary progressive multiple sclerosis, PPMS) ocenianą na podstawie czasu trwania choroby i poziomu niesprawności, a także cech radiologicznych charakterystycznych dla aktywności zapalnej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów neurologicznych. Pierwsze podanie powinno odbyć się w warunkach obserwacji klinicznej z odpowiednim wsparciem medycznym umożliwiającym postępowanie z ciężkimi reakcjami, takimi jak ciężkie reakcje związane ze wstrzyknięciem, reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.4). Premedykacja zapobiegająca reakcjom związanym z wlewem Krótko przed każdym wstrzyknięciem okrelizumabu konieczne jest zastosowanie następujących dwóch rodzajów premedykacji, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia miejscowych i ogólnoustrojowych reakcji na wstrzyknięcie (ang. injection reaction¸ IR):  20 mg deksametazonu doustnie (lub jego odpowiednika)  lek przeciwhistaminowy doustnie (np. desloratadyna lub jej odpowiednik) Dodatkowo można również rozważyć premedykację lekiem przeciwgorączkowym (np.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

paracetamolem) krótko przed każdym podaniem produktu. Dawkowanie Zalecana dawka to 920 mg podawana co 6 miesięcy. Nie ma konieczności dzielenia dawki początkowej lub kolejnych dawek na oddzielne podania. Pomiędzy kolejnymi dawkami okrelizumabu należy zachować odstęp minimum 5 miesięcy. Przerwanie wstrzyknięcia lub zakończenie leczenia w przypadku wystąpienia IR IR zagrażające życiu W przypadku wystąpienia objawów IR zagrażającej życiu, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie. U tych pacjentów należy definitywnie zakończyć leczenie (patrz punkt 4.3). Ciężkie IR Jeśli u pacjenta wystąpi IR o nasileniu ciężkim, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe. Wstrzyknięcie należy dokończyć wyłącznie po ustąpieniu wszystkich objawów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

Opóźnienie przyjęcia dawki lub pominięcie dawki W przypadku pominięcia podania wstrzyknięcia należy podać je tak szybko, jak to możliwe; nie należy czekać do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Pomiędzy dawkami należy zachować odstęp 6 miesięcy (minimum 5 miesięcy). Szczególne populacje pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat Na podstawie dostępnych ograniczonych danych dotyczących dożylnej postaci okrelizumabu (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 55 lat. Pacjenci włączeni do trwających badań klinicznych kontynuują dożylne przyjmowanie dawki 600 mg okrelizumabu co sześć miesięcy po przekroczeniu wieku 55 lat. Stosowanie okrelizumabu w postaci podskórnej nie było badane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (tj. rozpadu na peptydy i aminokwasy), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (a nie metabolizmu wątrobowego), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u dzieci i młodzieży wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Ocrevus 920 mg roztwór do wstrzykiwań nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien zawsze być podawany jako wstrzyknięcie podskórne przez osobę z fachowego personelu medycznego. Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu i upewnić się, że pacjentowi jest podawany lek w odpowiedniej postaci (dożylnej lub podskórnej) i odpowiednią drogą podania, zgodnie z zaleceniem lekarza. Pacjenci mogą rozpocząć leczenie okrelizumabem w postaci dożylnej lub podskórnej, a pacjenci obecnie otrzymujący okrelizumab w postaci dożylnej mogą kontynuować leczenie dożylną postacią okrelizumabu lub zmienić leczenie na Ocrevus 920 mg roztwór do wstrzykiwań. Dawkę 920 mg należy podać we wstrzyknięciu podskórnym w brzuch w ciągu około 10 minut. Zaleca się użycie zestawu do infuzji podskórnej (np. z igłą typu motylek).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

Nie należy podawać pacjentowi objętości rezydualnej pozostającej w zestawie do infuzji podskórnej. Miejsce wstrzyknięcia powinno znajdować się na brzuchu, z wyjątkiem obszaru w promieniu 5 cm od pępka. Wstrzyknięć nigdy nie należy podawać w miejsca, w których skóra jest zaczerwieniona, zasiniaczona, tkliwa lub stwardniała bądź w miejsca ze znamionami lub bliznami. Produkt leczniczy Ocrevus roztwór do wstrzykiwań powinien być zawsze podawany przez osobę z fachowego personelu medycznego. W przypadku pierwszej dawki zaleca się monitorowanie pacjenta po wstrzyknięciu z dostępem do odpowiedniego wsparcia medycznego w celu leczenia ciężkich reakcji, takich jak IR, przez co najmniej jedną godzinę po wstrzyknięciu. W przypadku kolejnych dawek, potrzeba monitorowania po wstrzyknięciu zależy od decyzji lekarza prowadzącego (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca stosowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Trwające aktualnie, czynne zakażenie (patrz punkt 4.4).  Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności (patrz punkt 4.4).  Znane, aktywne nowotwory złośliwe (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii podanego produktu powinny być wyraźnie zapisane w dokumentacji pacjenta. Reakcje na wstrzyknięcie (IR) Leczenie okrelizumabem w postaci podskórnej wiąże się z występowaniem IR, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. Lekarze powinni uprzedzić pacjentów, że IR mogą wystąpić podczas podania leku lub w ciągu 24 godzin po podaniu. Objawy IR częściej zgłaszano po pierwszym wstrzyknięciu. IR mogą być reakcjami miejscowymi lub ogólnoustrojowymi. Częste objawy miejscowych IR występujących w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, ból, obrzęk i świąd. Częste objawy ogólnoustrojowych IR obejmują ból głowy i nudności (patrz punkt 4.8). Krótko przed wstrzyknięciem pacjenci powinni otrzymać premedykację, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia IR (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni pozostawać pod obserwacją przez co najmniej jedną godzinę po podaniu początkowej dawki produktu leczniczego pod kątem wszelkich objawów ciężkiej IR. W czasie podania pierwszej dawki produktu leczniczego należy zapewnić dostęp do odpowiednich środków leczenia ciężkich IR, reakcji nadwrażliwości i (lub) reakcji anafilaktycznych. W przypadku kolejnych dawek, potrzeba monitorowania pacjenta po wstrzyknięciu zależy od decyzji lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia IR można zastosować leczenie objawowe. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy IR zagrażającej życiu, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie. U tych pacjentów należy definitywnie zakończyć leczenie okrelizumabem. Jeśli u pacjenta wystąpi IR o nasileniu ciężkim, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe. Wstrzyknięcie należy dokończyć dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podawanie okrelizumabu w postaci dożylnej wiąże się z występowaniem reakcji związanych z wlewem (ang. infusion-related reactions , IRR), które także mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. IRR mogą mieć postać świądu, wysypki, pokrzywki, rumienia, podrażnienia gardła, bólu jamy ustnej i gardła, duszności, obrzęku gardła lub krtani, zaczerwienienia twarzy, hipotensji, gorączki, zmęczenia, bólu głowy, zawrotów głowy, nudności, częstoskurczu i anafilaksji. Po dożylnym podaniu okrelizumabu zgłaszano ciężkie IRR, z których część wymagała hospitalizacji. Nadwrażliwość może być klinicznie niemożliwa do odróżnienia od IR lub IRR w odniesieniu do objawów. W przypadku podejrzewania reakcji nadwrażliwości, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać i nie wznawiać (patrz „Reakcje nadwrażliwości” poniżej). Reakcje nadwrażliwości Może również wystąpić reakcja nadwrażliwości (ostra reakcja alergiczna na produkt leczniczy).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ostre reakcje nadwrażliwości typu 1 (IgE-zależne) mogą być klinicznie niemożliwe do odróżnienia od objawów reakcji na wstrzyknięcie. Reakcja nadwrażliwości może rozwinąć się w trakcie każdego podania leku, chociaż zazwyczaj nie występuje w trakcie pierwszego podania. Jeżeli w trakcie kolejnych podań wystąpią objawy cięższe niż poprzednio lub jeśli wystąpią nowe ciężkie objawy, należy założyć podejrzenie wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Nie należy stosować leczenia u pacjentów ze znaną nadwrażliwością IgE- zależną na okrelizumab lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt 4.3). Zakażenie Podawanie okrelizumabu musi być opóźnione u pacjentów z aktywnym zakażeniem do czasu ustąpienia tego zakażenia. Zaleca się ocenę stanu układu immunologicznego pacjenta przed podaniem produktu leczniczego, ponieważ pacjenci z ciężkim obniżeniem odporności (np. z limfopenią, neutropenią, hipogammaglobulinemią) nie powinni być leczeni (patrz punkty 4.3 i 4.8).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Całkowity odsetek pacjentów, u których wystąpiło ciężkie zakażenie był podobny, jak po podaniu produktów porównywanych w badaniach z okrelizumabem w postaci dożylnej (patrz punkt 4.8). Częstość występowania zakażeń stopnia 4. (zagrażających życiu) i stopnia 5. (śmiertelnych) była niska we wszystkich grupach poddanych leczeniu, jednak w przypadku PPMS częstość występowania zakażeń zagrażających życiu (1,6% w porównaniu z 0,4%) i śmiertelnych (0,6% w porównaniu z 0%) była większa po zastosowaniu okrelizumabu w postaci dożylnej niż placebo. Wszystkie zakażenia zagrażające życiu ustąpiły bez konieczności zaprzestania podawania okrelizumabu. W PPMS, pacjenci z trudnościami w przełykaniu podlegają wyższemu ryzyku aspiracyjnego zapalenia płuc. Leczenie okrelizumabem może dodatkowo zwiększać ryzyko ciężkiego zapalenia płuc u tych pacjentów. Lekarze powinni podjąć niezwłoczne działania w przypadku pacjentów z objawami zapalenia płuc.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Zakażenie wirusem Johna Cunninghama (JCV) powodującym PML obserwowano bardzo rzadko u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20, w tym okrelizumabem i było ono przeważnie związane z czynnikami ryzyka (populacja pacjentów np. z limfopenią, w podeszłym wieku, politerapia lekami immunosupresyjnymi). Lekarze powinni zachować czujność wobec wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów PML, do których należą wszelkie nowe objawy lub nasilenie już istniejących przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych, ponieważ mogą one przypominać stwardnienie rozsiane. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie okrelizumabu. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny, w tym wykonanie badania rezonansem magnetycznym (MRI), najlepiej z kontrastem (wynik należy porównać z wynikiem sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo- rdzeniowego w kierunku obecności kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) JCV oraz powtarzane badania neurologiczne.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli rozpoznanie PML zostanie potwierdzone, leczenie należy przerwać i nie wznawiać. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B ( ang . hepatitis B virus – HBV), w niektórych przypadkach prowadząca do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu, była zgłaszana u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjentów z czynnym wirusem HBV (tj. aktywne zakażenie potwierdzone dodatnimi wynikami badań na obecność antygenu powierzchniowego wirusa HBV (HBsAg) i przeciwciał anty-HB) nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3). Pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych (tj. ujemny wynik HbsAg i dodatni wynik przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa HBV (HbcAg +), nosiciele HBV (obecność antygenu powierzchniowego, HbsAg+) należy skonsultować przez specjalistów chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów tych należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B. Późna neutropenia Zgłaszano przypadki neutropenii o późnym początku występującej po co najmniej 4 tygodniach od podania ostatniego dożylnego wlewu okrelizumabu (patrz punkt 4.8). Chociaż niektóre przypadki miały nasilenie stopnia 3. Lub 4., większość przypadków była stopnia 1. Lub 2. U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zakażenia zaleca się oznaczanie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną liczbę nowotworów złośliwych (w tym raka piersi) u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej, w porównaniu z grupami kontrolnymi. Zapadalność mieściła się w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Pacjentów ze znanym aktywnym nowotworem złośliwym nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych oraz u pacjentów, którzy są aktywnie monitorowani ze względu na ryzyko nawrotu nowotworu złośliwego. Pacjenci powinni poddać się standardowym badaniom przesiewowym w kierunku raka piersi, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. W kontrolowanym okresie badań klinicznych z dożylną postacią okrelizumabu częstość występowania nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry była niska i nie stwierdzono braku równowagi pomiędzy grupami terapeutycznymi. Wzrost zapadalności obserwowano pomiędzy 3. A 4. Rokiem leczenia ze względu na raka podstawnokomórkowego, czego nie obserwowano w kolejnych latach. Zapadalność mieściła się w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności nie mogą otrzymywać leczenia do czasu ustąpienia tego stanu (patrz punkt 4.3). W innych chorobach autoimmunologicznych stosowanie okrelizumabu jednocześnie z lekami immunosupresyjnymi (np. przewlekłe podawanie kortykosteroidów, niebiologicznych i biologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby ( ang . biologic disease-modifying antirheumatic drugs – DMARDS), mykofenolanu mofetylu, cyklofosfamidu, azatiopryny) powodowało zwiększenie przypadków ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Zakażenia obejmowały m.in. atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenia płuc w przebiegu ospy wietrznej, gruźlicę, histoplazmozę. W rzadkich przypadkach niektóre z tych zakażeń były śmiertelne.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W analizie eksploracyjnej zidentyfikowano następujące czynniki związane z ryzykiem ciężkich zakażeń: wyższe niż rekomendowane w stwardnieniu rozsianym dawki okrelizumabu, inne choroby współistniejące i przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych/kortykosteroidów. Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych w skojarzeniu z okrelizumabem, poza kortykosteroidami w objawowym leczeniu rzutów. Wiedza o tym, czy jednoczesne stosowanie steroidów w objawowym leczeniu rzutów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń w praktyce klinicznej, jest ograniczona. W badaniach rejestracyjnych z zastosowaniem dożylnej postaci okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym podawanie kortykosteroidów w leczeniu rzutu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego zakażenia. Rozpoczynając podawanie okrelizumabu po leczeniu immunosupresyjnym lub rozpoczynając leczenie immunosupresyjne po leczeniu okrelizumabem należy wziąć pod uwagę prawdopodobieństwo nakładania się efektów farmakodynamicznych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność przepisując okrelizumab, biorąc pod uwagę farmakodynamikę innych leków modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego. Szczepienia Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia i podawanie szczepionek zawierających żywe lub żywe atenuowane wirusy nie jest rekomendowane w trakcie leczenia oraz do czasu odnowy limfocytów B. W badaniach klinicznych mediana czasu do odnowy limfocytów B wyniosła 72 tygodnie (patrz punkt 5.1). W randomizowanym otwartym badaniu pacjenci z RMS leczeni dożylnie okrelizumabem byli w stanie zwiększyć odpowiedzi humoralne, choć były one słabsze, na toksoid tężcowy, 23-walentną polisacharydową szczepionkę przeciwko pneumokokom (23-PPV) ze szczepionką przypominającą lub bez niej, neoantygen hemocyjaniny (ang. keyhole limpet hemocyanin – KLH) i szczepionki przeciwko grypie sezonowej (patrz punkt 4.5 i 5.1).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się szczepienie pacjentów leczonych okrelizumabem inaktywowanymi szczepionkami przeciwko grypie sezonowej. Lekarze powinni sprawdzać status szczepień pacjentów, u których rozważają leczenie okrelizumabem. Pacjenci, którzy wymagają podania szczepionek powinni ukończyć szczepienia przynajmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia okrelizumabem. Narażenie in utero na okrelizumab a szczepienie noworodków i niemowląt szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi Ze względu na potencjalną deplecję limfocytów B u niemowląt matek, które były narażone na działanie okrelizumabu w okresie ciąży, zaleca się, by szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były opóźnione do czasu powrotu liczby limfocytów B do normy; z tego względu zaleca się pomiar liczby CD19-dodatnich limfocytów B u noworodków i niemowląt przed szczepieniem.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by wszystkie szczepienia inne niż szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były podawane zgodnie z lokalnie obowiązującym kalendarzem szczepień oraz należy rozważyć oznaczanie miana odpowiedzi na szczepienie, aby sprawdzić, czy u danej osoby wzrosła ochronna odpowiedź immunologiczna, ponieważ skuteczność szczepienia może być zmniejszona. Bezpieczeństwo i termin szczepienia należy omówić z lekarzem prowadzącym niemowlę. (patrz punkt 4.6). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji, ponieważ nie przewiduje się wystąpienia żadnych interakcji za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów. Szczepienia Nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia okrelizumabem. Dostępne są dane o wpływie toksoidu tężcowego, 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom, neoantygenu KLH i szczepionki przeciwko grypie sezonowej na pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej (patrz punkt 4.4 i 5.1). W okresie 2 lat od zakończenia dożylnego leczenia okrelizumabem odsetek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciwko S. pneumoniae , śwince, różyczce i ospie wietrznej był podobny do wartości wyjściowych.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Interakcje

Leki immunosupresyjne Nie zaleca się stosowania innych terapii immunosupresyjnych jednocześnie z okrelizumabem, z wyjątkiem kortykosteroidów podawanych w objawowym leczeniu rzutów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję w trakcie leczenia okrelizumabem oraz przez 12 miesięcy od ostatniego podania dawki okrelizumabu. Ciąża Dane na temat stosowania okrelizumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Okrelizumab jest immunoglobuliną G (IgG). Wiadomo, że IgG przenika przez barierę łożyskową. Należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi noworodków i niemowląt, których matki w trakcie życia płodowego tych dzieci były narażone na okrelizumab. Nie gromadzono danych o liczbie limfocytów B u niemowląt narażonych na działanie okrelizumabu, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u noworodków i niemowląt jest nieznany (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej oraz limfocytopenii u niemowląt kobiet poddanych ekspozycji na inne przeciwciała anty-CD20 w okresie ciąży.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Deplecję limfocytów B in utero wykryto także w badaniach na zwierzętach. Badania na zwierzętach (toksyczność dla zarodka i płodu) nie wykazały działania teratogennego. W badaniach nad rozwojem w okresie przed- i pourodzeniowym obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Należy unikać stosowania okrelizumabu w okresie ciąży, chyba, że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy okrelizumab lub metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych, toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie okrelizumabu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy doradzić kobietom przerwanie karmienia piersią w czasie leczenia. Płodność Dane przedkliniczne nie wykazują wyraźnego ryzyka dla ludzi na podstawie badań płodności samców i samic małp cynomolgus poddanych ekspozycji na okrelizumab.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ocrevus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najważniejszymi i najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcje związane z wlewem(34,3%, 40,1% odpowiednio w RMS i PPMS) oraz zakażenia (58,5%, 72,2% odpowiednio w RMS i PPMS) (patrz punkt 4.4). Obserwowany profil bezpieczeństwa stosowania produktu Ocrevus roztwór do wstrzykiwań był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa okrelizumabu podawanego dożylnie, przedstawionym w Tabeli 1 poniżej, z wyjątkiem bardzo częstego działania niepożądanego IR. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z okrelizumabem w postaci dożylnej i pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. Te działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania określano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się częstością. Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRAKlasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Częstośćnieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, grypa	Zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie układu oddechowego, zakażenie wirusowe, półpasiec,zapalenie spojówek,zapalenie tkanki łącznej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Neutropenia	Neutropenia o późnym początku3
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia		Kaszel, nieżyt błony śluzowej nosa
Badania diagnostyczne	Zmniejszone stężenie immunoglobuliny M we krwi	Zmniejszone stężenie immunoglobuliny G we krwi
Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegach	Reakcje związane zwlewem1, reakcja nawstrzyknięcie2,3

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

1 Obserwowane tylko w zbiorczej puli danych dotyczących okrelizumabu w postaci dożylnej. 2. Obserwowane w badaniu spoza puli danych dotyczących okrelizumabu w postaci dożylnej (związane z podaniem podskórnym). 3. Obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje na wstrzyknięcie Na podstawie obserwowanych objawów, IR zostały sklasyfikowane jako ogólnoustrojowe IR i miejscowe IR. W badaniu OCARINA II 118 pacjentów (nieleczonych wcześniej okrelizumabem) otrzymało pierwsze wstrzyknięcie produktu. Najczęstszymi objawami zgłaszanymi w przypadku ogólnoustrojowych IR i miejscowych IR były: ból głowy (2,5%), nudności (1,7%), rumień w miejscu wstrzyknięcia (29,7%), ból w miejscu wstrzyknięcia (14,4%), opuchnięcie w miejscu wstrzyknięcia (8,5%) i świąd w miejscu wstrzyknięcia (6,8%). IR wystąpiły u 48,3% tych pacjentów po pierwszym wstrzyknięciu leku.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Spośród 118 pacjentów u odpowiednio 11,0% i 45,8% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie ogólnoustrojowych IR i miejscowych IR. Wśród pacjentów z IR, u większości (82,5%) IR wystąpiło w ciągu 24 godzin po zakończeniu wstrzyknięcia w porównaniu z występowaniem zdarzeń podczas wstrzyknięcia. Wszystkie IR nie były ciężkie, a ich nasilenie było łagodne (71,9%) lub umiarkowane (28,1%) Mediana czasu trwania IR wyniosła 3 dni w przypadku ogólnoustrojowych IR i 4 dni w przypadku miejscowych IR. U wszystkich pacjentów IR ustąpiły, a 26,3% pacjentów wymagało leczenia objawowego. W badaniu OCARINA I 125 pacjentów otrzymało jedno lub więcej podskórnych wstrzyknięć okrelizumabu w dawce 1200 mg. Spośród 125 pacjentów, którzy otrzymali pierwsze wstrzyknięcie, u 16,0% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie ogólnoustrojowej IR, a u 64,0% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie miejscowej IR.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Spośród 104 pacjentów, którzy otrzymali drugie wstrzyknięcie, częstość występowania ogólnoustrojowych IR i miejscowych IR zmniejszyła się odpowiednio do 7.7% i 37,5%. W przypadku pierwszego wstrzyknięcia wszystkie IR nie były ciężkie i wszystkie z wyjątkiem jednej miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W przypadku drugiego wstrzyknięcia wszystkie IR nie były ciężkie i miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. Odpowiednio 21,2% i 17,9% pacjentów z IR wymagało leczenia objawowego po pierwszym i drugim wstrzyknięciu. Podawanie okrelizumabu w postaci dożylnej wiąże się z występowaniem reakcji związanych z wlewem (IRR), które także mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. IRR mogą mieć postać świądu, wysypki, pokrzywki, rumienia, podrażnienia gardła, bólu jamy ustnej i gardła, duszności, obrzęku gardła lub krtani, zaczerwienienia twarzy, hipotensji, gorączki, zmęczenia, bólu głowy, zawrotów głowy, nudności, częstoskurczu i anafilaksji.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Po dożylnym podaniu okrelizumabu zgłaszano ciężkie IRR, z których część wymagała hospitalizacji. Zakażenie W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, u pacjentów z RMS zakażenia wystąpiły u 58,5% pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 52,5% pacjentów otrzymujących interferon beta 1a. Ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,3% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 2,9% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów z PPMS zakażenia wystąpiły u 72,2% pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 69,9% pacjentów otrzymujących placebo. Poważne zakażenia wystąpiły u 6,2% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 6,7% pacjentów przyjmujących placebo. Wszyscy pacjenci przeszli na ocrelizumab w postaci dożylnej podczas fazy otwartej w obu rejestracyjnych badaniach RMS i PPMS z dożylną postacią okrelizumabu.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie częstości występowania poważnych zakażeń było obserwowane u pacjentów z RMS pomiędzy 2. a 3. rokiem, ale nie w kolejnych latach. Nie obserwowano takiego zwiększenia u pacjentów z PPMS. Zakażenia układu oddechowego Odsetek zakażeń układu oddechowego był wyższy wśród pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej niż w grupach pacjentów przyjmujących interferon beta-1a i placebo. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z RMS zakażenie górnych dróg oddechowych wystąpiło u 39,9% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i u 33,2% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a, natomiast zakażenie dolnych dróg oddechowych wystąpiło u 7,5% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i 5,2% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z PPMS zakażenie górnych dróg oddechowych wystąpiło u 48,8% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i u 42,7% pacjentów przyjmujących placebo, natomiast zakażenie dolnych dróg oddechowych wystąpiło u 9,9% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i 9,2% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Zakażenia układu oddechowego zgłaszane u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej były głównie łagodne do umiarkowanych (80–90 %). Opryszczka W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (RMS) zakażenia wirusem opryszczki były zgłaszane częściej u pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej niż u pacjentów przyjmujących interferon beta-1a i obejmowały one półpasiec (2,1% w porównaniu z 1%), opryszczkę zwykłą (0,7 % w porównaniu z 0,1 %), opryszczkę jamy ustnej (3% w porównaniu z 2,2%), opryszczkę narządów płciowych (0,1% w porównaniu z 0%) i zakażenie wirusem opryszczki (0,1% w porównaniu z 0%). Wszystkie zakażenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, oprócz jednego zdarzenia w stopniu 3., zakażenia ustępowały po zastosowaniu standardowego leczenia.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PPMS) wyższy odsetek pacjentów z opryszczką jamy ustnej (2,7% w porównaniu z 0,8%) obserwowano w grupie przyjmującej okrelizumab w postaci dożylnej. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Immunoglobuliny Leczenie okrelizumabem prowadziło do spadku całkowitego stężenia immunoglobulin w kontrolowanym okresie badań z okrelizumabem w postaci dożylnej, wynikającego głównie ze spadku miana IgM. Dane z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy zmniejszonym stężeniem IgG (a w mniejszym stopniu także IgM lub IgA) a ciężkimi zakażeniami. Limfocyty W RMS zmniejszenie liczby limfocytów < DGN (dolnej granicy normy) było obserwowane u 20,7% pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 32,6% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

W PPMS zmniejszenie liczby limfocytów < DGN było obserwowane u 26,3% pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej w porównaniu z 11,7% pacjentów otrzymujących placebo. Większość tych spadków zgłaszanych u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej miała nasilenie stopnia 1. (< DGN – 800 komórek/mm 3 ) i 2. (pomiędzy 500 a 800 komórek/mm 3 ). U około 1% pacjentów z grupy otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej wystąpiła limfopenia stopnia 3. (pomiędzy 200 a 500 komórek/mm 3 ). U żadnego pacjenta nie zgłoszono limfopenii stopnia 4. (< 200 komórek/mm 3 ). Podczas epizodów potwierdzonego spadku całkowitej liczby limfocytów u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkich zakażeń. Liczba ciężkich zakażeń była zbyt mała, by wyciągnąć jednoznaczne wnioski.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Neutrofile W okresie leczenia kontrolowanego substancją czynną (RMS) spadek liczby neutrofilów poniżej dolnej granicy normy obserwowano u 14,7% pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej w porównaniu z 40,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PPMS ) odsetek pacjentów ze zmniejszoną liczbą neutrofilów był wyższy w grupie otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej (12,9%) niż w grupie przyjmującej placebo (10,0%); wśród tych osób neutropenia stopnia 2. lub wyższego występowała u większego odsetka pacjentów (4,3%) z grupy otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 1,3% w grupie placebo; u około 1% pacjentów z grupy otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej wystąpiła neutropenia stopnia 4. w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Większość przypadków zmniejszenia liczby neutrofilów była przemijająca (zdarzenie obserwowane jednorazowo u danego pacjenta leczonego okrelizumabem) i miała nasilenie stopnia 1. (pomiędzy < DGN a 1500 komórek/mm 3 ) i 2. (pomiędzy 1000 a 1500 komórek/mm 3 ). Ogółem, neutropenia stopnia 3. lub 4. wystąpiła u około 1% pacjentów z grupy leczonej okrelizumabem w postaci dożylnej. Jeden pacjent z neutropenią stopnia 3. (pomiędzy 500 a 1000 komórek/mm 3 ) i jeden pacjent z neutropenią stopnia 4. (< 500 komórek/mm 3 ) wymagał specjalnego leczenia czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów; pacjenci ci kontynuowali leczenie okrelizumabem po tym epizodzie. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu okrelizumabu (patrz punkt 4.4). Inne Jeden pacjent, który otrzymał okrelizumab dożylnie w dawce 2000 mg, zmarł z powodu zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej ( ang.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

systemic inflammatory response syndrome, SIRS) o nieznanej etiologii po wykonaniu badania obrazowego metodą rezonansu magnetycznego (MRI) 12 tygodni po ostatniej infuzji; do wystąpienia SIRS mogła przyczynić się reakcja rzekomoanafilaktyczna na środek kontrastowy z gadolinem stosowany w MRI. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Istnieje ograniczone doświadczenie z badań klinicznych dotyczące podania dawek wyższych niż zatwierdzona dawka okrelizumabu. Do chwili obecnej najwyższa dawka, jaką badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wynosi 2000 mg i została podana w dwóch infuzjach dożylnych po 1000 mg w odstępie 2 tygodni (badanie fazy II nad optymalną dawką w leczeniu RRMS) i 1200 mg, podana we wstrzyknięciu podskórnym (badanie fazy Ib nad ustaleniem optymalnej dawki). Działania niepożądane były spójne z profilem bezpieczeństwa stosowania opisanym w rejestracyjnych badaniach klinicznych. Brak jest swoistego antidotum w przypadku przedawkowania; należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie i obserwować pacjenta pod kątem reakcji na wstrzyknięcie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L04AG08. Mechanizm działania Okrelizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które jest selektywnie skierowane przeciwko limfocytom B z ekspresją antygenu CD20. CD20 jest powierzchniowym antygenem znajdującym się na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, który nie podlega ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych i komórkach plazmatycznych. Dokładny mechanizm odpowiedzialny za terapeutyczne działanie okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni wyjaśniony, ale zakłada się, że obejmuje on immunomodulację poprzez zmniejszenie liczby i pogorszenie funkcjonowania limfocytom B z ekspresją antygenu CD20. Po połączeniu się z powierzchnią komórki, okrelizumab wybiórczo usuwa limfocyty B z ekspresją antygenu CD20 w mechanizmie fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał ( ang .

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

antibody- dependent cellular phagocytosis – ADCP), cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał ( ang . antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC), cytotoksyczności zależnej od dopełniacza ( ang . complement-dependent cytotoxicity – CDC) i apoptozy. Zdolność odnowy limfocytów B i wcześniejszej odporności humoralnej zostają zachowane. Ponadto, odporność wrodzona i całkowita liczba limfocytów T nie są zmienione. Okrelizumab w postaci do podawania podskórnego zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym stosowany w celu zwiększenia dyspersji i wchłaniania złożonych substancji czynnych podawanych podskórnie. Działanie farmakodynamiczne Leczenie okrelizumabem prowadzi do szybkiej deplecji limfocytów B CD19+ we krwi w ciągu 14 dni po leczeniu (pierwszy punkt czasowy oceny), co stanowi oczekiwane działanie farmakologiczne. Działanie takie utrzymywało się przez cały okres leczenia okrelizumabem w postaci dożylnej.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do ustalenia liczby limfocytów B wykorzystuje się CD19, ponieważ obecność okrelizumabu zaburza rozpoznawanie CD20 w badaniu. W badaniach III fazy, pomiędzy poszczególnymi dawkami okrelizumabu podawanego dożylnie odnowę limfocytów B (powyżej dolnej granicy normy lub wartości wyjściowych) obserwowano u nie więcej niż 5% pacjentów w przynajmniej jednym punkcie czasowym. Zakres i czas trwania deplecji limfocytów B był spójny w badaniach z udziałem pacjentów z PPMS i RMS. Najdłuższy okres obserwacji po ostatnim podaniu wlewu dożylnego (badanie II fazy WA21493, n=51) wskazuje, że mediana czasu do odnowy limfocytów B (powrót do wartości wyjściowych / dolnej granicy normy, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej) wyniosła 72 tygodnie (zakres 27 – 175 tygodni). U 90% wszystkich pacjentów powrót liczby limfocytów B do dolnej granicy normy lub do wartości początkowych nastąpił w ciągu około dwóch i pół roku od podania ostatniej infuzji.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Postać podskórna OCARINA II Badanie CN42097 (OCARINA II) było wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniem prowadzonym w grupach równoległych w celu oceny farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa stosowania, immunogenności oraz radiologicznych i klinicznych efektów działania okrelizumabu w postaci podskórnej w porównaniu z okrelizumabem podawanym dożylnie u pacjentów z RMS lub PPMS. Badanie OCARINA II zostało tak zaprojektowane, aby wykazać przynajmniej równoważność leczenia okrelizumabem w postaci podskórnej w porównaniu z dożylnym okrelizumabem w oparciu o pierwszorzędowy punkt końcowy farmakokinetyki czyli pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) do tygodnia 12. włącznie po wstrzyknięciu/wlewie (AUC w1-12 ). Łącznie 236 pacjentów z RMS lub PPMS (213 pacjentów z RMS, 23 pacjentów z PPMS) zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy leczenia postacią podskórną lub do grupy leczenia postacią dożylną.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie leczenia kontrolowanego (od dnia 0. do tygodnia 24) pacjenci otrzymywali pojedyncze wstrzyknięcie podskórne dawki 920 mg w dniu 1. badania lub dwie infuzje dożylne po 300 mg w dniu 1. i w dniu 14. badania. Po zakończeniu okresu leczenia kontrolowanego wszyscy pacjenci mieli możliwość otrzymania dalszych podskórnych wstrzyknięć okrelizumabu w dawce 920 mg w tygodniach 24. i 48. (odpowiednio dawka 2. i 3.). Pacjenci byli wykluczeni z badania, jeśli wcześniej otrzymywali leczenie przeciwciałami anty-CD20 w okresie ostatnich 24 miesięcy, w tym okrelizumabem. W chwili kwalifikacji do badania pacjenci byli w wieku 18-65 lat, z EDSS od 0 do 6,5. Dane demograficzne były podobne, a charakterystyka wyjściowa była dobrze wyważona pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi. Średni wiek wynosił 39,9 roku w grupie leczonej postacią podskórną i 40,0 lat w grupie leczonej postacią dożylną.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej postacią podskórną 34,7% pacjentów stanowili mężczyźni, a w grupie leczonej postacią dożylną było to 40,7%. Średnia/mediana czasu od rozpoznania SM wyniosła 5.70/3,10 roku w grupie leczonej postacią podskórną oraz 4,78/2,35 roku w grupie leczonej postacią dożylną. Przynajmniej równoważność ekspozycji na okrelizumab po podaniu okrelizumabu w postaci podskórnej w dawce 920 mg w porównaniu z dożylnym podaniem okrelizumabu w dawce 600 mg wykazano w oparciu o pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący farmakokinetyki, czyli AUC do tygodnia 12. włącznie (AUC w1-12 ) po wstrzyknięciu (patrz punkt 5.2.). Postać dożylna Rzutowe postacie stwardnienia rozsianego (RMS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, podwójnie maskowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (WA21092 i WA21093), prowadzonych według takiego samego planu, z udziałem pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (według kryteriów McDonalda z 2010 r.) potwierdzoną aktywnością choroby (definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych) w ciągu ostatnich dwóch lat.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Plan badania i wyjściową charakterystykę badanej populacji przedstawiono w Tabeli 2. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka badanej populacji były dobrze wyważone w obu grupach leczenia. Pacjenci przyjmujący okrelizumab (Grupa A) otrzymywali dawkę 600 mg co 6 miesięcy (Dawka 1.: 2 wlewy dożylne po 300 mg, podane w odstępie dwóch tygodni, kolejne dawki podano w pojedynczym wlewie dożylnym 600 mg). Pacjentom w Grupie B podawano interferon beta- 1a w dawce 44 µg we wstrzyknięciach podskórnych 3 razy w tygodniu. Tabela 2: Plan badania, charakterystyka demograficzna i wyjściowa pacjentów.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2
Nazwa badania	WA21092 (OPERA I) (n=821)	WA21093 (OPERA II) (n=835)
Plan badania
Populacja badania	Pacjenci z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego
Historia choroby w fazie przesiewowej	Przynajmniej dwa rzuty w ciągu ostatnich dwóch lat lub jeden rzut w minionym roku; wynik EDSS* pomiędzy 0 a 5,5 włącznie
Czas trwania badania	2 lata
Grupy leczenia	Grupa A: Okrelizumab 600 mgGrupa B: interferon beta-1a 44 µg podskórnie (IFN)
Charakterystyka wyjściowa	Okrelizumab 600 mg (n=410)	IFN44 µg (n=411)	Okrelizumab600 mg (n=417)	IFN44 µg (n=418)
Średni wiek (lata)	37,1	36,9	37,2	37,4
Zakres wieku (lata) w chwiliwłączenia do badania	18 – 56	18 – 55	18 – 55	18 – 55
Rozkład płci (% mężczyzn/%kobiet)	34,1/65,9	33,8/66,2	35,0/65,0	33,0/67,0
Średni czas/Mediana czasu trwania choroby od rozpoznania (lata)	3,82/1,53	3,71/1,57	4,15/2,10	4,13/1,84
Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami modyfikującymi przebieg choroby (%)**	73,4	71,0	72,7	74,9
Średnia liczba rzutów wostatnim roku	1,31	1,33	1,32	1,34
Odsetek pacjentów ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniającymi się po gadolinie	42,5	38,1	39,0	41,4
Średni wynik w skali EDSS*	2,82	2,71	2,73	2,79

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* ang . Expanded Disability Status Scale, rozszerzona skala niesprawności ruchowej ** Pacjenci nieleczeni lekiem modyfikującym przebieg choroby (ang. disease-modifying therapy, DMT) w okresie 2 lat przed randomizacją . W Tabeli 3 i na Rycinie 1 przedstawiono najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności klinicznej i wyniki dotyczące skuteczności widoczne w badaniu rezonansem magnetycznym. Wyniki omówionych badań wykazują, że okrelizumab istotnie hamuje rzuty choroby, zmniejsza subkliniczną aktywność choroby ocenianą w badaniu rezonansem magnetycznym oraz hamuje postęp choroby w porównaniu z interferonem beta-1a podawanym podskórnie w dawce 44 µg. Tabela 3: Najważniejsze kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe oceniane w MRI w badaniach WA21092 i WA21093 (RMS).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	Badanie 1: WA21092 (OPERA I)	Badanie 2: WA21093 (OPERA II)
Okrelizumab 600 mg (n=410)	IFN44 µg(n=411)	Okrelizumab 600 mg (n=417)	IFN44 µg(n=418)
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (ARR) (pierwszorzędowy punkt końcowy)8	0,156	0,292	0,155	0,290
Względna redukcja	46 % (p<0,0001)	47 % (p<0,0001)
Odsetek pacjentów z 12-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności3Redukcja ryzyka (analiza zbiorcza1) Redukcja ryzyka (poszczególne badania2)	9,8% Okrelizumab w porównaniu z 15,2% IFN40% (p=0,0006)7
43 % (p=0,0139)7	37 % (p=0,0169)7
Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności (CDP)3Redukcja ryzyka (analiza zbiorcza1) Redukcja ryzyka (poszczególne badania2)	7,6% Okrelizumab w porównaniu z 12,0% IFN 40% (p=0.0025)7
43 % (p=0,0278)7	37 % (p=0,0370)7
Odsetek pacjentów z przynajmniej 12-tygodniową potwierdzoną poprawą w zakresie niesprawności4	20,7% Okrelizumab w porównaniu z 15,6% IFN
Względny wzrost (analiza zbiorcza1) Względny wzrost (poszczególne badania2)	33% (p=0,0194)
61% (p=0,0106)	14% (p=0,4019)
Odsetek pacjentów bez rzutów choroby po 96 tygodniach2	80,4%	66,7%	78,9%	64,3%
(p<0,0001)	(p<0,0001)
Odsetek pacjentów z brakiem aktywności choroby(NEDA)5	48%	29%	48%	25%
Względny wzrost2	64% (p<0,0001)	89% (p<0,0001)
Punkty końcowe mierzone za pomocą MRI
Średnia liczba zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie na jedno badanie MRI	0,016	0,286	0,021	0,416
Względna redukcja	94% (p<0,0001)	95% (p<0,0001)
Średnia liczba nowych i (lub) powiększających się zmianhiperintensywnych w obrazach T2-zależnych na jedno	0,323	1,413	0,325	1,904
Względna redukcja	77% (p<0,0001)	83% (p<0,0001)
Zmiana procentowa objętości mózgu od tygodnia 24. dotygodnia 96.	-0,572	-0,741	-0,638	-0,750
Względna redukcja utraty objętości mózgu	22,8% (p=0,0042)6	14,9% (p=0,0900)

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Dane zebrane prospektywnie z Badania 1 i 2 2. Niekonfirmacyjna analiza wartości p; nie jest częścią predefiniowanej hierarchii testowania 3. CDP definiowana jako wzrost o  1,0 punkt w stosunku do wyjściowego wyniku w skali EDSS dla pacjentów z wynikiem wyjściowym 5,5 lub niższym, lub  0,5, jeżeli wynik wyjściowy jest wyższy niż 5,5, estymatory Kaplana- Meiera w tygodniu 96. 4. Definiowany jako spadek o  1,0 punkt w stosunku do wyjściowego wyniku w skali EDSS dla pacjentów z wyjściowym wynikiem w skali EDSS  2 i  5,5 lub  0,5, gdy wynik wyjściowy wynosi > 5,5. Pacjenci z wynikiem wyjściowym < 2 nie zostali uwzględnieni w analizie. 5. NEDA definiowany jako brak rzutów zgodnych z definicją w protokole, 12-tygodniowej CDP i wszelkiej aktywność widocznej w badaniu MRI (zmiany w obrazach T1-zależnych podlegających wzmocnieniu po gadolinie bądź nowe lub powiększające się zmiany w obrazach T2-zależnych) w całym 96-tygodniowym okresie leczenia.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik analizy eksploracyjnej obejmuje całą populację zgodną z intencją leczenia ( ang . intent-to-treat, ITT). 6 Niekonfirmacyjna wartość p; procedura hierarchicznego testowania zakończona przed osiągnięciem punktu końcowego. 7. Log-rank test 8. Potwierdzone rzuty (którym towarzyszyła klinicznie istotna zmiana w EDSS). Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do początku potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującej się przez przynajmniej 12 tygodni, gdy początkowe zdarzenie pogorszenia stanu neurologicznego miało miejsce w trakcie okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby (zbiorcza populacja ITT w badaniach WA21092 i WA21093)*

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Predefiniowana analiza zbiorcza badań WA21092 i WA21093. Wyniki predefiniowanych analiz zbiorczych czasu do wystąpienia potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującej się przez przynajmniej 12 tygodni (40% redukcja ryzyka w grupie leczonej okrelizumabem w porównaniu z interferonem beta-1a (p=0,0006) były w wysokim stopniu spójne z wynikami utrzymującymi się przez przynajmniej 24 tygodnie (40% redukcja ryzyka w grupie leczonej okrelizumabem w porównaniu z interferonem beta-1a, p=0,0025). Do badań włączano pacjentów z aktywną chorobą. Do populacji badanej należeli zarówno pacjenci nieotrzymujący wcześniej aktywnego leczenia, jak i pacjenci wcześniej leczeni z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie, co definiowano na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych. Analiza populacji pacjentów różniących się wyjściową aktywnością choroby, w tym pacjentów z aktywną i wysoce aktywną chorobą wykazała, że skuteczność okrelizumabu w odniesieniu do rocznego wskaźnika rzutów i wskaźnika 12-tygodniowej potwierdzonej progresji niesprawności była spójna z wynikami dla populacji całkowitej.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwotnie postępująca postać stwardnienia rozsianego (PPMS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu oceniano również w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (Badanie WA25046), którzy znajdowali się na wczesnym etapie przebiegu choroby według głównych kryteriów włączenia, tj.: wiek od 18 do 55 lat włącznie; EDSS w chwili przesiewu od 3,0 do 6,5 punktu; czas trwania od pierwszych objawów stwardnienia rozsianego mniej niż 10 lat u pacjentów z wynikiem EDSS w chwili przesiewu  5,0 lub mniej niż 15 lat u pacjentów z wynikiem EDSS w chwili przesiewu >5,0. W odniesieniu do aktywności choroby, cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej, nawet w postępującej postaci stwardnienia rozsianego, mogą być związane z cechami radiologicznymi (tj.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

zmiany w obrazach T1- zależnych wzmacniających się po gadolinie i (lub) aktywne [nowe lub powiększające się] zmiany T2. Dane uzyskane z MRI należy wykorzystać do potwierdzenia aktywności zapalnej u wszystkich pacjentów. Pacjenci w wieku ponad 55 lat nie byli badani. Plan badania i charakterystykę wyjściową badanej populacji przedstawiono w Tabeli 4. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka były dobrze wyważone w obu grupach leczenia. MRI głowy wykazywało cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej poprzez zmiany w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie lub zmiany T2. W trakcie badania fazy III z udziałem pacjentów z PPMS pacjentom podawano dawkę 600 mg okrelizumabu co 6 miesięcy w dwóch wlewach po 300 mg w odstępie dwóch tygodni, przez cały czas trwania leczenia. Wlewy dawki 600 mg podawane pacjentom z RMS i wlewy dawki 2 x 300 mg w PPMS wykazywały spójne profile farmakokinetyczne /farmakodynamiczne.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profile reakcji związanej z wlewem dla każdego podania były również podobne, niezależnie od tego, czy dawka 600 mg była podawana jako pojedynczy wlew 600 mg czy jako dwa wlewy po 300 mg w odstępie dwóch tygodni (patrz punkt 4.8 i 5.2), ale z powodu ogólnie większej liczby podań wlewów w schemacie dawkowania 2 x 300 mg, całkowita liczba reakcji związanych z wlewem była wyższa. Dlatego rekomenduje się, aby po podaniu dawki 1. okrelizumabu podawać w pojedynczym wlewie 600 mg (patrz punkt 4.2), aby zmniejszyć całkowitą liczbę podań wlewów (z równoczesnym profilaktycznym podaniem metyloprednizolonu i leku antyhistaminowego) i reakcji związanych z wlewem. Tabela 4: Plan badania, dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka badania WA25046

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania	Badanie WA25046 ORATORIO (n=732)
Plan badania
Badana populacja	Pacjenci z pierwotnie postępującą postacią stwardnieniarozsianego
Czas trwania badania	Zależny od zdarzeń (Minimum 120 tygodni i 253 zdarzenia potwierdzonej progresji niesprawności)(Mediana czasu obserwacji: Okrelizumab 3,0 lata, Placebo 2,8 lat)
Przebieg choroby w fazie przesiewowej	Wiek 18-55 lat, wynik EDSS 3,0 do 6,5
Grupy leczenia	Grupa A: Okrelizumab 600 mg Grupa B: Placebo, randomizacja 2:1
Charakterystyka wyjściowa	Okrelizumab 600 mg (n=488)	Placebo (n=244)
Średni wiek (lata)	44,7	44,4
Zakres wieku (lata) w momencie włączenia do badania	20 – 56	18 – 56
Rozkład płci (% mężczyzn/%kobiet)	51,4/48,6	49,2/50,8
Średni czas/Mediana czasu trwania choroby od rozpoznania PPMS (lata)	2,9/1,6	2,8/1,3
Średni wynik EDSS	4,7	4,7

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze wyniki skuteczności klinicznej i wyniki dotyczące skuteczności obserwowane w badaniu MRI przedstawiono w Tabeli 5 i na Rycinie 2. Wyniki badania pokazują, że okrelizumab istotnie opóźnia progresję choroby i zmniejsza pogorszanie szybkości chodzenia w porównaniu z placebo. Tabela 5: Najważniejsze kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego w badaniu WA25046 (PPMS).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 3
Punkty końcowe	WA25046 (Oratorio)
Okrelizumab 600 mg (n=488)	Placebo (n=244)
Kliniczne punkty końcowe
Pierwszorzędowy punkty końcowy dotyczący skutecznościOdsetek pacjentów z 12-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności1 (pierwszorzędowy punkt końcowy)Redukcja ryzyka	30,2%	34,0%
24% (p=0,0321)
Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności1	28,3%	32,7%
Redukcja ryzyka	25% (p=0,0365)
Zmiana procentowa w teście szybkości chodu na odcinku 7,5 m od wartości wyjściowej do tygodnia 120.	38,9	55,1
Względna redukcja szybkości pogorszenia czasuchodzenia	29,4% (p=0,0404)
Punkty końcowe mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego
Procentowa zmiana objętości zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych, od wartości wyjściowej do tygodnia 120.	-3,4	7,4
(p<0,0001)
Procentowa zmiana objętości mózgu od tygodnia 24.do tygodnia 120.	-0,902	-1,093
Względna redukcja szybkości utraty objętościmózgu	17,5% (p=0,0206)

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Definiowany jako wzrost o  1,0 punkt od wyjściowego wyniku w skali EDSS u pacjentów z wynikiem wyjściowym wynoszącym 5,5 lub mniej, lub o  0,5, jeżeli wynik wyjściowy jest większy niż 5.5, estymatory Kaplana-Meiera w tygodniu 120 . Rycina 2: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do początku potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującego się przez co najmniej 12 tygodni, gdy początkowe zdarzenie pogorszenia stanu neurologicznego miało miejsce w trakcie podwójnie zaślepionego okresu leczenia (populacja ITT w badaniu WA25046)*

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* U wszystkich pacjentów w tej analizie okres obserwacji trwał przynajmniej 120 tygodni. Analiza pierwotna została przeprowadzona w oparciu o wszystkie odnotowane zdarzenia. Analiza predefiniowanych podgrup o nieokreślonej mocy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego sugeruje, że młodsi pacjenci lub ci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie odnoszą większą korzyść z leczenia niż pacjenci, którzy są starsi i nie mają zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie ≤ 45 lat: HR 0,64 [0,45; 0,92], >45 lat: HR 0,88 [0,62; 1,26].; pacjenci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia: HR 0,65 [0,40–1,06], pacjenci bez zmian w obrazach T1- zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia: HR 0,84 [0,62–1,13].

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, analizy post-hoc sugerują, że młodsi pacjenci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia uzyskują lepsze skutki leczenia ≤ 45 lat: HR 0,52 (0,27–1,00); ≤ 46 lat (mediana wieku w badaniu WA25046); HR 0,48 (0,25–0,92); <51 lat: HR 0,53 (0,31–0,89). Analizy post-hoc przeprowadzono w wydłużonym okresie badania z grupą kontrolną (ang. extended controlled period, ECP), obejmującym leczenie metodą podwójnie ślepej próby i około 9 dodatkowych miesięcy obserwacji z grupą kontrolną, po których następowała kontynuacja udziału w otwartej fazie przedłużonej badania (ang. open-label extension, OLE) lub odstawienie badanego leczenia. Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności z wynikiem w skali EDSS ≥7,0 (24W-CDP w skali EDSS ≥7,0, czas do poruszania się na wózku inwalidzkim) wyniósł 9,1% w grupie placebo w porównaniu z 4,8% w grupie otrzymującej okrelizumab w tygodniu 144, co spowodowało 47% redukcję ryzyka w odniesieniu do czasu do poruszania się na wózku inwalidzkim (HR 0,53, [0,31; 0,92]) w okresie ECP.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ wyniki te mają charakter eksploracyjny i obejmują dane po odślepieniu, należy je interpretować z zachowaniem ostrożności. Immunogenność Postać podskórna W badaniach OCARINA I i OCARINA II u żadnego pacjenta nie wystąpiły przeciwciała przeciwlekowe (ADA) skierowane przeciwko okrelizumabowi powstałe podczas leczenia. Pacjenci uczestniczący w badaniu OCARINA II byli badani pod kątem ADA w punkcie początkowym badania i co 6 miesięcy po leczeniu przez cały czas trwania badania. Dlatego przejściowe ADA występujące pomiędzy punktami czasowymi, w których dokonywano oceny mogą pozostać niewykryte. Częstość występowania przeciwciał przeciwko rHuPH20 (hialuronidazie) powstałych podczas leczenia u pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci podskórnej w badaniu OCARINA I wyniosła 2,3% (3/132). U żadnego pacjenta z badania OCARINA II nie doszło do powstania podczas leczenia przeciwciał przeciwko rHuPH20.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Postać dożylna Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym (badania WA21092, WA21093 i WA25046) byli badani w wielu punktach czasowych (przed rozpoczęciem leczenia i co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez cały czas trwania badania) na obecność ADA. U 12 spośród 1311 (~1%) pacjentów leczonych okrelizumabem odnotowano dodatni wynik obecności przeciwciał przeciwlekowych występujących podczas leczenia, z czego u dwóch pacjentów badania wykazały obecność przeciwciał neutralizujących. Nie można ocenić wpływu przeciwciał przeciwlekowych występujących podczas leczenia na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność z powodu małej częstości występowania przeciwciał przeciwlekowych związanych ze stosowaniem okrelizumabu. Szczepienia W randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem pacjentów z RMS (n=102), odsetek pacjentów z pozytywną odpowiedzią na szczepionkę przeciwko tężcowi po 8 tygodniach od szczepienia wyniósł 23,9% w grupie okrelizumabu w postaci dożylnej w porównaniu z 54,5% w grupie kontrolnej (nieotrzymującej terapii modyfikującej przebieg choroby, z wyjątkiem interferonu beta).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia geometryczna mian przeciwciał przeciwko toksoidowi tężcowemu po 8 tygodniach wyniosła odpowiednio 3,74 i 9,81 IU/ml. Pozytywna odpowiedź na ≥5 serotypów w 23-PPV po 4 tygodniach od szczepienia wyniosła 71,6% w grupie okrelizumabu w postaci dożylnej i 100% w grupie kontrolnej. U pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej szczepionka przypominająca (13-PCV) podana 4 tygodnie po 23-PPV nie zwiększyła znacząco odpowiedzi na 12 serotypów wspólnych z 23- PPV. Odsetek pacjentów z seroprotekcyjnymi mianami przeciwciał przeciwko pięciu szczepom grypy wahał się w zakresie od 20,0-60,0% i 16,7-43,8% przed szczepieniem, a 4 tygodnie po szczepieniu odpowiednio od 55,6-80,0% u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej i 75,0-97,0% w grupie kontrolnej. Patrz punkt 4.4 i 4.5. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ocrevus w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę okrelizumabu w badaniach nad stwardnieniem rozsianym opisano za pomocą modelu dwukompartmentowego, z klirensem zależnym od czasu i parametrami farmakokinetycznymi typowymi dla przeciwciała monoklonalnego IgG1. Po podaniu produktu 920 mg okrelizumabu w postaci podskórnej przewidywana średnia ekspozycja (AUC w okresie 24-tygodniowej przerwy między dawkami) wyniosła 3730 µg/ml•doba. Wykazano, że w badaniu OCARINA II pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący farmakokinetyki, AUC w1-12 po podaniu 920 mg okrelizumabu w postaci podskórnej był przynajmniej równoważny z dawką 600 mg okrelizumabu w postaci dożylnej. Stosunek średnich geometrycznych AUC w1-12 wyniósł 1,29 (90% CI: 1,23-1,35). Wchłanianie Szacunkowa biodostępność po podskórnym podaniu 920 mg okrelizumabu wyniosła 81%. Średnie C max wyniosło 132 µg/ml, a t max osiągnięto po około 4 dniach (zakres: 2-13 dni).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Na podstawie farmakokinetyki populacyjnej, szacowana objętość dystrybucji kompartmentu centralnego wyniosła 2,78 l. Objętość dystrybucji kompartmentu obwodowego i klirens między kompartmentami oszacowano na 2,68 l i 0,294 l/dobę. Metabolizm Nie przeprowadzono bezpośrednich badań metabolizmu okrelizumabu, ponieważ przeciwciała są usuwane głównie na drodze przemian katabolicznych (tj. rozpadu na peptydy i aminokwasy). Eliminacja Stały klirens oszacowano na 0,17 l/dobę, a początkowy klirens zależny od czasu na 0,0489 l/dobę i zmniejszał się on z okresem półtrwania wynoszącym 33 tygodnie. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji okrelizumabu wyniósł 26 dni. Szczególne populacje pacjentów Populacja pediatryczna Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki okrelizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań właściwości farmakokinetycznych okrelizumabu u pacjentów w wieku  55 lat z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań właściwości farmakokinetycznych. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączani do badań klinicznych i nie obserwowano zmian w farmakokinetyce okrelizumabu u tych pacjentów. Brak jest dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań właściwości farmakokinetycznych. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączani do badań klinicznych i nie obserwowano zmian w farmakokinetyce u tych pacjentów. Brak jest dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego i mutagennego działania okrelizumabu. W dwóch badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u małp cynomolgus dożylne podawanie okrelizumabu od 20 dnia ciąży co najmniej do porodu wiązało się z występowaniem glomerulopatii, powstawaniem grudek chłonnych w szpiku kostnym, limfoplazmatycznym zapaleniem nerek oraz zmniejszoną masą jąder u potomstwa. Dawki podawane samicom w tych badaniach sprawiły, że maksymalne średnie stężenie w surowicy (Cmax) było 4,5- do 21-krotnie wyższe niż analogiczne stężenie przewidywane w warunkach klinicznych.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano pięć przypadków stanu agonalnego noworodków: jeden przypisywany osłabieniu z powodu przedwczesnych narodzin i towarzyszącego mu oportunistycznego zakażenia bakteryjnego, jeden z powodu zakaźnego zapalenia opon mózgowych i mózgu z zajęciem móżdżku nowonarodzonego osobnika pochodzącego od matki z aktywnym zakażeniem (zapalenie sutka) i trzy z potwierdzeniem żółtaczki i uszkodzenia wątroby, z podejrzeniem etiologii wirusowej, prawdopodobnie poliomawirus. Na przebieg tych pięciu potwierdzonych lub podejrzewanych zakażeń mogła potencjalnie wpłynąć deplecja limfocytów B. U nowonarodzonego potomstwa samic narażonych na okrelizumab zauważono zmniejszoną populację limfocytów B w okresie pourodzeniowym. Mierzalne stężenie okrelizumabu wykrywano w mleku (około 0,2% najniższego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym) w okresie laktacji.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Hialuronidaza Dane niekliniczne dotyczące rekombinowanej ludzkiej hialuronidazy, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, w tym farmakologicznych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia. Hialuronidaza (rHuPH20) znajduje się w większości tkanek organizmu człowieka. Podskórne podanie okrelizumabu z hialuronidazą było dobrze tolerowane przez szczury i świnie miniaturowe w badaniach tolerancji miejscowej. Badania toksycznego wpływu rHuPH20 na reprodukcję ujawniły toksyczne działanie na zarodek i płód myszy, przy dawce niepowodującej działań stanowiącej >1 100-krotność sugerowanej dawki klinicznej, jednak bez dowodów świadczących o działaniu teratogennym.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) Sodu octan trójwodny (E 262) Kwas octowy lodowaty  ,  -trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 (E 432) L-metionina Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata Strzykawka przygotowana do użycia  Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 30 dni w temperaturze od 2 ºC do 8 ºC, a następnie przez 8 godzin w temperaturze ≤30 ºC w warunkach braku ochrony przed światłem.  Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po pobraniu go z fiolki do strzykawki. Jeśli produkt nie zostanie natychmiast zużyty za czas i warunki przechowywania produktu przed jego użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 °-8 °C, chyba, że przygotowanie wykonano w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Nie wstrząsać. Fiolki należy przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. W razie konieczności, nieotwartą fiolkę można przechowywać poza lodówką w temperaturze ≤25 ºC przez okres do 12 godzin. Fiolki mogą być wyjmowane i wkładane z powrotem do lodówki, tak, by całkowity czas przebywania poza lodówką nieotwartej fiolki nie przekraczał 12 godzin w temperaturze ≤25 ºC. Warunki przechowywania produktu po przygotowaniu strzykawki, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 23 ml roztworu do wstrzykiwań w fiolce (bezbarwne szkło typu I). Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produkt leczniczy należy uważnie obejrzeć, aby upewnić się, że nie występują w nim cząstki ani przebarwienia.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia i powinien być przygotowywany przez osobę z fachowego personelu medycznego z zachowaniem zasad aseptyki. Nie obserwowano niezgodności pomiędzy tym produktem leczniczym a polipropylenem (PP), poliwęglanem (PC), polietylenem (PE), polichlorkiem winylu (PVC), poliuretanem (PUR) i stalą nierdzewną. Przygotowanie strzykawki  Przed użyciem fiolkę należy wyjąć z lodówki i odczekać, aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową.  Pobrać całą zawartość produktu Ocrevus roztwór do wstrzykiwań z fiolki, używając strzykawki i igły do pobierania (zalecany rozmiar igły 21G).  Zdjąć igłę do pobierania i dołączyć do strzykawki zestaw do infuzji podskórnej (np. z igłą typu motylek) wyposażony w igłę do wstrzykiwań w rozmiarze 24 – 26G. Do podania leku należy użyć zestawu do infuzji podskórnej, którego objętość rezydualna NIE przekracza 0.8 ml.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 Napełnić wstępnie linię do infuzji podskórnej roztworem do wstrzykiwań, aby wyeliminować powietrze znajdujące się wewnątrz linii infuzyjnej, zatrzymując przepływ płynu tuż przed igłą.  Upewnić się, że strzykawka zawiera dokładnie 23 ml roztworu po wstępnym napełnieniu zestawu i usunięciu wszelkiego nadmiaru roztworu ze strzykawki.  Podać produkt natychmiast, aby uniknąć zablokowania igły. Nie przechowywać przygotowanej strzykawki, która została dołączona do już wypełnionego lekiem zestawu do infuzji podskórnej. Jeśli dawka produktu nie zostanie natychmiast podana, należy zapoznać się z punktem „Przechowywanie strzykawki” poniżej. Przechowywanie strzykawki  Jeśli dawka leku ma nie być podana natychmiast, należy przy zastosowaniu zasad aseptyki pobrać całą zawartość roztworu do wstrzykiwań Ocrevus z fiolki do strzykawki uwzględniając objętość dawki (23 ml) i objętość wstępnego wypełnienia zestawu do infuzji podskórnej. Zastąpić igłę do pobierania nakładką strzykawki.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie przyłączać zestawu do infuzji podskórnej na czas przechowywania.  Jeśli strzykawka była przechowywana w lodówce, przed podaniem należy odczekać aż strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.