Tybolon – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Livial, 2,5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 2,5 mg tibolonu (Tibolonum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Tabletki są białe, okrągłe i płaskie ze skośnie ściętym brzegiem, o średnicy 6 mm i oznaczeniem „MK” nad cyfrą „2” po jednej stronie i napisem „Organon” po drugiej.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie, u których menopauza wystąpiła przed ponad rokiem. Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie, u których występuje wysokie ryzyko złamań w przyszłości, a inne leki stosowane w zapobieganiu osteoporozie nie są tolerowane bądź są przeciwwskazane. Decyzja o przepisaniu produktu leczniczego Livial powinna zostać podjęta indywidualnie dla każdej kobiety, biorąc pod uwagę ogólne ryzyko. U pacjentek w wieku powyżej 60 lat, należy szczególnie rozważyć ryzyko wystąpienia udaru mózgu (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Należy przyjmować jedną tabletkę na dobę. U osób w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna. Tabletkę należy połknąć, popijając niewielką ilością wody lub innego płynu, codziennie najlepiej o tej samej porze. Dla rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych powinna być zastosowana najmniejsza skuteczna dawka przez jak najkrótszy czas (patrz także punkt 4.4). Podczas leczenia produktem leczniczym Livial nie należy podawać osobno progestagenu. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Livial U kobiet w okresie fizjologicznej menopauzy należy rozpocząć leczenie produktem leczniczym Livial po upływie co najmniej 12 miesięcy od ostatniego krwawienia miesiączkowego. W przypadku menopauzy wywołanej chirurgicznie leczenie produktem leczniczym Livial można rozpocząć natychmiast.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

W celu wykluczenia zmian nowotworowych, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Livial należy zdiagnozować każde nieregularne lub nieplanowe krwawienie z pochwy, zarówno u pacjentek stosujących, jak i niestosujących Hormonalnej Terapii Zastępczej HTZ (patrz punkt 4.3). Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Livial u pacjentek stosujących poprzednio inne produkty (terapia sekwencyjna lub ciągła złożona) stosowane w Hormonalnej Terapii Zastępczej (HTZ) Przy przejściu z sekwencyjnej HTZ leczenie produktem leczniczym Livial należy rozpocząć w dniu następującym po zakończeniu przyjmowania poprzedniego produktu. W przypadku przejścia z ciągłej złożonej HTZ leczenie można rozpocząć w dowolnym czasie. Postępowanie w przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Należy jak najszybciej przyjąć pominiętą tabletkę, chyba że opóźnienie przekracza 12 godzin. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej tabletki, a następną dawkę przyjąć o zwykłej porze.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Pominięcie tabletki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia i plamienia.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Ciąża i karmienie piersi? Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie – badanie z grupą kontrolną placebo wykazało, że produkt leczniczy Livial powoduje wzrost ryzyka nawrotu raka piersi Występowanie obecnie złośliwych nowotworów estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. raka endometrium) Krwawienia z dróg rodnych o nieznanej etiologii Nieleczona hiperplazja endometrium Występująca wcześniej lub obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) Stwierdzone zaburzenia krzepliwości krwi (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4) Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Przeciwwskazania

dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny) stwierdzone w wywiadzie Ciężka choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych Porfiria

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów menopauzy produkt leczniczy Livial powinien być stosowany wyłącznie w przypadku gdy wpływają one ujemnie na jakość życia. Co najmniej raz w roku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści jego stosowania. Leczenie produktem leczniczym Livial można kontynuować tylko tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem. Ryzyko wystąpienia udaru mózgu, raka piersi i raka błony śluzowej trzonu macicy u kobiet z zachowaną macicą (patrz poniżej oraz punkt 4.8) powinno być dokładnie oszacowane indywidualnie dla każdej pacjentki, mając na uwadze indywidualne czynniki ryzyka i uwzględniając częstotliwość występowania i cechy charakterystyczne obu nowotworów oraz udaru w kategoriach reakcji pacjentek na leczenie, zachorowalności oraz śmiertelności.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące zagrożeń związanych ze stosowaniem HTZ lub tibolonu w leczeniu kobiet, u których wystąpiła przedwczesna menopauza, są ograniczone, jednakże ze względu na małe ryzyko bezwzględne występujące u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych pacjentek może być korzystniejszy niż u kobiet starszych.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt leczniczy Livial może zwiększać fibrynolizę, może on nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych. Działanie to zostało wykazane w przypadku warfaryny. Należy zatem zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego Livial i leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza w przypadku rozpoczynania i zakończenia równoczesnego leczenia produktem leczniczym Livial. W koniecznych przypadkach należy dostosować dawkę warfaryny. Dane na temat interakcji farmakokinetycznych z tibolonem są ograniczone. W badaniu in vivo wykazano, iż jednoczesne leczenie tibolonem wpływa w umiarkowanym stopniu na farmakokinetykę substratu cytochromu P-450 3A4 – midazolamu. Na tej podstawie można oczekiwać interakcji z innymi substratami CYP3A4.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

Związki powodujące indukcję CYP3A4, takie jak barbiturany, karbamazepina, pochodne hydantoiny i ryfampicyna, mogą nasilać metabolizm tibolonu i wpływać na jego działanie. Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum Perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów z udziałem CYP3A4. Z klinicznego punktu widzenia zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia działania oraz zmiany schematu krwawień miesiączkowych. 4.6 Wpływ na ciążę i laktację Ciąża Livial jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli ciąża wystąpi podczas leczenia produktem leczniczym Livial, leczenie należy niezwłocznie przerwać. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenia dla ludzi nie są znane. Karmienie piersi? Livial jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie stwierdzono, aby Livial miał jakikolwiek wpływ na czujność i koncentrację. 4.8 Działania niepożądane W punkcie tym opisane są działania niepożądane odnotowane w 21 kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo (włączając badanie LIFT), w których 4079 kobiet otrzymywało dawki terapeutyczne (1,25 mg lub 2,5 mg) produktu leczniczego Livial, a 3476 kobiet otrzymywało placebo. Czas trwania leczenia w tych badaniach wynosił od 2 miesięcy do 4,5 lat. W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły istotnie statystycznie częściej podczas leczenia produktem leczniczym Livial niż podczas podawania placebo. Tabela 1. Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Livial Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Zaburzenia żołądka i jelit: Ból podbrzusza Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Nietypowe nadmierne owłosienie, Trądzik Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Upławy, Zgrubienie warstw endometrium, Krwotok pomenopauzalny, Tkliwość piersi, Świąd narządów płciowych, Kandydoza pochwy, Krwotok z pochwy, Ból w obrębie miednicy, Dysplazja szyjki macicy, Wydzielina z narządu rodnego, Zapalenie sromu i pochwy, Dyskomfort piersi, Zakażenia grzybicze, Grzybica pochwy, Ból brodawek sutkowych Badania diagnostyczne: Zwiększenie masy ciała, Nieprawidłowy wymaz szyjki macicy* * Większość dotyczyła zmian łagodnych.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

Patologia szyjki macicy (rak szyjki macicy) nie była zwiększona podczas leczenia produktem leczniczym Livial w porównaniu z placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano inne działania niepożądane, takie jak: zawroty głowy, wysypka, świąd, dermatoza łojotokowa, ból głowy, migrena, zaburzenia widzenia (w tym niewyraźne widzenie), zaburzenia żołądka i jelit, depresja, obrzęki, wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy, jak np. bóle stawów i mięśni oraz zaburzenia czynności wątroby. Ryzyko rozwoju raka piersi U kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat odnotowuje się nawet 2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju raka piersi. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny i tibolon jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależy od długości czasu stosowania terapii (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawione są wyniki największego badania epidemiologicznego (MWS).

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

Tabela 2. Badanie Million Women Study – oszacowane dodatkowe ryzyko rozwoju raka piersi po 5 latach stosowania terapii Przedział wiekowy (w latach) Dodatkowe przypadki na 1000 osób niestosujących wcześniej HTZ w ciągu 5 lat* Współczynnik ryzyka oraz 95% CI# Dodatkowe przypadki na 1000 osób stosujących HTZ w ciągu 5 lat (95% CI) Wyłącznie estrogenowa HTZ: 50-65, 9-12, 1,2, 1-2 (0-3) Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: 50-65, 9-12, 1,7, 6 (5-7) Tibolon: 50-65, 9-12, 1,3, 3 (0-6) # Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest wartością stałą i zwiększa się wraz z czasem stosowania terapii. Ryzyko rozwoju raka endometrium Ryzyko rozwoju raka endometrium wynosi 5 przypadków na 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ ani tibolonu. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem kobiet, u których nie wykonano badań przesiewowych w kierunku nieprawidłowości endometrium w punkcie wyjścia, a zatem odzwierciedlało praktykę kliniczną, wykazało największe ryzyko rozwoju raka endometrium (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat).

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

W badaniu tym po 2,9 roku w grupie placebo (n=1773) nie stwierdzono ani jednego przypadku raka endometrium w porównaniu do 4 przypadków raka endometrium w grupie przyjmującej produkt leczniczy Livial (n=1746). Odpowiada to rozpoznaniu 0,8 dodatkowego przypadku raka endometrium na każde 1000 kobiet przyjmujących produkt leczniczy Livial przez 1 rok w ramach tego badania (patrz punkt 4.4). Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego Względne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego nie zależy od wieku ani długości czasu stosowania terapii, jednakże ponieważ ryzyko wyjściowe jest ściśle zależne od wieku, ogólne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego u kobiet stosujących HTZ lub tibolon zwiększa się wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu trwającym 2 lata i 9 miesięcy oszacowano, że ryzyko wystąpienia udaru u kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały produkt leczniczy Livial w dawce 1,25 mg (28/2249) było 2,2-krotnie większe niż w grupie placebo (13/2257).

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

W większości przypadków (80%) był to udar niedokrwienny. Wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru ściśle zależy od wieku. W związku z tym wyjściową częstość występowania udaru po 5 latach szacuje się na 3 przypadki na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 50-59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 60-69 lat. U kobiet stosujących produkt leczniczy Livial przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków może wynieść 4 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i 13 dodatkowych przypadków na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Inne działania niepożądane obserwowane w związku z terapią estrogenową i estrogenowo-progestagenową: Rak jajnika: Stosowanie wyłącznie estrogenowej lub estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56).

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. W Badaniu Miliona Kobiet, stosowanie leczenia tibolonem przez 5 lat spowodowało 1 dodatkowy przypadek na 2500 stosujących (patrz punkt 4.4). HTZ wiąże się z 1,3–3-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI: Tabela 3. Badania WHI – dodatkowe ryzyko rozwoju ŻChZZ po 5 latach stosowania terapii Przedział wiekowy (w latach) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w ciągu 5 lat Współczynnik ryzyka oraz 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Doustna terapia estrogenowa: 50-59, 7, 1,2 (0,6-2,4), 1 (-3-10) Doustna terapia estrogenowo-progestagenowa: 50-59, 4, 2,3 (1,2–4,3), 5 (1-13) * Badanie z udziałem kobiet po usunięciu macicy.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

Ryzyko choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie większe u kobiet stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Nie istnieją dane wskazujące na to, że ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego podczas stosowania tibolonu różni się od ryzyka związanego ze stosowaniem innych rodzajów HTZ. Choroby pęcherzyka żółciowego Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa Możliwa demencja u kobiet w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie U zwierząt ostra toksyczność tibolonu jest bardzo mała. Tak, więc nie należy spodziewać się wystąpienia objawów zatrucia, nawet po jednorazowym przyjęciu kilku tabletek. W przypadku ostrego przedawkowania u kobiet mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia z pochwy. Specyficzne antidotum nie jest znane. W razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na ciążę i laktację Ciąża Livial jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli ciąża wystąpi podczas leczenia produktem leczniczym Livial, leczenie należy niezwłocznie przerwać. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenia dla ludzi nie są znane. Karmienie piersi? Livial jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie stwierdzono, aby Livial miał jakikolwiek wpływ na czujność i koncentrację. 4.8 Działania niepożądane W punkcie tym opisane są działania niepożądane odnotowane w 21 kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo (włączając badanie LIFT), w których 4079 kobiet otrzymywało dawki terapeutyczne (1,25 mg lub 2,5 mg) produktu leczniczego Livial, a 3476 kobiet otrzymywało placebo. Czas trwania leczenia w tych badaniach wynosił od 2 miesięcy do 4,5 lat. W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły istotnie statystycznie częściej podczas leczenia produktem leczniczym Livial niż podczas podawania placebo. Tabela 1. Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Livial Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Zaburzenia żołądka i jelit: Ból podbrzusza Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Nietypowe nadmierne owłosienie, Trądzik Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Upławy, Zgrubienie warstw endometrium, Krwotok pomenopauzalny, Tkliwość piersi, Świąd narządów płciowych, Kandydoza pochwy, Krwotok z pochwy, Ból w obrębie miednicy, Dysplazja szyjki macicy, Wydzielina z narządu rodnego, Zapalenie sromu i pochwy, Dyskomfort piersi, Zakażenia grzybicze, Grzybica pochwy, Ból brodawek sutkowych Badania diagnostyczne: Zwiększenie masy ciała, Nieprawidłowy wymaz szyjki macicy* * Większość dotyczyła zmian łagodnych.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Patologia szyjki macicy (rak szyjki macicy) nie była zwiększona podczas leczenia produktem leczniczym Livial w porównaniu z placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano inne działania niepożądane, takie jak: zawroty głowy, wysypka, świąd, dermatoza łojotokowa, ból głowy, migrena, zaburzenia widzenia (w tym niewyraźne widzenie), zaburzenia żołądka i jelit, depresja, obrzęki, wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy, jak np. bóle stawów i mięśni oraz zaburzenia czynności wątroby. Ryzyko rozwoju raka piersi U kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat odnotowuje się nawet 2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju raka piersi. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny i tibolon jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależy od długości czasu stosowania terapii (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawione są wyniki największego badania epidemiologicznego (MWS).

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Tabela 2. Badanie Million Women Study – oszacowane dodatkowe ryzyko rozwoju raka piersi po 5 latach stosowania terapii Przedział wiekowy (w latach) Dodatkowe przypadki na 1000 osób niestosujących wcześniej HTZ w ciągu 5 lat* Współczynnik ryzyka oraz 95% CI# Dodatkowe przypadki na 1000 osób stosujących HTZ w ciągu 5 lat (95% CI) Wyłącznie estrogenowa HTZ: 50-65, 9-12, 1,2, 1-2 (0-3) Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: 50-65, 9-12, 1,7, 6 (5-7) Tibolon: 50-65, 9-12, 1,3, 3 (0-6) # Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest wartością stałą i zwiększa się wraz z czasem stosowania terapii. Ryzyko rozwoju raka endometrium Ryzyko rozwoju raka endometrium wynosi 5 przypadków na 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ ani tibolonu. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem kobiet, u których nie wykonano badań przesiewowych w kierunku nieprawidłowości endometrium w punkcie wyjścia, a zatem odzwierciedlało praktykę kliniczną, wykazało największe ryzyko rozwoju raka endometrium (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat).

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W badaniu tym po 2,9 roku w grupie placebo (n=1773) nie stwierdzono ani jednego przypadku raka endometrium w porównaniu do 4 przypadków raka endometrium w grupie przyjmującej produkt leczniczy Livial (n=1746). Odpowiada to rozpoznaniu 0,8 dodatkowego przypadku raka endometrium na każde 1000 kobiet przyjmujących produkt leczniczy Livial przez 1 rok w ramach tego badania (patrz punkt 4.4). Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego Względne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego nie zależy od wieku ani długości czasu stosowania terapii, jednakże ponieważ ryzyko wyjściowe jest ściśle zależne od wieku, ogólne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego u kobiet stosujących HTZ lub tibolon zwiększa się wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu trwającym 2 lata i 9 miesięcy oszacowano, że ryzyko wystąpienia udaru u kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały produkt leczniczy Livial w dawce 1,25 mg (28/2249) było 2,2-krotnie większe niż w grupie placebo (13/2257).

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W większości przypadków (80%) był to udar niedokrwienny. Wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru ściśle zależy od wieku. W związku z tym wyjściową częstość występowania udaru po 5 latach szacuje się na 3 przypadki na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 50-59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 60-69 lat. U kobiet stosujących produkt leczniczy Livial przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków może wynieść 4 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i 13 dodatkowych przypadków na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Inne działania niepożądane obserwowane w związku z terapią estrogenową i estrogenowo-progestagenową: Rak jajnika: Stosowanie wyłącznie estrogenowej lub estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56).

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. W Badaniu Miliona Kobiet, stosowanie leczenia tibolonem przez 5 lat spowodowało 1 dodatkowy przypadek na 2500 stosujących (patrz punkt 4.4). HTZ wiąże się z 1,3–3-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI: Tabela 3. Badania WHI – dodatkowe ryzyko rozwoju ŻChZZ po 5 latach stosowania terapii Przedział wiekowy (w latach) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w ciągu 5 lat Współczynnik ryzyka oraz 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Doustna terapia estrogenowa: 50-59, 7, 1,2 (0,6-2,4), 1 (-3-10) Doustna terapia estrogenowo-progestagenowa: 50-59, 4, 2,3 (1,2–4,3), 5 (1-13) * Badanie z udziałem kobiet po usunięciu macicy.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Ryzyko choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie większe u kobiet stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Nie istnieją dane wskazujące na to, że ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego podczas stosowania tibolonu różni się od ryzyka związanego ze stosowaniem innych rodzajów HTZ. Choroby pęcherzyka żółciowego Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa Możliwa demencja u kobiet w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie U zwierząt ostra toksyczność tibolonu jest bardzo mała. Tak, więc nie należy spodziewać się wystąpienia objawów zatrucia, nawet po jednorazowym przyjęciu kilku tabletek. W przypadku ostrego przedawkowania u kobiet mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia z pochwy. Specyficzne antidotum nie jest znane. W razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W punkcie tym opisane są działania niepożądane odnotowane w 21 kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo (włączając badanie LIFT), w których 4079 kobiet otrzymywało dawki terapeutyczne (1,25 mg lub 2,5 mg) produktu leczniczego Livial, a 3476 kobiet otrzymywało placebo. Czas trwania leczenia w tych badaniach wynosił od 2 miesięcy do 4,5 lat. W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły istotnie statystycznie częściej podczas leczenia produktem leczniczym Livial niż podczas podawania placebo. Tabela 1. Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Livial Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Zaburzenia żołądka i jelit: Ból podbrzusza Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Nietypowe nadmierne owłosienie, Trądzik Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Upławy, Zgrubienie warstw endometrium, Krwotok pomenopauzalny, Tkliwość piersi, Świąd narządów płciowych, Kandydoza pochwy, Krwotok z pochwy, Ból w obrębie miednicy, Dysplazja szyjki macicy, Wydzielina z narządu rodnego, Zapalenie sromu i pochwy, Dyskomfort piersi, Zakażenia grzybicze, Grzybica pochwy, Ból brodawek sutkowych Badania diagnostyczne: Zwiększenie masy ciała, Nieprawidłowy wymaz szyjki macicy* * Większość dotyczyła zmian łagodnych.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Patologia szyjki macicy (rak szyjki macicy) nie była zwiększona podczas leczenia produktem leczniczym Livial w porównaniu z placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano inne działania niepożądane, takie jak: zawroty głowy, wysypka, świąd, dermatoza łojotokowa, ból głowy, migrena, zaburzenia widzenia (w tym niewyraźne widzenie), zaburzenia żołądka i jelit, depresja, obrzęki, wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy, jak np. bóle stawów i mięśni oraz zaburzenia czynności wątroby. Ryzyko rozwoju raka piersi U kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat odnotowuje się nawet 2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju raka piersi. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny i tibolon jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależy od długości czasu stosowania terapii (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawione są wyniki największego badania epidemiologicznego (MWS).

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Tabela 2. Badanie Million Women Study – oszacowane dodatkowe ryzyko rozwoju raka piersi po 5 latach stosowania terapii Przedział wiekowy (w latach) Dodatkowe przypadki na 1000 osób niestosujących wcześniej HTZ w ciągu 5 lat* Współczynnik ryzyka oraz 95% CI# Dodatkowe przypadki na 1000 osób stosujących HTZ w ciągu 5 lat (95% CI) Wyłącznie estrogenowa HTZ: 50-65, 9-12, 1,2, 1-2 (0-3) Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: 50-65, 9-12, 1,7, 6 (5-7) Tibolon: 50-65, 9-12, 1,3, 3 (0-6) # Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest wartością stałą i zwiększa się wraz z czasem stosowania terapii. Ryzyko rozwoju raka endometrium Ryzyko rozwoju raka endometrium wynosi 5 przypadków na 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ ani tibolonu. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem kobiet, u których nie wykonano badań przesiewowych w kierunku nieprawidłowości endometrium w punkcie wyjścia, a zatem odzwierciedlało praktykę kliniczną, wykazało największe ryzyko rozwoju raka endometrium (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat).

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu tym po 2,9 roku w grupie placebo (n=1773) nie stwierdzono ani jednego przypadku raka endometrium w porównaniu do 4 przypadków raka endometrium w grupie przyjmującej produkt leczniczy Livial (n=1746). Odpowiada to rozpoznaniu 0,8 dodatkowego przypadku raka endometrium na każde 1000 kobiet przyjmujących produkt leczniczy Livial przez 1 rok w ramach tego badania (patrz punkt 4.4). Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego Względne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego nie zależy od wieku ani długości czasu stosowania terapii, jednakże ponieważ ryzyko wyjściowe jest ściśle zależne od wieku, ogólne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego u kobiet stosujących HTZ lub tibolon zwiększa się wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu trwającym 2 lata i 9 miesięcy oszacowano, że ryzyko wystąpienia udaru u kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały produkt leczniczy Livial w dawce 1,25 mg (28/2249) było 2,2-krotnie większe niż w grupie placebo (13/2257).

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

W większości przypadków (80%) był to udar niedokrwienny. Wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru ściśle zależy od wieku. W związku z tym wyjściową częstość występowania udaru po 5 latach szacuje się na 3 przypadki na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 50-59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 60-69 lat. U kobiet stosujących produkt leczniczy Livial przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków może wynieść 4 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i 13 dodatkowych przypadków na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Inne działania niepożądane obserwowane w związku z terapią estrogenową i estrogenowo-progestagenową: Rak jajnika: Stosowanie wyłącznie estrogenowej lub estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56).

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. W Badaniu Miliona Kobiet, stosowanie leczenia tibolonem przez 5 lat spowodowało 1 dodatkowy przypadek na 2500 stosujących (patrz punkt 4.4). HTZ wiąże się z 1,3–3-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI: Tabela 3. Badania WHI – dodatkowe ryzyko rozwoju ŻChZZ po 5 latach stosowania terapii Przedział wiekowy (w latach) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w ciągu 5 lat Współczynnik ryzyka oraz 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Doustna terapia estrogenowa: 50-59, 7, 1,2 (0,6-2,4), 1 (-3-10) Doustna terapia estrogenowo-progestagenowa: 50-59, 4, 2,3 (1,2–4,3), 5 (1-13) * Badanie z udziałem kobiet po usunięciu macicy.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Ryzyko choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie większe u kobiet stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Nie istnieją dane wskazujące na to, że ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego podczas stosowania tibolonu różni się od ryzyka związanego ze stosowaniem innych rodzajów HTZ. Choroby pęcherzyka żółciowego Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa Możliwa demencja u kobiet w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie U zwierząt ostra toksyczność tibolonu jest bardzo mała. Tak, więc nie należy spodziewać się wystąpienia objawów zatrucia, nawet po jednorazowym przyjęciu kilku tabletek. W przypadku ostrego przedawkowania u kobiet mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia z pochwy. Specyficzne antidotum nie jest znane. W razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U zwierząt ostra toksyczność tibolonu jest bardzo mała. Tak, więc nie należy spodziewać się wystąpienia objawów zatrucia, nawet po jednorazowym przyjęciu kilku tabletek. W przypadku ostrego przedawkowania u kobiet mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia z pochwy. Specyficzne antidotum nie jest znane. W razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu rozrodczego, kod ATC: G03CX01 Po podaniu doustnym tibolon ulega szybkiej przemianie do trzech metabolitów odpowiedzialnych za właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Livial. Dwa z tych metabolitów (3α-OH-tibolon i 3β-OH-tibolon) wykazują działanie estrogenne, natomiast trzeci metabolit (izomer ∆4 tibolonu) posiada właściwości progestagenne i androgenne. Produkt leczniczy Livial uzupełnia niedobory estrogenów u kobiet w okresie pomenopauzalnym i łagodzi dolegliwości wynikające z menopauzy. Produkt leczniczy Livial zapobiega utracie tkanki kostnej po menopauzie lub usunięciu jajników. Informacje z badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Livial: Łagodzi objawy niedoboru estrogenów Złagodzenie objawów menopauzy występuje zwykle podczas pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na endometrium i typ krwawień Istnieją doniesienia na temat hiperplazji i raka endometrium u pacjentek leczonych produktem leczniczym Livial (patrz punkty 4.4 i 4.8). Brak krwawienia miesiączkowego jest obserwowany u 88% kobiet po 12 miesiącach terapii produktem leczniczym Livial w dawce 2,5 mg. Krwawienie i (lub) plamienie wystąpiło u 32,6% kobiet podczas pierwszych trzech miesięcy leczenia i u 11,6% po 11-12 miesiącach terapii. Profilaktyka osteoporozy Niedobór estrogenów podczas menopauzy związany jest ze zwiększonym obrotem kostnym i zmniejszeniem masy tkanki kostnej. Ochrona wydaje się być skuteczna tak długo, jak długo kontynuowane jest leczenie. Po przerwaniu HTZ, masa kostna tracona jest z szybkością podobną jak w grupie kobiet nieleczonych. W badaniu LIFT wykazano, że u kobiet (średnia wieku 68 lat) stosujących produkt leczniczy Livial zmniejszyła się ilość nowych złamań kręgów w porównaniu do grupy placebo w ciągu 3 lat leczenia.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(ITT: iloraz szans produktu leczniczego Livial do placebo 0,57; 95% CI [0,42, 0,78]). Po 2 latach leczenia produktem leczniczym Livial (w dawce 2,5 mg) zwiększenie gęstości tkanki kostnej (ang. bone mineral density, BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wyniosło 2,6±3,8%. Odsetek kobiet, które utrzymały lub, u których w czasie leczenia nastąpiło zwiększenie BMD w odcinku lędźwiowym, wyniósł 76%. Kolejne badanie potwierdziło te wyniki. Produkt leczniczy Livial (w dawce 2,5 mg) miał także wpływ na BMD biodra. W jednym badaniu, wzrost BMD po 2 latach wyniósł 0,7±3,9% w przypadku szyjki kości udowej i 1,7±3,0% w przypadku biodra. Odsetek kobiet, które w trakcie leczenia utrzymały, lub zwiększyły BMD w obrębie biodra wyniósł 72,5%. Kolejne badanie wykazało po 2 latach zwiększenie BMD w szyjce kości udowej wynosiło 1,3±5,1%, a w biodrze wyniosło 2,9±3,4. Odsetek kobiet, u których w trakcie leczenia utrzymała się, lub zwiększyła BMD w obrębie biodra wyniósł 84,7%.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na piersi W badaniach klinicznych gęstość mammograficzna u kobiet leczonych produktem leczniczym Livial nie jest zwiększona w porównaniu z placebo.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym, tibolon wchłania się szybko i w znacznym stopniu. Wskutek szybkiej przemiany, stężenie tibolonu w osoczu jest bardzo małe. Stężenie izomeru ∆4 tibolonu w osoczu jest także bardzo małe. Dlatego też niektóre parametry farmakokinetyczne nie mogą zostać określone. Maksymalne stężenia metabolitów 3α-OH i 3β-OH są większe, ale kumulacja nie występuje. Tabela 4. Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Livial (2,5 mg) tibolon C max (ng/ml) 1,37 1,72 C średnie – – T max(h) 1,08 1,19 T ½(h) – – C min(ng/ml) – – AUC 0-24(ng/ml.h) – – metabolit 3α-OH C max (ng/ml) 14,23 14,15 C średnie – – T max(h) 1,21 1,15 T ½(h) 5,78 7,71 C min(ng/ml) – – AUC 0-24(ng/ml.h) 53,23 44,73 metabolit 3β-OH C max (ng/ml) 3,43 3,75 C średnie – – T max(h) 1,37 1,35 T ½(h) – – C min(ng/ml) – – AUC 0-24(ng/ml.h) 16,23 9,20 izomer ∆4 C max (ng/ml) 0,47 0,43 C średnie – – T max(h) 1,64 1,65 T ½(h) – – C min(ng/ml) – – AUC 0-24(ng/ml.h) – – SD = dawka pojedyncza (ang.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

single dose); MD = dawka wielokrotna (ang. multiple dose) Wydalanie tibolonu odbywa się głównie w postaci metabolitów skoniugowanych (głównie jako siarczany). Część metabolitów wydalana jest z moczem, ale większość usuwana jest z kałem. Spożywanie posiłków nie ma znaczącego wpływu na stopień absorpcji. Stwierdzono, iż parametry farmakokinetyczne tibolonu i jego metabolitów są niezależne od czynności nerek.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach, tibolon wpływał ujemnie na płodność i miał działanie embriotoksyczne ze względu na swoje właściwości hormonalne. Tibolon nie był teratogenny u myszy i szczurów. U królików wykazywał potencjał teratogenny w dawkach bliskich dawkom powodującym poronienie (patrz punkt 4.6). W warunkach in vivo, tibolon nie wykazuje działania genotoksycznego. Pomimo działania rakotwórczego obserwowanego u niektórych szczepów szczurów (nowotwory wątroby) i myszy (nowotwory pęcherza moczowego), kliniczne znaczenie tych odkryć jest niejasne.

CHPL leku Livial, tabletki, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Produkt leczniczy Livial 2,5 mg w postaci tabletek zawiera skrobię ziemniaczaną, magnezu stearynian, palmitynian askorbylu i laktozę. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 25° C. Chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 28 tabletek w blistrze PVC/Al, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LADYBON, 2,5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 2,5 mg tibolonu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 87 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub prawie białe, płaskie, okrągłe tabletki, z wytłoczonym znakiem “” po jednej stronie.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawów niedoboru estrogenu u kobiet, u których od ostatniej miesiączki upłynął co najmniej rok. Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia złamań, które nie tolerują lub u których istnieją przeciwwskazania do stosowania innych produktów wskazanych do stosowania w zapobieganiu osteoporozie (patrz również punkt 4.4). Należy dokładnie ocenić ryzyko ogólne, indywidualnie u każdej kobiety, szczególnie u pacjentek powyżej 60. roku życia oraz należy rozważyć ryzyko wystąpienia udaru mózgu (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Należy stosować jedną tabletkę na dobę. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentek w podeszłym wieku. Tabletki należy połykać w całości i popijać niewielką ilością wody lub innego płynu. Zaleca się, aby tabletki przyjmować o tej samej porze dnia. Nie należy jednocześnie z produktem Ladybon stosować progestagenu. Zarówno przy rozpoczynaniu, jak i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, przez możliwie najkrótszy czas (patrz punkt 4.4). Rozpoczynanie leczenia produktem Ladybon W przypadku naturalnej menopauzy kobieta powinna rozpocząć leczenie produktem Ladybon po upływie 12 miesięcy od ostatniego naturalnego krwawienia. W przypadku menopauzy po zabiegu chirurgicznym leczenie produktem Ladybon można rozpocząć natychmiast.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem stosowania tibolonu należy zdiagnozować każde nieregularne i (lub) nieprzewidziane krwawienie z dróg rodnych zarówno u kobiet stosujących, jak i niestosujących hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), w celu wykluczenia zmian nowotworowych (patrz punkt 4.3). Przejście z sekwencyjnego lub złożonego produktu do hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) Przy zmianie z sekwencyjnej HTZ, leczenie produktem Ladybon należy rozpocząć od razu następnego dnia po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia. Przy zamianie z ciągłej złożonej HTZ, stosowanie produktu Ladybon można rozpocząć w dowolnym momencie. Pominięcie tabletki W razie pominięcia tabletki należy ją przyjąć jak najszybciej, chyba, że od pominięcia tabletki upłynęło ponad 12 godzin. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej tabletki, a jedynie następną dawkę zgodnie z dotychczasowym schematem. Pominięcie tabletki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia i plamienia w środku cyklu.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i karmienie piersią. Rozpoznany rak piersi, rak piersi w wywiadzie lub podejrzenie raka piersi – tibolon zwiększał ryzyko nawrotu raka piersi w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Rozpoznany nowotwór złośliwy zależny od estrogenów lub jego podejrzenie (np. rak endometrium); Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych. Nieleczona hiperplazja endometrium. Przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Rozpoznane zaburzenia zakrzepowe (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). Czynna lub niedawno przebyta tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, przemijające napady niedokrwienne).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Przeciwwskazania

Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy. Porfiria.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, gdy wpływają one negatywnie na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia i kontynuować HTZ tylko tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko. Dane dotyczące zagrożenia związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, bilans korzyści i ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych. Ryzyko wystąpienia udaru mózgu, raka piersi i raka błony śluzowej macicy u kobiet z zachowaną macicą, (patrz poniżej oraz punkt 4.8) powinno być dokładnie oszacowane dla każdej pacjentki, mając na uwadze jej indywidualne czynniki ryzyka i uwzględniając częstość występowania i cechy charakterystyczne obu nowotworów i udaru w kategoriach reakcji pacjentek na leczenie, zachorowalności oraz śmiertelności.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania lekarskie / kontrola wyników leczenia Przed włączeniem HTZ po raz pierwszy lub po przerwie w jej stosowaniu należy przeprowadzić z pacjentką pełny wywiad lekarski, włącznie z wywiadem rodzinnym. Wykonując badanie przedmiotowe (obejmujące badanie ginekologiczne i badanie piersi), należy kierować się danymi uzyskanymi w wywiadzie, jak również zwrócić uwagę na przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu. Podczas leczenia zalecane jest wykonywanie okresowych badań kontrolnych, których rodzaj i częstość należy dostosować indywidualnie dla każdej pacjentki. Należy poinformować pacjentki, jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce (patrz niżej – „Rak piersi”). Badania kontrolne, w tym odpowiednie metody obrazowania np.: mammografia, powinny być przeprowadzane zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką dotyczącą badań przesiewowych, dostosowaną do potrzeb klinicznych danej pacjentki.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stany wymagające nadzoru W przypadku obecności któregokolwiek z wymienionych niżej schorzeń, ich wystąpienia w przeszłości, i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna zostać poddana ścisłemu nadzorowi. Należy pamiętać, że wymienione schorzenia mogą nawracać lub nasilać się podczas leczenia tibolonem, w szczególności: Mięśniak gładkokomórkowy (włókniakomięśniak gładki macicy) lub endometrioza. Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej). Czynniki ryzyka nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnej pierwszego stopnia. Nadciśnienie tętnicze. Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby). Cukrzyca z lub bez zajęcia naczyń. Kamica żółciowa. Migrena lub (silne) bóle głowy. Toczeń rumieniowaty układowy. Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej). Padaczka. Astma. Otoskleroza.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane, w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania lub w następujących sytuacjach: Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby. Istotny wzrost ciśnienia tętniczego. Wystąpienie po raz pierwszy migrenowych bólów głowy. Ciąża. Hiperplazja endometrium i rak endometrium Dane dostępne z badań z randomizacją, z grupą kontrolną, są sprzeczne, jakkolwiek badania obserwacyjne zgodnie wykazały zwiększone ryzyko rozpoznania raka endometrium u kobiet, które stosowały tibolon w normalnej praktyce klinicznej (patrz punkt 4.8). W badaniach tych ryzyko wzrastało z czasem stosowania. Tibolon zwiększa grubość endometrium mierzoną w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym. W ciągu pierwszych miesięcy leczenia mogą występować krwawienia lub plamienia w środku cyklu (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentki o konieczności zgłaszania przypadków krwawienia lub plamienia w środku cyklu, jeśli nadal występuje ono po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, pojawi się po tym czasie lub jeśli utrzymuje się po przerwaniu leczenia. Pacjentkę należy skierować na badanie ginekologiczne, które może obejmować biopsję endometrium, w celu wykluczenia złośliwego nowotworu endometrium. Rak piersi Metaanaliza badań epidemiologicznych, obejmująca m.in. badanie Million Women Study (MWS) wykazała znaczny wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi w związku ze stosowaniem dawki 2,5 mg. Ryzyko to uwidaczniało się w ciągu 3 lat stosowania i zwiększało się z wraz z wydłużeniem czasu stosowania, patrz punkt 4.8. Po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie ma danych na temat utrzymywania się ryzyka po odstawieniu leczenia tibolonem, ale nie można wykluczyć podobnego zjawiska. Rak jajnika Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieco zwiększone ryzyko pojawienia się tego nowotworu u kobiet stosujących wyłącznie estrogenową lub złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, które staje się widoczne w ciągu 5 lat jej stosowania i zmniejsza się z czasem po jej zaprzestaniu. Niektóre inne badania, w tym badanie WHI sugerują, że stosowanie skojarzonej hormonalnej terapii zastępczej może wiązać się z podobnym lub nieco mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). W badaniu Million Women Study wykazano, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących tibolon było podobne do poziomu ryzyka związanego ze stosowaniem innych form HTZ.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) HTZ jest związana z 1,3 – 3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8). W badaniu epidemiologicznym z wykorzystaniem bazy danych z Wielkiej Brytanii, ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanej ze stosowaniem tibolonu było niższe niż ryzyko związane ze stosowaniem konwencjonalnej HTZ, ale jedynie niewielki odsetek kobiet stosował w okresie badania tibolon i nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka w porównaniu z kobietami nie stosującymi terapii hormonalnej. U pacjentek ze stwierdzoną zwiększoną krzepliwością krwi występuje zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i hormonalna terapia zastępcza może dodatkowo zwiększyć to ryzyko.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). Ogólnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obejmują stosowanie estrogenów, podeszły wiek, duże zabiegi operacyjne, przedłużające się unieruchomienie, nadwagę (BMI > 30 kg/m²), ciążę/okres popołogowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Brak jest zgodności opinii na temat potencjalnego znaczenia obecności żylaków na wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po leczeniu chirurgicznym, konieczne jest rozważenie zastosowania postępowania zapobiegającego wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu. Jeżeli spodziewane jest okresowe unieruchomienie po planowym zabiegu chirurgicznym zalecane jest czasowe zaprzestanie stosowania hormonalnej terapii zastępczej przez okres 4 do 6 tygodni przed zabiegiem chirurgicznym.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie hormonalne nie powinno być wznawiane do czasu, gdy pacjentka nie osiągnie pełnej sprawności ruchowej. W przypadku kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z krewnym pierwszego stopnia, u którego zakrzepica wystąpiła w młodym wieku, można zalecić przeprowadzenie badania przesiewowego po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń prowadzących do zwiększonej krzepliwości może być wykryta w badaniach przesiewowych). Jeżeli zostanie rozpoznane zaburzenie zwiększające krzepliwość, które prowadzi do zakrzepicy u członków rodziny lub jeżeli zaburzenia są ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka C lub białka S, lub złożone postacie tych niedoborów) hormonalna terapia zastępcza jest przeciwwskazana. U kobiet, które już są w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego konieczne jest staranne rozważenie korzyści i ryzyka stosowania hormonalnej terapii zastępczej lub tibolonu. Jeśli dojdzie do rozwoju ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentkę należy poinformować, aby niezwłocznie zgłosiła się do lekarza, w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów mogących wskazywać na zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba wieńcowa Brak jest dowodów z randomizowanych badań z grupą kontrolną na ochronne działanie przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet z (lub bez) istniejącej choroby wieńcowej, które otrzymywały HTZ z użyciem produktów estrogenowo-progestagenowych lub zawierających jedynie estrogen. W badaniu epidemiologicznym z użyciem GPRD nie znaleziono dowodów ochronnego działania przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet w okresie pomenopauzalnym, które stosowały tibolon. Niedokrwienny udar mózgu Tibolon zwiększa ryzyko wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu od pierwszego roku leczenia (patrz punkt 4.8). Wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest bardziej zależne od wieku i stąd wpływ tibolonu zwiększa się z wiekiem.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne stany Tibolon nie jest przeznaczony do stosowania w celu antykoncepcyjnym. Leczenie tibolonem powoduje zależne od dawki zmniejszenie cholesterolu frakcji HDL (z 16,7% dla dawki 1,25 mg do 21,8% dla dawki 2,5 mg w ciągu 2 lat). Całkowite stężenia trójglicerydów i lipoprotein były również zmniejszone. Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji VLDL nie były zależne od dawki. Stężenia cholesterolu frakcji LDL były niezmienione. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Estrogeny mogą powodować retencję płynów i dlatego należy uważnie obserwować pacjentki z nieprawidłową funkcją serca lub nerek. U kobiet z hipertrójglicerydemią rozpoznaną przed rozpoczęciem leczenia konieczne są okresowe badania kontrolne w czasie terapii z użyciem estrogenu lub HTZ, ponieważ donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu krwi prowadzącym do wystąpienia zapalenia trzustki w czasie stosowania leczenia z użyciem estrogenu.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie tibolonem prowadzi do niewielkiego zmniejszenia stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (ang. thyroid-binding globulin – TBG) i stężenia całkowitej tyroksyny (T4). Stężenia całkowite trójjodotyroniny (T3) pozostają bez zmian. Tibolon zmniejsza stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex-hormone-binding globulin – SHBG) bez wpływu na stężenia globuliny wiążącej kortykosterydy (ang. cortisol-binding globulin – CBG) i wolnego kortyzolu. Hormonalna terapia zastępcza nie powoduje poprawy funkcji poznawczych. Istnieją dowody zwiększonego ryzyka wystąpienia demencji u kobiet, u których rozpoczęto stosowanie HTZ z użyciem preparatów złożonych lub zawierających jedynie estrogen po 65. roku życia. Produkt zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ tibolon może zwiększać aktywność fibrynolityczną krwi, może nasilać działanie leków przeciwkrzepliwych. Takie działanie obserwowano w przypadku warfaryny. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwkrzepliwymi, szczególnie w przypadku rozpoczynania i zakończenia równoczesnego leczenia tibolonem. Jeśli konieczne, należy dostosować dawkę warfaryny. Informacje dotyczące interakcji farmakokinetycznych z tibolonem są ograniczone. Badania in vivo wykazały, że stosowanie tibolonu wpływa na właściwości farmakokinetyczne równocześnie stosowanego midazolamu – substratu cytochromu P450 3A4 – a wpływ ten ma umiarkowane znaczenie. Na podstawie tej obserwacji można oczekiwać interakcji z innymi lekami będącymi substratami CYP3A4.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

Związki, które indukują aktywność CYP3A4, takie jak barbiturany, karbamazepina, hydantoiny i ryfampicyna mogą zwiększać metabolizm tibolon u i tym samym wpływać na jego działanie terapeutyczne. Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów przez CYP3A4. Klinicznie, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do osłabienia ich działania oraz zmieniać profil krwawienia macicznego.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie tibolonu w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas stosowania tibolonu, leczenie należy natychmiast przerwać. Nie ma żadnych danych klinicznych dotyczących ekspozycji na tibolon w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wskazują na toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Karmienie piersi? Stosowanie tibolonu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach tibolon wykazywał działanie antykoncepcyjne ze względu na swoje właściwości hormonalne.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tibolon nie ma wpływu lub wpływ jest znikomy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W punkcie opisano działania niepożądane odnotowane w 21 badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo (w tym badanie LIFT), w których 4079 kobiet stosowało dawki terapeutyczne (1,25 mg lub 2,5 mg) tibolonu, a 3476 kobiet otrzymywało placebo. Czas leczenia w tych badaniach wynosił od 2 miesięcy do 4,5 lat. Tabela 1 przedstawia działania niepożądane, których częstość występowania była statystycznie istotnie większa podczas stosowania tibolonu w porównaniu do placebo. Tabela 1. Działania niepożądane tibolonu. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10000 do < 1/1000 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania − Obrzęk** − Zaburzenia żołądka i jelit Ból podbrzusza Dyskomfort brzucha** − Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierne owłosienie Trądzik Świąd** Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Upławy Przerost endometrium Krwotok pomenopauzalny Tkliwość piersi Świąd narządów płciowych Kandydoza pochwy Krwotok z pochwy Ból w obrębie miednicy Dysplazja szyjki macicy Wydzielina z narządu rodnego Zapalenie sromu i pochwy Umiarkowany ból piersi Zakażenia grzybicze Grzybica pochwy Ból brodawek sutkowych − Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała Nieprawidłowy wymaz z szyjki macicy* − − *Zazwyczaj zmiany łagodne.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania patologii szyjki macicy (raka szyjki macicy) nie była zwiększona w grupie leczonych tibolonem w porównaniu do grupy stosującej placebo. ** Te działania niepożądane zostały zidentyfikowane po wprowadzeniu tibolonu do obrotu. Kategorię częstości oszacowano na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Po wprowadzeniu do obrotu zaobserwowano też inne działania niepożądane, w tym: zawroty głowy, wysypkę, łojotokowe zapalenie skóry, ból głowy, migrena, zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie), depresja, dolegliwości ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak ból stawów lub mięśni oraz zaburzenia czynności wątroby. Ryzyko raka piersi − Obserwowano zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi do 2-krotnie wyższego u kobiet stosujących leczenie produktami leczniczymi złożonymi estrogenowo-progestagenowymi przez okres dłuższy niż 5 lat.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

− Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny i tibolon jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. − Poziom ryzyka jest zależny od czasu stosowania leków hormonalnych (patrz punkt 4.4). − Przedstawiono wyniki badania epidemiologicznego (MWS). Tabela 2. Million Women Study – szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Wiek (lata) Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet nie stosujących HTZ* w okresie 5-cio letnim Współczynnik ryzyka i 95%CI# Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5-cio letnim (95%CI) HTZ zawierająca wyłącznie estrogen 50 – 65 9 – 12 1,2 1 – 2 (0-3) Złożona HTZ zawierająca estrogen i progestagen 50 – 65 9 – 12 1,7 6 (5-7) Tibolon 50 – 65 9 – 12 1,3 3 (0-6) *W oparciu o podstawową częstość występowania w krajach rozwiniętych. #Wskaźnik ogólnego ryzyka.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Współczynnik ryzyka nie jest stały, rośnie wraz z wydłużeniem czasu stosowania. Ryzyko rozwoju raka endometrium Ryzyko zachorowania na raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ ani tibolonu. Badanie z randomizacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem kobiet, u których nie przeprowadzono badania przesiewowego w kierunku nieprawidłowości endometrium przed rozpoczęciem terapii (co odpowiada praktyce klinicznej), wykazało zwiększone ryzyko raka endometrium (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat). W badaniu tym, po 2,9 roku, w grupie placebo (n=1773) nie zdiagnozowano żadnego przypadku raka endometrium w porównaniu do 4 przypadków raka endometrium w grupie przyjmującej tibolon (n=1746). Odpowiada to 0,8 dodatkowego zdiagnozowanego przypadku raka endometrium na każde 1000 kobiet przyjmujących tibolon przez jeden rok w tym badaniu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Ryzyko udaru niedokrwiennego Względne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego nie zależy od wieku lub czasu trwania stosowania terapii, ale ponieważ ryzyko wyjściowe jest silnie uzależnione od wieku, ogólne ryzyko udaru niedokrwiennego u kobiet stosujących HTZ lub tibolon będzie zwiększać się wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4. W randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, trwającym 2 lata i 9 miesięcy, oszacowano 2,2-krotny wzrost ryzyka wystąpienia udaru mózgu wśród kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały tibolon w dawce 1,25 mg (28/2249) w porównaniu z grupą placebo (13/2257). W większości przypadków (80%) był to udar o etiologii niedokrwiennej. Wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru jest silnie zależne od wieku. Częstość występowania udaru mózgu po 5 latach szacuje się na 3 przypadki na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 50–59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 60–69 lat.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

U kobiet stosujących tibolon przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków może wynieść 4 przypadki na 1000 kobiet w wieku 50–59 lat i 13 przypadków na 1000 kobiet w wieku 60–69 lat. Inne działania niepożądane, o których donoszono w związku z terapią estrogenowo-progestagenową: − Rak jajnika: Stosowanie HTZ z użyciem preparatów zawierających jedynie estrogen lub preparatów złożonych estrogenowo-progestagenowych wiązało się z nieco zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). W metaanalizie 52 badań epidemiologicznych stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących aktualnie HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy jej nie stosowały (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat prowadzi to w przybliżeniu do 1 dodatkowego zachorowania na 2000 kobiet.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2000 kobiet w okresie 5 lat. W badaniu Million Women Study stosowanie tibolonu przez okres 5 lat prowadziło do wystąpienia 1 dodatkowego przypadku raka na 2500 kobiet (patrz punkt 4.4). − Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: HTZ jest związana z 1,3 – 3-krotnym zwiększeniem ryzyka względnego wystąpienia żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badania WHI: Tabela 3. Badanie WHI – dodatkowe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w czasie 5-letniego stosowania. Wiek (lata) Częstość występowania na 1000 kobiet w okresie 5-cio letnim w grupie placebo Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Produkty doustne zawierające jedynie estrogen* 50-59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10) Produkty doustne zawierające estrogen i progestagen 50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 – 13) *Badanie u kobiet bez macicy − Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ z użyciem produktów złożonych zawierających estrogen i progestagen (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Nie ma dowodów wskazujących na to, że ryzyko zawału mięśnia sercowego podczas stosowania tibolonu jest inne niż w przypadku innych rodzajów HTZ. − Choroby pęcherzyka żółciowego. − Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. − Prawdopodobna demencja powyżej 65. roku życia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02 – 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność tibolonu u zwierząt jest bardzo mała. W związku z tym, w razie przyjęcia nawet kilku tabletek jednocześnie nie należy się spodziewać objawów toksyczności. W przypadku ostrego przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty, a u kobiet krwawienie z dróg rodnych. Nie jest znane specyficzne antidotum. W razie potrzeby należy wdrożyć leczenie objawowe.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu rozrodczego, inne estrogeny, kod ATC: G 03 CX 01 Po podaniu doustnym tibolon jest szybko metabolizowany do trzech związków, które odpowiadają za działanie farmakologiczne tibolonu. Dwa z tych metabolitów (3α-OH-tibolon i 3β-OH-tibolon) mają działanie estrogenopodobne, zaś trzeci metabolit (Δ4-izomer tibolonu) ma działanie gestagenne i androgenopodobne. Tibolon zastępuje estrogeny w sytuacji utraty wytwarzania estrogenów u kobiet po menopauzie, i łagodzi objawy pomenopauzalne. Tibolon zapobiega utracie masy kostnej po menopauzie lub usunięciu jajników (owariektomii). Wyniki badań klinicznych dotyczących tibolonu: Łagodzenie objawów niedoboru estrogenów Złagodzenie objawów menopauzalnych uzyskuje się zwykle w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na endometrium i charakter krwawień Istnieją doniesienia o przypadkach hiperplazji i raka endometrium u pacjentek leczonych tibolonem (patrz punkty 4.4 i 4.8). Brak krwawienia miesiączkowego odnotowano u 88% kobiet, które stosowały tibolon w dawce 2,5 mg przez okres 12 miesięcy. Krwawienia i (lub) plamienia występowały u 32,6% kobiet w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i u 11,6% kobiet po 11 –12 miesiącach leczenia. Zapobieganie osteoporozie Niedobór estrogenów po menopauzie wiąże się ze zwiększeniem obrotu kostnego i utratą masy kostnej. Wydaje się, że działanie ochronne utrzymuje się przez cały czas przyjmowania HTZ. Po odstawieniu leczenia utrata masy kostnej zachodzi w takim samym tempie, jak u kobiet nieleczonych. W badaniu LIFT wykazano, że wśród kobiet (średnia wieku 68 lat) stosujących tibolon zmniejszyła się liczba nowych złamań kręgów w porównaniu do grupy placebo w ciągu 3 lat leczenia (analiza zgodna z intencją leczenia [ITT]: iloraz szans tibolonu do placebo 0,57; 95% CI [0,42, 078]).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 2 latach leczenia tibolonem (2,5 mg), wzrost gęstości mineralnej kości (ang. bone mass density – BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wynosił 2,6 ± 3,8%. Odsetek kobiet, u których wartość BMD w kręgosłupie lędźwiowym utrzymywała się na stałym poziomie lub wzrosła wynosił do 76%. Drugie badanie potwierdziło te wyniki. Tibolon (2,5 mg) wpływał również na BMD okolicy biodrowej. W jednym badaniu po 2 latach leczenia wzrost BMD wynosił 0,7 ± 3,9% w szyjce kości udowej i 1,7 ± 3,0% w całej okolicy biodrowej. Odsetek kobiet, u których wartość BMD okolicy biodrowej nie zmieniła się lub wzrosła, sięgał 72,5%. Drugie badanie wykazało wzrost BMD po 2 latach, sięgający 1,3 ± 5,1% w szyjce kości udowej i 2,9% ± 3,4% w całej okolicy biodrowej. Odsetek kobiet, u których wartość BMD w okolicy biodrowej nie uległa zmianie lub wzrosła, wynosił 84,7%. Wpływ na piersi W badaniach klinicznych gęstość mammograficzna u kobiet leczonych tibolonem nie uległa zwiększeniu w porównaniu z placebo.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i metabolizm Po podaniu doustnym tibolon szybko i intensywnie się wchłania. Spożywanie posiłków nie ma istotnego wpływu na stopień wchłaniania. Z uwagi na szybki metabolizm, stężenia tibolonu w osoczu są bardzo małe. Stężenie w osoczu Δ4-izomeru tibolonu również jest bardzo małe. Z tego względu niektórych parametrów farmakokinetycznych nie można określić. Maksymalne stężenia metabolitów 3α-OH i 3β-OH w osoczu są większe, ale nie dochodzi do ich akumulacji. Tabela 4. Parametry farmakokinetyczne tibolonu (2,5 mg) Tibolon SD MD 3α-OH-metabolit 1,37 1,72 3β-OH-metabolit 14,23 14,15 Δ4-izomer 3,43 3,75 Cmax (ng/ml) 0,47 0,43 Cśrednie – – Tmax (h) 1,08 1,19 T1/2 (h) – – Cmin (ng/ml) – – AUC0-24 (ng/ml x godz.) – – SD (single dose) = pojedyncze podanie, MD (multiple dose) = podanie wielokrotne Wydalanie Tibolon jest wydalany głównie w postaci skoniugowanych metabolitów (przede wszystkim siarczanowych).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Część podanej dawki wydalana jest w moczu, ale większość wydalana jest z kałem. Inne specjalne populacje Farmakokinetyczne parametry tibolonu i jego metabolitów nie zależą od czynności nerek.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach tibolon, poprzez swoje właściwości hormonalne, zaburzał płodność i wywierał działanie embriotoksyczne. U myszy i szczurów laboratoryjnych tibolon nie wykazywał działania teratogennego. Teratogenne właściwości obserwowano u królików przy podawaniu dawek zbliżonych do dawek powodujących poronienie (patrz punkt 4.6). W warunkach in vivo tibolon nie wywiera działania genotoksycznego. Działanie rakotwórcze obserwowano u niektórych szczepów laboratoryjnych szczurów (nowotwory wątroby) i myszy (nowotwory pęcherza), jednak znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest pewne.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia ziemniaczana Askorbylu palmitynian (E304) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 1× 28 lub 3×28 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tibolone Aristo, 2,5 mg, tabletki 2 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 2,5 mg tybolonu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka zawiera około 75 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub białawe, płaskie, okrągłe tabletki o średnicy około 6 mm.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawów niedoboru estrogenów u kobiet, u których od zakończenia menopauzy upłynął ponad rok. W przypadku wszystkich kobiet decyzja o przepisaniu tybolonu powinna opierać się na ocenie ogólnego ryzyka u indywidualnej pacjentki i, szczególnie u kobiet powyżej 60 roku życia, powinna obejmować analizę ryzyka wystąpienia udaru mózgu (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jedna tabletka na dobę. Sposób podawania Tabletki należy połykać, popijając wodą lub innym napojem, najlepiej codziennie o tej samej porze. Pacjentki w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentek w podeszłym wieku. Podczas rozpoczynania i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas (patrz także punkt 4.4). Do leczenia produktem leczniczym Tibolone Aristo nie należy dodawać leczenia produktem leczniczym zawierającym tylko progestagen. Rozpoczynanie leczenia produktem Tibolone Aristo U kobiet przechodzących naturalną menopauzę stosowanie produktu leczniczego Tibolone Aristo należy rozpocząć co najmniej 12 miesięcy po ostatnim naturalnym krwawieniu miesiączkowym. W przypadku menopauzy po zabiegu chirurgicznym stosowanie produktu leczniczego Tibolone Aristo można rozpocząć natychmiast. 1.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

W celu wykluczenia zmian nowotworowych, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Tibolone Aristo należy zdiagnozować każde nieregularne i (lub) nieplanowe krwawienie z pochwy, zarówno u pacjentek stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ), jak i niestosujących HTZ (patrz punkt 4.3). Przejście z sekwencyjnej lub ciągłej złożonej hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) W przypadku zmiany z produktu do HTZ podawanego w sposób sekwencyjny, stosowanie produktu leczniczego Tibolone Aristo należy rozpocząć od następnego dnia po zakończeniu stosowania poprzedniego schematu. Przy przejściu ze złożonego produktu do HTZ podawanego w sposób ciągły, leczenie tybolonem można rozpocząć w każdym czasie. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę należy przyjąć tak szybko jak jest to możliwe, chyba że od pominięcia tabletki upłynęło więcej niż 12 godzin. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej tabletki, a należy przyjąć następną dawkę w normalnym czasie.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo krwawienia oraz plamienia w środku cyklu.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Ciąża lub karmienie piersią.  Rozpoznany rak piersi, rak piersi w wywiadzie lub podejrzenia raka piersi – tybolon zwiększał ryzyko nawrotu raka piersi w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.  Rozpoznanie lub podejrzenie nowotworów złośliwych zależnych od estrogenów (np. rak endometrium).  Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych.  Nieleczony przerost błony śluzowej macicy (endometrium).  Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obecnie lub w przeszłości (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).  Rozpoznane zaburzenia zakrzepowe (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4).  Czynna lub ostatnio przebyta tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, przemijające napady niedokrwienne).  Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych.  Porfiria.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów pomenopauzalnych, tybolon należy stosować wyłącznie w przypadku objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach co najmniej raz do roku należy dokonywać starannej oceny stosunku ryzyk do korzyści wynikających z leczenia, a podawanie tybolonu należy kontynuować tylko tak długo, jak korzyści przewyższają ryzyko. Należy starannie ocenić u każdej pacjentki ryzyko wystąpienia udaru mózgu, raka piersi, a w przypadku zachowanej macicy – raka endometrium (patrz poniżej oraz punkt 4.8), uwzględniając indywidualne czynniki ryzyka oraz częstość występowania i cechy charakterystyczne dla obu nowotworów oraz udaru, w kategoriach reakcji pacjentek na leczenie, zachorowalności i śmiertelności. Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ lub tybolonem w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże z powodu niskiego poziomu bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, bilans korzyści i ryzyka w tej grupie wiekowej może być bardziej korzystny niż u starszych kobiet. Badanie lekarskie i obserwacja Przed rozpoczęciem stosowania lub po przerwie w stosowaniu HTZ lub tybolonu, należy przeprowadzić z pacjentką pełny wywiad lekarski oraz rodzinny. Wykonując badanie przedmiotowe (w tym badanie ginekologiczne i badanie piersi), należy kierować się danymi uzyskanymi w wywiadzie, jak również zwrócić uwagę na przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu leczniczego. W czasie leczenia zaleca się okresowe kontrole, których częstotliwość i rodzaj powinny być indywidualnie dopasowane do każdej pacjentki. Należy poinformować pacjentki, jakie zmiany w piersiach należy zgłaszać lekarzowi (patrz „Rak piersi” poniżej).

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania, w tym mammografię, należy wykonywać zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką dotyczącą badań przesiewowych, dostosowaną do potrzeb klinicznych danej pacjentki. Stany wymagające nadzoru W przypadku obecności któregokolwiek z niżej wymienionych stanów lub ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia w okresie ciąży lub uprzednio stosowanego leczenia hormonalnego, pacjentkę należy objąć starannym nadzorem. Należy wziąć pod uwagę, że schorzenia te mogą nawracać lub nasilać się w czasie leczenia produktem leczniczym Tibolone Aristo, w szczególności:  Mięśniak gładkokomórkowy (włóniako-mięśniak gładki macicy) lub endometrioza.  Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej).  Czynniki ryzyka nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnego pierwszego stopnia.  Nadciśnienie tętnicze.  Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby).  Cukrzyca z zajęciem naczyń lub bez niego.  Kamica żółciowa.  Migrena lub (silne) bóle głowy.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Toczeń rumieniowaty układowy.  Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej).  Padaczka.  Astma.  Otoskleroza. Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia: Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących sytuacjach:  Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby.  Istotny wzrost ciśnienia tętniczego.  Wystąpienie po raz pierwszy migrenowych bólów głowy. Hiperplazja i rak endometrium  Dostępne dane uzyskane z randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną są sprzeczne; jednakże badania obserwacyjne zgodnie wykazały, że kobiety, które stosowały tybolon w normalnej praktyce klinicznej, narażone były na zwiększone ryzyko rozpoznania raka endometrium (patrz także punkt 4.8). W tych badaniach ryzyko wzrastało wraz z wydłużeniem czasu stosowania produktu leczniczego. Tybolon zwiększa grubość endometrium mierzoną w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia w środku cyklu (patrz także punkt 5.1). Należy poinformować pacjentki, aby zgłaszały wszelkie krwawienia lub plamienia w środku cyklu, jeśli występują one nadal po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, jeśli wystąpią po tym czasie lub jeśli utrzymują się po zakończeniu leczenia. Pacjentkę należy skierować na badanie ginekologiczne, które może obejmować biopsję endometrium, w celu wykluczenia złośliwego nowotworu endometrium. Rak piersi Metaanaliza badań epidemiologicznych, obejmująca m.in. badanie „Million Women Study” (MWS), wykazała istotne zwiększenie ryzyka raka piersi podczas stosowania dawki 2,5 mg. Ryzyko było widoczne po 3 latach stosowania tybolonu i zwiększało się w ciągu kilku lat oraz wraz z wydłużeniem okresu przyjmowania leku, patrz punkt 4.8. Po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. Nie ma danych na temat utrzymywania się ryzyka po odstawieniu leczenia tybolonem, ale nie można wykluczyć podobnego zjawiska. HTZ, a szczególnie jednoczesne stosowanie leczenia skojarzonego estrogen-progestagen, zwiększa gęstość tkanki piersiowej w obrazach mammograficznych, co może niekorzystnie wpływać na wykrywanie raka piersi w badaniu radiologicznym. Rak jajnika Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne uzyskane z dużej metaanalizy wskazują na nieco zwiększone ryzyko wystąpienia tego nowotworu u pacjentek stosujących HTZ zawierającą tylko estrogen lub skojarzenie estrogenu z progestagenem, które to ryzyko staje się widoczne w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się z czasem po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre inne badania, w tym badanie „Women's Health Initiative” (WHI), sugerują, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieco mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). W badaniu „Million Women Study” wykazano, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika podczas stosowania tybolonu było podobne do ryzyka związanego ze stosowaniem innych rodzajów HTZ. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ)  HTZ zawierająca estrogen lub estrogen-progestagen wiąże się z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju ŻChZZ, tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8). W badaniu epidemiologicznym z wykorzystaniem bazy danych z Wielkiej Brytanii, ryzyko wystąpienia ŻChZZ związanej ze stosowaniem tybolonu było mniejsze niż ryzyko związane ze stosowaniem konwencjonalnej HTZ, ale jedynie niewielki odsetek pacjentek stosował podczas badania tybolon i dlatego nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka w porównaniu do pacjentek niestosujących terapii hormonalnej.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

– Pacjentki z rozpoznaną zwiększoną krzepliwością krwi narażone są na zwiększone ryzyko wystąpienia ŻChZZ, a stosowanie HTZ lub tybolonu może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Dlatego stosowanie HTZ jest przeciwwskazane w tej grupie pacjentek (patrz punkt 4.3). – Ogólnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obejmują: stosowanie estrogenów, podeszły wiek, duży zabieg chirurgiczny, przedłużające się unieruchomienie, otyłość (BMI>30 kg/m²), ciążę/okres popołogowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) i raka. Brak jest zgodności opinii co do potencjalnego wpływu obecności żylaków na wystąpienie ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po leczeniu chirurgicznym, konieczne jest rozważenie zastosowania postępowania zapobiegającego wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli spodziewane jest okresowe unieruchomienie po planowanym zabiegu chirurgicznym, zaleca się czasowe zaprzestanie stosowania hormonalnej terapii zastępczej przez okres 4 do 6 tygodni przed zabiegiem chirurgicznym. Leczenie hormonalne nie powinno być ponownie rozpoczynane do czasu osiągnięcia przez pacjentkę pełnej sprawności ruchowej. – W przypadku kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z krewnym pierwszego stopnia, u którego zakrzepica wystąpiła w młodym wieku, można zalecić przeprowadzenie badania przesiewowego po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń prowadzących do zwiększonej krzepliwości może być wykryta w badaniach przesiewowych). Stosowanie HTZ lub tybolonu jest przeciwwskazane, jeżeli zostanie rozpoznane zaburzenie powodujące zwiększenie krzepliwości, a u członków rodziny występowała zakrzepica lub jeżeli zaburzenia są ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C, lub złożone postacie tych niedoborów).

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

– U pacjentek, które już są w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego, konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka wynikającego ze stosowania HTZ lub tybolonu. – Jeśli po rozpoczęciu leczenia dojdzie do rozwoju ŻChZZ, lek należy odstawić. Pacjentkę należy poinformować, aby niezwłocznie zgłosiła się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów mogących wskazywać na zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Ryzyko choroby wieńcowej Brak dowodów z randomizowanych badań z grupą kontrolną na ochronne działanie tybolonu przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u pacjentek z lub bez istniejącej choroby wieńcowej, które otrzymywały HTZ z zastosowaniem produktów zawierających estrogen-progestagen lub jedynie estrogen. W badaniu epidemiologicznym z zastosowaniem bazy GPRD nie znaleziono dowodów wskazujących na ochronne działanie przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u pacjentek po menopauzie, które przyjmowały tybolon.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedokrwienny udar mózgu  Tybolon zwiększa ryzyko wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu od pierwszego roku leczenia (patrz punkt 4.8). Podstawowe ryzyko wystąpienia udaru zależy w dużym stopniu od wieku, a wpływ tybolonu zwiększa się wraz z wiekiem. Inne stany  Tibolone Aristo nie jest przeznaczony do stosowania w celu antykoncepcyjnym.  Leczenie produktem leczniczym Tibolone Aristo powoduje znaczące, zależne od dawki zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji HDL (z 16,7% przy dawce 1,25 mg do 21,8% przy dawce 2,5 mg po 2 latach). Całkowite stężenia triglicerydów i lipoprotein były także zmniejszone. Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego oraz frakcji VLDL nie było zależne od dawki. Stężenie cholesterolu frakcji LDL pozostało niezmienione. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.  Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów i dlatego należy uważnie obserwować pacjentki z nieprawidłową czynnością serca lub nerek.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Należy uważnie obserwować pacjentki w czasie terapii zastępczej estrogenami lub HTZ, u których wcześniej stwierdzono hipertriglicerydemię, ponieważ w rzadkich przypadkach podczas leczenia z zastosowaniem estrogenów obserwowano znaczne zwiększenie triglicerydów w osoczu krwi, które prowadziło do zapalenia trzustki.  Leczenie produktem leczniczym Tibolone Aristo prowadzi do niewielkiego zmniejszenia stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (ang. thyroid binding globulin, TBG) oraz stężenia całkowitej tyroksyny – T 4 . Stężenia całkowitej trijodotyroniny – T 3 pozostają bez zmiany. Tibolone Aristo zmniejsza stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex hormone- binding globulin, SHBG), podczas gdy stężenia globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin, CBG) oraz wolnego kortyzolu pozostają bez zmiany.  HTZ nie powoduje poprawy funkcji poznawczych.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieje pewna liczba dowodów na zwiększone ryzyko wystąpienia otępienia u kobiet, u których stosowanie HTZ z wykorzystaniem produktów złożonych lub zawierających tylko estrogen rozpoczęto po 65. roku życia. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Tybolon może zwiększać aktywność fibrynolityczną, co może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych. Takie działanie obserwowano podczas podawania warfaryny. Dlatego należy dokładnie monitorować pacjentki przyjmujące jednocześnie produkt leczniczy Tibolone Aristo i leki przeciwzakrzepowe, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Tibolone Aristo lub kończenia jednoczesnego stosowania tego leku. Jeśli konieczne, dawkę warfaryny należy dostosować. Informacje dotyczące interakcji farmakokinetycznych tybolonu są ograniczone. Jedno badanie in vivo wykazało, że jednoczesne stosowanie tybolonu może w umiarkowany sposób wpływać na farmakokinetykę midazolamu – substratu cytochromu P450 3A4. Na podstawie tej obserwacji można oczekiwać także interakcji z innymi substratami cytochromu CYP3A4.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

Związki indukujące aktywność CYP3A4, takie jak: barbiturany, karbamazepina, hydantoiny i ryfampicyna, mogą zwiększać metabolizm tybolonu a tym samym wpływać na jego działanie terapeutyczne. Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Klinicznie, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do osłabienia ich działania i zmian w profilu krwawień macicznych. Wpływ HTZ z estrogenami na inne produkty lecznicze Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, stosowane jednocześnie, znacząco zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę napadów. Chociaż nie badano potencjalnej interakcji między hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, oczekuje się, że istnieje podobna interakcja, która może prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów u kobiet stosujących oba produkty lecznicze jednocześnie.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie tybolonu w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Tibolone Aristo pacjentka zajdzie w ciążę, leczenie tym produktem należy natychmiast przerwać. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących ekspozycji na Tibolone Aristo w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Tybolon wykazywał działanie teratogenne u królików (patrz punkt 5.3.). Ryzyko dla człowieka jest nieznane. Karmienie piersią Stosowanie produktu leczniczego Tibolone Aristo w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tibolone Aristo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W tym punkcie opisano działania niepożądane, które zarejestrowano w 21 badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w tym w badaniu LIFT), w których 4 079 kobiet stosowało dawki terapeutyczne (1,25 mg lub 2,5 mg) tybolonu a 3 476 kobiet otrzymywało placebo. Czas leczenia w tych badaniach wynosił od 2 miesięcy do 4,5 roku. Tabela 1 przedstawia działania niepożądane, których częstość występowania była statystycznie istotnie większa podczas stosowania tybolonu w porównaniu do placebo. Tabela 1. Działania niepożądane produktu leczniczego Tibolone Aristo

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Często(≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często(≥1/1 000 do<1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do<1/1 000
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Obrzęk**

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądkai jelit	Ból podbrzusza	Ból brzucha**
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Nadmierne owłosienie	Trądzik	Świąd**
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	UpławyPrzerost endometrium Krwawienie pomenopauzalne Tkliwość piersiŚwiąd narządów płciowych Kandydoza pochwy Krwawienie z pochwyBól w obrębie miednicy Dysplazja szyjki macicy Wydzielina z dróg rodnychZapalenie sromu i pochwy	Dyskomfort w piersiach Zakażenie grzybiczeGrzybica pochwy Ból brodawek sutkowych
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciałaNieprawidłowy wymaz z szyjki macicy*

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

*Zazwyczaj zmiany łagodne. Częstość występowania patologii szyjki macicy (rak szyjki macicy) nie była zwiększona w grupie leczonej tybolonem w porównaniu do grupy stosującej placebo. **Te działania niepożądane zidentyfikowano w badaniach po wprowadzeniu tybolonu do obrotu. Kategorię częstości występowania oszacowano na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Po wprowadzeniu tybolonu do obrotu obserwowano też inne działania niepożądane, w tym: zawroty głowy, wysypkę, łojotokowe zapalenie skóry, ból głowy, migrenę, zaburzenia widzenia (w tym widzenie nieostre), depresję, wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy, taki jak ból stawów lub mięśni oraz zmiany w parametrach czynności wątroby. Ryzyko raka piersi  Obserwowano prawie 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących złożone produkty estrogenowo-progestagenowe przez ponad 5 lat.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

 Zwiększenie ryzyka u pacjentek stosujących produkty zawierające tylko estrogen i tybolon było istotnie mniejsze niż obserwowane u pacjentek przyjmujących złożone produkty estrogenowo- progestagenowe.  Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4).  Przedstawiono wyniki największego badania epidemiologicznego (MWS). Tabela 2. Badanie „Million Women Study” (MWS) – szacowane ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku (lata)	Dodatkowe przypadki na1 000 kobiet niestosujących HTZ w okresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka #	Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZw okresie 5 lat (95%CI)
HTZ zawierająca tylko estrogen
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Złożona HTZ, zawierająca estrogen-progestagen
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
Tybolon
50-65	9-12	1,3	3 (0-6)
*W oparciu o podstawową częstość występowania w krajach rozwiniętych #Współczynnik ogólnego ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, ale rośnie wraz z wydłużeniem czasu stosowania

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Ryzyko raka endometrium Ryzyko zachorowania na raka endometrium wynosi około 5 na każde 1 000 kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ ani tybolonu. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które obejmowało kobiety bez wyjściowego badania przesiewowego w kierunku nieprawidłowości endometrium, co zatem odzwierciedlało praktykę kliniczną, wykazano zwiększone ryzyko raka endometrium, (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat). W tym badaniu, po 2,9 roku, w grupie placebo (n=1 733) nie zdiagnozowano żadnego przypadku raka endometrium, w porównaniu do 4 przypadków raka endometrium w grupie otrzymującej tybolon (n=1 746). Odpowiada to rozpoznaniu 0,8 dodatkowego przypadku raka endometrium na każde 1 000 kobiet przyjmujących tybolon przez jeden rok w tym badaniu (patrz punkt 4.4). Rak jajnika Stosowanie HTZ zawierającej tylko estrogen lub produkty złożone zawierające estrogen-progestagen wiązało się z nieco zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ, w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat, wynik ten wskazywał na 1 dodatkowy przypadek na 2 000 kobiet stosujących HTZ. W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosowały HTZ, blisko 2 kobiety na 2 000 będą miały rozpoznanego raka jajnika w ciągu 5 lat. W badaniu „Million Women Study”, stosowanie tybolonu przez 5 lat prowadziło do wystąpienia 1 dodatkowego przypadku raka na 2 500 kobiet (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu  Ryzyko względne wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu nie zależy od wieku ani czasu stosowania HTZ, jednakże ponieważ wyjściowe ryzyko silnie zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru niedokrwiennego u kobiet stosujących HTZ lub tybolon zwiększa się wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

 W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które trwało 2,9 roku, wykazano 2,2-krotny wzrost ryzyka wystąpienia udaru mózgu u kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały tybolon w dawce 1,25 mg (28/2249), w porównaniu z placebo (13/2257). W większości (80%) były to udary niedokrwienne.  Wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru było silnie zależne od wieku. Dlatego wyjściową częstość występowania udaru po 5 latach oszacowano na 3 przypadki na 1 000 kobiet w wieku 50-59 lat i na 11 przypadków na 1 000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat.  W przypadku kobiet stosujących tybolon przez 5 lat, liczbę dodatkowych przypadków szacuje się na około 4 na 1 000 kobiet w wieku od 50 do 59 stosujących lek i 13 na 1 000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat stosujących lek. Inne działania niepożądane zgłaszane w związku z leczeniem produktami złożonymi estrogenowo- progestagenowymi:  Długotrwałe stosowanie HTZ zawierającej tylko estrogen lub złożonych produktów estrogenowo- progestagenowych wiązało się z nieco zwiększonym ryzykiem raka jajnika.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Badanie „Million Women Study” wykazało, że stosowanie HTZ przez 5 lat prowadzi do wystąpienia 1 dodatkowego przypadku raka jajnika na 2 500 kobiet stosujących HTZ. Badanie to pokazało, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika przy stosowaniu tybolonu było podobne do ryzyka związanego z innymi rodzajami HTZ.  Terapia HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem względnego ryzyka rozwoju ŻChZZ, tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI: Tabela 3. Badanie WHI – Dodatkowe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 5 lat stosowania leku

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zakres wieku(lata)	Częstość na 1 000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka (95%CI )	Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ
Produkty lecznicze doustne zawierające tylko estrogen*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Złożone produkty lecznicze doustne zawierające estrogen i progestagen
50-59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1-13)

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

*Badanie u kobiet bez macicy  Ryzyko choroby wieńcowej jest nieco większe u kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ z użyciem złożonych produktów estrogenowo-progestagenowych (patrz punkt 4.4). Nie ma dowodów wskazujących, że ryzyko zawału mięśnia sercowego przy stosowaniu tybolonu różni się od ryzyka przy stosowaniu innych HTZ.  Choroby pęcherzyka żółciowego.  Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.  Prawdopodobne otępienie u pacjentek powyżej 65 roku życia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność tybolonu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego nie oczekuje się wystąpienia objawów toksyczności nawet po przyjęciu kilku tabletek jednocześnie. W przypadkach ostrego przedawkowania mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienie z dróg rodnych. Nie jest znane specyficzne antidotum. W razie konieczności należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu rozrodczego, inne estrogeny Kod ATC: G03CX01 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Po podaniu doustnym tybolon jest szybko metabolizowany do trzech związków, które odpowiadają za działanie farmakodynamiczne produktu leczniczego Tibolone Aristo. Dwa z tych metabolitów (3α-OH-tybolon i 3β-OH-tybolon) wykazują aktywność podobną do estrogenów, podczas gdy trzeci metabolit (Δ4-izomer tybolonu) wykazuje aktywność podobną do progestagenów i androgenów. Produkt leczniczy Tibolone Aristo uzupełnia niedobory estrogenów u kobiet w wieku pomenopauzalnym i łagodzi objawy wynikające z menopauzy. Informacje uzyskane z badań klinicznych dotyczących tybolonu  Łagodzenie objawów niedoboru estrogenów  Złagodzenie objawów menopauzalnych uzyskuje się zwykle w pierwszych kilku tygodniach leczenia.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Wpływ na endometrium i charakter krwawień  Zgłaszano przypadki hiperplazji endometrium oraz raka endometrium u pacjentek leczonych tybolonem (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Brak krwawienia miesiączkowego odnotowano u 88% kobiet stosujących tybolon w dawce 2,5 mg po 12 miesiącach leczenia. Krwawienie w środku cyklu i (lub) plamienie odnotowano u 32,6% kobiet w pierwszych 3 miesiącach leczenia i u 11,6% kobiet po 11-12 miesiącach leczenia.  Wpływ na piersi  W badaniach klinicznych gęstość tkanki piersiowej w obrazach mammograficznych nie zwiększyła się u kobiet leczonych tybolonem w stosunku do placebo.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tybolon ulega szybkiemu i intensywnemu wchłanianiu. Spożywanie pokarmu nie wywiera znaczącego wpływu na stopień wchłaniania leku. Metabolizm Z powodu szybkiego metabolizmu stężenie tybolonu w osoczu jest bardzo małe. Stężenie w osoczu Δ4-izomeru tybolonu jest także bardzo małe. Dlatego też nie można było określić niektórych parametrów farmakokinetycznych. Maksymalne stężenia metabolitów 3α-OH i 3β-OH w osoczu są większe, ale nie dochodzi do ich akumulacji. Tabela 4. Parametry farmakokinetyczne tybolonu (2,5 mg)

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Tybolon	Metabolit 3α-OH	Metabolit 3β-OH	∆4-izomer
	SD	MD	SD	MD	SD	MD	SD	MD
Cmax (ng/ml)	1,37	1,72	14,23	14,15	3,43	3,75	0,47	0,43
Cśrednie				1,88
Tmax (h)	1,08	1,19	1,21	1,15	1,37	1,35	1,64	1,65
T1/2 (h)			5,78	7,71	5,87
Cmin (ng/ml)				0,23
AUC0-24(ng/ml.h)			53,23	44,73	16,23	9,20

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

SD=dawka pojedyncza, MD=podanie wielokrotne Eliminacja Tybolon jest wydalany głównie w postaci metabolitów skoniugowanych (głównie siarczanów). Część podanego leku jest wydalana z moczem, ale większość usuwana jest z kałem. Nie obserwowano korelacji pomiędzy czynnością nerek i parametrami farmakokinetycznymi tybolonu i jego metabolitów.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach tybolon zaburzał płodność i wykazywał działanie embriotoksyczne ze względu na swoje właściwości hormonalne. Tybolon nie wykazywał działania teratogennego u myszy i szczurów. Tybolon wykazywał działanie teratogenne u królików po podaniu dawek bliskich dawkom powodującym poronienie (patrz punkt 4.6). Tybolon nie wykazywał działania genotoksycznego w warunkach in vivo . Chociaż działanie rakotwórcze obserwowano u niektórych szczepów szczurów (guzy wątroby) i myszy (guzy pęcherza moczowego), kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest pewne.

CHPL leku Tibolone Aristo, tabletki, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia ziemniaczana Askorbylu palmitynian Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium z nadrukowanym kalendarzem w opakowaniach po 1 x 28, 1 x 30 i 3 x 28 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LADYBON, 2,5 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 2,5 mg tibolonu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub prawie białe, płaskie, okrągłe tabletki, z wytłoczonym znakiem “

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

” po jednej stronie.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania  Leczenie objawów niedoboru estrogenu u kobiet, u których od ostatniej miesiączki upłynął co najmniej rok.  Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia złamań, które nie tolerują lub u których istnieją przeciwwskazania do stosowania innych produktów wskazanych do stosowania w zapobieganiu osteoporozie (patrz również punkt 4.4). Należy dokładnie ocenić ryzyko ogólne, indywidualnie u każdej kobiety, szczególnie u pacjentek powyżej 60. roku życia oraz należy rozważyć ryzyko wystąpienia udaru mózgu (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Należy stosować jedną tabletkę na dobę. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentek w podeszłym wieku. Tabletki należy połykać w całości i popijać niewielką ilością wody lub innego płynu. Zaleca się, aby tabletki przyjmować o tej samej porze dnia. Nie należy jednocześnie z produktem Ladybon stosować progestagenu. Zarówno przy rozpoczynaniu, jak i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, przez możliwie najkrótszy czas (patrz punkt 4.4). Rozpoczynanie leczenia produktem Ladybon W przypadku naturalnej menopauzy kobieta powinna rozpocząć leczenie produktem Ladybon po upływie 12 miesięcy od ostatniego naturalnego krwawienia. W przypadku menopauzy po zabiegu chirurgicznym leczenie produktem Ladybon można rozpocząć natychmiast.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem stosowania tibolonu należy zdiagnozować każde nieregularne i (lub) nieprzewidziane krwawienie z dróg rodnych zarówno u kobiet stosujących, jak i niestosujących hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), w celu wykluczenia zmian nowotworowych (patrz punkt 4.3.). Przejście z sekwencyjnego lub złożonego produktu do hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) Przy zmianie z sekwencyjnej HTZ, leczenie produktem Ladybon należy rozpocząć od razu następnego dnia po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia. Przy zamianie z ciągłej złożonej HTZ, stosowanie produktu Ladybon można rozpocząć w dowolnym momencie. Przed rozpoczęciem stosowania tibolonu należy zdiagnozować każde nieregularne i (lub) nieprzewidziane krwawienie z dróg rodnych o niejasnej przyczynie, zarówno u kobiet stosujących, jak i niestosujących HTZ (patrz punkt 4.3.). Pominięcie tabletki W razie pominięcia tabletki należy ją przyjąć jak najszybciej, chyba, że od pominięcia tabletki upłynęło ponad 12 godzin.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej tabletki, a jedynie następną dawkę zgodnie z dotychczasowym schematem. Pominięcie tabletki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia i plamienia w środku cyklu.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  Ciąża;  Laktacja;  Rozpoznany rak piersi, rak piersi w wywiadzie lub podejrzenie raka piersi – tibolon zwiększał ryzyko nawrotu raka piersi w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo;  Rozpoznany nowotwór złośliwy estrogenozależny lub jego podejrzenie (np. rak endometrium);  Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych;  Nieleczona hiperplazja endometrium;  Przebyta idiopatyczna choroba zakrzepowo-zatorowa lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna);  Rozpoznane zaburzenia zakrzepowe (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4);  Czynna lub niedawno przebyta tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (np.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Przeciwwskazania

dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, przemijające napady niedokrwienne);  Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy;  Porfiria.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, gdy wpływają one negatywnie na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia i i kontynuować HTZ tylko tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko.  Dane dotyczące zagrożenia związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, bilans korzyści i ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych.  Ryzyko wystąpienia udaru mózgu, raka piersi i raka błony śluzowej macicy u kobiet z zachowaną macicą, (patrz poniżej oraz punkt 4.8) powinno być dokładnie oszacowane dla każdej pacjentki, mając na uwadze jej indywidualne czynniki ryzyka i uwzględniając częstość występowania i cechy charakterystyczne obu nowotworów i udaru w kategoriach reakcji pacjentek na leczenie, zachorowalności oraz śmiertelności.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania lekarskie / kontrola wyników leczenia  Przed włączeniem HTZ po raz pierwszy lub po przerwie w jej stosowaniu należy przeprowadzić z pacjentką pełny wywiad lekarski, włącznie z wywiadem rodzinnym. Wykonując badanie przedmiotowe (obejmujące badanie ginekologiczne i badanie piersi), należy kierować się danymi uzyskanymi w wywiadzie, jak również zwrócić uwagę na przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu.  Podczas leczenia zalecane jest wykonywanie okresowych badań kontrolnych, których rodzaj i częstość należy dostosować indywidualnie dla każdej pacjentki. Należy poinformować pacjentki, jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce (patrz niżej – „Rak piersi”). Badania kontrolne, w tym odpowiednie metody obrazowania np.: mammografia, powinna być przeprowadzana zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką dotyczącą badań przesiewowych, dostosowaną do potrzeb klinicznych danej pacjentki.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stany wymagające nadzoru  W przypadku obecności któregokolwiek z wymienionych niżej schorzeń, ich wystąpienia w przeszłości, i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna zostać poddana ścisłemu nadzorowi. Należy pamiętać, że wymienione schorzenia mogą nawracać lub nasilać się podczas leczenia tibolonem, w szczególności: – Mięśniak gładki (włókniakomięśniak gładki macicy) lub endometrioza – Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej) – Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnej pierwszego stopnia – Nadciśnienie tętnicze – Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) – Cukrzyca z lub bez zajęcia naczyń – Kamica żółciowa – Migrena lub (silne) bóle głowy – Toczeń rumieniowaty układowy – Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej) – Padaczka – Astma – Otoskleroza Wskazania do natychmiastowego zaprzestania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane, w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania lub w następujących sytuacjach:  Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby  Istotny wzrost ciśnienia tętniczego  Wystąpienie po raz pierwszy migrenowych bólów głowy  Ciąża Rak endometrium  Dane dostępne z badań z randomizacją, z grupą kontrolną, są sprzeczne, jakkolwiek badania obserwacyjne zgodnie wykazały zwiększone ryzyko rozpoznania raka endometrium u kobiet, które stosowały tibolon w normalnej praktyce klinicznej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych ryzyko wzrastało z czasem stosowania. Tibolon zwiększa grubość endometrium mierzoną w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym.  W ciągu pierwszych miesięcy leczenia mogą występować krwawienia lub plamienia w środku cyklu (patrz punkt 5.1). Należy poinformować pacjentki o konieczności zgłaszania przypadków krwawienia lub plamienia w środku cyklu, jeśli nadal występuje ono po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, pojawi się po tym czasie lub jeśli utrzymuje się po przerwaniu leczenia. Pacjentkę należy skierować na badanie ginekologiczne, które może obejmować biopsję endometrium, w celu wykluczenia złośliwego nowotworu endometrium. Rak piersi  Dowody dotyczące ryzyka wystąpienia raka piersi związanego ze stosowaniem tibolonu nie są ostateczne. Badanie Million Women Study (MWS) wykazało istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi w związku z przyjmowaniem dawki 2,5 mg. Ryzyko to było widoczne po kilku latach stosowania i zwiększało się z czasem stosowania HTZ.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże wraca ono do poziomu początkowego w ciągu kilku (zwykle pięciu) lat po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8). Wyników tych nie potwierdzono w badaniu wykorzystującym bazę danych „General Practitioners Research Database”. Rak jajnika  W badaniu Million Women Study wykazano, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących tibolon było podobne do poziomu ryzyka związanego ze stosowaniem innych form HTZ.  Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (co najmniej 5-10 lat) stosowanie preparatów HTZ zawierających jedynie estrogen wiązało się z nieco zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania, w tym badanie WHI sugerują, że długotrwałe stosowanie hormonalnej terapii zastępczej produktami złożonymi może być związane z podobnym lub nieco mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)  W badaniu epidemiologicznym z wykorzystaniem bazy danych z Wielkiej Brytanii, ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanej ze stosowaniem tibolon było niższe niż ryzyko związane ze stosowaniem konwencjonalnej HTZ, ale jedynie niewielki odsetek kobiet stosowała w okresie badania tibolon i nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka w porównaniu z kobietami nie stosującymi terapii hormonalnej.  HTZ jest związana z 1,3 – 3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zatorowo- zakrzepowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8).  U pacjentek ze stwierdzoną zwiększoną krzepliwością krwi występuje zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i hormonalna terapia zastępcza może dodatkowo zwiększyć to ryzyko.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).  Ogólnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obejmują stosowanie estrogenów, podeszły wiek, duże zabiegi operacyjne, przedłużające się unieruchomienie, nadwagę (BMI > 30 kg/m2), ciążę/okres popołogowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Brak jest zgodności opinii na temat potencjalnego znaczenia obecności żylaków na wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po leczeniu operacyjnym, konieczne jest rozważenie zastosowania postępowania zapobiegającego wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu. Jeżeli spodziewane jest okresowe unieruchomienie po planowym zabiegu operacyjnym zalecane jest czasowe zaprzestanie stosowania hormonalnej terapii zastępczej przez okres 4 do 6 tygodni przed zabiegiem operacyjnym.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie hormonalne nie powinno być wznawiane do czasu, gdy pacjentka nie osiągnie pełnej sprawności ruchowej.  W przypadku kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z krewnym pierwszego stopnia, u którego zakrzepica wystąpiła w młodym wieku, można zalecić przeprowadzenie badania przesiewowego po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń prowadzących do zwiększonej krzepliwości może być wykryte w badaniach przesiewowych).  Jeżeli zostanie rozpoznane zaburzenie zwiększające krzepliwość, które prowadzi do zakrzepicy u członków rodziny lub jeżeli defekt jest poważny (np. niedobór antytrombiny, białka C lub białka S, lub złożone postacie tych niedoborów) hormonalna terapia zastępcza jest przeciwwskazana. U kobiet, które już są w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego konieczne jest staranne rozważenie korzyści i ryzyka stosowania hormonalnej terapii zastępczej.  Jeśli dojdzie do rozwoju ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentkę należy poinformować, aby niezwłocznie zgłosiła się do lekarza, w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów mogących wskazywać na zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba wieńcowa  W badaniu epidemiologicznym z użyciem GPRD nie znaleziono dowodów ochronnego działania przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet w okresie pomenopauzalnym, które stosowały tibolon.  Brak jest dowodów z randomizowanych badań z grupą kontrolną na ochronne działanie przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet z lub bez istniejącej choroby wieńcowej, które otrzymywały HTZ z użyciem preparatów estrogenowo-progesteronowych lub zawierających jedynie estrogen. Niedokrwienny udar mózgu  Tibolon zwiększa ryzyko wystąpienia udaru mózgu od pierwszego roku leczenia (patrz punkt 4.8). Ryzyko podstawowe udaru mózgu jest bardziej zależne od wieku, a wpływ tibolonu zwiększa się z wiekiem.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne stany  Tibolon nie jest przeznaczony do stosowania w celu antykoncepcyjnym.  Leczenie tibolonem powoduje zależne od dawki zmniejszenie cholesterolu frakcji HDL (z 16,7% dla dawki 1,25 mg do 21,8% dla dawki 2,5 mg w ciągu 2 lat). Całkowite stężenia trójglicerydów i lipoprotein były również zmniejszone. Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji VLDL nie były zależne od dawki. Stężenia cholesterolu frakcji LDL były niezmienione. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.  Estrogeny mogą powodować retencję płynów i dlatego należy uważnie obserwować pacjentki z nieprawidłową funkcją serca lub nerek.  U kobiet z hipertrójglicerydemią rozpoznaną przed rozpoczęciem leczenia konieczne są okresowe badania kontrolne w czasie terapii z użyciem estrogenu lub HTZ, ponieważ donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu krwi prowadzącym do wystąpienia zapalenia trzustki w czasie stosowania leczenia z użyciem estrogenu.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Leczenie tibolonem prowadzi do niewielkiego zmniejszenia stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (ang. thyroid-binding globulin – TBG) i stężenia całkowitej tyroksyny (T4). Stężenia całkowite trójjodotyroniny (T3) pozostają bez zmian. Tibolon zmniejsza stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex-hormone-binding globulin – SHBG) bez wpływu na stężenia globuliny wiążącej kortykosterydy (ang. corticoid-binding globulin – CBG) i wolnego kortyzolu.  Hormonalna terapia zastępcza nie powoduje poprawy funkcji poznawczych. Istnieją dowody zwiększonego ryzyka wystąpienia demencji u kobiet, u których rozpoczęto stosowanie HTZ z użyciem preparatów złożonych lub zawierających jedynie estrogen po 65. roku życia. Nie wiadomo, czy obserwacje te dotyczą również młodszych kobiet po menopauzie lub innych produktów stosowanych w HTZ.  Produkt zawiera laktozę.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Tibolon może zwiększać aktywność fibrynolityczną, co może nasilać działanie leków przeciwkrzepliwych. Takie działanie obserwowano w przypadku warfaryny. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwkrzepliwymi, szczególnie w przypadku rozpoczynania i zakończenia równoczesnego leczenia tibolonem. Badania in vivo wykazały, że stosowanie tibolonu wpływa na właściwości farmakokinetyczne równowcześnie stosowanego midazolamu – substratu cytochromu P450 3A4 – a wpływ ten ma umiarkowane znaczenie. Na podstawie tej obserwacji można oczekiwać interakcji z innymi lekami będącymi substratami CYP3A4. Kliniczne znaczenie tego faktu zależy jednak od właściwości farmakologicznych i farmakokinetycznych konkretnego substratu.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie tibolonu w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas stosowania tibolonu, leczenie należy natychmiast przerwać. Nie ma żadnych danych klinicznych dotyczących ekspozycji na tibolon w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wskazują na toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Stosowanie tibolonu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3.).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie jest znany jakikolwiek wpływ tibolonu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W punkcie opisano działania niepożądane odnotowane w 21 badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo (w tym badanie LIFT), w których 4079 kobiet stosowało dawki terapeutyczne (1,25 mg lub 2,5 mg) tibolonu, a 3476 kobiet otrzymywało placebo. Czas leczenia w tych badaniach wynosił od 2 miesięcy do 4,5 lat. Tabela 1 przedstawia działania niepożądane, których częstość występowania była statystycznie istotnie większa podczas stosowania tibolonu w porównaniu do placebo. Tabela 1. Działania niepożądane tibolonu

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Często>1%, <10%	Niezbyt często>0,1%, <1%
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból podbrzusza	–
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała Nieprawidłowy wymaz z szyjkimacicy*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Upławy	Umiarkowany ból
	Przerost endometrium	piersi
	Krwotok pomenopauzalny	Zakażenia
	Tkliwość piersi	grzybicze
	Świąd narządów płciowych	Grzybica pochwy
	Kandydoza narządów płciowych	Ból brodawek
	Krwotok z dróg rodnych	sutkowych
	Ból w obrębie miednicy
	Dysplazja szyjki macicy
	Wydzielina z narządu rodnego
	Zapalenie sromu i pochwy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nadmierne owłosienie	Trądzik

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

*Zazwyczaj zmiany łagodne. Częstość występowania patologii szyjki macicy (raka szyjki macicy) nie była zwiększona w grupie leczonych tibolonem w porównaniu do grupy stosującej placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano wyżej wymienione działania niepożądane oraz takie objawy niepożądane, jak zawroty głowy, wysypka, świąd, łojotokowe zapalenie skóry, ból głowy, migrena, zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie), podrażnienie żołądka i jelit, depresja, obrzęki, dolegliwości ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak ból stawów lub mięśni oraz zaburzenia czynności wątroby. Ryzyko raka piersi  Obserwowano zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi do 2-krotnie wyższego u kobiet stosujących leczenie preparatami złożonymi estrogenowo-progesteronowymi przez okres dłuższy niż 5lat.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

 Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących leczenie preparatami zawierającymi jedynie estrogen jest znacznie niższe niż obserwowane u kobiet stosujących złożone preparaty estrogenowo-prgesteronowe.  Poziom ryzyka jest zależny od czasu stosowania preparatów hormonalnych (patrz punkt 4.4)  Przedstawiono wyniki największego badania randomizowanego z grupą kontrolną otrzymującą placebo (WHI-study) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Million Women Study – szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Wiek (lata)	Przypadki na 1000 kobiet w okresie 5-cio letnim nie stosujących HTZ*	Współczynnik ryzyka#	Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5-cio letnim(95%CI)
HTZ zawierająca wyłącznie estrogen
50 – 65	9 – 12	1,2	1 – 2 (0-3)
Złożona HTZ estrogen i progestagen
50 – 65	9 – 12	1,7	6 (5-7)
Tibolon
50 – 65	9 – 12	1,3	3 (0-6)
#wskaźnik ogólnego ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, rośnie wraz z wydłużeniem czasustosowania*w oparciu o podstawową częstość występowania w krajach rozwiniętych.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Badanie US WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Wiek (lata)	Częstość występowania na 1000 kobiet w okresie 5-cio letnim w grupieplacebo	Współczynnik ryzyka i95%CI#	Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5-cio letnim(95% CI)
CEE estrogen
50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
CEE+MPA estrogen i progestagen‡
50-79	14	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

‡ Gdy analizę ograniczono do kobiet które nie stosowały przed badaniem HTZ nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka w ciągu pierwszych 5-ciu lat leczenia: po 5-ciu latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nie stosującuych terapii. * Badanie WHI u kobiet bez macicy, które nie wskazuje na wzrost ryzyka raka piersi. Rak endometrium Badanie z randomizacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem kobiet, u których nie przeprowadzono badania przesiewowego w kierunku nieprawidłowości endometrium przed rozpoczęciem terapii (co odpowiada praktyce klinicznej), wykazało zwiększone ryzyko raka endometrium (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat). W badaniu tym, po 2,9 roku, w grupie placebo (n=1773) nie zdiagnozowano żadnego przypadku raka endometrium w porównaniu do 4 przypadków raka endometrium w grupie przyjmującej tibolon (n=1746). Odpowiada to 0,8 dodatkowego przypadku raka endometrium na każde 1000 kobiet przyjmujących tibolon przez jeden rok w tym badaniu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Rak jajnika Długotrwałe stosowanie HTZ z użyciem preparatów zawierających jedynie estrogen i preparatów złożonych estrogenowo-progesteronowych wiązało się z niewielkim zwiększeniem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women Study stosowanie HTZ przez okres 5 lat prowadziło do wystąpienia 1 dodatkowego przypadku raka na 2500 kobiet. Badanie to wykazało, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika w czasie stosowania tibolonu było podobne do poziomu ryzyka związanego z innymi typami HTZ. Ryzyko żylnej choroby zakrzpowo-zatorowej HTZ jest związana z 1,3 – 3-krotnym zwiększeniem ryzyka względnego wystąpienia żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badania WHI: Badanie WHI – dodatkowe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w czasie 5-letniego stosowania

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Wiek (lata)	Częstość występowania na 1000 kobiet w okresie 5-cio letnim w grupieplacebo	Współczynnik ryzyka i 95% CI	Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ
Produkty doustne zawierające jedynie estrogen*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3 – 10)
Produkty doustne zawierające estrogen i progestagen
50-59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

* Badanie u kobiet bez macicy Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ z użyciem produktów złożonych z estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.4). Nie ma pewności czy jest to związane ze stosowaniem tibolonu. Udar W randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, trwającym 2,9 roku, oszacowano 2,2-krotnie wzrost ryzyka wystąpienia udaru mózgu wśród kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały tibolon w dawce 1,25 mg (28/2249) w porównaniu z grupą placebo (13/2257). W większości przypadków (80%) był to udar o etiologii niedokrwiennej. Podstawowe ryzyko udaru jest silnie zależne od wieku. Częstość występowania udaru mózgu po 5 latach szacuje się na 3 przypadki na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 50–59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 60–69 lat.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

U kobiet stosujących tibolon przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków może wynieść 4 przypadki na 1000 kobiet w wieku 50–59 lat i 13 przypadków na 1000 kobiet w wieku 60–69 lat. Inne działania niepożądane, o których donoszono w związku z terapią estrogenowo-progestagenową: – Choroby pęcherzyka żółciowego – Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa – Prawdopodobna demencja powyżej 65 roku życia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność tibolonu u zwierząt jest bardzo mała. W związku z tym, w razie przyjęcia kilku tabletek jednocześnie nie należy się spodziewać objawów toksyczności. W przypadku ostrego przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty, a u kobiet krwawienie z dróg rodnych. Nie jest znane specyficzne antidotum. W razie potrzeby należy wdrożyć leczenie objawowe.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: pochodne estrenu, kod ATC: G 03 CX 01 Po podaniu doustnym tibolon jest szybko metabolizowany do trzech związków, które odpowiadają za działanie farmakologiczne tibolonu. Dwa z tych metabolitów (3α-OH-tibolon i 3β-OH-tibolon) mają działanie estrogenopodobne zaś trzeci metabolit (Δ4-izomer tibolonu) ma działanie gestagenne i androgenopodobne. Tibolon zastępuje estrogeny w sytuacji utraty wytwarzania estrogenów u kobiet po menopauzie, i łagodzi objawy pomenopauzalne. Tibolon zapobiega utracie masy kostnej po menopauzie lub usunięciu jajników (owariektomii). Wyniki badań klinicznych dotyczących tibolonu:  Łagodzenie objawów niedoboru estrogenów  Złagodzenie objawów menopauzalnych uzyskuje się zwykle w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia.  Wpływ na endometrium i charakter krwawień  Istnieją doniesienia o przypadkach hiperplazji i raka endometrium u pacjentek leczonych tibolonem (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Brak krwawienia miesiączkowego odnotowano u 88% kobiet stosujących tibolon w dawce 2,5 mg przez okres 12 miesięcy. Nagłe nasilenie krwawienia i (lub) plamienia występowało u 32,6% kobiet w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i u 11,6% kobiet po 11–12 miesiącach leczenia.  Zapobieganie osteoporozie  Niedobór estrogenów po menopauzie wiąże się ze zwiększeniem obrotu kostnego i utratą masy kostnej. Wydaje się, że działanie ochronne utrzymuje się przez cały czas przyjmowania HTZ. Po odstawieniu leczenia utrata masy kostnej zachodzi w takim samym tempie, jak u kobiet nieleczonych.  W badaniu LIFT wykazano, że wśród kobiet (średnia wieku 68 lat) stosujących tibolon zmniejszyła się liczba nowych złamań kręgów w porównaniu do grupy placebo w ciągu 3 lat leczenia (analiza zgodna z intencją leczenia [ITT]: iloraz szans tibolonu do placebo 0,57; 95% CI [0,42, 078]).  Po 2 latach leczenia tibolonem (2,5 mg), wzrost gęstości mineralnej kości (ang.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bone mass density – BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wynosił 2,6 ± 3,8%. Odsetek kobiet, u których wartość BMD w kręgosłupie lędźwiowym utrzymywała się na stałym poziomie lub wzrosła wynosił do 76%. Drugie badanie potwierdziło te wyniki.  Tibolon (2,5 mg) wpływał również na BMD okolicy biodrowej. W jednym badaniu po 2 latach leczenia wzrost BMD wynosił 0,7 ± 3,9% w szyjce kości udowej i 1,7 ± 3,0% w całej okolicy biodrowej. Odsetek kobiet, u których wartość BMD okolicy biodrowej nie zmieniła się lub wzrosła, sięgał 72,5%. Drugie badanie wykazało wzrost BMD po 2 latach, sięgający 1,3 ± 5,1% w szyjce kości udowej i 2,9% ± 3,4% w całej okolicy biodrowej. Odsetek kobiet, u których wartość BMD w okolicy biodrowej nie uległa zmianie lub wzrosła, wynosił 84,7%.  Wpływ na piersi – W badaniach klinicznych gęstość mammograficzna u kobiet leczonych tibolonem nie uległa zwiększeniu w porównaniu z placebo.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym tibolon szybko i intensywnie się wchłania. Z uwagi na szybki metabolizm stężenia tibolonu w osoczu są bardzo małe. Stężenie w osoczu Δ4-izomeru tibolonu również jest bardzo małe. Z tego względu niektórych parametrów farmakokinetycznych nie można określić. Maksymalne stężenia metabolitów 3α-OH i 3β-OH w osoczu są większe, ale nie dochodzi do ich akumulacji. Tabela 2. Parametry farmakokinetyczne tibolonu (2,5 mg)

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

TibolonSD MD	3α-OH-metabolitSD MD	3-OH-metabolitSD MD	Δ4-izomerSD MD
Cmax (ng/ml)	1,37	1,72	14,23	14,15	3,43	3,75	0,47	0,43
Cśrednie	–	–	–	1,88	–	–	–	–
Tmax (h)	1,08	1,19	1,21	1,15	1,37	1,35	1,64	1,65
T1/2 (h)	–	–	5,78	7,71	5,87	–	–	–
Cmin (ng/ml)	–	–	–	0,23	–	–	–	–

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC0-24(ng/ml x                                                                      godz.)

–

–

53,23

44,73

16,23

9,20

–

–

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

SD (single dose) = pojedyncze podanie, MD (multiple dose) = podanie wielokrotne Tibolon jest wydalany głównie w postaci skoniugowanych metabolitów (przede wszystkim siarczanowych). Część podanej dawki wydalana jest w moczu, ale większość z kałem. Przyjmowanie pokarmu nie ma istotnego wpływu na stopień wchłaniania. Farmakokinetyczne parametry tibolonu i jego metabolitów nie zależą od czynności nerek.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach tibolon, poprzez swoje właściwości hormonalne, zaburzał płodność i wywierał działanie embriotoksyczne. U myszy i szczurów laboratoryjnych tibolon nie wykazywał działania teratogennego. Teratogenne właściwości obserwowano u królików przy podawaniu dawek zbliżonych do dawek powodujących poronienie (patrz punkt 4.6). W warunkach in vivo tibolon nie wywiera działania genotoksycznego. Działanie rakotwórcze obserwowano u niektórych szczepów laboratoryjnych szczurów (nowotwory wątroby) i myszy (nowotwory pęcherza), jednak znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie jest pewne.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia ziemniaczana Askorbylu palmitynian (E304) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 1×28 tabletek lub 3×28 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LADYBON, 2,5 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 2,5 mg tibolonu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub prawie białe, płaskie, okrągłe tabletki, z wytłoczonym znakiem “

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

” po jednej stronie.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania  Leczenie objawów niedoboru estrogenu u kobiet, u których od ostatniej miesiączki upłynął co najmniej rok.  Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia złamań, które nie tolerują lub u których istnieją przeciwwskazania do stosowania innych produktów wskazanych do stosowania w zapobieganiu osteoporozie (patrz również punkt 4.4). Należy dokładnie ocenić ryzyko ogólne, indywidualnie u każdej kobiety, szczególnie u pacjentek powyżej 60. roku życia oraz należy rozważyć ryzyko wystąpienia udaru mózgu (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Należy stosować jedną tabletkę na dobę. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentek w podeszłym wieku. Tabletki należy połykać w całości i popijać niewielką ilością wody lub innego płynu. Zaleca się, aby tabletki przyjmować o tej samej porze dnia. Nie należy jednocześnie z produktem Ladybon stosować progestagenu. Zarówno przy rozpoczynaniu, jak i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, przez możliwie najkrótszy czas (patrz punkt 4.4). Rozpoczynanie leczenia produktem Ladybon W przypadku naturalnej menopauzy kobieta powinna rozpocząć leczenie produktem Ladybon po upływie 12 miesięcy od ostatniego naturalnego krwawienia. W przypadku menopauzy po zabiegu chirurgicznym leczenie produktem Ladybon można rozpocząć natychmiast.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem stosowania tibolonu należy zdiagnozować każde nieregularne i (lub) nieprzewidziane krwawienie z dróg rodnych zarówno u kobiet stosujących, jak i niestosujących hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), w celu wykluczenia zmian nowotworowych (patrz punkt 4.3.). Przejście z sekwencyjnego lub złożonego produktu do hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) Przy zmianie z sekwencyjnej HTZ, leczenie produktem Ladybon należy rozpocząć od razu następnego dnia po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia. Przy zamianie z ciągłej złożonej HTZ, stosowanie produktu Ladybon można rozpocząć w dowolnym momencie. Przed rozpoczęciem stosowania tibolonu należy zdiagnozować każde nieregularne i (lub) nieprzewidziane krwawienie z dróg rodnych o niejasnej przyczynie, zarówno u kobiet stosujących, jak i niestosujących HTZ (patrz punkt 4.3.). Pominięcie tabletki W razie pominięcia tabletki należy ją przyjąć jak najszybciej, chyba, że od pominięcia tabletki upłynęło ponad 12 godzin.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej tabletki, a jedynie następną dawkę zgodnie z dotychczasowym schematem. Pominięcie tabletki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia i plamienia w środku cyklu.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  Ciąża;  Laktacja;  Rozpoznany rak piersi, rak piersi w wywiadzie lub podejrzenie raka piersi – tibolon zwiększał ryzyko nawrotu raka piersi w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo;  Rozpoznany nowotwór złośliwy estrogenozależny lub jego podejrzenie (np. rak endometrium);  Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych;  Nieleczona hiperplazja endometrium;  Przebyta idiopatyczna choroba zakrzepowo-zatorowa lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna);  Rozpoznane zaburzenia zakrzepowe (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4);  Czynna lub niedawno przebyta tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (np.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Przeciwwskazania

dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, przemijające napady niedokrwienne);  Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy;  Porfiria.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, gdy wpływają one negatywnie na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia i i kontynuować HTZ tylko tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko.  Dane dotyczące zagrożenia związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, bilans korzyści i ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych.  Ryzyko wystąpienia udaru mózgu, raka piersi i raka błony śluzowej macicy u kobiet z zachowaną macicą, (patrz poniżej oraz punkt 4.8) powinno być dokładnie oszacowane dla każdej pacjentki, mając na uwadze jej indywidualne czynniki ryzyka i uwzględniając częstość występowania i cechy charakterystyczne obu nowotworów i udaru w kategoriach reakcji pacjentek na leczenie, zachorowalności oraz śmiertelności.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania lekarskie / kontrola wyników leczenia  Przed włączeniem HTZ po raz pierwszy lub po przerwie w jej stosowaniu należy przeprowadzić z pacjentką pełny wywiad lekarski, włącznie z wywiadem rodzinnym. Wykonując badanie przedmiotowe (obejmujące badanie ginekologiczne i badanie piersi), należy kierować się danymi uzyskanymi w wywiadzie, jak również zwrócić uwagę na przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu.  Podczas leczenia zalecane jest wykonywanie okresowych badań kontrolnych, których rodzaj i częstość należy dostosować indywidualnie dla każdej pacjentki. Należy poinformować pacjentki, jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce (patrz niżej – „Rak piersi”). Badania kontrolne, w tym odpowiednie metody obrazowania np.: mammografia, powinna być przeprowadzana zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką dotyczącą badań przesiewowych, dostosowaną do potrzeb klinicznych danej pacjentki.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stany wymagające nadzoru  W przypadku obecności któregokolwiek z wymienionych niżej schorzeń, ich wystąpienia w przeszłości, i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna zostać poddana ścisłemu nadzorowi. Należy pamiętać, że wymienione schorzenia mogą nawracać lub nasilać się podczas leczenia tibolonem, w szczególności: – Mięśniak gładki (włókniakomięśniak gładki macicy) lub endometrioza – Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej) – Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnej pierwszego stopnia – Nadciśnienie tętnicze – Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) – Cukrzyca z lub bez zajęcia naczyń – Kamica żółciowa – Migrena lub (silne) bóle głowy – Toczeń rumieniowaty układowy – Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej) – Padaczka – Astma – Otoskleroza Wskazania do natychmiastowego zaprzestania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane, w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania lub w następujących sytuacjach:  Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby  Istotny wzrost ciśnienia tętniczego  Wystąpienie po raz pierwszy migrenowych bólów głowy  Ciąża Rak endometrium  Dane dostępne z badań z randomizacją, z grupą kontrolną, są sprzeczne, jakkolwiek badania obserwacyjne zgodnie wykazały zwiększone ryzyko rozpoznania raka endometrium u kobiet, które stosowały tibolon w normalnej praktyce klinicznej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach tych ryzyko wzrastało z czasem stosowania. Tibolon zwiększa grubość endometrium mierzoną w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym.  W ciągu pierwszych miesięcy leczenia mogą występować krwawienia lub plamienia w środku cyklu (patrz punkt 5.1). Należy poinformować pacjentki o konieczności zgłaszania przypadków krwawienia lub plamienia w środku cyklu, jeśli nadal występuje ono po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, pojawi się po tym czasie lub jeśli utrzymuje się po przerwaniu leczenia. Pacjentkę należy skierować na badanie ginekologiczne, które może obejmować biopsję endometrium, w celu wykluczenia złośliwego nowotworu endometrium. Rak piersi  Dowody dotyczące ryzyka wystąpienia raka piersi związanego ze stosowaniem tibolonu nie są ostateczne. Badanie Million Women Study (MWS) wykazało istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi w związku z przyjmowaniem dawki 2,5 mg. Ryzyko to było widoczne po kilku latach stosowania i zwiększało się z czasem stosowania HTZ.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże wraca ono do poziomu początkowego w ciągu kilku (zwykle pięciu) lat po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8). Wyników tych nie potwierdzono w badaniu wykorzystującym bazę danych „General Practitioners Research Database”. Rak jajnika  W badaniu Million Women Study wykazano, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących tibolon było podobne do poziomu ryzyka związanego ze stosowaniem innych form HTZ.  Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (co najmniej 5-10 lat) stosowanie preparatów HTZ zawierających jedynie estrogen wiązało się z nieco zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania, w tym badanie WHI sugerują, że długotrwałe stosowanie hormonalnej terapii zastępczej produktami złożonymi może być związane z podobnym lub nieco mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)  W badaniu epidemiologicznym z wykorzystaniem bazy danych z Wielkiej Brytanii, ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanej ze stosowaniem tibolon było niższe niż ryzyko związane ze stosowaniem konwencjonalnej HTZ, ale jedynie niewielki odsetek kobiet stosowała w okresie badania tibolon i nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka w porównaniu z kobietami nie stosującymi terapii hormonalnej.  HTZ jest związana z 1,3 – 3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zatorowo- zakrzepowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8).  U pacjentek ze stwierdzoną zwiększoną krzepliwością krwi występuje zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i hormonalna terapia zastępcza może dodatkowo zwiększyć to ryzyko.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).  Ogólnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obejmują stosowanie estrogenów, podeszły wiek, duże zabiegi operacyjne, przedłużające się unieruchomienie, nadwagę (BMI > 30 kg/m2), ciążę/okres popołogowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Brak jest zgodności opinii na temat potencjalnego znaczenia obecności żylaków na wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po leczeniu operacyjnym, konieczne jest rozważenie zastosowania postępowania zapobiegającego wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu. Jeżeli spodziewane jest okresowe unieruchomienie po planowym zabiegu operacyjnym zalecane jest czasowe zaprzestanie stosowania hormonalnej terapii zastępczej przez okres 4 do 6 tygodni przed zabiegiem operacyjnym.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie hormonalne nie powinno być wznawiane do czasu, gdy pacjentka nie osiągnie pełnej sprawności ruchowej.  W przypadku kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z krewnym pierwszego stopnia, u którego zakrzepica wystąpiła w młodym wieku, można zalecić przeprowadzenie badania przesiewowego po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń prowadzących do zwiększonej krzepliwości może być wykryte w badaniach przesiewowych).  Jeżeli zostanie rozpoznane zaburzenie zwiększające krzepliwość, które prowadzi do zakrzepicy u członków rodziny lub jeżeli defekt jest poważny (np. niedobór antytrombiny, białka C lub białka S, lub złożone postacie tych niedoborów) hormonalna terapia zastępcza jest przeciwwskazana. U kobiet, które już są w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego konieczne jest staranne rozważenie korzyści i ryzyka stosowania hormonalnej terapii zastępczej.  Jeśli dojdzie do rozwoju ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentkę należy poinformować, aby niezwłocznie zgłosiła się do lekarza, w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów mogących wskazywać na zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba wieńcowa  W badaniu epidemiologicznym z użyciem GPRD nie znaleziono dowodów ochronnego działania przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet w okresie pomenopauzalnym, które stosowały tibolon.  Brak jest dowodów z randomizowanych badań z grupą kontrolną na ochronne działanie przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet z lub bez istniejącej choroby wieńcowej, które otrzymywały HTZ z użyciem preparatów estrogenowo-progesteronowych lub zawierających jedynie estrogen. Niedokrwienny udar mózgu  Tibolon zwiększa ryzyko wystąpienia udaru mózgu od pierwszego roku leczenia (patrz punkt 4.8). Ryzyko podstawowe udaru mózgu jest bardziej zależne od wieku, a wpływ tibolonu zwiększa się z wiekiem.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne stany  Tibolon nie jest przeznaczony do stosowania w celu antykoncepcyjnym.  Leczenie tibolonem powoduje zależne od dawki zmniejszenie cholesterolu frakcji HDL (z 16,7% dla dawki 1,25 mg do 21,8% dla dawki 2,5 mg w ciągu 2 lat). Całkowite stężenia trójglicerydów i lipoprotein były również zmniejszone. Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji VLDL nie były zależne od dawki. Stężenia cholesterolu frakcji LDL były niezmienione. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.  Estrogeny mogą powodować retencję płynów i dlatego należy uważnie obserwować pacjentki z nieprawidłową funkcją serca lub nerek.  U kobiet z hipertrójglicerydemią rozpoznaną przed rozpoczęciem leczenia konieczne są okresowe badania kontrolne w czasie terapii z użyciem estrogenu lub HTZ, ponieważ donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu krwi prowadzącym do wystąpienia zapalenia trzustki w czasie stosowania leczenia z użyciem estrogenu.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Leczenie tibolonem prowadzi do niewielkiego zmniejszenia stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (ang. thyroid-binding globulin – TBG) i stężenia całkowitej tyroksyny (T4). Stężenia całkowite trójjodotyroniny (T3) pozostają bez zmian. Tibolon zmniejsza stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex-hormone-binding globulin – SHBG) bez wpływu na stężenia globuliny wiążącej kortykosterydy (ang. corticoid-binding globulin – CBG) i wolnego kortyzolu.  Hormonalna terapia zastępcza nie powoduje poprawy funkcji poznawczych. Istnieją dowody zwiększonego ryzyka wystąpienia demencji u kobiet, u których rozpoczęto stosowanie HTZ z użyciem preparatów złożonych lub zawierających jedynie estrogen po 65. roku życia. Nie wiadomo, czy obserwacje te dotyczą również młodszych kobiet po menopauzie lub innych produktów stosowanych w HTZ.  Produkt zawiera laktozę.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Tibolon może zwiększać aktywność fibrynolityczną, co może nasilać działanie leków przeciwkrzepliwych. Takie działanie obserwowano w przypadku warfaryny. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwkrzepliwymi, szczególnie w przypadku rozpoczynania i zakończenia równoczesnego leczenia tibolonem. Badania in vivo wykazały, że stosowanie tibolonu wpływa na właściwości farmakokinetyczne równowcześnie stosowanego midazolamu – substratu cytochromu P450 3A4 – a wpływ ten ma umiarkowane znaczenie. Na podstawie tej obserwacji można oczekiwać interakcji z innymi lekami będącymi substratami CYP3A4. Kliniczne znaczenie tego faktu zależy jednak od właściwości farmakologicznych i farmakokinetycznych konkretnego substratu.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie tibolonu w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas stosowania tibolonu, leczenie należy natychmiast przerwać. Nie ma żadnych danych klinicznych dotyczących ekspozycji na tibolon w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wskazują na toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Stosowanie tibolonu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3.).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie jest znany jakikolwiek wpływ tibolonu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W punkcie opisano działania niepożądane odnotowane w 21 badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo (w tym badanie LIFT), w których 4079 kobiet stosowało dawki terapeutyczne (1,25 mg lub 2,5 mg) tibolonu, a 3476 kobiet otrzymywało placebo. Czas leczenia w tych badaniach wynosił od 2 miesięcy do 4,5 lat. Tabela 1 przedstawia działania niepożądane, których częstość występowania była statystycznie istotnie większa podczas stosowania tibolonu w porównaniu do placebo. Tabela 1. Działania niepożądane tibolonu

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Często>1%, <10%	Niezbyt często>0,1%, <1%
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból podbrzusza	–
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała Nieprawidłowy wymaz z szyjkimacicy*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Upławy	Umiarkowany ból
	Przerost endometrium	piersi
	Krwotok pomenopauzalny	Zakażenia
	Tkliwość piersi	grzybicze
	Świąd narządów płciowych	Grzybica pochwy
	Kandydoza narządów płciowych	Ból brodawek
	Krwotok z dróg rodnych	sutkowych
	Ból w obrębie miednicy
	Dysplazja szyjki macicy
	Wydzielina z narządu rodnego
	Zapalenie sromu i pochwy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nadmierne owłosienie	Trądzik

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

*Zazwyczaj zmiany łagodne. Częstość występowania patologii szyjki macicy (raka szyjki macicy) nie była zwiększona w grupie leczonych tibolonem w porównaniu do grupy stosującej placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano wyżej wymienione działania niepożądane oraz takie objawy niepożądane, jak zawroty głowy, wysypka, świąd, łojotokowe zapalenie skóry, ból głowy, migrena, zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie), podrażnienie żołądka i jelit, depresja, obrzęki, dolegliwości ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak ból stawów lub mięśni oraz zaburzenia czynności wątroby. Ryzyko raka piersi  Obserwowano zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi do 2-krotnie wyższego u kobiet stosujących leczenie preparatami złożonymi estrogenowo-progesteronowymi przez okres dłuższy niż 5lat.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

 Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących leczenie preparatami zawierającymi jedynie estrogen jest znacznie niższe niż obserwowane u kobiet stosujących złożone preparaty estrogenowo-prgesteronowe.  Poziom ryzyka jest zależny od czasu stosowania preparatów hormonalnych (patrz punkt 4.4)  Przedstawiono wyniki największego badania randomizowanego z grupą kontrolną otrzymującą placebo (WHI-study) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Million Women Study – szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Wiek (lata)	Przypadki na 1000 kobiet w okresie 5-cio letnim nie stosujących HTZ*	Współczynnik ryzyka#	Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5-cio letnim(95%CI)
HTZ zawierająca wyłącznie estrogen
50 – 65	9 – 12	1,2	1 – 2 (0-3)
Złożona HTZ estrogen i progestagen
50 – 65	9 – 12	1,7	6 (5-7)
Tibolon
50 – 65	9 – 12	1,3	3 (0-6)
#wskaźnik ogólnego ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, rośnie wraz z wydłużeniem czasustosowania*w oparciu o podstawową częstość występowania w krajach rozwiniętych.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Badanie US WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Wiek (lata)	Częstość występowania na 1000 kobiet w okresie 5-cio letnim w grupieplacebo	Współczynnik ryzyka i95%CI#	Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5-cio letnim(95% CI)
CEE estrogen
50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
CEE+MPA estrogen i progestagen‡
50-79	14	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

‡ Gdy analizę ograniczono do kobiet które nie stosowały przed badaniem HTZ nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka w ciągu pierwszych 5-ciu lat leczenia: po 5-ciu latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nie stosującuych terapii. * Badanie WHI u kobiet bez macicy, które nie wskazuje na wzrost ryzyka raka piersi. Rak endometrium Badanie z randomizacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem kobiet, u których nie przeprowadzono badania przesiewowego w kierunku nieprawidłowości endometrium przed rozpoczęciem terapii (co odpowiada praktyce klinicznej), wykazało zwiększone ryzyko raka endometrium (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat). W badaniu tym, po 2,9 roku, w grupie placebo (n=1773) nie zdiagnozowano żadnego przypadku raka endometrium w porównaniu do 4 przypadków raka endometrium w grupie przyjmującej tibolon (n=1746). Odpowiada to 0,8 dodatkowego przypadku raka endometrium na każde 1000 kobiet przyjmujących tibolon przez jeden rok w tym badaniu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Rak jajnika Długotrwałe stosowanie HTZ z użyciem preparatów zawierających jedynie estrogen i preparatów złożonych estrogenowo-progesteronowych wiązało się z niewielkim zwiększeniem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women Study stosowanie HTZ przez okres 5 lat prowadziło do wystąpienia 1 dodatkowego przypadku raka na 2500 kobiet. Badanie to wykazało, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika w czasie stosowania tibolonu było podobne do poziomu ryzyka związanego z innymi typami HTZ. Ryzyko żylnej choroby zakrzpowo-zatorowej HTZ jest związana z 1,3 – 3-krotnym zwiększeniem ryzyka względnego wystąpienia żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badania WHI: Badanie WHI – dodatkowe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w czasie 5-letniego stosowania

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Wiek (lata)	Częstość występowania na 1000 kobiet w okresie 5-cio letnim w grupieplacebo	Współczynnik ryzyka i 95% CI	Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ
Produkty doustne zawierające jedynie estrogen*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3 – 10)
Produkty doustne zawierające estrogen i progestagen
50-59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

* Badanie u kobiet bez macicy Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ z użyciem produktów złożonych z estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.4). Nie ma pewności czy jest to związane ze stosowaniem tibolonu. Udar W randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, trwającym 2,9 roku, oszacowano 2,2-krotnie wzrost ryzyka wystąpienia udaru mózgu wśród kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały tibolon w dawce 1,25 mg (28/2249) w porównaniu z grupą placebo (13/2257). W większości przypadków (80%) był to udar o etiologii niedokrwiennej. Podstawowe ryzyko udaru jest silnie zależne od wieku. Częstość występowania udaru mózgu po 5 latach szacuje się na 3 przypadki na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 50–59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 60–69 lat.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

U kobiet stosujących tibolon przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków może wynieść 4 przypadki na 1000 kobiet w wieku 50–59 lat i 13 przypadków na 1000 kobiet w wieku 60–69 lat. Inne działania niepożądane, o których donoszono w związku z terapią estrogenowo-progestagenową: – Choroby pęcherzyka żółciowego – Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa – Prawdopodobna demencja powyżej 65 roku życia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostra toksyczność tibolonu u zwierząt jest bardzo mała. W związku z tym, w razie przyjęcia kilku tabletek jednocześnie nie należy się spodziewać objawów toksyczności. W przypadku ostrego przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty, a u kobiet krwawienie z dróg rodnych. Nie jest znane specyficzne antidotum. W razie potrzeby należy wdrożyć leczenie objawowe.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: pochodne estrenu, kod ATC: G 03 CX 01 Po podaniu doustnym tibolon jest szybko metabolizowany do trzech związków, które odpowiadają za działanie farmakologiczne tibolonu. Dwa z tych metabolitów (3α-OH-tibolon i 3β-OH-tibolon) mają działanie estrogenopodobne zaś trzeci metabolit (Δ4-izomer tibolonu) ma działanie gestagenne i androgenopodobne. Tibolon zastępuje estrogeny w sytuacji utraty wytwarzania estrogenów u kobiet po menopauzie, i łagodzi objawy pomenopauzalne. Tibolon zapobiega utracie masy kostnej po menopauzie lub usunięciu jajników (owariektomii). Wyniki badań klinicznych dotyczących tibolonu:  Łagodzenie objawów niedoboru estrogenów  Złagodzenie objawów menopauzalnych uzyskuje się zwykle w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia.  Wpływ na endometrium i charakter krwawień  Istnieją doniesienia o przypadkach hiperplazji i raka endometrium u pacjentek leczonych tibolonem (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Brak krwawienia miesiączkowego odnotowano u 88% kobiet stosujących tibolon w dawce 2,5 mg przez okres 12 miesięcy. Nagłe nasilenie krwawienia i (lub) plamienia występowało u 32,6% kobiet w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i u 11,6% kobiet po 11–12 miesiącach leczenia.  Zapobieganie osteoporozie  Niedobór estrogenów po menopauzie wiąże się ze zwiększeniem obrotu kostnego i utratą masy kostnej. Wydaje się, że działanie ochronne utrzymuje się przez cały czas przyjmowania HTZ. Po odstawieniu leczenia utrata masy kostnej zachodzi w takim samym tempie, jak u kobiet nieleczonych.  W badaniu LIFT wykazano, że wśród kobiet (średnia wieku 68 lat) stosujących tibolon zmniejszyła się liczba nowych złamań kręgów w porównaniu do grupy placebo w ciągu 3 lat leczenia (analiza zgodna z intencją leczenia [ITT]: iloraz szans tibolonu do placebo 0,57; 95% CI [0,42, 078]).  Po 2 latach leczenia tibolonem (2,5 mg), wzrost gęstości mineralnej kości (ang.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bone mass density – BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wynosił 2,6 ± 3,8%. Odsetek kobiet, u których wartość BMD w kręgosłupie lędźwiowym utrzymywała się na stałym poziomie lub wzrosła wynosił do 76%. Drugie badanie potwierdziło te wyniki.  Tibolon (2,5 mg) wpływał również na BMD okolicy biodrowej. W jednym badaniu po 2 latach leczenia wzrost BMD wynosił 0,7 ± 3,9% w szyjce kości udowej i 1,7 ± 3,0% w całej okolicy biodrowej. Odsetek kobiet, u których wartość BMD okolicy biodrowej nie zmieniła się lub wzrosła, sięgał 72,5%. Drugie badanie wykazało wzrost BMD po 2 latach, sięgający 1,3 ± 5,1% w szyjce kości udowej i 2,9% ± 3,4% w całej okolicy biodrowej. Odsetek kobiet, u których wartość BMD w okolicy biodrowej nie uległa zmianie lub wzrosła, wynosił 84,7%.  Wpływ na piersi – W badaniach klinicznych gęstość mammograficzna u kobiet leczonych tibolonem nie uległa zwiększeniu w porównaniu z placebo.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym tibolon szybko i intensywnie się wchłania. Z uwagi na szybki metabolizm stężenia tibolonu w osoczu są bardzo małe. Stężenie w osoczu Δ4-izomeru tibolonu również jest bardzo małe. Z tego względu niektórych parametrów farmakokinetycznych nie można określić. Maksymalne stężenia metabolitów 3α-OH i 3β-OH w osoczu są większe, ale nie dochodzi do ich akumulacji. Tabela 2. Parametry farmakokinetyczne tibolonu (2,5 mg)

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

TibolonSD MD	3α-OH-metabolitSD MD	3-OH-metabolitSD MD	Δ4-izomerSD MD
Cmax (ng/ml)	1,37	1,72	14,23	14,15	3,43	3,75	0,47	0,43
Cśrednie	–	–	–	1,88	–	–	–	–
Tmax (h)	1,08	1,19	1,21	1,15	1,37	1,35	1,64	1,65
T1/2 (h)	–	–	5,78	7,71	5,87	–	–	–
Cmin (ng/ml)	–	–	–	0,23	–	–	–	–

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC0-24(ng/ml x                                                                      godz.)

–

–

53,23

44,73

16,23

9,20

–

–

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

SD (single dose) = pojedyncze podanie, MD (multiple dose) = podanie wielokrotne Tibolon jest wydalany głównie w postaci skoniugowanych metabolitów (przede wszystkim siarczanowych). Część podanej dawki wydalana jest w moczu, ale większość z kałem. Przyjmowanie pokarmu nie ma istotnego wpływu na stopień wchłaniania. Farmakokinetyczne parametry tibolonu i jego metabolitów nie zależą od czynności nerek.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach tibolon, poprzez swoje właściwości hormonalne, zaburzał płodność i wywierał działanie embriotoksyczne. U myszy i szczurów laboratoryjnych tibolon nie wykazywał działania teratogennego. Teratogenne właściwości obserwowano u królików przy podawaniu dawek zbliżonych do dawek powodujących poronienie (patrz punkt 4.6). W warunkach in vivo tibolon nie wywiera działania genotoksycznego. Działanie rakotwórcze obserwowano u niektórych szczepów laboratoryjnych szczurów (nowotwory wątroby) i myszy (nowotwory pęcherza), jednak znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie jest pewne.

CHPL leku Ladybon, tabletki, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia ziemniaczana Askorbylu palmitynian (E304) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 1×28 tabletek lub 3×28 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DANAZOL POLFARMEX, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 200 mg danazolu (Danazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera laktozę jendowodną – 34 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Tabletka koloru białego do jasnokremowego, okrągła, obustronnie wypukła o średnicy 10 mm.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Endometrioza: leczenie objawów związanych z endometriozą i (lub) zmniejszenie ognisk endometriozy. Danazol Polfarmex może być stosowany w skojarzeniu z leczeniem operacyjnym, a także, jako jedyny lek, u pacjentek, u których inne leczenie jest nieskuteczne. Dysplazja włóknisto-torbielowata gruczołu sutkowego: objawowe leczenie nasilonego bólu i tkliwości uciskowej. Danazol Polfarmex powinien być stosowany tylko u pacjentów, u których inne leczenie było nieskuteczne bądź niewskazane.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania: Podanie doustne. Dawkowanie: Dorośli: Danazol Polfarmex powinien być podawany nieprzerwanie. Dawka powinna być dostosowana do ciężkości przypadku i reakcji pacjenta na leczenie. Zmniejszenie dawki jest możliwe w momencie osiągnięcia satysfakcjonującej odpowiedzi na leczenie. U kobiet w wieku rozrodczym podawanie produktu Danazol Polfarmex powinno zacząć się pierwszego dnia menstruacji aby uniknąć narażenia płodu na lek. Jeżeli są wątpliwości, należy sprawdzić czy kobieta jest w ciąży przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem Danazol Polfarmex. W endometriozie zalecana dawka wynosi od 200 mg do 800 mg na dobę przy terapii trwającej od 3 do 6 miesięcy. Dawkę należy zwiększyć jeżeli normalne cykliczne krwawienie utrzymuje się po 2 miesiącach leczenia. Zwiększenie dawki (ale nie większe niż 800 mg na dobę) może być potrzebne w ciężkich przypadkach.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

W dysplazji włóknisto-torbielowatej gruczołu sutkowego leczenie należy rozpocząć od dawki 300 mg na dobę. Leczenie normalnie trwa od 3 do 6 miesięcy. Stosowanie produktu Danazol Polfarmex u pacjentów w podeszłym wieku: Nie zaleca się stosowania produktu Danazol Polfarmex u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie produktu Danazol Polfarmex u dzieci: Nie zaleca się stosowania produktu Danazol Polfarmex u dzieci.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych o nieznanej przyczynie ciężkie zaburzenia czynności wątroby, nerek lub serca porfiria okres ciąży i karmienia piersi? zaburzenia zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe – obecnie lub w wywiadzie nowotwór zależny od hormonów androgennych

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku wirylizacji należy odstawić produkt Danazol Polfarmex. Reakcje androgeniczne zasadniczo są odwracalne, ale kontynuacja przyjmowania Danazolu Polfarmex po wystąpieniu objawów wirylizacji androgenicznej zwiększa ryzyko nieodwracalnych reakcji androgenicznych. Przyjmowanie produktu Danazol Polfarmex należy przerwać jeżeli pojawią się jakiekolwiek reakcje niepożądane a szczególnie kiedy pojawi się tarcza zastoinowa, bóle głowy, zaburzenia widzenia lub inne objawy rosnącego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, żółtaczka lub inne zaburzenia czynności wątroby, zakrzepica lub zaburzenia zakrzepowo – zatorowe. Z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku, w sytuacji gdy istnieje konieczność powtórzenia terapii pacjent powinien być obserwowany.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe stosowanie danazolu wraz ze steroidami alkilowanymi w pozycji 17 niesie ze sobą ryzyko wystąpienia gruczolakowatości wątroby, plamicy wątrobowej i raka wątroby. Dane z dwóch kontrolowanych badań epidemiologicznych brano pod uwagę dla oszacowania zależności pomiędzy endometriozą, sposobami leczenia endometriozy i rakiem jajników. Wstępny rezultat sugeruje, że stosowanie danazolu może zwiększyć podstawowe ryzyko raka jajnika u pacjentek leczonych z powodu endometriozy. Należy zachować szczególną ostrożność stosując produkt u pacjentów z chorobami wątroby lub nerek, z nadciśnieniem lub innymi zaburzeniami układu sercowo -naczyniowego i w każdym stanie, który może być pogorszony przez retencję płynów, a także z cukrzycą, czerwienicą, padaczką, zaburzeniami gospodarki lipidowej (lipoprotein) oraz u osób u których występowały objawowe lub stałe reakcje wirylizujące w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie steroidami płciowymi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z migreną.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Najnowsze badania sugerują zachowanie szczególnej ostrożności stosując produkt Danazol Polfarmex u pacjentów z obecną bądź podejrzewaną chorobą nowotworową (patrz: Przeciwwskazania). Przed rozpoczęciem leczenia, powinna być wykluczona obecność hormonozależnego nowotworu przynajmniej w badaniach lekarskich, jak również jeżeli guzki piersi nie ustępują bądź powiększają się w trakcie leczenia danazolem. W oparciu o obserwacje kliniczne pacjentów powinny być rozważone stosowne badania laboratoryjne, obejmujące kontrolne badanie czynności wątroby i stanu hematologicznego. W badaniu długoterminowym (> 6 miesięcy), albo powtarzającym się leczeniu, zaleca się dwukrotne w ciągu roku wykonanie badania ultrasonograficznego. Terapię danazolem powinno rozpoczynać się podczas menstruacji. Powinna być stosowana skuteczna niehormonalna metoda antykoncepcji (patrz punkt 4.2. Ciąża lub laktacja).

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą nietolerancją laktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy. Lek zawiera 0,034 g laktozy (0,017 g glukozy i 0,017 g galaktozy) na tabletkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Terapia przeciwdrgawkowa: Danazol Polfarmex może wpływać na stężenie karbamazepiny w osoczu oraz wpływać na reakcje pacjenta na danazol i na fenytoinę. Spodziewane są podobne interakcje z fenobarbitalem. Terapia przeciwcukrzycowa: Danazol Polfarmcx może spowodować oporność na insulinę. Doustna terapia przeciwzakrzepowa: Danazol Polfarmex może nasilać działanie warfaryny. Terapia przeciwnadciśnieniowa: Prawdopodobnie z uwagi na retencję płynów Danazol Polfarmex może osłabiać działanie leków przeciwnadciśnieniowych. Cyklosporyna i takrolimus: Danazol Polfarmex może zwiększać stężenie cyklosporyny i takrolimusu w osoczu, powodując nasilenie toksycznego działania tych leków na nerki. Steroidy: Możliwe jest wystąpienie interakcji podczas stosowania produktu Danazol Polfarmex z innymi hormonami płciowymi.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Interakcje

Leczenie migreny: Danazol Polfarmex może powodować wystąpienie migreny oraz może osłabiać działanie leków przeciwmigrenowych. Alkohol etylowy: zanotowano przypadki nudności i płytkiego oddechu. Alfakalcydol – Danazol Polfarmex może powodować wzrost odpowiedzi wapniowej w pierwotnej niedoczynności przytarczyc. Konieczne jest wówczas zmniejszenie dawki produktu. Badania laboratoryjne: danazol może zafałszować wyniki oznaczenia testosteronu i białek osocza (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Istnieją epidemiologiczne i toksykologiczne dowody na ryzyko stosowania danazolu podczas ciąży. Stosowanie danazolu podczas ciąży wiąże się z ryzykiem wirylizacji płodów żeńskich. Danazolu nie wolno stosować w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję niehormonalną. W przypadku, gdy pacjentka zajdzie w ciążę, w trakcie leczenia, produkt należy natychmiast odstawić. Danazol, teoretycznie, ma androgenny wpływ na niemowlęta karmione piersią, dlatego też należy przerwać stosowanie produktu w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W czasie leczenia danazolem mogą wystąpić objawy ograniczające sprawność psychofizyczną i zdolność prowadzenia pojazdów (patrz pkt. 4.8).

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działanie androgenizujące obejmuje zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, trądzik oraz łojotok. Danazol może powodować również hirsutyzm, utratę włosów, zmianę barwy głosu, mogącą objawiać się chrypką, bólem gardła, chwiejnością lub obniżeniem głosu. Rzadko może dojść do przerostu łechtaczki, czy zatrzymywania płynów. Inne możliwe wewnątrzwydzielnicze oddziaływania obejmują zaburzenia miesiączkowania: plamienie, zmiana długości cyklu, brak miesiączki. Cykliczne krwawienia i owulacja powracają zwykle po 60-90 dniach od chwili odstawienia leku. Czasami występuje wtórny brak miesiączki. Zaczerwienienie twarzy, suchość pochwy, zmiany libido, podrażnienie oraz zmniejszenie piersi może być spowodowane zmniejszeniem stężenia estrogenów. U mężczyzn podczas stosowania danazolu można zaobserwować zaburzenia spermatogenezy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: u pacjentów z cukrzycą może wzrosnąć oporność na insulinę.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

U pacjentów niechorujących na cukrzycę również zanotowano objawową hipoglikemię, co objawiało się zwiększeniem stężenia glukagonu w osoczu. Oprócz zwiększenia stężenia insuliny w osoczu, danazol może również powodować łagodne upośledzenie tolerancji glukozy. Zaobserwowano także wzrost aktywności syntetazy kwasu aminolewulinowego (ALA), zmniejszenie stężenia globulin wiążących T4 z jednoczesnym wzrostem wiązania T3, co zachodzi bez zaburzeń w wydzielaniu hormonów przez tarczycę. Stężenie wolnej lewotyroksyny pozostaje niezmienione. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka (grudkowo-plamkowa, wybroczynowa, rumieniowata lub przyjmująca postać pokrzywki, która może występować razem z obrzękiem twarzy). Może temu towarzyszyć gorączka. Odnotowano rzadkie przypadki nadwrażliwości na słońce. Zanotowano również występowanie rumieniowych guzków zapalnych, zmian w pigmentacji skóry, złuszczającego zapalenia skóry, rumienią wielopostaciowego.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mieśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle grzbietu, skurcze mięśni (które mogą być ciężkie), drżenie mięśni, drgania pęczkowe mięśni, bóle kończyn oraz bóle i obrzęki stawów. Danazol może również doprowadzić do zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej. Zaburzenia serca: kołatanie serca, tachykardia, zawał serca. Zaburzenia naczyń: nadciśnienie, zakrzepica zatoki strzałkowej, naczyń mózgowych, tętnic. Zaburzenia oka: niewyraźne widzenie, problemy z ogniskowaniem, nietolerancja soczewek kontaktowych, wada refrakcji wymagająca korekty. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zwiększenie liczby czerwonych krwinek oraz liczby płytek, eozynofilia, leukopenia, trombocytopenia, plamica. Danazol może spowodować wystąpienie odwracalnej czerwienicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: sporadyczne zwiększenie aktywności aminotransferaz w osoczu, rzadko – żółtaczka cholestatyczna, gruczolaki wątroby.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

U pacjentów przyjmujących produkt długotrwale bardzo rzadko występowała plamica wątrobowa oraz nowotwór złośliwy wątroby. Zaburzenia układu nerwowego: zespół cieśni nadgarstka (sporadycznie), który może być spowodowany zatrzymywaniem płynów, migrena, łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe. Danazol może nasilać objawy padaczki, a także zwiększać jej ryzyko u osób predysponowanych. Zaburzenia psychiczne: niestabilność emocjonalna, niepokój, depresja, nerwowość, zawroty głowy, mdłości, bóle głowy, znużenie. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: krwiomocz (rzadko) u pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym długo przyjmujących produkt. Badania diagnostyczne: u kobiet zażywających Danazol Polfarmex zaobserwowano przemijające zmiany w ilości lipoprotein: zwiększenie stężenia cholesterolu LDL, zmniejszenie stężenia cholesterolu MDL, wpływ na wszystkie podfrakcje, spadek apolipoprotein Al oraz A II.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: śródmiąższowe zapalenie płuc, ból w klatce piersiowej. Zaburzenia żołądka i jelit: ból w nadbrzuszu, zapalenie trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.:+48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne badania sugerują, że nawet ostre przedawkowanie nie niesie ze sobą ryzyka natychmiastowej ciężkiej reakcji. W przypadku ostrego zatrucia należy zredukować absorpcję produktu przez podanie węgla aktywowanego. Pacjent powinien być pod obserwacją, na wypadek opóźnionych reakcji.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego. Antygonadotropiny i leki o podobnym działaniu. Kod ATC: G 03 XA01 Danazol (17a-pregna-2,4-dien-20-yno(2,3-d)-isoxazol-17-ol) jest syntetycznym steroidem, pochodną etinylotestosteronu. Do jego właściwości farmakologicznych zaliczamy: Powinowactwo do receptorów androgenowych, mniejsze powinowactwo do receptorów progesteronowych i jeszcze mniejsze powinowactwo do receptorów estrogenowych. Danazol jest słabym androgenem, lecz bierze udział w reakcjach antyandrogennych, progestagennych, antyprogestagennych, estrogennych, antyestrogennych. Hamowanie syntezy hormonów gonadotropowych, prawdopodobnie przez hamowanie enzymów steroidów hormonów płciowych: dehydrogenazy 3β hydorksysteroidowej, dehydrogenazy 17β hydroksysteroidowej, 17 hydroksylazy, 17, 20 liazy, 11β hydroksylazy, 21 hydroksylazy oraz enzymów rozszczepiających łańcuchy boczne cholesterolu lub alternatywnie przez hamowanie akumulacji cyklicznego AMP, zazwyczaj indukowanej przez hormony gonadotropowe w warstwie ziarnistej pęcherzyka Graafa oraz w komórkach ciałka żółtego.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hamowanie śródcyklicznego wydzielania FSH i LH, jak również zmiany w stężeniu LH. Danazol może również zredukować średnie stężenie gonadotropin w osoczu po menopauzie. Szeroki zakres działania na białka osocza: zwiększenie stężenia protrombiny, plazminogenu, antytrombiny III, alfa – 2 – makroglobulin, inhibitora esterazy C 1 i erytropoetyny oraz zmniejszenie stężenia fibrynogenu i globulin wiążących hormony tarczycy oraz hormony płciowe. Danazol zwiększa stężenie frakcji wolnej testosteronu. Hamujący wpływ danazolu na oś podwzgórze – przysadka – gonady jest odwracalny, aktywność cykliczna powraca do normy po 60-90 dniach po terapii.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Danazol jest wchłaniany z przewodu pokarmowego, maksymalne stężenie we krwi wynoszące około 50 – 80 ng/ml, osiągane jest po 2 do 3 godzinach po podaniu. Podanie danazolu jednocześnie z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu 3-krotnic zwiększa biodostępność leku w porównaniu do podania na czczo. Pokarm stymuluje przepływ żółci co ułatwia rozpuszczanie i wchłanianie danazolu, związku silnie lipofilnego. Okres półtrwania danazolu wynosi około 3-6 godzin po podaniu jednorazowym i może ulec wydłużeniu nawet do 26 godzin po podaniu wielokrotnym. Żaden z wyizolowanych metabolitów danazolu nie wykazywał działania hamującego przysadkę, w przeciwieństwie do danazolu. Niewiele jest danych na temat dróg wydalania. U małp 36% radioaktywnej dawki było wykrywalne w moczu oraz 48% w kale przez 96 godzin.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma danych przedklinicznych innych niż te wyżej wymienione.

CHPL leku Danazol Polfarmex, tabletki, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia ziemniaczana Laktoza jednowodna Polisorbat 80 Powidon Krzemionka koloidalna bezwodna Talk Magnezu stearyian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 blistrów PVC/Al po 10 tabletek, w tekturowym pudełku 5 blistrów PVC/Al po 20 tabletek, w tekturowym pudełku 5 blistrów z folii termozgrzewalnej Al./PE po 20 tabletek, w tekturowym pudełku 100 tabletek w polietylenowym pojemniku do tabletek z nakrętką z pierścieniem gwarancyjnym w tekturowym pudełku 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biosteron, 10 mg, tabletki Biosteron, 25 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 10 mg lub 25 mg dehydroepiandrosteronu (Dehydroepiandrosteronum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 90 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o gładkiej powierzchni. Tabletki o mocy 10 mg mają kreskę dzielącą po jednej stronie tabletki, umożliwiającą przyjęcie połowy dawki, czyli 5 mg.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Uzupełnienie niedoborów dehydroepiandrosteronu (DHEA).

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Dawkowanie produktu leczniczego Biosteron należy dostosować do płci, wieku, stężenia DHEA w osoczu oraz skuteczności leczenia u konkretnego pacjenta. Stężenie endogennego DHEA w osoczu jest mniejsze u kobiet niż u mężczyzn, a ponadto kobiety są bardziej narażone na androgenne działania niepożądane leku. U obu płci niedobory DHEA nasilają się z wiekiem. Zalecana początkowa, jednorazowa dawka dobowa dla kobiet wynosi 5 mg, natomiast zalecana dawka maksymalna wynosi 25 mg. Zalecana początkowa, jednorazowa dawka dobowa dla mężczyzn wynosi 10 mg, natomiast zalecana dawka maksymalna wynosi 50 mg. Początkową dawkę należy stopniowo zwiększać (o 5 do 10 mg co 2 tygodnie) do czasu uzyskania pożądanych efektów terapeutycznych. Zalecane jest stosowanie najmniejszej skutecznej dawki. Efekt działania produktu leczniczego nie jest natychmiastowy i występuje po kilku tygodniach stosowania.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Biosteron jest przeznaczony do długotrwałego stosowania. W przypadku konieczności długotrwałego stosowania dawek większych niż 25 mg u kobiet i 50 mg u mężczyzn (tylko w porozumieniu z lekarzem) należy regularnie oznaczać stężenie DHEA w osoczu i we właściwym czasie wykonywać odpowiednie badania lekarskie. Dzieci i młodzież U zdrowych dzieci i młodzieży nie występuje niedobór DHEA, dlatego produktu leczniczego Biosteron nie należy stosować w tej grupie wiekowej. Pacjenci w wieku podeszłym U pacjentów w podeszłym wieku występuje nasilony niedobór DHEA. W tej grupie pacjentów należy odpowiednio zwiększyć dawkę produktu leczniczego Biosteron. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ze względu na brak danych klinicznych, produktu leczniczego Biosteron nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby DHEA ulega przemianom metabolicznym w wątrobie oraz jest wydalany z żółcią.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

W związku z tym, produktu leczniczego Biosteron nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Biosteron należy przyjmować raz na dobę, doustnie, rano, zgodnie z naturalnym rytmem wydzielania DHEA. Biosteron należy przyjmować z posiłkiem, aby ułatwić jego wchłanianie.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Rak piersi, jajnika lub inne nowotwory estrogenozależne Łagodny rozrost gruczołu krokowego i rak gruczołu krokowego, rak sutka u mężczyzn Ciężka niewydolność wątroby Ciężka niewydolność nerek Ciąża i okres karmienia piersi?

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed zastosowaniem produktu leczniczego Biosteron i w czasie jego długotrwałego stosowania należy wykonać odpowiednie badania lekarskie w celu wykluczenia nowotworów hormonozależnych, łagodnego rozrostu gruczołu krokowego lub innych zaburzeń, uniemożliwiających przyjmowanie DHEA. Produktu leczniczego Biosteron nie powinni stosować pacjenci poniżej 40 roku życia. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) nie powinny przyjmować produktu. DHEA nie powinien być stosowany razem z produktami leczniczymi zawierającymi androgeny. W przypadku wystąpienia nasilonych działań niepożądanych, pacjent powinien odstawić Biosteron. Nie należy stosować dawek większych niż zalecane. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak trądzik lub przetłuszczanie się skóry, należy odstawić Biosteron na 2–3 tygodnie. Po tym czasie można kontynuować leczenie, stosując mniejszą dawkę niż poprzednio.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli objawy wystąpią ponownie, produktu leczniczego nie należy przyjmować. Produktu leczniczego Biosteron nie należy stosować u dzieci i młodzieży. Biosteron zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji DHEA jest prekursorem hormonów płciowych: estrogenów i androgenów. W związku z tym stosowanie przez kobiety produktu leczniczego Biosteron jednocześnie z hormonalną terapią zastępczą (HTZ) może nadmiernie zwiększać stężenie estrogenów. Podobnie, produktu leczniczego Biosteron nie należy podawać mężczyznom leczonym pochodnymi testosteronu ze względu na możliwość nasilenia efektów androgenicznych. DHEA może osłabiać działanie leków przeciwdrgawkowych (np. karbamazepiny, kwasu walproinowego) i psycholeptycznych (pochodnych fenotiazyny, diazepiny i oksazepiny). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Biosteron z wymienionymi grupami leków, z powodu zwiększonego prawdopodobieństwa zmniejszenia ich skuteczności.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Interakcje

Glikokortykosteroidy działające ogólnoustrojowo hamują wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przez przysadkę mózgową, co powoduje atrofię kory nadnerczy i zmniejszenie syntezy DHEA. Przewlekłe stosowanie glikokortykosteroidów wywołuje więc deficyt DHEA, który można uzupełnić poprzez suplementację egzogennego hormonu.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Biosteron jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Wpływ egzogennego DHEA na płód człowieka nie został dokładnie zbadany, a wyniki doświadczeń na ciężarnych samicach myszy i szczura wskazują, że DHEA w dużych dawkach może hamować prawidłowy przebieg ciąży oraz wywierać androgenny wpływ na potomstwo płci żeńskiej (maskulinizacja płodów żeńskich). W związku z tym stosowanie DHEA u ciężarnych kobiet stwarza możliwość zaburzeń gospodarki hormonalnej matki i płodu. W przypadku stwierdzenia ciąży, kobieta powinna natychmiast odstawić Biosteron i skontaktować się z lekarzem. Karmienie piersi? DHEA może hamować fizjologiczną laktację. Nie ustalono, czy hormon przenika do mleka kobiecego. DHEA jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Prawidłowo stosowany DHEA jest bezpieczny i bardzo dobrze tolerowany. Działania niepożądane występują rzadko, zależą od dawki DHEA i przemijają po jego odstawieniu. Działania niepożądane związane są głównie z efektem androgennym hormonu, a prawdopodobieństwo ich wystąpienia wydaje się być nieco większe u kobiet niż u mężczyzn. Działania niepożądane uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją częstości: Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wzrost potliwości, zmiany łojotokowe skóry twarzy, świąd skóry głowy, trądzik skóry twarzy lub łagodne trądzikowate zapalenie skóry oraz umiarkowanie nasilony hirsutyzm (głównie u kobiet). Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: ginekomastia i tkliwość sutków (u mężczyzn), zaburzenia miesiączkowania. Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: ból głowy, niepokój, zmiany nastroju; Bardzo rzadko: bezsenność, mania. Zaburzenia serca Bardzo rzadko: niezagrażające życiu zaburzenia rytmu pracy serca, ustępujące po odstawieniu DHEA i zastosowaniu odpowiedniego leku beta-adrenolitycznego. Nie stwierdzono wpływu DHEA na wyniki badań laboratoryjnych moczu i krwi oraz zaburzeń czynności nerek lub wątroby w trakcie stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie są znane przypadki ostrego przedawkowania DHEA u ludzi. Długotrwałe stosowanie dawek większych niż zalecane może powodować zaburzenia hormonalne i wystąpienie, bądź nasilenie działań niepożądanych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: steroidy anaboliczne, pochodne androstanu, prasteron. Kod ATC: A14A A07 DHEA jest hormonem steroidowym, wytwarzanym w dużych ilościach w warstwie siatkowatej nadnerczy. Substratem do biosyntezy DHEA w ustroju jest cholesterol. W pierwszym etapie cholesterol ulega konwersji w pregnenolon, następnie dochodzi do hydroksylacji w położeniu C17 – powstaje 17-OH-pregnenolon, który pod wpływem enzymu liazy C17 – C20 przekształca się w DHEA. DHEA ma cechy słabego androgenu oraz jest prekursorem innych hormonów płciowych; jest to więc prohormon. W organizmie kobiety DHEA ulega konwersji enzymatycznej – poprzez androstendion i testosteron – do estrogenów: estronu i estradiolu, a u mężczyzny szlak przemian DHEA wiedzie do syntezy silnie działających androgenów, między innymi testosteronu. Endogenne wytwarzanie DHEA rozpoczyna się już w okresie prenatalnym.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nadnercza, rozwijającego się płodu, wytwarzają duże ilości DHEA, który wykorzystywany jest jako substrat do biosyntezy estrogenów w łożysku. Po porodzie, warstwa płodowa nadnerczy ulega atrofii, wytwarzanie DHEA szybko się zmniejsza i pozostaje niskie aż do ok. 5–7 roku życia, kiedy następuje odtworzenie kory nadnerczy (adrenarchae). Stopniowy wzrost syntezy DHEA trwa do około 30 roku życia, po czym następuje powolny spadek wytwarzania aż do stężeń resztkowych u osób w ósmej dekadzie życia. Szczytowe wytwarzanie DHEA u mężczyzn sięga 15-30 mg na dobę, a stężenia występujące we krwi wynoszą 1,3 do 12 ng/mL dla wolnego hormonu i 1,4 do 7,9 ng/mL dla siarczanu DHEA. U kobiet wartości te są o około 10-15% niższe. We krwi występuje niemal wyłącznie postać sprzężona – siarczan DHEA (DHEA-S), który w przeciwieństwie do wolnego hormonu silnie wiąże się z białkami, jest wolno metabolizowany, wykazuje znacznie dłuższy okres półtrwania i jego stężenie nie waha się w rytmie okołodobowym.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DHEA w organizmie służy głównie jako zapas nieaktywnego prohormonu, który ulega konwersji do czynnych hormonów płciowych. Stopień tej konwersji zależy od wieku, płci, cech osobniczych i jest dostosowany do aktualnego zapotrzebowania organizmu. U mężczyzn głównym narządem syntezy hormonów płciowych są jądra, wytwarzające testosteron, natomiast wytwarzany w nadnerczach DHEA jest alternatywnym, dodatkowym źródłem androgenów. U kobiet nadnerczowy DHEA jest najważniejszym androgenem ustroju po wygaśnięciu czynności jajników (menopauza). DHEA jest praktycznie jedynym substratem do syntezy estrogenów w tkankach docelowych. Nasilający się z wiekiem niedobór endogennego DHEA może być przyczyną niekorzystnych zmian i procesów związanych ze starzeniem się organizmu. Prawdopodobnie niedobór DHEA jest nie tylko objawem procesu starzenia się, ale może również nasilać ten proces. Zgodnie z tym założeniem, suplementacja egzogennego hormonu powinna spowolnić procesy i zjawiska powodujące starzenie się.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Celem stosowania produktu Biosteron jest uzupełnienie deficytu endogennego DHEA, aby poprawić jakość życia starzejących się osób. Ponadto DHEA wywiera nieswoiste korzystne działanie, spowalniając rozwój niektórych chorób i zmniejszając nasilenie związanych z nimi objawów. W związku z tym Biosteron można stosować jako środek wspomagający terapię w następujących stanach i zaburzeniach: dolegliwości związane z okresem menopauzy u kobiet i andropauzy u mężczyzn; demencja, osłabienie pamięci, sprawności intelektualnej, zdolności koncentracji; uczucie obniżenia jakości życia i poczucia dobrostanu psychicznego i fizycznego, szczególnie u osób w podeszłym wieku; spadek napędu, pogorszenie nastroju, stany depresyjne, zaburzenia snu; obniżenie popędu płciowego i zaburzenia erekcji; zmniejszenie siły mięśni, uczucie nadmiernego zmęczenia i zespół przewlekłego zmęczenia; zmniejszenie odporności na stres; otyłość, zmniejszona wrażliwość na insulinę; choroby układu krążenia; zmniejszenie odporności; choroby o podłożu autoimmunologicznym, jak np.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

toczeń rumieniowaty uogólniony; niewydolność kory nadnerczy pierwotna i wtórna. W przeciwieństwie do innych steroidów nadnerczy synteza DHEA nie podlega autoregulacji w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego – nie istnieje więc ryzyko, że w trakcie terapii zahamowane zostanie wytwarzanie naturalnego hormonu lub wystąpi zanik kory nadnerczy.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka wykonanych badań Parametry farmakokinetyczne DHEA wyznaczano u zwierząt i u ludzi, podając lek drogą doustną lub dożylną – jako rozpuszczalny w wodzie siarczan DHEA. Zakres stosowanych u ludzi dawek hormonu mieścił się w bardzo szerokich granicach, od kilku miligramów do ponad 1 grama. Badano mężczyzn i kobiety w różnym wieku, także młodych i w podeszłym wieku. Wchłanianie Po podaniu doustnym DHEA dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Ponieważ jest substancją lipofilową, nierozpuszczalną w wodzie, przyjęcie z pokarmem bogatym w tłuszcze ułatwia wchłanianie. Maksymalne stężenie DHEA oraz jego głównego metabolitu siarczanu DHEA występuje we krwi po ok. 2-5 godzinach od momentu podania. Dystrybucja Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego DHEA słabo wiąże się z albuminami krwi (stopień wiązania wynosi około 10-20%) i większa część występuje w postaci wolnej, która ulega szybkim przemianom metabolicznym.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przeciwieństwie do wolnego DHEA postać sprzężona DHEA-S silnie wiąże się z albuminami krwi (w ok. 80-90%) i ma znacznie dłuższy okres półtrwania. Objętość dystrybucji DHEA-S wynosi ok. 9 l. Metabolizm W początkowej fazie przemian metabolicznych DHEA ulega szybkiemu sprzęganiu z kwasem siarkowym. Proces ten odbywa się w wątrobie pod wpływem enzymów z rodziny sulfotransefaraz. Powstały siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEA-S) jest najważniejszym metabolitem pośrednim. Z krwią DHEA-S dociera do tkanek docelowych (m.in. piersi, gruczoł krokowy, narządy rodne, kości, mięśnie szkieletowe), gdzie ulega desulfatacji do wolnego DHEA, który następnie pod wpływem specyficznych enzymów przekształca się w androstendion i dalej w testosteron. U kobiet również powstaje androstendion i testosteron, które ulegają dalszym przemianom, odpowiednio do estronu i estradiolu.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Powstałe męskie i żeńskie hormony płciowe ulegają normalnym, charakterystycznym dla tych związków przemianom biochemicznym, i jako różne, sprzężone z kwasem glukuronowym metabolity usuwane są z organizmu. Eliminacja DHEA wydalany jest z organizmu człowieka z moczem i z kałem w postaci nieaktywnych metabolitów. Poprzez nerki – do moczu trafia około 50-70% wchłoniętej dawki DHEA, natomiast pozostała część wydala się z żółcią – do jelit i zostaje usunięta wraz z kałem. Wolny, niesprzężony z siarczanem DHEA słabo wiąże się z białkami i jest szybko usuwany (klirens ok. 2 000 l/24h), a jego okres półtrwania wynosi zaledwie 15-40 minut. W przeciwieństwie do wolnego DHEA, postać sprzężona (DHEA-S) silnie wiąże się z albuminami i ma znacznie dłuższy okres półtrwania (ok. 12 h). Jego klirens wynosi ok. 13 l/24h. Zarówno DHEA, jak i jego siarczan nie ulegają kumulacji w ustroju, a przy przewlekłym stosowaniu, ustala się stacjonarne stężenie hormonu we krwi.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Biosteron tabletki 10 mg i 25 mg: Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biosteron, 10 mg, tabletki: Blistry PVC/Aluminium lub pojemnik z polietylenu z polietylenowym wieczkiem zaopatrzonym w zabezpieczenie, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 60 tabletek. Biosteron, 25 mg, tabletki: Pojemnik z polietylenu z polietylenowym wieczkiem zaopatrzonym w zabezpieczenie, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 60 tabletek.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biosteron, 10 mg, tabletki Biosteron, 25 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 10 mg lub 25 mg dehydroepiandrosteronu (Dehydroepiandrosteronum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 90 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o gładkiej powierzchni. Tabletki o mocy 10 mg mają kreskę dzielącą po jednej stronie tabletki, umożliwiającą przyjęcie połowy dawki, czyli 5 mg.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Uzupełnienie niedoborów dehydroepiandrosteronu (DHEA).

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Dawkowanie produktu leczniczego Biosteron należy dostosować do płci, wieku, stężenia DHEA w osoczu oraz skuteczności leczenia u konkretnego pacjenta. Stężenie endogennego DHEA w osoczu jest mniejsze u kobiet niż u mężczyzn, a ponadto kobiety są bardziej narażone na androgenne działania niepożądane leku. U obu płci niedobory DHEA nasilają się z wiekiem. Zalecana początkowa, jednorazowa dawka dobowa dla kobiet wynosi 5 mg, natomiast zalecana dawka maksymalna wynosi 25 mg. Zalecana początkowa, jednorazowa dawka dobowa dla mężczyzn wynosi 10 mg, natomiast zalecana dawka maksymalna wynosi 50 mg. Początkową dawkę należy stopniowo zwiększać (o 5 do 10 mg co 2 tygodnie) do czasu uzyskania pożądanych efektów terapeutycznych. Zalecane jest stosowanie najmniejszej skutecznej dawki. Efekt działania produktu leczniczego nie jest natychmiastowy i występuje po kilku tygodniach stosowania.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

Biosteron jest przeznaczony do długotrwałego stosowania. W przypadku konieczności długotrwałego stosowania dawek większych niż 25 mg u kobiet i 50 mg u mężczyzn (tylko w porozumieniu z lekarzem) należy regularnie oznaczać stężenie DHEA w osoczu i we właściwym czasie wykonywać odpowiednie badania lekarskie. Dzieci i młodzież U zdrowych dzieci i młodzieży nie występuje niedobór DHEA, dlatego produktu leczniczego Biosteron nie należy stosować w tej grupie wiekowej. Pacjenci w wieku podeszłym U pacjentów w podeszłym wieku występuje nasilony niedobór DHEA. W tej grupie pacjentów należy odpowiednio zwiększyć dawkę produktu leczniczego Biosteron. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ze względu na brak danych klinicznych, produktu leczniczego Biosteron nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby DHEA ulega przemianom metabolicznym w wątrobie oraz jest wydalany z żółcią.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

W związku z tym, produktu leczniczego Biosteron nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Biosteron należy przyjmować raz na dobę, doustnie, rano, zgodnie z naturalnym rytmem wydzielania DHEA. Biosteron należy przyjmować z posiłkiem, aby ułatwić jego wchłanianie.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Rak piersi, jajnika lub inne nowotwory estrogenozależne Łagodny rozrost gruczołu krokowego i rak gruczołu krokowego, rak sutka u mężczyzn Ciężka niewydolność wątroby Ciężka niewydolność nerek Ciąża i okres karmienia piersi?

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed zastosowaniem produktu leczniczego Biosteron i w czasie jego długotrwałego stosowania należy wykonać odpowiednie badania lekarskie w celu wykluczenia nowotworów hormonozależnych, łagodnego rozrostu gruczołu krokowego lub innych zaburzeń, uniemożliwiających przyjmowanie DHEA. Produktu leczniczego Biosteron nie powinni stosować pacjenci poniżej 40 roku życia. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) nie powinny przyjmować produktu. DHEA nie powinien być stosowany razem z produktami leczniczymi zawierającymi androgeny. W przypadku wystąpienia nasilonych działań niepożądanych, pacjent powinien odstawić Biosteron. Nie należy stosować dawek większych niż zalecane. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak trądzik lub przetłuszczanie się skóry, należy odstawić Biosteron na 2–3 tygodnie. Po tym czasie można kontynuować leczenie, stosując mniejszą dawkę niż poprzednio.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli objawy wystąpią ponownie, produktu leczniczego nie należy przyjmować. Produktu leczniczego Biosteron nie należy stosować u dzieci i młodzieży. Biosteron zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji DHEA jest prekursorem hormonów płciowych: estrogenów i androgenów. W związku z tym stosowanie przez kobiety produktu leczniczego Biosteron jednocześnie z hormonalną terapią zastępczą (HTZ) może nadmiernie zwiększać stężenie estrogenów. Podobnie, produktu leczniczego Biosteron nie należy podawać mężczyznom leczonym pochodnymi testosteronu ze względu na możliwość nasilenia efektów androgenicznych. DHEA może osłabiać działanie leków przeciwdrgawkowych (np. karbamazepiny, kwasu walproinowego) i psycholeptycznych (pochodnych fenotiazyny, diazepiny i oksazepiny). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Biosteron z wymienionymi grupami leków, z powodu zwiększonego prawdopodobieństwa zmniejszenia ich skuteczności.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Interakcje

Glikokortykosteroidy działające ogólnoustrojowo hamują wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przez przysadkę mózgową, co powoduje atrofię kory nadnerczy i zmniejszenie syntezy DHEA. Przewlekłe stosowanie glikokortykosteroidów wywołuje więc deficyt DHEA, który można uzupełnić poprzez suplementację egzogennego hormonu.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Biosteron jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Wpływ egzogennego DHEA na płód człowieka nie został dokładnie zbadany, a wyniki doświadczeń na ciężarnych samicach myszy i szczura wskazują, że DHEA w dużych dawkach może hamować prawidłowy przebieg ciąży oraz wywierać androgenny wpływ na potomstwo płci żeńskiej (maskulinizacja płodów żeńskich). W związku z tym stosowanie DHEA u ciężarnych kobiet stwarza możliwość zaburzeń gospodarki hormonalnej matki i płodu. W przypadku stwierdzenia ciąży, kobieta powinna natychmiast odstawić Biosteron i skontaktować się z lekarzem. Karmienie piersi? DHEA może hamować fizjologiczną laktację. Nie ustalono, czy hormon przenika do mleka kobiecego. DHEA jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Prawidłowo stosowany DHEA jest bezpieczny i bardzo dobrze tolerowany. Działania niepożądane występują rzadko, zależą od dawki DHEA i przemijają po jego odstawieniu. Działania niepożądane związane są głównie z efektem androgennym hormonu, a prawdopodobieństwo ich wystąpienia wydaje się być nieco większe u kobiet niż u mężczyzn. Działania niepożądane uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją częstości: Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wzrost potliwości, zmiany łojotokowe skóry twarzy, świąd skóry głowy, trądzik skóry twarzy lub łagodne trądzikowate zapalenie skóry oraz umiarkowanie nasilony hirsutyzm (głównie u kobiet). Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: ginekomastia i tkliwość sutków (u mężczyzn), zaburzenia miesiączkowania. Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: ból głowy, niepokój, zmiany nastroju; Bardzo rzadko: bezsenność, mania. Zaburzenia serca Bardzo rzadko: niezagrażające życiu zaburzenia rytmu pracy serca, ustępujące po odstawieniu DHEA i zastosowaniu odpowiedniego leku beta-adrenolitycznego. Nie stwierdzono wpływu DHEA na wyniki badań laboratoryjnych moczu i krwi oraz zaburzeń czynności nerek lub wątroby w trakcie stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie są znane przypadki ostrego przedawkowania DHEA u ludzi. Długotrwałe stosowanie dawek większych niż zalecane może powodować zaburzenia hormonalne i wystąpienie, bądź nasilenie działań niepożądanych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: steroidy anaboliczne, pochodne androstanu, prasteron. Kod ATC: A14A A07 DHEA jest hormonem steroidowym, wytwarzanym w dużych ilościach w warstwie siatkowatej nadnerczy. Substratem do biosyntezy DHEA w ustroju jest cholesterol. W pierwszym etapie cholesterol ulega konwersji w pregnenolon, następnie dochodzi do hydroksylacji w położeniu C17 – powstaje 17-OH-pregnenolon, który pod wpływem enzymu liazy C17 – C20 przekształca się w DHEA. DHEA ma cechy słabego androgenu oraz jest prekursorem innych hormonów płciowych; jest to więc prohormon. W organizmie kobiety DHEA ulega konwersji enzymatycznej – poprzez androstendion i testosteron – do estrogenów: estronu i estradiolu, a u mężczyzny szlak przemian DHEA wiedzie do syntezy silnie działających androgenów, między innymi testosteronu. Endogenne wytwarzanie DHEA rozpoczyna się już w okresie prenatalnym.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nadnercza, rozwijającego się płodu, wytwarzają duże ilości DHEA, który wykorzystywany jest jako substrat do biosyntezy estrogenów w łożysku. Po porodzie, warstwa płodowa nadnerczy ulega atrofii, wytwarzanie DHEA szybko się zmniejsza i pozostaje niskie aż do ok. 5–7 roku życia, kiedy następuje odtworzenie kory nadnerczy (adrenarchae). Stopniowy wzrost syntezy DHEA trwa do około 30 roku życia, po czym następuje powolny spadek wytwarzania aż do stężeń resztkowych u osób w ósmej dekadzie życia. Szczytowe wytwarzanie DHEA u mężczyzn sięga 15-30 mg na dobę, a stężenia występujące we krwi wynoszą 1,3 do 12 ng/mL dla wolnego hormonu i 1,4 do 7,9 ng/mL dla siarczanu DHEA. U kobiet wartości te są o około 10-15% niższe. We krwi występuje niemal wyłącznie postać sprzężona – siarczan DHEA (DHEA-S), który w przeciwieństwie do wolnego hormonu silnie wiąże się z białkami, jest wolno metabolizowany, wykazuje znacznie dłuższy okres półtrwania i jego stężenie nie waha się w rytmie okołodobowym.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DHEA w organizmie służy głównie jako zapas nieaktywnego prohormonu, który ulega konwersji do czynnych hormonów płciowych. Stopień tej konwersji zależy od wieku, płci, cech osobniczych i jest dostosowany do aktualnego zapotrzebowania organizmu. U mężczyzn głównym narządem syntezy hormonów płciowych są jądra, wytwarzające testosteron, natomiast wytwarzany w nadnerczach DHEA jest alternatywnym, dodatkowym źródłem androgenów. U kobiet nadnerczowy DHEA jest najważniejszym androgenem ustroju po wygaśnięciu czynności jajników (menopauza). DHEA jest praktycznie jedynym substratem do syntezy estrogenów w tkankach docelowych. Nasilający się z wiekiem niedobór endogennego DHEA może być przyczyną niekorzystnych zmian i procesów związanych ze starzeniem się organizmu. Prawdopodobnie niedobór DHEA jest nie tylko objawem procesu starzenia się, ale może również nasilać ten proces. Zgodnie z tym założeniem, suplementacja egzogennego hormonu powinna spowolnić procesy i zjawiska powodujące starzenie się.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Celem stosowania produktu Biosteron jest uzupełnienie deficytu endogennego DHEA, aby poprawić jakość życia starzejących się osób. Ponadto DHEA wywiera nieswoiste korzystne działanie, spowalniając rozwój niektórych chorób i zmniejszając nasilenie związanych z nimi objawów. W związku z tym Biosteron można stosować jako środek wspomagający terapię w następujących stanach i zaburzeniach: dolegliwości związane z okresem menopauzy u kobiet i andropauzy u mężczyzn; demencja, osłabienie pamięci, sprawności intelektualnej, zdolności koncentracji; uczucie obniżenia jakości życia i poczucia dobrostanu psychicznego i fizycznego, szczególnie u osób w podeszłym wieku; spadek napędu, pogorszenie nastroju, stany depresyjne, zaburzenia snu; obniżenie popędu płciowego i zaburzenia erekcji; zmniejszenie siły mięśni, uczucie nadmiernego zmęczenia i zespół przewlekłego zmęczenia; zmniejszenie odporności na stres; otyłość, zmniejszona wrażliwość na insulinę; choroby układu krążenia; zmniejszenie odporności; choroby o podłożu autoimmunologicznym, jak np.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

toczeń rumieniowaty uogólniony; niewydolność kory nadnerczy pierwotna i wtórna. W przeciwieństwie do innych steroidów nadnerczy synteza DHEA nie podlega autoregulacji w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego – nie istnieje więc ryzyko, że w trakcie terapii zahamowane zostanie wytwarzanie naturalnego hormonu lub wystąpi zanik kory nadnerczy.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka wykonanych badań. Parametry farmakokinetyczne DHEA wyznaczano u zwierząt i u ludzi, podając lek drogą doustną lub dożylną – jako rozpuszczalny w wodzie siarczan DHEA. Zakres stosowanych u ludzi dawek hormonu mieścił się w bardzo szerokich granicach, od kilku miligramów do ponad 1 grama. Badano mężczyzn i kobiety w różnym wieku, także młodych i w podeszłym wieku. Wchłanianie Po podaniu doustnym DHEA dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Ponieważ jest substancją lipofilową, nierozpuszczalną w wodzie, przyjęcie z pokarmem bogatym w tłuszcze ułatwia wchłanianie. Maksymalne stężenie DHEA oraz jego głównego metabolitu siarczanu DHEA występuje we krwi po ok. 2-5 godzinach od momentu podania. Dystrybucja Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego DHEA słabo wiąże się z albuminami krwi (stopień wiązania wynosi około 10-20%) i większa część występuje w postaci wolnej, która ulega szybkim przemianom metabolicznym.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przeciwieństwie do wolnego DHEA postać sprzężona DHEA-S silnie wiąże się z albuminami krwi (w ok. 80-90%) i ma znacznie dłuższy okres półtrwania. Objętość dystrybucji DHEA-S wynosi ok. 9 l. Metabolizm W początkowej fazie przemian metabolicznych DHEA ulega szybkiemu sprzęganiu z kwasem siarkowym. Proces ten odbywa się w wątrobie pod wpływem enzymów z rodziny sulfotransefaraz. Powstały siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEA-S) jest najważniejszym metabolitem pośrednim. Z krwią DHEA-S dociera do tkanek docelowych (m.in. piersi, gruczoł krokowy, narządy rodne, kości, mięśnie szkieletowe), gdzie ulega desulfatacji do wolnego DHEA, który następnie pod wpływem specyficznych enzymów przekształca się w androstendion i dalej w testosteron. U kobiet również powstaje androstendion i testosteron, które ulegają dalszym przemianom, odpowiednio do estronu i estradiolu.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Powstałe męskie i żeńskie hormony płciowe ulegają normalnym, charakterystycznym dla tych związków przemianom biochemicznym, i jako różne, sprzężone z kwasem glukuronowym metabolity usuwane są z organizmu. Eliminacja DHEA wydalany jest z organizmu człowieka z moczem i z kałem w postaci nieaktywnych metabolitów. Poprzez nerki – do moczu trafia około 50-70% wchłoniętej dawki DHEA, natomiast pozostała część wydala się z żółcią – do jelit i zostaje usunięta wraz z kałem. Wolny, niesprzężony z siarczanem DHEA słabo wiąże się z białkami i jest szybko usuwany (klirens ok. 2 000 l/24h), a jego okres półtrwania wynosi zaledwie 15-40 minut. W przeciwieństwie do wolnego DHEA, postać sprzężona (DHEA-S) silnie wiąże się z albuminami i ma znacznie dłuższy okres półtrwania (ok. 12 h). Jego klirens wynosi ok. 13 l/24h. Zarówno DHEA, jak i jego siarczan nie ulegają kumulacji w ustroju, a przy przewlekłym stosowaniu, ustala się stacjonarne stężenie hormonu we krwi.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Biosteron tabletki 10 mg i 25 mg: Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biosteron, 10 mg, tabletki: Blistry PVC/Aluminium lub pojemnik z polietylenu z polietylenowym wieczkiem zaopatrzonym w zabezpieczenie, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 60 tabletek. Biosteron, 25 mg, tabletki: Pojemnik z polietylenu z polietylenowym wieczkiem zaopatrzonym w zabezpieczenie, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 60 tabletek.

CHPL leku Biosteron, tabletki, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań