Menu

Pemetreksed – przeciwwskazania

Pemetreksed to nowoczesny lek przeciwnowotworowy stosowany głównie w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej oraz niedrobnokomórkowego raka płuca. Choć jest skuteczny, nie zawsze może być bezpiecznie podany każdemu pacjentowi. Istnieją sytuacje, w których jego stosowanie jest całkowicie wykluczone, a także przypadki, gdzie konieczna jest szczególna ostrożność i indywidualna ocena ryzyka. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania oraz zasady bezpieczeństwa dotyczące pemetreksedu.

Spis treści

Czym jest pemetreksed i w jakich przypadkach jego stosowanie może być przeciwwskazane?

Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy z grupy analogów kwasu foliowego. Jego główne zastosowanie to leczenie złośliwego międzybłoniaka opłucnej oraz niedrobnokomórkowego raka płuca w różnych schematach – zarówno w połączeniu z innymi lekami, jak i w monoterapii¹²³. Działa poprzez blokowanie ważnych procesów metabolicznych w komórkach nowotworowych, co prowadzi do zahamowania ich wzrostu i podziału⁴⁵.

Nie każdy pacjent może jednak skorzystać z tego leczenia. W pewnych sytuacjach pemetreksed jest bezwzględnie przeciwwskazany – oznacza to, że nie wolno go stosować pod żadnym pozorem. Są też przypadki, w których lek może być podany jedynie po dokładnej analizie korzyści i ryzyka przez lekarza (przeciwwskazania względne). Istnieją również okoliczności wymagające szczególnej ostrożności, choć nie są one formalnym przeciwwskazaniem do terapii⁶⁷.

Przeciwwskazania bezwzględne

Nadwrażliwość na pemetreksed lub którąkolwiek substancję pomocniczą – jeśli kiedykolwiek wystąpiła reakcja alergiczna na pemetreksed lub którykolwiek składnik leku, jego ponowne podanie może prowadzić do poważnych reakcji, włącznie z reakcją anafilaktyczną, zagrażającą życiu⁸⁹¹⁰.
Karmienie piersią – lek przenika do mleka matki, co może być niebezpieczne dla niemowlęcia. W związku z tym pemetreksed jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią. Jeśli konieczne jest rozpoczęcie leczenia, karmienie piersią należy przerwać⁸⁹¹⁰.
Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce – podanie tej szczepionki razem z pemetreksedem może prowadzić do bardzo ciężkich powikłań, w tym zagrażających życiu infekcji, ze względu na osłabienie odporności wywołane przez lek⁸⁹¹⁰.

Przeciwwskazania względne

Istnieją sytuacje, w których stosowanie pemetreksedu wymaga bardzo ostrożnej oceny przez lekarza, ponieważ ryzyko powikłań może przewyższać potencjalne korzyści. Do najważniejszych należą:

Niewydolność nerek z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min – nie zaleca się podawania pemetreksedu osobom z tak niską wydolnością nerek, ponieważ może dojść do nagromadzenia leku i ciężkich powikłań. W badaniach nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z takimi zaburzeniami, co dodatkowo zwiększa niepewność co do bezpieczeństwa terapii w tej grupie¹¹¹²¹³.
Jednoczesne stosowanie innych szczepionek żywych atenuowanych (osłabionych) – pemetreksed obniża odporność, a podanie takich szczepionek może prowadzić do groźnych infekcji. Zaleca się unikanie szczepień tego typu podczas leczenia i przez pewien czas po jego zakończeniu¹⁴¹⁵.

Ważne: Przed rozpoczęciem terapii pemetreksedem konieczna jest ocena czynności nerek. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy zachować szczególną ostrożność – unikać stosowania niektórych leków przeciwzapalnych (NLPZ), które mogą dodatkowo pogorszyć stan nerek. W razie wątpliwości dotyczących innych schorzeń lub stosowanych leków, należy zawsze poinformować o tym lekarza prowadzącego, by ograniczyć ryzyko groźnych powikłań podczas leczenia pemetreksedem¹¹¹²¹³.

Sytuacje wymagające szczególnej ostrożności

Niektóre stany i choroby nie wykluczają leczenia pemetreksedem, ale wymagają ścisłego monitorowania i ewentualnej modyfikacji dawki:

Mielosupresja – to powikłanie polegające na spadku liczby krwinek białych, czerwonych i płytek. Jeżeli liczba neutrofilów lub płytek krwi jest zbyt niska, lek nie powinien być podany do czasu poprawy wyników badań. W razie nasilonych działań niepożądanych, konieczne może być zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia⁶⁷.
Stosowanie leków przeciwzapalnych (NLPZ) – pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek powinni unikać niektórych NLPZ (np. ibuprofen, kwas acetylosalicylowy w wysokich dawkach) na kilka dni przed i po podaniu pemetreksedu, by zmniejszyć ryzyko powikłań nerkowych¹¹¹².
Przebyte choroby nerek, odwodnienie, nadciśnienie, cukrzyca – osoby z tymi schorzeniami są bardziej narażone na powikłania nerkowe podczas leczenia. Zaleca się regularne kontrolowanie czynności nerek i stanu nawodnienia¹⁶¹⁷.
Obecność płynu w trzeciej przestrzeni (np. wysięk w opłucnej lub wodobrzusze) – może wpływać na działanie leku, choć nie zawsze jest to konieczność odstawienia pemetreksedu. W niektórych przypadkach zaleca się rozważenie drenażu płynu przed rozpoczęciem leczenia¹⁶¹⁷.
Planowane szczepienia – leczenie osłabia odporność, co zwiększa ryzyko infekcji po podaniu niektórych szczepionek¹⁴¹⁵.
Planowanie rodziny – pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny i powodować niepłodność. Zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały czas leczenia i przez określony czas po jego zakończeniu (u kobiet przez 6 miesięcy, u mężczyzn przez 3–6 miesięcy, w zależności od produktu)¹⁸¹⁵.

Uwaga na szczególne grupy pacjentów:

Pemetreksed nie był badany u dzieci i młodzieży – dlatego nie jest zalecany w tej grupie wiekowej⁴.
W przypadku pacjentów z chorobami serca lub po przebytych udarach, szczególnie podczas stosowania pemetreksedu z innymi lekami cytotoksycznymi, mogą pojawić się poważne powikłania sercowo-naczyniowe. Większość przypadków dotyczyła osób z już istniejącymi czynnikami ryzyka¹⁴¹⁵.
Pacjenci poddawani radioterapii przed, w trakcie lub po leczeniu pemetreksedem są narażeni na zapalenie płuc po napromienianiu oraz możliwe nawroty objawów popromiennych¹⁸¹⁹.

Tabela podsumowująca

Przeciwwskazanie	Typ (bezwzględne/względne)
Nadwrażliwość na pemetreksed lub substancje pomocnicze	Przeciwwskazane
Karmienie piersią	Przeciwwskazane
Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce	Przeciwwskazane
Niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 45 ml/min)	Należy zachować ostrożność
Jednoczesne stosowanie innych szczepionek żywych atenuowanych	Należy zachować ostrożność
Mielosupresja	Należy zachować ostrożność
Stosowanie NLPZ u osób z niewydolnością nerek	Należy zachować ostrożność
Przebyte choroby nerek, odwodnienie, nadciśnienie, cukrzyca	Należy zachować ostrożność
Płyn w trzeciej przestrzeni (wysięk, wodobrzusze)	Należy zachować ostrożność
Planowanie rodziny (ciąża, płodność)	Należy zachować ostrożność
Pacjenci po radioterapii	Należy zachować ostrożność

Pemetreksed – bezpieczeństwo stosowania zależy od indywidualnej sytuacji pacjenta

Stosowanie pemetreksedu wymaga zawsze dokładnej oceny stanu zdrowia pacjenta, szczególnie pod kątem czynności nerek, przebytych chorób, planowanych szczepień i potencjalnych interakcji z innymi lekami. Przestrzeganie przeciwwskazań oraz zaleceń dotyczących szczególnej ostrożności pozwala zminimalizować ryzyko poważnych powikłań i zapewnić skuteczność terapii przeciwnowotworowej. Jeśli pojawią się jakiekolwiek wątpliwości, należy skonsultować się z lekarzem prowadzącym i regularnie wykonywać zlecone badania kontrolne⁶⁷¹¹.

Pytania i odpowiedzi

Kiedy nie wolno stosować pemetreksedu?

Pemetreksed jest przeciwwskazany przy nadwrażliwości na lek, w okresie karmienia piersią oraz podczas jednoczesnego podania szczepionki przeciwko żółtej gorączce¹²³.

Czy pemetreksed można stosować u osób z niewydolnością nerek?

Nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min¹².

Czy podczas leczenia pemetreksedem można się szczepić?

Podczas leczenia pemetreksedem nie należy podawać szczepionki przeciwko żółtej gorączce oraz innych szczepionek żywych atenuowanych¹².

Jakie środki ostrożności należy zachować przy stosowaniu pemetreksedu?

Należy regularnie kontrolować krew i czynność nerek, unikać niektórych NLPZ przy niewydolności nerek oraz stosować suplementację kwasem foliowym i witaminą B12¹².

Suplementacja kwasem foliowym i witaminą B12

Podczas leczenia pemetreksedem zaleca się profilaktyczne przyjmowanie kwasu foliowego i witaminy B12. Pozwala to ograniczyć ryzyko poważnych działań niepożądanych, takich jak ciężka niedokrwistość, spadek liczby białych krwinek i płytek, a także inne toksyczne skutki leczenia¹².

Ważne informacje dla kobiet i mężczyzn planujących potomstwo

Pemetreksed może negatywnie wpływać na płodność zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez określony czas po zakończeniu terapii. U mężczyzn możliwe jest czasowe lub trwałe pogorszenie jakości nasienia, dlatego rozważane jest zamrożenie nasienia przed rozpoczęciem leczenia¹².

Znaczenie regularnej kontroli parametrów krwi i czynności nerek

W trakcie leczenia pemetreksedem należy regularnie wykonywać badania krwi oraz kontrolować funkcję nerek. Pozwala to wcześnie wykryć ewentualne działania niepożądane, takie jak mielosupresja czy zaburzenia pracy nerek, i odpowiednio dostosować dawkę leku¹².

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy stosowany u dorosłych w leczeniu niektórych nowotworów, głównie złośliwego międzybłoniaka opłucnej oraz niedrobnokomórkowego raka płuca. Dawkowanie pemetreksedu zawsze ustalane jest indywidualnie przez lekarza, zależy od powierzchni ciała pacjenta i ogólnego stanu zdrowia. Lek podawany jest wyłącznie dożylnie, najczęściej w cyklach co 21 dni. Przed każdym cyklem konieczna jest ocena parametrów krwi i czynności nerek oraz wątroby. U niektórych pacjentów konieczne jest wprowadzenie modyfikacji dawki, a u dzieci i młodzieży lek nie jest stosowany.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy, który może wywoływać różnorodne działania niepożądane, zarówno łagodne, jak i poważniejsze. Profil tych działań zależy od postaci leku, drogi podania, dawki oraz indywidualnych cech pacjenta. Najczęściej dotyczą one krwi, układu pokarmowego, skóry, nerek oraz ogólnego samopoczucia. Działania niepożądane nie występują u wszystkich, ale warto wiedzieć, na co zwrócić uwagę podczas terapii pemetreksedem.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Pemetreksed to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu nowotworów, takich jak niedrobnokomórkowy rak płuca i złośliwy międzybłoniak opłucnej. Jego mechanizm działania polega na hamowaniu ważnych procesów podziału komórek nowotworowych, co prowadzi do zahamowania wzrostu guza. Dzięki odpowiedniej farmakokinetyce i ukierunkowanemu wpływowi na komórki nowotworowe, pemetreksed znalazł szerokie zastosowanie w terapii onkologicznej, a jego skuteczność potwierdzają liczne badania kliniczne.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Pemetreksed, cisplatyna i karboplatyna to nowoczesne leki przeciwnowotworowe stosowane w leczeniu raka płuc i innych nowotworów. Choć należą do podobnej grupy leków, ich zastosowanie, mechanizm działania oraz bezpieczeństwo u różnych pacjentów znacząco się różnią. Poznaj, czym różnią się te substancje, w jakich sytuacjach są stosowane i na co warto zwrócić uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Pemetreksed to lek stosowany głównie w leczeniu niektórych nowotworów, podawany w formie dożylnej. Jego profil bezpieczeństwa jest dobrze opisany, a zasady stosowania zależą od stanu zdrowia pacjenta oraz współistniejących chorób. W niektórych grupach chorych wymagane są szczególne środki ostrożności, a u osób z niewydolnością nerek stosowanie pemetreksedu jest ograniczone. Ważne jest również zwrócenie uwagi na potencjalne interakcje z innymi lekami i wpływ na codzienne funkcjonowanie.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci to zawsze szczególne wyzwanie, wymagające wyjątkowej ostrożności. Organizm dziecka przetwarza leki inaczej niż dorosły, dlatego przed podaniem jakiejkolwiek substancji konieczna jest dokładna analiza bezpieczeństwa. Pemetreksed to lek używany w leczeniu poważnych chorób nowotworowych, ale czy może być stosowany u najmłodszych pacjentów? W tym opisie znajdziesz wyczerpujące informacje na temat bezpieczeństwa pemetreksedu u dzieci, w tym zakres jego stosowania, dawkowanie oraz przeciwwskazania w tej grupie wiekowej.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Pemetreksed to substancja czynna stosowana w leczeniu nowotworów, która może wywoływać znużenie. Z tego powodu osoby leczone tym lekiem powinny zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Warto wiedzieć, jak lek może wpłynąć na codzienne funkcjonowanie i bezpieczeństwo na drodze.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie pemetreksedu w okresie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej rozwagi. To lek przeciwnowotworowy, który może poważnie wpływać na zdrowie rozwijającego się dziecka. W poniższym opisie znajdziesz wyjaśnienia dotyczące bezpieczeństwa jego stosowania w tych wyjątkowych okresach życia kobiety, a także praktyczne wskazówki i podsumowanie najważniejszych zaleceń.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Pemetreksed to nowoczesny lek przeciwnowotworowy stosowany głównie u dorosłych w leczeniu złośliwych nowotworów płuc oraz międzybłoniaka opłucnej. Wyróżnia się tym, że może być używany zarówno w połączeniu z innymi lekami, jak i samodzielnie, w zależności od rodzaju i zaawansowania choroby. Terapia pemetreksedem jest precyzyjnie dostosowana do konkretnego typu raka oraz indywidualnych potrzeb pacjenta, co czyni ją jednym z ważnych elementów współczesnej onkologii.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy, który stosuje się wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarza. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do poważnych zaburzeń krwi, infekcji, a nawet zagrażać życiu. Objawy mogą być bardzo różne – od zmian w morfologii krwi po powikłania dotyczące różnych narządów. W przypadku podejrzenia przedawkowania kluczowe jest szybkie działanie i wdrożenie odpowiedniego postępowania medycznego.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu. ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu. Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie od białej do jasnożółtej lub zielonożółtej.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczona do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). ALIMTA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wskazania do stosowania
ALIMTA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt ALIMTA można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka produktu ALIMTA wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.). Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku). ALIMTA w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka produktu ALIMTA wynosi 500 mg/m 2 pc.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów). W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć, co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil Count , ANC)  1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi  100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny  45 ml/min, bilirubina całkowita  1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT)  3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu ALIMTA w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Tabela 1 – Modyfikacja dawki produktu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów< 500/mm3 i najmniejsza liczba płytek 50 000/mm3 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu ALIMTA jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 bezwzględu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu ALIMTA jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 oraz krwawieniea bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów 50% poprzedniej dawki (zarówno produktu ALIMTA jak i cisplatyny)

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute. Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu ALIMTA aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Tabela 2 – Modyfikacja dawki produktu Alimta (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
Dawka produktu ALIMTA(mg/m2) Dawka cisplatyny(mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądanestopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lubbiegunka stopnia 3. lub 4. 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4. 50% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute b bez objawów toksyczności neurologicznej Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu ALIMTA i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Tabela 3 – Modyfikacja dawki produktu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTC a Dawka produktu ALIMTA(mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
0 – 1 100% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
2 100% poprzedniej dawki 50% poprzedniej dawki

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
a CTC –Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute Leczenie produktem ALIMTA należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego ALIMTA u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny  45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). Sposób podawania Produkt ALIMTA podaje się dożylnie. Produkt ALIMTA należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego ALIMTA oraz instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu ALIMTA przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia). Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo- mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych . Substancje pomocnicze ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu w fiolce, co stanowi 2,7% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu 2 g dla osoby dorosłej.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny  80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (  1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny  80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu, jeżeli wystąpi ten objaw.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i martwica rozpływna naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4. wymieniono niepożądane działania niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego obserwowane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną, w głównych badaniach rejestracyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Niepożądane działania leku wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania określono w następujących kategoriach: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego, obserwowanych w głównych badaniach rejestracyjnych: JMEI (ALIMTA w porównaniu z docetakselem), JMDB (ALIMTA i cisplatyna w porównaniu z produktem GEMZAR i cisplatyną, JMCH (ALIMTA łącznie z cisplatyną w porównaniu z cisplatyną), JMEN i PARAMOUNT (pemetreksed łącznie z najlepszym leczeniem objawowym w porównaniu z placebo stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem objawowym) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzorzadko Częstośćnieznana
Zakażenia i Zakażeniea Sepsab Zapalenie
zarażenia Zapalenie skóry i
pasożytnicze gardła tkanki
podskórnej

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Leukopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Gorączka neutropeniczn a Zmniejszenie liczby płytekkrwi Pancytopenia Niedokrwistoś ć hemolityczna o podłożu immunologicz nym
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwoś ć Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Neuropatia nerwów ruchowych Neuropatia nerwów czuciowychZawroty głowy Incydent naczyniowo- mózgowy Udar niedokrwienny Krwotok wewnątrzczasz kowy
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Suchość oczu Wzmożone łzawienie Suche zapalenie rogówki i spojówki Obrzęk powiek Choroba warstwy powierzchnio wej gałkiocznej
Zaburzenia serca Niewydolność serca Zaburzenia rytmu serca Dusznica bolesnaZawał mięśnia sercowego Choroba niedokrwienna serca Nadkomorowezaburzenia rytmu serca
Zaburzenia naczyniowe Niedokrwienie obwodowec
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Zatorowość płucna Śródmiąższow e zapalenie płucbd

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie jamy ustnej Jadłowstręt Wymioty Biegunka Nudności Niestrawność ZaparcieBól brzucha Krwotok z odbytnicy Krwotok z przewodu pokarmowego Perforacja jelit Zapalenie błony śluzowej przełyku Zapalenieokrężnicye
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransfera zy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransfera zyasparaginiano wej Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Łuszczenie skóry Hiperpigmenta cjaŚwiąd Rumień wielopostacio wyŁysienie Pokrzywka Rumień Zespół Stevensa- Johnsonab Toksyczna martwica rozpływna naskórkab Pemfigoid Pęcherzow e zapalenie skóry Nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka Obrzęk rumieniow yfRzekome zapalenie tkanki podskórnej Zapalenie skóry Wyprysk Świerzbiączka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zmniejszenie klirensu kreatyniny Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwie Niewydolność nerek Zmniejszenie wartości wskaźnika filtracjikłębuszkowej Nefrogenn a moczówka prosta Martwica ceweknerkowych

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia Gorączka Ból ObrzękBól w klatce piersiowej Zapalenie błonśluzowych
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Popromienne zapalenie przełyku Popromiennezapalenie płuc Nawroty objawów popromiennyc h

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
a z towarzyszącą neutropenią i bez neutropenii b śmiertelne w niektórych przypadkach c czasami prowadzące do martwicy kończyny d z niewydolnością oddechową e obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną f głównie kończyn dolnych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 ALIMTA (pemetreksed) to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek przeprowadzania badań produktu ALIMTA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie produktu ALIMTA + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych produktem ALIMTA i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Tabela 5. Skuteczność schematu ALIMTA + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci Pacjenci
randomizowani i leczeni z pełną suplementacją
Parametr skuteczności ALIMTA/cisplatyna Cisplatyna ALIMTA/cisplatyna Cisplatyna
(N=226) (N=222) (N=168) (N=163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące) 12,1 9,3 13,3 10,0
(95% CI) (10,0 – 14,4) (7,8 – 10,7) (11,4 – 14,9) (8,4 – 11,9)
wartość pa w teście Log Rank 0,020 0,051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące) 5,7 3,9 6,1 3,9
(95% CI) (4,9 – 6,5) (2,8 – 4,4) (5,3 – 7,0) (2,8 – 4,5)
warotść pa w teście Log Rank 0,001 0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) 4,5 2,7 4,7 2,7
(95% CI) (3,9 – 4,9) (2,1 – 2,9) (4,3 – 5,6) (2,2 – 3,1)
wartość pa w teście Log Rank 0,001 0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenieb 41,3% 16,7% 45,5% 19,6%
(95% CI) (34,8 – 48,1) (12,0 – 22,2) (37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6)
wartość pa w teście Fisher Exact < 0,001 < 0,001

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: CI – przedział ufności a wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami b w podgrupie ALIMTA+cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną suplementacją (N = 167) Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem ALIMTA + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem ALIMTA+ cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie produktem ALIMTA.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%. Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie II rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, badaniu klinicznym III fazy porównującym stosowanie produktu ALIMTA i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, n = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, n = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano produktu ALIMTA. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę produktu ALIMTA nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 vs. 8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n = 172, 6,2 vs. 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa produktu ALIMTA. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania III fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej – PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n=41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n=540).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6. Skuteczność produktu ALIMTA i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ALIMTA Docetaksel
Przeżycie (miesiące) (n = 283)8,3(7,0 – 9,4) (n = 288)7,9(6,3 – 9,2)
0,99(0,82 – 1,20)0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (miesiące) (n = 283)2,9 (n = 288)2,9
0,97 (0,82 – 1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) (n = 283) (n = 288)
2,3 2,1
0,84 (0,71 – ,997)
Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do (n = 264) (n = 274)
analizy odpowiedzi na leczenie)
9,1 (5,9 – 13,2) 8,8 (5,7 – 12,8)
45,8 46,4

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Mediana (m)  95% CI dla mediany  HR  95% CI dla HR  wartość p dla równoważności efektu (HR)  Mediana  HR (95% CI)  Mediana  HR (95% CI)  Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI)  Stabilizacja choroby (%) Skróty: CI = przedział ufności, HR – wskaźnik ryzyka, n = całkowita liczebność populacji Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie I rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Intent-To-Treat , ITT, n = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n = 863), w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified – PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analizami dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii produktem ALIMTA z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną. Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Progression free survival – PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania. Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania produktu ALIMTA z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) w przypadku skojarzonego stosowania produktu ALIMTA z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Tabela 7.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podział na podgrupyhistologiczne Mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI) Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR)(95% CI) Wartość p
ALIMTA + cisplatyna gemcytabina + cisplatyna
Populacja ITT 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94a 0,259
(N = 1725) (9,8 – 11,2) (9,6 – 10,9) (0,84 – 1,05)
Gruczołowy 12,6 N=436 10,9 N=411 0,84 0,033
(N=847) (10,7 – 13,6) (10,2 – 11,9) (0,71–0,99)
Wielkokomórkowy 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027
(N=153) (8,6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48–0,96)
Inne 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586
(N=252) (6,8 – 10,2) (8,1 – 10,6) (0,81–1,45)
Płaskonabłonkowy 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050
(N=473) (8,4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00–1,51)

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: CI = przedział ufności, ITT – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem , N= całkowita liczebność populacji a Statystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczność , przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001). Survival Probability Adenocarcinoma Large Cell Carcinoma AC AC GC GC Survival Probability 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 0 6 12 18 24 30 Prawdopodobieństwo przeżycia Prawdopodobieństwo przeżycia Survival Probability Adenocarcinoma Large Cell Carcinoma AC AC GC GC Rak gruczołowy Rak wielkokomórkowy 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 AC GC 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 AC GC 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Czas przeżycia (miesiące) Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pr S aw u d r o v p iv o a d l o P bi r e o ń b st a w b o il p it r y zeżycia Prawdopodobieństwo przeżycia Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego Survival Time (months) Survival Time (months) 0 6 12 18 24 30 Rak gruczołowy Rak wielkokomórkowy AC AC GC GC Czas przeżycia (miesiące) Czas przeżycia (miesiące) Survival Time (months) Survival Time (months) AC: Alimta + cisplatyna GC: gemcytabina + cisplatyna W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii produktem ALIMTA z cisplatyną. Pacjenci leczeni produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p<0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p<.001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p=0,002).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p=0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p=0,021) . Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang. best supportive care ) (n = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (n = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano produktu ALIMTA. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA oraz 3,5 dla placebo. W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia produktem ALIMTA. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej produktem ALIMTA w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem produktu ALIMTA, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca. W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia produktem ALIMTA w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa produktu ALIMTA.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, leczonych produktem ALIMTA oraz pacjentów otrzymujących placebo:
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care ) (n = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (n = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub uogólnionym (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9 % obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej produkt ALIMTA oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykle leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia produktem ALIMTA. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej produktem ALIMTA w porównaniu z grupą placebo (n = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas kontynuacji terapii produktem ALIMTA po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej produkt ALIMTA pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up ) i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia produktem ALIMTA były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących produkt ALIMTA wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących produkt ALIMTA wyniosła 16,9 miesięcy a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej produkt ALIMTA i 71,7% w grupie placebo. PARAMOUNT: krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo, u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji) Czas przeżycia wolny od progresji Czas całkowitego przeżycia choroby nowotworowej
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pemetreksed Placebo 1.0 Prawdopodobieństwo OS 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 OS (Miesiące) Profil bezpieczeństwa produktu ALIMTA stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano po leczeniu w monoterapii u 426 pacjentów chorych na różne odmiany złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 L/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się 70% – 90% dawki w postaci nie zmienionej. Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas solny Sodu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 3 lata. Odtworzony i rozcieńczony roztwór do wlewu Roztwory produktu ALIMTA przygotowane bezpośrednio po rozpuszczeniu proszku i rozcieńczone roztwory do wlewu sporządzone zgodnie z zaleceniami, nie zawierają substancji konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym. Wykazano trwałość fizyczną i chemiczną sporządzonych roztworów pemetreksedu i rozcieńczonych roztworów do wlewu przechowywanych w lodówce przez okres 24 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik: roztwór należy przechowywać w temperaturze 2ºC do 8ºC przez okres nie dłuższy niż 24 godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Produkt nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Szklana fiolka typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 100 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Szklana fiolka typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 500 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania 1. Odtworzenie roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu ALIMTA, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. 3. ALIMTA 100 mg Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 100 mg fiolki w 4,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. ALIMTA 500 mg Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 500 mg fiolki w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, od barwy bezbarwnej do żółtej lub żółto-zielonej (barwa nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć. 4. Odpowiednią objętość odtworzonego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), niezawierającego substancji konserwujących. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut. 5. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny. 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu. ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu. Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie od białej do jasnożółtej lub zielonożółtej.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczona do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). ALIMTA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
ALIMTA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt ALIMTA można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka produktu ALIMTA wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.). Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku). ALIMTA w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka produktu ALIMTA wynosi 500 mg/m 2 pc.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów). W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć, co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil Count , ANC)  1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi  100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny  45 ml/min, bilirubina całkowita  1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT)  3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu ALIMTA w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

Tabela 1 – Modyfikacja dawki produktu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów< 500/mm3 i najmniejsza liczba płytek 50 000/mm3 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu ALIMTA jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 bezwzględu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu ALIMTA jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 oraz krwawieniea bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów 50% poprzedniej dawki (zarówno produktu ALIMTA jak i cisplatyny)

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute. Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu ALIMTA aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

Tabela 2 – Modyfikacja dawki produktu Alimta (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
Dawka produktu ALIMTA(mg/m2) Dawka cisplatyny(mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądanestopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lubbiegunka stopnia 3. lub 4. 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4. 50% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute b bez objawów toksyczności neurologicznej Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu ALIMTA i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

Tabela 3 – Modyfikacja dawki produktu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTC a Dawka produktu ALIMTA(mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
0 – 1 100% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
2 100% poprzedniej dawki 50% poprzedniej dawki

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
a CTC –Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute Leczenie produktem ALIMTA należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego ALIMTA u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny  45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). Sposób podawania Produkt ALIMTA podaje się dożylnie. Produkt ALIMTA należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego ALIMTA oraz instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu ALIMTA przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia). Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo- mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych . Substancje pomocnicze ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu w fiolce, co stanowi 2,7% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu 2 g dla osoby dorosłej.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny  80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (  1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny  80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu, jeżeli wystąpi ten objaw.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i martwica rozpływna naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4. wymieniono niepożądane działania niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego obserwowane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną, w głównych badaniach rejestracyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Niepożądane działania leku wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania określono w następujących kategoriach: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego, obserwowanych w głównych badaniach rejestracyjnych: JMEI (ALIMTA w porównaniu z docetakselem), JMDB (ALIMTA i cisplatyna w porównaniu z produktem GEMZAR i cisplatyną, JMCH (ALIMTA łącznie z cisplatyną w porównaniu z cisplatyną), JMEN i PARAMOUNT (pemetreksed łącznie z najlepszym leczeniem objawowym w porównaniu z placebo stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem objawowym) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzorzadko Częstośćnieznana
Zakażenia i Zakażeniea Sepsab Zapalenie
zarażenia Zapalenie skóry i
pasożytnicze gardła tkanki
podskórnej

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Leukopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Gorączka neutropeniczn a Zmniejszenie liczby płytekkrwi Pancytopenia Niedokrwistoś ć hemolityczna o podłożu immunologicz nym
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwoś ć Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Neuropatia nerwów ruchowych Neuropatia nerwów czuciowychZawroty głowy Incydent naczyniowo- mózgowy Udar niedokrwienny Krwotok wewnątrzczasz kowy
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Suchość oczu Wzmożone łzawienie Suche zapalenie rogówki i spojówki Obrzęk powiek Choroba warstwy powierzchnio wej gałkiocznej
Zaburzenia serca Niewydolność serca Zaburzenia rytmu serca Dusznica bolesnaZawał mięśnia sercowego Choroba niedokrwienna serca Nadkomorowezaburzenia rytmu serca
Zaburzenia naczyniowe Niedokrwienie obwodowec
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Zatorowość płucna Śródmiąższow e zapalenie płucbd

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie jamy ustnej Jadłowstręt Wymioty Biegunka Nudności Niestrawność ZaparcieBól brzucha Krwotok z odbytnicy Krwotok z przewodu pokarmowego Perforacja jelit Zapalenie błony śluzowej przełyku Zapalenieokrężnicye
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransfera zy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransfera zyasparaginiano wej Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Łuszczenie skóry Hiperpigmenta cjaŚwiąd Rumień wielopostacio wyŁysienie Pokrzywka Rumień Zespół Stevensa- Johnsonab Toksyczna martwica rozpływna naskórkab Pemfigoid Pęcherzow e zapalenie skóry Nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka Obrzęk rumieniow yfRzekome zapalenie tkanki podskórnej Zapalenie skóry Wyprysk Świerzbiączka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zmniejszenie klirensu kreatyniny Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwie Niewydolność nerek Zmniejszenie wartości wskaźnika filtracjikłębuszkowej Nefrogenn a moczówka prosta Martwica ceweknerkowych

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia Gorączka Ból ObrzękBól w klatce piersiowej Zapalenie błonśluzowych
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Popromienne zapalenie przełyku Popromiennezapalenie płuc Nawroty objawów popromiennyc h

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
a z towarzyszącą neutropenią i bez neutropenii b śmiertelne w niektórych przypadkach c czasami prowadzące do martwicy kończyny d z niewydolnością oddechową e obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną f głównie kończyn dolnych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 ALIMTA (pemetreksed) to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek przeprowadzania badań produktu ALIMTA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie produktu ALIMTA + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych produktem ALIMTA i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Tabela 5. Skuteczność schematu ALIMTA + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci Pacjenci
randomizowani i leczeni z pełną suplementacją
Parametr skuteczności ALIMTA/cisplatyna Cisplatyna ALIMTA/cisplatyna Cisplatyna
(N=226) (N=222) (N=168) (N=163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące) 12,1 9,3 13,3 10,0
(95% CI) (10,0 – 14,4) (7,8 – 10,7) (11,4 – 14,9) (8,4 – 11,9)
wartość pa w teście Log Rank 0,020 0,051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące) 5,7 3,9 6,1 3,9
(95% CI) (4,9 – 6,5) (2,8 – 4,4) (5,3 – 7,0) (2,8 – 4,5)
warotść pa w teście Log Rank 0,001 0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) 4,5 2,7 4,7 2,7
(95% CI) (3,9 – 4,9) (2,1 – 2,9) (4,3 – 5,6) (2,2 – 3,1)
wartość pa w teście Log Rank 0,001 0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenieb 41,3% 16,7% 45,5% 19,6%
(95% CI) (34,8 – 48,1) (12,0 – 22,2) (37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6)
wartość pa w teście Fisher Exact < 0,001 < 0,001

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: CI – przedział ufności a wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami b w podgrupie ALIMTA+cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną suplementacją (N = 167) Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem ALIMTA + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem ALIMTA+ cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie produktem ALIMTA.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%. Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie II rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, badaniu klinicznym III fazy porównującym stosowanie produktu ALIMTA i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, n = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, n = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano produktu ALIMTA. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę produktu ALIMTA nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 vs. 8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n = 172, 6,2 vs. 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa produktu ALIMTA. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania III fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej – PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n=41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n=540).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6. Skuteczność produktu ALIMTA i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ALIMTA Docetaksel
Przeżycie (miesiące) (n = 283)8,3(7,0 – 9,4) (n = 288)7,9(6,3 – 9,2)
0,99(0,82 – 1,20)0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (miesiące) (n = 283)2,9 (n = 288)2,9
0,97 (0,82 – 1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) (n = 283) (n = 288)
2,3 2,1
0,84 (0,71 – ,997)
Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do (n = 264) (n = 274)
analizy odpowiedzi na leczenie)
9,1 (5,9 – 13,2) 8,8 (5,7 – 12,8)
45,8 46,4

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Mediana (m)  95% CI dla mediany  HR  95% CI dla HR  wartość p dla równoważności efektu (HR)  Mediana  HR (95% CI)  Mediana  HR (95% CI)  Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI)  Stabilizacja choroby (%) Skróty: CI = przedział ufności, HR – wskaźnik ryzyka, n = całkowita liczebność populacji Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie I rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Intent-To-Treat , ITT, n = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n = 863), w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified – PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analizami dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii produktem ALIMTA z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną. Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Progression free survival – PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania. Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania produktu ALIMTA z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) w przypadku skojarzonego stosowania produktu ALIMTA z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Tabela 7.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podział na podgrupyhistologiczne Mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI) Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR)(95% CI) Wartość p
ALIMTA + cisplatyna gemcytabina + cisplatyna
Populacja ITT 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94a 0,259
(N = 1725) (9,8 – 11,2) (9,6 – 10,9) (0,84 – 1,05)
Gruczołowy 12,6 N=436 10,9 N=411 0,84 0,033
(N=847) (10,7 – 13,6) (10,2 – 11,9) (0,71–0,99)
Wielkokomórkowy 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027
(N=153) (8,6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48–0,96)
Inne 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586
(N=252) (6,8 – 10,2) (8,1 – 10,6) (0,81–1,45)
Płaskonabłonkowy 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050
(N=473) (8,4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00–1,51)

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: CI = przedział ufności, ITT – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem , N= całkowita liczebność populacji a Statystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczność , przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001). Survival Probability Adenocarcinoma Large Cell Carcinoma AC AC GC GC Survival Probability 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 0 6 12 18 24 30 Prawdopodobieństwo przeżycia Prawdopodobieństwo przeżycia Survival Probability Adenocarcinoma Large Cell Carcinoma AC AC GC GC Rak gruczołowy Rak wielkokomórkowy 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 AC GC 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 AC GC 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Czas przeżycia (miesiące) Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pr S aw u d r o v p iv o a d l o P bi r e o ń b st a w b o il p it r y zeżycia Prawdopodobieństwo przeżycia Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego Survival Time (months) Survival Time (months) 0 6 12 18 24 30 Rak gruczołowy Rak wielkokomórkowy AC AC GC GC Czas przeżycia (miesiące) Czas przeżycia (miesiące) Survival Time (months) Survival Time (months) AC: Alimta + cisplatyna GC: gemcytabina + cisplatyna W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii produktem ALIMTA z cisplatyną. Pacjenci leczeni produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p<0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p<.001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p=0,002).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p=0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p=0,021) . Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang. best supportive care ) (n = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (n = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano produktu ALIMTA. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA oraz 3,5 dla placebo. W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia produktem ALIMTA. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej produktem ALIMTA w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem produktu ALIMTA, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca. W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia produktem ALIMTA w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa produktu ALIMTA.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, leczonych produktem ALIMTA oraz pacjentów otrzymujących placebo:
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care ) (n = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (n = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub uogólnionym (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9 % obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej produkt ALIMTA oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykle leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia produktem ALIMTA. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej produktem ALIMTA w porównaniu z grupą placebo (n = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas kontynuacji terapii produktem ALIMTA po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej produkt ALIMTA pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up ) i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia produktem ALIMTA były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących produkt ALIMTA wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących produkt ALIMTA wyniosła 16,9 miesięcy a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej produkt ALIMTA i 71,7% w grupie placebo. PARAMOUNT: krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo, u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji) Czas przeżycia wolny od progresji Czas całkowitego przeżycia choroby nowotworowej
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pemetreksed Placebo 1.0 Prawdopodobieństwo OS 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 OS (Miesiące) Profil bezpieczeństwa produktu ALIMTA stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano po leczeniu w monoterapii u 426 pacjentów chorych na różne odmiany złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 L/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się 70% – 90% dawki w postaci nie zmienionej. Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo).
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas solny Sodu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 3 lata. Odtworzony i rozcieńczony roztwór do wlewu Roztwory produktu ALIMTA przygotowane bezpośrednio po rozpuszczeniu proszku i rozcieńczone roztwory do wlewu sporządzone zgodnie z zaleceniami, nie zawierają substancji konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym. Wykazano trwałość fizyczną i chemiczną sporządzonych roztworów pemetreksedu i rozcieńczonych roztworów do wlewu przechowywanych w lodówce przez okres 24 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik: roztwór należy przechowywać w temperaturze 2ºC do 8ºC przez okres nie dłuższy niż 24 godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Produkt nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Szklana fiolka typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 100 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Szklana fiolka typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 500 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania 1. Odtworzenie roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu ALIMTA, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. 3. ALIMTA 100 mg Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 100 mg fiolki w 4,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. ALIMTA 500 mg Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 500 mg fiolki w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, od barwy bezbarwnej do żółtej lub żółto-zielonej (barwa nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć. 4. Odpowiednią objętość odtworzonego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), niezawierającego substancji konserwujących. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut. 5. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny. 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie.
CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pemetrexed Fresenius Kabi, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka z proszkiem zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci dwukwasu pemetreksedu). Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały liofilizowany proszek lub zbrylony proszek.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej Pemetrexed Fresenius Kabi w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do stosowania u pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej, nieleczonych wcześniej chemioterapią. Niedrobnokomórkowy rak płuca Pemetrexed Fresenius Kabi w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). Pemetrexed Fresenius Kabi w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wskazania do stosowania
Pemetrexed Fresenius Kabi w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pemetrexed Fresenius Kabi można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wyspecjalizowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Pemetrexed Fresenius Kabi w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.) pacjenta. Produkt leczniczy należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać w infuzji w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu infuzji pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat dawkowania, patrz punkt 6.2 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego cisplatyny).
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Pemetrexed Fresenius Kabi w monoterapii U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi wynosi 500 mg/m 2 pc. Produkt leczniczy należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Leczenie poprzedzające W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania produktu leczniczego i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów).
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia, pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapii należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny ≥45 ml/min, bilirubina całkowita ≤1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby, dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, podczas którego nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Tabela 1 – Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów<500/mm3 i najmniejsza liczba płytek krwi≥50 000/mm3 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 oraz krwawieniaa bez względu na to, jaka jestnajmniejsza liczba neutrofilów 50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny)

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
a Zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, wersja 2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Tabela 2 – Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
Dawka pemetreksedu (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia3. lub 4. 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4. 50% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC wersja 2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute b Bez objawów toksyczności neurologicznej Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Tabela 3 – Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTC a Dawka pemetreksedu (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
0-1 100% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
2 100% poprzedniej dawki 50% poprzedniej dawki

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
a CTC – Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC wersja 2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute Leczenie produktem leczniczym Pemetrexed Fresenius Kabi należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by pacjenci w wieku 65 lat i starsi byli w większym stopniu narażeni na działania niepożądane w porównaniu z pacjentami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u pacjentów w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy). Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). Sposób podawania Pemetrexed Fresenius Kabi podaje się dożylnie. Pemetrexed Fresenius Kabi należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi oraz instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (żółtej gorączce) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki produktu leczniczego. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1 500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki produktu leczniczego podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, którzy przyjmowali kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć wcześniejsze podanie deksametazonu (lub innego równoważnego produktu leczniczego) (patrz punkt 4.2). W badaniach pemetreksedu nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (>1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania produktu leczniczego i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania produktu leczniczego i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia). Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowywania nasienia.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych .
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie produktów leczniczych nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z produktami leczniczymi z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi produktami leczniczymi. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen >1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania produktu leczniczego i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania produktu leczniczego i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ jest konieczne, pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem toksyczności, zwłaszcza mielosupresji i toksyczności ze strony układu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów z nowotworami złośliwymi, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i leków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej febrze – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ pemetreksedu na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowywania nasienia.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań nad wpływem pemetreksedu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie i (lub) sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
wymieniono działania niepożądane, niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego, obserwowane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną, w głównych badaniach rejestracyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania określono w następujących kategoriach: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do  1/10); niezbyt często (  1/1000 do  1/100); rzadko (  1/10 000 do  1/1 000); bardzo rzadko (  1/10 000); częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego, obserwowanych w głównych badaniach rejestracyjnych: JMEI (pemetreksed w porównaniu z docetakselem), JMDB (pemetreksed i cisplatyna w porównaniu z gemcytabiną i cisplatyną, JMCH (pemetreksed łącznie z cisplatyną w porównaniu z cisplatyną), JMEN i PARAMOUNT (pemetreksed łącznie z najlepszym leczeniem objawowym w porównaniu z placebo stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem objawowym) oraz po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażeniea, zapalenie gardła. Sepsab. Zapalenie skóry i tkanki podskórnej.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia, leukopenia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Gorączka neutropeniczna, zmniejszenie liczby płytek krwi. Pancytopenia. Niedokrwistość hemolitycznao podłożu immunolo- gicznym.
Zaburzenia układuimmunologiczne go Nadwrażliwość. Wstrząs anafilaktyczny.
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Odwodnienie.
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, zawroty głowy. Incydent naczyniowo- mózgowy, udarniedokrwienny, krwotok wewnątrz-czaszkowy.
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek, suchość oczu, wzmożone łzawienie, suche zapalenie rogówkii spojówki, obrzęk powiek,

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

choroba warstwypowierzchniowej gałki ocznej.
Zaburzenia serca Niewydolność serca,zaburzenia rytmu serca. Dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, chorobaniedokrwienna serca, nadkomorowe zaburzeniarytmu serca.
Zaburzenia naczyniowe Niedokrwienie obwodowec.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Zatorowość płucna, śródmiąższowe zapaleniepłucbd.
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie jamy ustnej, jadłowstręt, wymioty, biegunka, nudności. Niestrawność, zaparcie,ból brzucha. Krwotokz odbytnicy, krwotokz przewodu pokarmowego, perforacja jelit, zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenieokrężnicye.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej. Zapalenie wątroby.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka, łuszczenie skóry. Hiperpigmentacja, świąd,rumień wielopostaciowy, łysienie, pokrzywka. Rumień. Zespół Stevensa- Johnsonab, toksyczna martwica rozpływna naskórkab, pemfigoid, pęcherzowe zapalenie skóry, nabyte pęcherzoweoddzielanie się naskórka, obrzęk rumieniowyf, rzekome zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie skóry, wyprysk,świerzbiączka.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zwiększeniestężenia Niewydolność nerek, zmniejszenie wartości wskaźnikafiltracji Nefrogenna moczówka prosta, martwica ceweknerkowych.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

kreatyniny we krwie. kłębuszkowej.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia. Gorączka, ból, obrzęk,ból w klatce piersiowej, zapalenie błonśluzowych.
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotrans-peptydazy.
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Popromienne zapalenie przełyku, popromiennezapalenie płuc. Nawroty objawów popromiennych.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
a z towarzyszącą neutropenią i bez neutropenii, b śmiertelne w niektórych przypadkach, c czasami prowadzące do martwicy kończyny, d z niewydolnością oddechową, e obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną, f głównie kończyn dolnych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano następujace objawy przedawkowania: neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia, zapalenie błon śluzowych, polineuropatia czuciowa i wysypka. Prawdopodobne powikłania przedawkowania produktu leczniczego to mielosupresja objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie produktu leczniczego należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folinianu wapnia i (lub) kwasu folinowego.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie produktu leczniczego w komórkach nowotworów złośliwych. Skuteczność kliniczna Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS, wieloośrodkowe, randomizowane badanie 3. fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna klinicznie) w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko cisplatyną.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany produkt leczniczy (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Tabela 5. Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci randomizowani i leczeni Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności Pemetreksed/ cisplatyna (n = 226) Cisplatyna (n = 222) Pemetreksed/ cisplatyna (n = 168) Cisplatyna (n = 163)
Mediana czasu przeżycia (OS) (miesiące)(95% CI) 12,1(10,0-14,4) 9,3(7,8-10,7) 13,3(11,4-14,9) 10,0(8,4-11,9)
wartość pa w teście Log Rank 0,020 0,051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące)(95% CI) 5,7(4,9-6,5) 3,9(2,8-4,4) 6,1(5,3-7,0) 3,9(2,8-4,5)
wartość pa w teście Log Rank 0,001 0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) (95% CI) 4,5(3,9-4,9) 2,7(2,1-2,9) 4,7(4,3-5,6) 2,7(2,2-3,1)
wartość pa w teście Log Rank 0,001 0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenieb(95% CI) 41,3%(34,8-48,1) 16,7%(12,0-22,2) 45,5%(37,8-53,4) 19,6%(13,8-26,6)
wartość p a w teście Fisher Exact <0,001 <0,001

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skrót: CI = przedział ufności a wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami b w podgrupie pemetreksed/cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (n = 225), pacjenci z pełną suplementacją (n = 167) Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale) wykazano istotną klinicznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksed/cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z pacjentami leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed/cisplatyna, jak również pogorszenia z upływem czasu czynności płuc w grupie kontrolnej. Istnieją ograniczone dane na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badano stosowanie pemetreksedu w dawce 500 mg/m 2 pc. W monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP), leczenie drugiego rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, badaniu klinicznym 3. Fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów poddanych uprzednio chemioterapii z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent to Treat, ITT, n = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, n = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Overall survival, OS), a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 w porównaniu z 8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka HR = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n = 172, 6,2 w porównaniu z 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego, randomizowanego, kontrolowanego badania 3.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej, PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n=41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n=540). Tabela 6. Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pemetreksed Docetaksel
Przeżycie (miesiące) (n = 283) (n = 288)
8,3 7,9
(7,0-9,4) (6,3-9,2)
0,99
(0,82-1,20)
0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (miesiące) (n = 283) (n = 288)
2,9 2,9
0,97 (0,82-1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) (n = 283) (n = 288)
2,3 2,1
0,84 (0,71-0,997)
Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do analizy odpowiedzi na leczenie) (n = 264) (n = 274)
9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)
45,8 46,4

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Mediana (m)  95% CI dla mediany  HR  95% CI dla HR  wartość p dla równoważności efektu (HR)  Mediana  HR (95% CI)  Mediana  HR (95% CI)  Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI)  Stabilizacja choroby (%) Skróty: CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka, ITT = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent to Treat, ITT, n = całkowita liczebność populacji Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP), leczenie pierwszego rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu 3. fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIB lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Intent to Treat, ITT, n = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n = 863), w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka HR 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified – PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania. Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka HR = 1,04; 95% CI = 0,94- 1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3-33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Tabela 7.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia NDRP – populacja ITT i podgrupy histologiczne

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podział na podgrupy histologiczne Mediana przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI) Skorygowany współczynnik ryzyka (HR) (95% CI) Wartość p
Pemetreksed + Cisplatyna Gemcytabina + Cisplatyna
Populacja ITT 10,3 n=862 10,3 n=863 0,94a 0,259
(n=1725) (9,8-11,2) (9,6-10,9) (0,84-1,05)
Gruczołowy 12,6 n=436 10,9 n=411 0,84 0,033
(n=847) (10,7-13,6) (10,2-11,9) (0,71-0,99)
Wielkokomórkowy 10,4 n=76 6,7 n=77 0,67 0,027
(n=153) (8,6-14,1) (5,5-9,0) (0,48-0,96)
Inne 8,6 n=106 9,2 n=146 1,08 0,586
(n=252) (6,8-10,2) (8,1-10,6) (0,81-1,45)
Płaskonabłonkowy 9,4 n=244 10,8 n=229 1,23 0,050
(n=473) (8,4-10,2) (9,5-12,1) (1,00-1,51)

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: CI = przedział ufności, ITT – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem , n = całkowita liczebność populacji a Statystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczność, przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001) Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: PC=pemetreksed+cisplatyna; GC= gemcytabina+cisplatyna W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną. Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p < 0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p < 0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p = 0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny i (lub) darbopoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p = 0,004) i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p = 0,021) . Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang. best supportive care) (n = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (n = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) NDRP, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo. W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia pemetreksedem. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka HR = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka HR = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192).
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca. W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka HR = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka HR = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo:
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3. fazy, z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem leczniczym stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care) (n = 359) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (n = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub uogólnionym (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9% obserwowano całkowitą i (lub) częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9% stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka HR = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka HR = 0,59; 95% CI = 0,47-0,74).
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca w porównaniu z 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka HR = 0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up) w porównaniu z 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesięcy a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka HR = 0,78; 95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w grupie placebo. PARAMOUNT: krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem leczniczym w porównaniu z placebo, u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji)
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa pemetreksedu stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego pemetreksed we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano po leczeniu w monoterapii u 426 pacjentów z różnymi odmianami złośliwych guzów litych. Wielkość dawki pemetreksedu wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Pemetreksed podawano w infuzji dożylnej przez 10 minut. Dystrybucja Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 l/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się pemetreksedu z białkami osocza. Metabolizm Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Eliminacja Pemetreksed jest wydalany głównie w moczu, w ciągu pierwszej doby po podaniu produktu leczniczego w moczu znajduje się 70% – 90% dawki w postaci niezmienionej. Badania in vitro wskazują, że pemetreksed jest aktywnie wydalany przez OAT3 (transporter anionów organicznych).
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19,3%. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo). Liniowość lub nieliniowość Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki produktu leczniczego. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano pemetreksed w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie i (lub) martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Kwas solny (do ustalenia pH) Trometamol (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Pemetrexed Fresenius Kabi zawiera trometamol jako substancję pomocniczą. Trometamol wykazuje niezgodność z cisplatyną powodując jej rozpad. Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. Zestawy do infuzji dożylnych należy przepłukać po podaniu produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 2 lata Roztwory po rekonstytucji i rozcieńczeniu Przygotowany zgodnie z zaleceniami roztwór produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi po rekonstytucji i rozcieńczeniu nie zawiera substancji konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność roztworów po rekonstytucji, przechowywanych w lodówce przez 24 godziny. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność roztworów po rozcieńczeniu przechowywanych w lodówce przez 21 dni oraz przechowywanych w temperaturze 25°C przez 7 dni. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny, w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła typu I z chlorobutylowym, gumowym korkiem o średnicy 20 mm z niebieskim aluminiowym uszczelnieniem z zamknięciem typu „flip-off”, zawierająca 500 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania  Rekonstytucję i dalsze rozcieńczanie roztworu do infuzji dożylnej należy prowadzić w warunkach aseptycznych.  Należy obliczyć potrzebną wielkość dawki i liczbę fiolek produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi. Każda fiolka zawiera nieco więcej produktu leczniczego niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej ilości.  Zawartość 500 mg fiolki należy rozpuścić w 20 ml 5% roztworu glukozy do infuzji. Przygotowany roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Przygotowany roztwór jest klarowny, bezbarwny do żółtego lub żółtozielony (barwa nie wpływa na jakość produktu leczniczego). Wartość pH roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć.  Odpowiednią objętość roztworu pemetreksedu po rekonstytucji należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml z użyciem 5% roztworu glukozy do infuzji dożylnej. Produkt leczniczy należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut.  Roztwory pemetreksedu do infuzji przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do infuzji i zestawami do infuzji, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny.  Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić w celu wykrycia widocznych cząstek stałych i zmiany barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, produktu leczniczego nie należy podawać.  Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego użycia.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Środki ostrożności podczas przygotowywania i podawania produktu leczniczego: Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych należy zachować ostrożność podczas kontaktu z produktem leczniczym Pemetrexed Fresenius Kabi i przygotowywania roztworów pemetreksedu do infuzji. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Kobiety w ciąży muszą unikać kontaktu z lekami cytostatycznymi. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do wynaczynienia. Zgłoszono kilka przypadków wynaczynienia, które nie zostały ocenione przez badaczy jako ciężkie.
CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pemetrexed Sandoz 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu). Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6) każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Liofilizowany proszek o barwie od białej do białawej lub jasnożółtej.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). Pemetrexed Sandoz w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
Pemetrexed Sandoz w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pemetrexed Sandoz można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.). Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21- dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat dawkowania cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Pemetrexed Sandoz w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m 2 pc. Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Absolute Neutrophil Count , ANC) ≥1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny ≥45 ml/min, bilirubina całkowita ≤1,5 raza górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu Pemetrexed Sandoz w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

Table 1. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów<500/mm3 i najmniejsza liczba płytek krwi≥50 000/mm3 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 z krwawieniema, niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów 50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)
a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥3. stopnia inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu Pemetrexed Sandoz aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

Table 2. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
Dawka pemetreksedu (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4. 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4. 50% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Instituteb bez objawów toksyczności neurologicznej

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu Pemetrexed Sandoz i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

Table 3. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTCa Dawka pemetreksedu (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
0-1 100% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
2 100% poprzedniej dawki 50% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem Pemetrexed Sandoz należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie pemetreksedu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca. Zaburzenia czynności nerek (GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, stężeniem bilirubiny całkowitej a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby, jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 raza powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub >5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pemetrexed Sandoz, patrz punkt 6.6. Pemetrexed Sandoz należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu Pemetrexed Sandoz przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi oraz największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem, stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (>1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia, stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii, zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych .
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce, tzn. lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min) stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen >1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu, a w konsekwencji zwiększenie częstości jego działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność w czasie stosowania dużych dawek NLPZ lub kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania, takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych leków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Ryzyko odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pemetrexed Sandoz wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż donoszono o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu są: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego, takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 168 osób chorych na międzybłoniaka opłucnej, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i 163 pacjentów z międzybłoniakiem, których przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę w monoterapii.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W obu grupach wszystkim pacjentom (nieleczonym wcześniej chemioterapią) podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 . Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych ze zgłoszeń spontanicznych). Objawy niepożądane występujące z tą samą częstością są przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zdarzenie niepożądane* Pemetreksed/ cisplatyna (N = 168) Cisplatyna (N = 163)
Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%) Toksycz- ność – stopień 3-4 (%) Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%) Toksycz- ność – stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutrofile/granulocyty – zmniejszona liczba 56,0 23,2 13,5 3,1
Leukocyty – zmniejszona liczba 53,0 14,9 16,6 0,6
Hemoglobina – zmniejszone stężenie 26,2 4,2 10,4 0,0
Płytki krwi – zmniejszona liczba 23,2 5,4 8,6 0,0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Odwodnienie 6,5 4,2 0,6 0,6
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Neuropatia nerwów czuciowych 10,1 0,0 9,8 0,6
Często Zaburzenia smaku 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówek 5,4 0,0 0,6 0,0
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 16,7 3,6 8,0 0,0
Wymioty 56,5 10,7 49,7 4,3
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła 23,2 3,0 6,1 0,0
Nudności 82,1 11,9 76,7 5,5

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Jadłowstręt 20,2 1,2 14,1 0,6
Zaparcie 11,9 0,6 7,4 0,6
Często Niestrawność 5,4 0,6 0,6 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka 16,1 0,6 4,9 0,0
Łysienie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Kreatynina – zwiększenie stężenia 10,7 0,6 9,8 1,2
Zmniejszenie klirensu kreatyniny** 16,1 0,6 17,8 1,8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Znużenie 47,6 10,1 42,3 9,2
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute, z wyjątkiem terminu „zmniejszenie klirensu kreatyniny”.** Wywodzi się od terminu „inne nerkowe/moczowo-płciowe”.*** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: niewydolność nerek, zakażenia, gorączka, gorączka neutropeniczna, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT, pokrzywka i ból w klatce piersiowej. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. W poniższej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 265 osób przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem w monoterapii z suplementacją kwasu foliowego i witaminy B 12 i 276 pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w monoterapii.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
U wszystkich pacjentów rozpoznano miejscowo zaawansowany lub dający przerzuty niedrobnokomórkowy rak płuca. Wszyscy pacjenci byli wcześniej poddani chemioterapii.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zdarzenie niepożądane* Pemetreksed (N = 265) Docetaksel (N = 276)
Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%) Toksycz-ność – stopień 3-4 (%) Toksycz-ność – wszystki e stopnie (%) Toksycz- ność – stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutrofile/granulocyty – zmniejszona liczba 10,9 5,3 45,3 40,2
Leukocyty – zmniejszona liczba 12,1 4,2 34,1 27,2

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Hemoglobina – zmniejszone stężenie 19,2 4,2 22,1 4,3
Często Płytki krwi – zmniejszona liczba 8,3 1,9 1,1 0,4
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 12,8 0,4 24,3 2,5
Wymioty 16,2 1,5 12,0 1,1
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła 14,7 1,1 17,4 1,1
Nudności 30,9 2,6 16,7 1,8
Jadłowstręt 21,9 1,9 23,9 2,5
Często Zaparcie 5,7 0,0 4,0 0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często AlAT – zwiększenie 7,9 1,9 1,4 0,0
AspAT – zwiększenie 6,8 1,1 0,7 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka/ łuszczenie skóry 14,0 0,0 6,2 0,0
Często Świąd 6,8 0,4 1,8 0,0
Łysienie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Znużenie 34,0 5,3 35,9 5,4
Często Gorączka 8,3 0,0 7,6 0,0
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute.** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) łysienie należy zgłaszać jedynie jako objaw toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: zakażenie bez neutropenii, gorączka neutropeniczna, reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, rumień wielopostaciowy i ból brzucha. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: arytmie nadkomorowe. Stwierdzono podobieństwo istotnych klinicznie objawów toksyczności stopnia 3. i 4. obserwowanych w badaniach laboratoryjnych wykonanych w przebiegu trzech badań II fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (n = 164, analiza łączna) i w opisanym wyżej badaniu III fazy, również dotyczącym zastosowania pemetreksedu w monoterapii.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Różnice dotyczyły częstości neutropenii (odpowiednio 12,8% versus 5,3%) i podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% versus 1,9%). Stwierdzone różnice prawdopodobnie wynikały ze zróżnicowania populacji pacjentów, ponieważ w badaniach II fazy uczestniczyły zarówno pacjentki z rakiem piersi niepoddawane wcześniej chemioterapii, jak i pacjentki wcześniej intensywnie leczone z powodu raka piersi, z wykrytymi wcześniej przerzutami do wątroby i (lub) nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby przed rozpoczęciem badań. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u >5% z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i u 830 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Wszyscy pacjenci otrzymali badaną terapię jako pierwszy rzut leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zdarzenie niepożądane** Pemetreksed/ cisplatyna (N = 839) Gemcytabina/ cisplatyna (N = 830)
Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%) Toksycz-ność – stopień 3-4 (%) Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%) Toksycz- ność – stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Hemoglobina – zmniejszone stężenie 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Neutrofile/granulocyt y – zmniejszona liczba 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
Leukocyty – zmniejszona liczba 17,8 4,8* 20,6 7,6*
Płytki krwi – zmniejszona liczba 10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
Zaburzenia układu nerwowego Często Neuropatia nerwów czuciowych 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Zaburzenia smaku 8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Wymioty 39,7 6,1 35,5 6,1
Jadłowstręt 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Zaparcie 21,0 0,8 19,5 0,4
Zapalenie jamy ustnej/ zapalenie gardła 13,5 0,8 12,4 0,1
Biegunka bez kolostomii 12,4 1,3 12,8 1,6
Często Niestrawność/ zgaga 5,2 0,1 5,9 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
Często Wysypka/ łuszczenie skóry 6,6 0,1 8,0 0,5
Zaburzenia nerek i dróg Bardzo często Zwiększenie stężenia kreatyniny 10,1* 0,8 6,9* 0,5

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

moczowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Znużenie 42,7 6,7 44,9 4,9
* wartość P <0,05 w teście Fisher Exact odnosi się do porównań między terapią skojarzoną pemetreksedem z cisplatyną a terapią skojarzoną gemcytabiną z cisplatyną** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998)*** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zakażenia, gorączka neutropeniczna, niewydolność nerek, gorączka, odwodnienie, zapalenie spojówek i zmniejszenie klirensu kreatyniny. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności GGT, ból w klatce piersiowej, arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. Istotne klinicznie objawy toksyczności w grupach z podziałem według płci były podobne do obserwowanych w całkowitej populacji pacjentów otrzymujących pemetreksed i cisplatynę.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u >5% z 800 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed w monoterapii i u 402 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej placebo w badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (JMEN: N=663) oraz badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (PARAMOUNT: N=539). U wszystkich pacjentów rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV i zastosowano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość* Zdarzenie niepożądane** Pemetreksed*** (N = 800) Placebo*** (N = 402)
Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%) Toksycz- ność – stopień3-4 (%) Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%) Toksycz- ność – stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Hemoglobina – zmniejszone stężenie 18,0 4,5 5,2 0,5
Często Leukocyty – zmniejszona liczba 5,8 1,9 0,7 0,2
Neutrofile – zmniejszona liczba 8,4 4,4 0,2 0,0

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Często Neuropatia nerwów czuciowych 7,4 0,6 5,0 0,2
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności 17,3 0,8 4,0 0,2
Jadłowstręt 12,8 1,1 3,2 0,0
Często Wymioty 8,4 0,3 1,5 0,0
Zapalenie błony śluzowej/ zapalenie jamy ustnej 6,8 0,8 1,7 0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często AlAT (SGPT) -zwiększenie 6,5 0,1 2,2 0,0
AspAT (SGOT) -zwiększenie 5,9 0,0 1,7 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka/łuszczenie skóry 8,1 0,1 3,7 0,0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Znużenie 24,1 5,3 10,9 0,7
Często Ból 7,6 0,9 4,5 0,0
Obrzęk 5,6 0,0 1,5 0,0
Zaburzenia nerek Często Zaburzenia nerek**** 7,6 0,9 1,7 0,0
Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginowa; CTCAE = ang. Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = ang. National Cancer Institute; SGOT= aminotransferaza glutaminianowo-szczawiooctowa; SGPT = aminotransferaza glutaminopirogronianowa.
* Określenie częstości: bardzo często ≥10%; często >5% i <10%. W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu.** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTCAE (wersja 3.0 NCI 2003) wg National Cancer Institute. Pokazane częstości są zgodne z wersją 3.0 dokumentu CTCAE.*** Zbiorcza tabela działań niepożądanych zestawia wyniki badania JMEN poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N=663) oraz badania PARAMOUNT poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (N=539).**** Określenie zbiorcze obejmuje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub krwi, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, niewydolność nerek i zaburzenia nerek lub zaburzenia układu moczowo-płciowego – inne.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Klinicznie istotne objawy toksyczności dowolnego stopnia wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: gorączka neutropeniczna, zakażenie, zmniejszona liczba płytek krwi, biegunka, zaparcie, łysienie, świąd, gorączka (bez neutropenii), choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej (w tym zapalenie spojówek), wzmożone łzawienie, zawroty głowy i neuropatia nerwów ruchowych. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem: reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, rumień wielopostaciowy, arytmia nadkomorowa i zatorowość płucna. Bezpieczeństwo oceniono u pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grup otrzymujących pemetreksed (N=800). Częstość zdarzeń niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń od pacjentów, którzy otrzymali ≤6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N=519) i porównana z częstością obserwowaną u pacjentów, którzy otrzymali >6 cykli leczenia pemetreksedem (N=281).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Obserwowano zwiększenie częstości zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wraz z wydłużeniem czasu ekspozycji. Obserwowano istotne zwiększenie częstości neutropenii stopnia 3. lub 4. potencjalnie związanej ze stosowaniem leku w przypadku dłuższego stosowania pemetreksedu (≤6 cykli: 3,3%, >6 cykli: 6,4%: p=0,046). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości innych poszczególnych zdarzeń niepożądanych stopnia 3., 4. lub 5. w przypadku dłuższego stosowania produktu. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu obserwowano niezbyt częste ciężkie zdarzenia niepożądane sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, udar naczyniowy mózgu i przemijający napad niedokrwienia, występujące zwykle wtedy, gdy pemetreksed był stosowany w połączeniu z innym lekiem cytotoksycznym.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia. Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane w czasie prowadzenia badań klinicznych z pemetreksedem. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano pancytopenię. W trakcie badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy (w tym krwawienie z jelit i odbytu, czasami prowadzące do zgonu, perforację jelit, martwicę jelit i zapalenie jelita ślepego). Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc z niewydolnością oddechową, czasami prowadzące do zgonu. U pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki obrzęków. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano zapalenie przełyku lub popromienne zapalenie przełyku.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Podczas badań klinicznych z pemetreksedem często zgłaszano wystąpienie posocznicy, niekiedy będącej przyczyną zgonu. Po wprowadzeniu leku do obrotu u chorych leczonych pemetreksedem obserwowano i zgłoszono następujące objawy niepożądane: Po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu niezbyt często zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii rzadko zgłaszano przypadki nawrotów objawów popromiennych (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego prowadzącego niekiedy do martwicy kończyny. Rzadko zgłaszano skórne choroby pęcherzowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Rzadko u pacjentów leczonych pemetreksedem zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej. Rzadko zgłaszano przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku, należy monitorować stan pacjenta wykonując badania morfologii krwi i, w razie potrzeby, wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Skuteczność kliniczna: Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci randomizowani i leczeni Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności Pemetreksed/ cisplatyna (N = 226) Cisplatyna (N = 222) Pemetreksed/ cisplatyna (N = 168) Cisplatyna (N = 163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące) 12,1 9,3 13,3 10,0
(95% CI) (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9)
wartość p* w teście log rank 0,020 0.051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące) 5,7 3,9 6,1 3,9
(95% CI) (4,9-6,5) (2,8-4,4) (5,3-7,0) (2,8-4,5)
wartość p* w teście log rank 0,001 0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) 4,5 2,7 4,7 2,7
(95% CI) (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1)
wartość p* w teście log rank 0,001 0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6%
(95% CI) (34,8-48,1) (12,0-22,2) (37,8-53,4) (13,8-26,6)
wartość p* w teście Fisher Exact <0,001 <0,001
Sktót: CI = przedział ufności* wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami** w podgrupie pemetreksed +cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N=225), pacjenci z pełną suplementacją (N=167).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem. Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie drugiego rzutu: W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym 3 fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca, poddawanych wcześniej chemioterapii, wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, N = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, N = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (N = 399, 9,3 vs.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (N = 172, 6,2 vs. 7,4 miesiąca, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego, kontrolowanego badania 3 fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej – PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (N = 41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (N = 540). Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pemetreksed Docetaksel
Przeżycie (miesiące) (N = 283) (N = 288)
8,3 7,9
(7,0-9,4) (6,3-9,2)
0,99(0,82-1,20)0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (N = 283) (N = 288)
nowotworowej (miesiące) 2,9 2,9
0,97 (0,82-1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (TTTF – (N = 283) (N = 288)
miesiące) 2,3 2,1
0,84 (0,71-0,997)
Odpowiedź na leczenie (N: zakwalifikowani do (N = 264) (N = 274)
analizy odpowiedzi na leczenie) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)
45,8 46,4
Skróty: CI = przedział ufności; HR = wskaźnik ryzyka; N = całkowita liczebność populacji.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
• Mediana (m) • 95% CI dla mediany • HR • 95% CI dla HR • wartość p dla równoważności efektu (HR) • Mediana • HR (95% CI) • Mediana • HR (95% CI) • Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI) • Stabilizacja choroby (%) Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie pierwszego rzutu: W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu 3 fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV), niepoddawanych wcześniej chemioterapii, porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT], N = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną, jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT N = 863) w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified – PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analiz dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną. Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival – PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podgrupy histologiczne Mediana przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI) Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR) (95% CI) wartość p
Pemetreksed + cisplatyna Gemcytabina + cisplatyna
Populacja ITT 10,3 N = 862 10,3 N = 863 0,94a 0,259
(N = 1725) (9,8 – 11,2) (9,6 – 10,9) (0,84 – 1,05)
Gruczołowy 12,6 N = 436 10,9 N = 411 0,84 0,033
(N = 847) (10,7 – 13,6) (10,2 –11,9) (0,71–0,99)
Wielkokomórkowy 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027
(N = 153) (8,6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48–0,96)
Inne 8,6 N = 106 9,2 N = 146 1,08 0,586
(N = 252) (6,8 – 10,2) (8,1 – 10,6) (0,81–1,45)
Płaskonabłonkowy 9,4 N = 244 10,8 N = 229 1,23 0,050
(N = 473) (8,4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00–1,51)
Skróty: CI = przedział ufności; ITT = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem; N = całkowita liczebność populacji.
a Statystycznie istotne, aby wykazać nie mniejszą skuteczność przy całkowitym przedziale ufności dla

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001). Prawdopodobieństwo przeżycia Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego Rak gruczołowy Rak wielkokomórkowy Czas przeżycia (miesiące) Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia AC: pemetreksed + cisplatyna GC: gemcytabina + cisplatyna W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną. Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p <0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p <0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p=0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbopoetyny darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p <0,001), G- CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p=0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p=0,021). Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące: JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3 fazy z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
best supportive care ) (N = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (N = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥10 cykli leczenia pemetreksedem. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (N = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p <0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (N = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (N = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Czas przeżycia bez progresji choroby nowotworowej (PFS) Czas całkowitego przeżycia PFS (miesiące) Czas przeżycia (miesiące) Pemetreksed Pemetreksed
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
JMEN: Krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo: Prawdopodobieństwo PFS Prawdopodobieństwo przeżycia PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3 fazy z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care ) (N = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (N = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo. Spośród losowo przydzielonych pacjentów u 44,9 % obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną, a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem, wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo. Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (N = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74). Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up ).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obiektywne wyniki leczenia pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS. Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesiąca, a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w grupie placebo.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PARAMOUNT: krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji) Czas przeżycia bez progresji choroby nowotworowej (PFS) Czas całkowitego przeżycia (OS) Pemetreksed PFS (miesiące) OS (miesiące) Pemetreksed
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo PFS Prawdopodobieństwo OS Profil bezpieczeństwa pemetreksedu stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań pemetreksedu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zatwierdzonych wskazaniach (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu w monoterapii oceniano u 426 pacjentów z różnymi odmianami złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 L/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się od 70% do 90% dawki w postaci niezmienionej. Badania in vitro wskazują, że pemetreksed jest czynnie wydzielany przez OAT3 (transporter anionów organicznych).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19,3%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu. podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano działania rakotwórczego pemetreksedu.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 2 lata Rozcieńczony roztwór do wlewu po rekonstytucji Wykazano, że roztwory produktu Pemetrexed Sandoz po rekonstytucji zachowują trwałość chemiczną i fizyczną przez 4 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 4 dni w temperaturze poniżej 25°C. Wykazano, że roztwory do infuzji produktu Pemetrexed Sandoz zachowują trwałość chemiczną i fizyczną przez 4 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 2 dni w temperaturze poniżej 25°C.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2  C do 8  C, chyba że przygotowywano go w kontrolowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po rekonstytucji produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta fiolka o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off, zawierająca 100 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę z ochronną plastikową osłoną. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania 1.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Rekonstytucję roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu Pemetrexed Sandoz, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. 3. Do rekonstytucji roztworu należy rozpuścić zawartość fiolki 100 mg w 4,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, od bezbarwnego do jasnożółtego (barwa nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć. 4.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Odpowiednią objętość roztworu pemetreksedu po rekonstytucji należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) bez substancji konserwujących lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) bez substancji konserwujących. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut. 5. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny. 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku : Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie. Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy, jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pemetrexed Sandoz 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu). Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6) każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Liofilizowany proszek o barwie od białej do białawej lub jasnożółtej.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). Pemetrexed Sandoz w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wskazania do stosowania
Pemetrexed Sandoz w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pemetrexed Sandoz można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.). Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21- dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat dawkowania cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Pemetrexed Sandoz w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m 2 pc. Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Absolute Neutrophil Count , ANC) ≥1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny ≥45 ml/min, bilirubina całkowita ≤1,5 raza górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu Pemetrexed Sandoz w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Table 1. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów<500/mm3 i najmniejsza liczba płytek krwi≥50 000/mm3 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Najmniejsza liczba płytek krwi < 50 000/mm3 z krwawieniema, niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów 50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)
a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥3. stopnia inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu Pemetrexed Sandoz aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Table 2. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
Dawka pemetreksedu (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4. 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4. 50% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Instituteb bez objawów toksyczności neurologicznej

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu Pemetrexed Sandoz i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Table 3. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTCa Dawka pemetreksedu (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
0-1 100% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
2 100% poprzedniej dawki 50% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem Pemetrexed Sandoz należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie pemetreksedu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca. Zaburzenia czynności nerek (GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, stężeniem bilirubiny całkowitej a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby, jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 raza powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub >5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pemetrexed Sandoz, patrz punkt 6.6. Pemetrexed Sandoz należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu Pemetrexed Sandoz przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi oraz największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem, stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (>1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia, stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii, zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych .
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu w fiolce. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów stosujących kontrolowaną dietę niskosodową.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min) stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen >1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu, a w konsekwencji zwiększenie częstości jego działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność w czasie stosowania dużych dawek NLPZ lub kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania, takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych leków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Ryzyko odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pemetrexed Sandoz wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż donoszono o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu są: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego, takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 168 osób chorych na międzybłoniaka opłucnej, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i 163 pacjentów z międzybłoniakiem, których przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę w monoterapii.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
W obu grupach wszystkim pacjentom (nieleczonym wcześniej chemioterapią) podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 . Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych ze zgłoszeń spontanicznych). Objawy niepożądane występujące z tą samą częstością są przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zdarzenie niepożądane* Pemetreksed/ cisplatyna (N = 168) Cisplatyna (N = 163)
Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%) Toksycz- ność – stopień 3-4 (%) Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%) Toksycz- ność – stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutrofile/granulocyty – zmniejszona liczba 56,0 23,2 13,5 3,1
Leukocyty – zmniejszona liczba 53,0 14,9 16,6 0,6
Hemoglobina – zmniejszone stężenie 26,2 4,2 10,4 0,0
Płytki krwi – zmniejszona liczba 23,2 5,4 8,6 0,0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Odwodnienie 6,5 4,2 0,6 0,6
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Neuropatia nerwów czuciowych 10,1 0,0 9,8 0,6
Często Zaburzenia smaku 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówek 5,4 0,0 0,6 0,0
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 16,7 3,6 8,0 0,0
Wymioty 56,5 10,7 49,7 4,3
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła 23,2 3,0 6,1 0,0
Nudności 82,1 11,9 76,7 5,5

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Jadłowstręt 20,2 1,2 14,1 0,6
Zaparcie 11,9 0,6 7,4 0,6
Często Niestrawność 5,4 0,6 0,6 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka 16,1 0,6 4,9 0,0
Łysienie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Kreatynina – zwiększenie stężenia 10,7 0,6 9,8 1,2
Zmniejszenie klirensu kreatyniny** 16,1 0,6 17,8 1,8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Znużenie 47,6 10,1 42,3 9,2
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute, z wyjątkiem terminu „zmniejszenie klirensu kreatyniny”.** Wywodzi się od terminu „inne nerkowe/moczowo-płciowe”.*** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: niewydolność nerek, zakażenia, gorączka, gorączka neutropeniczna, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT, pokrzywka i ból w klatce piersiowej. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. W poniższej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 265 osób przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem w monoterapii z suplementacją kwasu foliowego i witaminy B 12 i 276 pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w monoterapii.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
U wszystkich pacjentów rozpoznano miejscowo zaawansowany lub dający przerzuty niedrobnokomórkowy rak płuca. Wszyscy pacjenci byli wcześniej poddani chemioterapii.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zdarzenie niepożądane* Pemetreksed (N = 265) Docetaksel (N = 276)
Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%) Toksycz-ność – stopień 3-4 (%) Toksycz-ność – wszystki e stopnie (%) Toksycz- ność – stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutrofile/granulocyty – zmniejszona liczba 10,9 5,3 45,3 40,2
Leukocyty – zmniejszona liczba 12,1 4,2 34,1 27,2

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Hemoglobina – zmniejszone stężenie 19,2 4,2 22,1 4,3
Często Płytki krwi – zmniejszona liczba 8,3 1,9 1,1 0,4
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 12,8 0,4 24,3 2,5
Wymioty 16,2 1,5 12,0 1,1
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła 14,7 1,1 17,4 1,1
Nudności 30,9 2,6 16,7 1,8
Jadłowstręt 21,9 1,9 23,9 2,5
Często Zaparcie 5,7 0,0 4,0 0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często AlAT – zwiększenie 7,9 1,9 1,4 0,0
AspAT – zwiększenie 6,8 1,1 0,7 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka/ łuszczenie skóry 14,0 0,0 6,2 0,0
Często Świąd 6,8 0,4 1,8 0,0
Łysienie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Znużenie 34,0 5,3 35,9 5,4
Często Gorączka 8,3 0,0 7,6 0,0
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute.** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) łysienie należy zgłaszać jedynie jako objaw toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: zakażenie bez neutropenii, gorączka neutropeniczna, reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, rumień wielopostaciowy i ból brzucha. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: arytmie nadkomorowe. Stwierdzono podobieństwo istotnych klinicznie objawów toksyczności stopnia 3. i 4. obserwowanych w badaniach laboratoryjnych wykonanych w przebiegu trzech badań II fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (n = 164, analiza łączna) i w opisanym wyżej badaniu III fazy, również dotyczącym zastosowania pemetreksedu w monoterapii.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Różnice dotyczyły częstości neutropenii (odpowiednio 12,8% versus 5,3%) i podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% versus 1,9%). Stwierdzone różnice prawdopodobnie wynikały ze zróżnicowania populacji pacjentów, ponieważ w badaniach II fazy uczestniczyły zarówno pacjentki z rakiem piersi niepoddawane wcześniej chemioterapii, jak i pacjentki wcześniej intensywnie leczone z powodu raka piersi, z wykrytymi wcześniej przerzutami do wątroby i (lub) nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby przed rozpoczęciem badań. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u >5% z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i u 830 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Wszyscy pacjenci otrzymali badaną terapię jako pierwszy rzut leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zdarzenie niepożądane** Pemetreksed/ cisplatyna (N = 839) Gemcytabina/ cisplatyna (N = 830)
Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%) Toksycz-ność – stopień 3-4 (%) Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%) Toksycz- ność – stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Hemoglobina – zmniejszone stężenie 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Neutrofile/granulocyt y – zmniejszona liczba 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
Leukocyty – zmniejszona liczba 17,8 4,8* 20,6 7,6*
Płytki krwi – zmniejszona liczba 10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
Zaburzenia układu nerwowego Często Neuropatia nerwów czuciowych 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Zaburzenia smaku 8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Wymioty 39,7 6,1 35,5 6,1
Jadłowstręt 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Zaparcie 21,0 0,8 19,5 0,4
Zapalenie jamy ustnej/ zapalenie gardła 13,5 0,8 12,4 0,1
Biegunka bez kolostomii 12,4 1,3 12,8 1,6
Często Niestrawność/ zgaga 5,2 0,1 5,9 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
Często Wysypka/ łuszczenie skóry 6,6 0,1 8,0 0,5
Zaburzenia nerek i dróg Bardzo często Zwiększenie stężenia kreatyniny 10,1* 0,8 6,9* 0,5

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

moczowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Znużenie 42,7 6,7 44,9 4,9
* wartość P <0,05 w teście Fisher Exact odnosi się do porównań między terapią skojarzoną pemetreksedem z cisplatyną a terapią skojarzoną gemcytabiną z cisplatyną** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998)*** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zakażenia, gorączka neutropeniczna, niewydolność nerek, gorączka, odwodnienie, zapalenie spojówek i zmniejszenie klirensu kreatyniny. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności GGT, ból w klatce piersiowej, arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. Istotne klinicznie objawy toksyczności w grupach z podziałem według płci były podobne do obserwowanych w całkowitej populacji pacjentów otrzymujących pemetreksed i cisplatynę.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u >5% z 800 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed w monoterapii i u 402 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej placebo w badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (JMEN: N=663) oraz badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (PARAMOUNT: N=539). U wszystkich pacjentów rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV i zastosowano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość* Zdarzenie niepożądane** Pemetreksed*** (N = 800) Placebo*** (N = 402)
Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%) Toksycz- ność – stopień3-4 (%) Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%) Toksycz- ność – stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Hemoglobina – zmniejszone stężenie 18,0 4,5 5,2 0,5
Często Leukocyty – zmniejszona liczba 5,8 1,9 0,7 0,2
Neutrofile – zmniejszona liczba 8,4 4,4 0,2 0,0

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Często Neuropatia nerwów czuciowych 7,4 0,6 5,0 0,2
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności 17,3 0,8 4,0 0,2
Jadłowstręt 12,8 1,1 3,2 0,0
Często Wymioty 8,4 0,3 1,5 0,0
Zapalenie błony śluzowej/ zapalenie jamy ustnej 6,8 0,8 1,7 0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często AlAT (SGPT) -zwiększenie 6,5 0,1 2,2 0,0
AspAT (SGOT) -zwiększenie 5,9 0,0 1,7 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka/łuszczenie skóry 8,1 0,1 3,7 0,0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Znużenie 24,1 5,3 10,9 0,7
Często Ból 7,6 0,9 4,5 0,0
Obrzęk 5,6 0,0 1,5 0,0
Zaburzenia nerek Często Zaburzenia nerek**** 7,6 0,9 1,7 0,0
Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginowa; CTCAE = ang. Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = ang. National Cancer Institute; SGOT= aminotransferaza glutaminianowo-szczawiooctowa; SGPT = aminotransferaza glutaminopirogronianowa.
* Określenie częstości: bardzo często ≥10%; często >5% i <10%. W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu.** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTCAE (wersja 3.0 NCI 2003) wg National Cancer Institute. Pokazane częstości są zgodne z wersją 3.0 dokumentu CTCAE.*** Zbiorcza tabela działań niepożądanych zestawia wyniki badania JMEN poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N=663) oraz badania PARAMOUNT poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (N=539).**** Określenie zbiorcze obejmuje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub krwi, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, niewydolność nerek i zaburzenia nerek lub zaburzenia układu moczowo-płciowego – inne.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Klinicznie istotne objawy toksyczności dowolnego stopnia wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: gorączka neutropeniczna, zakażenie, zmniejszona liczba płytek krwi, biegunka, zaparcie, łysienie, świąd, gorączka (bez neutropenii), choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej (w tym zapalenie spojówek), wzmożone łzawienie, zawroty głowy i neuropatia nerwów ruchowych. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem: reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, rumień wielopostaciowy, arytmia nadkomorowa i zatorowość płucna. Bezpieczeństwo oceniono u pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grup otrzymujących pemetreksed (N=800). Częstość zdarzeń niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń od pacjentów, którzy otrzymali ≤6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N=519) i porównana z częstością obserwowaną u pacjentów, którzy otrzymali >6 cykli leczenia pemetreksedem (N=281).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Obserwowano zwiększenie częstości zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wraz z wydłużeniem czasu ekspozycji. Obserwowano istotne zwiększenie częstości neutropenii stopnia 3. lub 4. potencjalnie związanej ze stosowaniem leku w przypadku dłuższego stosowania pemetreksedu (≤6 cykli: 3,3%, >6 cykli: 6,4%: p=0,046). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości innych poszczególnych zdarzeń niepożądanych stopnia 3., 4. lub 5. w przypadku dłuższego stosowania produktu. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu obserwowano niezbyt częste ciężkie zdarzenia niepożądane sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, udar naczyniowy mózgu i przemijający napad niedokrwienia, występujące zwykle wtedy, gdy pemetreksed był stosowany w połączeniu z innym lekiem cytotoksycznym.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia. Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane w czasie prowadzenia badań klinicznych z pemetreksedem. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano pancytopenię. W trakcie badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy (w tym krwawienie z jelit i odbytu, czasami prowadzące do zgonu, perforację jelit, martwicę jelit i zapalenie jelita ślepego). Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc z niewydolnością oddechową, czasami prowadzące do zgonu. U pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki obrzęków. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano zapalenie przełyku lub popromienne zapalenie przełyku.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Podczas badań klinicznych z pemetreksedem często zgłaszano wystąpienie posocznicy, niekiedy będącej przyczyną zgonu. Po wprowadzeniu leku do obrotu u chorych leczonych pemetreksedem obserwowano i zgłoszono następujące objawy niepożądane: Po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu niezbyt często zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii rzadko zgłaszano przypadki nawrotów objawów popromiennych (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego prowadzącego niekiedy do martwicy kończyny. Rzadko zgłaszano skórne choroby pęcherzowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Rzadko u pacjentów leczonych pemetreksedem zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej. Rzadko zgłaszano przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku, należy monitorować stan pacjenta wykonując badania morfologii krwi i, w razie potrzeby, wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Skuteczność kliniczna: Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci randomizowani i leczeni Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności Pemetreksed/ cisplatyna (N = 226) Cisplatyna (N = 222) Pemetreksed/ cisplatyna (N = 168) Cisplatyna (N = 163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące) 12,1 9,3 13,3 10,0
(95% CI) (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9)
wartość p* w teście log rank 0,020 0.051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące) 5,7 3,9 6,1 3,9
(95% CI) (4,9-6,5) (2,8-4,4) (5,3-7,0) (2,8-4,5)
wartość p* w teście log rank 0,001 0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) 4,5 2,7 4,7 2,7
(95% CI) (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1)
wartość p* w teście log rank 0,001 0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6%
(95% CI) (34,8-48,1) (12,0-22,2) (37,8-53,4) (13,8-26,6)
wartość p* w teście Fisher Exact <0,001 <0,001
Sktót: CI = przedział ufności* wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami** w podgrupie pemetreksed +cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N=225), pacjenci z pełną suplementacją (N=167).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem. Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie drugiego rzutu: W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym 3 fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca, poddawanych wcześniej chemioterapii, wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, N = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, N = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (N = 399, 9,3 vs.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (N = 172, 6,2 vs. 7,4 miesiąca, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego, kontrolowanego badania 3 fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej – PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (N = 41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (N = 540). Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pemetreksed Docetaksel
Przeżycie (miesiące) (N = 283) (N = 288)
8,3 7,9
(7,0-9,4) (6,3-9,2)
0,99(0,82-1,20)0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (N = 283) (N = 288)
nowotworowej (miesiące) 2,9 2,9
0,97 (0,82-1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (TTTF – (N = 283) (N = 288)
miesiące) 2,3 2,1
0,84 (0,71-0,997)
Odpowiedź na leczenie (N: zakwalifikowani do (N = 264) (N = 274)
analizy odpowiedzi na leczenie) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)
45,8 46,4
Skróty: CI = przedział ufności; HR = wskaźnik ryzyka; N = całkowita liczebność populacji.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
• Mediana (m) • 95% CI dla mediany • HR • 95% CI dla HR • wartość p dla równoważności efektu (HR) • Mediana • HR (95% CI) • Mediana • HR (95% CI) • Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI) • Stabilizacja choroby (%) Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie pierwszego rzutu: W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu 3 fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV), niepoddawanych wcześniej chemioterapii, porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT], N = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną, jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT N = 863) w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified – PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analiz dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną. Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival – PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podgrupy histologiczne Mediana przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI) Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR) (95% CI) wartość p
Pemetreksed + cisplatyna Gemcytabina + cisplatyna
Populacja ITT 10,3 N = 862 10,3 N = 863 0,94a 0,259
(N = 1725) (9,8 – 11,2) (9,6 – 10,9) (0,84 – 1,05)
Gruczołowy 12,6 N = 436 10,9 N = 411 0,84 0,033
(N = 847) (10,7 – 13,6) (10,2 –11,9) (0,71–0,99)
Wielkokomórkowy 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027
(N = 153) (8,6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48–0,96)
Inne 8,6 N = 106 9,2 N = 146 1,08 0,586
(N = 252) (6,8 – 10,2) (8,1 – 10,6) (0,81–1,45)
Płaskonabłonkowy 9,4 N = 244 10,8 N = 229 1,23 0,050
(N = 473) (8,4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00–1,51)
Skróty: CI = przedział ufności; ITT = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem; N = całkowita liczebność populacji.
a Statystycznie istotne, aby wykazać nie mniejszą skuteczność przy całkowitym przedziale ufności dla

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001). Prawdopodobieństwo przeżycia Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego Rak gruczołowy Rak wielkokomórkowy Czas przeżycia (miesiące) Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia AC: pemetreksed + cisplatyna GC: gemcytabina + cisplatyna W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną. Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p <0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p <0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p=0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p <0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p=0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p=0,021). Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące: JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3 fazy z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
best supportive care ) (N = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (N = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥10 cykli leczenia pemetreksedem. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (N = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p <0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (N = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (N = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Czas przeżycia bez progresji choroby nowotworowej (PFS) Czas całkowitego przeżycia PFS (miesiące) Czas przeżycia (miesiące) Pemetreksed Pemetreksed
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
JMEN: Krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo: Prawdopodobieństwo PFS Prawdopodobieństwo przeżycia PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3 fazy z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care ) (N = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (N = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo. Spośród losowo przydzielonych pacjentów u 44,9 % obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną, a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem, wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo. Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (N = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74). Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up ).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obiektywne wyniki leczenia pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS. Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesiąca, a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w grupie placebo.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PARAMOUNT: krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji) Czas przeżycia bez progresji choroby nowotworowej (PFS) Czas całkowitego przeżycia (OS) Pemetreksed PFS (miesiące) OS (miesiące) Pemetreksed
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo PFS Prawdopodobieństwo OS Profil bezpieczeństwa pemetreksedu stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań pemetreksedu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zatwierdzonych wskazaniach (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu w monoterapii oceniano u 426 pacjentów z różnymi odmianami złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 L/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się od 70% do 90% dawki w postaci niezmienionej. Badania in vitro wskazują, że pemetreksed jest czynnie wydzielany przez OAT3 (transporter anionów organicznych).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19,3%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu. podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano działania rakotwórczego pemetreksedu.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 2 lata Rozcieńczony roztwór do wlewu po rekonstytucji Wykazano, że roztwory produktu Pemetrexed Sandoz po rekonstytucji zachowują trwałość chemiczną i fizyczną przez 4 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 4 dni w temperaturze poniżej 25°C. Wykazano, że roztwory do infuzji produktu Pemetrexed Sandoz zachowują trwałość chemiczną i fizyczną przez 4 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 2 dni w temperaturze poniżej 25°C.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2  C do 8  C, chyba że przygotowywano go w kontrolowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po rekonstytucji produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta fiolka o pojemności 50 ml z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off, zawierająca 500 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę z ochronną plastikową osłoną. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania 1.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Rekonstytucję roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu Pemetrexed Sandoz, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. 3. Do rekonstytucji roztworu należy rozpuścić zawartość fiolki 500 mg w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, od bezbarwnego do jasnożółtego (barwa nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć. 4.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Odpowiednią objętość roztworu pemetreksedu po rekonstytucji należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) bez substancji konserwujących lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) bez substancji konserwujących. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut. 5. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny. 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku : Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie. Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy, jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pemetrexed Sandoz 1000 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 1000 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu). Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6) każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 108 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Liofilizowany proszek o barwie od białej do białawej lub jasnożółtej.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). Pemetrexed Sandoz w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Wskazania do stosowania
Pemetrexed Sandoz w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pemetrexed Sandoz można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.). Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21- dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat dawkowania cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
Pemetrexed Sandoz w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m 2 pc. Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
Absolute Neutrophil Count , ANC) ≥1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny ≥45 ml/min, bilirubina całkowita ≤1,5 raza górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu Pemetrexed Sandoz w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie

Table 1. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów<500/mm3 i najmniejsza liczba płytek krwi≥50 000/mm3 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie

Najmniejsza liczba płytek krwi < 50 000/mm3 z krwawieniema, niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów 50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)
a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥3. stopnia inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu Pemetrexed Sandoz aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie

Table 2. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
Dawka pemetreksedu (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4. 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4. 50% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Instituteb bez objawów toksyczności neurologicznej

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu Pemetrexed Sandoz i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie

Table 3. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTCa Dawka pemetreksedu (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
0-1 100% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
2 100% poprzedniej dawki 50% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem Pemetrexed Sandoz należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie pemetreksedu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca. Zaburzenia czynności nerek (GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, stężeniem bilirubiny całkowitej a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby, jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 raza powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub >5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pemetrexed Sandoz, patrz punkt 6.6. Pemetrexed Sandoz należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu Pemetrexed Sandoz przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi oraz największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem, stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (>1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia, stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii, zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych .
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera 108 mg sodu w fiolce. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów stosujących kontrolowaną dietę niskosodową.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Interakcje
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min) stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen >1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu, a w konsekwencji zwiększenie częstości jego działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność w czasie stosowania dużych dawek NLPZ lub kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Interakcje
Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania, takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Interakcje
Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych leków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Interakcje
Ryzyko odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pemetrexed Sandoz wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż donoszono o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu są: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego, takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 168 osób chorych na międzybłoniaka opłucnej, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i 163 pacjentów z międzybłoniakiem, których przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę w monoterapii.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
W obu grupach wszystkim pacjentom (nieleczonym wcześniej chemioterapią) podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 . Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych ze zgłoszeń spontanicznych). Objawy niepożądane występujące z tą samą częstością są przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zdarzenie niepożądane* Pemetreksed/ cisplatyna (N = 168) Cisplatyna (N = 163)
Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%) Toksycz- ność – stopień 3-4 (%) Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%) Toksycz- ność – stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutrofile/granulocyty – zmniejszona liczba 56,0 23,2 13,5 3,1
Leukocyty – zmniejszona liczba 53,0 14,9 16,6 0,6
Hemoglobina – zmniejszone stężenie 26,2 4,2 10,4 0,0
Płytki krwi – zmniejszona liczba 23,2 5,4 8,6 0,0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Odwodnienie 6,5 4,2 0,6 0,6
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Neuropatia nerwów czuciowych 10,1 0,0 9,8 0,6
Często Zaburzenia smaku 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówek 5,4 0,0 0,6 0,0
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 16,7 3,6 8,0 0,0
Wymioty 56,5 10,7 49,7 4,3
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła 23,2 3,0 6,1 0,0
Nudności 82,1 11,9 76,7 5,5

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane

Jadłowstręt 20,2 1,2 14,1 0,6
Zaparcie 11,9 0,6 7,4 0,6
Często Niestrawność 5,4 0,6 0,6 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka 16,1 0,6 4,9 0,0
Łysienie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Kreatynina – zwiększenie stężenia 10,7 0,6 9,8 1,2
Zmniejszenie klirensu kreatyniny** 16,1 0,6 17,8 1,8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Znużenie 47,6 10,1 42,3 9,2
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute, z wyjątkiem terminu „zmniejszenie klirensu kreatyniny”.** Wywodzi się od terminu „inne nerkowe/moczowo-płciowe”.*** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: niewydolność nerek, zakażenia, gorączka, gorączka neutropeniczna, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT, pokrzywka i ból w klatce piersiowej. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. W poniższej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 265 osób przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem w monoterapii z suplementacją kwasu foliowego i witaminy B 12 i 276 pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w monoterapii.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
U wszystkich pacjentów rozpoznano miejscowo zaawansowany lub dający przerzuty niedrobnokomórkowy rak płuca. Wszyscy pacjenci byli wcześniej poddani chemioterapii.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zdarzenie niepożądane* Pemetreksed (N = 265) Docetaksel (N = 276)
Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%) Toksycz-ność – stopień 3-4 (%) Toksycz-ność – wszystki e stopnie (%) Toksycz- ność – stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutrofile/granulocyty – zmniejszona liczba 10,9 5,3 45,3 40,2
Leukocyty – zmniejszona liczba 12,1 4,2 34,1 27,2

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane

Hemoglobina – zmniejszone stężenie 19,2 4,2 22,1 4,3
Często Płytki krwi – zmniejszona liczba 8,3 1,9 1,1 0,4
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 12,8 0,4 24,3 2,5
Wymioty 16,2 1,5 12,0 1,1
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła 14,7 1,1 17,4 1,1
Nudności 30,9 2,6 16,7 1,8
Jadłowstręt 21,9 1,9 23,9 2,5
Często Zaparcie 5,7 0,0 4,0 0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często AlAT – zwiększenie 7,9 1,9 1,4 0,0
AspAT – zwiększenie 6,8 1,1 0,7 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka/ łuszczenie skóry 14,0 0,0 6,2 0,0
Często Świąd 6,8 0,4 1,8 0,0
Łysienie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Znużenie 34,0 5,3 35,9 5,4
Często Gorączka 8,3 0,0 7,6 0,0
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute.** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) łysienie należy zgłaszać jedynie jako objaw toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: zakażenie bez neutropenii, gorączka neutropeniczna, reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, rumień wielopostaciowy i ból brzucha. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: arytmie nadkomorowe. Stwierdzono podobieństwo istotnych klinicznie objawów toksyczności stopnia 3. i 4. obserwowanych w badaniach laboratoryjnych wykonanych w przebiegu trzech badań II fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (n = 164, analiza łączna) i w opisanym wyżej badaniu III fazy, również dotyczącym zastosowania pemetreksedu w monoterapii.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
Różnice dotyczyły częstości neutropenii (odpowiednio 12,8% versus 5,3%) i podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% versus 1,9%). Stwierdzone różnice prawdopodobnie wynikały ze zróżnicowania populacji pacjentów, ponieważ w badaniach II fazy uczestniczyły zarówno pacjentki z rakiem piersi niepoddawane wcześniej chemioterapii, jak i pacjentki wcześniej intensywnie leczone z powodu raka piersi, z wykrytymi wcześniej przerzutami do wątroby i (lub) nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby przed rozpoczęciem badań. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u >5% z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i u 830 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
Wszyscy pacjenci otrzymali badaną terapię jako pierwszy rzut leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zdarzenie niepożądane** Pemetreksed/ cisplatyna (N = 839) Gemcytabina/ cisplatyna (N = 830)
Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%) Toksycz-ność – stopień 3-4 (%) Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%) Toksycz- ność – stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Hemoglobina – zmniejszone stężenie 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Neutrofile/granulocyt y – zmniejszona liczba 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
Leukocyty – zmniejszona liczba 17,8 4,8* 20,6 7,6*
Płytki krwi – zmniejszona liczba 10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
Zaburzenia układu nerwowego Często Neuropatia nerwów czuciowych 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Zaburzenia smaku 8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Wymioty 39,7 6,1 35,5 6,1
Jadłowstręt 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Zaparcie 21,0 0,8 19,5 0,4
Zapalenie jamy ustnej/ zapalenie gardła 13,5 0,8 12,4 0,1
Biegunka bez kolostomii 12,4 1,3 12,8 1,6
Często Niestrawność/ zgaga 5,2 0,1 5,9 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
Często Wysypka/ łuszczenie skóry 6,6 0,1 8,0 0,5
Zaburzenia nerek i dróg Bardzo często Zwiększenie stężenia kreatyniny 10,1* 0,8 6,9* 0,5

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane

moczowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Znużenie 42,7 6,7 44,9 4,9
* wartość P <0,05 w teście Fisher Exact odnosi się do porównań między terapią skojarzoną pemetreksedem z cisplatyną a terapią skojarzoną gemcytabiną z cisplatyną** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998)*** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zakażenia, gorączka neutropeniczna, niewydolność nerek, gorączka, odwodnienie, zapalenie spojówek i zmniejszenie klirensu kreatyniny. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności GGT, ból w klatce piersiowej, arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. Istotne klinicznie objawy toksyczności w grupach z podziałem według płci były podobne do obserwowanych w całkowitej populacji pacjentów otrzymujących pemetreksed i cisplatynę.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u >5% z 800 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed w monoterapii i u 402 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej placebo w badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (JMEN: N=663) oraz badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (PARAMOUNT: N=539). U wszystkich pacjentów rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV i zastosowano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość* Zdarzenie niepożądane** Pemetreksed*** (N = 800) Placebo*** (N = 402)
Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%) Toksycz- ność – stopień3-4 (%) Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%) Toksycz- ność – stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Hemoglobina – zmniejszone stężenie 18,0 4,5 5,2 0,5
Często Leukocyty – zmniejszona liczba 5,8 1,9 0,7 0,2
Neutrofile – zmniejszona liczba 8,4 4,4 0,2 0,0

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Często Neuropatia nerwów czuciowych 7,4 0,6 5,0 0,2
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności 17,3 0,8 4,0 0,2
Jadłowstręt 12,8 1,1 3,2 0,0
Często Wymioty 8,4 0,3 1,5 0,0
Zapalenie błony śluzowej/ zapalenie jamy ustnej 6,8 0,8 1,7 0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często AlAT (SGPT) -zwiększenie 6,5 0,1 2,2 0,0
AspAT (SGOT) -zwiększenie 5,9 0,0 1,7 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka/łuszczenie skóry 8,1 0,1 3,7 0,0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Znużenie 24,1 5,3 10,9 0,7
Często Ból 7,6 0,9 4,5 0,0
Obrzęk 5,6 0,0 1,5 0,0
Zaburzenia nerek Często Zaburzenia nerek**** 7,6 0,9 1,7 0,0
Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginowa; CTCAE = ang. Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = ang. National Cancer Institute; SGOT= aminotransferaza glutaminianowo-szczawiooctowa; SGPT = aminotransferaza glutaminopirogronianowa.
* Określenie częstości: bardzo często ≥10%; często >5% i <10%. W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu.** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTCAE (wersja 3.0 NCI 2003) wg National Cancer Institute. Pokazane częstości są zgodne z wersją 3.0 dokumentu CTCAE.*** Zbiorcza tabela działań niepożądanych zestawia wyniki badania JMEN poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N=663) oraz badania PARAMOUNT poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (N=539).**** Określenie zbiorcze obejmuje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub krwi, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, niewydolność nerek i zaburzenia nerek lub zaburzenia układu moczowo-płciowego – inne.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
Klinicznie istotne objawy toksyczności dowolnego stopnia wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: gorączka neutropeniczna, zakażenie, zmniejszona liczba płytek krwi, biegunka, zaparcie, łysienie, świąd, gorączka (bez neutropenii), choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej (w tym zapalenie spojówek), wzmożone łzawienie, zawroty głowy i neuropatia nerwów ruchowych. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem: reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, rumień wielopostaciowy, arytmia nadkomorowa i zatorowość płucna. Bezpieczeństwo oceniono u pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grup otrzymujących pemetreksed (N=800). Częstość zdarzeń niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń od pacjentów, którzy otrzymali ≤6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N=519) i porównana z częstością obserwowaną u pacjentów, którzy otrzymali >6 cykli leczenia pemetreksedem (N=281).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
Obserwowano zwiększenie częstości zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wraz z wydłużeniem czasu ekspozycji. Obserwowano istotne zwiększenie częstości neutropenii stopnia 3. lub 4. potencjalnie związanej ze stosowaniem leku w przypadku dłuższego stosowania pemetreksedu (≤6 cykli: 3,3%, >6 cykli: 6,4%: p=0,046). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości innych poszczególnych zdarzeń niepożądanych stopnia 3., 4. lub 5. w przypadku dłuższego stosowania produktu. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu obserwowano niezbyt częste ciężkie zdarzenia niepożądane sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, udar naczyniowy mózgu i przemijający napad niedokrwienia, występujące zwykle wtedy, gdy pemetreksed był stosowany w połączeniu z innym lekiem cytotoksycznym.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia. Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane w czasie prowadzenia badań klinicznych z pemetreksedem. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano pancytopenię. W trakcie badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy (w tym krwawienie z jelit i odbytu, czasami prowadzące do zgonu, perforację jelit, martwicę jelit i zapalenie jelita ślepego). Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc z niewydolnością oddechową, czasami prowadzące do zgonu. U pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki obrzęków. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano zapalenie przełyku lub popromienne zapalenie przełyku.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
Podczas badań klinicznych z pemetreksedem często zgłaszano wystąpienie posocznicy, niekiedy będącej przyczyną zgonu. Po wprowadzeniu leku do obrotu u chorych leczonych pemetreksedem obserwowano i zgłoszono następujące objawy niepożądane: Po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu niezbyt często zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii rzadko zgłaszano przypadki nawrotów objawów popromiennych (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego prowadzącego niekiedy do martwicy kończyny. Rzadko zgłaszano skórne choroby pęcherzowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
Rzadko u pacjentów leczonych pemetreksedem zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej. Rzadko zgłaszano przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku, należy monitorować stan pacjenta wykonując badania morfologii krwi i, w razie potrzeby, wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Skuteczność kliniczna: Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci randomizowani i leczeni Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności Pemetreksed/ cisplatyna (N = 226) Cisplatyna (N = 222) Pemetreksed/ cisplatyna (N = 168) Cisplatyna (N = 163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące) 12,1 9,3 13,3 10,0
(95% CI) (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9)
wartość p* w teście log rank 0,020 0.051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące) 5,7 3,9 6,1 3,9
(95% CI) (4,9-6,5) (2,8-4,4) (5,3-7,0) (2,8-4,5)
wartość p* w teście log rank 0,001 0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) 4,5 2,7 4,7 2,7
(95% CI) (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1)
wartość p* w teście log rank 0,001 0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6%
(95% CI) (34,8-48,1) (12,0-22,2) (37,8-53,4) (13,8-26,6)
wartość p* w teście Fisher Exact <0,001 <0,001
Sktót: CI = przedział ufności* wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami** w podgrupie pemetreksed +cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N=225), pacjenci z pełną suplementacją (N=167).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem. Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie drugiego rzutu: W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym 3 fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca, poddawanych wcześniej chemioterapii, wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, N = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, N = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (N = 399, 9,3 vs.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (N = 172, 6,2 vs. 7,4 miesiąca, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego, kontrolowanego badania 3 fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej – PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (N = 41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (N = 540). Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pemetreksed Docetaksel
Przeżycie (miesiące) (N = 283) (N = 288)
8,3 7,9
(7,0-9,4) (6,3-9,2)
0,99(0,82-1,20)0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (N = 283) (N = 288)
nowotworowej (miesiące) 2,9 2,9
0,97 (0,82-1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (TTTF – (N = 283) (N = 288)
miesiące) 2,3 2,1
0,84 (0,71-0,997)
Odpowiedź na leczenie (N: zakwalifikowani do (N = 264) (N = 274)
analizy odpowiedzi na leczenie) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)
45,8 46,4
Skróty: CI = przedział ufności; HR = wskaźnik ryzyka; N = całkowita liczebność populacji.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
• Mediana (m) • 95% CI dla mediany • HR • 95% CI dla HR • wartość p dla równoważności efektu (HR) • Mediana • HR (95% CI) • Mediana • HR (95% CI) • Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI) • Stabilizacja choroby (%) Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie pierwszego rzutu: W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu 3 fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV), niepoddawanych wcześniej chemioterapii, porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT], N = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną, jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT N = 863) w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified – PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analiz dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną. Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival – PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podgrupy histologiczne Mediana przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI) Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR) (95% CI) wartość p
Pemetreksed + cisplatyna Gemcytabina + cisplatyna
Populacja ITT 10,3 N = 862 10,3 N = 863 0,94a 0,259
(N = 1725) (9,8 – 11,2) (9,6 – 10,9) (0,84 – 1,05)
Gruczołowy 12,6 N = 436 10,9 N = 411 0,84 0,033
(N = 847) (10,7 – 13,6) (10,2 –11,9) (0,71–0,99)
Wielkokomórkowy 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027
(N = 153) (8,6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48–0,96)
Inne 8,6 N = 106 9,2 N = 146 1,08 0,586
(N = 252) (6,8 – 10,2) (8,1 – 10,6) (0,81–1,45)
Płaskonabłonkowy 9,4 N = 244 10,8 N = 229 1,23 0,050
(N = 473) (8,4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00–1,51)
Skróty: CI = przedział ufności; ITT = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem; N = całkowita liczebność populacji.
a Statystycznie istotne, aby wykazać nie mniejszą skuteczność przy całkowitym przedziale ufności dla

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001). Prawdopodobieństwo przeżycia Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego Rak gruczołowy Rak wielkokomórkowy Czas przeżycia (miesiące) Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia AC: pemetreksed + cisplatyna GC: gemcytabina + cisplatyna W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną. Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p <0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p <0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p=0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p <0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p=0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p=0,021). Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące: JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3 fazy z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
best supportive care ) (N = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (N = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥10 cykli leczenia pemetreksedem. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (N = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p <0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (N = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (N = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. JMEN: Krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo: Czas przeżycia bez progresji choroby nowotworowej (PFS) Czas całkowitego przeżycia PFS (miesiące) Czas przeżycia (miesiące) Pemetreksed Pemetreksed
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo PFS Prawdopodobieństwo przeżycia PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3 fazy z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care ) (N = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (N = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo. Spośród losowo przydzielonych pacjentów u 44,9 % obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną, a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem, wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo. Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (N = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74). Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up ).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obiektywne wyniki leczenia pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS. Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesiąca, a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w grupie placebo.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PARAMOUNT: krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji) Czas przeżycia bez progresji choroby nowotworowej (PFS) Czas całkowitego przeżycia (OS) Pemetreksed PFS (miesiące) OS (miesiące) Pemetreksed
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo PFS Prawdopodobieństwo OS Profil bezpieczeństwa pemetreksedu stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań pemetreksedu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zatwierdzonych wskazaniach (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu w monoterapii oceniano u 426 pacjentów z różnymi odmianami złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 L/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się od 70% do 90% dawki w postaci niezmienionej. Badania in vitro wskazują, że pemetreksed jest czynnie wydzielany przez OAT3 (transporter anionów organicznych).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19,3%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu. podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo).
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano działania rakotwórczego pemetreksedu.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 2 lata Rozcieńczony roztwór do wlewu po rekonstytucji Wykazano, że roztwory produktu Pemetrexed Sandoz po rekonstytucji zachowują trwałość chemiczną i fizyczną przez 4 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 4 dni w temperaturze poniżej 25°C. Wykazano, że roztwory do infuzji produktu Pemetrexed Sandoz zachowują trwałość chemiczną i fizyczną przez 4 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 2 dni w temperaturze poniżej 25°C.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2  C do 8  C, chyba że przygotowywano go w kontrolowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po rekonstytucji produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta fiolka o pojemności 100 ml z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off, zawierająca 1000 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę z ochronną, plastikową osłoną. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania 1.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Rekonstytucję roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu Pemetrexed Sandoz, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. 3. Do rekonstytucji roztworu należy rozpuścić zawartość fiolki 1000 mg w 40 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, od bezbarwnego do jasnożółtego (barwa nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć. 4.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Odpowiednią objętość roztworu pemetreksedu po rekonstytucji należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) bez substancji konserwujących lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) bez substancji konserwujących. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut. 5. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny. 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku : Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie. Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy, jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CIAMBRA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie od białej do prawie białej. pH roztworu po rekonstytucji wynosi od 6,6 do 7,8. Osmolalność roztworu po rekonstytucji wynosi od 230-270 mOsmol/kg.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej CIAMBRA w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazana do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca CIAMBRA w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). CIAMBRA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wskazania do stosowania
CIAMBRA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt CIAMBRA można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie CIAMBRA w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka produktu CIAMBRA wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.), podawana we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc., którą należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
CIAMBRA w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii, zalecana dawka produktu CIAMBRA wynosi 500 mg/m 2 pc., którą należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć, co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Absolute Neutrophil Count , ANC) ≥ 1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min, bilirubina całkowita ≤i1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤m3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi lub największego nasilenia objawów toksyczności, oznaczonych podczas poprzedniego cyklu. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu CIAMBRA w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Tabela 1 – Modyfikacja dawki produktu CIAMBRA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów< 500/mm3 i najmniejsza liczba płytek≥ 50 000/mm3 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu CIAMBRA jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczbaneutrofilów 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu CIAMBRA jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 orazkrwawieniea , bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów 50% poprzedniej dawki (zarówno produktu CIAMBRA jak i cisplatyny)

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu CIAMBRA aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Tabela 2 – Modyfikacja dawki produktu CIAMBRA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
Dawka produktu CIAMBRA(mg/m2) Dawka cisplatyny(mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądanestopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4. 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3.lub 4. 50% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute b bez objawów toksyczności neurologicznej Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu CIAMBRA i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Tabela 3 – Modyfikacja dawki produktu CIAMBRA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTC a Dawka produktu CIAMBRA(mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
0 – 1 100% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
2 100% poprzedniej dawki 50% poprzedniej dawki

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
a CTC – Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute Leczenie produktem CIAMBRA należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego CIAMBRA u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek ( obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego CIAMBRA, patrz punkt 6.6. Produkt CIAMBRA należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu CIAMBRA przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywołać mielosupresję, objawiąjącą się neutropenią, thrombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki tego leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów, płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania toksycznośći hematologicznej i niehematologicznej stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia toksyczności związanej z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g/dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia). Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo- mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych. Produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu na fiolkę co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg/dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach ( ≥ 1,3 g/dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków na okres co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu, jeżeli wystąpi ten objaw.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 168 osób chorych na międzybłoniaka opłucnej, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i 163 pacjentów z międzybłoniakiem, których przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę w monoterapii.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
W obu grupach wszystkim pacjentom (nie leczonym wcześniej chemioterapią) podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 . Ocena częstości: bardzo często ( ≥ 1/10), często ( ≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często ( ≥ 1/1000 do <1/100), rzadko ( ≥ 1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). Objawy niepożądane występujące z tą samą częstością są przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zdarzenie niepożądane* Pemetreksed/cisplatyna Cisplatyna
(N = 168) (N = 163)
Toksy-czność – wszystkiestopnie (%) Toksy-czność – stopień3 – 4 (%) Toksy-czność – wszystkiestopnie (%) Toksy-czność – stopień3 – 4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutrofile/ Granulocyty – zmniejszona liczba 56,0 23,2 13,5 3,1
Leukocyty -zmniejszona liczba 53,0 14,9 16,6 0,6
Hemoglobina -zmniejszone stężenie 26,2 4,2 10,4 0,0
Płytki krwi -zmniejszona liczba 23,2 5,4 8,6 0,0
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Często Odwodnienie 6,5 4,2 0,6 0,6
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Neuropatia czuciowa 10,1 0,0 9,8 0,6
Często Zaburzeniasmaku 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Zaburzeniaoka Często Zapaleniespojówek 5,4 0,0 0,6 0,0
Zaburzenia Bardzo Biegunka 16,7 3,6 8,0 0,0

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

żołądka i jelit często Wymioty 56,5 10,7 49,7 4,3
Zapalenie jamyustnej/ zapalenie gardła 23,2 3,0 6,1 0,0
Nudności 82,1 11,9 76,7 5,5
Jadłowstręt 20,2 1,2 14,1 0,6
Zaparcie 11,9 0,6 7,4 0,6
Często Niestrawność 5,4 0,6 0,6 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka 16,1 0,6 4,9 0,0
Łysienie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Kreatynina- zwiększeniestężenia 10,7 0,6 9,8 1,2
Zmniejszenieklirensu kreatyniny** 16,1 0,6 17,8 1,8
Zaburzenia ogólnei stanyw miejscu podania Bardzo często Znużenie 47,6 10,1 42,3 9,2

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
*Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute, z wyjątkiem terminu „zmniejszenie klirensu kreatyniny” ** wywodzi się od terminu „inne nerkowe/moczowo-płciowe”. ***Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2. W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u ≥ 1% i < 5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: niewydolność nerek, zakażenia, gorączka, gorączka neutropeniczna, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT, pokrzywka i ból w klatce piersiowej.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. W poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 265 osób przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem w monoterapii z suplementacją kwasu foliowego i witaminy B 12 i 276 pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w monoterapii. U wszystkich pacjentów rozpoznano miejscowo zaawansowany lub dający przerzuty niedrobnokomórkowy rak płuca. Wszyscy pacjenci byli wcześniej poddani chemioterapii.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zdarzenie niepożądane* Pemetreksed Cisplatyna
N = 265 N = 276
Toksy-czność – wszystkie stopnie(%) Toksy-czność – stopień 3 – 4(%) Toksy-czność – wszystkie stopnie(%) Toksy-czność – stopień 3 – 4(%)

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutrofile/ Granulocyty – zmniejszona liczba 10,9 5,3 45,3 40,2
Leukocyty -zmniejszona liczba 12,1 4,2 34,1 27,2
Hemoglobina -zmniejszone stężenie 19,2 4,2 22,1 4,3
Często Płytki krwi -zmniejszona liczba 8,3 1,9 1,1 0,4
Zaburzeniażołądka i jelit Bardzoczęsto Biegunka 12,8 0,4 24,3 2,5
Wymioty 16,2 1,5 12,0 1,1
Zapalenie jamyustnej/ zapalenie gardła 14,7 1,1 17,4 1,1
Nudności 30,9 2,6 16,7 1,8
Jadłowstręt 21,9 1,9 23,9 2,5
Często Zaparcie 5,7 0,0 4,4 0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często AlAT -zwiększenie 7,9 1,9 1,4 0,0
AspAT -zwiększenie 6,8 1,1 0,7 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka/ łuszczenieskóry 14,0 0,0 6,2 0,0
Często Świąd 6,8 0,4 1,8 0,0
Łysienie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Zaburzenia ogólnei stanyw miejscu podania Bardzo często Znużenie 34,0 5,3 35,9 5,4
Często Gorączka 8,3 0,0 7,6 0,0

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute **Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) łysienie należy zgłaszać jedynie jako objaw toksyczności stopnia 1. lub 2. W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u ≥ 1% i ≤ 5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: zakażenie bez neutropenii, gorączka neutropeniczna, reakcja alergiczna/nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, rumień wielopostaciowy i ból brzucha. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: arytmie nadkomorowe.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Stwierdzono podobieństwo istotnych klinicznie objawów toksyczności stopnia 3. i 4. obserwowanych w badaniach laboratoryjnych wykonanych w przebiegu trzech badań II fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (n = 164) i w opisanym wyżej badaniu III fazy, również dotyczącym zastosowania pemetreksedu w monoterapii. Różnice dotyczyły częstości występowania neutropenii (odpowiednio 12,8% versus 5,3%) i podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% versus 1,9%). Stwierdzone różnice prawdopodobnie wynikały ze zróżnicowania populacji pacjentów, ponieważ w badaniach II fazy uczestniczyły zarówno pacjentki z rakiem piersi niepoddawane wcześniej chemioterapii, jak i pacjentki wcześniej intensywnie leczone z powodu raka piersi, z wykrytymi wcześniej przerzutami do wątroby i (lub) nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby przed rozpoczęciem badań.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku jakie zgłoszono u > 5% z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i u 830 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną. Wszyscy pacjenci otrzymali badaną terapię jako pierwszy rzut leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zdarzenie niepożądane** Pemetreksed/cisplatyna (N = 839) Gemcytabina/Cisplatyna (N = 830)
Toksy-czność – wszystkie stopnie(%) Toksy-czność – stopień 3 – 4(%) Toksy-czność – wszystkie stopnie(%) Toksy-czność – stopień 3 – 4(%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Hemoglobina – zmniejszone stężenie 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Neutrofile/Granulocyty – zmniejszona liczba 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
Leukocyty -zmniejszona liczba 17,8* 4,8* 20,6* 7,6*
Płytki krwi -zmniejszona liczba 10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
Zaburzenia układu nerwowego Często Neuropatia czuciowa 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Zaburzenia smaku 8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Wymioty 39,7 6,1 35,5 6,1
Jadłowstręt 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Zaparcie 21,0 0,8 19,5 0,4
Zapalenie jamyustnej/ Zapalenie gardła 13,5 0,8 12,4 0,1
Biegunka bezkolostomii 12,4 1,3 12,8 1,6

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Często Niestrawność/ Zgaga 5,2 0,1 5,9 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzoczesto Łysienie 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
Często Wysypka/ Łuszczenie skóry 6,6 0,1 8,0 0,5
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Bardzo często Zwiększenie stężeniakreatyniny 10,1* 0,8 6,9* 0,5
Zaburzenia ogólnei stanyw miejscu podania Bardzo często Znużenie 42,7 6,7 44,9 4,9

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
* wartość P <0,05 w teście Fisher Exact odnosi się do porównań pomiędzy terapią skojarzoną pemetreksedem z cisplatyną a terapią skojarzoną gemcytabiną z cisplatyną ** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) *** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2. W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności stwierdzono u ≥ 1% i ≤ 5% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zakażenia, gorączka neutropeniczna, niewydolność nerek, gorączka, odwodnienie, zapalenie spojówek i zmniejszenie klirensu kreatyniny.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Klinicznie istotne objawy toksyczności stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności GGT, ból w klatce piersiowej, arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. Istotne klinicznie objawy toksyczności w grupach z podziałem według płci były podobne do tych obserwowanych w całkowitej populacji pacjentów otrzymujących pemetreksed i cisplatynę. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku jakie zgłoszono u >5% z 800 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed w monoterapii i u 402 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej placebo, w badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (JMEN: N = 663) oraz badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (PARAMOUNT: N = 539).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
U wszystkich pacjentów rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV i zastosowano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość* Zdarzenie niepożądane** Pemetreksed*** Placebo***
(N = 800) (N = 402)
Toksy-czność – wszystkie stopnie(%) Toksy-czność – stopień 3 – 4(%) Toksy-czność – wszystkie stopnie(%) Toksy-czność – stopień 3 – 4(%)

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Hemoglobina – zmniejszone stężenie 18,0 4,5 5,2 0,5
Często Leukocyty -zmniejszona liczba 5,8 1,9 0,7 0,2
Neutrofile -zmniejszona liczba 8,4 4,4 0,2 0,0
Zaburzenia układu nerwowego Często Neuropatia czuciowa 7,4 0,6 5,0 0,2
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzoczęsto Nudności 17,3 0,8 4,0 0,2
Jadłowstręt 12,8 1,1 3,2 0,0
Często Wymioty 8,4 0,3 1,5 0,0
Zapalenie błony śluzowej/ Zapalenie jamyustnej 6,8 0,8 1,7 0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) 6,5 0,1 2,2 0,0
Zwiększenie aktywności AspAT (SGOT) 5,9 0,0 1,7 0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka/ Łuszczenie skóry 8,1 0,1 3,7 0,0
Zaburzenia ogólnei stanyw miejscu podania Bardzo często Znużenie 24,1 5,3 10,9 0,7
Często Ból 7,6 0,9 4,5 0,0
Obrzęk 5,6 0,0 1,5 0,0
Zaburzenia nerek Często Zaburzenia nerek**** 7,6 0,9 1,7 0,0

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa, AspAT = aminotransferaza asparaginowa, CTCAE = ang. Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = ang. National Cancer Institute; SGOT = aminotransferaza glutaminianowo-szczawiooctowa, SGPT = aminotransferaza glutaminopirogronianowa * Określenie częstości występowania: bardzo często ≥ 10%; często > 5% i < 10%. W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu. ** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTCAE (wersja 3.0 NCI 2003) wg National Cancer Institute. Pokazane częstości występowania są zgodne z wersją 3.0 dokumentu CTCAE. *** Zbiorcza tabela działań niepożądanych zestawia wyniki badania JMEN poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N = 663) oraz badania PARAMOUNT poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (N = 539).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
**** Określenie zbiorcze obejmuje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub we krwi, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, niewydolność nerek i zaburzenia nerek lub zaburzenia układu moczowo-płciowego – inne. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC stwierdzono u ≥ 1% i ≤ 5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: gorączka neutropeniczna, zakażenie, zmniejszona liczba płytek krwi, biegunka, zaparcie, łysienie, świąd, gorączka (bez neutropenii), choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej (w tym zapalenie spojówek), wzmożone łzawienie, zawroty głowy i neuropatia nerwów ruchowych. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem: reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, rumień wielopostaciowy, arytmia nadkomorowa i zatorowość płucna.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo oceniono u pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grup otrzymujących pemetreksed (N = 800). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń od pacjentów, którzy otrzymali ≤ 6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N = 519) i porównana z częstością obserwowaną u pacjentów, którzy otrzymali > 6 cykli leczenia pemetreksedem (N = 281). Obserwowano zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wraz z wydłużeniem czasu ekspozycji. Obserwowano istotne zwiększenie częstości występowania neutropenii stopnia 3. lub 4. potencjalnie związanej ze stosowaniem leku w przypadku dłuższego stosowania pemetreksedu ( ≤ 6 cykli: 3,3%, > 6 cykli: 6,4%: p=0,046). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania innych poszczególnych zdarzeń niepożądanych stopnia 3., 4. lub 5. w przypadku dłuższego stosowania produktu.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu obserwowano niezbyt częste ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego, występujące zwykle wtedy, gdy pemetreksed był stosowany w połączeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia. Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane w czasie prowadzenia badań klinicznych z pemetreksedem. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano pancytopenię. W trakcie badań klinicznych, u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy (w tym krwawienie z jelit i odbytu, czasami prowadzące do zgonu, perforację jelit, martwicę jelit i zapalenie jelita ślepego).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc z niewydolnością oddechową, czasami prowadzące do zgonu. U pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki obrzęków. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano zapalenie przełyku lub popromienne zapalenie przełyku. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem często zgłaszano wystąpienie posocznicy, niekiedy będącej przyczyną zgonu. Po wprowadzeniu leku do obrotu u chorych leczonych pemetreksedem obserwowano i zgłoszono następujące objawy niepożądane: Często zgłaszano hiperpigmentację. Po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu do obrotu notowano również przypadki nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych o nieznanej częstości występowania.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu niezbyt często zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii rzadko zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego prowadzącego niekiedy do martwicy kończyny. Rzadko zgłaszano skórne choroby pęcherzowe, w tym Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. Rzadko u pacjentów leczonych pemetreksedem, zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej o podłożu immunologicznym. Rzadko zgłaszano przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Zgłaszano występowanie zakaźnych i niezakaźnych zaburzeń skóry właściwej i (lub) tkanki podskórnej, o nieznanej częstości (np. ostre bakteryjne zapalenie skóry i tkanki podskórnej, rzekome zapalenie tkanki łącznej, zapalenie skóry).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 CIAMBRA (pemetreksed) to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Skuteczność kliniczna Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu z cisplatyną oraz cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem z cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Skuteczność schematu pemetreksed z cisplatyną w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci randomizowani i leczeni Pacjenciz pełną suplementacją
Parametr skuteczności pemetreksed /cisplatyna (N = 226) cisplatyna(N = 222) pemetreksed /cisplatyna (N = 168) cisplatyna(N = 163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące) (95 % CI) 12,1(10,0 – 14,4) 9,3(7,8 – 10,7) 13,3(11,4 – 14,9) 10,0(8,4 – 11,9)
wartość p* w teście Log Rank 0,020 0,051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące)(95 % CI) 5,7(4,9 – 6,5) 3,9(2,8 – 4,4) 6,1(5,3 – 7,0) 3,9(2,8 – 4,5)
wartość p* w teście Log Rank 0,001 0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)(95 % CI) 4,5(3,9 – 4,9) 2,7(2,1 – 2,9) 4,7(4,3 – 5,6) 2,7(2,2 – 3,1)
wartość p* w teście Log Rank 0,001 0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie**(95 % CI) 41,3%(34,8 – 48,1) 16,7%(12,0 – 22,2) 45,5%(37,8 – 53,4) 19,6%(13,8 – 26,6)
wartość p* w teście Fisher Exact < 0,001 < 0,001

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: CI = przedział ufności * wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami ** w podgrupie pemetreksed/cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną suplementacją (N = 167) Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej pemetreksedem z cisplatyną (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej pemetreksedem z cisplatyną, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%. Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie II rzutu: W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT n = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT n = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z nie drobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 vs. 8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n = 172, 6,2 vs. 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania III fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej – PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n = 41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n = 540).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pemetreksed Docetaksel
Czas przeżycia (miesiące) (n = 283)8.3(7,0 – 9,4) 0,99(0,82 – 1,20)0,226 (n = 288)7.9(6,3 – 9,2)
• Mediana (m)
• 95% CI dla mediany
• HR
• 95% CI dla HR
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (n = 283) (n = 288)
nowotworowej (miesiące)
Mediana 2,9 2,9
HR (95% CI) 0,97 (0,82 – 1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia, ang. Time to (n = 283) (n = 288)
treatment failure – TTTF (miesiące)
Mediana 2,3 2,1
HR (95% CI) 0,84 (0,71 – 0,997)
Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani doanalizy odpowiedzi na leczenie) (n = 264) (n = 274)
9,1 (5,9 – 13,2)45,8 8,8 (5,7 – 12,8)46,4

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
• wartość p dla równoważności efektu (HR) • • • • • Wskaźnik odpowiedzi (%) (95%CI) • Stabilizacja choroby (%) Skróty: CI = przedział ufności, HR = wskaźnik ryzyka, ITT = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem; n = całkowita liczebność populacji Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie I rzutu: W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat [ITT], n = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n = 863), w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified – PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analizami dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną. Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival – PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiny z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT i podgrupy histologiczne

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podział na podgrupy histologiczne Mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI) Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR) (95% CI) Wartość p
Pemetreksed + cisplatyna Gemcytabina + cisplatyna
Populacja ITT 10,3 N=862 10,3 N=863 a 0,259
(N=1725) (9,8 – 11,2) (9,6 – 10,9) 0,94
Gruczołowy 12,6 N=436 10,9 N=411 0,84 0,033
(N=847) (10,7 – 13,6) (10,2 – 11,9) (0,71 – 0,99)
Wielkokomórkowy 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027
(N=153) (8,6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48 – 0,96)
Inne 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586
(N=252) (6,8 – 10,2) (8,1 – 10,6) (0,81 – 1,45)
Płaskonabłonkowy 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050
(N=473) (8,4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00 – 1,51)

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: CI = przedział ufności, ITT = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, N = całkowita liczebność populacji. a Statystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczność, przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001). Krzywe przeżywalności Kaplana-Meiera w zależności od typu histologicznego
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną. Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p<0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p<.001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p=0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p=0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p=0,021) . Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące: JMEN W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Best supportive care ) (n = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (n = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia pemetreksedem. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47 (95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001). Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,70 (95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,71 (95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo:
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care ) (n = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (n = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub uogólnionym (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9 % obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną, a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykle leczenia podtrzymującego pemetreksedem, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up ) i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesięcy, a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w grupie placebo. PARAMOUNT: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo, u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji)
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa pemetreksedu stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny. Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek przeprowadzania badań pemetreksedu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano po leczeniu w monoterapii u 426 pacjentów chorych na różne odmiany złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 L/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się 70% – 90% dawki w postaci nie zmienionej. Z badań in vitro wynika, że pemetreksed jest aktywnie wydzielany za pośrednictwem transportera anionów organicznych-3 (OAT3, ang. organic anion transporter 3 ).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19,3 %. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo).
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) Kwas solny (do ustalenia pH) Wodorotlenek sodu (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań zawierającym mleczany i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem produktów wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 3 lata Zrekonstytuowany i rozcieńczony roztwór do infuzji Wykazano trwałość fizyczną i chemiczną sporządzonego roztworu do infuzji pemetreksedu przez 24 godziny w temperaturze 2ºC-8ºC lub 15ºC-25ºC. Zrekonstytuowany roztwór należy zużyć natychmiast po sporządzeniu roztworu do infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Jeżeli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i dalszy czas przechowywania, który nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2ºC do 8ºC lub 15ºC do 25ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięta fiolka Produkt nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji/rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z zamknięciem typu flip-off. Fiolka jest owinięta tuleją z termokurczliwej folii plastikowej. Każda fiolka o pojemności 50 ml zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania 1.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Rekonstytucja roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu CIAMBRA, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. 3. Zrekonstytuować roztwór, rozpuszczając zawartość 500 mg fiolki w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), nie zawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, od barwy bezbarwnej do żółtej lub zielono-żółtej (barwa nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH zrekonstytuowanego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć. 4.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Odpowiednią objętość zrekonstytuowanego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg /ml (0,9%), nie zawierającego substancji konserwujących. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut. 5. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny. 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku : Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie. Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pemetrexed Pfizer 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Pemetrexed Pfizer 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Pemetrexed Pfizer 1 000 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pemetrexed Pfizer 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu. Pemetrexed Pfizer 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu. Pemetrexed Pfizer 1 000 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 1 000 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 108 mg sodu. Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie od białej do jasnożółtej lub zielono-żółtej.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej Pemetrexed Pfizer w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym, złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca Pemetrexed Pfizer w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej, niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). Pemetrexed Pfizer w monoterapii jest wskazany do stosowania, jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
Pemetrexed Pfizer w monoterapii jest wskazany do stosowania, jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej, niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Pemetrexed Pfizer można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Pemetrexed Pfizer w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.). Produkt leczniczy należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać w infuzji w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu infuzji pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Pemetrexed Pfizer w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, poddawanych wcześniej chemioterapii, zalecana dawka produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer wynosi 500 mg/m 2 pc. Produkt leczniczy należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności, pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1 000 mikrogramów).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia, pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1 000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi, oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Absolute Neutrophil Count , ANC) ≥ 1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min, bilirubina całkowita ≤ 1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤ 3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

Tabela 1 – Modyfikacja dawki produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów< 500/mm3 i najmniejsza liczba płytek ≥ 50 000/mm3 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu leczniczego Pemetrexed Pfizerjak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek < 50 000/mm3 bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu leczniczego Pemetrexed Pfizerjak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek < 50 000/mm3 orazkrwawienie bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów 50% poprzedniej dawki (zarówno produktu leczniczego Pemetrexed Pfizerjak i cisplatyny)
a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute.

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

Tabela 2 – Modyfikacja dawki produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne, niż zmiany w obraziekrwi a, b
Dawka produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapaleniabłon śluzowych 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji(bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4. 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4. 50% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Instituteb bez objawów toksyczności neurologicznej

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

Tabela 3 – Modyfikacja dawki produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTCa Dawka produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
0-1 100% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
2 100% poprzedniej dawki 50% poprzedniej dawki
a CTC –Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem leczniczym Pemetrexed Pfizer należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku, z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie pemetreksedu u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym, niż 45 ml/min. Z tego względu, nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). Sposób podawania Produkt leczniczy Pemetrexed Pfizer podaje się dożylnie. Produkt leczniczy Pemetrexed Pfizer należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer, oraz instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 , w celu ograniczenia działań niepożądanych, związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu, nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia). Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym, przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz, przed i (lub) po ich podaniu, płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych . Substancje pomocnicze Pemetrexed Pfizer 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pemetrexed Pfizer 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Pemetrexed Pfizer 1 000 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 108 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 5,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie produktów leczniczych nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z produktami leczniczymi z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi produktami leczniczymi. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥ 1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania, takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: S zczepionka przeciwko żółtej gorączce : możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: S zczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) : możliwość wystąpienia układowego odczynu, mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego, spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że, po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu, okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Donoszono o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i martwica rozpływna naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4. wymieniono niepożądane działania niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego obserwowane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną, w głównych badaniach rejestracyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Niepożądane działania leku wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania określono w następujących kategoriach: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego, obserwowanych w głównych badaniach rejestracyjnych: JMEI (pemetreksed w porównaniu z docetakselem), JMDB (pemetreksed i cisplatyna w porównaniu z gemtacytabiną i cisplatyną, JMCH (pemetreksed łącznie z cisplatyną w porównaniu z cisplatyną), JMEN i PARAMOUNT (pemetreksed łącznie z najlepszym leczeniem objawowym w porównaniu z placebo stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem objawowym) oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażeniea Zapalenie gardła Sepsab Zapalenie skóryi tkanki podskórnej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Leukopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Gorączka neutropeni- czna Zmniejszenieliczby płytek krwi Pancytopenia Niedokrwi- stość hemolityczna o podłożuimmunologi- cznym
Zaburzenia układuimmunologi- cznego Nadwrażli- wość Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Neuropatia nerwów ruchowych Neuropatia nerwów czuciowych Zawrotygłowy Incydent naczyniowo- mózgowy Udar niedokrwienny Krwotok wewnątrzcza- szkowy

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Suchość oczu Wzmożone łzawienie Suche zapalenie rogówkii spojówki Obrzęk powiek Choroba warstwy powierzchnio- wej gałkiocznej
Zaburzenia serca Niewydolność serca Zaburzenia rytmu serca Dusznica bolesnaZawał mięśnia sercowego Choroba niedokrwienna serca Nadkomorowe zaburzeniarytmu serca
Zaburzenia naczyniowe Niedokrwienie obwodowec
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Zatorowość płucna Śródmiąższo- we zapalenie płucbd
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie jamy ustnej Jadłowstręt Wymioty Biegunka Nudności Niestrawność ZaparcieBól brzucha Krwotokz odbytnicy Krwotokz przewodu pokarmowego Perforacja jelit Zapalenie błony śluzowej przełyku Zapalenieokrężnicye

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransfe- razy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransfe- razy asparaginianowej Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Łuszczenie skóry Hiperpigme- ntacja Świąd Rumieńwielopostacio- wyŁysienie Pokrzywka Rumień Zespół Stevensa- Johnsonab Toksyczna martwica rozpływna naskórkab Pemfigoid Pęcherzo- we zapalenie skóry Nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka Obrzęk rumienio- wyf Rzekome zapalenie tkanki podskórnej Zapalenie skóry Wyprysk Świerzbią- czka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zmniejszenie klirensu kreatyniny Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwie Niewydolność nerek Zmniejszenie wartości wskaźnika filtracji kłębuszkowej Nefroge- nna moczówka prosta Martwica cewek nerkowych

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia Gorączka Ból ObrzękBól w klatce piersiowej Zapalenie błonśluzowych
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotra-nspeptydazy
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach Popromienne zapalenie przełykuPopromienne zapalenie płuc Nawroty objawów popromien- nych

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
a z towarzyszącą neutropenią i bez neutropenii b śmiertelne w niektórych przypadkach c czasami prowadzące do martwicy kończyny d z niewydolnością oddechową e obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną f głównie kończyn dolnych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folinianu wapnia lub kwasu folinowego.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego, zaburzający podstawowe procesy metaboliczne, wykorzystujące foliany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących foliany, uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folianów i białka błonowego wiążącego foliany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz, w mniejszym stopniu, w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego pemetreksed we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie), w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Tabela 5. Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci randomizowani i leczeni Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności Pemetreksed / Cisplatyna(N = 226) Cisplatyna (N = 222) Pemetreksed / Cisplatyna(N = 168) Cisplatyna (N = 163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)(95% CI) 12,1(10,0-14,4) 9,3(7,8-10,7) 13,3(11,4-14,9) 10,0(8,4-11,9)
wartość pa* w teście Log Rank 0,020 0,051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące)(95% CI) 5,7(4,9-6,5) 3,9(2,8-4,4) 6,1(5,3-7,0) 3,9(2,8-4,5)
wartość pa* w teście Log Rank 0,001 0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)(95% CI) 4,5(3,9-4,9) 2,7(2,1-2,9) 4,7(4,3-5,6) 2,7(2,2-3,1)
wartość pa* w teście Log Rank 0,001 0,001

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci randomizowani i leczeni Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności Pemetreksed / Cisplatyna(N = 226) Cisplatyna (N = 222) Pemetreksed / Cisplatyna(N = 168) Cisplatyna (N = 163)
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenieb** (95% CI) 41,3%(34,8-48,1) 16,7%(12,0-22,2) 45,5%(37,8-53,4) 19,6%(13,8-26,6)
wartość pa* w teście Fisher Exact < 0,001 < 0,001
Skróty: CI – przedział ufnościa* wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupamib** w podgrupie pemetreksed +cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną suplementacją (N = 167)

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem. Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie II rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, badaniu klinicznym III fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, n = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, n = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 vs.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n = 172, 6,2 vs. 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania III fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej – PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n=41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n=540). Tabela 6. Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pemetreksed Docetaksel
Przeżycie (miesiące) (N = 283)8,3(7,0-9,4) (N = 288)7,9(6,3-9,2)
0,99(0,82-1,20)0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (miesiące) (N = 283)2,9 (N = 288)2,9
0,97 (0,82-1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) (N = 283)2,3 (N = 288)2,1
0,84 (0,71-0,997)
Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do analizy odpowiedzi na leczenie) (N = 264)9,1 (5,9-13,2)45,8 (N = 274)8,8 (5.7-12.8)46,4
Skróty: CI = przedział ufności, HR – wskaźnik ryzyka, n = całkowita liczebność populacji

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Mediana (m)  95% CI dla mediany  HR  95% CI dla HR  wartość p dla równoważności efektu (HR)  Mediana  HR (95% CI)  Mediana  HR (95% CI)  Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI)  Stabilizacja choroby (%) Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie I rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, n = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n = 863), w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified – PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analizami dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną. Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival – PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3-33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Tabela 7. Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podział na podgrupy histologiczne Mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach(95% CI) Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR) (95% CI) Wartość p
Pemetreksed+ Cisplatyna Gemcytabina+ Cisplatyna
Populacja ITT (N = 1725) 10,3(9,8 – 11,2) N = 862 10,3(9,6 – 10,9) N = 863 0,94a (0,84 – 1,05) 0,259
Gruczołowy (N=847) 12,6(10,7 – 13,6) N = 436 10,9(10,2 –11,9) N = 411 0,84(0,71–0,99) 0,033
Wielkokomórko-wy (N=153) 10,4(8,6 – 14,1) N = 76 6,7(5,5 – 9,0) N = 77 0,67(0,48–0,96) 0,027
Inne (N=252) 8,6(6,8 – 10,2) N = 106 9,2(8,1 – 10,6) N = 146 1,08(0,81–1,45) 0,586
Płaskonabłonko-wy (N=473) 9,4(8,4 – 10,2) N = 244 10,8(9,5 – 12,1) N = 229 1,23(1,00–1,51) 0,050
Skróty: CI = przedział ufności, ITT – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem,N= całkowita liczebność populacji
a Statystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczność , przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p < 0,001).

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną. Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p < 0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p < 0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p = 0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p = 0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p = 0,021) . Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
best supportive care ) (n = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (n = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia pemetreksedem. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem leczniczym stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care ) (n = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (n = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub uogólnionym (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9% obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9% stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykle leczenia podtrzymującego pemetreksedem co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI = 0,64-0,96; p = 0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up ) i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetrekseduw skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesięcy a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI = 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w grupie placebo. PARAMOUNT: krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo, u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji)
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa pemetreksedu stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano po leczeniu w monoterapii u 426 pacjentów chorych na różne odmiany złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Lek podawano w infuzji dożylnej przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 L/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się 70% – 90% dawki w postaci nie zmienionej. Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Rekonstytucja i rozcieńczenie roztworu do infuzji Po rekonstytucji oryginalnej fiolki wykazano trwałość fizyczną i chemiczną sporządzonych roztworów i rozcieńczonych roztworów do infuzji produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer, przechowywanych w temperaturze poniżej 25  C przez okres do 24 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik: roztwór należy przechowywać w temperaturze 2ºC do 8ºC przez okres nie dłuższy niż 24 godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pemetrexed Pfizer 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 100 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Pemetrexed Pfizer 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 500 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Pemetrexed Pfizer 1 000 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 1 000 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania 1. Odtworzenie roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do infuzji dożylnej należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. 3. Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 100 mg fiolki w 4,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 500 mg fiolki w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 1 000 mg fiolki w 40 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, od barwy bezbarwnej do żółtej lub żółto-zielonej (barwa nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć. 4. Odpowiednią objętość odtworzonego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), niezawierającego substancji konserwujących. Lek należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut. 5.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Roztwory pemetreksedu do infuzji przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do infuzji i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny. 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku Tak, jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do infuzji. Zaleca się używanie rękawic.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie. Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pemetrexed Pfizer 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Pemetrexed Pfizer 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Pemetrexed Pfizer 1 000 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pemetrexed Pfizer 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu. Pemetrexed Pfizer 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu. Pemetrexed Pfizer 1 000 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 1 000 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 108 mg sodu. Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie od białej do jasnożółtej lub zielono-żółtej.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej Pemetrexed Pfizer w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym, złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca Pemetrexed Pfizer w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej, niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). Pemetrexed Pfizer w monoterapii jest wskazany do stosowania, jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wskazania do stosowania
Pemetrexed Pfizer w monoterapii jest wskazany do stosowania, jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej, niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Pemetrexed Pfizer można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Pemetrexed Pfizer w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.). Produkt leczniczy należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać w infuzji w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu infuzji pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Pemetrexed Pfizer w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, poddawanych wcześniej chemioterapii, zalecana dawka produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer wynosi 500 mg/m 2 pc. Produkt leczniczy należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności, pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1 000 mikrogramów).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia, pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1 000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi, oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Absolute Neutrophil Count , ANC) ≥ 1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min, bilirubina całkowita ≤ 1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤ 3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Tabela 1 – Modyfikacja dawki produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów< 500/mm3 i najmniejsza liczba płytek ≥ 50 000/mm3 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu leczniczego Pemetrexed Pfizerjak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek < 50 000/mm3 bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu leczniczego Pemetrexed Pfizerjak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek < 50 000/mm3 orazkrwawienie bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów 50% poprzedniej dawki (zarówno produktu leczniczego Pemetrexed Pfizerjak i cisplatyny)
a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute.

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Tabela 2 – Modyfikacja dawki produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne, niż zmiany w obraziekrwi a, b
Dawka produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapaleniabłon śluzowych 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji(bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4. 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4. 50% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Instituteb bez objawów toksyczności neurologicznej

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

Tabela 3 – Modyfikacja dawki produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTCa Dawka produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
0-1 100% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
2 100% poprzedniej dawki 50% poprzedniej dawki
a CTC –Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem leczniczym Pemetrexed Pfizer należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku, z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie pemetreksedu u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym, niż 45 ml/min. Z tego względu, nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). Sposób podawania Produkt leczniczy Pemetrexed Pfizer podaje się dożylnie. Produkt leczniczy Pemetrexed Pfizer należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer, oraz instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 , w celu ograniczenia działań niepożądanych, związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu, nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia). Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym, przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz, przed i (lub) po ich podaniu, płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych . Substancje pomocnicze Pemetrexed Pfizer 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pemetrexed Pfizer 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Pemetrexed Pfizer 1 000 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 108 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 5,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie produktów leczniczych nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z produktami leczniczymi z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi produktami leczniczymi. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥ 1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania, takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: S zczepionka przeciwko żółtej gorączce : możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: S zczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) : możliwość wystąpienia układowego odczynu, mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego, spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że, po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu, okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Donoszono o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i martwica rozpływna naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4. wymieniono niepożądane działania niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego obserwowane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną, w głównych badaniach rejestracyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Niepożądane działania leku wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania określono w następujących kategoriach: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego, obserwowanych w głównych badaniach rejestracyjnych: JMEI (pemetreksed w porównaniu z docetakselem), JMDB (pemetreksed i cisplatyna w porównaniu z gemtacytabiną i cisplatyną, JMCH (pemetreksed łącznie z cisplatyną w porównaniu z cisplatyną), JMEN i PARAMOUNT (pemetreksed łącznie z najlepszym leczeniem objawowym w porównaniu z placebo stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem objawowym) oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażeniea Zapalenie gardła Sepsab Zapalenie skóryi tkanki podskórnej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Leukopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Gorączka neutropeni- czna Zmniejszenieliczby płytek krwi Pancytopenia Niedokrwi- stość hemolityczna o podłożuimmunologi- cznym
Zaburzenia układuimmunologi- cznego Nadwrażli- wość Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Neuropatia nerwów ruchowych Neuropatia nerwów czuciowych Zawrotygłowy Incydent naczyniowo- mózgowy Udar niedokrwienny Krwotok wewnątrzcza- szkowy

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Suchość oczu Wzmożone łzawienie Suche zapalenie rogówkii spojówki Obrzęk powiek Choroba warstwy powierzchnio- wej gałkiocznej
Zaburzenia serca Niewydolność serca Zaburzenia rytmu serca Dusznica bolesnaZawał mięśnia sercowego Choroba niedokrwienna serca Nadkomorowe zaburzeniarytmu serca
Zaburzenia naczyniowe Niedokrwienie obwodowec
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Zatorowość płucna Śródmiąższo- we zapalenie płucbd
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie jamy ustnej Jadłowstręt Wymioty Biegunka Nudności Niestrawność ZaparcieBól brzucha Krwotokz odbytnicy Krwotokz przewodu pokarmowego Perforacja jelit Zapalenie błony śluzowej przełyku Zapalenieokrężnicye

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransfe- razy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransfe- razy asparaginianowej Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Łuszczenie skóry Hiperpigme- ntacja Świąd Rumieńwielopostacio- wyŁysienie Pokrzywka Rumień Zespół Stevensa- Johnsonab Toksyczna martwica rozpływna naskórkab Pemfigoid Pęcherzo- we zapalenie skóry Nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka Obrzęk rumienio- wyf Rzekome zapalenie tkanki podskórnej Zapalenie skóry Wyprysk Świerzbią- czka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zmniejszenie klirensu kreatyniny Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwie Niewydolność nerek Zmniejszenie wartości wskaźnika filtracji kłębuszkowej Nefroge- nna moczówka prosta Martwica cewek nerkowych

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia Gorączka Ból ObrzękBól w klatce piersiowej Zapalenie błonśluzowych
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotra-nspeptydazy
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach Popromienne zapalenie przełykuPopromienne zapalenie płuc Nawroty objawów popromien- nych

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
a z towarzyszącą neutropenią i bez neutropenii b śmiertelne w niektórych przypadkach c czasami prowadzące do martwicy kończyny d z niewydolnością oddechową e obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną f głównie kończyn dolnych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folinianu wapnia lub kwasu folinowego.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego, zaburzający podstawowe procesy metaboliczne, wykorzystujące foliany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących foliany, uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folianów i białka błonowego wiążącego foliany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz, w mniejszym stopniu, w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego pemetreksed we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie), w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Tabela 5. Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci randomizowani i leczeni Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności Pemetreksed / Cisplatyna(N = 226) Cisplatyna (N = 222) Pemetreksed / Cisplatyna(N = 168) Cisplatyna (N = 163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)(95% CI) 12,1(10,0-14,4) 9,3(7,8-10,7) 13,3(11,4-14,9) 10,0(8,4-11,9)
wartość pa* w teście Log Rank 0,020 0,051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące)(95% CI) 5,7(4,9-6,5) 3,9(2,8-4,4) 6,1(5,3-7,0) 3,9(2,8-4,5)
wartość pa* w teście Log Rank 0,001 0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)(95% CI) 4,5(3,9-4,9) 2,7(2,1-2,9) 4,7(4,3-5,6) 2,7(2,2-3,1)
wartość pa* w teście Log Rank 0,001 0,001

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci randomizowani i leczeni Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności Pemetreksed / Cisplatyna(N = 226) Cisplatyna (N = 222) Pemetreksed / Cisplatyna(N = 168) Cisplatyna (N = 163)
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenieb** (95% CI) 41,3%(34,8-48,1) 16,7%(12,0-22,2) 45,5%(37,8-53,4) 19,6%(13,8-26,6)
wartość pa* w teście Fisher Exact < 0,001 < 0,001
Skróty: CI – przedział ufnościa* wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupamib** w podgrupie pemetreksed +cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną suplementacją (N = 167)

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem. Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie II rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, badaniu klinicznym III fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, n = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, n = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 vs.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n = 172, 6,2 vs. 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania III fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej – PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n=41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n=540). Tabela 6. Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pemetreksed Docetaksel
Przeżycie (miesiące) (N = 283)8,3(7,0-9,4) (N = 288)7,9(6,3-9,2)
0,99(0,82-1,20)0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (miesiące) (N = 283)2,9 (N = 288)2,9
0,97 (0,82-1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) (N = 283)2,3 (N = 288)2,1
0,84 (0,71-0,997)
Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do analizy odpowiedzi na leczenie) (N = 264)9,1 (5,9-13,2)45,8 (N = 274)8,8 (5.7-12.8)46,4
Skróty: CI = przedział ufności, HR – wskaźnik ryzyka, n = całkowita liczebność populacji

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Mediana (m)  95% CI dla mediany  HR  95% CI dla HR  wartość p dla równoważności efektu (HR)  Mediana  HR (95% CI)  Mediana  HR (95% CI)  Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI)  Stabilizacja choroby (%) Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie I rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, n = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n = 863), w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified – PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analizami dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną. Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival – PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3-33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Tabela 7. Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podział na podgrupy histologiczne Mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach(95% CI) Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR) (95% CI) Wartość p
Pemetreksed+ Cisplatyna Gemcytabina+ Cisplatyna
Populacja ITT (N = 1725) 10,3(9,8 – 11,2) N = 862 10,3(9,6 – 10,9) N = 863 0,94a (0,84 – 1,05) 0,259
Gruczołowy (N=847) 12,6(10,7 – 13,6) N = 436 10,9(10,2 –11,9) N = 411 0,84(0,71–0,99) 0,033
Wielkokomórko-wy (N=153) 10,4(8,6 – 14,1) N = 76 6,7(5,5 – 9,0) N = 77 0,67(0,48–0,96) 0,027
Inne (N=252) 8,6(6,8 – 10,2) N = 106 9,2(8,1 – 10,6) N = 146 1,08(0,81–1,45) 0,586
Płaskonabłonko-wy (N=473) 9,4(8,4 – 10,2) N = 244 10,8(9,5 – 12,1) N = 229 1,23(1,00–1,51) 0,050
Skróty: CI = przedział ufności, ITT – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem,N= całkowita liczebność populacji
a Statystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczność , przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p < 0,001).

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną. Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p < 0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p < 0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p = 0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p = 0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p = 0,021) . Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
best supportive care ) (n = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (n = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia pemetreksedem. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem leczniczym stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care ) (n = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (n = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub uogólnionym (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9% obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9% stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykle leczenia podtrzymującego pemetreksedem co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI = 0,64-0,96; p = 0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up ) i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetrekseduw skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesięcy a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI = 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w grupie placebo. PARAMOUNT: krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo, u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji)
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa pemetreksedu stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano po leczeniu w monoterapii u 426 pacjentów chorych na różne odmiany złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Lek podawano w infuzji dożylnej przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 L/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się 70% – 90% dawki w postaci nie zmienionej. Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Rekonstytucja i rozcieńczenie roztworu do infuzji Po rekonstytucji oryginalnej fiolki wykazano trwałość fizyczną i chemiczną sporządzonych roztworów i rozcieńczonych roztworów do infuzji produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer, przechowywanych w temperaturze poniżej 25  C przez okres do 24 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik: roztwór należy przechowywać w temperaturze 2ºC do 8ºC przez okres nie dłuższy niż 24 godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pemetrexed Pfizer 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 100 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Pemetrexed Pfizer 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 500 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Pemetrexed Pfizer 1 000 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 1 000 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania 1. Odtworzenie roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do infuzji dożylnej należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. 3. Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 100 mg fiolki w 4,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 500 mg fiolki w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 1 000 mg fiolki w 40 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, od barwy bezbarwnej do żółtej lub żółto-zielonej (barwa nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć. 4. Odpowiednią objętość odtworzonego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), niezawierającego substancji konserwujących. Lek należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut. 5.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Roztwory pemetreksedu do infuzji przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do infuzji i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny. 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku Tak, jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do infuzji. Zaleca się używanie rękawic.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie. Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pemetrexed Pfizer 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Pemetrexed Pfizer 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Pemetrexed Pfizer 1 000 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pemetrexed Pfizer 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu. Pemetrexed Pfizer 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu. Pemetrexed Pfizer 1 000 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 1 000 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 108 mg sodu. Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie od białej do jasnożółtej lub zielono-żółtej.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej Pemetrexed Pfizer w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym, złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca Pemetrexed Pfizer w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej, niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). Pemetrexed Pfizer w monoterapii jest wskazany do stosowania, jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Wskazania do stosowania
Pemetrexed Pfizer w monoterapii jest wskazany do stosowania, jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej, niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Pemetrexed Pfizer można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Pemetrexed Pfizer w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.). Produkt leczniczy należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać w infuzji w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu infuzji pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
Pemetrexed Pfizer w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, poddawanych wcześniej chemioterapii, zalecana dawka produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer wynosi 500 mg/m 2 pc. Produkt leczniczy należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności, pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1 000 mikrogramów).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia, pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1 000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi, oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
Absolute Neutrophil Count , ANC) ≥ 1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min, bilirubina całkowita ≤ 1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤ 3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie

Tabela 1 – Modyfikacja dawki produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów< 500/mm3 i najmniejsza liczba płytek ≥ 50 000/mm3 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu leczniczego Pemetrexed Pfizerjak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek < 50 000/mm3 bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu leczniczego Pemetrexed Pfizerjak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek < 50 000/mm3 orazkrwawienie bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów 50% poprzedniej dawki (zarówno produktu leczniczego Pemetrexed Pfizerjak i cisplatyny)
a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute.

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie

Tabela 2 – Modyfikacja dawki produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne, niż zmiany w obraziekrwi a, b
Dawka produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapaleniabłon śluzowych 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji(bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4. 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4. 50% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Instituteb bez objawów toksyczności neurologicznej

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie

Tabela 3 – Modyfikacja dawki produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTCa Dawka produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer (mg/m2) Dawka cisplatyny (mg/m2)
0-1 100% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
2 100% poprzedniej dawki 50% poprzedniej dawki
a CTC –Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem leczniczym Pemetrexed Pfizer należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku, z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie pemetreksedu u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym, niż 45 ml/min. Z tego względu, nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dawkowanie
zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). Sposób podawania Produkt leczniczy Pemetrexed Pfizer podaje się dożylnie. Produkt leczniczy Pemetrexed Pfizer należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer, oraz instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 , w celu ograniczenia działań niepożądanych, związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu, nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia). Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym, przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz, przed i (lub) po ich podaniu, płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych . Substancje pomocnicze Pemetrexed Pfizer 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Pemetrexed Pfizer 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Pemetrexed Pfizer 1 000 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 108 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 5,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie produktów leczniczych nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z produktami leczniczymi z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi produktami leczniczymi. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Interakcje
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥ 1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Interakcje
Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania, takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Interakcje
Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: S zczepionka przeciwko żółtej gorączce : możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: S zczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) : możliwość wystąpienia układowego odczynu, mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Interakcje
Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego, spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że, po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu, okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Donoszono o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i martwica rozpływna naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4. wymieniono niepożądane działania niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego obserwowane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną, w głównych badaniach rejestracyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
Niepożądane działania leku wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania określono w następujących kategoriach: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego, obserwowanych w głównych badaniach rejestracyjnych: JMEI (pemetreksed w porównaniu z docetakselem), JMDB (pemetreksed i cisplatyna w porównaniu z gemtacytabiną i cisplatyną, JMCH (pemetreksed łącznie z cisplatyną w porównaniu z cisplatyną), JMEN i PARAMOUNT (pemetreksed łącznie z najlepszym leczeniem objawowym w porównaniu z placebo stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem objawowym) oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażeniea Zapalenie gardła Sepsab Zapalenie skóryi tkanki podskórnej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Leukopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Gorączka neutropeni- czna Zmniejszenieliczby płytek krwi Pancytopenia Niedokrwi- stość hemolityczna o podłożuimmunologi- cznym
Zaburzenia układuimmunologi- cznego Nadwrażli- wość Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Neuropatia nerwów ruchowych Neuropatia nerwów czuciowych Zawrotygłowy Incydent naczyniowo- mózgowy Udar niedokrwienny Krwotok wewnątrzcza- szkowy

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Suchość oczu Wzmożone łzawienie Suche zapalenie rogówkii spojówki Obrzęk powiek Choroba warstwy powierzchnio- wej gałkiocznej
Zaburzenia serca Niewydolność serca Zaburzenia rytmu serca Dusznica bolesnaZawał mięśnia sercowego Choroba niedokrwienna serca Nadkomorowe zaburzeniarytmu serca
Zaburzenia naczyniowe Niedokrwienie obwodowec
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Zatorowość płucna Śródmiąższo- we zapalenie płucbd
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie jamy ustnej Jadłowstręt Wymioty Biegunka Nudności Niestrawność ZaparcieBól brzucha Krwotokz odbytnicy Krwotokz przewodu pokarmowego Perforacja jelit Zapalenie błony śluzowej przełyku Zapalenieokrężnicye

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransfe- razy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransfe- razy asparaginianowej Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Łuszczenie skóry Hiperpigme- ntacja Świąd Rumieńwielopostacio- wyŁysienie Pokrzywka Rumień Zespół Stevensa- Johnsonab Toksyczna martwica rozpływna naskórkab Pemfigoid Pęcherzo- we zapalenie skóry Nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka Obrzęk rumienio- wyf Rzekome zapalenie tkanki podskórnej Zapalenie skóry Wyprysk Świerzbią- czka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zmniejszenie klirensu kreatyniny Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwie Niewydolność nerek Zmniejszenie wartości wskaźnika filtracji kłębuszkowej Nefroge- nna moczówka prosta Martwica cewek nerkowych

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia Gorączka Ból ObrzękBól w klatce piersiowej Zapalenie błonśluzowych
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotra-nspeptydazy
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach Popromienne zapalenie przełykuPopromienne zapalenie płuc Nawroty objawów popromien- nych

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Działania niepożądane
a z towarzyszącą neutropenią i bez neutropenii b śmiertelne w niektórych przypadkach c czasami prowadzące do martwicy kończyny d z niewydolnością oddechową e obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną f głównie kończyn dolnych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folinianu wapnia lub kwasu folinowego.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego, zaburzający podstawowe procesy metaboliczne, wykorzystujące foliany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących foliany, uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folianów i białka błonowego wiążącego foliany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz, w mniejszym stopniu, w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego pemetreksed we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie), w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Tabela 5. Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci randomizowani i leczeni Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności Pemetreksed / Cisplatyna(N = 226) Cisplatyna (N = 222) Pemetreksed / Cisplatyna(N = 168) Cisplatyna (N = 163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)(95% CI) 12,1(10,0-14,4) 9,3(7,8-10,7) 13,3(11,4-14,9) 10,0(8,4-11,9)
wartość pa* w teście Log Rank 0,020 0,051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące)(95% CI) 5,7(4,9-6,5) 3,9(2,8-4,4) 6,1(5,3-7,0) 3,9(2,8-4,5)
wartość pa* w teście Log Rank 0,001 0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)(95% CI) 4,5(3,9-4,9) 2,7(2,1-2,9) 4,7(4,3-5,6) 2,7(2,2-3,1)
wartość pa* w teście Log Rank 0,001 0,001

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci randomizowani i leczeni Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności Pemetreksed / Cisplatyna(N = 226) Cisplatyna (N = 222) Pemetreksed / Cisplatyna(N = 168) Cisplatyna (N = 163)
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenieb** (95% CI) 41,3%(34,8-48,1) 16,7%(12,0-22,2) 45,5%(37,8-53,4) 19,6%(13,8-26,6)
wartość pa* w teście Fisher Exact < 0,001 < 0,001
Skróty: CI – przedział ufnościa* wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupamib** w podgrupie pemetreksed +cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną suplementacją (N = 167)

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem. Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie II rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, badaniu klinicznym III fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, n = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, n = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 vs.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n = 172, 6,2 vs. 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania III fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej – PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n=41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n=540). Tabela 6. Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pemetreksed Docetaksel
Przeżycie (miesiące) (N = 283)8,3(7,0-9,4) (N = 288)7,9(6,3-9,2)
0,99(0,82-1,20)0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (miesiące) (N = 283)2,9 (N = 288)2,9
0,97 (0,82-1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) (N = 283)2,3 (N = 288)2,1
0,84 (0,71-0,997)
Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do analizy odpowiedzi na leczenie) (N = 264)9,1 (5,9-13,2)45,8 (N = 274)8,8 (5.7-12.8)46,4
Skróty: CI = przedział ufności, HR – wskaźnik ryzyka, n = całkowita liczebność populacji

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Mediana (m)  95% CI dla mediany  HR  95% CI dla HR  wartość p dla równoważności efektu (HR)  Mediana  HR (95% CI)  Mediana  HR (95% CI)  Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI)  Stabilizacja choroby (%) Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie I rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, n = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n = 863), w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified – PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analizami dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną. Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival – PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3-33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Tabela 7. Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podział na podgrupy histologiczne Mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach(95% CI) Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR) (95% CI) Wartość p
Pemetreksed+ Cisplatyna Gemcytabina+ Cisplatyna
Populacja ITT (N = 1725) 10,3(9,8 – 11,2) N = 862 10,3(9,6 – 10,9) N = 863 0,94a (0,84 – 1,05) 0,259
Gruczołowy (N=847) 12,6(10,7 – 13,6) N = 436 10,9(10,2 –11,9) N = 411 0,84(0,71–0,99) 0,033
Wielkokomórko-wy (N=153) 10,4(8,6 – 14,1) N = 76 6,7(5,5 – 9,0) N = 77 0,67(0,48–0,96) 0,027
Inne (N=252) 8,6(6,8 – 10,2) N = 106 9,2(8,1 – 10,6) N = 146 1,08(0,81–1,45) 0,586
Płaskonabłonko-wy (N=473) 9,4(8,4 – 10,2) N = 244 10,8(9,5 – 12,1) N = 229 1,23(1,00–1,51) 0,050
Skróty: CI = przedział ufności, ITT – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem,N= całkowita liczebność populacji
a Statystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczność , przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p < 0,001).

CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną. Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p < 0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p < 0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p = 0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p = 0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p = 0,021) . Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
best supportive care ) (n = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (n = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia pemetreksedem. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem leczniczym stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care ) (n = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (n = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub uogólnionym (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9% obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9% stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykle leczenia podtrzymującego pemetreksedem co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI = 0,64-0,96; p = 0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up ) i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetrekseduw skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesięcy a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI = 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w grupie placebo. PARAMOUNT: krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo, u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji)
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa pemetreksedu stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano po leczeniu w monoterapii u 426 pacjentów chorych na różne odmiany złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Lek podawano w infuzji dożylnej przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 L/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się 70% – 90% dawki w postaci nie zmienionej. Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo).
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Rekonstytucja i rozcieńczenie roztworu do infuzji Po rekonstytucji oryginalnej fiolki wykazano trwałość fizyczną i chemiczną sporządzonych roztworów i rozcieńczonych roztworów do infuzji produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer, przechowywanych w temperaturze poniżej 25  C przez okres do 24 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik: roztwór należy przechowywać w temperaturze 2ºC do 8ºC przez okres nie dłuższy niż 24 godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pemetrexed Pfizer 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 100 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Pemetrexed Pfizer 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 500 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Pemetrexed Pfizer 1 000 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 1 000 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania 1. Odtworzenie roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do infuzji dożylnej należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu leczniczego Pemetrexed Pfizer, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. 3. Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 100 mg fiolki w 4,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 500 mg fiolki w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 1 000 mg fiolki w 40 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, od barwy bezbarwnej do żółtej lub żółto-zielonej (barwa nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć. 4. Odpowiednią objętość odtworzonego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), niezawierającego substancji konserwujących. Lek należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut. 5.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Roztwory pemetreksedu do infuzji przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do infuzji i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny. 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku Tak, jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do infuzji. Zaleca się używanie rękawic.
CHPL leku Pemetrexed Pfizer, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie. Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cisplatin-Ebewe, 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg cisplatyny (Cisplatinum). 1 fiolka 10 ml koncentratu zawiera 10 mg cisplatyny. 1 fiolka 20 ml koncentratu zawiera 20 mg cisplatyny. 1 fiolka 50 ml koncentratu zawiera 50 mg cisplatyny. 1 fiolka 100 ml koncentratu zawiera 100 mg cisplatyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml koncentratu zawiera 3,54 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Chemioterapia skojarzona nowotworów złośliwych jajnika i jądra. Chemioterapia nowotworów złośliwych szyjki macicy, zaawansowanego raka pęcherza moczowego, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, raka płuca.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Cisplatin -Ebewe należy rozcieńczyć przed zastosowaniem (patrz punkt 6.6). Rozcieńczony roztwór należy podawać wyłącznie w infuzji dożylnej (patrz niżej). Podczas podawania należy unikać wszelkich urządzeń zawierających aluminium (zestawy do infuzji dożylnej, igły, cewniki, strzykawki), które mogłyby mieć kontakt z cisplatyną (patrz punkty 4.4 i 6.2). Dawki cisplatyny zależą od choroby podstawowej, oczekiwanej reakcji oraz od tego, czy cisplatyna zastosowana będzie w monoterapii, czy będzie składnikiem chemioterapii skojarzonej. Poniższe przykłady dawkowania dotyczą stosowania u dorosłych i u dzieci. W monoterapii zalecane są następujące dwa schematy dawkowania: pojedyncza dawka od 80 do 100 mg/m2 pc., podawana co 3 do 4 tygodni; dawka 20 mg/m2 pc. na dobę przez 5 kolejnych dni co 3 do 4 tygodni. Jeśli cisplatyna stosowana jest w chemioterapii skojarzonej, dawkę cisplatyny należy zmniejszyć.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
Dawka wynosi zazwyczaj co najmniej 20 mg/m2 pc., co 3 do 4 tygodni. Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia należy zapoznać się z ostrzeżeniami i środkami ostrożności wymienionymi w punkcie 4.4. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zahamowaną czynnością szpiku kostnego dawkę należy odpowiednio zmniejszyć. Roztwór cisplatyny przygotowany zgodnie z instrukcją (patrz punkt 6.6) należy podawać w infuzji dożylnej przez 6 do 8 godzin. Konieczne jest utrzymywanie odpowiedniego nawodnienia pacjenta w okresie od 2 do 12 godzin przed podaniem i przez co najmniej 6 godzin po podaniu cisplatyny. Nawodnienie jest niezbędne w celu wywołania wystarczającej diurezy w czasie i po zastosowaniu cisplatyny. Można to uzyskać, podając w infuzji dożylnej jeden z poniższych roztworów: 0,9% roztwór chlorku sodu, 0,9% roztwór chlorku sodu z 5% roztworem glukozy (1:1).
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
Nawodnienie przed zastosowaniem cisplatyny: infuzja dożylna podawana z szybkością 100 do 200 ml/godzinę przez 6 do 12 godzin. Nawodnienie po zakończeniu podawania cisplatyny: infuzja dożylna następnych 2 litrów podawana z szybkością 100 do 200 ml/godzinę przez 6 do 12 godzin. Jeśli wydalanie moczu po nawodnieniu jest mniejsze niż 100 do 200 ml/godzinę, konieczne może być zastosowanie wymuszonej diurezy. Wymuszoną diurezę można wywołać przez dożylne podanie 37,5 g mannitolu w postaci 10% roztworu (375 ml 10% roztworu mannitolu) lub przez podanie leku moczopędnego, jeśli czynność nerek jest prawidłowa. Podanie mannitolu lub leku moczopędnego konieczne jest również wtedy, gdy podawana dawka cisplatyny jest większa niż 60 mg/m2 pc. W celu zapewnienia wydalania odpowiednich ilości moczu pacjent powinien wypijać duże ilości płynów w czasie 24 godzin po zakończeniu infuzji cisplatyny.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Cisplatyna może wywoływać u niektórych pacjentów reakcje alergiczne. Jej stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiły reakcje alergiczne na cisplatynę, inne związki zawierające platynę lub na którykolwiek ze składników tego produktu leczniczego. Cisplatyna powoduje kumulacyjne działanie nefrotoksyczne. Z tego względu jej stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wykazano również, że cisplatyna ma kumulacyjne działanie neurotoksyczne (zwłaszcza ototoksycznie) i nie powinna być stosowana u pacjentów z zaburzeniami słuchu. Jej stosowanie jest również przeciwwskazane u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego i pacjentów odwodnionych. Pacjentki otrzymujące cisplatynę nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.6). Przeciwwskazane jest jednoczesne szczepienie przeciw żółtej febrze.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Przeciwwskazania
Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z fenytoiną stosowaną profilaktycznie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Cisplatyna reaguje z metalicznym glinem, w wyniku czego powstaje czarny osad platyny. Dlatego należy unikać wszelkich urządzeń zawierających aluminium (zestawy do infuzji dożylnej, igły, cewniki, strzykawki), które mogłyby mieć kontakt z cisplatyną. Produkt Cisplatin -Ebewe może być podawany jedynie pod nadzorem specjalisty onkologa, z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Właściwe monitorowanie stanu pacjenta, leczenie choroby i postępowanie w razie powikłań możliwe jest tylko wtedy, gdy ustalone zostało odpowiednie rozpoznanie i dostępne są określone warunki leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną, w trakcie jego trwania i po zakończeniu konieczne jest skontrolowanie: czynności nerek; czynności wątroby; czynności krwiotwórczej (liczby krwinek czerwonych i białych oraz płytek krwi); stężenia elektrolitów w surowicy (wapnia, sodu, potasu, magnezu); Badania te trzeba powtarzać co tydzień przez cały okres leczenia cisplatyną.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Cisplatynę można podać powtórnie po osiągnięciu prawidłowych wartości: stężenia kreatyniny w surowicy (≤130 µmol/l, co odpowiada 1,5 mg/dl); stężenia mocznika w surowicy (<25 mg/dl); liczby krwinek białych (>4000/µl [>4,0 x 109/l]); liczby płytek krwi (>100 000/µl [100 x 109/1]); prawidłowego audiogramu. Dowiedziono, że cisplatyna ma kumulujące się wraz z dawką działanie ototoksyczne, nefrotoksyczne i neurotoksyczne. Toksyczne działanie cisplatyny mogą nasilać jednocześnie stosowane inne produkty lecznicze o szkodliwym działaniu na wymienione narządy i układy. Działanie nefrotoksyczne Cisplatyna powoduje ciężkie, kumulacyjne działanie nefrotoksyczne, które mogą nasilić antybiotyki aminoglikozydowe. Nefrotoksyczne działanie cisplatyny można zminimalizować zapewniając wydalanie moczu w ilości co najmniej 100 ml na godzinę.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Odpowiednią diurezę można uzyskać przez właściwe nawodnienie pacjenta przed podaniem cisplatyny (podanie dożylne 2 litrów odpowiedniego płynu) i po zakończeniu infuzji cisplatyny (zaleca się podanie w ciągu doby płynu w ilości 2500 ml/m2 pc.). Jeśli znaczące nawodnienie nie wystarcza do utrzymania odpowiedniego wydalania moczu, można zastosować diurezę osmotyczną (np. podać mannitol). Neuropatie Opisywano przypadki ciężkich neuropatii. Neuropatie mogą być nieodwracalne i mogą objawiać się parestezją, zniesieniem odruchów i utratą czucia głębokiego oraz drżeniem. Notowano również zaburzenia funkcji motorycznych. Należy regularnie przeprowadzać badanie neurologiczne. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z neuropatią obwodową niewywołaną cisplatyną oraz chorzy z ostrym zakażeniem bakteryjnym lub wirusowym. Działanie ototoksyczne U około 31% pacjentów otrzymujących cisplatynę w pojedynczej dawce 50 mg/m2 pc.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
obserwowano działanie ototoksyczne, objawiające się szumem w uszach i (lub) utratą słuchu w zakresie dźwięków o wysokiej częstotliwości (od 4000 do 8000 Hz). Sporadycznie może występować osłabiona zdolność słyszenia mowy. Działanie ototoksyczne może być silniejsze u dzieci leczonych cisplatyną. Utrata słuchu może być jednostronna lub obustronna; występuje częściej i z większym nasileniem po wielokrotnym dawkowaniu. Jednak głuchotę odnotowuje się rzadko po podaniu początkowej dawki cisplatyny. Ototoksyczność może być nasilona przez napromienianie czaszki zastosowane przed lub w trakcie podawania cisplatyny i może mieć związek z maksymalnym stężeniem cisplatyny w osoczu. Nie wiadomo, czy ototoksyczne działanie cisplatyny jest odwracalne. Przed rozpoczęciem stosowania cisplatyny i przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy wykonać badanie audiometryczne. Notowano również toksyczność dla narządu przedsionkowego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość Podobnie jak podczas stosowania innych produktów leczniczych zawierających związki platyny, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości, w większości przypadków podczas perfuzji. Konieczne jest wtedy przerwanie infuzji i zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego. Podczas stosowania wszystkich związków platyny notowano reakcje krzyżowe, czasami zakończone zgonem (patrz punkty 4.3 i 4.8). Czynność wątroby i parametry hematologiczne Należy regularnie kontrolować parametry hematologiczne i wartości wskaźników czynności wątroby. Możliwe działanie rakotwórcze W rzadkich przypadkach wystąpienie ostrej białaczki u ludzi zbiegało się ze stosowaniem cisplatyny, co na ogół wiązało się z zastosowaniem innych środków wywołujących białaczkę. Reakcje w miejscu podania Podczas podawania cisplatyny mogą wystąpić reakcje w miejscu infuzji.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na możliwość wynaczynienia, w trakcie infuzji zaleca się uważne kontrolowanie, czy w miejscu wkłucia nie nastąpiło przesączanie leku. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję cisplatyny. Nie należy usuwać igły. Należy usunąć z tkanki wynaczyniony roztwór cisplatyny przez aspirację i przepłukać 0,9% roztworem chlorku sodu (jeśli zastosowano roztwór cisplatyny o stężeniu większym niż zalecane), patrz punkt 6.6. Ostrzeżenie Działanie toksyczne tego cytostatyku jest znacznie większe niż związane zwykle ze stosowaniem chemioterapii przeciwnowotworowej. Dowiedziono, że cisplatyna ma działanie ototoksyczne, nefrotoksyczne i neurotoksyczne o charakterze kumulacyjnym. Toksyczne działanie na nerki ma przede wszystkim charakter kumulacyjny, jest ciężkie i wymaga stosowania szczególnych środków ostrożności podczas leczenia cisplatyną (patrz punkty 4.2 i 4.8). Po podaniu cisplatyny często występują nudności, wymioty i biegunka (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów ustępują one po 24 godzinach, zaś lżejsze nudności i jadłowstręt mogą utrzymywać się do tygodnia po podaniu cisplatyny. Nudności i wymioty mogą być silne i wymagają odpowiedniego leczenia przeciwwymiotnego. Profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych może skutecznie złagodzić nudności i wymioty albo zapobiec ich wystąpieniu. Należy wyrównać niedobór płynów spowodowany przez wymioty i biegunkę. Należy ściśle nadzorować stan pacjenta w odniesieniu do działania ototoksycznego, zahamowania czynności szpiku kostnego i reakcji anafilaktycznych (patrz punkt 4.8). Wykazano mutagenne działanie cisplatyny. Może ona również zaburzać płodność. Podczas długotrwałego stosowania cisplatyny należy pamiętać o wykazanym działaniu rakotwórczym innych leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu do podania dożylnego Podobnie, jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych produktów leczniczych, podczas postępowania z roztworem cisplatyny zasadnicze znaczenie ma zachowanie środków ostrożności.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nieumyślny kontakt produktu leczniczego ze skórą może spowodować jej uszkodzenie. Zaleca się używanie rękawiczek ochronnych. W razie kontaktu roztworu cisplatyny ze skórą lub błonami śluzowymi zaleca się dokładne przemycie ich wodą z mydłem. Podczas przygotowywania, podawania i usuwania produktu leczniczego należy przestrzegać zasad postępowania z lekami cytostatycznymi. Przed podaniem leku pacjentowi należy sprawdzić klarowność roztworu i brak w nim stałych cząstek. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni leczeni cisplatyną muszą stosować skuteczną antykoncepcję, aby zapobiec ciąży w czasie leczenia cisplatyną oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Jeśli kobieta lub mężczyzna planuje posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia, lekarz zaleci konsultację genetyczną. Leczenie cisplatyną może spowodować bezpłodność, dlatego przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia nasienia.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu w 1 ml koncentratu. Produkt leczniczy zawiera 35,4 mg sodu w fiolce 10 ml, co odpowiada 1,77% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 70,8 mg sodu w fiolce 20 ml, co odpowiada 3,54% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 177 mg sodu w fiolce 50 ml, co odpowiada 8,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 354 mg sodu w fiolce 100 ml, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje o działaniu nefrotoksycznym Jednoczesne podawanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym (tj. cefalosporyny, antybiotyki aminoglikozydowe, amfoterycyna B lub środki kontrastujące) lub ototoksycznych (tj. antybiotyki aminoglikozydowe) nasila toksyczne działanie cisplatyny na nerki. Zarówno podczas, jak i po leczeniu cisplatyną zaleca się zachowanie ostrożności wobec substancji wydalanych głównie przez nerki, np. takich leków cytostatycznych, jak bleomycyna i metotreksat, ze względu na możliwość zmniejszonego wydalania przez nerki. Nefrotoksyczność spowodowaną cisplatyną może nasilić jednoczesne stosowanie produktów leczniczych obniżających ciśnienie, zawierających furosemid, hydralazynę, diazoksyd i propranolol. Toksyczne działanie ifosfamidu może być większe podczas stosowania z cisplatyną lub stosowania u pacjentów uprzednio leczonych cisplatyną.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne stosowanie ifosfamidu powoduje zwiększone wydalanie białka. W kilku przypadkach obserwowano zmniejszenie stężenia litu we krwi po leczeniu cisplatyną podawaną w skojarzeniu z bleomycyną i etopozydem. Z tego względu zaleca się monitorowanie stężenia litu. Substancje o działaniu ototoksycznym Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu ototoksycznym (tj. antybiotyki aminoglikozydowe, diuretyki pętlowe) nasila toksyczny wpływ cisplatyny na słuch. Z wyjątkiem pacjentów otrzymujących dawki cisplatyny większe niż 60 mg/m2 pc., u których wydalanie moczu jest mniejsze niż 1000 ml w ciągu 24 godzin, nie należy stosować diurezy wymuszonej za pomocą pętlowych leków moczopędnych ze względu na możliwość uszkodzenia nerek i wystąpienia ototoksyczności. Ifosfamid (który podawany w monoterapii nie ma działania ototoksycznego) może nasilać ubytki słuchu wywołane przez cisplatynę.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Interakcje
Atenuowane żywe szczepionki Podawanie szczepionki przeciwko żółtej febrze jest ściśle przeciwwskazane z powodu ryzyka zakończonego zgonem układowego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Ze względu na ryzyko uogólnionej choroby zaleca się stosowanie inaktywowanej szczepionki, jeśli jest dostępna. W ciągu trzech miesięcy od zakończenia leczenia cisplatyną nie należy podawać żywych szczepionek wirusowych. Doustne leki przeciwzakrzepowe W związku ze znacznymi różnicami międzyosobniczymi w krzepliwości krwi podczas choroby nowotworowej i możliwością interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i lekami stosowanymi w chemioterapii, należy regularnie monitorować czas protrombinowy (współczynnik INR). Leki przeciwhistaminowe, fenotiazyny i inne Jednoczesne zastosowanie cisplatyny i leków przeciwhistaminowych, buklizyny, cyklizyny, loksapiny, meklozyny, fenotiazyn, tioksantenów lub trimetobenzamidów może maskować objawy ototoksyczności (takie jak zawroty głowy i szum w uszach).
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Interakcje
Leki przeciwdrgawkowe Podczas leczenia cisplatyną stężenie leków przeciwdrgawkowych w surowicy może pozostawać poniżej zakresu terapeutycznego. Cisplatyna może hamować wchłanianie jednocześnie stosowanej fenytoiny, prowadząc do osłabienia kontroli napadów drgawkowych. Rozpoczęcie nowej terapii przeciwpadaczkowej podczas leczenia cisplatyną jest bezwzględnie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie pirydoksyny i altretaminy W randomizowanym badaniu u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika jednoczesne podawanie pirydoksyny i altretaminy (heksametylomelaminy) oraz cisplatyny ujemnie wpływało na czas uzyskania odpowiedzi na leczenie. Paklitaksel Podawanie cisplatyny przed infuzją paklitakselu może spowodować zmniejszenie klirensu paklitakselu o 33%, co może nasilić działanie neurotoksyczne. Inne Jednoczesne stosowanie leków hamujących czynność szpiku kostnego lub napromieniania nasila mielosupresyjne działanie cisplatyny.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Interakcje
Ponieważ cisplatyna zwiększa stężenie kwasu moczowego w surowicy, podczas jednoczesnego stosowania z cisplatyną konieczne może być dostosowanie dawki allopurynolu, kolchicyny, probenecydu lub sulfinpirazonu. W klinicznym badaniu u pacjentów z przerzutami nowotworu lub zaawansowaną postacią nowotworu docetaksel stosowany jednocześnie z cisplatyną powodował cięższe, zależne od dawki działania neurotoksyczne (zaburzenia czuciowe) niż wtedy, gdy stosowany był w porównywalnych dawkach w monoterapii. Cisplatyna podawana jednocześnie z bleomycyną i winblastyną może spowodować wystąpienie objawu Raynauda. Czynniki chelatujące, jak penicylamina, mogą osłabiać skuteczność cisplatyny. Podczas jednoczesnego stosowania cisplatyny i cyklosporyny należy wziąć pod uwagę możliwość nadmiernej immunosupresji z ryzykiem limfoproliferacji.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Cisplatyna stosowana w okresie ciąży może być toksyczna dla płodu. Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania cisplatyny u kobiet w ciąży, ale na podstawie właściwości farmakologicznych należy spodziewać się możliwości rozwoju ciężkich wad wrodzonych. Z badań na zwierzętach wynika, że cisplatyna wykazuje toksyczny wpływ na reprodukcję oraz działanie rakotwórcze (patrz punkt 5.3). Cisplatyny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. W czasie stosowania cisplatyny i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Karmienie piersi? Cisplatyna przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią podczas leczenia jest przeciwwskazane. Wpływ na płodność Jeśli pacjenci planują potomstwo po zakończeniu leczenia, wskazana jest konsultacja genetyczna.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Leczenie cisplatyną może powodować nieodwracalną niepłodność, dlatego zaleca się, aby mężczyźni, którzy planują w przyszłości ojcostwo, uzyskali poradę dotyczącą możliwości zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem terapii.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu cisplatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszane działania niepożądane (np. nefrotoksyczność, wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i narządy zmysłów) mogą niekorzystnie wpływać na zdolność wykonywania tych czynności. Pacjenci, u których występują takie działania niepożądane (np. senność, wymioty), nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zależą od zastosowanej dawki i mogą się nasilać wraz z kumulacją dawki. Najczęściej (>10%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po podaniu cisplatyny były zaburzenia krwi i układu chłonnego (leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość), zaburzenia żołądka i jelit (jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka), zaburzenia ucha (zaburzenia słuchu), zaburzenia nerek i dróg moczowych (niewydolność nerek, hiperurykemia) oraz gorączka. U około 1/3 pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dawkę cisplatyny, zgłaszano ciężkie działanie toksyczne na nerki, szpik kostny i narząd słuchu. Wymienione działania są zazwyczaj zależne od podanej dawki i nasilają się wraz z dawką skumulowaną. Ototoksyczność może być cięższa u dzieci. Częstości działań niepożądanych: Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela działań niepożądanych (wg MedDRA) zgłaszanych podczas badań klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Posocznica Częstość nieznana: Zakażenia (powikłania zakaźne, u niektórych pacjentów zakończone zgonem) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Niewydolność szpiku kostnego, małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość Częstość nieznana: Dodatni odczyn Coombsa, niedokrwistość hemolityczna Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone Rzadko: Ostra białaczka Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Reakcje rzekomoanafilaktyczne (tj.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
obrzęk twarzy, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardia, niedociśnienie tętnicze) Rzadko: Immunosupresja Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana: Zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hiponatremia Niezbyt często: Hipomagnezemia Rzadko: Hipercholesterolemia Bardzo rzadko: Zwiększenie stężenia żelaza we krwi Częstość nieznana: Odwodnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, hipokalcemia, tężyczka Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: Drgawki, neuropatia obwodowa, leukoencefalopatia, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, utrata czynności życiowych mózgu (w tym jeden przypadek ciężkich powikłań mózgowo-naczyniowych, zapalenia tętnic mózgu, zamknięcia tętnicy szyjnej, encefalopatii) Częstość nieznana: Incydent mózgowo-naczyniowy, udar krwotoczny, udar niedokrwienny, brak odczuwania smaku, zapalenie tętnic mózgowych, objaw Lhermitte’a, mielopatia, neuropatia autonomiczna Zaburzenia oka Częstość nieznana: Niewyraźne widzenie, nabyta ślepota barw, ślepota korowa, zapalenie nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, pigmentacja siatkówki, zaburzenia poruszania oczami Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Ototoksyczność Częstość nieznana: Szum w uszach, głuchota, zaburzenia przedsionkowe z zawrotami głowy Zaburzenia serca Często: Zaburzenia rytmu serca, bradykardia, tachykardia i inne zmiany w EKG (np.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
zmiany odcinka ST, objawy niedokrwienia) Rzadko: Zawał mięśnia sercowego, nadciśnienie tętnicze Bardzo rzadko: Zatrzymanie czynności serca Częstość nieznana: Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Często: Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Częstość nieznana: Mikroangiopatia zakrzepowa (z zespołem hemolityczno-mocznicowym), choroba Raynauda Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: Metaliczny osad na dziąsłach Rzadko: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Częstość nieznana: Wymioty, nudności, jadłowstręt, czkawka, biegunka, ból żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie stężenia albuminy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Zatorowość płucna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Wysypka, łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana: Skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: Ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek (w tym zwiększenie stężenia azotu mocznikowego, kreatyniny, kwasu moczowego i (lub) zmniejszenie klirensu kreatyniny), zaburzenia kanalikowe Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Zaburzenia spermatogenezy i owulacji, bolesna ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Gorączka Częstość nieznana: Astenia, złe samopoczucie, wynaczynienie w miejscu podania (z miejscowym uszkodzeniem tkanek miękkich, w tym z zapaleniem tkanki łącznej, zwłóknieniem i martwicą, bólem, obrzękiem i rumieniem) 6.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Po zastosowaniu chemioterapii wielolekowej, po której podawano cisplatynę, opisano jeden przypadek jednostronnego pozagałkowego zapalenia nerwu wzrokowego z utratą ostrości widzenia. 7 Zaburzenia słuchu wykazano u około 31% pacjentów leczonych cisplatyną w dawce 50 mg/m2 pc. Działanie nasila się wraz z dawką skumulowaną, może być nieodwracalne i czasem ograniczone do jednego ucha. Ototoksyczność objawia się szumami usznymi i (lub) zaburzeniami słyszenia dźwięków o wyższych częstotliwościach (4000-8000 Hz). Zaburzenia słyszenia dźwięków o częstotliwościach 250-2000 Hz (prawidłowy zakres słyszenia) notowano u 10-15% pacjentów. Napromienianie czaszki przed lub w trakcie podawania cisplatyny zwiększa ryzyko utraty słuchu. 8 Nadciśnienie tętnicze i zawał mięśnia sercowego może wystąpić nawet w ciągu kilku lat po zakończeniu chemioterapii.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
9 Zaburzenia naczyniowe (niedokrwienie mózgowe lub wieńcowe, zaburzenia krążenia obwodowego związane z zespołem Raynauda) były wiązane z chemioterapią zawierającą cisplatynę. 10 Jadłowstręt, nudności, wymioty, bóle żołądka i biegunka występują często między 1. i 4. godziną po podaniu cisplatyny. Objawy te ustępują u większości pacjentów po 24 godzinach. Lżejsze nudności i jadłowstręt mogą utrzymywać się do 7 dni po leczeniu. 11 Niewielkie i odwracalne zaburzenia czynności nerek mogą wystąpić po podaniu dawki pośredniej (20 – < 50 mg/m2). Podanie pojedynczej dużej dawki (50-120 mg/m2) lub ponowne podanie cisplatyny w ciągu doby może spowodować niewydolność nerek z martwicą kanalików, ujawniającą się jako mocznica lub bezmocz. Niewydolność nerek może być nieodwracalna. Nefrotoksyczność ma charakter kumulacyjny i może wystąpić po 2-3 dniach lub 2 tygodniach po zastosowaniu pierwszej dawki cisplatyny. Może się zwiększyć stężenie kreatyniny i mocznika.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Wymuszona diureza przez nawodnienie lub przez nawodnienie i podanie leku moczopędnego przed i po podaniu cisplatyny zmniejsza ryzyko nefrotoksyczności. Nefrotoksyczność obserwowano u 28-36% pacjentów bez odpowiedniego nawodnienia po podaniu pojedynczej dawki cisplatyny 50 mg/m2. Hiperurykemię związaną z nefrotoksycznością notowano u 25-30% pacjentów. Hiperurykemia występuje bezobjawowo lub jako dna moczanowa. Czynnikami sprzyjającymi nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną należy hiperurykemia i hiperalbuminemia.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Należy zachować ostrożność, aby nie dopuścić do nieumyślnego przedawkowania. Ostre przedawkowanie cisplatyny może spowodować niewydolność nerek, niewydolność wątroby, głuchotę, działanie toksyczne na oczy (w tym odwarstwienie siatkówki), znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, oporne na leczenie nudności i wymioty i (lub) zapalenie nerwów. Przedawkowanie może zakończyć się zgonem. Przedawkowanie leku może spowodować nasilenie opisanych wyżej działań toksycznych. Odpowiednie nawodnienie i diureza osmotyczna zastosowane bezpośrednio po przedawkowaniu mogą przyczynić się do zmniejszenia toksyczności cisplatyny. Przedawkowanie cisplatyny (>200 mg/m2 pc.), może wywierać bezpośredni wpływ na ośrodek oddechowy w wyniku przenikania cisplatyny przez barierę krew-mózg, co z kolei może spowodować zaburzenia oddychania prowadzące do zgonu oraz zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. Nie ma specyficznej odtrutki w przypadku przedawkowania cisplatyny.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Przedawkowanie
Hemodializa, nawet rozpoczęta w 4 godziny od przedawkowania, ma niewielki wpływ na usunięcie cisplatyny z organizmu ze względu na jej silne i szybkie wiązanie z białkami. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, związki platyny Kod ATC: L01XA01 Cisplatyna [cis- diaminodichloroplatyna(II)] jest związkiem nieorganicznym zawierającym metal ciężki. Cisplatyna hamuje syntezę DNA przez tworzenie wiązań krzyżowych w obrębie i pomiędzy nićmi DNA. W mniejszym stopniu hamuje syntezę białka i RNA. Mimo że podstawowym działaniem cisplatyny zdaje się być zahamowanie syntezy DNA, na aktywność przeciwnowotworową składają się również inne działania leku, takie jak wzmocnienie immunogenności nowotworu. Działanie onkolityczne cisplatyny może być porównane z działaniem czynników alkilujących. Cisplatyna posiada także właściwości immunosupresyjne, uwrażliwiające na napromienianie i działanie przeciwbakteryjne. Wydaje się, że działanie cisplatyny nie zależy od cyklu komórkowego. Cytotoksyczne działanie cisplatyny wynika z wiązania ze wszystkimi zasadami DNA, z przewagą wiązań w pozycji N-7 guaniny i adenozyny.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym cisplatyna ulega szybkiej dystrybucji do wszystkich tkanek. Po podaniu dawek od 20 do 120 mg/m2 pc. największe stężenia stwierdza się w wątrobie, gruczole krokowym i nerkach, nieco mniejsze w pęcherzu moczowym, mięśniach, jądrach, trzustce i śledzionie, a najmniejsze w jelitach, nadnerczach, sercu, płucach, mózgu i móżdżku. Więcej niż 90% całkowitej cisplatyny w osoczu wiąże się z białkami w ciągu dwóch godzin po podaniu. Proces ten może być nieodwracalny. Frakcja związana z białkami nie wykazuje aktywności przeciwnowotworowej. Farmakokinetyka cisplatyny jest nieliniowa. Cisplatyna przekształcana jest w nieenzymatycznym procesie do jednego lub więcej metabolitów. Po dożylnym podaniu w bolusie dawki od 50 do 100 mg/m2 pc. eliminacja cisplatyny z osocza przebiega dwufazowo. U ludzi odnotowano następujące okresy półtrwania: t0,5 dystrybucji: 10 do 60 minut; t0,5 końcowej fazy eliminacji: około 2 do 5 dni.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W wyniku znacznego wiązania całkowitej zawartości platyny z białkiem, faza eliminacji wydłuża się lub jest niecałkowita, a łączne wydalanie w moczu w okresie 84-120 godzin wynosi od 27 do 45% podanej dawki. W wyniku wydłużonej infuzji większa część dawki wydalana jest w moczu. Wydalanie z kałem jest minimalne, a w pęcherzyku żółciowym i jelicie grubym wykrywane są niewielkie ilości cisplatyny. W przypadku zaburzenia czynności nerek okres półtrwania wydłuża się, co teoretycznie może również wystąpić w przypadku wodobrzusza spowodowanego dużą zdolnością cisplatyny do wiązania z białkami.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po dawkowaniu wielokrotnym Badania toksyczności przewlekłej wskazują na zaburzenia czynności nerek, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zaburzenia żołądka i jelit oraz ototoksyczność. Genotoksyczność i rakotwórczość Cisplatyna wykazuje działanie mutagenne w szeregu testów in vitro i in vivo (testy z zastosowaniem bakterii i uszkodzenia chromosomów w hodowlach komórek i tkanek zwierzęcych). Długotrwałe badania na myszach i szczurach dowiodły działania teratogennego i rakotwórczego cisplatyny. Toksyczny wpływ na reprodukcję Zahamowanie czynności gruczołów płciowych objawiające się brakiem miesiączki lub azoospermią (które mogą być nieodwracalne), powodujące całkowitą niepłodność. Z badań na szczurach wynika, że ekspozycja na działanie leku w czasie ciąży powoduje powstawanie nowotworów u dorosłego potomstwa.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy i szczurów cisplatyna wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne, a u obu gatunków odnotowano występowanie wad rozwojowych. Cisplatynę wykryto w mleku badanych zwierząt.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny rozcieńczony Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Cisplatyna wchodzi w reakcję z glinem, w wyniku czego powstaje czarny osad platyny. Z tego względu konieczne jest unikanie urządzeń zawierających części aluminiowe (zestawy do infuzji dożylnej, igły, cewniki, strzykawki), które mogą mieć kontakt z cisplatyną. Nie mieszać produktu leczniczego Cisplatin-Ebewe z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Koncentratu cisplatyny 1 mg/ml nie należy rozcieńczać samym 5% roztworem glukozy lub samym 5% roztworem mannitolu, lecz tylko mieszaniną zawierającą dodatkowo chlorek sodu, jak podano w punkcie 6.6. Przeciwutleniacze (takie jak pirosiarczyn), wodorowęglany (wodorowęglan sodu), siarczany, fluorouracyl i paklitaksel mogą inaktywować cisplatynę w zestawach do infuzji. 6.3 Okres ważności Fiolki przed otwarciem: 2 lata.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Fiolki po otwarciu, przed rozcieńczeniem: Koncentrat pobrać z fiolki bezpośrednio przed użyciem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie za warunki i czas przechowywania pozostałego w fiolce produktu odpowiedzialność ponosi użytkownik. Wykazano, że produkt przechowywany w temperaturze poniżej 25°C (niezależnie od dostępu światła) zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną do 28 dni, jeśli pobrania dokonano w kontrolowanych, walidowanych warunkach z zachowaniem aseptyki. Po rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu odpowiedzialność ponosi użytkownik. Roztwór może być przechowywany nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, bez dostępu światła, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, walidowanych warunkach z zachowaniem aseptyki.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wykazano, że roztwór w stężeniu 0,1 mg/ml rozcieńczony 0,9% roztworem NaCl lub 0,9% roztworem NaCl i 5% roztworem glukozy, w temperaturze poniżej 25°C i bez dostępu światła zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną do 28 dni. Na stabilność roztworu cisplatyny mają wpływ jony chlorkowe, dlatego stężenie chlorku sodu zastosowanego do rozcieńczenia musi być nie mniejsze niż 0,45%. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła oranżowego (typu I) z korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem w tekturowym pudełku. Jedna fiolka zawiera 10 ml, 20 ml, 50 ml lub 100 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Fiolki mogą być umieszczone w przezroczystych pojemnikach z tworzywa sztucznego (np. ONKO-Safe lub Sleeving). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Cisplatin-Ebewe koncentrat należy rozcieńczyć przed zastosowaniem. Podczas sporządzania roztworu do infuzji należy unikać kontaktu cisplatyny z jakimikolwiek urządzeniami aluminiowymi (zestawy do infuzji, igły, cewniki, strzykawki), patrz punkt 6.2. Przygotowanie roztworu do infuzji musi odbywać się w warunkach jałowych. Odtworzenie koncentratu, rozcieńczanie roztworu i dalsze postępowanie powinno odbywać się w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych. Do rozcieńczenia koncentratu należy użyć jednego z następujących roztworów: 0,9% roztwór chlorku sodu, mieszanina 0,9% roztworu chlorku sodu z 5% roztworem glukozy (1:1) (w wyniku czego powstaje roztwór zawierający 0,45% chlorku sodu i 2,5% glukozy).
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli nie jest możliwe nawodnienie pacjenta przed zastosowaniem cisplatyny, koncentrat można rozcieńczyć stosując mieszaninę 0,9% roztworu chlorku sodu i 5% roztworu mannitolu (1:1) (w wyniku czego powstaje roztwór zawierający: 0,45% chlorku sodu i 2,5% mannitolu). Przygotowywanie roztworu cisplatyny do infuzji wymaganą ilość (dawkę) koncentratu cisplatyny o stężeniu 1 mg/ml, wyliczoną zgodnie z instrukcją przedstawioną w punkcie 4.2, należy rozcieńczyć 1-2 litrami jednego z wyżej wymienionych roztworów. Przygotowany roztwór należy podawać wyłącznie w postaci infuzji dożylnej (patrz punkt 4.2). Należy podawać wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór, który nie zawiera żadnych widocznych cząstek. Leki cytotoksyczne mogą być przygotowywane jedynie przez odpowiednio wyszkolony personel, posiadający wiedzę o stosowanych produktach oraz w warunkach zapewniających jego właściwe przygotowanie i podanie.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Podobnie jak w przypadku innych środków cytotoksycznych, podczas postępowania z cisplatyną konieczne jest zachowanie największej ostrożności: wymagane jest używanie rękawiczek, maski na twarz i odzieży ochronnej. Jeśli to możliwe, wszelkie czynności z cisplatyną należy wykonywać pod wyciągiem. Trzeba unikać kontaktu ze skórą i (lub) błonami śluzowymi. Kobiety w ciąży nie powinny pracować z cisplatyną. Kontakt ze skórą: spłukać dużą ilością wody; w razie uczucia pieczenia posmarować maścią (uwaga: u niektórych osób wrażliwych na platynę mogą wystąpić reakcje skórne). Rozlany roztwór należy zetrzeć (po uprzednim nałożeniu rękawiczek) przeznaczoną wyłącznie do tego celu gąbką. Następnie powierzchnię należy zmyć dwukrotnie wodą. Roztwór wraz z gąbkami należy umieścić w plastikowym worku i zakleić. W przypadku rozlania roztworu, wszystkie materiały, które miały kontakt z cisplatyną, należy przechowywać i zniszczyć zgodnie z lokalną procedurą regulującą utylizację preparatów cytotoksycznych.
CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Carboplatin Pfizer, 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 10 mg karboplatyny (Carboplatinum). Fiolka 5 ml zawiera 50 mg karboplatyny. Fiolka 15 ml zawiera 150 mg karboplatyny. Fiolka 45 ml zawiera 450 mg karboplatyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty roztwór, bezbarwny lub jasnożółty bez widocznych cząstek.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania zaawansowany rak jajnika (w tym leczenie drugiego rzutu u pacjentek, które wcześniej otrzymywały schematy leczenia zawierające cisplatynę), drobnokomórkowy rak płuca.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Karboplatynę należy podawać wyłącznie dożylnie (iv.). Karboplatynę można podawać w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami przeciwnowotworowymi. Zalecana dawka karboplatyny u uprzednio nieleczonych dorosłych pacjentów, z prawidłową czynnością nerek wynosi 400 mg/m2 pc., podana w pojedynczej dawce we wlewie dożylnym trwającym od 15 do 60 minut. Leczenia nie należy powtarzać wcześniej niż po upływie czterech tygodni od poprzedniego kursu leczenia i (lub) dopóki liczba neutrofili nie wyniesie co najmniej 2 000 komórek/mm3, a liczba płytek krwi co najmniej 100 000 komórek/mm3. U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak uprzednie leczenie o działaniu mielosupresyjnym, radioterapia, zaawansowany wiek lub niski stopień sprawności pacjenta (punktacja 2-4 wg skali ECOG-Zubrod lub poniżej 80 wg skali Karnofsky’ego), zaleca się zmniejszenie początkowej dawki o 20–25%.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
W celu dostosowania dawkowania w kolejnych kursach leczenia zaleca się określenie najniższych wartości wyników morfologii krwi (nadir) przez wykonywanie cotygodniowych oznaczeń w trakcie początkowych kursów leczenia karboplatyną. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na to, że karboplatyna jest wydalana przez nerki i ma działanie nefrotoksyczne, optymalne dawkowanie powinno być ustalone na podstawie częstych kontroli parametrów hematologicznych i parametrów czynności nerek. Zalecane dawkowanie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek jest uzależnione od wartości klirensu kreatyniny i powinno być obliczane według wzoru Calverta. Początkowa dawka karboplatyny jest obliczana przy pomocy wzoru Calverta, opartego na wyjściowej ocenie czynności nerek i docelowym AUC: Dawka (mg) = docelowa wartość AUC (mg/ml × min) x [GFR (ml/min) + 25] Docelowa wartość AUC 5-7 mg/ml × min karboplatyna w monoterapii wcześniej nieleczony Docelowa wartość AUC 4-6 mg/ml × min karboplatyna w monoterapii wcześniej leczony Docelowa wartość AUC 4-6 mg/ml × min karboplatyna + cyklofosfamid wcześniej nieleczony Uwaga: Dawka obliczana przy pomocy wzoru Calverta jest podana w mg, a nie w mg/m2 pc.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Brak dostatecznej ilości danych dotyczących stosowania karboplatyny u pacjentów z klirensem kreatyniny o wartości 15 ml/min lub mniejszym, aby zalecić leczenie. Wszystkie powyżej wymienione zalecenia dawkowania dotyczą początkowego kursu leczenia. Dawkowanie w kolejnych kursach leczenia należy dostosować do tolerancji pacjenta i do akceptowalnego poziomu mielosupresji. Zaburzenia czynności szpiku W celu dostosowania dawki zaleca się określanie największego spadku parametrów hematologicznych podczas leczenia karboplatyną. W przypadku pacjentów, u których wystąpi umiarkowana lub nasilona toksyczność hematologiczna, należy rozważyć zredukowanie dawki o 25% lub przerwanie leczenia – zarówno w monoterapii, jak i w schematach leczenia skojarzonego. Leczenie skojarzone Karboplatyna jest stosowana w skojarzeniu z innymi produktami przeciwnowotworowymi, w dawkowaniu zależnym od wybranego schematu leczenia.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Dawkowanie należy modyfikować w zależności od przyjętego schematu leczenia oraz wyników badań laboratoryjnych krwi. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat konieczne jest dostosowanie dawki karboplatyny do ogólnego stanu pacjenta, zarówno podczas pierwszego kursu leczenia, jak i w kolejnych kursach. Dzieci i młodzież Ze względu na brak dostatecznej ilości danych nie jest możliwe ustalenie dawkowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Do przygotowania lub podawania karboplatyny nie należy używać igieł oraz zestawów do wlewów dożylnych zawierających części z aluminium, które mogą wchodzić w kontakt z karboplatyną. Aluminium reaguje z karboplatyną powodując strącanie osadu i (lub) utratę mocy produktu. Należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa dotyczących niebezpiecznych substancji podczas przygotowywania lub podawania karboplatyny.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Produkt może być przygotowany do podania jedynie przez przeszkolony personel, zaopatrzony w rękawice ochronne, maskę ochronną i strój ochronny. Karboplatynę, roztwór do wstrzykiwań 10 mg/ml, można rozcieńczać bezpośrednio przed podaniem w wodzie do wstrzykiwań, w 0,9% roztworze chlorku sodu lub w 5% roztworze glukozy w celu sporządzenia roztworu do krótkotrwałego wlewu dożylnego o końcowych stężeniach tak niskich jak 0,5 mg/ml. Zaleca się, aby nie rozcieńczać karboplatyny w 0,9% roztworze chlorku sodu w przypadku długotrwałego wlewu dożylnego (patrz punkt 6.6). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem oraz sposobu postępowania w razie przypadkowego rozlania produktu, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Karboplatyna jest przeciwwskazana: u pacjentów z nadwrażliwością na karboplatynę lub którtąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 oraz z nadwrażliwością na inne związki zawierające platynę, u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek rozpoznaną przed rozpoczęciem terapii, u pacjentów z ciężką mielosupresją, podczas jednoczesnego podania ze szczepionką przeciw żółtej febrze (patrz punkt 4.5), u pacjentów z krwawieniem istotnym klinicznie, u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie karboplatyną powinno być prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach posiadających odpowiednie wyposażenie pozwalające na leczenie i (lub) profilaktykę ewentualnych powikłań. Karboplatyna powinna być podawana jedynie pod stałym nadzorem lekarzy doświadczonych w dziedzinie chemioterapii oraz jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko. Należy regularnie wykonywać badania krwi oraz czynności nerek i wątroby. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego lub nieprawidłowej czynności nerek lub wątroby. Działanie toksyczne na układ krwiotwórczy Leukopenia, neutropenia i małopłytkowość są zależne od dawki i ograniczają dawkę produktu. Należy często kontrolować morfologię krwi obwodowej podczas leczenia karboplatyną, a w przypadku wystąpienia działania toksycznego, do czasu powrotu do wartości prawidłowych. Nadir występuje w dniu 21.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
(mediana) u pacjentów otrzymujących karboplatynę w monoterapii i w dniu 15. (mediana) u pacjentów otrzymujących karboplatynę w leczeniu skojarzonym z innymi produktami przeciwnowotworowymi. Według ogólnej zasady, nie należy powtarzać podawania kolejnych kursów wstrzyknięć karboplatyny do czasu, gdy liczba leukocytów, neutrofili i płytek krwi powróci do wartości prawidłowych. Leczenia nie należy powtarzać wcześniej niż po upływie 4 tygodni od poprzedniego kursu leczenia i (lub) dopóki liczba neutrofili nie wyniesie co najmniej 2 000 komórek/mm3, a liczba płytek krwi co najmniej 100 000 komórek/mm3. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość występuje często i kumuluje się. Bardzo rzadko konieczna jest transfuzja krwi. U pacjentów leczonych karboplatyną notowano niedokrwistość hemolityczną z występowaniem polekowych przeciwciał odpornościowych. Może to prowadzić do zgonu.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nasilenie mielosupresji jest większe u pacjentów uprzednio otrzymujących chemioterapię (zwłaszcza cisplatynę) i (lub) z zaburzeniami czynności nerek. W tych grupach pacjentów należy odpowiednio zmniejszyć dawkę początkową karboplatyny (patrz punkt 4.2) i ściśle monitorować parametry krwi pomiędzy kursami. Działanie mielosupresyjne może być addytywne do działań wynikających z chemioterapii skojarzonej. Pacjenci z ciężką i utrzymującą się mielosupresją są w grupie wysokiego ryzyka powikłań w postaci zakażeń, w tym zgonu (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia powikłań, karboplatynę należy odstawić. Zespół hemolityczno-mocznicowy Jest działaniem niepożądanym zagrażającym życiu. Karboplatynę należy odstawić w przypadku wystąpienia pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak nagłe zmniejszenie stężenia hemoglobiny z jednoczesnym wystąpieniem małopłytkowości, zwiększeniem stężenia bilirubiny w surowicy, kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego we krwi lub dehydrogenazy mleczanowej (LDH).
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niewydolność nerek może być nieodwracalna po zakończeniu terapii i mogą być konieczne dializy. Wtórna białaczka Przypadki ostrej białaczki promielocytowej i zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukemia, AML) notowano po upływie kilku lat od zakończenia leczenia karboplatyną lub innych terapii przeciwnowotworowych. Leczenie ciężkiej toksyczności hematologicznej może składać się z leczenia podtrzymującego: podawania leków stosowanych w zakażeniach, które są powikłaniami występujących stanów klinicznych, przetoczenia produktów krwiopochodnych, autologicznego przeszczepienia szpiku, przeszczepu obwodowych komórek macierzystych oraz zastosowania leków hematopoetycznych. Choroba wątroby i dróg żółciowych Odnotowano przypadki choroby zarostowej żył wątrobowych (zespołu niedrożności zatokowej wątroby), przy czym niektóre z nich były śmiertelne.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się obserwowanie, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe zaburzeń czynności wątroby lub nadciśnienia wrotnego, niewynikające w oczywisty sposób z przerzutów do wątroby. Nefrotoksyczność Karboplatyna jest wydalana głównie z moczem, w związku z czym, u pacjentów otrzymujących produkt należy monitorować czynność nerek. Mimo działania nefrotoksycznego na ogół nie jest konieczne zmniejszenie dawki. W przeciwieństwie do terapii cisplatyną, nie jest wymagane stosowanie nawadniania przed leczeniem i po leczeniu, chociaż u niektórych pacjentów może wystąpić spadek klirensu kreatyniny. W grupie pacjentów z uszkodzeniem nerek w wyniku wcześniejszej chemioterapii częściej zdarzają się zaburzenia czynności nerek po karboplatynie. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wpływ karboplatyny na system krwiotwórczy jest bardziej nasilony i trwa dłużej niż w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W tej grupie ryzyka leczenie karboplatyną należy prowadzić szczególnie ostrożnie (patrz punkt 4.2). Neurotoksyczność (obwodowy układ nerwowy) Chociaż obwodowa toksyczność neurologiczna występuje zazwyczaj często, jest łagodna i ogranicza się do parestezji i zmniejszenia głębokich odruchów ścięgnistych, to jej częstość zwiększa się u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i (lub) u pacjentów uprzednio leczonych cisplatyną. Należy regularnie monitorować pacjentów i przeprowadzać badania neurologiczne. Ośrodkowy układ nerwowy/ słuch i wzrok Podczas leczenia karboplatyną wskazane jest rutynowe badanie neurologiczne, szczególnie u pacjentów uprzednio leczonych cisplatyną oraz u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Karboplatyna może powodować skumulowaną ototoksyczność. Przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia lub w przypadku wystąpienia objawów pogorszenia słuchu należy wykonywać badania słuchu.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Klinicznie istotne pogorszenie słuchu może wymagać modyfikacji dawki lub odstawienia produktu. Ryzyko ototoksyczności może być zwiększone przez jednoczesne podawanie innych leków ototoksycznych (np. aminoglikozydów) (patrz punkt 4.5). W grupie dzieci i młodzieży zgłaszano przypadki utraty słuchu z opóźnionym wystąpieniem. Zaleca się długoterminowe badania słuchu po zakończeniu leczenia w tej populacji pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, po podaniu karboplatyny w dawkach większych niż zalecane zgłaszano zaburzenia widzenia, w tym utratę wzroku. W ciągu kilku tygodni od zaprzestania stosowania dużych dawek następuje całkowite odzyskanie wzroku lub w znacznej części. Mutagenność i karcynogenność Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że karboplatyna ma działanie mutagenne i teratogenne. Nie potwierdzono natomiast karcynogennego wpływu karboplatyny, jednakże związki o podobnym mechanizmie działania do karboplatyny wykazują ten wpływ. Zespół rozpadu guza (ang.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
tumour lysis syndrome, TLS) W obserwacjach po wprowadzeniu leku do obrotu notowano przypadki zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) u pacjentów po zastosowaniu karboplatyny w monoterapii lub w połączeniu z innymi chemioterapeutykami. Pacjentów w grupie wysokiego ryzyka TLS, np. pacjentów ze zwiększoną proliferacją guza i wysoką podatnością na działanie środków cytotoksycznych, należy dokładnie obserwować oraz zastosować odpowiednie środki ostrożności. Reakcje nadwrażliwości Podobnie jak w przypadku innych związków mających postać kompleksu platyny, w trakcie perfuzji bardzo często mogą wystąpić reakcje alergiczne na karboplatynę, wymagające przerwania perfuzji i zastosowania odpowiedniego leczenia objawowego. Pacjentów otrzymujących karboplatynę należy monitorować w kierunku potencjalnych reakcji rzekomoanafilaktycznych, jak też powinny być łatwo dostępne urządzenia i produkty do leczenia takich reakcji (np.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
leki przeciwhistaminowe, glikokortykosteroidy, epinefryna, tlen). Dla wszystkich związków platyny zgłaszano reakcje krzyżowe, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkty 4.3 i 4.8). Notowano przypadki reakcji nadwrażliwości, prowadzące do zespołu Kounisa (ostrego skurczu tętnic wieńcowych w przebiegu reakcji alergicznej, co może spowodować zawał mięśnia sercowego, patrz punkt 4.8). Zespół Kounisa może występować u pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka lub bez nich, a objawy tego zespołu są powiązane z reakcjami alergicznymi wraz z jednoczesnymi objawami kardiologicznymi lub występować samodzielnie. Skurcz naczyń wieńcowych można leczyć kortykosteroidami i lekami przeciwhistaminowymi jako uzupełnienie leczenia spazmolitycznego. Wpływ na przewód pokarmowy Karboplatyna może powodować wymioty.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania i stopień nasilenia wymiotów można zredukować poprzez premedykację z zastosowaniem leków przeciwwymiotnych lub podanie karboplatyny w ciągłym wlewie dożylnym w okresie 24 godzin bądź podawanie tego leku dożylnie w dawkach podzielonych przez 5 kolejnych dni zamiast jednego wlewu dożylnego. Szczególnie skutecznymi lekami przeciwwymiotnymi mogą być selektywne inhibitory receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT3) (np. ondansetron), a także antagoniści receptorów dopaminowych (np. metoklopramid); a u pacjentów z nasilonymi lub nawracającymi wymiotami można rozważyć leczenie skojarzone. Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome) U pacjentów otrzymujących karboplatynę w chemioterapii skojarzonej zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS).
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
RPLS jest rzadkim, odwracalnym po odstawieniu leczenia, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może przebiegać z drgawkami, nadciśnieniem tętniczym, bólem głowy, splątaniem, utratą wzroku i innymi zaburzeniami widzenia i zaburzeniami neurologicznymi (patrz punkt 4.8). Rozpoznanie RPLS ustala się w oparciu o rezonans magnetyczny (MRI, ang. magnetic resonance imaging). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku W badaniach dotyczących podawania karboplatyny w skojarzeniu z cyklofosfamidem u pacjentów w podeszłym wieku leczonych karboplatyną, istniało większe prawdopodobieństwo wystąpienia ciężkiej małopłytkowości niż w przypadku młodszych pacjentów. U osób w podeszłym wieku często występuje zmniejszenie wydolności nerek, dlatego przy określaniu dawki należy wziąć to pod uwagę.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Inne Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów ze zmniejszoną odpornością w wyniku podawania produktów przeciwnowotworowych, w tym karboplatyny, może powodować wystąpienie ciężkich lub prowadzących do zgonu infekcji. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów przyjmujących karboplatynę. Można podawać zabite lub inaktywowane szczepionki, jednak odpowiedź na nie może być zmniejszona.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne stosowanie karboplatyny oraz innych leków upośledzających czynność szpiku kostnego może spowodować konieczność modyfikacji dawki w celu ograniczenia kumulacyjnego efektu toksycznego. Karboplatyna wchodzi w interakcję z aluminium, co przejawia się strącaniem czarnego osadu. Z tego względu igły, strzykawki, cewniki i inne elementy zestawów do wlewów dożylnych zawierające aluminium nie powinny być używane do podawania karboplatyny. Ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepowe w przypadku chorób nowotworowych, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duża zmienność krzepliwości u danego pacjenta w trakcie choroby oraz możliwość wystąpienia interakcji pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwnowotworową chemioterapią wymaga, w przypadku podjęcia decyzji o leczeniu pacjenta doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, zwiększenia częstości kontrolowania wskaźnika INR.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Przeciwwskazane jest stosowanie karboplatyny równocześnie ze: szczepionką przeciw żółtej febrze ze względu na ryzyko uogólnionego odczynu poszczepiennego, który może prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.3). Niezalecane jest stosowanie karboplatyny jednocześnie z: żywymi atenuowanymi szczepionkami (z wyjątkiem żółtej febry, patrz powyżej) ze względu na ryzyko ogólnoustrojowego odczynu, który może prowadzić do zgonu. Ryzyko jest większe u osób, u których występuje już immunosupresja spowodowana współistniejącą chorobą. Należy stosować inaktywowane szczepionki, jeżeli są dostępne (polio). fenytoiną, fosfenytoiną, ze względu na ryzyko nasilenia drgawek wynikające ze zmniejszenia stężenia fenytoiny w surowicy. Należy zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu karboplatyny z: cyklosporyną (oraz przez ekstrapolację z takrolimusem i syrolimusem) ze względu na nadmierną immunosupresję z ryzykiem choroby limfoproliferacyjnej.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
aminoglikozydami – należy rozważyć jednoczesne stosowanie karboplatyny z antybiotykami aminoglikozydowymi ze względu na kumulacyjną nefrotoksyczność i ototoksyczność, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. diuretykami pętlowymi – należy rozważyć jednoczesne stosowanie karboplatyny z diuretykami pętlowymi ze względu na kumulacyjną nefrotoksyczność i ototoksyczność.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane, aby unikały zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania karboplatyny oraz o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia karboplatyną oraz przez co najmniej 7 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Karboplatyna może powodować uszkodzenia płodu podczas podawania kobietom w ciąży. Wykazano, że karboplatyna ma działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów otrzymujących produkt leczniczy podczas organogenezy. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Jeśli karboplatyna jest stosowana w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić skuteczną antykoncepcję. Karmienie piersi? Karboplatynę i jej czynne metabolity wykryto w mleku matek przyjmujących lek.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych w wyniku podawania karboplatyny należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia oraz przez 1 miesiąc po podaniu ostatniej dawki lub przerwać leczenie produktem leczniczym Carboplatin Pfizer, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki. Płodność Leczenie karboplatyną może mieć wpływ na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady w sprawie możliwości zachowania płodności. U pacjentów otrzymujących leczenie przeciwnowotworowe może wystąpić supresja gonad objawiająca się brakiem miesiączki lub azoospermią. Wydaje się, że działania te związane są z dawką i czasem trwania leczenia i mogą być nieodwracalne. Stopień zaburzenia czynności jąder lub jajników jest trudny do przewidzenia, w związku z powszechnym stosowaniem skojarzonego schematu leczenia różnymi produktami przeciwnowotworowymi, co utrudnia ocenę wpływu poszczególnych produktów.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mężczyźni posiadający partnerki w wieku rozrodczym powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia karboplatyną oraz przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Należy poinformować mężczyzn o możliwości przechowania nasienia zebranego przed rozpoczęciem terapii, ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności spowodowanej leczeniem karboplatyną.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, karboplatyna może powodować nudności, wymioty, zaburzenia widzenia i ototoksyczność, dlatego należy ostrzec pacjentów o możliwym wpływie tych zdarzeń na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wielu działań niepożądanych po zastosowaniu karboplatyny nie da się uniknąć ze względu na działania farmakologiczne produktu. Zazwyczaj są one odwracalne, jeżeli zostaną wcześnie wykryte. Częstość występowania zgłaszanych działań niepożądanych jest oparta na skumulowanej bazie danych 1893 pacjentów otrzymujących karboplatynę w monoterapii i doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Zakażenia* Bardzo rzadko: Posocznica Częstość nieznana: Zapalenie płuc Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Częstość nieznana: Wtórne nowotwory złośliwe związane z leczeniem Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość Często: Krwotok* Częstość nieznana: Zahamowanie czynności szpiku kostnego, gorączka neutropeniczna, zespół hemolityczno-mocznicowy, niedokrwistość hemolityczna (czasami śmiertelna) Zaburzenia układu immunologicznego Często: Nadwrażliwość, reakcje rzekomoanafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana: Odwodnienie, jadłowstręt, hiponatremia, zespół rozpadu guza Zaburzenia układu nerwowego Często: Neuropatia obwodowa, parestezja, zmniejszenie odruchów ścięgnistych, zaburzenia czucia, zaburzenia smaku Częstość nieznana: Udar mózgu*, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii Zaburzenia oka Często: Zaburzenia widzenia, rzadkie przypadki utraty wzroku Niezbyt często: Przejściowa utrata wzroku Bardzo rzadko: Ślepota korowa Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo często: Subkliniczny spadek ostrości słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000–8000 Hz) Często: Szum w uszach, utrata słuchu Zaburzenia serca Często: Zaburzenia sercowo-naczyniowe* Bardzo rzadko: Zaburzenia rytmu serca Częstość nieznana: Niewydolność serca*, zaburzenia niedokrwienne serca (np.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie czynności serca, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego), zespół Kounisa Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Zator*, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Zaburzenia oddechowe, śródmiąższowa choroba płuc, skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Wymioty, nudności, ból i skurcze brzucha Często: Biegunka, zaparcia, zapalenie błon śluzowych, zapalenie przełyku Częstość nieznana: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Łysienie, zaburzenia skóry Częstość nieznana: Pokrzywka, wysypka, rumień, świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni i stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Zaburzenia układu moczowo-płciowego Bardzo rzadko: Ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Ból Często: Astenia, gorączka, dreszcze Niezbyt często: Odczyny w miejscu wstrzyknięcia (zaczerwienienie, obrzęk, ból), zespół grypopodobny Częstość nieznana: Martwica w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, wynaczynienie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie aktywności AspAT, nieprawidłowe wyniki testu czynności wątroby, zmniejszenie stężenia sodu, potasu, wapnia i magnezu we krwi Często: Zwiększenie stężenia bilirubiny, kreatyniny i kwasu moczowego we krwi * Prowadzące do zgonu w <1% przypadków.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zdarzenia sercowo-naczyniowe prowadzące do zgonu w <1% przypadków obejmują połączone przypadki niewydolności serca, zatorów i udarów mózgu. Zaburzenia krwi Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest głównym działaniem niepożądanym karboplatyny, ograniczającym dawkę produktu. U pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wartościami, małopłytkowość (liczba płytek krwi mniejsza niż 50 000/mm3) występuje u 25% pacjentów, neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych mniejsza niż 1 000/mm3) u 18% pacjentów. Liczba płytek odbudowuje się zazwyczaj po 35 dniach od zakończenia leczenia. Leukopenia (liczba leukocytów mniejsza niż 2 000/mm3) u 14% pacjentów. Na dir zazwyczaj występuje w 21. dniu. Liczba leukocytów zazwyczaj ulega normalizacji w ciągu około 28 dni lub do 42 dni. U 18% pacjentów występuje neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych mniejsza niż 1 x 1000 /mm3).
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Jednoczesne stosowanie karboplatyny z innymi lekami lub formami leczenia o działaniu mielosupresyjnym może nasilać zahamowanie czynności szpiku. Niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny mniejszym niż 8 g/dl obserwowano u 15% pacjentów z prawidłowym wyjściowym stężeniem hemoglobiny. Niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny mniejszym niż 11 g/dl występuje u 71% pacjentów z prawidłowym wyjściowym stężeniem hemoglobiny. Częstość występowania niedokrwistości zwiększa się wraz ze zwiększeniem ekspozycji na karboplatynę. Toksyczne działanie na szpik kostny jest silniejsze u wcześniej leczonych pacjentów, szczególnie u pacjentów leczonych cisplatyną i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zwiększone ryzyko leukopenii i małopłytkowości występuje również u pacjentów z niskim stopniem stanu sprawności. Działania te, chociaż zazwyczaj odwracalne, prowadziły do infekcji i powikłań krwotocznych u odpowiednio 4% i 5% pacjentów otrzymujących karboplatynę.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Powikłania te prowadziły do zgonu u mniej niż 1% pacjentów. Zaburzenia układu nerwowego W trakcie leczenia karboplatyną przeczulica, wywołana przez cisplatynę lub występująca przed rozpoczęciem leczenia, może się utrzymywać lub ulegać nasileniu. Wydaje się, że przeczulica występuje częściej u pacjentów powyżej 65 roku życia, leczonych wcześniej cisplatyną oraz u pacjentów długotrwale leczonych karboplatyną. W trakcie leczenia karboplatyną, u 50% pacjentów z występującą wcześniej neurotoksycznością, wywołaną przez cisplatynę, nie zaobserwowano cech dodatkowego nasilania objawów. Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. senność, lęk i depresja) są opisywane u 5% pacjentów; wydaje się, że te objawy są związane ze stosowaniem leków przeciwwymiotnych. U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone, obejmujące karboplatynę, częściej występują neurologiczne działania niepożądane. Może być to związane z dłuższym całkowitym okresem wchłaniania produktu.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Neuropatia obwodowa (głównie parestezje i zmniejszenie głębokich odruchów ścięgnistych) wystąpiły u 4% pacjentów leczonych karboplatyną. Wydaje się, że pacjenci w wieku powyżej 65 lat, pacjenci leczeni wcześniej cisplatyną oraz pacjenci długotrwale leczeni karboplatyną są w grupie zwiększonego ryzyka. U 1% pacjentów wystąpiły klinicznie istotne zaburzenia zmysłów (tj. zaburzenia widzenia i smaku). U pacjentów otrzymujących karboplatynę w leczeniu skojarzonym częściej występują neurologiczne działania niepożądane. Może być to związane z dłuższą ekspozycją na produkt, która ulega kumulacji. Zaburzenia widzenia U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, leczonych wysoką dawką karboplatyny, może dojść do zaburzeń widzenia i przejściowej utraty wzroku. Zaburzenia słuchu Klinicznie istotną utratę słuchu opisywano u dzieci otrzymujących karboplatynę w dawkach wyższych od zalecanych dawek, w skojarzeniu z innymi lekami ototoksycznymi.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
W seryjnych badaniach audiometrycznych stwierdzono zaburzenia słuchu poza zakresem mowy z uszkodzeniami słyszenia dźwięków z zakresu wysokiej częstotliwości (4000-8000Hz), z częstością 15%. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki niedosłuchu. W trakcie leczenia karboplatyną czasami może dojść do dalszego nasilenia zaburzeń słuchu u pacjentów z uszkodzonym organem słuchu spowodowanym wcześniejszym leczeniem cisplatyną. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko opisywano zwłóknienie płuc, objawiające się uciskiem w klatce piersiowej i dusznością. Należy wziąć pod uwagę tę możliwość po wykluczeniu nadwrażliwości płuc (patrz punkt Zaburzenia układu immunologicznego). Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty opisywano u 65% pacjentów przyjmujących karboplatynę, przy czym były one ciężkie u 1/3 pacjentów. Nudności wystąpiły u następnych 15% pacjentów.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Wydaje się, że bardziej predysponowani do wystąpienia wymiotów są pacjenci wcześniej leczeni (szczególnie pacjenci leczeni uprzednio cisplatyną). Zazwyczaj, objawy występują w ciągu 6–12 godzin od podania karboplatyny i ustępują w ciągu 24 godzin od podania produktu. Premedykacja lekami przeciwwymiotnymi może zmniejszać nasilenie objawów. Podawanie karboplatyny w postaci długotrwałego wlewu dotętniczego, ciągłego wlewu dożylnego lub podawania dożylnego produktu w dawkach podzielonych w ciągu 5 kolejnych dni może zmniejszać ryzyko wystąpienia wymiotów. Prawdopodobieństwo wystąpienia wymiotów jest większe, gdy karboplatyna podawana jest jednocześnie z innymi lekami o działaniu wymiotnym. Inne zgłaszane zaburzenia żołądka i jelit obejmowały ból u 8% pacjentów, biegunkę i zaparcia u 6% pacjentów.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Podczas podawania zalecanych dawek niezbyt często rozwijała się nieprawidłowa czynność nerek, pomimo, że karboplatynę podawano bez nawadniania pacjenta dużymi ilościami płynów i (lub) wymuszonej diurezy. U 6% pacjentów obserwuje się zwiększenie klirensu kreatyniny w osoczu, u 14% pacjentów zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i u 5% pacjentów kwasu moczowego. U około połowy pacjentów ten wzrost jest zazwyczaj łagodny i ustępuje samoistnie. U pacjentów otrzymujących karboplatynę udowodniono, że klirens kreatyniny jest najbardziej wrażliwym parametrem do mierzenia czynności nerek. W trakcie leczenia karboplatyną, u 27% pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną klirens kreatyniny wynosił ≥ 60 ml/min lub więcej, dochodzi do zmniejszenia klirensu kreatyniny. Działanie nefrotoksyczne jest silniej wyrażone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Elektrolity Obserwowano zmniejszenie stężenia sodu, potasu, wapnia i magnezu w osoczu, odpowiednio u 29%, 20%, 22% i 29% pacjentów. W szczególności zgłaszano przypadki wczesnej hiponatremii. Utrata elektrolitów jest niewielka i zazwyczaj występuje bez klinicznych objawów. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) W powiązaniu z terapią wielolekową opisywano występowanie innych pierwotnych nowotworów złośliwych; ich związek przyczynowy z karboplatyną jest niepewny. Zaburzenia układu immunologicznego Opisywano reakcje alergiczne na karboplatynę, podobne do występujących po leczeniu innymi związkami zawierającymi platynę. W ciągu kilku minut po podaniu produktu mogą wystąpić reakcje rzekomoanafilaktyczne, czasami prowadzące do zgonu: obrzęk twarzy, duszność, tachykardia, niskie ciśnienie krwi, pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny, skurcz oskrzeli.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Częstotliwość występowania reakcji alergicznych może rosnąć w przypadku wcześniejszego stosowania związków platyny, aczkolwiek obserwowano reakcje alergiczne po pierwszym podaniu karboplatyny. Skuteczne postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji alergicznych polegało na podawaniu standardowego zestawu: adrenaliny, glikokortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych. Zaburzenia czynności wątroby Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby opisywano u pacjentów z prawidłowymi, wyjściowymi wynikami tych badań, w tym zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej u 5% pacjentów, AspAT u 15% pacjentów i fosfatazy zasadowej u 24% pacjentów. Zmiany te były zazwyczaj łagodne i ustępowały samoistnie u około połowy pacjentów. W trakcie leczenia podwyższone wyniki badań czynnościowych wątroby zazwyczaj ulegają normalizacji.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Znaczne nieprawidłowości w wynikach badań czynnościowych wątroby opisywano u pacjentów leczonych bardzo dużymi dawkami karboplatyny i po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego. Po podaniu dużych dawek karboplatyny zgłaszano przypadki ostrej martwicy komórek wątroby o gwałtownym przebiegu. Inne działania niepożądane Zgłaszano pojedyncze przypadki zdarzeń sercowo-naczyniowych (niewydolność serca, zator) oraz pojedyncze przypadki udaru mózgu. U 1% pacjentów odnotowano zgon w powiązaniu ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi (niewydolnością serca, zatorami, udarem mózgu). Nie wiadomo, czy te zdarzenia były związane z leczeniem cytostatycznym, czy z chorobą podstawową. U pacjentów leczonych terapią skojarzoną obejmującą karboplatynę, zdarzenia niepożądane mogą występować częściej. Zgłaszano wtórne ostre nowotwory złośliwe związane z cytostatycznym leczeniem skojarzonym zawierającym karboplatynę.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Okazjonalnie obserwowano łysienie, gorączkę i dreszcze, zapalenie błon śluzowych, astenię, złe samopoczucie oraz zaburzenia smaku. W pojedynczych przypadkach wystąpił zespół hemolityczno-mocznicowy. Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia (pieczenie, ból, zaczerwienienie, swędzenie, pokrzywka, martwica związana z wynaczynieniem). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania karboplatyny. Oczekiwane powikłania po przedawkowaniu będą związane z mielosupresją oraz zaburzeniami czynności wątroby, nerek i słuchu. Ostre przedawkowanie karboplatyny może spowodować nasilenie jej spodziewanych objawów toksyczności (np. ciężką supresję szpiku, oporne na leczenie nudności i wymioty, ciężkie działania toksyczne na układ nerwowy i narządy zmysłów, niewydolność wątroby, niewydolność nerek itp.). W wyniku tych zaburzeń może nastąpić zgon. Hemodializa jest skuteczna jedynie w okresie do 3 godzin po podaniu leku ze względu na szybkie i znacznego stopnia wiązanie się platyny z białkami osocza. Odpowiednia interwencja terapeutyczna może być konieczna w przypadku wystąpienia powikłań, takich jak mielosupresja oraz niewydolność nerek i wątroby. Może pojawić się biegunka i wypadanie włosów. Zastosowanie karboplatyny w dawkach większych niż zalecane było związane z utratą wzroku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, związki platyny, kod ATC: L01XA02. Karboplatyna jest nieorganicznym kompleksem metalu ciężkiego, zawierającym centralny atom platyny. Karboplatyna jest pochodną cisplatyny drugiej generacji, o potwierdzonej aktywności przeciwnowotworowej. Karboplatyna posiada podobne właściwości biochemiczne do cisplatyny, polegające głównie na indukcji wytwarzania wiązań krzyżowych między obydwoma niciami DNA, które modyfikują strukturę i zaburzają syntezę DNA.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja: po podaniu dożylnym pojedynczej dawki we wlewie trwającym jedną godzinę, całkowite stężenie platyny oraz wolnej platyny w osoczu obniża się dwufazowo, według reguł kinetyki reakcji pierwszego rzędu. Dla wolnej platyny, czas półtrwania w pierwszej fazie (t alfa ½) wynosi około 90 minut, a w drugiej fazie (t beta ½) – około 6 godzin. Eliminacja platyny całkowitej zachodzi z podobnym czasem półtrwania w pierwszej fazie, z kolei w drugiej fazie czas półtrwania platyny całkowitej w osoczu może wynosić około 5 dni. Karboplatyna jest wydalana głównie przez nerki. Większa część leku jest wydalana w trakcie pierwszych sześciu godzin po podaniu, a około 59–70% podanej karboplatyny może być odzyskane z moczu w ciągu 24 godzin. 32% podanego leku jest wydalane w postaci niezmienionej. Zaleca się redukcję dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Karboplatyna wiąże się z białkami w mniejszym stopniu niż cisplatyna.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Z początku, wiązanie z białkami jest słabe – około 29% karboplatyny wiąże się z białkami w pierwszych 4 godzinach po podaniu. Po upływie 24 godzin odsetek procentowy związanego leku wynosi 85–89%.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka LD50 karboplatyny podawanej dożylnie lub dootrzewnowo u myszy wahała się między 131 a 170 mg/kg, z kolei przy podawaniu dożylnym u szczurów wynosiła ona od 61 do 85 mg/kg. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały, że karboplatyna ma działanie mutagenne i teratogenne. Nie potwierdzono natomiast rakotwórczego potencjału karboplatyny, jednakże związki o podobnym mechanizmie działania wykazują ten wpływ.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Karboplatyna wchodzi w interakcję z aluminium, powodując strącanie czarnego osadu. Nie donoszono o występowaniu innych niezgodności. Igły, strzykawki, cewniki i inne elementy zestawów do wlewów dożylnych zawierające aluminium nie powinny być używane do podawania karboplatyny. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I, zamknięta chlorobutylowym korkiem z aluminiowym kapslem typu flip-off w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę po 5 ml, 15 ml lub 45 ml roztworu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po rozcieńczeniu można przechowywać do 8 godzin w temperaturze poniżej 25ºC lub do 24 godzin w lodówce.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Specjalne środki ostrożności w przypadku długotrwałego wlewu dożylnego: Produkt Carboplatin Pfizer rozcieńczony w 0,9% roztworze chlorku sodu i przechowywany w temperaturze 25ºC ulega w ciągu 24 godzin degradacji w około 5% w porównaniu ze stężeniem pierwotnym. Uznaje się ponadto, że 0,9% roztwory chlorku sodu nie są odpowiednie do wlewu z karboplatyny, nie tylko ze względu na straty substancji czynnej, ale także na możliwość przekształcenia w cisplastynę, co grozi zwiększoną toksycznością. Zaleca się zatem, aby nie rozcieńczać karboplatyny w 0,9% roztworze chlorku sodu w przypadku długotrwałego wlewu dożylnego. Sposób podawania Karboplatyna jest lekiem cytostatycznym, zaleca się więc zachowanie odpowiednich środków bezpieczeństwa w trakcie stosowania. Karboplatynę, roztwór do wstrzykiwań 10 mg/ml, można rozcieńczać bezpośrednio przed podaniem w wodzie do wstrzykiwań, w 0,9% roztworze chlorku sodu lub w 5% roztworze glukozy w celu sporządzenia roztworu do krótkotrwałego wlewu dożylnego o końcowych stężeniach tak niskich jak 0,5 mg/ml.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W celu zmniejszenia niebezpieczeństwa skażenia mikrobiologicznego zaleca się, aby dalszego rozcieńczania dokonywać bezpośrednio przed użyciem i rozpoczynać wlew jak najszybciej po otrzymaniu roztworu gotowego do użycia. Przeprowadzanie wlewu należy zakończyć w ciągu 24 godzin od przygotowania roztworu, a wszelkie pozostałości usunąć. Tak jak wszystkie inne produkty przeciwnowotworowe, Carboplatin Pfizer może być przygotowywany do podania jedynie przez wyszkolony personel, w miejscu wydzielonym specjalnie w tym celu (najlepiej w kabinie z laminarnym systemem przepływu powietrza, przystosowanej do przygotowywania produktów cytostatycznych). Personel powinien nosić rękawiczki ochronne. W przypadku zetknięcia się produktu z powierzchnią skóry lub błon śluzowych należy natychmiast przemyć taką powierzchnię dużą ilością wody z mydłem. Zaleca się, aby kobiety ciężarne należące do personelu unikały jakiegokolwiek kontaktu z produktami cytostatycznymi, takimi jak karboplatyna.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Zaleca się stosowanie strzykawek z przyłączami typu Luer-Lock. Należy stosować igły o dużej średnicy w celu minimalizacji różnicy ciśnień oraz zapobiegania wytrącaniu się pęcherzyków gazu. Wszystkie przyrządy używane do sporządzania roztworów Carboplatin Pfizer lub używane do pobierania ludzkich wydalin powinny być usuwane w polietylenowych torbach z możliwością podwójnego zamknięcia i spopielone w temperaturze 1100°C. Sposób postępowania w razie przypadkowego wylania produktu W razie wylania roztworu produktu, istotne jest, aby ograniczyć dostęp do miejsca zdarzenia. Personel powinien założyć dwie pary rękawiczek (z gumy lateksowej), maski do oddychania oraz fartuchy i okulary ochronne. Rozprzestrzenianie się wylanego płynu należy zatamować przy pomocy materiału absorbującego, na przykład papieru, trocin lub żwirku absorpcyjnego (wyściółki dla zwierząt). Można również użyć: 3-molowego kwasu siarkowego, 0,3-molowego nadmanganianu potasu (2:1) lub 5% podchlorynu sodowego.
CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Używany materiał absorpcyjny i wszystkie pozostałe usuwane materiały należy zebrać, włożyć do plastikowych pojemników, szczelnie zamknąć i odpowiednio oznaczyć. Odpady zawierające cytostatyki są traktowane jako niebezpieczne lub toksyczne i powinny być wyraźnie oznakowane etykietą o następującej treści: „ODPADY ZAWIERAJĄ CYTOSTATYKI. SPOPIELIĆ W 1100°C”. Odpady należy zutylizować w temperaturze 1100°C, przez co najmniej jedną sekundę. Miejsce, gdzie rozlano produkt, należy umyć z wykorzystaniem dużej ilości wody.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Tabela 1 – Modyfikacja dawki produktu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów< 500/mm3 i najmniejsza liczba płytek 50 000/mm3	75% poprzedniej dawki (zarówno produktu ALIMTA jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 bezwzględu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów	75% poprzedniej dawki (zarówno produktu ALIMTA jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 oraz krwawieniea bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów	50% poprzedniej dawki (zarówno produktu ALIMTA jak i cisplatyny)

Tabela 2 – Modyfikacja dawki produktu Alimta (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
	Dawka produktu ALIMTA(mg/m2)	Dawka cisplatyny(mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądanestopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lubbiegunka stopnia 3. lub 4.	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4.	50% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki

Tabela 3 – Modyfikacja dawki produktu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTC a	Dawka produktu ALIMTA(mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
0 – 1	100% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
2	100% poprzedniej dawki	50% poprzedniej dawki

Klasyfikacja układów i narządów(MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzorzadko	Częstośćnieznana
Zakażenia i	Zakażeniea	Sepsab			Zapalenie
zarażenia	Zapalenie		skóry i
pasożytnicze	gardła		tkanki
			podskórnej

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	Gorączka neutropeniczn a Zmniejszenie liczby płytekkrwi	Pancytopenia	Niedokrwistoś ć hemolityczna o podłożu immunologicz nym
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwoś ć		Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania		Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego		Zaburzenia smaku Neuropatia nerwów ruchowych Neuropatia nerwów czuciowychZawroty głowy	Incydent naczyniowo- mózgowy Udar niedokrwienny Krwotok wewnątrzczasz kowy
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oczu Wzmożone łzawienie Suche zapalenie rogówki i spojówki Obrzęk powiek Choroba warstwy powierzchnio wej gałkiocznej
Zaburzenia serca		Niewydolność serca Zaburzenia rytmu serca	Dusznica bolesnaZawał mięśnia sercowego Choroba niedokrwienna serca Nadkomorowezaburzenia rytmu serca
Zaburzenia naczyniowe			Niedokrwienie obwodowec
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Zatorowość płucna Śródmiąższow e zapalenie płucbd

Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej Jadłowstręt Wymioty Biegunka Nudności	Niestrawność ZaparcieBól brzucha	Krwotok z odbytnicy Krwotok z przewodu pokarmowego Perforacja jelit Zapalenie błony śluzowej przełyku Zapalenieokrężnicye
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransfera zy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransfera zyasparaginiano wej		Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka Łuszczenie skóry	Hiperpigmenta cjaŚwiąd Rumień wielopostacio wyŁysienie Pokrzywka		Rumień	Zespół Stevensa- Johnsonab Toksyczna martwica rozpływna naskórkab Pemfigoid Pęcherzow e zapalenie skóry Nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka Obrzęk rumieniow yfRzekome zapalenie tkanki podskórnej Zapalenie skóry Wyprysk Świerzbiączka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zmniejszenie klirensu kreatyniny Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwie	Niewydolność nerek Zmniejszenie wartości wskaźnika filtracjikłębuszkowej				Nefrogenn a moczówka prosta Martwica ceweknerkowych

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia	Gorączka Ból ObrzękBól w klatce piersiowej Zapalenie błonśluzowych
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			Popromienne zapalenie przełyku Popromiennezapalenie płuc	Nawroty objawów popromiennyc h

	Pacjenci	Pacjenci
randomizowani i leczeni	z pełną suplementacją
Parametr skuteczności	ALIMTA/cisplatyna	Cisplatyna	ALIMTA/cisplatyna	Cisplatyna
(N=226)	(N=222)	(N=168)	(N=163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	12,1	9,3	13,3	10,0
(95% CI)	(10,0 – 14,4)	(7,8 – 10,7)	(11,4 – 14,9)	(8,4 – 11,9)
wartość pa w teście Log Rank	0,020	0,051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące)	5,7	3,9	6,1	3,9
(95% CI)	(4,9 – 6,5)	(2,8 – 4,4)	(5,3 – 7,0)	(2,8 – 4,5)
warotść pa w teście Log Rank	0,001	0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)	4,5	2,7	4,7	2,7
(95% CI)	(3,9 – 4,9)	(2,1 – 2,9)	(4,3 – 5,6)	(2,2 – 3,1)
wartość pa w teście Log Rank	0,001	0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenieb	41,3%	16,7%	45,5%	19,6%
(95% CI)	(34,8 – 48,1)	(12,0 – 22,2)	(37,8 – 53,4)	(13,8 – 26,6)
wartość pa w teście Fisher Exact	< 0,001	< 0,001

	ALIMTA	Docetaksel
Przeżycie (miesiące)	(n = 283)8,3(7,0 – 9,4)	(n = 288)7,9(6,3 – 9,2)
	0,99(0,82 – 1,20)0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (miesiące)	(n = 283)2,9	(n = 288)2,9
	0,97 (0,82 – 1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)	(n = 283)	(n = 288)
	2,3	2,1
	0,84 (0,71 – ,997)
Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do	(n = 264)	(n = 274)
analizy odpowiedzi na leczenie)
	9,1 (5,9 – 13,2)	8,8 (5,7 – 12,8)
	45,8	46,4

Populacja ITT i podział na podgrupyhistologiczne	Mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI)	Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR)(95% CI)	Wartość p
ALIMTA + cisplatyna	gemcytabina + cisplatyna
Populacja ITT	10,3	N=862	10,3	N=863	0,94a	0,259
(N = 1725)	(9,8 – 11,2)		(9,6 – 10,9)		(0,84 – 1,05)
Gruczołowy	12,6	N=436	10,9	N=411	0,84	0,033
(N=847)	(10,7 – 13,6)		(10,2 – 11,9)		(0,71–0,99)
Wielkokomórkowy	10,4	N=76	6,7	N=77	0,67	0,027
(N=153)	(8,6 – 14,1)		(5,5 – 9,0)		(0,48–0,96)
Inne	8,6	N=106	9,2	N=146	1,08	0,586
(N=252)	(6,8 – 10,2)		(8,1 – 10,6)		(0,81–1,45)
Płaskonabłonkowy	9,4	N=244	10,8	N=229	1,23	0,050
(N=473)	(8,4 – 10,2)		(9,5 – 12,1)		(1,00–1,51)

Tabela 1 – Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów<500/mm3 i najmniejsza liczba płytek krwi≥50 000/mm3	75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów	75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 oraz krwawieniaa bez względu na to, jaka jestnajmniejsza liczba neutrofilów	50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny)

Tabela 2 – Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
	Dawka pemetreksedu (mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia3. lub 4.	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4.	50% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki

Tabela 3 – Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTC a	Dawka pemetreksedu (mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
0-1	100% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
2	100% poprzedniej dawki	50% poprzedniej dawki

		choroba warstwypowierzchniowej gałki ocznej.
Zaburzenia serca		Niewydolność serca,zaburzenia rytmu serca.	Dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, chorobaniedokrwienna serca, nadkomorowe zaburzeniarytmu serca.
Zaburzenia naczyniowe			Niedokrwienie obwodowec.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia			Zatorowość płucna, śródmiąższowe zapaleniepłucbd.
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej, jadłowstręt, wymioty, biegunka, nudności.	Niestrawność, zaparcie,ból brzucha.	Krwotokz odbytnicy, krwotokz przewodu pokarmowego, perforacja jelit, zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenieokrężnicye.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej.		Zapalenie wątroby.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka, łuszczenie skóry.	Hiperpigmentacja, świąd,rumień wielopostaciowy, łysienie, pokrzywka.		Rumień.	Zespół Stevensa- Johnsonab, toksyczna martwica rozpływna naskórkab, pemfigoid, pęcherzowe zapalenie skóry, nabyte pęcherzoweoddzielanie się naskórka, obrzęk rumieniowyf, rzekome zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie skóry, wyprysk,świerzbiączka.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zwiększeniestężenia	Niewydolność nerek, zmniejszenie wartości wskaźnikafiltracji				Nefrogenna moczówka prosta, martwica ceweknerkowych.

	kreatyniny we krwie.	kłębuszkowej.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia.	Gorączka, ból, obrzęk,ból w klatce piersiowej, zapalenie błonśluzowych.
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotrans-peptydazy.
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			Popromienne zapalenie przełyku, popromiennezapalenie płuc.	Nawroty objawów popromiennych.

	Pacjenci randomizowani i leczeni	Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności	Pemetreksed/ cisplatyna (n = 226)	Cisplatyna (n = 222)	Pemetreksed/ cisplatyna (n = 168)	Cisplatyna (n = 163)
Mediana czasu przeżycia (OS) (miesiące)(95% CI)	12,1(10,0-14,4)	9,3(7,8-10,7)	13,3(11,4-14,9)	10,0(8,4-11,9)
wartość pa w teście Log Rank	0,020	0,051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące)(95% CI)	5,7(4,9-6,5)	3,9(2,8-4,4)	6,1(5,3-7,0)	3,9(2,8-4,5)
wartość pa w teście Log Rank	0,001	0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) (95% CI)	4,5(3,9-4,9)	2,7(2,1-2,9)	4,7(4,3-5,6)	2,7(2,2-3,1)
wartość pa w teście Log Rank	0,001	0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenieb(95% CI)	41,3%(34,8-48,1)	16,7%(12,0-22,2)	45,5%(37,8-53,4)	19,6%(13,8-26,6)
wartość p a w teście Fisher Exact	<0,001	<0,001

	Pemetreksed	Docetaksel
Przeżycie (miesiące)	(n = 283)	(n = 288)
	8,3	7,9
	(7,0-9,4)	(6,3-9,2)
	0,99
	(0,82-1,20)
	0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (miesiące)	(n = 283)	(n = 288)
	2,9	2,9
	0,97 (0,82-1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)	(n = 283)	(n = 288)
	2,3	2,1
	0,84 (0,71-0,997)
Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do analizy odpowiedzi na leczenie)	(n = 264)	(n = 274)
	9,1 (5,9-13,2)	8,8 (5,7-12,8)
	45,8	46,4

Populacja ITT i podział na podgrupy histologiczne	Mediana przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI)	Skorygowany współczynnik ryzyka (HR) (95% CI)	Wartość p
Pemetreksed + Cisplatyna	Gemcytabina + Cisplatyna
Populacja ITT	10,3	n=862	10,3	n=863	0,94a	0,259
(n=1725)	(9,8-11,2)		(9,6-10,9)		(0,84-1,05)
Gruczołowy	12,6	n=436	10,9	n=411	0,84	0,033
(n=847)	(10,7-13,6)		(10,2-11,9)		(0,71-0,99)
Wielkokomórkowy	10,4	n=76	6,7	n=77	0,67	0,027
(n=153)	(8,6-14,1)		(5,5-9,0)		(0,48-0,96)
Inne	8,6	n=106	9,2	n=146	1,08	0,586
(n=252)	(6,8-10,2)		(8,1-10,6)		(0,81-1,45)
Płaskonabłonkowy	9,4	n=244	10,8	n=229	1,23	0,050
(n=473)	(8,4-10,2)		(9,5-12,1)		(1,00-1,51)

Table 1. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów<500/mm3 i najmniejsza liczba płytek krwi≥50 000/mm3	75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów	75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)

Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 z krwawieniema, niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów	50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)
a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute.

Pemetreksed – przeciwwskazania

Spis treści

Czym jest pemetreksed i w jakich przypadkach jego stosowanie może być przeciwwskazane?

Przeciwwskazania bezwzględne

Przeciwwskazania względne

Sytuacje wymagające szczególnej ostrożności

Tabela podsumowująca

Pemetreksed – bezpieczeństwo stosowania zależy od indywidualnej sytuacji pacjenta

Pytania i odpowiedzi

Kiedy nie wolno stosować pemetreksedu?

Czy pemetreksed można stosować u osób z niewydolnością nerek?

Czy podczas leczenia pemetreksedem można się szczepić?

Jakie środki ostrożności należy zachować przy stosowaniu pemetreksedu?

Suplementacja kwasem foliowym i witaminą B12

Ważne informacje dla kobiet i mężczyzn planujących potomstwo

Znaczenie regularnej kontroli parametrów krwi i czynności nerek

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgInterakcje

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgInterakcje

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgInterakcje

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgInterakcje

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgInterakcje

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Table 2. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
	Dawka pemetreksedu (mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4.	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4.	50% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Instituteb bez objawów toksyczności neurologicznej

Table 3. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTCa	Dawka pemetreksedu (mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
0-1	100% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
2	100% poprzedniej dawki	50% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Zdarzenie niepożądane*	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 168)	Cisplatyna (N = 163)
Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność – stopień 3-4 (%)	Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%)	Toksycz- ność – stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutrofile/granulocyty – zmniejszona liczba	56,0	23,2	13,5	3,1
Leukocyty – zmniejszona liczba	53,0	14,9	16,6	0,6
Hemoglobina – zmniejszone stężenie	26,2	4,2	10,4	0,0
Płytki krwi – zmniejszona liczba	23,2	5,4	8,6	0,0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Odwodnienie	6,5	4,2	0,6	0,6
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Neuropatia nerwów czuciowych	10,1	0,0	9,8	0,6
Często	Zaburzenia smaku	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Zaburzenia oka	Często	Zapalenie spojówek	5,4	0,0	0,6	0,0
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	16,7	3,6	8,0	0,0
Wymioty	56,5	10,7	49,7	4,3
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła	23,2	3,0	6,1	0,0
Nudności	82,1	11,9	76,7	5,5

		Jadłowstręt	20,2	1,2	14,1	0,6
Zaparcie	11,9	0,6	7,4	0,6
Często	Niestrawność	5,4	0,6	0,6	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka	16,1	0,6	4,9	0,0
Łysienie	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Kreatynina – zwiększenie stężenia	10,7	0,6	9,8	1,2
Zmniejszenie klirensu kreatyniny**	16,1	0,6	17,8	1,8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	47,6	10,1	42,3	9,2
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute, z wyjątkiem terminu „zmniejszenie klirensu kreatyniny”. Wywodzi się od terminu „inne nerkowe/moczowo-płciowe”.* Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

		Hemoglobina – zmniejszone stężenie	19,2	4,2	22,1	4,3
Często	Płytki krwi – zmniejszona liczba	8,3	1,9	1,1	0,4
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	12,8	0,4	24,3	2,5
Wymioty	16,2	1,5	12,0	1,1
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła	14,7	1,1	17,4	1,1
Nudności	30,9	2,6	16,7	1,8
Jadłowstręt	21,9	1,9	23,9	2,5
Często	Zaparcie	5,7	0,0	4,0	0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	AlAT – zwiększenie	7,9	1,9	1,4	0,0
AspAT – zwiększenie	6,8	1,1	0,7	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka/ łuszczenie skóry	14,0	0,0	6,2	0,0
Często	Świąd	6,8	0,4	1,8	0,0
Łysienie	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	34,0	5,3	35,9	5,4
Często	Gorączka	8,3	0,0	7,6	0,0
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute.** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) łysienie należy zgłaszać jedynie jako objaw toksyczności stopnia 1. lub 2.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Zdarzenie niepożądane**	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 839)	Gemcytabina/ cisplatyna (N = 830)
Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%)	Toksycz-ność – stopień 3-4 (%)	Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność – stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Hemoglobina – zmniejszone stężenie	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*
Neutrofile/granulocyt y – zmniejszona liczba	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
Leukocyty – zmniejszona liczba	17,8	4,8*	20,6	7,6*
Płytki krwi – zmniejszona liczba	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Neuropatia nerwów czuciowych	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
Zaburzenia smaku	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności	56,1	7,2*	53,4	3,9*
Wymioty	39,7	6,1	35,5	6,1
Jadłowstręt	26,6	2,4*	24,2	0,7*
Zaparcie	21,0	0,8	19,5	0,4
Zapalenie jamy ustnej/ zapalenie gardła	13,5	0,8	12,4	0,1
Biegunka bez kolostomii	12,4	1,3	12,8	1,6
Często	Niestrawność/ zgaga	5,2	0,1	5,9	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Łysienie	11,9*	0***	21,4*	0,5***
Często	Wysypka/ łuszczenie skóry	6,6	0,1	8,0	0,5
Zaburzenia nerek i dróg	Bardzo często	Zwiększenie stężenia kreatyniny	10,1*	0,8	6,9*	0,5

moczowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	42,7	6,7	44,9	4,9
* wartość P <0,05 w teście Fisher Exact odnosi się do porównań między terapią skojarzoną pemetreksedem z cisplatyną a terapią skojarzoną gemcytabiną z cisplatyną Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998)* Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość*	Zdarzenie niepożądane**	Pemetreksed*** (N = 800)	Placebo*** (N = 402)
Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność – stopień3-4 (%)	Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność – stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Hemoglobina – zmniejszone stężenie	18,0	4,5	5,2	0,5
Często	Leukocyty – zmniejszona liczba	5,8	1,9	0,7	0,2
Neutrofile – zmniejszona liczba	8,4	4,4	0,2	0,0

Populacja ITT i podgrupy histologiczne	Mediana przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI)	Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR) (95% CI)	wartość p
Pemetreksed + cisplatyna	Gemcytabina + cisplatyna
Populacja ITT	10,3	N = 862	10,3	N = 863	0,94a	0,259
(N = 1725)	(9,8 – 11,2)		(9,6 – 10,9)		(0,84 – 1,05)
Gruczołowy	12,6	N = 436	10,9	N = 411	0,84	0,033
(N = 847)	(10,7 – 13,6)		(10,2 –11,9)		(0,71–0,99)
Wielkokomórkowy	10,4	N = 76	6,7	N = 77	0,67	0,027
(N = 153)	(8,6 – 14,1)		(5,5 – 9,0)		(0,48–0,96)
Inne	8,6	N = 106	9,2	N = 146	1,08	0,586
(N = 252)	(6,8 – 10,2)		(8,1 – 10,6)		(0,81–1,45)
Płaskonabłonkowy	9,4	N = 244	10,8	N = 229	1,23	0,050
(N = 473)	(8,4 – 10,2)		(9,5 – 12,1)		(1,00–1,51)
Skróty: CI = przedział ufności; ITT = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem; N = całkowita liczebność populacji.
a Statystycznie istotne, aby wykazać nie mniejszą skuteczność przy całkowitym przedziale ufności dla

Najmniejsza liczba płytek krwi < 50 000/mm3 z krwawieniema, niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów	50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)
a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute.