Okrelizumab – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ocrevus 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 300 mg okrelizumabu w 10 ml w stężeniu 30 mg/ml. Końcowe stężenie produktu leczniczego po rozcieńczeniu wynosi około 1,2 mg/ml. Okrelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnobrązowego.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego ( ang . relapsing forms of multiple sclerosis, RMS), z aktywną chorobą, definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wczesną pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego ( ang . primary progressive multiple sclerosis, PPMS) ocenianą na podstawie czasu trwania choroby i poziomu niesprawności, a także cech radiologicznych charakterystycznych dla aktywności zapalnej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów neurologicznych, posiadających dostęp do odpowiednich środków medycznych niezbędnych w leczeniu ciężkich reakcji, takich jak ciężkie reakcje związane z wlewem ( ang . infusion related reactions, IRRs) . Premedykacja zapobiegająca reakcjom związanym z wlewem Przed każdym podaniem okrelizumabu konieczne jest zastosowanie następujących dwóch rodzajów premedykacji, aby zmniejszyć częstotliwość i nasilenie reakcji związanych z wlewem (dalsze kroki mające na celu zmniejszyć występowanie reakcji związanych z wlewem, patrz punkt 4.4):  100 mg metyloprednizolonu (lub jego odpowiednika) dożylnie, około 30 minut przed każdym podaniem wlewu;  lek antyhistaminowy na około 30-60 minut przed każdym podaniem wlewu; Dodatkowo można również rozważyć premedykację lekiem przeciwgorączkowym (np.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

paracetamolem) na około 30-60 minut przed każdym podaniem wlewu. Dawkowanie Dawka początkowa Początkową dawkę 600 mg podaje się w dwóch oddzielnych wlewach dożylnych; najpierw wlew 300 mg, a 2 tygodnie później drugi wlew 300 mg (patrz Tabela 1). Kolejne dawki Kolejne dawki okrelizumabu to pojedynczy wlew dożylny dawki 600 mg podawany co 6 miesięcy (patrz Tabela 1). Pierwszą kolejną dawkę 600 mg należy podać sześć miesięcy po pierwszym wlewie dawki początkowej. Pomiędzy kolejnymi dawkami okrelizumabu należy zachować odstęp minimum 5 miesięcy. Dostosowanie podania w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem Zagrażające życiu reakcje związane z wlewem Jeżeli w czasie podania wlewu wystąpią objawy świadczące o reakcji związanej z wlewem stanowiącej zagrożenie życia lub powodującej niesprawność, takie jak ostra nadwrażliwość lub zespół ostrej niewydolności oddechowej, podanie należy natychmiast przerwać, a pacjentowi należy zapewnić odpowiednie leczenie.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

Wlew u tych pacjentów należy zakończyć i nie należy go wznawiać (patrz punkt 4.3). Ciężkie reakcje związane z wlewem Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja związana z wlewem (taka jak duszność) lub zespół następujących objawów: zaczerwienienie twarzy, gorączka i ból gardła, należy natychmiast przerwać podanie wlewu oraz zastosować leczenie objawowe. Podanie wlewu należy wznowić dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów. Podanie wlewu należy wznowić z szybkością równą połowie szybkości w chwili wystąpienia reakcji. Dostosowywanie podania wlewu nie jest konieczne w przypadku kolejnych nowych podań wlewu, o ile u pacjenta nie wystąpi reakcja związana z wlewem. Reakcje związane z wlewem o nasileniu łagodnym do umiarkowanego Jeżeli u pacjenta wystąpi łagodna lub umiarkowana reakcja związana z wlewem (np. bóle głowy), szybkość podania wlewu należy zmniejszyć do połowy szybkości podania wlewu w chwili wystąpienia zdarzenia.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

Zmniejszona szybkość powinna zostać utrzymana przez przynajmniej 30 minut. W przypadku tolerancji, szybkość podania wlewu można następnie zwiększyć zgodnie z początkową prędkością podania wlewu stosowaną u pacjenta. Dostosowywanie podania wlewu nie jest wymagane w przypadku kolejnych nowych podań wlewu, o ile u pacjenta nie wystąpi reakcja związana z wlewem. Modyfikacja dawki w trakcie leczenia Powyższe przykłady przerwania podawania produktu lub zmniejszenia szybkości wlewu (z powodu łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich reakcji związanych z wlewem) spowodują zmianę prędkości podania wlewu oraz wydłużą całkowity czas trwania podania wlewu, ale nie zwiększą całkowitej dawki. Zmniejszanie dawki nie jest zalecane. Opóźnienie przyjęcia dawki lub pominięcie dawki W przypadku pominięcia podania wlewu podanie wlewu należy podać tak szybko, jak to możliwe; nie należy czekać do terminu kolejnej zaplanowanej dawki.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

Pomiędzy dawkami należy zachować odstęp 6 miesięcy (minimum 5 miesięcy) (patrz Tabela 1). Szczególne populacje pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat Na podstawie dostępnych ograniczonych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 55 lat. Pacjenci włączeni do trwających badań klinicznych kontynuują przyjmowanie dawki 600 mg okrelizumabu co sześć miesięcy po przekroczeniu wieku 55 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (tj.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

rozpadu na peptydy i aminokwasy), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (a nie metabolizmu wątrobowego), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u dzieci i młodzieży wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Produktu leczniczy Ocrevus 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie jest przeznaczony do podskórnego podawania i powinien być podawany wyłącznie w infuzji dożylnej. Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu i upewnić się, że pacjentowi jest podawany produkt w odpowiedniej postaci (dożylnej lub podskórnej), zgodnie z zaleceniem lekarza. Pacjenci mogą rozpocząć leczenie okrelizumabem w postaci dożylnej lub podskórnej. Po rozcieńczeniu, leczenie jest podawane we wlewie dożylnym przez oddzielną linię infuzyjną. Wlewu nie należy podawać w postaci wstrzyknięcia dożylnego lub bolusa. Jeśli u pacjenta nie wystąpiła ciężka reakcja związana z wlewem (IRR) podczas żadnego z wcześniejszych wlewów okrelizumabu, kolejne dawki można podać w krótszym (2-godzinnym) wlewie (Tabela 1, Opcja 2). Tabela 1: Dawkowanie i schemat podawania

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

	Ilość okrelizumabu, którą należy podać	Wskazówki dotyczące podania wlewu
Dawka początkowa(600 mg)podzielona na 2 wlewy	Wlew 1	300 mg w 250 ml	szybkością 30 ml/godzinęprzez 30 minut180 ml/godzinę.
Wlew 2(2 tygodniepóźniej)	300 mg w 250 ml
		600 mg w 500 ml	przez 30 minut.200 ml/godzinę.
	Opcja 1
	Wlew trwający
	około 3,5 godziny
Kolejne dawki (600 mg)pojedynczy wlewraz na 6 miesięcy
LUB
		600 mg w 500 ml
	Opcja 2
	Wlew trwający
	około 2 godzin

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

 Rozpocząć podanie wlewu z  Szybkość może być zwiększana o 30 ml/godzinę co 30 minut do osiągnięcia wartości maksymalnej  Każdy wlew powinien być podawany przez około 2,5 godziny.  Rozpocząć wlew z szybkością 40 ml/godzinę  Szybkość może być zwiększana o 40 ml/godzinę co 30 minut do osiągnięcia wartości maksymalnej  Każdy wlew powinien być podawany przez około 3,5 godziny.  Rozpocząć wlew z szybkością 100 ml/godzinę przez pierwsze 15 minut.  Zwiększyć szybkość wlewu do 200 ml/godzinę podczas kolejnych 15 minut  Zwiększyć szybkość wlewu do 250 ml/godzinę podczas kolejnych 30 minut  Zwiększyć szybkość wlewu do 300 ml/godzinę podczas pozostałych 60 minut  Każdy wlew powinien być podawany przez około 2 godziny. Roztwory do wlewów dożylnych przygotowuje się, rozcieńczając koncentrat w worku infuzyjnym zawierającym roztwór chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), do uzyskania końcowego stężenia okrelizumabu wynoszącego około 1,2 mg/ml.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pacjentów należy monitorować w trakcie podawania wlewu i przez co najmniej jedną godzinę po zakończeniu wlewu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Trwające aktualnie, czynne zakażenie (patrz punkt 4.4).  Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności (patrz punkt 4.4).  Znane, aktywne nowotwory złośliwe (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii podanego produktu powinny być wyraźnie zapisane w dokumentacji pacjenta. Reakcje związane z wlewem Podawanie okrelizumabu wiąże się z występowaniem reakcji związanych z wlewem, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. Objawy reakcji związanych z wlewem mogą wystąpić w trakcie każdego podania wlewu okrelizumabu, ale częściej zgłaszano je w trakcie pierwszego podania wlewu. Reakcje związane z wlewem mogą wystąpić w ciągu 24 godzin od podania (patrz punkt 4.8). Reakcje tego typu mogą mieć postać świądu, wysypki, pokrzywki, rumienia, podrażnienia gardła, bólu jamy ustnej i gardła, duszności, obrzęku gardła lub krtani, zaczerwienienia twarzy, hipotensji, gorączki, zmęczenia, bólu głowy, zawrotów głowy, nudności, częstoskurczu i anafilaksji.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem wlewu Postępowanie z ciężkimi reakcjami Należy zapewnić dostęp do odpowiednich środków i sprzętu niezbędnego w postępowaniu z ciężkimi reakcjami, takimi jak ciężkie reakcje związane z wlewem, reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje anafilaktyczne. Niedociśnienie W trakcie podawania wlewu okrelizumabu może wystąpić niedociśnienie tętnicze jako objaw reakcji związanej z wlewem. Dlatego należy rozważyć odstawienie leków przeciwnadciśnieniowych na 12 godzin przed i podczas każdego podania wlewu. Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca (klasa III i IV wg New York Heart Association) w wywiadzie, nie brali udziału w badaniach. Premedykacja Pacjenci muszą otrzymać premedykację, aby zmniejszyć częstość i nasilenie reakcji związanych z podaniem wlewu (patrz punkt 4.2). W trakcie podawania wlewu Należy podjąć następujące kroki u pacjentów, u których wystąpią ciężkie objawy ze strony płuc, takie jak skurcz oskrzeli lub zaostrzenie astmy:  natychmiast i na stałe zaprzestać podawania wlewu;  wdrożyć leczenie objawowe ;  monitorować stan pacjenta aż do ustąpienia objawów ze strony układu oddechowego, ponieważ po początkowej poprawie klinicznej może nastąpić pogorszenie.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy reakcji nadwrażliwości mogą być klinicznie niemożliwe do odróżnienia od objawów reakcji związanej z wlewem. Jeżeli zachodzi podejrzenie wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas podawania wlewu, należy natychmiast i na stałe przerwać podanie wlewu (patrz „Reakcje nadwrażliwości” poniżej). Po podaniu wlewu Pacjentów należy obserwować przez przynajmniej jedną godzinę po zakończeniu podania wlewu w celu wykrycia objawów reakcji związanej z wlewem. Lekarze powinni ostrzec pacjentów, że reakcja związana z wlewem może wystąpić w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu. Wskazówki dotyczące dostosowania wlewu w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem, patrz punkt 4.2. Reakcje nadwrażliwości Może również wystąpić reakcja nadwrażliwości (ostra reakcja alergiczna na produkt leczniczy). Ostre reakcje nadwrażliwości typu 1 (IgE-zależne) mogą być klinicznie niemożliwe do odróżnienia od objawów reakcji związanych z wlewem.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcja nadwrażliwości może rozwinąć się w trakcie każdego podania produktu, chociaż zazwyczaj nie występuje w trakcie pierwszego podania. Jeżeli w trakcie kolejnych podań wystąpią objawy cięższe niż poprzednio lub jeśli wystąpią nowe ciężkie objawy, należy założyć podejrzenie wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Nie należy stosować leczenia u pacjentów ze znaną nadwrażliwością IgE-zależną na okrelizumab lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt 4.3). Zakażenie Podawanie okrelizumabu musi być opóźnione u pacjentów z aktywnym zakażeniem do czasu ustąpienia tego zakażenia. Zaleca się ocenę stanu układu immunologicznego pacjenta przed podaniem produktu leczniczego, ponieważ pacjenci z ciężkim obniżeniem odporności (np. z limfopenią, neutropenią, hipogammaglobulinemią) nie powinni być leczeni (patrz punkty 4.3 i 4.8). Całkowity odsetek pacjentów, u których wystąpiło ciężkie zakażenie był podobny, jak po podaniu produktów porównywanych w badaniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania zakażeń stopnia 4. (zagrażających życiu) i stopnia 5. (śmiertelnych) była niska we wszystkich grupach poddanych leczeniu, jednak w przypadku PPMS częstość występowania zakażeń zagrażających życiu (1,6% w porównaniu z 0,4%) i śmiertelnych (0,6% w porównaniu z 0%) była większa po zastosowaniu okrelizumabu niż placebo. Wszystkie zakażenia zagrażające życiu ustąpiły bez konieczności zaprzestania podawania okrelizumabu. W PPMS, pacjenci z trudnościami w przełykaniu podlegają wyższemu ryzyku aspiracyjnego zapalenia płuc. Leczenie okrelizumabem może dodatkowo zwiększać ryzyko ciężkiego zapalenia płuc u tych pacjentów. Lekarze powinni podjąć niezwłoczne działania w przypadku pacjentów z objawami zapalenia płuc. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Zakażenie wirusem Johna Cunninghama (JCV) powodującym PML obserwowano bardzo rzadko u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20, w tym okrelizumabem i było ono przeważnie związane z czynnikami ryzyka (populacja pacjentów np.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

z limfopenią, w podeszłym wieku, politerapia lekami immunosupresyjnymi). Lekarze powinni zachować czujność wobec wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów PML, do których należą wszelkie nowe objawy lub nasilenie już istniejących przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych, ponieważ mogą one przypominać stwardnienie rozsiane. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie okrelizumabu. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny, w tym wykonanie badania rezonansem magnetycznym (MRI), najlepiej z kontrastem (wynik należy porównać z wynikiem sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo- rdzeniowego w kierunku obecności kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) JCV oraz powtarzane badania neurologiczne. Jeżeli rozpoznanie PML zostanie potwierdzone, leczenie należy przerwać i nie wznawiać. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B ( ang .

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

hepatitis B virus – HBV), w niektórych przypadkach prowadząca do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu, była zgłaszana u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjentów z czynnym wirusem HBV (tj. aktywne zakażenie potwierdzone dodatnimi wynikami badań na obecność antygenu powierzchniowego wirusa HBV (HBsAg) i przeciwciał anty-HB) nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3). Pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych (tj. ujemny wynik HBsAg i dodatni wynik przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa HBV (HBcAg +), nosiciele HBV (obecność antygenu powierzchniowego, HBsAg+) należy skonsultować przez specjalistów chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów tych należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Późna neutropenia Zgłaszano przypadki neutropenii o późnym początku występującej po co najmniej 4 tygodniach od podania ostatniego wlewu okrelizumabu (patrz punkt 4.8). Chociaż niektóre przypadki miały nasilenie stopnia 3. lub 4., większość przypadków była stopnia 1. lub 2. U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zakażenia zaleca się oznaczanie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną liczbę nowotworów złośliwych (w tym raka piersi) u pacjentów leczonych okrelizumabem, w porównaniu z grupami kontrolnymi. Zapadalność mieściła się w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Pacjentów ze znanym aktywnym nowotworem złośliwym nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych oraz u pacjentów, którzy są aktywnie monitorowani ze względu na ryzyko nawrotu nowotworu złośliwego. Pacjenci powinni poddać się standardowym badaniom przesiewowym w kierunku raka piersi, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. W kontrolowanym okresie badań klinicznych częstość występowania nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry była niska i nie stwierdzono braku równowagi pomiędzy grupami terapeutycznymi. Wzrost zapadalności obserwowano pomiędzy 3. a 4. rokiem leczenia ze względu na raka podstawnokomórkowego, czego nie obserwowano w kolejnych latach. Zapadalność mieściła się w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Leczenie pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności nie mogą otrzymywać leczenia do czasu ustąpienia tego stanu (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W innych chorobach autoimmunologicznych stosowanie okrelizumabu jednocześnie z lekami immunosupresyjnymi (np. przewlekłe podawanie kortykosteroidów, niebiologicznych i biologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby ( ang . biologic disease-modifying antirheumatic drugs – DMARDS), mykofenolanu mofetylu, cyklofosfamidu, azatiopryny) powodowało zwiększenie przypadków ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Zakażenia obejmowały m.in. atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenia płuc w przebiegu ospy wietrznej, gruźlicę, histoplazmozę. W rzadkich przypadkach niektóre z tych zakażeń były śmiertelne. W analizie eksploracyjnej zidentyfikowano następujące czynniki związane z ryzykiem ciężkich zakażeń: wyższe niż rekomendowane w stwardnieniu rozsianym dawki okrelizumabu, inne choroby współistniejące i przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych/kortykosteroidów.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych w skojarzeniu z okrelizumabem, poza kortykosteroidami w objawowym leczeniu rzutów. Wiedza o tym, czy jednoczesne stosowanie steroidów w objawowym leczeniu rzutów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń w praktyce klinicznej, jest ograniczona. W badaniach rejestracyjnych z zastosowaniem okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym podawanie kortykosteroidów w leczeniu rzutu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego zakażenia. Rozpoczynając podawanie okrelizumabu po leczeniu immunosupresyjnym lub rozpoczynając leczenie immunosupresyjne po leczeniu okrelizumabem należy wziąć pod uwagę prawdopodobieństwo nakładania się efektów farmakodynamicznych (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność przepisując okrelizumab, biorąc pod uwagę farmakodynamikę innych leków modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia i podawanie szczepionek zawierających żywe lub żywe atenuowane wirusy nie jest rekomendowane w trakcie leczenia oraz do czasu odnowy limfocytów B. W badaniach klinicznych mediana czasu do odnowy limfocytów B wyniosła 72 tygodnie (patrz punkt 5.1). W randomizowanym otwartym badaniu pacjenci z RMS byli w stanie zwiększyć odpowiedzi humoralne, choć były one słabsze, na toksoid tężcowy, 23-walentną polisacharydową szczepionkę przeciwko pneumokokom (23-PPV) ze szczepionką przypominającą lub bez niej, neoantygen hemocyjaniny (ang. keyhole limpet hemocyanin – KLH) i szczepionki przeciwko grypie sezonowej (patrz punkt 4.5 i 5.1). Zaleca się szczepienie pacjentów leczonych okrelizumabem inaktywowanymi szczepionkami przeciwko grypie sezonowej. Lekarze powinni sprawdzać status szczepień pacjentów, u których rozważają leczenie okrelizumabem.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, którzy wymagają podania szczepionek powinni ukończyć szczepienia przynajmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Narażenie in utero na okrelizumab a szczepienie noworodków i niemowląt szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi Ze względu na potencjalną deplecję limfocytów B u niemowląt matek, które były narażone na działanie okrelizumabu w okresie ciąży, zaleca się, by szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były opóźnione do czasu powrotu liczby limfocytów B do normy; z tego względu zaleca się pomiar liczby CD19-dodatnich limfocytów B u noworodków i niemowląt przed szczepieniem. Zaleca się, by wszystkie szczepienia inne niż szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były podawane zgodnie z lokalnie obowiązującym kalendarzem szczepień oraz należy rozważyć oznaczanie miana odpowiedzi na szczepienie, aby sprawdzić, czy u danej osoby wzrosła ochronna odpowiedź immunologiczna, ponieważ skuteczność szczepienia może być zmniejszona.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo i termin szczepienia należy omówić z lekarzem prowadzącym niemowlę. (patrz punkt 4.6). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji, ponieważ nie przewiduje się wystąpienia żadnych interakcji za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów. Szczepienia Nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia okrelizumabem. Dostępne są dane o wpływie toksoidu tężcowego, 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom, neoantygenu KLH i szczepionki przeciwko grypie sezonowej na pacjentów przyjmujących okrelizumab (patrz punkt 4.4 i 5.1). W okresie 2 lat od zakończenia leczenia odsetek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciwko S. pneumoniae , śwince, różyczce i ospie wietrznej był podobny do wartości wyjściowych.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Interakcje

Leki immunosupresyjne Nie zaleca się stosowania innych terapii immunosupresyjnych jednocześnie z okrelizumabem, z wyjątkiem kortykosteroidów podawanych w objawowym leczeniu rzutów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję w trakcie leczenia okrelizumabem oraz przez 12 miesięcy od ostatniego podania dawki okrelizumabu. Ciąża Dane na temat stosowania okrelizumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Okrelizumab jest immunoglobuliną G (IgG). Wiadomo, że IgG przenika przez barierę łożyskową. Należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi noworodków i niemowląt, których matki w trakcie życia płodowego tych dzieci były narażone na okrelizumab. Nie gromadzono danych o liczbie limfocytów B u niemowląt narażonych na działanie okrelizumabu, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u noworodków i niemowląt jest nieznany (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej oraz limfocytopenii u niemowląt kobiet poddanych ekspozycji na inne przeciwciała anty-CD20 w okresie ciąży.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Deplecję limfocytów B in utero wykryto także w badaniach na zwierzętach. Badania na zwierzętach (toksyczności dla zarodka i płodu) nie wykazały działania teratogennego. W badaniach nad rozwojem w okresie przed- i pourodzeniowym obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Należy unikać stosowania okrelizumabu w okresie ciąży, chyba, że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy okrelizumab lub metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych, toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie okrelizumabu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy doradzić kobietom przerwanie karmienia piersią w czasie leczenia. Płodność Dane przedkliniczne nie wykazują wyraźnego ryzyka dla ludzi na podstawie badań płodności samców i samic małp cynomolgus .

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ocrevus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najważniejszymi i najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcje związane z wlewem (34,3%, 40,1% odpowiednio w RMS i PPMS) oraz zakażenia (58,5%, 72,2% odpowiednio w RMS i PPMS) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 2 poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. Te działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Częstość występowania określano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRAKlasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Częstośćnieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, grypa	Zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie układu oddechowego, zakażenie wirusowe, półpasiec,zapalenie spojówek,zapalenie tkanki łącznej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Neutropenia	Neutropenia o późnym początku2
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia		Kaszel, nieżyt błony śluzowej nosa
Badania diagnostyczne	Zmniejszone stężenie immunoglobuliny M we krwi	Zmniejszone stężenie immunoglobuliny G we krwi
Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegach	Reakcje związane z wlewem1

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

1 Patrz opis wybranych działań niepożądanych. 2. Obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z wlewem W badaniach dotyczących RMS i PPMS objawy reakcji związanych z wlewem obejmowały między innymi: świąd, wysypkę, pokrzywkę, rumień, zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie, gorączkę, zmęczenie, ból głowy, zawroty głowy, podrażnienie gardła, ból części ustnej gardła, duszność, obrzęk gardła lub krtani, nudności, częstoskurcz. W badaniach z grupą kontrolną nie obserwowano śmiertelnych reakcji związanych z wlewem. Dodatkowo objawy reakcji związanych z wlewem w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały anafilaksję. W badaniach klinicznych kontrolowanych substancją czynną (RMS) reakcja związana z wlewem była najczęściej występującym działaniem niepożądanym w grupie leczonej okrelizumabem, a całkowita częstość jej występowania wyniosła 34,3% w porównaniu z 9,9% w grupie pacjentów leczonych interferonem beta-1a (infuzja placebo).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania reakcji związanych z wlewem była najwyższa w czasie podawania dawki 1., w infuzji 1. (27,5%) i malała w miarę upływu czasu do < 10% podczas podawania dawki 4. Większość reakcji związanych z wlewem w obu grupach leczenia miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Odpowiednio 21,7% i 10,1% pacjentów leczonych okrelizumabem doświadczyło łagodnych i umiarkowanych reakcji związanych z wlewem, u 2,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje związane z wlewem, a u 0,1% pacjentów reakcje związane z wlewem stanowiły zagrożenie życia. W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo ( PPMS) reakcja związana z wlewem była najczęstszym działaniem niepożądanym w grupie leczonej okrelizumabem, a całkowita częstość jej występowania wyniosła 40,1% w porównaniu z 25,5% w grupie placebo. Częstość występowania reakcji związanych z wlewem była najwyższa w czasie podawania dawki 1., w infuzji 1. (27,4%) i malała wraz z podawaniem kolejnych dawek do < 10% przy dawce 4.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Większy odsetek pacjentów w każdej grupie doświadczył reakcji związanych z wlewem w trakcie pierwszej infuzji każdej dawki w porównaniu z drugą infuzją tej samej dawki. Większość reakcji związanych z wlewem miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Odpowiednio 26,7% i 11,9% pacjentów leczonych okrelizumabem doświadczyło łagodnych i umiarkowanych reakcji związanych z infuzją, a u 1,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje związana z wlewem. Nie obserwowano reakcji związanych z wlewem zagrażających życiu. Patrz punkt 4.4. Alternatywny krótszy wlew kolejnych dawek W badaniu (dodatkowe badanie z krótszym czasem wlewu MA30143) opracowanym w celu scharakteryzowania profilu bezpieczeństwa krótszych (2-godzinnych) wlewów okrelizumabu u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, częstość występowania, nasilenie i rodzaj objawów w przebiegu reakcji związanych z wlewem były spójne z analogicznymi obserwacjami dla wlewów podawanych przez 3,5 godziny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Całkowita liczba koniecznych interwencji była niska w obu grupach otrzymujących wlew, jednak więcej interwencji (zmniejszenie prędkości lub czasowe przerwanie wlewu) w ramach postępowania z IRR było koniecznych w grupie otrzymującej krótszy (2-godzinny) wlew w porównaniu z grupą otrzymującą wlew trwający 3,5 godziny (odpowiednio: 8,7% w por. z 4,8%). Zakażenie W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, u pacjentów z RMS zakażenia wystąpiły u 58,5% pacjentów otrzymujących okrelizumab w porównaniu z 52,5% pacjentów otrzymujących interferon beta 1a. Ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,3% pacjentów przyjmujących okrelizumab w porównaniu z 2,9% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów z PPMS zakażenia wystąpiły u 72,2% pacjentów otrzymujących okrelizumab w porównaniu z 69,9% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Poważne zakażenia wystąpiły u 6,2% pacjentów przyjmujących okrelizumab w porównaniu z 6,7% pacjentów przyjmujących placebo. Wszyscy pacjenci przeszli na ocrelizumab podczas fazy otwartej w obu badaniach RMS i PPMS. Zwiększenie częstości występowania poważnych zakażeń było obserwowane u pacjentów z RMS pomiędzy 2. a 3. rokiem, ale nie w kolejnych latach. Nie obserwowano takiego zwiększenia u pacjentów z PPMS. Zakażenia układu oddechowego Odsetek zakażeń układu oddechowego był wyższy wśród pacjentów przyjmujących okrelizumab niż w grupach pacjentów przyjmujących interferon beta-1a i placebo. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z RMS zakażenie górnych dróg oddechowych wystąpiło u 39,9% pacjentów przyjmujących okrelizumab i u 33,2% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a, natomiast zakażenie dolnych dróg oddechowych wystąpiło u 7,5% pacjentów przyjmujących okrelizumab i 5,2% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z PPMS zakażenie górnych dróg oddechowych wystąpiło u 48,8% pacjentów przyjmujących okrelizumab i u 42,7% pacjentów przyjmujących placebo, natomiast zakażenie dolnych dróg oddechowych wystąpiło u 9,9% pacjentów przyjmujących okrelizumab i 9,2% pacjentów przyjmujących placebo. Zakażenia układu oddechowego zgłaszane u pacjentów leczonych okrelizumabem były głównie łagodne do umiarkowanych (80–90 %). Opryszczka W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (RMS) zakażenia wirusem opryszczki były zgłaszane częściej u pacjentów przyjmujących okrelizumab niż u pacjentów przyjmujących interferon beta-1a i obejmowały one półpasiec (2,1% w porównaniu z 1%), opryszczkę zwykłą (0,7 % w porównaniu z 0,1 %), opryszczkę jamy ustnej (3% w porównaniu z 2,2%), opryszczkę narządów płciowych (0,1% w porównaniu z 0%) i zakażenie wirusem opryszczki (0,1% w porównaniu z 0%).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Wszystkie zakażenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, oprócz jednego zdarzenia w stopniu 3., zakażenia ustępowały po zastosowaniu standardowego leczenia. W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PPMS) wyższy odsetek pacjentów z opryszczką jamy ustnej (2,7% w porównaniu z 0,8%) obserwowano w grupie przyjmującej okrelizumab. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Immunoglobuliny Leczenie okrelizumabem prowadziło do spadku całkowitego stężenia immunoglobulin w kontrolowanym okresie badań, wynikającego głównie ze spadku miana IgM. Dane z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy zmniejszonym stężeniem IgG (a w mniejszym stopniu także IgM lub IgA) a ciężkimi zakażeniami. Limfocyty W RMS zmniejszenie liczby limfocytów < DGN (dolnej granicy normy) było obserwowane u 20,7% pacjentów otrzymujących okrelizumab w porównaniu z 32,6% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

W PPMS zmniejszenie liczby limfocytów < DGN było obserwowane u 26,3% pacjentów leczonych okrelizumabem w porównaniu z 11,7% pacjentów otrzymujących placebo. Większość tych spadków zgłaszanych u pacjentów leczonych okrelizumabem miała nasilenie stopnia 1. (< DGN – 800 komórek/mm 3 ) i 2. (pomiędzy 500 a 800 komórek/mm 3 ). U około 1% pacjentów z grupy otrzymującej okrelizumab wystąpiła limfopenia stopnia 3. (pomiędzy 200 a 500 komórek/mm 3 ). U żadnego pacjenta nie zgłoszono limfopenii stopnia 4. (< 200 komórek/mm 3 ). Podczas epizodów potwierdzonego spadku całkowitej liczby limfocytów u pacjentów leczonych okrelizumabem obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkich zakażeń. Liczba ciężkich zakażeń była zbyt mała, by wyciągnąć jednoznaczne wnioski. Neutrofile W okresie leczenia kontrolowanego substancją czynną (RMS) spadek liczby neutrofilów poniżej dolnej granicy normy obserwowano u 14,7% pacjentów leczonych okrelizumabem w porównaniu z 40,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PPMS ) odsetek pacjentów ze zmniejszoną liczbą neutrofilów był wyższy w grupie otrzymującej okrelizumab (12,9%) niż w grupie przyjmującej placebo (10,0%); wśród tych osób neutropenia stopnia 2. lub wyższego występowała u większego odsetka pacjentów (4,3%) z grupy otrzymującej okrelizumab w porównaniu z 1,3% w grupie placebo; u około 1% pacjentów z grupy otrzymującej okrelizumab wystąpiła neutropenia stopnia 4. w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej placebo. Większość przypadków zmniejszenia liczby neutrofilów była przemijająca (zdarzenie obserwowane jednorazowo u danego pacjenta leczonego okrelizumabem) i miała nasilenie stopnia 1. (pomiędzy < DGN a 1500 komórek/mm 3 ) i 2. (pomiędzy 1000 a 1500 komórek/mm 3 ). Ogółem, neutropenia stopnia 3. lub 4. wystąpiła u około 1% pacjentów z grupy leczonej okrelizumabem. Jeden pacjent z neutropenią stopnia 3.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

(pomiędzy 500 a 1000 komórek/mm 3 ) i jeden pacjent z neutropenią stopnia 4. (< 500 komórek/mm 3 ) wymagał specjalnego leczenia czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów; pacjenci ci kontynuowali leczenie okrelizumabem po tym epizodzie. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu okrelizumabu (patrz punkt 4.4). Inne Jeden pacjent, który otrzymał okrelizumab w dawce 2000 mg, zmarł z powodu zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej ( ang. systemic inflammatory response syndrome, SIRS) o nieznanej etiologii po wykonaniu badania obrazowego metodą rezonansu magnetycznego (MRI) 12 tygodni po ostatniej infuzji; do wystąpienia SIRS mogła przyczynić się reakcja rzekomoanafilaktyczna na środek kontrastowy z gadolinem stosowany w MRI. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Istnieje ograniczone doświadczenie z badań klinicznych dotyczące podania dawek wyższych niż zatwierdzona dawka okrelizumabu. Do chwili obecnej najwyższa dawka, jaką badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wynosi 2000 mg i została podana w dwóch wlewach dożylnych po 1000 mg w odstępie 2 tygodni (badanie fazy II nad optymalną dawką w leczeniu RRMS) i dawka 1200 mg podana we wstrzyknięciu podskórnym (badanie fazy Ib nad ustaleniem optymalnej dawki). Działania niepożądane były spójne z profilem bezpieczeństwa stosowania opisanym w rejestracyjnych badaniach klinicznych. Brak jest swoistego antidotum w przypadku przedawkowania; należy natychmiast przerwać infuzję i obserwować pacjenta pod kątem reakcji związanych z wlewem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L04AG08. Mechanizm działania Okrelizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które jest selektywnie skierowane przeciwko limfocytom B z ekspresją antygenu CD20. CD20 jest powierzchniowym antygenem znajdującym się na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, który nie podlega ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych i komórkach plazmatycznych. Dokładny mechanizm odpowiedzialny za terapeutyczne działanie okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni wyjaśniony, ale zakłada się, że obejmuje on immunomodulację poprzez zmniejszenie liczby i pogorszenie funkcjonowania limfocytom B z ekspresją antygenu CD20. Po połączeniu się z powierzchnią komórki, okrelizumab wybiórczo usuwa limfocyty B z ekspresją antygenu CD20 w mechanizmie fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał ( ang .

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

antibody- dependent cellular phagocytosis – ADCP), cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał ( ang . antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC), cytotoksyczności zależnej od dopełniacza ( ang . complement-dependent cytotoxicity – CDC) i apoptozy. Zdolność odnowy limfocytów B i wcześniejszej odporności humoralnej zostają zachowane. Ponadto, odporność wrodzona i całkowita liczba limfocytów T nie są zmienione. Działanie farmakodynamiczne Leczenie okrelizumabem prowadzi do szybkiej deplecji limfocytów B CD19+ we krwi w ciągu 14 dni po leczeniu (pierwszy punkt czasowy oceny), co stanowi oczekiwane działanie farmakologiczne. Działanie takie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Do ustalenia liczby limfocytów B wykorzystuje się CD19, ponieważ obecność okrelizumabu zaburza rozpoznawanie CD20 w badaniu.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach III fazy, pomiędzy poszczególnymi dawkami okrelizumabu odnowę limfocytów B (powyżej dolnej granicy normy lub wartości wyjściowych) obserwowano u nie więcej niż 5% pacjentów w przynajmniej jednym punkcie czasowym. Zakres i czas trwania deplecji limfocytów B był spójny w badaniach z udziałem pacjentów z PPMS i RMS. Najdłuższy okres obserwacji po ostatnim podaniu wlewu (badanie II fazy WA21493, n=51) wskazuje, że mediana czasu do odnowy limfocytów B (powrót do wartości wyjściowych / dolnej granicy normy, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej) wyniosła 72 tygodnie (zakres 27 – 175 tygodni). U 90% wszystkich pacjentów powrót liczby limfocytów B do dolnej granicy normy lub do wartości początkowych nastąpił w ciągu około dwóch i pół roku od podania ostatniej infuzji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rzutowe postacie stwardnienia rozsianego (RMS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, podwójnie maskowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (WA21092 i WA21093), prowadzonych według takiego samego planu, z udziałem pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (według kryteriów McDonalda z 2010 r.) potwierdzoną aktywnością choroby (definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych) w ciągu ostatnich dwóch lat.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Plan badania i wyjściową charakterystykę badanej populacji przedstawiono w Tabeli 3. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka badanej populacji były dobrze wyważone w obu grupach leczenia. Pacjenci przyjmujący okrelizumab (Grupa A) otrzymywali dawkę 600 mg co 6 miesięcy (Dawka 1.: 2 wlewy dożylne po 300 mg, podane w odstępie dwóch tygodni, kolejne dawki podano w pojedynczym wlewie dożylnym 600 mg). Pacjentom w Grupie B podawano interferon beta- 1a w dawce 44 µg we wstrzyknięciach podskórnych 3 razy w tygodniu. Tabela 3: Plan badania, charakterystyka demograficzna i wyjściowa pacjentów.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2
Nazwa badania	WA21092 (OPERA I) (n=821)	WA21093 (OPERA II) (n=835)
Plan badania
Populacja badania	Pacjenci z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego
Historia choroby w fazie przesiewowej	Przynajmniej dwa rzuty w ciągu ostatnich dwóch lat lub jeden rzut w minionym roku; wynik EDSS* pomiędzy 0 a 5,5 włącznie
Czas trwania badania	2 lata
Grupy leczenia	Grupa A: Okrelizumab 600 mgGrupa B: interferon beta-1a 44 µg podskórnie (IFN)
Charakterystyka wyjściowa	Okrelizumab 600 mg (n=410)	IFN44 µg (n=411)	Okrelizumab600 mg (n=417)	IFN44 µg (n=418)
Średni wiek (lata)	37,1	36,9	37,2	37,4
Zakres wieku (lata) w chwiliwłączenia do badania	18 – 56	18 – 55	18 – 55	18 – 55
Rozkład płci (% mężczyzn/%kobiet)	34,1/65,9	33,8/66,2	35,0/65,0	33,0/67,0
Średni czas/Mediana czasu trwania choroby od rozpoznania (lata)	3,82/1,53	3,71/1,57	4,15/2,10	4,13/1,84
Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami modyfikującymi przebieg choroby (%)**	73,4	71,0	72,7	74,9
Średnia liczba rzutów wostatnim roku	1,31	1,33	1,32	1,34
Odsetek pacjentów ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniającymi się po gadolinie	42,5	38,1	39,0	41,4
Średni wynik w skali EDSS*	2,82	2,71	2,73	2,79

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* ang . Expanded Disability Status Scale, rozszerzona skala niesprawności ruchowej ** Pacjenci nieleczeni lekiem modyfikującym przebieg choroby (ang. disease-modifying therapy, DMT) w okresie 2 lat przed randomizacją . W Tabeli 4 i na Rycinie 1 przedstawiono najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności klinicznej i wyniki dotyczące skuteczności widoczne w badaniu rezonansem magnetycznym. Wyniki omówionych badań wykazują, że okrelizumab istotnie hamuje rzuty choroby, zmniejsza subkliniczną aktywność choroby ocenianą w badaniu rezonansem magnetycznym oraz hamuje postęp choroby w porównaniu z interferonem beta-1a podawanym podskórnie w dawce 44 µg. Tabela 4: Najważniejsze kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe oceniane w MRI w badaniach WA21092 i WA21093 (RMS).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	Badanie 1: WA21092 (OPERA I)	Badanie 2: WA21093 (OPERA II)
Okrelizumab 600 mg (n=410)	IFN44 µg(n=411)	Okrelizumab 600 mg (n=417)	IFN44 µg(n=418)
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (ARR) (pierwszorzędowy punkt końcowy)8	0,156	0,292	0,155	0,290
Względna redukcja	46 % (p<0,0001)	47 % (p<0,0001)
Odsetek pacjentów z 12-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności3Redukcja ryzyka (analiza zbiorcza1) Redukcja ryzyka (poszczególne badania2)	9,8% Okrelizumab w porównaniu z 15,2% IFN40% (p=0,0006)7
43 % (p=0,0139)7	37 % (p=0,0169)7
Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności (CDP)3Redukcja ryzyka (analiza zbiorcza1) Redukcja ryzyka (poszczególne badania2)	7,6% Okrelizumab w porównaniu z 12,0% IFN 40% (p=0.0025)7
43 % (p=0,0278)7	37 % (p=0,0370)7
Odsetek pacjentów z przynajmniej 12-tygodniową potwierdzoną poprawą w zakresie niesprawności4	20,7% Okrelizumab w porównaniu z 15,6% IFN
Względny wzrost (analiza zbiorcza1) Względny wzrost (poszczególne badania2)	33% (p=0,0194)
61% (p=0,0106)	14% (p=0,4019)
Odsetek pacjentów bez rzutów choroby po 96 tygodniach2	80,4%	66,7%	78,9%	64,3%
(p<0,0001)	(p<0,0001)
Odsetek pacjentów z brakiem aktywności choroby(NEDA)5	48%	29%	48%	25%
Względny wzrost2	64% (p<0,0001)	89% (p<0,0001)
Punkty końcowe mierzone za pomocą MRI
Średnia liczba zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie na jedno badanie MRI	0,016	0,286	0,021	0,416
Względna redukcja	94% (p<0,0001)	95% (p<0,0001)
Średnia liczba nowych i (lub) powiększających się zmianhiperintensywnych w obrazach T2-zależnych na jedno	0,323	1,413	0,325	1,904
Względna redukcja	77% (p<0,0001)	83% (p<0,0001)
Zmiana procentowa objętości mózgu od tygodnia 24. do tygodnia 96.	-0,572	-0,741	-0,638	-0,750
Względna redukcja utraty objętości mózgu	22,8% (p=0,0042)6	14,9% (p=0,0900)

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Dane zebrane prospektywnie z Badania 1 i 2 2. Niekonfirmacyjna analiza wartości p; nie jest częścią predefiniowanej hierarchii testowania 3. CDP definiowana jako wzrost o  1,0 punkt w stosunku do wyjściowego wyniku w skali EDSS dla pacjentów z wynikiem wyjściowym 5,5 lub niższym, lub  0,5, jeżeli wynik wyjściowy jest wyższy niż 5,5, estymatory Kaplana- Meiera w tygodniu 96. 4. Definiowany jako spadek o  1,0 punkt w stosunku do wyjściowego wyniku w skali EDSS dla pacjentów z wyjściowym wynikiem w skali EDSS  2 i  5,5 lub  0,5, gdy wynik wyjściowy wynosi > 5,5. Pacjenci z wynikiem wyjściowym < 2 nie zostali uwzględnieni w analizie. 5. NEDA definiowany jako brak rzutów zgodnych z definicją w protokole, 12-tygodniowej CDP i wszelkiej aktywność widocznej w badaniu MRI (zmiany w obrazach T1-zależnych podlegających wzmocnieniu po gadolinie bądź nowe lub powiększające się zmiany w obrazach T2-zależnych) w całym 96-tygodniowym okresie leczenia.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik analizy eksploracyjnej obejmuje całą populację zgodną z intencją leczenia ( ang . intent-to-treat, ITT). 6 Niekonfirmacyjna wartość p; procedura hierarchicznego testowania zakończona przed osiągnięciem punktu końcowego. 7. Log-rank test 8. Potwierdzone rzuty (którym towarzyszyła klinicznie istotna zmiana w EDSS). Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do początku potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującej się przez przynajmniej 12 tygodni, gdy początkowe zdarzenie pogorszenia stanu neurologicznego miało miejsce w trakcie okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby (zbiorcza populacja ITT w badaniach WA21092 i WA21093)*

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Predefiniowana analiza zbiorcza badań WA21092 i WA21093. Wyniki predefiniowanych analiz zbiorczych czasu do wystąpienia potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującej się przez przynajmniej 12 tygodni (40% redukcja ryzyka w grupie leczonej okrelizumabem w porównaniu z interferonem beta-1a (p=0,0006) były w wysokim stopniu spójne z wynikami utrzymującymi się przez przynajmniej 24 tygodnie (40% redukcja ryzyka w grupie leczonej okrelizumabem w porównaniu z interferonem beta-1a, p=0,0025). Do badań włączano pacjentów z aktywną chorobą. Do populacji badanej należeli zarówno pacjenci nieotrzymujący wcześniej aktywnego leczenia, jak i pacjenci wcześniej leczeni z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie, co definiowano na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych. Analiza populacji pacjentów różniących się wyjściową aktywnością choroby, w tym pacjentów z aktywną i wysoce aktywną chorobą wykazała, że skuteczność okrelizumabu w odniesieniu do rocznego wskaźnika rzutów i wskaźnika 12-tygodniowej potwierdzonej progresji niesprawności była spójna z wynikami dla populacji całkowitej.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwotnie postępująca postać stwardnienia rozsianego (PPMS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu oceniano również w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (Badanie WA25046), którzy znajdowali się na wczesnym etapie przebiegu choroby według głównych kryteriów włączenia, tj.: wiek od 18 do 55 lat włącznie; EDSS w chwili przesiewu od 3,0 do 6,5 punktu; czas trwania od pierwszych objawów stwardnienia rozsianego mniej niż 10 lat u pacjentów z wynikiem EDSS w chwili przesiewu  5,0 lub mniej niż 15 lat u pacjentów z wynikiem EDSS w chwili przesiewu >5,0. W odniesieniu do aktywności choroby, cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej, nawet w postępującej postaci stwardnienia rozsianego, mogą być związane z cechami radiologicznymi (tj.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

zmiany w obrazach T1- zależnych wzmacniających się po gadolinie i (lub) aktywne [nowe lub powiększające się] zmiany T2. Dane uzyskane z MRI należy wykorzystać do potwierdzenia aktywności zapalnej u wszystkich pacjentów. Pacjenci w wieku ponad 55 lat nie byli badani. Plan badania i charakterystykę wyjściową badanej populacji przedstawiono w Tabeli 5. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka były dobrze wyważone w obu grupach leczenia. MRI głowy wykazywało cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej poprzez zmiany w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie lub zmiany T2. W trakcie badania fazy III z udziałem pacjentów z PPMS pacjentom podawano dawkę 600 mg okrelizumabu co 6 miesięcy w dwóch wlewach po 300 mg w odstępie dwóch tygodni, przez cały czas trwania leczenia. Wlewy dawki 600 mg podawane pacjentom z RMS i wlewy dawki 2 x 300 mg w PPMS wykazywały spójne profile farmakokinetyczne /farmakodynamiczne.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profile reakcji związanej z wlewem dla każdego podania były również podobne, niezależnie od tego, czy dawka 600 mg była podawana jako pojedynczy wlew 600 mg czy jako dwa wlewy po 300 mg w odstępie dwóch tygodni (patrz punkt 4.8 i 5.2), ale z powodu ogólnie większej liczby podań wlewów w schemacie dawkowania 2 x 300 mg, całkowita liczba reakcji związanych z wlewem była wyższa. Dlatego rekomenduje się, aby po podaniu dawki 1. okrelizumabu podawać w pojedynczym wlewie 600 mg (patrz punkt 4.2), aby zmniejszyć całkowitą liczbę podań wlewów (z równoczesnym profilaktycznym podaniem metyloprednizolonu i leku antyhistaminowego) i reakcji związanych z wlewem. Tabela 5: Plan badania, dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka badania WA25046

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania	Badanie WA25046 ORATORIO (n=732)
Plan badania
Badana populacja	Pacjenci z pierwotnie postępującą postacią stwardnieniarozsianego
Czas trwania badania	Zależny od zdarzeń (Minimum 120 tygodni i 253 zdarzenia potwierdzonej progresji niesprawności)(Mediana czasu obserwacji: Okrelizumab 3,0 lata, Placebo 2,8 lat)
Przebieg choroby w fazie przesiewowej	Wiek 18-55 lat, wynik EDSS 3,0 do 6,5
Grupy leczenia	Grupa A: Okrelizumab 600 mg Grupa B: Placebo, randomizacja 2:1
Charakterystyka wyjściowa	Okrelizumab 600 mg (n=488)	Placebo (n=244)
Średni wiek (lata)	44,7	44,4
Zakres wieku (lata) w momencie włączenia do badania	20 – 56	18 – 56
Rozkład płci (% mężczyzn/%kobiet)	51,4/48,6	49,2/50,8
Średni czas/Mediana czasu trwania choroby od rozpoznania PPMS (lata)	2,9/1,6	2,8/1,3
Średni wynik EDSS	4,7	4,7

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze wyniki skuteczności klinicznej i wyniki dotyczące skuteczności obserwowane w badaniu MRI przedstawiono w Tabeli 6 i na Rycinie 2. Wyniki badania pokazują, że okrelizumab istotnie opóźnia progresję choroby i zmniejsza pogorszanie szybkości chodzenia w porównaniu z placebo. Tabela 6: Najważniejsze kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego w badaniu WA25046 (PPMS).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 3
Punkty końcowe	WA25046 (Oratorio)
Okrelizumab 600 mg (n=488)	Placebo (n=244)
Kliniczne punkty końcowe
Pierwszorzędowy punkty końcowy dotyczący skutecznościOdsetek pacjentów z 12-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności1 (pierwszorzędowy punkt końcowy)Redukcja ryzyka	30,2%	34,0%
24% (p=0,0321)
Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności1	28,3%	32,7%
Redukcja ryzyka	25% (p=0,0365)
Zmiana procentowa w teście szybkości chodu na odcinku 7,5 m od wartości wyjściowej do tygodnia 120.	38,9	55,1
Względna redukcja szybkości pogorszenia czasuchodzenia	29,4% (p=0,0404)
Punkty końcowe mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego
Procentowa zmiana objętości zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych, od wartości wyjściowej do tygodnia 120.	-3,4	7,4
(p<0,0001)
Procentowa zmiana objętości mózgu od tygodnia 24. do tygodnia 120.	-0,902	-1,093
Względna redukcja szybkości utraty objętościmózgu	17,5% (p=0,0206)

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Definiowany jako wzrost o  1,0 punkt od wyjściowego wyniku w skali EDSS u pacjentów z wynikiem wyjściowym wynoszącym 5,5 lub mniej, lub o  0,5, jeżeli wynik wyjściowy jest większy niż 5.5, estymatory Kaplana-Meiera w tygodniu 120 . Rycina 2: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do początku potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującego się przez co najmniej 12 tygodni, gdy początkowe zdarzenie pogorszenia stanu neurologicznego miało miejsce w trakcie podwójnie zaślepionego okresu leczenia (populacja ITT w badaniu WA25046)*

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* U wszystkich pacjentów w tej analizie okres obserwacji trwał przynajmniej 120 tygodni. Analiza pierwotna została przeprowadzona w oparciu o wszystkie odnotowane zdarzenia. Analiza predefiniowanych podgrup o nieokreślonej mocy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego sugeruje, że młodsi pacjenci lub ci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie odnoszą większą korzyść z leczenia niż pacjenci, którzy są starsi i nie mają zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie ≤ 45 lat: HR 0,64 [0,45; 0,92], >45 lat: HR 0,88 [0,62; 1,26]. Pacjenci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia: HR 0,65 [0,40–1,06], pacjenci bez zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia: HR 0,84 [0,62–1,13].

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, analizy post-hoc sugerują, że młodsi pacjenci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia uzyskują lepsze skutki leczenia ≤ 45 lat: HR 0,52 (0,27–1,00); ≤ 46 lat (mediana wieku w badaniu WA25046); HR 0,48 (0,25–0,92); <51 lat: HR 0,53 (0,31–0,89). Analizy post-hoc przeprowadzono w wydłużonym okresie badania z grupą kontrolną (ang. extended controlled period, ECP), obejmującym leczenie metodą podwójnie ślepej próby i około 9 dodatkowych miesięcy obserwacji z grupą kontrolną, po których następowała kontynuacja udziału w otwartej fazie przedłużonej badania (ang. open-label extension, OLE) lub odstawienie badanego leczenia. Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności z wynikiem w skali EDSS ≥7,0 (24W-CDP w skali EDSS ≥7,0, czas do poruszania się na wózku inwalidzkim) wyniósł 9,1% w grupie placebo w porównaniu z 4,8% w grupie otrzymującej okrelizumab w tygodniu 144, co spowodowało 47% redukcję ryzyka w odniesieniu do czasu do poruszania się na wózku inwalidzkim (HR 0,53, [0,31; 0,92]) w okresie ECP.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ wyniki te mają charakter eksploracyjny i obejmują dane po odślepieniu, należy je interpretować z zachowaniem ostrożności. Dodatkowe badanie z krótszym czasem wlewu Bezpieczeństwo stosowania krótszego (2-godzinnego) wlewu okrelizumabu oceniano w prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby, które było badaniem dodatkowym do badania MA30143 (Ensemble) z udziałem pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, nieotrzymujących wcześniej innych terapii modyfikujących przebieg choroby. Pierwszą dawkę okrelizumabu podano w postaci dwóch wlewów po 300 mg (łącznie 600 mg) w odstępie 14 dni. Nie wcześniej niż od drugiej dawki (dawki 2 do 6) pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej konwencjonalny wlew okrelizumabu trwający około 3,5 godziny co 24 tygodnie lub do grupy otrzymującej krótszy wlew okrelizumabu trwający około 2 godzin co 24 tygodnie.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację poddano stratyfikacji ze względu na region oraz dawkę, przy której pacjenci zostali po raz pierwszy przydzieleni losowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z reakcjami związanymi z wlewem, które wystąpiły podczas pierwszego po randomizacji wlewu lub w ciągu 24 godzin po jego zakończeniu. Analizę pierwszorzędową przeprowadzono po randomizacji 580 pacjentów. Odsetek pacjentów z reakcjami związanymi z wlewem, które wystąpiły podczas pierwszego po randomizacji wlewu lub w ciągu 24 godzin po jego zakończeniu wyniósł 24,6% w grupie wlewu o krótszym czasie trwania i 23,1% w grupie wlewu o konwencjonalnym czasie trwania. Różnica między grupami przy stratyfikacji była podobna. Ogółem, dla wszystkich dawek, przy których nastąpiła randomizacja, większość reakcji związanych z wlewem miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, a tylko dwie reakcje związane z wlewem miały nasilenie ciężkie – po jednej ciężkiej reakcji związanej z wlewem w każdej z grup.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie odnotowano zagrażających życiu, śmiertelnych lub ciężkich reakcji związanych z wlewem. Immunogenność Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym (badania WA21092, WA21093 i WA25046) byli badani w wielu punktach czasowych (przed rozpoczęciem leczenia i co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez cały czas trwania badania) na obecność przeciwciał przeciwlekowych. U 12 spośród 1311 (~1%) pacjentów leczonych okrelizumabem odnotowano dodatni wynik obecności przeciwciał przeciwlekowych występujących podczas leczenia, z czego u dwóch pacjentów badania wykazały obecność przeciwciał neutralizujących. Nie można ocenić wpływu przeciwciał przeciwlekowych występujących podczas leczenia na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność z powodu małej częstości występowania przeciwciał przeciwlekowych związanych ze stosowaniem okrelizumabu.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Szczepienia W randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem pacjentów z RMS (n=102), odsetek pacjentów z pozytywną odpowiedzią na szczepionkę przeciwko tężcowi po 8 tygodniach od szczepienia wyniósł 23,9% w grupie okrelizumabu w porównaniu z 54,5% w grupie kontrolnej (nieotrzymującej terapii modyfikującej przebieg choroby, z wyjątkiem interferonu beta). Średnia geometryczna mian przeciwciał przeciwko toksoidowi tężcowemu po 8 tygodniach wyniosła odpowiednio 3,74 i 9,81 IU/ml. Pozytywna odpowiedź na ≥5 serotypów w 23-PPV po 4 tygodniach od szczepienia wyniosła 71,6% w grupie okrelizumabu i 100% w grupie kontrolnej. U pacjentów leczonych okrelizumabem szczepionka przypominająca (13-PCV) podana 4 tygodnie po 23-PPV nie zwiększyła znacząco odpowiedzi na 12 serotypów wspólnych z 23-PPV. Odsetek pacjentów z seroprotekcyjnymi mianami przeciwciał przeciwko pięciu szczepom grypy wahał się w zakresie od 20,0-60,0% i 16,7- 43,8% przed szczepieniem, a 4 tygodnie po szczepieniu odpowiednio od 55,6-80,0% u pacjentów leczonych okrelizumabem i 75,0-97,0% w grupie kontrolnej.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Patrz punkt 4.4 i 4.5. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ocrevus w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę okrelizumabu w badaniach nad stwardnieniem rozsianym opisano za pomocą modelu dwukompartmentowego, z klirensem zależnym od czasu i parametrami farmakokinetycznymi typowymi dla przeciwciała monoklonalnego IgG1. Ekspozycja całkowita (AUC w 24-tygodniowym przedziale dawkowania) była identyczna w przypadku dawki 2 x 300 mg stosowanej w PPMS i dawki 1 x 600 mg w badaniach z RMS, co było spodziewane biorąc pod uwagę fakt, że podano taką samą dawkę. Pole pod krzywą ( ang . area under the curve, AUCτ) po podaniu czwartej dawki 600 mg okrelizumabu wyniosło 3510 µg/ml•doba, a średnie stężenie maksymalne ( ang . maximum concentration, Cmax) wyniosło 212 µg/ml w RMS (infuzja 600 mg) i 141 µg/ml w PPMS (infuzje 300 mg). Wchłanianie Okrelizumab jest podawany we wlewie dożylnym. Dystrybucja Na podstawie farmakokinetyki populacyjnej, szacowana objętość dystrybucji kompartmentu centralnego wyniosła 2,78 l.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość dystrybucji kompartmentu obwodowego i klirens między kompartmentami oszacowano na 2,68 l i 0,294 l/dobę. Metabolizm Nie przeprowadzono bezpośrednich badań metabolizmu okrelizumabu, ponieważ przeciwciała są usuwane głównie na drodze przemian katabolicznych (tj. rozpadu na peptydy i aminokwasy). Eliminacja Stały klirens oszacowano na 0,17 l/dobę, a początkowy klirens zależny od czasu na 0,0489 l/dobę i zmniejszał się on z okresem półtrwania wynoszącym 33 tygodnie. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji okrelizumabu wyniósł 26 dni. Szczególne populacje pacjentów Populacja pediatryczna Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki okrelizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań właściwości farmakokinetycznych okrelizumabu u pacjentów w wieku  55 lat z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań właściwości farmakokinetycznych. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączani do badań klinicznych i nie obserwowano zmian w farmakokinetyce okrelizumabu u tych pacjentów. Brak jest dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań właściwości farmakokinetycznych. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączani do badań klinicznych i nie obserwowano zmian w farmakokinetyce u tych pacjentów. Brak jest dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego i mutagennego działania okrelizumabu. W dwóch badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u małp cynomolgus podawanie okrelizumabu od 20 dnia ciąży co najmniej do porodu wiązało się z występowaniem glomerulopatii, powstawaniem grudek chłonnych w szpiku kostnym, limfoplazmatycznym zapaleniem nerek oraz zmniejszoną masą jąder u potomstwa. Dawki podawane samicom w tych badaniach sprawiły, że maksymalne średnie stężenie w surowicy (Cmax) było 4,5- do 21-krotnie wyższe niż analogiczne stężenie przewidywane w warunkach klinicznych.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano pięć przypadków stanu agonalnego noworodków: jeden przypisywany osłabieniu z powodu przedwczesnych narodzin i towarzyszącego mu oportunistycznego zakażenia bakteryjnego, jeden z powodu zakaźnego zapalenia opon mózgowych i mózgu z zajęciem móżdżku nowonarodzonego osobnika pochodzącego od matki z aktywnym zakażeniem (zapalenie sutka) i trzy z potwierdzeniem żółtaczki i uszkodzenia wątroby, z podejrzeniem etiologii wirusowej, prawdopodobnie poliomawirus. Na przebieg tych pięciu potwierdzonych lub podejrzewanych zakażeń mogła potencjalnie wpłynąć deplecja limfocytów B. U nowonarodzonego potomstwa samic narażonych na okrelizumab zauważono zmniejszoną populację limfocytów B w okresie pourodzeniowym. Mierzalne stężenie okrelizumabu wykrywano w mleku (około 0,2% najniższego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym) w okresie laktacji.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan trójwodny (E 262) Kwas octowy lodowaty Trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 (E 432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem produktów leczniczych wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata Rozcieńczony roztwór do wlewu dożylnego Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2- 8°C, a następnie przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do wlewu należy natychmiast zużyć. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty za czas i warunki przechowywania produktu przed jego użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj c nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2-8°C, a następnie 8 godzin w temperaturze pokojowej, chyba, że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku, gdy infuzja dożylna nie może być ukończona tego samego dnia, pozostałość roztworu należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Fiolki należy przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu w fiolce (bezbarwne szkło typu I). Opakowanie zawiera 1 lub 2 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja rozcieńczania Produkt leczniczy powinien być przygotowywany przez osobę z fachowego personelu medycznego w sposób zapewniający aseptyczność. Nie wstrząsać fiolką. Do przygotowania rozcieńczonego roztworu do wlewu należy użyć jałowej igły i strzykawki.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Nie używać koncentratu, jeśli jest on przebarwiony lub jeśli koncentrat zawiera cząstki stałe (patrz punkt 3). Produkt leczniczy wymaga rozcieńczenia przed podaniem. Roztwory produktu leczniczego przeznaczone do podania dożylnego przygotowuje się przez rozcieńczenie koncentratu w worku infuzyjnym zawierającym izotoniczny roztwór chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (300 mg / 250 ml lub 600 mg / 500 ml), aby uzyskać docelowe stężenie okrelizumabu wynoszące około 1,2 mg/ml. Nie obserwowano niezgodności pomiędzy tym produktem leczniczym a workami infuzyjnymi i zestawami do wlewu dożylnego wykonanymi z polichlorku winylu (PVC) lub poliolefiny (PO). Rozcieńczony roztwór do wlewu należy podać za pomocą zestawu do infuzji wyposażonego w filtr przepływowy o średnicy porów 0,2 lub 0,22  m. Przed rozpoczęciem wlewu dożylnego zawartość worka infuzyjnego powinna osiągnąć temperaturę pokojową.

CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ocrevus 920 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 920 mg okrelizumabu w 23 ml (40 mg/ml). Okrelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnobrązowego.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego ( ang . relapsing forms of multiple sclerosis, RMS), z aktywną chorobą, definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wczesną pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego ( ang . primary progressive multiple sclerosis, PPMS) ocenianą na podstawie czasu trwania choroby i poziomu niesprawności, a także cech radiologicznych charakterystycznych dla aktywności zapalnej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów neurologicznych. Pierwsze podanie powinno odbyć się w warunkach obserwacji klinicznej z odpowiednim wsparciem medycznym umożliwiającym postępowanie z ciężkimi reakcjami, takimi jak ciężkie reakcje związane ze wstrzyknięciem, reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.4). Premedykacja zapobiegająca reakcjom związanym z wlewem Krótko przed każdym wstrzyknięciem okrelizumabu konieczne jest zastosowanie następujących dwóch rodzajów premedykacji, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia miejscowych i ogólnoustrojowych reakcji na wstrzyknięcie (ang. injection reaction¸ IR):  20 mg deksametazonu doustnie (lub jego odpowiednika)  lek przeciwhistaminowy doustnie (np. desloratadyna lub jej odpowiednik) Dodatkowo można również rozważyć premedykację lekiem przeciwgorączkowym (np.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

paracetamolem) krótko przed każdym podaniem produktu. Dawkowanie Zalecana dawka to 920 mg podawana co 6 miesięcy. Nie ma konieczności dzielenia dawki początkowej lub kolejnych dawek na oddzielne podania. Pomiędzy kolejnymi dawkami okrelizumabu należy zachować odstęp minimum 5 miesięcy. Przerwanie wstrzyknięcia lub zakończenie leczenia w przypadku wystąpienia IR IR zagrażające życiu W przypadku wystąpienia objawów IR zagrażającej życiu, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie. U tych pacjentów należy definitywnie zakończyć leczenie (patrz punkt 4.3). Ciężkie IR Jeśli u pacjenta wystąpi IR o nasileniu ciężkim, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe. Wstrzyknięcie należy dokończyć wyłącznie po ustąpieniu wszystkich objawów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

Opóźnienie przyjęcia dawki lub pominięcie dawki W przypadku pominięcia podania wstrzyknięcia należy podać je tak szybko, jak to możliwe; nie należy czekać do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Pomiędzy dawkami należy zachować odstęp 6 miesięcy (minimum 5 miesięcy). Szczególne populacje pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat Na podstawie dostępnych ograniczonych danych dotyczących dożylnej postaci okrelizumabu (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 55 lat. Pacjenci włączeni do trwających badań klinicznych kontynuują dożylne przyjmowanie dawki 600 mg okrelizumabu co sześć miesięcy po przekroczeniu wieku 55 lat. Stosowanie okrelizumabu w postaci podskórnej nie było badane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (tj. rozpadu na peptydy i aminokwasy), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (a nie metabolizmu wątrobowego), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u dzieci i młodzieży wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Ocrevus 920 mg roztwór do wstrzykiwań nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien zawsze być podawany jako wstrzyknięcie podskórne przez osobę z fachowego personelu medycznego. Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu i upewnić się, że pacjentowi jest podawany lek w odpowiedniej postaci (dożylnej lub podskórnej) i odpowiednią drogą podania, zgodnie z zaleceniem lekarza. Pacjenci mogą rozpocząć leczenie okrelizumabem w postaci dożylnej lub podskórnej, a pacjenci obecnie otrzymujący okrelizumab w postaci dożylnej mogą kontynuować leczenie dożylną postacią okrelizumabu lub zmienić leczenie na Ocrevus 920 mg roztwór do wstrzykiwań. Dawkę 920 mg należy podać we wstrzyknięciu podskórnym w brzuch w ciągu około 10 minut. Zaleca się użycie zestawu do infuzji podskórnej (np. z igłą typu motylek).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

Nie należy podawać pacjentowi objętości rezydualnej pozostającej w zestawie do infuzji podskórnej. Miejsce wstrzyknięcia powinno znajdować się na brzuchu, z wyjątkiem obszaru w promieniu 5 cm od pępka. Wstrzyknięć nigdy nie należy podawać w miejsca, w których skóra jest zaczerwieniona, zasiniaczona, tkliwa lub stwardniała bądź w miejsca ze znamionami lub bliznami. Produkt leczniczy Ocrevus roztwór do wstrzykiwań powinien być zawsze podawany przez osobę z fachowego personelu medycznego. W przypadku pierwszej dawki zaleca się monitorowanie pacjenta po wstrzyknięciu z dostępem do odpowiedniego wsparcia medycznego w celu leczenia ciężkich reakcji, takich jak IR, przez co najmniej jedną godzinę po wstrzyknięciu. W przypadku kolejnych dawek, potrzeba monitorowania po wstrzyknięciu zależy od decyzji lekarza prowadzącego (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca stosowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Trwające aktualnie, czynne zakażenie (patrz punkt 4.4).  Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności (patrz punkt 4.4).  Znane, aktywne nowotwory złośliwe (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii podanego produktu powinny być wyraźnie zapisane w dokumentacji pacjenta. Reakcje na wstrzyknięcie (IR) Leczenie okrelizumabem w postaci podskórnej wiąże się z występowaniem IR, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. Lekarze powinni uprzedzić pacjentów, że IR mogą wystąpić podczas podania leku lub w ciągu 24 godzin po podaniu. Objawy IR częściej zgłaszano po pierwszym wstrzyknięciu. IR mogą być reakcjami miejscowymi lub ogólnoustrojowymi. Częste objawy miejscowych IR występujących w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, ból, obrzęk i świąd. Częste objawy ogólnoustrojowych IR obejmują ból głowy i nudności (patrz punkt 4.8). Krótko przed wstrzyknięciem pacjenci powinni otrzymać premedykację, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia IR (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni pozostawać pod obserwacją przez co najmniej jedną godzinę po podaniu początkowej dawki produktu leczniczego pod kątem wszelkich objawów ciężkiej IR. W czasie podania pierwszej dawki produktu leczniczego należy zapewnić dostęp do odpowiednich środków leczenia ciężkich IR, reakcji nadwrażliwości i (lub) reakcji anafilaktycznych. W przypadku kolejnych dawek, potrzeba monitorowania pacjenta po wstrzyknięciu zależy od decyzji lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia IR można zastosować leczenie objawowe. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy IR zagrażającej życiu, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie. U tych pacjentów należy definitywnie zakończyć leczenie okrelizumabem. Jeśli u pacjenta wystąpi IR o nasileniu ciężkim, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe. Wstrzyknięcie należy dokończyć dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podawanie okrelizumabu w postaci dożylnej wiąże się z występowaniem reakcji związanych z wlewem (ang. infusion-related reactions , IRR), które także mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. IRR mogą mieć postać świądu, wysypki, pokrzywki, rumienia, podrażnienia gardła, bólu jamy ustnej i gardła, duszności, obrzęku gardła lub krtani, zaczerwienienia twarzy, hipotensji, gorączki, zmęczenia, bólu głowy, zawrotów głowy, nudności, częstoskurczu i anafilaksji. Po dożylnym podaniu okrelizumabu zgłaszano ciężkie IRR, z których część wymagała hospitalizacji. Nadwrażliwość może być klinicznie niemożliwa do odróżnienia od IR lub IRR w odniesieniu do objawów. W przypadku podejrzewania reakcji nadwrażliwości, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać i nie wznawiać (patrz „Reakcje nadwrażliwości” poniżej). Reakcje nadwrażliwości Może również wystąpić reakcja nadwrażliwości (ostra reakcja alergiczna na produkt leczniczy).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ostre reakcje nadwrażliwości typu 1 (IgE-zależne) mogą być klinicznie niemożliwe do odróżnienia od objawów reakcji na wstrzyknięcie. Reakcja nadwrażliwości może rozwinąć się w trakcie każdego podania leku, chociaż zazwyczaj nie występuje w trakcie pierwszego podania. Jeżeli w trakcie kolejnych podań wystąpią objawy cięższe niż poprzednio lub jeśli wystąpią nowe ciężkie objawy, należy założyć podejrzenie wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Nie należy stosować leczenia u pacjentów ze znaną nadwrażliwością IgE- zależną na okrelizumab lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt 4.3). Zakażenie Podawanie okrelizumabu musi być opóźnione u pacjentów z aktywnym zakażeniem do czasu ustąpienia tego zakażenia. Zaleca się ocenę stanu układu immunologicznego pacjenta przed podaniem produktu leczniczego, ponieważ pacjenci z ciężkim obniżeniem odporności (np. z limfopenią, neutropenią, hipogammaglobulinemią) nie powinni być leczeni (patrz punkty 4.3 i 4.8).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Całkowity odsetek pacjentów, u których wystąpiło ciężkie zakażenie był podobny, jak po podaniu produktów porównywanych w badaniach z okrelizumabem w postaci dożylnej (patrz punkt 4.8). Częstość występowania zakażeń stopnia 4. (zagrażających życiu) i stopnia 5. (śmiertelnych) była niska we wszystkich grupach poddanych leczeniu, jednak w przypadku PPMS częstość występowania zakażeń zagrażających życiu (1,6% w porównaniu z 0,4%) i śmiertelnych (0,6% w porównaniu z 0%) była większa po zastosowaniu okrelizumabu w postaci dożylnej niż placebo. Wszystkie zakażenia zagrażające życiu ustąpiły bez konieczności zaprzestania podawania okrelizumabu. W PPMS, pacjenci z trudnościami w przełykaniu podlegają wyższemu ryzyku aspiracyjnego zapalenia płuc. Leczenie okrelizumabem może dodatkowo zwiększać ryzyko ciężkiego zapalenia płuc u tych pacjentów. Lekarze powinni podjąć niezwłoczne działania w przypadku pacjentów z objawami zapalenia płuc.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Zakażenie wirusem Johna Cunninghama (JCV) powodującym PML obserwowano bardzo rzadko u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20, w tym okrelizumabem i było ono przeważnie związane z czynnikami ryzyka (populacja pacjentów np. z limfopenią, w podeszłym wieku, politerapia lekami immunosupresyjnymi). Lekarze powinni zachować czujność wobec wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów PML, do których należą wszelkie nowe objawy lub nasilenie już istniejących przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych, ponieważ mogą one przypominać stwardnienie rozsiane. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie okrelizumabu. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny, w tym wykonanie badania rezonansem magnetycznym (MRI), najlepiej z kontrastem (wynik należy porównać z wynikiem sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo- rdzeniowego w kierunku obecności kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) JCV oraz powtarzane badania neurologiczne.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli rozpoznanie PML zostanie potwierdzone, leczenie należy przerwać i nie wznawiać. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B ( ang . hepatitis B virus – HBV), w niektórych przypadkach prowadząca do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu, była zgłaszana u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjentów z czynnym wirusem HBV (tj. aktywne zakażenie potwierdzone dodatnimi wynikami badań na obecność antygenu powierzchniowego wirusa HBV (HBsAg) i przeciwciał anty-HB) nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3). Pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych (tj. ujemny wynik HbsAg i dodatni wynik przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa HBV (HbcAg +), nosiciele HBV (obecność antygenu powierzchniowego, HbsAg+) należy skonsultować przez specjalistów chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów tych należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B. Późna neutropenia Zgłaszano przypadki neutropenii o późnym początku występującej po co najmniej 4 tygodniach od podania ostatniego dożylnego wlewu okrelizumabu (patrz punkt 4.8). Chociaż niektóre przypadki miały nasilenie stopnia 3. Lub 4., większość przypadków była stopnia 1. Lub 2. U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zakażenia zaleca się oznaczanie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną liczbę nowotworów złośliwych (w tym raka piersi) u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej, w porównaniu z grupami kontrolnymi. Zapadalność mieściła się w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Pacjentów ze znanym aktywnym nowotworem złośliwym nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych oraz u pacjentów, którzy są aktywnie monitorowani ze względu na ryzyko nawrotu nowotworu złośliwego. Pacjenci powinni poddać się standardowym badaniom przesiewowym w kierunku raka piersi, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. W kontrolowanym okresie badań klinicznych z dożylną postacią okrelizumabu częstość występowania nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry była niska i nie stwierdzono braku równowagi pomiędzy grupami terapeutycznymi. Wzrost zapadalności obserwowano pomiędzy 3. A 4. Rokiem leczenia ze względu na raka podstawnokomórkowego, czego nie obserwowano w kolejnych latach. Zapadalność mieściła się w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności nie mogą otrzymywać leczenia do czasu ustąpienia tego stanu (patrz punkt 4.3). W innych chorobach autoimmunologicznych stosowanie okrelizumabu jednocześnie z lekami immunosupresyjnymi (np. przewlekłe podawanie kortykosteroidów, niebiologicznych i biologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby ( ang . biologic disease-modifying antirheumatic drugs – DMARDS), mykofenolanu mofetylu, cyklofosfamidu, azatiopryny) powodowało zwiększenie przypadków ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Zakażenia obejmowały m.in. atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenia płuc w przebiegu ospy wietrznej, gruźlicę, histoplazmozę. W rzadkich przypadkach niektóre z tych zakażeń były śmiertelne.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W analizie eksploracyjnej zidentyfikowano następujące czynniki związane z ryzykiem ciężkich zakażeń: wyższe niż rekomendowane w stwardnieniu rozsianym dawki okrelizumabu, inne choroby współistniejące i przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych/kortykosteroidów. Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych w skojarzeniu z okrelizumabem, poza kortykosteroidami w objawowym leczeniu rzutów. Wiedza o tym, czy jednoczesne stosowanie steroidów w objawowym leczeniu rzutów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń w praktyce klinicznej, jest ograniczona. W badaniach rejestracyjnych z zastosowaniem dożylnej postaci okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym podawanie kortykosteroidów w leczeniu rzutu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego zakażenia. Rozpoczynając podawanie okrelizumabu po leczeniu immunosupresyjnym lub rozpoczynając leczenie immunosupresyjne po leczeniu okrelizumabem należy wziąć pod uwagę prawdopodobieństwo nakładania się efektów farmakodynamicznych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność przepisując okrelizumab, biorąc pod uwagę farmakodynamikę innych leków modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego. Szczepienia Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia i podawanie szczepionek zawierających żywe lub żywe atenuowane wirusy nie jest rekomendowane w trakcie leczenia oraz do czasu odnowy limfocytów B. W badaniach klinicznych mediana czasu do odnowy limfocytów B wyniosła 72 tygodnie (patrz punkt 5.1). W randomizowanym otwartym badaniu pacjenci z RMS leczeni dożylnie okrelizumabem byli w stanie zwiększyć odpowiedzi humoralne, choć były one słabsze, na toksoid tężcowy, 23-walentną polisacharydową szczepionkę przeciwko pneumokokom (23-PPV) ze szczepionką przypominającą lub bez niej, neoantygen hemocyjaniny (ang. keyhole limpet hemocyanin – KLH) i szczepionki przeciwko grypie sezonowej (patrz punkt 4.5 i 5.1).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się szczepienie pacjentów leczonych okrelizumabem inaktywowanymi szczepionkami przeciwko grypie sezonowej. Lekarze powinni sprawdzać status szczepień pacjentów, u których rozważają leczenie okrelizumabem. Pacjenci, którzy wymagają podania szczepionek powinni ukończyć szczepienia przynajmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia okrelizumabem. Narażenie in utero na okrelizumab a szczepienie noworodków i niemowląt szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi Ze względu na potencjalną deplecję limfocytów B u niemowląt matek, które były narażone na działanie okrelizumabu w okresie ciąży, zaleca się, by szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były opóźnione do czasu powrotu liczby limfocytów B do normy; z tego względu zaleca się pomiar liczby CD19-dodatnich limfocytów B u noworodków i niemowląt przed szczepieniem.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by wszystkie szczepienia inne niż szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były podawane zgodnie z lokalnie obowiązującym kalendarzem szczepień oraz należy rozważyć oznaczanie miana odpowiedzi na szczepienie, aby sprawdzić, czy u danej osoby wzrosła ochronna odpowiedź immunologiczna, ponieważ skuteczność szczepienia może być zmniejszona. Bezpieczeństwo i termin szczepienia należy omówić z lekarzem prowadzącym niemowlę. (patrz punkt 4.6). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji, ponieważ nie przewiduje się wystąpienia żadnych interakcji za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów. Szczepienia Nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia okrelizumabem. Dostępne są dane o wpływie toksoidu tężcowego, 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom, neoantygenu KLH i szczepionki przeciwko grypie sezonowej na pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej (patrz punkt 4.4 i 5.1). W okresie 2 lat od zakończenia dożylnego leczenia okrelizumabem odsetek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciwko S. pneumoniae , śwince, różyczce i ospie wietrznej był podobny do wartości wyjściowych.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Interakcje

Leki immunosupresyjne Nie zaleca się stosowania innych terapii immunosupresyjnych jednocześnie z okrelizumabem, z wyjątkiem kortykosteroidów podawanych w objawowym leczeniu rzutów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję w trakcie leczenia okrelizumabem oraz przez 12 miesięcy od ostatniego podania dawki okrelizumabu. Ciąża Dane na temat stosowania okrelizumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Okrelizumab jest immunoglobuliną G (IgG). Wiadomo, że IgG przenika przez barierę łożyskową. Należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi noworodków i niemowląt, których matki w trakcie życia płodowego tych dzieci były narażone na okrelizumab. Nie gromadzono danych o liczbie limfocytów B u niemowląt narażonych na działanie okrelizumabu, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u noworodków i niemowląt jest nieznany (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej oraz limfocytopenii u niemowląt kobiet poddanych ekspozycji na inne przeciwciała anty-CD20 w okresie ciąży.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Deplecję limfocytów B in utero wykryto także w badaniach na zwierzętach. Badania na zwierzętach (toksyczność dla zarodka i płodu) nie wykazały działania teratogennego. W badaniach nad rozwojem w okresie przed- i pourodzeniowym obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Należy unikać stosowania okrelizumabu w okresie ciąży, chyba, że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy okrelizumab lub metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych, toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie okrelizumabu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy doradzić kobietom przerwanie karmienia piersią w czasie leczenia. Płodność Dane przedkliniczne nie wykazują wyraźnego ryzyka dla ludzi na podstawie badań płodności samców i samic małp cynomolgus poddanych ekspozycji na okrelizumab.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ocrevus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najważniejszymi i najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcje związane z wlewem(34,3%, 40,1% odpowiednio w RMS i PPMS) oraz zakażenia (58,5%, 72,2% odpowiednio w RMS i PPMS) (patrz punkt 4.4). Obserwowany profil bezpieczeństwa stosowania produktu Ocrevus roztwór do wstrzykiwań był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa okrelizumabu podawanego dożylnie, przedstawionym w Tabeli 1 poniżej, z wyjątkiem bardzo częstego działania niepożądanego IR. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z okrelizumabem w postaci dożylnej i pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. Te działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania określano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się częstością. Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRAKlasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Częstośćnieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, grypa	Zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie układu oddechowego, zakażenie wirusowe, półpasiec,zapalenie spojówek,zapalenie tkanki łącznej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Neutropenia	Neutropenia o późnym początku3
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia		Kaszel, nieżyt błony śluzowej nosa
Badania diagnostyczne	Zmniejszone stężenie immunoglobuliny M we krwi	Zmniejszone stężenie immunoglobuliny G we krwi
Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegach	Reakcje związane zwlewem1, reakcja nawstrzyknięcie2,3

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

1 Obserwowane tylko w zbiorczej puli danych dotyczących okrelizumabu w postaci dożylnej. 2. Obserwowane w badaniu spoza puli danych dotyczących okrelizumabu w postaci dożylnej (związane z podaniem podskórnym). 3. Obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje na wstrzyknięcie Na podstawie obserwowanych objawów, IR zostały sklasyfikowane jako ogólnoustrojowe IR i miejscowe IR. W badaniu OCARINA II 118 pacjentów (nieleczonych wcześniej okrelizumabem) otrzymało pierwsze wstrzyknięcie produktu. Najczęstszymi objawami zgłaszanymi w przypadku ogólnoustrojowych IR i miejscowych IR były: ból głowy (2,5%), nudności (1,7%), rumień w miejscu wstrzyknięcia (29,7%), ból w miejscu wstrzyknięcia (14,4%), opuchnięcie w miejscu wstrzyknięcia (8,5%) i świąd w miejscu wstrzyknięcia (6,8%). IR wystąpiły u 48,3% tych pacjentów po pierwszym wstrzyknięciu leku.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Spośród 118 pacjentów u odpowiednio 11,0% i 45,8% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie ogólnoustrojowych IR i miejscowych IR. Wśród pacjentów z IR, u większości (82,5%) IR wystąpiło w ciągu 24 godzin po zakończeniu wstrzyknięcia w porównaniu z występowaniem zdarzeń podczas wstrzyknięcia. Wszystkie IR nie były ciężkie, a ich nasilenie było łagodne (71,9%) lub umiarkowane (28,1%) Mediana czasu trwania IR wyniosła 3 dni w przypadku ogólnoustrojowych IR i 4 dni w przypadku miejscowych IR. U wszystkich pacjentów IR ustąpiły, a 26,3% pacjentów wymagało leczenia objawowego. W badaniu OCARINA I 125 pacjentów otrzymało jedno lub więcej podskórnych wstrzyknięć okrelizumabu w dawce 1200 mg. Spośród 125 pacjentów, którzy otrzymali pierwsze wstrzyknięcie, u 16,0% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie ogólnoustrojowej IR, a u 64,0% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie miejscowej IR.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Spośród 104 pacjentów, którzy otrzymali drugie wstrzyknięcie, częstość występowania ogólnoustrojowych IR i miejscowych IR zmniejszyła się odpowiednio do 7.7% i 37,5%. W przypadku pierwszego wstrzyknięcia wszystkie IR nie były ciężkie i wszystkie z wyjątkiem jednej miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W przypadku drugiego wstrzyknięcia wszystkie IR nie były ciężkie i miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. Odpowiednio 21,2% i 17,9% pacjentów z IR wymagało leczenia objawowego po pierwszym i drugim wstrzyknięciu. Podawanie okrelizumabu w postaci dożylnej wiąże się z występowaniem reakcji związanych z wlewem (IRR), które także mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. IRR mogą mieć postać świądu, wysypki, pokrzywki, rumienia, podrażnienia gardła, bólu jamy ustnej i gardła, duszności, obrzęku gardła lub krtani, zaczerwienienia twarzy, hipotensji, gorączki, zmęczenia, bólu głowy, zawrotów głowy, nudności, częstoskurczu i anafilaksji.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Po dożylnym podaniu okrelizumabu zgłaszano ciężkie IRR, z których część wymagała hospitalizacji. Zakażenie W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, u pacjentów z RMS zakażenia wystąpiły u 58,5% pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 52,5% pacjentów otrzymujących interferon beta 1a. Ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,3% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 2,9% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów z PPMS zakażenia wystąpiły u 72,2% pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 69,9% pacjentów otrzymujących placebo. Poważne zakażenia wystąpiły u 6,2% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 6,7% pacjentów przyjmujących placebo. Wszyscy pacjenci przeszli na ocrelizumab w postaci dożylnej podczas fazy otwartej w obu rejestracyjnych badaniach RMS i PPMS z dożylną postacią okrelizumabu.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie częstości występowania poważnych zakażeń było obserwowane u pacjentów z RMS pomiędzy 2. a 3. rokiem, ale nie w kolejnych latach. Nie obserwowano takiego zwiększenia u pacjentów z PPMS. Zakażenia układu oddechowego Odsetek zakażeń układu oddechowego był wyższy wśród pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej niż w grupach pacjentów przyjmujących interferon beta-1a i placebo. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z RMS zakażenie górnych dróg oddechowych wystąpiło u 39,9% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i u 33,2% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a, natomiast zakażenie dolnych dróg oddechowych wystąpiło u 7,5% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i 5,2% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z PPMS zakażenie górnych dróg oddechowych wystąpiło u 48,8% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i u 42,7% pacjentów przyjmujących placebo, natomiast zakażenie dolnych dróg oddechowych wystąpiło u 9,9% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i 9,2% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Zakażenia układu oddechowego zgłaszane u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej były głównie łagodne do umiarkowanych (80–90 %). Opryszczka W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (RMS) zakażenia wirusem opryszczki były zgłaszane częściej u pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej niż u pacjentów przyjmujących interferon beta-1a i obejmowały one półpasiec (2,1% w porównaniu z 1%), opryszczkę zwykłą (0,7 % w porównaniu z 0,1 %), opryszczkę jamy ustnej (3% w porównaniu z 2,2%), opryszczkę narządów płciowych (0,1% w porównaniu z 0%) i zakażenie wirusem opryszczki (0,1% w porównaniu z 0%). Wszystkie zakażenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, oprócz jednego zdarzenia w stopniu 3., zakażenia ustępowały po zastosowaniu standardowego leczenia.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PPMS) wyższy odsetek pacjentów z opryszczką jamy ustnej (2,7% w porównaniu z 0,8%) obserwowano w grupie przyjmującej okrelizumab w postaci dożylnej. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Immunoglobuliny Leczenie okrelizumabem prowadziło do spadku całkowitego stężenia immunoglobulin w kontrolowanym okresie badań z okrelizumabem w postaci dożylnej, wynikającego głównie ze spadku miana IgM. Dane z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy zmniejszonym stężeniem IgG (a w mniejszym stopniu także IgM lub IgA) a ciężkimi zakażeniami. Limfocyty W RMS zmniejszenie liczby limfocytów < DGN (dolnej granicy normy) było obserwowane u 20,7% pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 32,6% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

W PPMS zmniejszenie liczby limfocytów < DGN było obserwowane u 26,3% pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej w porównaniu z 11,7% pacjentów otrzymujących placebo. Większość tych spadków zgłaszanych u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej miała nasilenie stopnia 1. (< DGN – 800 komórek/mm 3 ) i 2. (pomiędzy 500 a 800 komórek/mm 3 ). U około 1% pacjentów z grupy otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej wystąpiła limfopenia stopnia 3. (pomiędzy 200 a 500 komórek/mm 3 ). U żadnego pacjenta nie zgłoszono limfopenii stopnia 4. (< 200 komórek/mm 3 ). Podczas epizodów potwierdzonego spadku całkowitej liczby limfocytów u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkich zakażeń. Liczba ciężkich zakażeń była zbyt mała, by wyciągnąć jednoznaczne wnioski.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Neutrofile W okresie leczenia kontrolowanego substancją czynną (RMS) spadek liczby neutrofilów poniżej dolnej granicy normy obserwowano u 14,7% pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej w porównaniu z 40,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PPMS ) odsetek pacjentów ze zmniejszoną liczbą neutrofilów był wyższy w grupie otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej (12,9%) niż w grupie przyjmującej placebo (10,0%); wśród tych osób neutropenia stopnia 2. lub wyższego występowała u większego odsetka pacjentów (4,3%) z grupy otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 1,3% w grupie placebo; u około 1% pacjentów z grupy otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej wystąpiła neutropenia stopnia 4. w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Większość przypadków zmniejszenia liczby neutrofilów była przemijająca (zdarzenie obserwowane jednorazowo u danego pacjenta leczonego okrelizumabem) i miała nasilenie stopnia 1. (pomiędzy < DGN a 1500 komórek/mm 3 ) i 2. (pomiędzy 1000 a 1500 komórek/mm 3 ). Ogółem, neutropenia stopnia 3. lub 4. wystąpiła u około 1% pacjentów z grupy leczonej okrelizumabem w postaci dożylnej. Jeden pacjent z neutropenią stopnia 3. (pomiędzy 500 a 1000 komórek/mm 3 ) i jeden pacjent z neutropenią stopnia 4. (< 500 komórek/mm 3 ) wymagał specjalnego leczenia czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów; pacjenci ci kontynuowali leczenie okrelizumabem po tym epizodzie. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu okrelizumabu (patrz punkt 4.4). Inne Jeden pacjent, który otrzymał okrelizumab dożylnie w dawce 2000 mg, zmarł z powodu zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej ( ang.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

systemic inflammatory response syndrome, SIRS) o nieznanej etiologii po wykonaniu badania obrazowego metodą rezonansu magnetycznego (MRI) 12 tygodni po ostatniej infuzji; do wystąpienia SIRS mogła przyczynić się reakcja rzekomoanafilaktyczna na środek kontrastowy z gadolinem stosowany w MRI. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Istnieje ograniczone doświadczenie z badań klinicznych dotyczące podania dawek wyższych niż zatwierdzona dawka okrelizumabu. Do chwili obecnej najwyższa dawka, jaką badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wynosi 2000 mg i została podana w dwóch infuzjach dożylnych po 1000 mg w odstępie 2 tygodni (badanie fazy II nad optymalną dawką w leczeniu RRMS) i 1200 mg, podana we wstrzyknięciu podskórnym (badanie fazy Ib nad ustaleniem optymalnej dawki). Działania niepożądane były spójne z profilem bezpieczeństwa stosowania opisanym w rejestracyjnych badaniach klinicznych. Brak jest swoistego antidotum w przypadku przedawkowania; należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie i obserwować pacjenta pod kątem reakcji na wstrzyknięcie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L04AG08. Mechanizm działania Okrelizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które jest selektywnie skierowane przeciwko limfocytom B z ekspresją antygenu CD20. CD20 jest powierzchniowym antygenem znajdującym się na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, który nie podlega ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych i komórkach plazmatycznych. Dokładny mechanizm odpowiedzialny za terapeutyczne działanie okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni wyjaśniony, ale zakłada się, że obejmuje on immunomodulację poprzez zmniejszenie liczby i pogorszenie funkcjonowania limfocytom B z ekspresją antygenu CD20. Po połączeniu się z powierzchnią komórki, okrelizumab wybiórczo usuwa limfocyty B z ekspresją antygenu CD20 w mechanizmie fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał ( ang .

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

antibody- dependent cellular phagocytosis – ADCP), cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał ( ang . antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC), cytotoksyczności zależnej od dopełniacza ( ang . complement-dependent cytotoxicity – CDC) i apoptozy. Zdolność odnowy limfocytów B i wcześniejszej odporności humoralnej zostają zachowane. Ponadto, odporność wrodzona i całkowita liczba limfocytów T nie są zmienione. Okrelizumab w postaci do podawania podskórnego zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym stosowany w celu zwiększenia dyspersji i wchłaniania złożonych substancji czynnych podawanych podskórnie. Działanie farmakodynamiczne Leczenie okrelizumabem prowadzi do szybkiej deplecji limfocytów B CD19+ we krwi w ciągu 14 dni po leczeniu (pierwszy punkt czasowy oceny), co stanowi oczekiwane działanie farmakologiczne. Działanie takie utrzymywało się przez cały okres leczenia okrelizumabem w postaci dożylnej.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do ustalenia liczby limfocytów B wykorzystuje się CD19, ponieważ obecność okrelizumabu zaburza rozpoznawanie CD20 w badaniu. W badaniach III fazy, pomiędzy poszczególnymi dawkami okrelizumabu podawanego dożylnie odnowę limfocytów B (powyżej dolnej granicy normy lub wartości wyjściowych) obserwowano u nie więcej niż 5% pacjentów w przynajmniej jednym punkcie czasowym. Zakres i czas trwania deplecji limfocytów B był spójny w badaniach z udziałem pacjentów z PPMS i RMS. Najdłuższy okres obserwacji po ostatnim podaniu wlewu dożylnego (badanie II fazy WA21493, n=51) wskazuje, że mediana czasu do odnowy limfocytów B (powrót do wartości wyjściowych / dolnej granicy normy, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej) wyniosła 72 tygodnie (zakres 27 – 175 tygodni). U 90% wszystkich pacjentów powrót liczby limfocytów B do dolnej granicy normy lub do wartości początkowych nastąpił w ciągu około dwóch i pół roku od podania ostatniej infuzji.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Postać podskórna OCARINA II Badanie CN42097 (OCARINA II) było wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniem prowadzonym w grupach równoległych w celu oceny farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa stosowania, immunogenności oraz radiologicznych i klinicznych efektów działania okrelizumabu w postaci podskórnej w porównaniu z okrelizumabem podawanym dożylnie u pacjentów z RMS lub PPMS. Badanie OCARINA II zostało tak zaprojektowane, aby wykazać przynajmniej równoważność leczenia okrelizumabem w postaci podskórnej w porównaniu z dożylnym okrelizumabem w oparciu o pierwszorzędowy punkt końcowy farmakokinetyki czyli pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) do tygodnia 12. włącznie po wstrzyknięciu/wlewie (AUC w1-12 ). Łącznie 236 pacjentów z RMS lub PPMS (213 pacjentów z RMS, 23 pacjentów z PPMS) zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy leczenia postacią podskórną lub do grupy leczenia postacią dożylną.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie leczenia kontrolowanego (od dnia 0. do tygodnia 24) pacjenci otrzymywali pojedyncze wstrzyknięcie podskórne dawki 920 mg w dniu 1. badania lub dwie infuzje dożylne po 300 mg w dniu 1. i w dniu 14. badania. Po zakończeniu okresu leczenia kontrolowanego wszyscy pacjenci mieli możliwość otrzymania dalszych podskórnych wstrzyknięć okrelizumabu w dawce 920 mg w tygodniach 24. i 48. (odpowiednio dawka 2. i 3.). Pacjenci byli wykluczeni z badania, jeśli wcześniej otrzymywali leczenie przeciwciałami anty-CD20 w okresie ostatnich 24 miesięcy, w tym okrelizumabem. W chwili kwalifikacji do badania pacjenci byli w wieku 18-65 lat, z EDSS od 0 do 6,5. Dane demograficzne były podobne, a charakterystyka wyjściowa była dobrze wyważona pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi. Średni wiek wynosił 39,9 roku w grupie leczonej postacią podskórną i 40,0 lat w grupie leczonej postacią dożylną.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej postacią podskórną 34,7% pacjentów stanowili mężczyźni, a w grupie leczonej postacią dożylną było to 40,7%. Średnia/mediana czasu od rozpoznania SM wyniosła 5.70/3,10 roku w grupie leczonej postacią podskórną oraz 4,78/2,35 roku w grupie leczonej postacią dożylną. Przynajmniej równoważność ekspozycji na okrelizumab po podaniu okrelizumabu w postaci podskórnej w dawce 920 mg w porównaniu z dożylnym podaniem okrelizumabu w dawce 600 mg wykazano w oparciu o pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący farmakokinetyki, czyli AUC do tygodnia 12. włącznie (AUC w1-12 ) po wstrzyknięciu (patrz punkt 5.2.). Postać dożylna Rzutowe postacie stwardnienia rozsianego (RMS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, podwójnie maskowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (WA21092 i WA21093), prowadzonych według takiego samego planu, z udziałem pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (według kryteriów McDonalda z 2010 r.) potwierdzoną aktywnością choroby (definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych) w ciągu ostatnich dwóch lat.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Plan badania i wyjściową charakterystykę badanej populacji przedstawiono w Tabeli 2. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka badanej populacji były dobrze wyważone w obu grupach leczenia. Pacjenci przyjmujący okrelizumab (Grupa A) otrzymywali dawkę 600 mg co 6 miesięcy (Dawka 1.: 2 wlewy dożylne po 300 mg, podane w odstępie dwóch tygodni, kolejne dawki podano w pojedynczym wlewie dożylnym 600 mg). Pacjentom w Grupie B podawano interferon beta- 1a w dawce 44 µg we wstrzyknięciach podskórnych 3 razy w tygodniu. Tabela 2: Plan badania, charakterystyka demograficzna i wyjściowa pacjentów.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2
Nazwa badania	WA21092 (OPERA I) (n=821)	WA21093 (OPERA II) (n=835)
Plan badania
Populacja badania	Pacjenci z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego
Historia choroby w fazie przesiewowej	Przynajmniej dwa rzuty w ciągu ostatnich dwóch lat lub jeden rzut w minionym roku; wynik EDSS* pomiędzy 0 a 5,5 włącznie
Czas trwania badania	2 lata
Grupy leczenia	Grupa A: Okrelizumab 600 mgGrupa B: interferon beta-1a 44 µg podskórnie (IFN)
Charakterystyka wyjściowa	Okrelizumab 600 mg (n=410)	IFN44 µg (n=411)	Okrelizumab600 mg (n=417)	IFN44 µg (n=418)
Średni wiek (lata)	37,1	36,9	37,2	37,4
Zakres wieku (lata) w chwiliwłączenia do badania	18 – 56	18 – 55	18 – 55	18 – 55
Rozkład płci (% mężczyzn/%kobiet)	34,1/65,9	33,8/66,2	35,0/65,0	33,0/67,0
Średni czas/Mediana czasu trwania choroby od rozpoznania (lata)	3,82/1,53	3,71/1,57	4,15/2,10	4,13/1,84
Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami modyfikującymi przebieg choroby (%)**	73,4	71,0	72,7	74,9
Średnia liczba rzutów wostatnim roku	1,31	1,33	1,32	1,34
Odsetek pacjentów ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniającymi się po gadolinie	42,5	38,1	39,0	41,4
Średni wynik w skali EDSS*	2,82	2,71	2,73	2,79

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* ang . Expanded Disability Status Scale, rozszerzona skala niesprawności ruchowej ** Pacjenci nieleczeni lekiem modyfikującym przebieg choroby (ang. disease-modifying therapy, DMT) w okresie 2 lat przed randomizacją . W Tabeli 3 i na Rycinie 1 przedstawiono najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności klinicznej i wyniki dotyczące skuteczności widoczne w badaniu rezonansem magnetycznym. Wyniki omówionych badań wykazują, że okrelizumab istotnie hamuje rzuty choroby, zmniejsza subkliniczną aktywność choroby ocenianą w badaniu rezonansem magnetycznym oraz hamuje postęp choroby w porównaniu z interferonem beta-1a podawanym podskórnie w dawce 44 µg. Tabela 3: Najważniejsze kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe oceniane w MRI w badaniach WA21092 i WA21093 (RMS).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	Badanie 1: WA21092 (OPERA I)	Badanie 2: WA21093 (OPERA II)
Okrelizumab 600 mg (n=410)	IFN44 µg(n=411)	Okrelizumab 600 mg (n=417)	IFN44 µg(n=418)
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (ARR) (pierwszorzędowy punkt końcowy)8	0,156	0,292	0,155	0,290
Względna redukcja	46 % (p<0,0001)	47 % (p<0,0001)
Odsetek pacjentów z 12-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności3Redukcja ryzyka (analiza zbiorcza1) Redukcja ryzyka (poszczególne badania2)	9,8% Okrelizumab w porównaniu z 15,2% IFN40% (p=0,0006)7
43 % (p=0,0139)7	37 % (p=0,0169)7
Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności (CDP)3Redukcja ryzyka (analiza zbiorcza1) Redukcja ryzyka (poszczególne badania2)	7,6% Okrelizumab w porównaniu z 12,0% IFN 40% (p=0.0025)7
43 % (p=0,0278)7	37 % (p=0,0370)7
Odsetek pacjentów z przynajmniej 12-tygodniową potwierdzoną poprawą w zakresie niesprawności4	20,7% Okrelizumab w porównaniu z 15,6% IFN
Względny wzrost (analiza zbiorcza1) Względny wzrost (poszczególne badania2)	33% (p=0,0194)
61% (p=0,0106)	14% (p=0,4019)
Odsetek pacjentów bez rzutów choroby po 96 tygodniach2	80,4%	66,7%	78,9%	64,3%
(p<0,0001)	(p<0,0001)
Odsetek pacjentów z brakiem aktywności choroby(NEDA)5	48%	29%	48%	25%
Względny wzrost2	64% (p<0,0001)	89% (p<0,0001)
Punkty końcowe mierzone za pomocą MRI
Średnia liczba zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie na jedno badanie MRI	0,016	0,286	0,021	0,416
Względna redukcja	94% (p<0,0001)	95% (p<0,0001)
Średnia liczba nowych i (lub) powiększających się zmianhiperintensywnych w obrazach T2-zależnych na jedno	0,323	1,413	0,325	1,904
Względna redukcja	77% (p<0,0001)	83% (p<0,0001)
Zmiana procentowa objętości mózgu od tygodnia 24. dotygodnia 96.	-0,572	-0,741	-0,638	-0,750
Względna redukcja utraty objętości mózgu	22,8% (p=0,0042)6	14,9% (p=0,0900)

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Dane zebrane prospektywnie z Badania 1 i 2 2. Niekonfirmacyjna analiza wartości p; nie jest częścią predefiniowanej hierarchii testowania 3. CDP definiowana jako wzrost o  1,0 punkt w stosunku do wyjściowego wyniku w skali EDSS dla pacjentów z wynikiem wyjściowym 5,5 lub niższym, lub  0,5, jeżeli wynik wyjściowy jest wyższy niż 5,5, estymatory Kaplana- Meiera w tygodniu 96. 4. Definiowany jako spadek o  1,0 punkt w stosunku do wyjściowego wyniku w skali EDSS dla pacjentów z wyjściowym wynikiem w skali EDSS  2 i  5,5 lub  0,5, gdy wynik wyjściowy wynosi > 5,5. Pacjenci z wynikiem wyjściowym < 2 nie zostali uwzględnieni w analizie. 5. NEDA definiowany jako brak rzutów zgodnych z definicją w protokole, 12-tygodniowej CDP i wszelkiej aktywność widocznej w badaniu MRI (zmiany w obrazach T1-zależnych podlegających wzmocnieniu po gadolinie bądź nowe lub powiększające się zmiany w obrazach T2-zależnych) w całym 96-tygodniowym okresie leczenia.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik analizy eksploracyjnej obejmuje całą populację zgodną z intencją leczenia ( ang . intent-to-treat, ITT). 6 Niekonfirmacyjna wartość p; procedura hierarchicznego testowania zakończona przed osiągnięciem punktu końcowego. 7. Log-rank test 8. Potwierdzone rzuty (którym towarzyszyła klinicznie istotna zmiana w EDSS). Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do początku potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującej się przez przynajmniej 12 tygodni, gdy początkowe zdarzenie pogorszenia stanu neurologicznego miało miejsce w trakcie okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby (zbiorcza populacja ITT w badaniach WA21092 i WA21093)*

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Predefiniowana analiza zbiorcza badań WA21092 i WA21093. Wyniki predefiniowanych analiz zbiorczych czasu do wystąpienia potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującej się przez przynajmniej 12 tygodni (40% redukcja ryzyka w grupie leczonej okrelizumabem w porównaniu z interferonem beta-1a (p=0,0006) były w wysokim stopniu spójne z wynikami utrzymującymi się przez przynajmniej 24 tygodnie (40% redukcja ryzyka w grupie leczonej okrelizumabem w porównaniu z interferonem beta-1a, p=0,0025). Do badań włączano pacjentów z aktywną chorobą. Do populacji badanej należeli zarówno pacjenci nieotrzymujący wcześniej aktywnego leczenia, jak i pacjenci wcześniej leczeni z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie, co definiowano na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych. Analiza populacji pacjentów różniących się wyjściową aktywnością choroby, w tym pacjentów z aktywną i wysoce aktywną chorobą wykazała, że skuteczność okrelizumabu w odniesieniu do rocznego wskaźnika rzutów i wskaźnika 12-tygodniowej potwierdzonej progresji niesprawności była spójna z wynikami dla populacji całkowitej.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwotnie postępująca postać stwardnienia rozsianego (PPMS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu oceniano również w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (Badanie WA25046), którzy znajdowali się na wczesnym etapie przebiegu choroby według głównych kryteriów włączenia, tj.: wiek od 18 do 55 lat włącznie; EDSS w chwili przesiewu od 3,0 do 6,5 punktu; czas trwania od pierwszych objawów stwardnienia rozsianego mniej niż 10 lat u pacjentów z wynikiem EDSS w chwili przesiewu  5,0 lub mniej niż 15 lat u pacjentów z wynikiem EDSS w chwili przesiewu >5,0. W odniesieniu do aktywności choroby, cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej, nawet w postępującej postaci stwardnienia rozsianego, mogą być związane z cechami radiologicznymi (tj.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

zmiany w obrazach T1- zależnych wzmacniających się po gadolinie i (lub) aktywne [nowe lub powiększające się] zmiany T2. Dane uzyskane z MRI należy wykorzystać do potwierdzenia aktywności zapalnej u wszystkich pacjentów. Pacjenci w wieku ponad 55 lat nie byli badani. Plan badania i charakterystykę wyjściową badanej populacji przedstawiono w Tabeli 4. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka były dobrze wyważone w obu grupach leczenia. MRI głowy wykazywało cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej poprzez zmiany w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie lub zmiany T2. W trakcie badania fazy III z udziałem pacjentów z PPMS pacjentom podawano dawkę 600 mg okrelizumabu co 6 miesięcy w dwóch wlewach po 300 mg w odstępie dwóch tygodni, przez cały czas trwania leczenia. Wlewy dawki 600 mg podawane pacjentom z RMS i wlewy dawki 2 x 300 mg w PPMS wykazywały spójne profile farmakokinetyczne /farmakodynamiczne.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profile reakcji związanej z wlewem dla każdego podania były również podobne, niezależnie od tego, czy dawka 600 mg była podawana jako pojedynczy wlew 600 mg czy jako dwa wlewy po 300 mg w odstępie dwóch tygodni (patrz punkt 4.8 i 5.2), ale z powodu ogólnie większej liczby podań wlewów w schemacie dawkowania 2 x 300 mg, całkowita liczba reakcji związanych z wlewem była wyższa. Dlatego rekomenduje się, aby po podaniu dawki 1. okrelizumabu podawać w pojedynczym wlewie 600 mg (patrz punkt 4.2), aby zmniejszyć całkowitą liczbę podań wlewów (z równoczesnym profilaktycznym podaniem metyloprednizolonu i leku antyhistaminowego) i reakcji związanych z wlewem. Tabela 4: Plan badania, dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka badania WA25046

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania	Badanie WA25046 ORATORIO (n=732)
Plan badania
Badana populacja	Pacjenci z pierwotnie postępującą postacią stwardnieniarozsianego
Czas trwania badania	Zależny od zdarzeń (Minimum 120 tygodni i 253 zdarzenia potwierdzonej progresji niesprawności)(Mediana czasu obserwacji: Okrelizumab 3,0 lata, Placebo 2,8 lat)
Przebieg choroby w fazie przesiewowej	Wiek 18-55 lat, wynik EDSS 3,0 do 6,5
Grupy leczenia	Grupa A: Okrelizumab 600 mg Grupa B: Placebo, randomizacja 2:1
Charakterystyka wyjściowa	Okrelizumab 600 mg (n=488)	Placebo (n=244)
Średni wiek (lata)	44,7	44,4
Zakres wieku (lata) w momencie włączenia do badania	20 – 56	18 – 56
Rozkład płci (% mężczyzn/%kobiet)	51,4/48,6	49,2/50,8
Średni czas/Mediana czasu trwania choroby od rozpoznania PPMS (lata)	2,9/1,6	2,8/1,3
Średni wynik EDSS	4,7	4,7

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze wyniki skuteczności klinicznej i wyniki dotyczące skuteczności obserwowane w badaniu MRI przedstawiono w Tabeli 5 i na Rycinie 2. Wyniki badania pokazują, że okrelizumab istotnie opóźnia progresję choroby i zmniejsza pogorszanie szybkości chodzenia w porównaniu z placebo. Tabela 5: Najważniejsze kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego w badaniu WA25046 (PPMS).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 3
Punkty końcowe	WA25046 (Oratorio)
Okrelizumab 600 mg (n=488)	Placebo (n=244)
Kliniczne punkty końcowe
Pierwszorzędowy punkty końcowy dotyczący skutecznościOdsetek pacjentów z 12-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności1 (pierwszorzędowy punkt końcowy)Redukcja ryzyka	30,2%	34,0%
24% (p=0,0321)
Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności1	28,3%	32,7%
Redukcja ryzyka	25% (p=0,0365)
Zmiana procentowa w teście szybkości chodu na odcinku 7,5 m od wartości wyjściowej do tygodnia 120.	38,9	55,1
Względna redukcja szybkości pogorszenia czasuchodzenia	29,4% (p=0,0404)
Punkty końcowe mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego
Procentowa zmiana objętości zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych, od wartości wyjściowej do tygodnia 120.	-3,4	7,4
(p<0,0001)
Procentowa zmiana objętości mózgu od tygodnia 24.do tygodnia 120.	-0,902	-1,093
Względna redukcja szybkości utraty objętościmózgu	17,5% (p=0,0206)

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Definiowany jako wzrost o  1,0 punkt od wyjściowego wyniku w skali EDSS u pacjentów z wynikiem wyjściowym wynoszącym 5,5 lub mniej, lub o  0,5, jeżeli wynik wyjściowy jest większy niż 5.5, estymatory Kaplana-Meiera w tygodniu 120 . Rycina 2: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do początku potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującego się przez co najmniej 12 tygodni, gdy początkowe zdarzenie pogorszenia stanu neurologicznego miało miejsce w trakcie podwójnie zaślepionego okresu leczenia (populacja ITT w badaniu WA25046)*

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* U wszystkich pacjentów w tej analizie okres obserwacji trwał przynajmniej 120 tygodni. Analiza pierwotna została przeprowadzona w oparciu o wszystkie odnotowane zdarzenia. Analiza predefiniowanych podgrup o nieokreślonej mocy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego sugeruje, że młodsi pacjenci lub ci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie odnoszą większą korzyść z leczenia niż pacjenci, którzy są starsi i nie mają zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie ≤ 45 lat: HR 0,64 [0,45; 0,92], >45 lat: HR 0,88 [0,62; 1,26].; pacjenci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia: HR 0,65 [0,40–1,06], pacjenci bez zmian w obrazach T1- zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia: HR 0,84 [0,62–1,13].

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, analizy post-hoc sugerują, że młodsi pacjenci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia uzyskują lepsze skutki leczenia ≤ 45 lat: HR 0,52 (0,27–1,00); ≤ 46 lat (mediana wieku w badaniu WA25046); HR 0,48 (0,25–0,92); <51 lat: HR 0,53 (0,31–0,89). Analizy post-hoc przeprowadzono w wydłużonym okresie badania z grupą kontrolną (ang. extended controlled period, ECP), obejmującym leczenie metodą podwójnie ślepej próby i około 9 dodatkowych miesięcy obserwacji z grupą kontrolną, po których następowała kontynuacja udziału w otwartej fazie przedłużonej badania (ang. open-label extension, OLE) lub odstawienie badanego leczenia. Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności z wynikiem w skali EDSS ≥7,0 (24W-CDP w skali EDSS ≥7,0, czas do poruszania się na wózku inwalidzkim) wyniósł 9,1% w grupie placebo w porównaniu z 4,8% w grupie otrzymującej okrelizumab w tygodniu 144, co spowodowało 47% redukcję ryzyka w odniesieniu do czasu do poruszania się na wózku inwalidzkim (HR 0,53, [0,31; 0,92]) w okresie ECP.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ wyniki te mają charakter eksploracyjny i obejmują dane po odślepieniu, należy je interpretować z zachowaniem ostrożności. Immunogenność Postać podskórna W badaniach OCARINA I i OCARINA II u żadnego pacjenta nie wystąpiły przeciwciała przeciwlekowe (ADA) skierowane przeciwko okrelizumabowi powstałe podczas leczenia. Pacjenci uczestniczący w badaniu OCARINA II byli badani pod kątem ADA w punkcie początkowym badania i co 6 miesięcy po leczeniu przez cały czas trwania badania. Dlatego przejściowe ADA występujące pomiędzy punktami czasowymi, w których dokonywano oceny mogą pozostać niewykryte. Częstość występowania przeciwciał przeciwko rHuPH20 (hialuronidazie) powstałych podczas leczenia u pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci podskórnej w badaniu OCARINA I wyniosła 2,3% (3/132). U żadnego pacjenta z badania OCARINA II nie doszło do powstania podczas leczenia przeciwciał przeciwko rHuPH20.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Postać dożylna Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym (badania WA21092, WA21093 i WA25046) byli badani w wielu punktach czasowych (przed rozpoczęciem leczenia i co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez cały czas trwania badania) na obecność ADA. U 12 spośród 1311 (~1%) pacjentów leczonych okrelizumabem odnotowano dodatni wynik obecności przeciwciał przeciwlekowych występujących podczas leczenia, z czego u dwóch pacjentów badania wykazały obecność przeciwciał neutralizujących. Nie można ocenić wpływu przeciwciał przeciwlekowych występujących podczas leczenia na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność z powodu małej częstości występowania przeciwciał przeciwlekowych związanych ze stosowaniem okrelizumabu. Szczepienia W randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem pacjentów z RMS (n=102), odsetek pacjentów z pozytywną odpowiedzią na szczepionkę przeciwko tężcowi po 8 tygodniach od szczepienia wyniósł 23,9% w grupie okrelizumabu w postaci dożylnej w porównaniu z 54,5% w grupie kontrolnej (nieotrzymującej terapii modyfikującej przebieg choroby, z wyjątkiem interferonu beta).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia geometryczna mian przeciwciał przeciwko toksoidowi tężcowemu po 8 tygodniach wyniosła odpowiednio 3,74 i 9,81 IU/ml. Pozytywna odpowiedź na ≥5 serotypów w 23-PPV po 4 tygodniach od szczepienia wyniosła 71,6% w grupie okrelizumabu w postaci dożylnej i 100% w grupie kontrolnej. U pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej szczepionka przypominająca (13-PCV) podana 4 tygodnie po 23-PPV nie zwiększyła znacząco odpowiedzi na 12 serotypów wspólnych z 23- PPV. Odsetek pacjentów z seroprotekcyjnymi mianami przeciwciał przeciwko pięciu szczepom grypy wahał się w zakresie od 20,0-60,0% i 16,7-43,8% przed szczepieniem, a 4 tygodnie po szczepieniu odpowiednio od 55,6-80,0% u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej i 75,0-97,0% w grupie kontrolnej. Patrz punkt 4.4 i 4.5. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ocrevus w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę okrelizumabu w badaniach nad stwardnieniem rozsianym opisano za pomocą modelu dwukompartmentowego, z klirensem zależnym od czasu i parametrami farmakokinetycznymi typowymi dla przeciwciała monoklonalnego IgG1. Po podaniu produktu 920 mg okrelizumabu w postaci podskórnej przewidywana średnia ekspozycja (AUC w okresie 24-tygodniowej przerwy między dawkami) wyniosła 3730 µg/ml•doba. Wykazano, że w badaniu OCARINA II pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący farmakokinetyki, AUC w1-12 po podaniu 920 mg okrelizumabu w postaci podskórnej był przynajmniej równoważny z dawką 600 mg okrelizumabu w postaci dożylnej. Stosunek średnich geometrycznych AUC w1-12 wyniósł 1,29 (90% CI: 1,23-1,35). Wchłanianie Szacunkowa biodostępność po podskórnym podaniu 920 mg okrelizumabu wyniosła 81%. Średnie C max wyniosło 132 µg/ml, a t max osiągnięto po około 4 dniach (zakres: 2-13 dni).

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Na podstawie farmakokinetyki populacyjnej, szacowana objętość dystrybucji kompartmentu centralnego wyniosła 2,78 l. Objętość dystrybucji kompartmentu obwodowego i klirens między kompartmentami oszacowano na 2,68 l i 0,294 l/dobę. Metabolizm Nie przeprowadzono bezpośrednich badań metabolizmu okrelizumabu, ponieważ przeciwciała są usuwane głównie na drodze przemian katabolicznych (tj. rozpadu na peptydy i aminokwasy). Eliminacja Stały klirens oszacowano na 0,17 l/dobę, a początkowy klirens zależny od czasu na 0,0489 l/dobę i zmniejszał się on z okresem półtrwania wynoszącym 33 tygodnie. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji okrelizumabu wyniósł 26 dni. Szczególne populacje pacjentów Populacja pediatryczna Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki okrelizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań właściwości farmakokinetycznych okrelizumabu u pacjentów w wieku  55 lat z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań właściwości farmakokinetycznych. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączani do badań klinicznych i nie obserwowano zmian w farmakokinetyce okrelizumabu u tych pacjentów. Brak jest dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań właściwości farmakokinetycznych. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączani do badań klinicznych i nie obserwowano zmian w farmakokinetyce u tych pacjentów. Brak jest dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego i mutagennego działania okrelizumabu. W dwóch badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u małp cynomolgus dożylne podawanie okrelizumabu od 20 dnia ciąży co najmniej do porodu wiązało się z występowaniem glomerulopatii, powstawaniem grudek chłonnych w szpiku kostnym, limfoplazmatycznym zapaleniem nerek oraz zmniejszoną masą jąder u potomstwa. Dawki podawane samicom w tych badaniach sprawiły, że maksymalne średnie stężenie w surowicy (Cmax) było 4,5- do 21-krotnie wyższe niż analogiczne stężenie przewidywane w warunkach klinicznych.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano pięć przypadków stanu agonalnego noworodków: jeden przypisywany osłabieniu z powodu przedwczesnych narodzin i towarzyszącego mu oportunistycznego zakażenia bakteryjnego, jeden z powodu zakaźnego zapalenia opon mózgowych i mózgu z zajęciem móżdżku nowonarodzonego osobnika pochodzącego od matki z aktywnym zakażeniem (zapalenie sutka) i trzy z potwierdzeniem żółtaczki i uszkodzenia wątroby, z podejrzeniem etiologii wirusowej, prawdopodobnie poliomawirus. Na przebieg tych pięciu potwierdzonych lub podejrzewanych zakażeń mogła potencjalnie wpłynąć deplecja limfocytów B. U nowonarodzonego potomstwa samic narażonych na okrelizumab zauważono zmniejszoną populację limfocytów B w okresie pourodzeniowym. Mierzalne stężenie okrelizumabu wykrywano w mleku (około 0,2% najniższego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym) w okresie laktacji.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Hialuronidaza Dane niekliniczne dotyczące rekombinowanej ludzkiej hialuronidazy, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, w tym farmakologicznych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia. Hialuronidaza (rHuPH20) znajduje się w większości tkanek organizmu człowieka. Podskórne podanie okrelizumabu z hialuronidazą było dobrze tolerowane przez szczury i świnie miniaturowe w badaniach tolerancji miejscowej. Badania toksycznego wpływu rHuPH20 na reprodukcję ujawniły toksyczne działanie na zarodek i płód myszy, przy dawce niepowodującej działań stanowiącej >1 100-krotność sugerowanej dawki klinicznej, jednak bez dowodów świadczących o działaniu teratogennym.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) Sodu octan trójwodny (E 262) Kwas octowy lodowaty  ,  -trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 (E 432) L-metionina Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata Strzykawka przygotowana do użycia  Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 30 dni w temperaturze od 2 ºC do 8 ºC, a następnie przez 8 godzin w temperaturze ≤30 ºC w warunkach braku ochrony przed światłem.  Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po pobraniu go z fiolki do strzykawki. Jeśli produkt nie zostanie natychmiast zużyty za czas i warunki przechowywania produktu przed jego użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 °-8 °C, chyba, że przygotowanie wykonano w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Nie wstrząsać. Fiolki należy przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. W razie konieczności, nieotwartą fiolkę można przechowywać poza lodówką w temperaturze ≤25 ºC przez okres do 12 godzin. Fiolki mogą być wyjmowane i wkładane z powrotem do lodówki, tak, by całkowity czas przebywania poza lodówką nieotwartej fiolki nie przekraczał 12 godzin w temperaturze ≤25 ºC. Warunki przechowywania produktu po przygotowaniu strzykawki, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 23 ml roztworu do wstrzykiwań w fiolce (bezbarwne szkło typu I). Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produkt leczniczy należy uważnie obejrzeć, aby upewnić się, że nie występują w nim cząstki ani przebarwienia.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia i powinien być przygotowywany przez osobę z fachowego personelu medycznego z zachowaniem zasad aseptyki. Nie obserwowano niezgodności pomiędzy tym produktem leczniczym a polipropylenem (PP), poliwęglanem (PC), polietylenem (PE), polichlorkiem winylu (PVC), poliuretanem (PUR) i stalą nierdzewną. Przygotowanie strzykawki  Przed użyciem fiolkę należy wyjąć z lodówki i odczekać, aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową.  Pobrać całą zawartość produktu Ocrevus roztwór do wstrzykiwań z fiolki, używając strzykawki i igły do pobierania (zalecany rozmiar igły 21G).  Zdjąć igłę do pobierania i dołączyć do strzykawki zestaw do infuzji podskórnej (np. z igłą typu motylek) wyposażony w igłę do wstrzykiwań w rozmiarze 24 – 26G. Do podania leku należy użyć zestawu do infuzji podskórnej, którego objętość rezydualna NIE przekracza 0.8 ml.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 Napełnić wstępnie linię do infuzji podskórnej roztworem do wstrzykiwań, aby wyeliminować powietrze znajdujące się wewnątrz linii infuzyjnej, zatrzymując przepływ płynu tuż przed igłą.  Upewnić się, że strzykawka zawiera dokładnie 23 ml roztworu po wstępnym napełnieniu zestawu i usunięciu wszelkiego nadmiaru roztworu ze strzykawki.  Podać produkt natychmiast, aby uniknąć zablokowania igły. Nie przechowywać przygotowanej strzykawki, która została dołączona do już wypełnionego lekiem zestawu do infuzji podskórnej. Jeśli dawka produktu nie zostanie natychmiast podana, należy zapoznać się z punktem „Przechowywanie strzykawki” poniżej. Przechowywanie strzykawki  Jeśli dawka leku ma nie być podana natychmiast, należy przy zastosowaniu zasad aseptyki pobrać całą zawartość roztworu do wstrzykiwań Ocrevus z fiolki do strzykawki uwzględniając objętość dawki (23 ml) i objętość wstępnego wypełnienia zestawu do infuzji podskórnej. Zastąpić igłę do pobierania nakładką strzykawki.

CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie przyłączać zestawu do infuzji podskórnej na czas przechowywania.  Jeśli strzykawka była przechowywana w lodówce, przed podaniem należy odczekać aż strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LEMTRADA 12 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 12 mg alemtuzumabu w 1,2 ml (10 mg/ml). Alemtuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym w zawiesinie zmodyfikowanych metodą rekombinacji DNA komórek ssaczych (komórki jajnika chomika chińskiego) hodowanych w podłożu odżywczym. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol potasu (39 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtego koncentrat o pH mieszczącym się w zakresie 7,0–7,4.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy LEMTRADA jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby u dorosłych pacjentów z wysoce aktywną, rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS) w następujących grupach pacjentów:  pacjenci z wysoce aktywną chorobą, pomimo pełnego i odpowiedniego cyklu leczenia za pomocą co najmniej jednego leku modyfikującego przebieg choroby (ang. disease modifying treatments, DMT) lub  pacjenci z szybko rozwijającą się ciężką, rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzuty powodujące niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu rezonansem magnetycznym mózgu lub znaczący wzrost liczby zmian w T2-zależnych obrazach w porównaniu z poprzednim niedawno wykonanym badaniem rezonansem magnetycznym.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym LEMTRADA powinno być rozpoczynane i prowadzone wyłącznie pod nadzorem neurologa mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM), w warunkach szpitalnych z łatwym dostępem do intensywnej opieki medycznej. Należy zapewnić dostęp do specjalistów i sprzętu potrzebnego do przeprowadzenia w odpowiednim czasie diagnostyki i leczenia działań niepożądanych, zwłaszcza niedokrwienia mięśnia sercowego i zawału mięśnia sercowego, niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych, chorób autoimmunologicznych i zakażeń. Konieczne jest zabezpieczenie środków umożliwiających reagowanie na zespół uwalniania cytokin, reakcje nadwrażliwości i (lub) anafilaktyczne. Pacjenci leczeni produktem leczniczym LEMTRADA muszą otrzymać Kartę ostrzegawczą pacjenta oraz Poradnik dla pacjenta. Ponadto należy ich poinformować o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu leczniczego LEMTRADA (patrz również ulotka dla pacjenta).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dawkowanie

Dawkowanie Zalecana dawka alemtuzumabu to 12 mg na dobę podawane w postaci wlewu dożylnego w 2 początkowych cyklach leczenia z dodatkowymi dwoma cyklami leczenia, w razie potrzeby. Początkowe dwa cykle leczenia:  Pierwszy cykl leczenia: 12 mg na dobę przez 5 kolejnych dni (całkowita dawka 60 mg).  Drugi cykl leczenia: 12 mg na dobę przez 3 kolejne dni (dawka całkowita 36 mg) podawane 12 miesięcy po pierwszym cyklu leczenia. W razie potrzeby można rozważyć do dwóch dodatkowych cyklów leczenia (patrz punkt 5.1):  Trzeci lub czwarty cykl: 12 mg na dobę przez 3 kolejne dni (całkowita dawka 36 mg) podawane najwcześniej 12 miesięcy po wcześniejszym cyklu leczenia (patrz punkt 4.1, 5.1). Pominiętych dawek nie należy podawać tego samego dnia, w którym podawana jest dawka planowa. Obserwacja pacjentów Zaleca się terapię składającą się z 2 początkowych cyklów leczenia oraz, w razie potrzeby, do 2 dodatkowych cyklów leczenia (patrz dawkowanie) z zastosowaniem okresu monitorowania bezpieczeństwa pacjenta, trwającego od rozpoczęcia pierwszego cyklu leczenia przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu w ramach drugiego cyklu leczenia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dawkowanie

Jeżeli zostanie zastosowany dodatkowy trzeci oraz czwarty cykl leczenia, okres monitorowania bezpieczeństwa pacjenta powinien być kontynuowany przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu (patrz punkt 4.4). Premedykacja Przez wszystkie 3 pierwsze dni każdego cyklu leczenia, bezpośrednio przed podaniem produktu leczniczego LEMTRADA, należy stosować u pacjentów premedykację kortykosteroidami. W badaniach klinicznych u pacjentów stosowano premedykację z użyciem 1000 mg metyloprednizolonu przez pierwsze 3 dni każdego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Przed podaniem produktu leczniczego LEMTRADA można również rozważyć zastosowanie premedykacji z użyciem leków przeciwhistaminowych i (lub) przeciwgorączkowych. U wszystkich pacjentów, od pierwszego dnia każdego cyklu leczenia, należy wprowadzić doustną profilaktykę zakażenia wirusem herpes i kontynuować ją przez co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA (patrz również część „Zakażenia” w punkcie 4.4).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dawkowanie

W badaniach klinicznych pacjentom podawano acyklowir w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub produkt równoważny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie uwzględniono pacjentów powyżej 61. roku życia. Nie określono, czy w ich wypadku odpowiedź na produkt leczniczy jest odmienna od tej obserwowanej u młodszych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego LEMTRADA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego LEMTRADA u dzieci w wieku od 0 do 18 lat chorujących na stwardnienie rozsiane. Nie powinno się stosować alemtuzumabu u dzieci w wieku od urodzenia do 10 roku życia do leczenia stwardnienia rozsianego. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Przed wykonaniem wlewu konieczne jest rozcieńczenie produktu leczniczego LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dawkowanie

Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci wlewu dożylnego trwającego około 4 godziny. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem, do czasu jego całkowitego ustąpienia. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci z przebytym rozwarstwieniem tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej. Pacjenci z przebytym udarem mózgu. Pacjenci z przebytą dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego. Pacjenci z rozpoznaną koagulopatią podczas leczenia przeciwpłytkowego lub przeciwzakrzepowego. Pacjenci z innymi współistniejącymi chorobami autoimmunologicznymi, innymi niż stwardnienie rozsiane.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy LEMTRADA nie jest rekomendowany do leczenia pacjentów z nieaktywną postacią choroby ani tych, którzy są stabilni w trakcie aktualnego leczenia. Pacjenci leczeni produktem leczniczym LEMTRADA muszą otrzymać Ulotkę dla pacjenta, Kartę ostrzegawczą pacjenta oraz Poradnik dla pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów należy poinformować o zagrożeniach i korzyściach związanych z leczeniem, a także o konieczności poddania się monitoringowi od momentu rozpoczęcia leczenia, aż do upływu co najmniej 48 miesięcy po ostatnim wlewie w ramach drugiego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Jeżeli zostanie zastosowany dodatkowy cykl leczenia, monitorowanie bezpieczeństwa pacjenta powinno być kontynuowane aż do upływu co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Autoimmunizacja Leczenie może skutkować wytworzeniem autoprzeciwciał i zwiększeniem ryzyka wystąpienia choroby autoimmunologicznej, która może być ciężka i zagrażająca życiu. Zgłaszano choroby autoimmunologiczne, w tym choroby tarczycy, immunologiczną plamicę małopłytkową (ang. immune thrombocytopenic purpura, ITP), nefropatie (np. chorobę z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych), autoimmunologiczne zapalenie wątroby (ang. autoimmune hepatitis, AIH), nabytą hemofilię A, zakrzepową plamicę małopłytkową (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP), sarkoidozę oraz autoimmunologiczne zapalenie mózgu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego LEMTRADA do obrotu, u leczonych nim pacjentów obserwowano wystąpienie licznych zaburzeń autoimmunologicznych.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których rozwinie się autoimmunizacja, należy zbadać pod kątem innych chorób autoimmunologicznych (patrz punkt 4.3). Pacjenci i lekarze powinni zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia zaburzeń autoimmunologicznych później niż po 48-miesięcznym okresie monitorowania. Nabyta hemofilia A Przypadki nabytej hemofilii A (przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII) zgłaszano zarówno w badaniu klinicznym, jak i po wprowadzeniu do obrotu. U pacjentów pojawiają się zwykle samoistne krwiaki podskórne i rozległe siniaki, chociaż może także wystąpić krwiomocz, krwawienie z nosa, z przewodu pokarmowego lub inne rodzaje krwawień. U wszystkich pacjentów z takimi objawami należy wykonać koagulogram, uwzględniający czas kaolinowo-kefalinowy (ang. activated partial thromboplastin time, aPTT). W przypadku przedłużonego aPTT pacjent powinien zostać skierowany do lekarza hematologa.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych nabytej hemofilii A i konieczności natychmiastowego zwrócenia się po pomoc medyczną, w razie zaobserwowania któregokolwiek z tych objawów. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) Po dopuszczeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki TTP, w tym zakończone zgonem. TTP to ciężki stan, który wymaga pilnej oceny i natychmiastowego leczenia, i może rozwinąć się dopiero kilka miesięcy po ostatnim wlewie produktu leczniczego LEMTRADA. TTP może charakteryzować się małopłytkowością, mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, objawami neurologicznymi, gorączką i zaburzeniami czynności nerek. Autoimmunologiczne zapalenie mózgu U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki autoimmunologicznego zapalenia mózgu.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Autoimmunologiczne zapalenie mózgu charakteryzuje się podostrym początkiem (z szybkim postępem w ciągu miesięcy) zaburzeń pamięci, zmienionym stanem psychicznym lub objawami psychicznymi, zwykle w połączeniu z nowo pojawiającymi się ogniskowymi objawami neurologicznymi i napadami padaczkowymi. U pacjentów z podejrzeniem autoimmunologicznego zapalenia mózgu należy wykonać badanie neuroobrazowe (MRI), EEG, punkcję lędźwiową i testy serologiczne pod kątem odpowiednich biomarkerów (np. autoprzeciwciał przeciwneuronalnych) w celu potwierdzenia rozpoznania i wykluczenia innych etiologii. Immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP) W ramach badań klinicznych prowadzonych z udziałem grupy kontrolnej dotyczących stwardnienia rozsianego u 12 (1%) leczonych pacjentów zaobserwowano ciężkie przypadki immunologicznej plamicy małopłytkowej (co odpowiada rocznemu wskaźnikowi 4,7 przypadków/1000 pacjentolat).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaobserwowano też 12 kolejnych ciężkich przypadków immunologicznej plamicy małopłytkowej w ciągu (mediana) 6,1 lat obserwacji (maksymalnie 12 lat; skumulowany roczny wskaźnik: 2,8 przypadków/1000 pacjentolat). U jednego pacjenta doszło do rozwoju immunologicznej plamicy małopłytkowej, która nie została rozpoznana do momentu wykonania wymaganych comiesięcznych badań krwi i doprowadziła do zgonu pacjenta z powodu krwotoku śródmózgowego. W 79,5% przypadków immunologiczna plamica małopłytkowa ujawniała się w okresie 4 lat po pierwszej ekspozycji na produkt leczniczy. Jednak w niektórych przypadkach immunologiczna plamica małopłytkowa rozwijała się dopiero po latach. Do objawów immunologicznej plamicy małopłytkowej mogą należeć (choć nie tylko one): łatwe powstawanie zasinień, wybroczyny, samoistne krwawienie z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, krwioplucie), krwawienia miesiączkowe nieregularne lub o nasileniu większym niż zwykle.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Krwioplucie może również wskazywać na chorobę z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych (patrz niżej) i wymaga przeprowadzenia odpowiedniego rozpoznania różnicowego. Należy przypominać pacjentowi o konieczności zachowania czujności pod kątem możliwych objawów oraz niezwłocznego zwrócenia się o pomoc medyczną w razie jakichkolwiek wątpliwości. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu, należy wykonywać badanie morfologiczne krwi z rozmazem. Po tym okresie należy przeprowadzić badania w oparciu o objawy kliniczne sugerujące obecność immunologicznej plamicy małopłytkowej. W razie podejrzenia wystąpienia immunologicznej plamicy małopłytkowej należy niezwłocznie wykonać badanie morfologiczne krwi. W sytuacji potwierdzenia wystąpienia immunologicznej plamicy małopłytkowej należy natychmiast podjąć odpowiednią interwencję medyczną, w tym niezwłocznie skierować pacjenta do specjalisty.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Dane pochodzące z badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego wykazały, że przestrzeganie zaleceń odnośnie monitorowania krwi i edukacja w zakresie objawów immunologicznej plamicy małopłytkowej umożliwiają wczesne jej wykrycie i rozpoczęcie leczenia, które w większości przypadków było skuteczne po zastosowaniu terapii pierwszej linii. Nefropatie Nefropatie, w tym chorobę z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych (choroba anty-GBM), zaobserwowano u 6 (0,4%) pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego w okresie 6,1 lat obserwacji (mediana, maksymalnie 12 lat). Zazwyczaj pojawiały się one w ciągu 39 miesięcy po ostatnim podaniu produktu leczniczego LEMTRADA. W badaniach klinicznych stwierdzono 2 przypadki choroby z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Oba te przypadki miały ciężki przebieg, zostały wykryte wcześnie dzięki obserwacji klinicznej oraz monitorowaniu wyników badań laboratoryjnych i zakończyły się pomyślnie po zastosowaniu leczenia. Do objawów klinicznych nefropatii mogą należeć zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, krwiomocz i (lub) białkomocz. Chociaż nie zaobserwowano tego podczas badań klinicznych, skutkiem choroby z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych może być krwotok pęcherzykowy objawiający się krwiopluciem. Krwioplucie może również wskazywać na immunologiczną plamicę małopłytkową lub nabytą hemofilię A (patrz wyżej) i wymaga przeprowadzenia odpowiedniego rozpoznania różnicowego. Należy przypominać pacjentowi o zachowaniu czujności na możliwe objawy oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc medyczną w razie jakichkolwiek wątpliwości.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Choroba z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych może prowadzić do niewydolności nerek wymagającej dializy i (lub) przeszczepu, jeśli szybko nie zostanie podjęte leczenie, i zagrażającej życiu w wypadku zaniechania leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu należy badać stężenie kreatyniny w surowicy. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu, należy wykonywać mikroskopowe badanie osadu moczu. Stwierdzenie klinicznie istotnych zmian stężenia kreatyniny w surowicy w porównaniu z poziomem wyjściowym, wystąpienie niewyjaśnionego krwiomoczu i (lub) białkomoczu powinno skłonić do dalszej oceny w kierunku nefropatii, w tym do niezwłocznego skierowania do specjalisty. Wczesne rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia nefropatii może zmniejszyć ryzyko niepomyślnych następstw.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Po tym okresie należy przeprowadzać badania w oparciu o objawy kliniczne sugerujące obecność nefropatii. Choroby tarczycy W ramach badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u około 36,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg zaobserwowano zaburzenia układu dokrewnego związane z tarczycą, w tym autoimmunologiczne choroby tarczycy, w ciągu 6,1 lat (mediana) okresu obserwacji (maksymalnie 12 lat) po pierwszej ekspozycji na produkt leczniczy LEMTRADA. Zdarzenia związane z tarczycą występowały częściej u pacjentów z chorobami tarczycy w wywiadzie zarówno w grupie leczonej produktem leczniczym LEMTRADA, jak i w grupie leczonej interferonem beta 1a (IFNB- 1a). Obserwowane autoimmunologiczne choroby tarczycy obejmowały nadczynność lub niedoczynność tego gruczołu. Większość zdarzeń miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Poważne zdarzenia wystąpiły u 4,4% pacjentów.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Choroba Gravesa-Basedowa, nadczynność tarczycy i niedoczynność tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy oraz powiększenie tarczycy (wole) wystąpiły u więcej niż 1 pacjenta. Większość przypadków dotyczących gruczołu tarczowego leczono konwencjonalnymi metodami, jednak u niektórych pacjentów wymagana była interwencja chirurgiczna. Po wprowadzeniu do obrotu u kilku pacjentów, u których biopsja potwierdziła autoimmunologiczne zapalenie wątroby (ang. autoimmune hepatitis, AIH), wcześniej rozwinęły się autoimmunologiczne choroby tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące przez 48 miesięcy od ostatniego wlewu, należy wykonywać badania czynności tarczycy, takie jak oznaczenie stężenia tyreotropiny. Po tym czasie badania należy wykonywać w oparciu o dane kliniczne sugerujące nieprawidłową czynność tarczycy lub w przypadku ciąży. Choroba tarczycy stanowi szczególne zagrożenie w przypadku kobiet w ciąży (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych zdarzenia związane z tarczycą wystąpiły u 74% pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej (anty-TPO) na początku badania oraz u 38% pacjentów z wynikiem ujemnym na początku badania. Zdecydowana większość (około 80%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia związane z tarczycą po leczeniu, miała wyjściowo ujemny wynik testu na obecność przeciwciał anty-TPO. Wynika z tego, że niezależnie od wyniku testu na obecność przeciwciał anty-TPO przed rozpoczęciem leczenia, u pacjentów mogą wystąpić działania niepożądane związane z tarczycą. Należy zatem u wszystkich pacjentów okresowo wykonywać badania zgodnie z harmonogramem przedstawionym powyżej. Cytopenie W ramach badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego rzadko zgłaszano podejrzenie cytopenii autoimmunologicznych, takich jak neutropenia, niedokrwistość hemolityczna czy pancytopenia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

W celu monitorowania cytopenii, w tym neutropenii, należy wykonywać badania morfologiczne krwi (patrz powyższy punkt poświęcony immunologicznej plamicy małopłytkowej). W razie potwierdzenia cytopenii należy niezwłocznie podjąć odpowiednią interwencję medyczną, w tym skierowanie do specjalisty. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA obserwowano przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby (w tym również przypadki zgonów i przypadki wymagające przeszczepienia wątroby) oraz uszkodzenia wątroby związanego z zakażeniami (patrz punkt 4.3). Próby czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i raz w miesiącu, co najmniej do 48 miesięcy po ostatnim dożylnym podaniu leku. Pacjenci powinni zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby, uszkodzenia wątroby, a także o towarzyszących temu objawach. Limfohistiocytoza hemofagocytarna (ang.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) Po dopuszczeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (w tym zakończone zgonem). HLH jest zagrażającym życiu zespołem patologicznej aktywacji immunologicznej, charakteryzującym się klinicznymi objawami skrajnie ciężkiego procesu zapalnego o charakterze ogólnoustrojowym. HLH cechuje gorączka, powiększenie wątroby i cytopenie. Stan ten wiąże się z wysokim ryzykiem zgonu, jeśli nie zostanie wcześnie rozpoznany i leczony. Występowanie objawów choroby zgłaszano w ciągu kilku miesięcy do czterech lat po rozpoczęciu leczenia. Pacjentów należy poinformować o objawach HLH i czasie, kiedy mogą wystąpić. Pacjentów, u których wystąpią wczesne objawy patologicznej aktywacji układu odpornościowego, należy niezwłocznie poddać ocenie i wziąć pod uwagę rozpoznanie HLH.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z wlewem W badaniach klinicznych reakcje związane z wlewem definiowano jako dowolne działanie niepożądane występujące w trakcie wlewu produktu leczniczego LEMTRADA lub w ciągu 24 godzin od jej zakończenia. Większość z tych reakcji może być spowodowana uwalnianiem cytokin w czasie wlewu. U większości pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w ramach badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego w czasie podawania produktu leczniczego LEMTRADA w dawce 12 mg i (lub) w ciągu 24 godzin po podaniu występowały reakcje związane z wlewem o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Częstość reakcji związanych z wlewem była najwyższa podczas pierwszego cyklu leczenia. W trakcie całego okresu obserwacji, obejmującego też pacjentów otrzymujących dodatkowy cykl leczenia, do najczęstszych reakcji związanych z wlewem należały: ból głowy, wysypka, gorączka, nudności, pokrzywka, świąd, bezsenność, dreszcze, zaczerwienienie, zmęczenie, duszność, zaburzenia smaku, dyskomfort w klatce piersiowej, uogólniona wysypka, tachykardia, bradykardia, niestrawność, zawroty głowy i ból.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Poważne reakcje wystąpiły u 3% pacjentów i obejmowały przypadki bólu głowy, gorączki, pokrzywki, tachykardii, migotania przedsionków, nudności, dyskomfortu w klatce piersiowej i niedociśnienia. Objawy kliniczne reakcji anafilaktycznych mogą wydawać się podobne do objawów klinicznych reakcji związanych z wlewem, jednak charakteryzują się wyższym stopniem ciężkości i mogą zagrażać życiu. Reakcje anafilaktyczne zgłaszano rzadziej niż reakcje związane z wlewem. W celu złagodzenia reakcji związanych z wlewem zaleca się stosowanie premedykacji (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych z grupą kontrolną większość pacjentów otrzymała leki przeciwhistaminowe i (lub) przeciwgorączkowe przed co najmniej jednym wlewem produktu leczniczego LEMTRADA. Reakcje związane z wlewem mogą wystąpić u pacjentów niezależnie od wcześniejszego leczenia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się obserwację pacjentów pod kątem reakcji związanych z wlewem w czasie podawania produktu leczniczego LEMTRADA oraz przez co najmniej 2 godziny po podaniu. W razie potrzeby należy rozważyć wydłużenie czasu obserwacji (hospitalizacji). W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji związanych z wlewem, należy natychmiast przerwać wlew. Należy zapewnić odpowiednie środki na wypadek wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego lub ciężkich reakcji (patrz poniżej). Choroba Stilla u dorosłych (ang. Adult Onset Still’s disease , AOSD) Po dopuszczeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki choroby Stilla u dorosłych (AOSD). Choroba ta jest rzadkim stanem zapalnym, który wymaga pilnej oceny i leczenia. U pacjentów z AOSD mogą wystąpić następujące objawy przedmiotowe lub podmiotowe: gorączka, zapalenie stawów, wysypka i leukocytoza przy braku infekcji, nowotwory złośliwe, a także inne choroby reumatyczne.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym LEMTRADA, jeżeli nie można ustalić alternatywnej etiologii tych objawów. Inne ciężkie reakcje powiązane czasowo z wlewem produktu leczniczego LEMTRADA Po dopuszczeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie, ciężkie, niekiedy zakończone zgonem i nieprzewidziane działania niepożądane ze strony różnych układów narządów. W większości przypadków objawy występowały 1-3 dni po podaniu we wlewie produktu leczniczego LEMTRADA. Reakcje występowały po zastosowaniu którejkolwiek dawki leku, a także po 2. cyklu leczenia. Należy poinformować pacjentów o możliwych objawach oraz czasie ich wystąpienia. Należy poinformować pacjentów o możliwości opóźnionego wystąpienia reakcji związanych z wlewem dożylnym i poinstruować, aby zgłaszali objawy i szukali odpowiedniej opieki medycznej.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Udar krwotoczny Wśród pacjentów, u których zgłoszono wystąpienie udaru, kilku było w wieku poniżej 50 lat i nie mieli oni w przeszłości nadciśnienia, zaburzeń krzepnięcia ani nie przyjmowali jednocześnie leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych. U niektórych pacjentów przed wystąpieniem krwotoku obserwowano podwyższoną wartość ciśnienia tętniczego krwi. Niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego Wśród pacjentów, u których zgłoszono wystąpienie niedokrwienia lub zawału, kilku było w wieku poniżej 40 lat i nie mieli oni czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Zauważono, że u niektórych pacjentów ciśnienie tętnicze krwi i (lub) częstość tętna były czasowo nieprawidłowe w trakcie wlewu dożylnego. Rozwarstwienie tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej Przypadki rozwarstwienia tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej, w tym rozwarstwienia wielokrotnego, zgłaszano zarówno w ciągu pierwszych dni po dożylnym podaniu produktu leczniczego LEMTRADA, jak i w późniejszym czasie, w ciągu pierwszego miesiąca po wlewie.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Krwawienie do światła pęcherzyków płucnych Zgłoszone przypadki reakcji powiązanych czasowo z wlewem nie były związane z chorobą związaną z przeciwciałami przeciwko błonie podstawnej (anty-GBM; zespół Goodpasture’a). Małopłytkowość Zgłaszana małopłytkowość występowała w ciągu pierwszych dni po wlewie dożylnym (w przeciwieństwie do ITP). Często była samoograniczająca się i stosunkowo łagodna, chociaż w wielu przypadkach jej nasilenie i zakończenie były nieznane. Zapalenie osierdzia Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego i innych zdarzeń dotyczących osierdzia, zarówno w ramach ostrej, jak i później reakcji na wlew. Zapalenie płuc U pacjentów po podaniu wlewu produktu leczniczego LEMTRADA zgłaszano przypadki zapalenia płuc. Większość przypadków wystąpiła w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom należy zalecić zgłaszanie lekarzowi objawów zapalenia płuc, które mogą obejmować skrócenie oddechu (duszność), kaszel, świszczący oddech, ból lub ucisk w klatce piersiowej i krwioplucie. Instrukcje dotyczące wlewu w celu zmniejszenia występowania ciężkich reakcji niedługo po podaniu wlewu dożylnego produktu leczniczego Lemtrada  Ocena przed wlewem dożylnym: o Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie EKG i sprawdzić parametry życiowe, w tym częstość tętna i wartość ciśnienia tętniczego krwi. o Należy wykonać badania laboratoryjne (pełna morfologia krwi z rozmazem, aktywność aminotransferaz w surowicy, stężenie kreatyniny w surowicy, badanie czynności tarczycy i badanie moczu z oceną mikroskopową).  Ocena w trakcie wlewu dożylnego: o Należy wykonywać ciągłe/częste (przynajmniej co godzinę) monitorowanie częstości tętna, ciśnienia tętniczego krwi i ogólnego stanu klinicznego pacjentów  Przerwać wlew dożylny  W przypadku ciężkiego zdarzenia niepożądanego  Jeśli u pacjenta wystąpią objawy kliniczne sugerujące rozwój ciężkiego zdarzenia niepożądanego związanego z wlewem dożylnym (niedokrwienie mięśnia sercowego, udar krwotoczny, rozwarstwienia tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej lub krwawienie do światła pęcherzyków płucnych)  Ocena po wlewie dożylnym: o Zaleca się obserwację pacjentów pod kątem reakcji związanych z wlewem przez co najmniej 2 godziny po wlewie dożylnym produktu leczniczego LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z objawami klinicznymi sugerującymi wystąpienie ciężkiego zdarzenia niepożądanego czasowo związanego z wlewem dożylnym (niedokrwienie mięśnia sercowego, udar krwotoczny, rozwarstwienie tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej i krwawienie do światła pęcherzyków płucnych) powinni być uważnie obserwowani aż do całkowitego ustąpienia objawów. Czas obserwacji powinien zostać odpowiednio przedłużony (hospitalizacja). Należy poinformować pacjentów o możliwości opóźnionego wystąpienia reakcji związanych z wlewem dożylnym i poinstruować, aby zgłaszali objawy i szukali odpowiedniej opieki medycznej. o Liczbę płytek krwi należy oznaczyć natychmiast po wlewie dożylnym w dniach 3. i 5. pierwszego cyklu wlewu dożylnego, a także natychmiast po wlewie dożylnym w dniu 3. każdego kolejnego cyklu. Klinicznie istotną małopłytkowość należy obserwować do momentu ustąpienia. Należy rozważyć skierowanie pacjenta do konsultacji lekarza hematologa.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia W trwających przez maksymalnie 2 lata badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących stwardnienia rozsianego, zakażenia wystąpiły u 71% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg i u 53% pacjentów leczonych podawanym podskórnie interferonem beta-1a [IFNB 1a] (44 mikrogramy 3 razy w tygodniu). Zakażenia te miały przeważnie nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Zakażenia, które występowały częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA niż u pacjentów leczonych IFNB 1a, obejmowały zapalenie nosogardzieli, zakażenia układu moczowego, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, opryszczkowe zapalenie jamy ustnej, grypę i zapalenie oskrzeli. W ramach badań klinicznych z udziałem grupy kontrolnej dotyczących stwardnienia rozsianego ciężkie zakażenia wystąpiły u 2,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA i u 1% pacjentów leczonych IFNB-1a.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia o ciężkim przebiegu stwierdzone w grupie leczonej produktem leczniczym LEMTRADA obejmowały: zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, półpasiec i zakażenia w obrębie zębów. Czas trwania zakażeń był zazwyczaj standardowy, a objawy ustępowały po zastosowaniu konwencjonalnego leczenia. Skumulowany roczny wskaźnik zakażeń wyniósł 0,99 w ciągu 6,1 lat obserwacji (mediana) (maksymalnie 12 lat) po pierwszej ekspozycji na produkt leczniczy LEMTRADA, w porównaniu z 1,27 w badaniach klinicznych z grupą kontrolną. Ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca, obejmujące zakażenie pierwotne i reaktywację wirusa, występowały podczas badań klinicznych częściej wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg (0,4%) niż u pacjentów przyjmujących IFNB-1a (0%).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

U 2% pacjentek leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg zgłaszano również zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) w obrębie szyjki macicy, w tym dysplazję szyjki macicy i kłykciny kończyste (brodawki okolicy odbytowej). W przypadku pacjentek zalecane jest przeprowadzanie raz w roku badania przesiewowego pod kątem zakażenia wirusem HPV. Wśród osób leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), w tym przypadki reaktywacji wirusa. Większość z nich wystąpiła w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia można rozważyć ocenę statusu serologicznego pacjenta zgodnie z miejscowymi wytycznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV), w tym reaktywację oraz ciężkie, a czasami śmiertelne, przypadki zapalenia wątroby wywołanego przez wirusa EBV.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas badań klinicznych z udziałem grupy kontrolnej u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA oraz IFNB-1a zgłaszano występowanie gruźlicy. Czynną i utajoną gruźlicę, w tym kilka przypadków gruźlicy rozsianej, stwierdzono u 0,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA, częściej na obszarach endemicznych. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania pod kątem zarówno aktywnego, jak i nieaktywnego (utajonego) zakażenia gruźliczego, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano występowanie listeriozy (zapalenie opon mózgowych wywołane przez bakterie z rodzaju Listeria ), zwykle w ciągu miesiąca po wlewie produktu leczniczego LEMTRADA. Aby ograniczyć ryzyko zakażenia, pacjenci otrzymujący produkt leczniczy LEMTRADA powinni unikać spożywania surowych lub niedopieczonych mięs, serów pleśniowych oraz niepasteryzowanych produktów mlecznych przez dwa tygodnie przed wlewem, w trakcie oraz co najmniej miesiąc po wlewie produktu leczniczego LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących stwardnienia rozsianego powierzchowne zakażenia grzybicze, w szczególności kandydoza jamy ustnej i pochwy, częściej występowały u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA (12%) niż u pacjentów otrzymujących IFNB-1a (3%). U pacjentów z ciężkim, czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym LEMTRADA należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LEMTRADA należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Profilaktykę z zastosowaniem doustnych leków przeciw wirusowi herpes należy wprowadzić od pierwszego dnia leczenia produktem leczniczym LEMTRADA i kontynuować ją przez co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu każdego cyklu leczenia. W badaniach klinicznych pacjentom podawano acyklowir w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub produkt równoważny.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy LEMTRADA nie był podawany w celu leczenia stwardnienia rozsianego jednocześnie z produktami przeciwnowotworowymi i immunosupresyjnymi ani po podaniu tych produktów. Tak jak w przypadku innych terapii immunomodulacyjnych, rozważając podanie produktu leczniczego LEMTRADA, należy wziąć pod uwagę możliwy złożony wpływ produktów leczniczych na układ immunologiczny pacjenta. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego LEMTRADA z każdym z tych produktów może zwiększać ryzyko rozwoju immunosupresji. Brak danych dotyczących powiązania produktu leczniczego LEMTRADA z reaktywacją wirusa zapalenia wątroby typu B (WZW B) lub zapalenia wątroby typu C (WZW C), gdyż z udziału w badaniach klinicznych wykluczano pacjentów z objawami czynnego lub przewlekłego zakażenia. Należy rozważyć wykonanie przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego LEMTRADA badania przesiewowego u pacjentów z wysokim ryzykiem zakażenia wirusem WZW B i (lub) WZW C, a także należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy LEMTRADA pacjentom będącym nosicielami wirusa WZW B i (lub) WZW C, gdyż w ich przypadku może istnieć ryzyko nieodwracalnego uszkodzenia wątroby na skutek potencjalnej reaktywacji wirusa wynikającej z ich wcześniejszego stanu zdrowia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) U pacjentów z SM, po leczeniu alemtuzumabem, zgłaszano rzadkie przypadki (w tym śmiertelne) postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Pacjentów leczonych alemtuzumabem należy monitorować w celu wykrycia objawów wskazujących na PML. Czynniki ryzyka o szczególnym znaczeniu obejmują wcześniejsze leczenie immunosupresyjne, zwłaszcza inne terapie stosowane w leczeniu SM, o których wiadomo, że wiążą się z ryzykiem wywoływania PML. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed ujawnieniem się objawów klinicznych. Przed rozpoczęciem i ponownym podaniem leczenia alemtuzumabem należy wykonać badanie MRI i ocenić pod kątem objawów związanych z PML. W razie potrzeby należy przeprowadzić dalszą diagnostykę, w tym badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (ang. cerebrospinal fluid, CSF) na obecność DNA wirusa JC i powtórne badanie neurologiczne.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na objawy sugerujące PML, których pacjent może nie zauważyć (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiczne). Pacjentom należy również doradzić, aby poinformowali o swoim leczeniu krewnych lub opiekunów, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy. PML należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej u każdego pacjenta z SM przyjmującego alemtuzumab z objawami neurologicznymi i (lub) nowymi zmianami w mózgu w badaniu MRI. Jeśli rozpoznano PML, nie należy rozpoczynać ani wznawiać leczenia alemtuzumabem. Ostre niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego Produkt leczniczy LEMTRADA może zwiększać ryzyko wystąpienia ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego. W kontrolowanych badaniach klinicznych ostre niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego występowało u 0,2% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym LEMTRADA, w porównaniu z 0% pacjentów leczonych IFNB-1a.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano dodatkowe przypadki ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego. Czas do wystąpienia objawów po wlewie produktu leczniczego LEMTRADA wynosił od mniej niż 24 godziny do 2 miesięcy. Większość pacjentów leczono zachowawczo antybiotykami i wyzdrowiała bez interwencji chirurgicznej, inni zostali poddani zabiegowi cholecystektomii. Objawy ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego obejmują ból brzucha, tkliwość brzucha, gorączkę, nudności i wymioty. Ostre niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego, niezdiagnozowane odpowiednio wcześnie i nieleczone, może być związane z wysokimi wskaźnikami zachorowalności i umieralności. W razie podejrzenia wystąpienia ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego, należy postawić diagnozę i niezwłocznie podjąć leczenie.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Nowotwory złośliwe Tak jak w przypadku innych terapii immunomodulacyjnych, rozpoczynając podanie produktu leczniczego LEMTRADA, należy zachować ostrożność u pacjentów z występującym wcześniej i (lub) aktywnym nowotworem złośliwym. Obecnie nie wiadomo, czy produkt leczniczy LEMTRADA zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych tarczycy, jednak sama tylko autoimmunologiczna choroba tarczycy może być czynnikiem ryzyka nowotworów złośliwych tarczycy. Antykoncepcja U myszy w czasie ciąży i po porodzie obserwowano przenikanie przez łożysko produktu leczniczego LEMTRADA i jego potencjalną aktywność farmakologiczną. Kobiety w wieku rozrodczym powinny w czasie leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Szczepionki Zaleca się, aby pacjenci spełnili lokalne wymagania dotyczące szczepień na co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie badano możliwości wytworzenia odpowiedzi immunologicznej na jakąkolwiek szczepionkę po zakończeniu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Po cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA nie przeprowadzono oficjalnych badań klinicznych z grupą kontrolną dotyczących bezpieczeństwa immunizacji pacjentów chorujących na stwardnienie rozsiane z użyciem szczepionek zawierających żywe wirusy, w związku z czym nie należy podawać tego typu szczepionek pacjentom ze stwardnieniem rozsianym, którzy niedawno przeszli taki cykl leczenia. Wykrywanie przeciwciał przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca/szczepienie Podobnie jak w przypadku każdego produktu leczniczego o działaniu immunomodulacyjnym, przed rozpoczęciem cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA pacjenci, którzy nie chorowali na ospę wietrzną lub którzy nie zostali zaszczepieni przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV), powinni zostać przebadani pod kątem obecności przeciwciał przeciw wirusowi VZV.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których nie wykryto tych przeciwciał, należy rozważyć wykonanie szczepienia przeciw wirusowi VZV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Aby umożliwić wystąpienie pełnego działania szczepionki przeciw wirusowi VZV, należy odłożyć leczenie produktem leczniczym LEMTRADA na okres 6 tygodni po szczepieniu. Zalecane badania laboratoryjne w celu monitorowania pacjentów Przez co najmniej 48 miesięcy po ostatnim cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA należy okresowo wykonywać badania lekarskie i badania laboratoryjne w celu monitorowania pacjentów pod kątem wczesnych objawów choroby autoimmunologicznej:  Pełne badanie morfologiczne krwi z rozmazem, aktywność aminotransferaz w surowicy i oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy (przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc).  Badanie moczu z mikroskopową oceną osadu (przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc).  Badanie czynności tarczycy, np.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

oznaczenie stężenia tyreotropiny (przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące). Informacje dotyczące stosowania alemtuzumabu uzyskane przed wprowadzeniem  produktu leczniczego LEMTRADA  do obrotu, pochodzące ze źródeł  innych niż badania sponsorowane przez firmę Poniżej przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane przed rejestracją produktu leczniczego LEMTRADA, zgłaszane podczas stosowania alemtuzumabu w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej (PBL-B), jak również innych chorób, na ogół z wykorzystaniem wyższych i częściej podawanych dawek (np. 30 mg) niż zalecana w leczeniu stwardnienia rozsianego. Działania te były zgłaszane dobrowolnie przez pacjentów z populacji o zmiennej wielkości, dlatego nie zawsze było możliwe wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania lub związku przyczynowego z ekspozycją na alemtuzumab.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Choroba autoimmunologiczna Do zdarzeń autoimmunologicznych zgłaszanych przez pacjentów leczonych alemtuzumabem należały: neutropenia, niedokrwistość hemolityczna (w tym przypadek śmiertelny), nabyta hemofilia, choroba z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych i choroba tarczycy. U pacjentów leczonych alemtuzumabem, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane, stwierdzono ciężkie i czasem śmiertelne zdarzenia autoimmunologiczne, w tym autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną, autoimmunologiczną małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczną, zespół Guillaina-Barrégo oraz przewlekłą zapalną poliradikuloneuropatię demielinizacyjną. U pacjenta onkologicznego leczonego alemtuzumabem zgłoszono dodatni odczyn Coombsa. Inny pacjent onkologiczny leczony alemtuzumabem zmarł w wyniku choroby przeszczep przeciw gospodarzowi związanej z przetoczeniem krwi.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z wlewem U pacjentów, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane i byli leczeni alemtuzumabem z użyciem większych i częściej podawanych dawek niż w przypadku leczenia stwardnienia rozsianego, występowały ciężkie i czasem śmiertelne reakcje związane z wlewem, w tym skurcz oskrzeli, hipoksja, utrata przytomności, nacieki płucne, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zatrzymanie oddechu, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, ostra niewydolność serca i zatrzymanie akcji serca. Zgłaszano również ciężkie reakcje anafilaktyczne i inne reakcje nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze U pacjentów, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane i byli leczeni alemtuzumabem z użyciem większych i częściej podawanych dawek niż w przypadku leczenia stwardnienia rozsianego, występowały ciężkie i czasem śmiertelne zakażenia wirusowe, bakteryjne, pierwotniakowe i grzybicze, w tym wynikające z reaktywacji utajonych zakażeń.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia krwi i układu chłonnego U pacjentów, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane, zgłaszano przypadki ciężkich krwawień. Zaburzenia serca U pacjentów leczonych alemtuzumabem, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane i którym podawano wcześniej środki o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym, zgłaszano występowanie zastoinowej niewydolności serca, kardiomiopatii oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barr W ramach badań sponsorowanych przez inne firmy obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr. Produkt leczniczy LEMTRADA zawiera sód i potas Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol potasu (39 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego LEMTRADA stosowanego w zalecanej dawce z innymi lekami u pacjentów cierpiących na stwardnienie rozsiane. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pacjentów chorujących na stwardnienie rozsiane i leczonych ostatnio interferonem beta i octanem glatirameru, wymagane było przerwanie leczenia na 28 dni przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Stężenia w surowicy były niskie lub niewykrywalne po około 30 dniach od zakończenia każdego cyklu leczenia. Z tego powodu podczas każdego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA i do 4 miesięcy po jego zakończeniu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania alemtuzumabu u kobiet w okresie ciąży. Produkt leczniczy LEMTRADA może być podawany w czasie ciąży jedynie, jeśli potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Ludzka immunoglobulina G (IgG) przenika przez barierę łożyska; alemtuzumab również może przenikać przez łożysko i w związku z tym stwarzać zagrożenie dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy alemtuzumab podawany kobietom w okresie ciąży może wpływać na płodność kobiet oraz doprowadzić do uszkodzeń płodu.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Choroba tarczycy (patrz punkt 4.4 Choroby tarczycy ) stanowi szczególne zagrożenie w przypadku kobiet w ciąży. W razie braku leczenia niedoczynności tarczycy w trakcie ciąży istnieje zwiększone ryzyko poronienia i negatywnego wpływu na płód, obejmującego opóźnienie umysłowe i karłowatość. U kobiet z chorobą Gravesa-Basedowa matczyne przeciwciała przeciw tyreotropinie mogą zostać przekazane rozwijającemu się płodowi, co może prowadzić do rozwoju przejściowej noworodkowej postaci choroby Gravesa-Basedowa. Karmienie piersią Alemtuzumab był obecny w mleku oraz w organizmie potomstwa samic myszy w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy alemtuzumab przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Z tego powodu należy przerwać karmienie piersią na czas trwania każdego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA oraz na 4 miesiące po ostatnim wlewie w każdym cyklu.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak korzyści wynikające z nabycia odporności wraz z mlekiem matki mogą przeważać nad ryzykiem potencjalnej ekspozycji na alemtuzumab u noworodków/niemowląt karmionych piersią. Płodność Brak odpowiednich danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa na temat wpływu produktu leczniczego LEMTRADA na płodność. W badaniu cząstkowym przeprowadzonym u 13 mężczyzn leczonych produktem leczniczym LEMTRADA (w dawce 12 mg lub 24 mg) nie stwierdzono aspermii, azoospermii, stale obniżonej liczby plemników, zaburzeń motoryki czy zwiększenia nieprawidłowości w budowie morfologicznej plemników. Wiadomo, że antygen CD52 jest obecny na powierzchni komórek układu rozrodczego ludzi i gryzoni. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na płodność u humanizowanych myszy (patrz punkt 5.3), jednak na podstawie dostępnych danych potencjalny wpływ na płodność u ludzi w czasie ekspozycji nie jest znany.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy LEMTRADA ma mały wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U większości pacjentów wystąpiły reakcje związane z wlewem podczas podawania lub w ciągu 24 godzin od podania produktu leczniczego LEMTRADA. Niektóre z reakcji związanych z wlewem (np. zawroty głowy) mogą przejściowo zaburzać zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i należy zachować ostrożność, aż do ich ustąpienia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w badaniach klinicznych Populacja objęta oceną bezpieczeństwa w łącznej analizie danych pochodzących z badań klinicznych nad stwardnieniem rozsianym liczyła 1486 pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA (w dawce 12 mg lub 24 mg). Z medianą okresu obserwacji wynoszącą 6,1 lat (maksymalnie 12 lat) dało to 8635 pacjentolat okresu obserwacji. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi były choroby autoimmunologiczne (immunologiczna plamica małopłytkowa, choroby tarczycy, nefropatie, cytopenie), reakcje związane z wlewem i zakażenia. Opisano je w punkcie 4.4 . Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego LEMTRADA (u ≥20% pacjentów) były: wysypka, ból głowy, gorączka i zakażenia dróg oddechowych.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Informacje przedstawione w poniższej tabeli uzyskano na podstawie łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących od pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg we wszystkich dostępnych okresach obserwacji w ramach badań klinicznych. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z terminologią MedDRA. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000 ); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane w badaniu 1., 2., 3. i 4.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

zaobserwowane u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg oraz zebrane z obserwacji po dopuszczeniu produktu do obrotu

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego, zakażenie wirusem opryszczki1	Zakażenie wirusem półpaśca2, zakażenia dolnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit, kandydoza jamy ustnej, kandydoza sromu i pochwy, grypa, zapalenie ucha, zapalenie płuc, zakażenie pochwy, zakażeniew obrębie zębów	Grzybica paznokci, zapalenie dziąseł, grzybicze infekcje skóry, zapalenie migdałków, ostre zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, gruźlica, zakażenie wirusem cytomegalii		Listerioza (zapalenie opon mózgowych wywołane przez bakterie z rodzaju Listeria), zakażenie wirusem Epsteina- Barr (EBV) (w tym reaktywacja)
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbielei polipy)		Brodawczak skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Limfopenia, leukopenia, w tym neutropenia	Limfadenopatia, immunologiczna plamica małopłytkowa, małopłytkowość, niedokrwistość, obniżony hematokryt,leukocytoza	Pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, nabyta hemofilia A	Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH),zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)
Zaburzenia układu immunologi- cznego		Zespół uwolnienia cytokin*, nadwrażliwość,w tym reakcje anafilaktyczne*	Sarkoidoza

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia endokrynolo- giczne	Choroba Gravesa- Basedowa, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy	Autoimmunologic zne zapalenie tarczycy, w tym podostrezapalenie tarczycy, wole, dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwtarczycowych
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania			Zmniejszone łaknienie
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność*, lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*	Nawrót stwardnienia rozsianego, zawroty głowy*, niedoczulica, parestezja, drżenie, zaburzeniasmaku*, migrena*	Zaburzenia czucia, przeczulica, napięciowy ból głowy, autoimmunologi czne zapalenie mózgu		Udar krwotoczny**, rozwarstwienie tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej**
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek, orbitopatia tarczycowa, niewyraźne widzenie	Podwójne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy	Ból ucha
Zaburzenia serca	Tachykardia*	Bradykardia*, kołatanie serca*	Migotanie przedsionków*		Niedokrwienie mięśnia sercowego,**zawał mięśnia sercowego**
Zaburzenia naczyniowe	Zaczerwienie- nie*	Niedociśnienie*, nadciśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszność*, kaszel, krwawieniez nosa, czkawka,ból jamy ustnej i gardła, astma	Uciskw gardle*, podrażnienie gardła, zapalenie płuc		Krwawienie do światła pęcherzyków płucnych**

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności*	Ból brzucha, wymioty, biegunka, niestrawność*, zapalenie jamy ustnej	Zaparcie, refluks żołądkowo- przełykowy, krwawienie z dziąseł,uczucie suchości w ustach, dysfagia, zaburzenia żołądkowo- jelitowe,hematochezja
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej	Zapalenie pęcherzyka żółciowego, w tym niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego i ostre niekamicze zapalenie pęcherzykażółciowego		Autoimmu- nologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby (związane z zakażeniem EBV)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Pokrzywka*, wysypka*, świąd*, uogólniona wysypka*	Rumień*, wybroczyny, łysienie, nadmierna potliwość, trądzik, zmiany skórne, zapalenie skóry	Pęcherze, nocne poty, obrzęk twarzy, egzema, bielactwo nabyte, łysienie plackowate
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej		Ból mięśni, osłabienie mięśni, ból stawów, ból pleców, ból kończyn, skurcze mięśni, ból szyi, ból mięśniowo-szkieletowy	Sztywność mięśniowo- szkieletowa, dyskomfort w obrębie kończyn		Choroba Stilla u dorosłych
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocz, krwiomocz	Kamica nerkowa, ketonuria, nefropatie,w tym zespółGoodpasture’a
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Obfite krwawienia miesiączkowe, nieregularne krwawienia miesiączkowe	Dysplazja szyjki macicy, brak miesiączki

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka*, zmęczenie*, dreszcze*	Dyskomfort w klatcepiersiowej*, ból*, obrzęk obwodowy, astenia, choroba grypopodobna, złe samopoczucie, ból w miejscuwlewu
Badania diagnostyczne		Podwyższony poziom kreatyniny we krwi	Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, zmniejszona liczba czerwonych krwinek, dodatni wynik testów bakteryjnych, podwyższony poziom glukozy we krwi, podwyższonywskaźnik MCV
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach		Stłuczenia,reakcje związane z wlewem

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

1. Na zakażenie wirusem opryszczki składają się: opryszczka jamy ustnej ( Oral herpes ), opryszczka pospolita ( Herpes simplex ), opryszczka narządów płciowych ( Genital herpes ), zakażenie wirusem opryszczki ( Herpes virus infection ), opryszczka pospolita narządów płciowych ( Genital herpes simplex ), opryszczka skórna ( Herpes dermatitis ), opryszczka pospolita oczna ( Ophthalmic herpes simplex ), opryszczka pospolita serologicznie dodatnia ( Herpes simplex serology positive ). 2. Na zakażenie półpaścem składają się: półpasiec ( Herpes zoster ), półpasiec skórny rozsiany ( Herpes zoster cutaneous disseminated ), półpasiec oczny ( Ophthalmic herpes zoster, Herpes ophthalmic ), zakażenie wirusem herpes z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego ( Herpes zoster infection neurological ), zapalenie opon mózgowych ( Herpes zoster meningitis ).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Terminy oznaczone w Tabeli 1 gwiazdką (*) obejmują działania niepożądane zgłoszone jako reakcje związane z wlewem. Terminy oznaczone w Tabeli 1 dwiema gwiazdkami (**) obejmują działania niepożądane obserwowane po dopuszczeniu produktu do obrotu, które w większości przypadków występowały 1-3 dni po podaniu we wlewie produktu leczniczego LEMTRADA, po zastosowaniu którejkolwiek dawki w trakcie cyklu leczenia. Neutropenia Zgłaszano przypadki ciężkiej (w tym śmiertelnej) neutropenii w ciągu 2 miesięcy od podania we wlewie produktu leczniczego LEMTRADA. Profil bezpieczeństwa w długoterminowym okresie obserwacji Rodzaje działań niepożądanych, z uwzględnieniem stopnia ich nasilenia i ciężkości, zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA podczas wszystkich dostępnych okresów obserwacji, w tym u pacjentów, którzy otrzymali dodatkowy cykl leczenia, były podobne do tych odnotowanych w ramach badań klinicznych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Reakcje związane z wlewem występowały częściej w 1. cyklu leczenia niż w kolejnych cyklach. U pacjentów kontynuujących leczenie po zakończeniu badań klinicznych z grupą kontrolną, którzy nie otrzymywali produktu leczniczego LEMTRADA po przyjęciu dwóch początkowych cyklach leczenia, wskaźnik najbardziej niepożądanych działań (liczba zdarzeń niepożądanych/osoborok), które wystąpiły w ciągu 3 do 6 lat był porównywalny lub niższy niż wskaźnik odnotowany w 1. i 2. roku. Wskaźnik działań niepożądanych związanych z tarczycą był najwyższy w 3. roku, a w późniejszym okresie malał. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem grupy kontrolnej dwóm pacjentom chorującym na stwardnienie rozsiane podano przypadkowo w jednym wlewie 60 mg produktu leczniczego LEMTRADA (tj. dawkę całkowitą dla całego początkowego cyklu leczenia), co wywołało u nich poważne reakcje (ból głowy, wysypkę oraz niedociśnienie lub częstoskurcz zatokowy). Dawki produktu leczniczego LEMTRADA większe od przetestowanych w badaniach klinicznych mogą zwiększać natężenie i (lub) wydłużać czas utrzymywania się działań niepożądanych związanych z wlewem lub jej wpływ immunologiczny. Nie jest znane antidotum w razie przedawkowania alemtuzumabu. Postępowanie obejmuje przerwanie podawania produktu leczniczego i zastosowanie leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, Selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA34. Mechanizm działania Alemtuzumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne wytwarzane metodą rekombinacji DNA i skierowane przeciw glikoproteinie błony komórkowej CD52 o masie 21–28 kD. Alemtuzumab to przeciwciało IgG1 kappa zawierające regiony zmienne oraz stałe ludzkiego przeciwciała, a także regiony determinujące dopasowanie z mysiego (szczurzego) przeciwciała monoklonalnego. Przybliżona masa cząsteczkowa przeciwciała to 150 kD. Alemtuzumab wiąże się z antygenem CD52 obecnym w dużych ilościach na powierzchni limfocytów T (CD3 + ) oraz B (CD19 + ), a także, w mniejszych ilościach, na powierzchni komórek NK , monocytów i makrofagów. Ilość antygenu CD52 na powierzchni neutrofilów, komórek plazmatycznych i komórek macierzystych szpiku kostnego jest niewielka lub niewykrywalna.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Alemtuzumab działa poprzez cytolizę komórkową zależną od przeciwciał oraz lizę zależną od układu dopełniacza następujące po związaniu z powierzchnią limfocytów T oraz B. Mechanizm działania terapeutycznego produktu leczniczego LEMTRADA w przypadku stwardnienia rozsianego nie został w pełni wyjaśniony. Jednakże badania wskazują na oddziaływanie o charakterze immunomodulacyjnym w drodze zmniejszenia liczebności i odtworzenia populacji limfocytów, w tym: – zmianę liczebności, odsetka i właściwości niektórych podgrup limfocytów po leczeniu – zwiększenie udziału podgrupy limfocytów T regulatorowych – zwiększenie udziału limfocytów T oraz B pamięci – przejściowy wpływ na składniki odporności wrodzonej (tj. neutrofile, makrofagi, komórki NK) Zmniejszenie liczby limfocytów T oraz B w krwioobiegu wywoływane przez produkt leczniczy LEMTRADA i następujące po tym odtworzenie populacji może zmniejszać ryzyko nawrotu choroby, co ostatecznie opóźnia jej progresję.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy LEMTRADA powoduje zmniejszenie liczby limfocytów T oraz B w krwioobiegu po każdym cyklu leczenia, przy czym najniższa liczebność tych komórek występuje 1 miesiąc po zakończeniu cyklu leczenia (najwcześniejszy punkt czasowy po zakończeniu leczenia w badaniach fazy III). Liczebność limfocytów wzrasta ponownie w miarę upływu czasu, a odtworzenie populacji limfocytów B zostaje zwykle osiągnięte w ciągu 6 miesięcy. Liczba limfocytów CD3 + i CD4 + rośnie znacznie wolniej, jednak zazwyczaj nie powraca do wartości początkowych przed upływem 12 miesięcy od zakończenia leczenia. U około 40% pacjentów całkowita liczba limfocytów osiągała dolną granicę normy (DGN) w ciągu 6 miesięcy po każdym cyklu leczenia, a u około 80% pacjentów całkowita liczba limfocytów osiągała DGN w ciągu 12 miesięcy po każdym cyklu leczenia. Wpływ produktu leczniczego LEMTRADA na neutrofile, monocyty, eozynofile, bazofile i komórki NK ma jedynie charakter przejściowy.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność alemtuzumabu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oceniano w 3 randomizowanych badaniach klinicznych z użyciem czynnego produktu porównawczego prowadzonych metodą zaślepienia badacza oceniającego oraz w 1 przedłużonym badaniu klinicznym prowadzonym metodą zaślepienia oceniającego wyniki badacza oraz bez grupy kontrolnej z udziałem pacjentów chorujących na RRMS. Dla badania 1., 2., 3., i 4. założenia/dane demograficzne przedstawiono w Tabeli 2.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Projekt badania i charakterystyka w punkcie wyjściowym badania 1. 2., 3. i 4.
	Badanie 1.	Badanie 2.	Badanie 3.
Nazwa badania	CAMMS323 (CARE-MS I)	CAMMS32400507 (CARE-MS II)	CAMMS223
Założenia badania	Z grupą kontrolną, randomizowane, prowadzone metodą zaślepienia oceniającego wyniki badacza	Z grupą kontrolną, randomizowane, prowadzone metodą zaślepienia oceniającego wyniki badacza i zaślepienia dawki	Z grupą kontrolną, randomizowane, prowadzone metodą zaślepienia oceniającego wyniki badacza

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wywiad chorobowy	Pacjenci z aktywnym stwardnieniem rozsianym definiowanym jako wystąpienie co najmniej 2 nawrotów choroby w ciągu ostatnich 2 lat.	Pacjenci z aktywnym stwardnieniem rozsianym definiowanym jako wystąpienie co najmniej 2 nawrotów choroby w ciągu ostatnich 2 lat oraz z 1 lub więcej ogniskami wzmocnienia po podaniu kontrastu
Czas trwania	2 lata	3 lata
Populacja badania	Pacjenci wcześniej nieleczeni	Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na wcześniejsze leczenie*	Pacjenci wcześniej nieleczeni
Charakterystyka w punkcie wyjściowym badania
Średni wiek (lata)	33	35	32
Średni czas/mediana czasu trwania choroby	2 /1,6 lat	4,5/3,8 lat	1,5/1,3 lat
Średni czas trwania wcześniejszego leczenia stwardnienia rozsianego (stosowany ≥1 lek)	Brak leczenia	36 miesięcy	Brak leczenia
Odsetek pacjentów, którzy odbyli ≥2 wcześniejsze leczenia stwardnienia rozsianego	Nie dotyczy	28%	Nie dotyczy
Średni wynik w skali EDSS w punkcie początkowym badania	2,0	2,7	1,9
	Badanie 4.
Nazwa badania	CAMMS03409
Założenia badania	Przedłużone badanie kliniczne prowadzone metodą zaślepienia badacza i bez grupy kontrolnej
Badana populacja	Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniach: CAMMS223, CAMMS323 lub CAMMS32400507(patrz Charakterystyka wyjściowa badania powyżej)
Czas trwania przedłużonego badania	4 lata

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Określani jako pacjenci, u których w trakcie leczenia interferonem beta lub octanem glatirameru, po co najmniej 6 miesiącach terapii, doszło do co najmniej 1 nawrotu choroby. ‡ Pierwszorzędowy punkt końcowy badania został oceniony po 3 latach. Mediana dodatkowego okresu obserwacji, podczas którego gromadzono dane, wynosiła 4,8 roku (maksymalnie 6,7 roku). Wyniki badania 1. i 2. przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Kluczowe punkty kliniczne i końcowe stwierdzane w ramach NMR w badaniach 1. i 2.
	Badanie 1.	Badanie 2.
Nazwa badania	CAMMS323 (CARE-MS I)	CAMMS32400507 (CARE-MS II)
Kliniczne punkty końcowe	LEMTRADA12 mg(N = 376)	Podawany podskórnie IFNB-1a (N = 187)	LEMTRADA12 mg(N = 426)	Podawany podskórnie IFNB-1a (N = 202)
Częstość występowania nawrotów choroby1Roczny wskaźnik nawrotów (ARR) (95% CI)	0,18(0,13; 0,23)	0,39(0,29; 0,53)	0,26(0,21; 0,33)	0,52(0,41; 0,66)
Współczynnik częstości (95% CI) Redukcja ryzyka	0,45 (0,32; 0,63)54,9(p <0,0001)	0,51 (0,39; 0,65)49,4(p <0,0001)
Niepełnosprawność1 (potwierdzona progresja niepełnosprawności [CDW])2Liczba pacjentów z CDW trwającym 6 miesięcy (%) (95% CI)	8,0%(5,7; 11,24)	11,1%(7,3; 16,7)	12,7%(9,9; 16,3)	21,1%(15,9; 27,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,70 (0,40; 1,23)(p = 0,22)	0,58 (0,38; 0,87)(p = 0,0084)
Pacjenci, u których w roku 2. nie doszło do nawrotu choroby(95% CI)	77,6%(72,9; 81,6)(p <0,0001)	58,7%(51,1; 65,5)	65,4%(60,6; 69,7)(p <0,0001)	46,7%(39,5; 53,5)
Zmiana wyniku w skali EDSS w roku 2. w porównaniu z punktem początkowym badania3(95% CI)	-0,14 (-0,25; -0,02)(p = 0,42)	-0,14 (-0,29;0,01)	-0,17 (-0,29; -0,05)(p <0,0001)	0,24 (0,07;0,41)
Punkty końcowe stwierdzane w badaniu NMR (0–2 lat)
Mediana % zmiany objętości zmiany chorobowej w sekwencji T2 badania NMR	-9,3 (-19,6; -0,2)(p = 0,31)	-6,5 (-20,7; 2,5)	-1,3(p = 0,14)	-1,2
Pacjenci z nowymi lub powiększającymi się zmianami chorobowymi w sekwencji T2 w roku 2.	48,5%(p = 0,035)	57,6%	46,2%(p <0,0001)	67,9%
Pacjenci ze zmianami chorobowymi pochłaniającymi gadolin w roku 2.	15,4%(p = 0,001)	27,0%	18,5%(p <0,0001)	34,2%
Pacjenci z nowymi hipointensywnymi zmianami chorobowymi w sekwencji T1 w roku 2.	24,0%(p = 0,055)	31,4%	19,9%(p <0,0001)	38,0%
Mediana % zmiany w miąższowej frakcji mózgu	-0,867(p <0,0001)	-1,488	-0,615(p = 0,012)	-0,810

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe: roczny wskaźnik nawrotów (ARR) i potwierdzona progresja niepełnosprawności (CDW). Badanie uznawano za zakończone sukcesem, jeśli co najmniej jeden z równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych został osiągnięty. 2. CDW definiowano jako wzrost o co najmniej 1 punkt na rozszerzonej skali oceny stanu niepełnosprawności (EDSS) od wartości bazowej ≥1,0 (wzrost o 1,5 punktu u pacjentów z wynikiem w punkcie początkowym badania wynoszącym 0), który utrzymał się przez co najmniej 6 miesięcy. 3. Zmiana szacowana przy użyciu modelu mieszanego z powtarzanymi pomiarami. Alemtuzumab SC IFNB-1a

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z CDW Rycina 1: Czas do wystąpienia potwierdzonej progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 6 miesięcy w badaniu 2. Nasilenie nawrotów choroby Analizy dodatkowe danych z badania 1. (CAMMS323) łącznie z wpływem na częstość występowania nawrotów choroby wykazały, że w porównaniu ze stosowaniem IFNB-1a, po podaniu produktu leczniczego LEMTRADA w dawce 12 mg na dobę u znacznie mniejszej liczby pacjentów (obniżenie o 61%, p = 0,0056) wystąpiły ciężkie nawroty choroby oraz znacząco mniejsza liczba nawrotów wymagała leczenia steroidami (obniżenie o 58%, p <0,0001). Analizy dodatkowe danych z badania 2. (CAMMS32400507) wykazały, że w porównaniu ze stosowaniem IFNB-1a po podaniu produktu leczniczego LEMTRADA w dawce 12 mg na dobę u znacznie mniejszej liczby pacjentów (obniżenie o 48%, p = 0,0121) wystąpiły ciężkie nawroty choroby oraz znacznie mniej nawrotów wymagało leczenia steroidami (obniżenie o 56%, p <0,0001) lub hospitalizacji (obniżenie o 55%, p = 0,0045).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Potwierdzone zmniejszenie niepełnosprawności (CDI) Czas do wystąpienia CDI (potwierdzonego zmniejszenia niepełnosprawności) definiowano jako spadek o co najmniej jeden punkt na rozszerzonej skali oceny stanu niepełnosprawności (EDSS) od wartości bazowej ≥2 utrzymujący się przez co najmniej 6 miesięcy. Wartość CDI to miara utrzymującego się zmniejszenia niepełnosprawności. U 29% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w badaniu 2. uzyskano CDI, natomiast w przypadku pacjentów, którym podawano podskórnie IFNB-1a, ten punkt końcowy osiągnęło zaledwie 13% pacjentów. Różnica była statystycznie istotna (p= 0,0002). W badaniu 3. (badanie CAMMS223 fazy II) przez 3 lata oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego LEMTRADA u pacjentów z RRMS. W momencie włączenia do badania pacjenci uzyskali wynik na skali EDSS mieszczący się w przedziale 0–3,0, stwierdzono u nich co najmniej dwa epizody kliniczne stwardnienia rozsianego w ostatnich 2 latach i ≥1 zmianę chorobową pochłaniającą gadolin.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci nie byli wcześniej leczeni z powodu stwardnienia rozsianego. Zastosowano u nich leczenie produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg na dobę (N = 108) lub 24 mg na dobę (N = 108), który podawano raz dziennie przez 5 dni w miesiącu 0. oraz przez 3 dni w miesiącu 12., lub podawanym podskórnie IFNB-1a w dawce 44 µg (N = 107) 3 razy w tygodniu przez 3 lata. U czterdziestu sześciu pacjentów przeprowadzono trzeci cykl leczenia produktem leczniczym LEMTRADA, który podawano w dawce 12 mg na dobę lub 24 mg na dobę przez 3 dni w miesiącu 24. Po upływie 3 lat produkt leczniczy LEMTRADA spowodował obniżenie ryzyka wystąpienia potwierdzonej progresji niepełnosprawności trwającej 6 miesięcy o 76% (współczynnik ryzyka 0,24 [95% CI: 0,110; 0,545], p <0,0006) i rocznego wskaźnika nawrotów (ARR) o 67% (współczynnik częstości 0,33 [95% CI: 0,196; 0,552], p <0,0001) w porównaniu z podawanym podskórnie IFNB-1a.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy LEMTRADA podawany w dawce 12 mg na dobę prowadził do znacząco niższych wyników na skali EDSS (poprawy w porównaniu z wynikami w punkcie początkowym badania) w czasie 2 lat obserwacji w porównaniu z IFNB-1a (p <0,0001). W podgrupie pacjentów z RRMS z 2 lub więcej rzutami w poprzednim roku i co najmniej 1 zmianą T1 ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu w punkcie początkowym, roczny wskaźnik rzutów wynosił 0,26 (95% CI: 0,20; 0,34) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Lemtrada (n = 205) i 0,51 (95% CI: 0,40; 0,64) w grupie IFNB-1a (n = 102) (p <0,0001). Analiza obejmuje wyłącznie dane z badań fazy III (CAMMS324 i CAMMS323) ze względu na różnice w algorytmach rezonansu magnetycznego między badaniami fazy II i fazy III. Wyniki uzyskano z analizy post hoc i należy je interpretować z ostrożnością. Dane na temat długotrwałej skuteczności Badanie 4.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby z zaślepieniem oceniającego wyniki badacza, przedłużonym badaniem skuteczności i bezpieczeństwa fazy III mającym na celu ocenę długotrwałej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego LEMTRADA u pacjentów z RRMS, którzy uczestniczyli wcześniej w badaniu 1., 2., lub 3. (wcześniejsze badania fazy III i II). Badanie to dostarczyło danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa w okresie, którego mediana wynosiła 6 lat od momentu rozpoczęcia udziału w badaniu 1 i 2. Pacjenci biorący udział w badaniu przedłużonym (badanie 4.) zostali zakwalifikowani do dodatkowego(-wych) cyklu(-ów) leczenia produktem leczniczym LEMTRADA doraźnie na podstawie udokumentowanej wznowionej aktywności choroby, zdefiniowanej jako wystąpienie co najmniej jednego rzutu stwardnienia rozsianego i (lub) pojawienie się co najmniej dwóch nowych lub powiększających się zmian w mózgowiu lub kręgosłupie widocznych w badaniu rezonansem magnetycznym (MRI).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowy(-e) cykl(e) leczenia produktem leczniczym LEMTRADA obejmował(y) podanie leku w dawce 12 mg na dobę przez 3 kolejne dni (dawka całkowita 36 mg) co najmniej 12 miesięcy po wcześniejszym cyklu leczenia. 91,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg w ramach badania 1. i 2. wzięło udział w badaniu 4., a 82,7% z nich ukończyło badanie. Około połowa (51,2%) pacjentów przyjmujących wstępnie produkt leczniczy LEMTRADA w dawce 12 mg na dobę w badaniu 1. i 2. i którzy uczestniczyli w badaniu 4., otrzymała tylko 2 początkowe cykle leczenia produktem LEMTRADA i nie otrzymała żadnego innego rodzaju leczenia modyfikującego przebieg choroby przez 6 lat okresu obserwacji. 46,6% pacjentów początkowo leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg na dobę w ramach badania 1. i 2. otrzymało dodatkowy cykl leczenia na podstawie udokumentowanej oznaki wznowionej aktywacji choroby (kolejny rzut lub wynik badania MRI) oraz decyzji podjętej przez lekarza prowadzącego.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie rozpoczęcia badania żadna cecha nie była wyznacznikiem tego, którzy pacjenci otrzymają później jeden lub więcej dodatkowych cyklów leczenia. Przez 6 lat od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym LEMTRADA u pacjentów, u których kontynuowano obserwację, wykazano, że współczynniki nawrotu stwardnienia rozsianego, powstawania uszkodzeń mózgu widocznych w badaniu rezonansem magnetycznym (MRI) i utraty objętości tkanki mózgowej są zgodne z efektami leczenia produktem leczniczym LEMTRADA w ramach badania 1. i 2., podobnie jak przeważnie stabilne lub poprawione wyniki oceny niepełnosprawności. Uwzględniając dalszą obserwację w badaniu 4, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy LEMTRADA w badaniu 1. i 2. roczny wskaźnik nawrotów (ARR) wynosił, odpowiednio, 0,17 i 0,23, potwierdzona progresja niepełnosprawności (CDW) 22,3% i 29,7%, a u 32,7% i 42,5% pacjentów uzyskano potwierdzone zmniejszenie niepełnosprawności (CDI). W każdym roku badania 4.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

pacjenci biorący udział w obydwu badaniach stale wykazywali niskie ryzyko powstawania nowych ognisk podwyższonego sygnału w obrazach T2-zależnych (27,4-33,2%) lub zmian chorobowych pochłaniających gadolin (9,4-13,5%), a mediana rocznej procentowej zmiany frakcji miąższu mózgu wynosiła od 0,19% do -0,09%. U pacjentów, którzy otrzymali jeden lub dwa dodatkowe cykle leczenia produktem leczniczym LEMTRADA, zaobserwowano poprawę współczynnika nawrotu choroby, aktywności mózgu w badaniu MRI i średnich wyników niepełnosprawności w wyniku pierwszego lub drugiego ponownego podania produktu leczniczego LEMTRADA (cykle leczenia 3. i 4.), w porównaniu do wyników z roku poprzedzającego. U tych pacjentów roczny wskaźnik nawrotów (ARR) zmalał z 0,79 w roku poprzedzającym 3. cykl leczenia do 0,18 w kolejnym roku. Średni wynik w skali EDSS zmniejszył się z 2,89 do 2,69. Odsetek pacjentów z nowymi lub powiększającymi się zmianami w obrazach T2-zależnych zmniejszył się z 50,8% w roku poprzedzającym 3.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

cykl leczenia do 35,9% rok później. Odsetek pacjentów z nowymi lub powiększającymi się zmianami pochłaniającymi gadolin zmniejszył się z 32,2% do 11,9%. Podobną poprawę rocznego wskaźnika nawrotów (ARR), średniego wyniku w skali EDSS oraz zmian w obrazach T2-zależnych i zmian pochłaniających gadolin odnotowano po 4. cyklu leczenia w porównaniu z rokiem go poprzedzającym. Te wyniki utrzymywały się w późniejszym czasie, ale nie można wyciągnąć żadnych zdecydowanych wniosków dotyczących długotrwałego stosowania (np. 3 lub 4 lata po dodatkowych cyklach leczenia), ponieważ wielu pacjentów zakończyło badanie przed osiągnięciem tych punktów czasowych. Nie określono w pełni korzyści i zagrożeń związanych ze stosowaniem 5 lub więcej cyklów leczenia. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, może wystąpić immunogenność.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane odzwierciedlają odsetek pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciw alemtuzumabowi wykonanego metodą testu immunoabsorpcji enzymatycznej (ELISA) i potwierdzonego testem wiązania kompetycyjnego. Próbki z wynikami dodatnimi oceniano dalej z wykorzystaniem cytometrii przepływowej pod kątem obecności dowodów na hamowanie aktywności in vitro . Od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym biorących udział w badaniach klinicznych pobrano próbki surowicy w 1., 3. i 12. miesiącu po każdym cyklu leczenia w celu wykrycia przeciwciał przeciw alemtuzumabowi. U około 85% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LEMTRADA stwierdzono w trakcie badania dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciw alemtuzumabowi, a u ≥90% z nich uzyskano również dodatni wynik na obecność przeciwciał hamujących wiązanie alemtuzumabu in vitro .

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których doszło do wytworzenia przeciwciał przeciw alemtuzumabowi, nastąpiło to w ciągu 15 miesięcy po początkowej ekspozycji. Podczas dwóch cyklów leczenia nie stwierdzono związku między obecnością przeciwciał przeciw alemtuzumabowi lub przeciwciał przeciw alemtuzumabowi hamujących jego wiązanie a zmniejszeniem skuteczności działania produktu leczniczego, zmianą właściwości farmakodynamicznych lub wystąpieniem działań niepożądanych, w tym reakcji związanych z wlewem. Wysokie miano przeciwciał przeciw alemtuzumabowi zaobserwowane u niektórych pacjentów miało związek z niecałkowitym zmniejszeniem liczby limfocytów po 3. lub 4. cyklu leczenia, ale nie wykazano wyraźnego wpływu przeciwciał przeciw alemtuzumabowi na kliniczną skuteczność i profil bezpieczeństwa produktu leczniczego LEMTRADA. Występowanie przeciwciał jest bardzo uzależnione od czułości i swoistości badania.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo na obserwowane w badaniu występowanie dodatnich wyników na obecność przeciwciał (w tym przeciwciał hamujących) może wpływać kilka czynników, w tym metodologia badania, obchodzenie się z próbką, moment pobrania próbki, jednocześnie stosowane produkty lecznicze i choroby współwystępujące. Z tego powodu porównywanie występowania przeciwciał przeciw produktowi leczniczemu LEMTRADA z występowaniem przeciwciał przeciw innym produktom może być mylące. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań alemtuzumabu u dzieci w wieku od urodzenia do 10 roku życia w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2) . Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego LEMTRADA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży leczonych z powodu RRMS (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2) .

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne alemtuzumabu oceniono w grupie 216 pacjentów z RRMS, którzy otrzymywali dożylne wlewy zawierające produkt leczniczy w dawce 12 mg na dobę lub 24 mg na dobę przez 5 kolejnych dni, a następnie przez 3 kolejne dni po 12 miesiącach od początkowego cyklu leczenia. Stężenia w surowicy rosły wraz z każdą kolejną dawką w ramach cyklu leczenia, a najwyższe stężenia obserwowano po ostatnim wlewie w cyklu. Podanie dawki 12 mg na dobę skutkowało uzyskaniem średniej wartości C max wynoszącej 3014 ng/ml w 5. dniu początkowego cyklu leczenia oraz 2276 ng/ml w 3. dniu drugiego cyklu leczenia. Okres połowicznego rozpadu alfa oszacowano na 4–5 dni. Wartość ta była porównywalna pomiędzy cyklami leczenia i skutkowała niskimi lub niewykrywalnymi stężeniami w surowicy po około 30 dniach od zakończenia każdego cyklu leczenia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Alemtuzumab to białko, którego oczekiwana ścieżka przemian metabolicznych obejmuje degradację do małych peptydów i poszczególnych aminokwasów w drodze działania szeroko rozpowszechnionych enzymów proteolitycznych. Nie przeprowadzono klasycznych badań dotyczących biotransformacji. Na postawie dostępnych danych nie można wyciągnąć wniosków na temat wpływu rasy ani płci na właściwości farmakokinetyczne alemtuzumabu. Nie badano właściwości farmakokinetycznych alemtuzumabu u pacjentów w wieku 55 lat ani starszych chorujących na RRMS.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość i mutageneza Nie przeprowadzono badań w celu oceny potencjału rakotwórczego i mutagennego alemtuzumabu. Płodność i reprodukcja Leczenie alemtuzumabem podawanym dożylnie w dawkach do 10 mg/kg na dobę przez 5 kolejnych dni (wartość AUC o 7,1 razy wyższa niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce dobowej) nie miało wpływu na płodność i reprodukcję u samców transgenicznych myszy huCD52. Liczba prawidłowo zbudowanych plemników była znacznie mniejsza (<10%) niż w grupie kontrolnej, a odsetek nieprawidłowych plemników (z odłączoną główką lub bez główki) uległ znacznemu zwiększeniu (do 3%). Jednak te zmiany nie miały wpływu na płodność i z tego powodu nie zostały uznane za niekorzystne. U samic myszy, którym podawano alemtuzumab dożylnie w dawkach do 10 mg/kg na dobę (wartość AUC o 4,7 razy wyższa niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce dobowej) przez 5 kolejnych dni przed dopuszczeniem samca typu dzikiego, średnia liczba ciałek żółtych i miejsc implantacji na mysz uległa znacznemu zmniejszeniu w porównaniu ze zwierzętami, którym podawano jedynie nośnik.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 10 mg/kg na dobę, obserwowano zmniejszony przyrost masy ciążowej w porównaniu z grupą kontrolną, w której podawano jedynie nośnik. Badanie toksyczności reprodukcyjnej u ciężarnych myszy, którym podawano alemtuzumab dożylnie w dawkach do 10 mg/kg na dobę (wartość AUC o 2,4 razy wyższa niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce dobowej wynoszącej 12 mg na dobę) przez 5 kolejnych dni ciąży, ujawniło znaczny wzrost liczby samic, u których doszło do obumarcia lub resorpcji wszystkich zarodków, z jednoczesnym zmniejszeniem liczby samic z żywymi płodami. Po dawkach do 10 mg/kg na dobę nie obserwowano żadnych nieprawidłowości ani zmian budowy zewnętrznej, a także w obrębie tkanek miękkich czy szkieletu. U myszy w czasie ciąży i po porodzie obserwowano przenikanie przez łożysko i potencjalną aktywność farmakologiczną alemtuzumabu .

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach prowadzonych na myszach u młodych wystawionych w okresie płodowym na działanie alemtuzumabu w dawce 3 mg/kg na dobę przez 5 kolejnych dni (wartość AUC 0,6 razy wyższa niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce dobowej wynoszącej 12 mg na dobę) obserwowano zmiany liczby limfocytów. Rozwój poznawczy, fizyczny i płciowy młodych wystawionych na działanie alemtuzumabu w czasie laktacji nie był zakłócany przy dawkach do 10 mg/kg na dobę.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny (E339) Disodu edetynian dwuwodny Potasu chlorek (E508) Potasu diwodorofosforan (E340) Polisorbat 80 (E433) Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Nie dotyczy to produktów leczniczych wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Koncentrat 4 lata Roztwór rozcieńczony Stabilność chemiczna i fizyczna produktu leczniczego jest zachowywana przez 8 godzin w temperaturze od 2  C do 8  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe wykorzystanie produktu leczniczego. Jeśli nie zostanie on wykorzystany od razu, za warunki i czas przechowywania do momentu jego zastosowania odpowiada osoba podająca lek. Nie należy jednak przechowywać roztworu dłużej niż 8 godzin w temperaturze od 2  C do 8  C, w miejscu chronionym przed światłem.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Koncentrat Przechowywać w lodówce (2  C–8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy LEMTRADA jest dostarczany w przezroczystej szklanej fiolce o pojemności 2 ml z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym wieczkiem zabezpieczającym ze zrywalną częścią plastikową. Wielkość opakowań: pudełko tekturowe z 1 fiolką. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zawartość fiolki należy przed podaniem sprawdzić pod kątem obecności cząstek i zmiany zabarwienia. Nie należy stosować produktu leczniczego w przypadku stwierdzenia obecności cząstek lub zmiany barwy koncentratu. Fiolek nie należy wstrząsać przed użyciem.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku podania dożylnego należy pobrać z fiolki do strzykawki z zachowaniem zasad aseptyki 1,2 ml produktu leczniczego LEMTRADA. Następnie należy dodać go do 100 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy (5%) do infuzji. Tego produktu leczniczego nie wolno rozcieńczać innymi rozpuszczalnikami. Worek należy delikatnie odwrócić w celu wymieszania roztworu. Należy zwrócić szczególną uwagę na zapewnienie jałowych warunków przygotowywania roztworu. Zaleca się natychmiastowe podanie rozcieńczonego produktu. Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tysabri 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg natalizumabu. Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) roztwór do infuzji zawiera około 2,6 mg/ml natalizumabu. Natalizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem przeciwko integrynie α4 wytwarzanym w mysich liniach komórkowych metodą rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 2,3 mmola (czyli 52 mg) sodu (więcej informacji, patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Roztwór bezbarwny, przezroczysty do lekko opalizującego.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tysabri jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis , RRMS) o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów:  Pacjenci z wysoce aktywną chorobą mimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (ang. disease modifying therapy , DMT) (informacje dotyczące odstępstw od tej zasady oraz przerw w leczeniu, mających na celu eliminację leku z organizmu, patrz punkty 4.4 i 5.1) lub  Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką RRMS, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (ang.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wskazania do stosowania

Magnetic Resonance Imaging , MRI) mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2 w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonanym badaniem MRI.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć i kontynuować bez przerwy pod kontrolą lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób neurologicznych, w ośrodkach z bezpośrednim dostępem do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Pacjenci leczeni tym produktem leczniczym muszą otrzymać kartę ostrzegawczą pacjenta i zostać poinformowani o zagrożeniach związanych z leczeniem tym produktem leczniczym (patrz również: ulotka dla pacjenta). Po 2 latach leczenia pacjentów należy ponownie poinformować o zagrożeniach, szczególnie o zwiększonym ryzyku postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML), oraz poinstruować pacjentów i ich opiekunów o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych PML. Należy zapewnić środki do leczenia reakcji nadwrażliwości i dostęp do badania MRI. Niektórzy pacjenci mogli otrzymywać w przeszłości immunosupresyjne produkty lecznicze (np.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

mitoksantron, cyklofosfamid, azatioprynę). Te produkty lecznicze mogą wywoływać przedłużony stan immunosupresji nawet po zaprzestaniu ich podawania. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia, lekarz musi potwierdzić brak upośledzenia odporności u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Produkt Tysabri 300 mg jest podawany we wlewie dożylnym raz na 4 tygodnie. Kontynuację leczenia należy ostrożnie ponownie rozważyć u pacjentów, u których korzyści terapeutyczne nie trwały dłużej niż 6 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności natalizumabu po 2 latach uzyskano z kontrolowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Kontynuację leczenia dłużej niż 2 lata można rozważać jedynie po dokonaniu ponownej oceny potencjalnych korzyści i ryzyka. Pacjentów należy ponownie poinformować o czynnikach ryzyka PML, takich jak czas trwania leczenia, stosowanie leków immunosupresyjnych przed otrzymaniem tego produktu leczniczego i obecność przeciwciał przeciwko wirusowi Johna Cunninghama (JCV) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Ponowne podanie Nie ustalono skuteczności po ponownym podaniu produktu (bezpieczeństwo stosowania, patrz punkt 4.4). Populacje specjalne Pacjenci w podeszłym wieku Stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, gdyż brak danych dotyczących tej populacji. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzający czynność nerek lub wątroby. Mechanizm eliminacji i wyniki populacyjnych badań farmakokinetyki sugerują, że zmiana dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby nie byłaby konieczna. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podania dożylnego. Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) roztwór należy podawać przez około 1 godzinę. Należy obserwować pacjentów w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych nadwrażliwości w trakcie infuzji i przez 1 godzinę po zakończeniu wlewu. Po pierwszych 12 dawkach dożylnych produktu Tysabri należy kontynuować obserwację pacjentów w trakcie wlewu. Jeżeli u pacjenta nie wystąpią żadne reakcje na wlew, obserwację po podaniu dawki można skrócić lub zrezygnować z obserwacji, zależnie od oceny klinicznej. Pacjentów rozpoczynających ponownie leczenie natalizumabem po ≥ 6 miesięcznej przerwie należy obserwować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji nadwrażliwości w trakcie wlewu i przez 1 godzinę po jego zakończeniu. Dotyczy to pierwszych 12 wlewów dożylnych po ponownym rozpoczęciu terapii. Produktu Tysabri 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzeniem odporności (obejmującym pacjentów aktualnie leczonych lekami immunosupresyjnymi lub z upośledzoną odpornością spowodowaną poprzednio stosowaną terapią) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi modyfikującymi przebieg choroby. Potwierdzone aktywne złośliwe procesy nowotworowe, z wyjątkiem pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym skóry.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Stosowanie tego produktu leczniczego wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia PML – oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa JC, które może doprowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności. Z uwagi na zwiększone ryzyko PML, lekarz specjalista i pacjent powinni ponownie indywidualnie rozważyć korzyści i ryzyko leczenia. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani przez cały czas trwania leczenia. Pacjentom i ich opiekunom należy wyjaśnić, na jakie wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe PML powinni zwracać uwagę. Wirus JC powoduje także neuronopatię komórek ziarnistych (ang. granule cell neuronopathy , GCN), którą zgłaszano u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy JCV GCN są podobne do objawów PML (tj. zespół móżdżkowy). Następujące czynniki ryzyka są związane ze zwiększonym ryzykiem PML:  Obecność przeciwciał anty-JCV.  Czas trwania leczenia, szczególnie dłużej niż 2 lata. Po 2 latach wszystkich pacjentów należy ponownie poinformować o ryzyku wystąpienia PML związanym z leczeniem tym produktem leczniczym.  Stosowanie leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV mają zwiększone ryzyko wystąpienia PML w porównaniu z pacjentami bez przeciwciał anty-JCV. U pacjentów, u których występują wszystkie trzy czynniki ryzyka PML (tj. dodatni wynik na obecność przeciwciał anty-JCV oraz leczenie tym produktem leczniczym ponad 2 lata oraz wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych), ryzyko PML jest znacząco większe.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych natalizumabem z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV, którzy nie przyjmowali wcześniej leków immunosupresyjnych, poziom odpowiedzi związanej z przeciwciałami anty-JCV (wskaźnik) koreluje z poziomem ryzyka wystąpienia PML. U pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV wydłużenie odstępu między dawkami produktu Tysabri (średni odstęp między dawkami około 6 tygodni) koreluje z mniejszym ryzykiem PML w porównaniu z dawkowaniem zatwierdzonym. W przypadku stosowania schematu dawkowania z wydłużonym odstępem między dawkami należy zachować ostrożność, ponieważ skuteczność stosowania takiego schematu dawkowania nie została określona oraz powiązany z nim stosunek korzyści do ryzyka jest obecnie nieznany (patrz punkt 5.1, Podawanie dożylne co 6 tygodni (Q6W) ).

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji, patrz materiały edukacyjne: Informacje dla lekarza dotyczące postępowania z pacjentami ze stwardnieniem rozsianym leczonymi produktem Tysabri. (Informacje dla lekarza). Pacjenci, u których ryzyko tego leczenia ocenia się jako duże, mogą je kontynuować tylko wtedy, jeżeli korzyści przeważają nad ryzykiem. Oszacowanie ryzyka PML w różnych grupach pacjentów przedstawiono w dokumencie: Informacje dla lekarza. Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV pomoże w oszacowaniu ryzyka leczenia tym produktem leczniczym. Zaleca się przeprowadzenie testu na obecność przeciwciał anty-JCV w surowicy przed rozpoczęciem leczenia oraz u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy o nieznanym statusie tych przeciwciał. U pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV może jednak nadal występować ryzyko PML z powodów takich jak nowa infekcja JCV, wahania poziomu przeciwciał lub fałszywie ujemny wynik badania.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się powtarzanie testu u pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV co 6 miesięcy. U pacjentów z niskim wskaźnikiem przeciwciał, którzy nie przyjmowali wcześniej leków immunosupresyjnych, zaleca się po dwóch latach leczenia powtarzanie testu co 6 miesięcy. Test (ELISA) na obecność przeciwciał anty-JCV nie może posłużyć do zdiagnozowania PML. Plazmafereza (wymiana osocza, PLEX) oraz dożylne podanie immunoglobulin (iv. Ig) mogą znacząco wpływać na interpretację wyniku badania surowicy na obecność przeciwciał anty-JCV. Nie należy badać pacjenta na obecność przeciwciał anty-JCV przez 2 tygodnie od plazmaferezy ze względu na usunięcie przeciwciał z surowicy lub przez 6 miesięcy od dożylnego podania immunoglobulin (6 miesięcy = 5 okresów półtrwania immunoglobulin). W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badań na obecność przeciwciał, patrz dokument: Informacje dla lekarza.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Przesiewowe badania MRI w kierunku PML Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym wymagany jest wynik ostatnio wykonanego (zwykle z okresu ostatnich 3 miesięcy) badania MRI, jako obraz odniesienia, a następnie powtarzanie tego badania co najmniej raz w roku. W przypadku pacjentów z większym ryzykiem wystąpienia PML, należy rozważyć częstsze badania MRI (np. co 3-6 miesięcy), z zastosowaniem skróconej sekwencji. Do takich pacjentów należą:  pacjenci z wszystkimi trzema czynnikami ryzyka PML (tj. z obecnością przeciwciał anty-JCV oraz stosujący leczenie tym produktem leczniczym od ponad 2 lat oraz wcześniej stosujący leki immunosupresyjne), lub  pacjenci z wysokim wskaźnikiem przeciwciał anty-JCV, leczeni tym produktem leczniczym od ponad 2 lat i którzy wcześniej nie otrzymywali leków immunosupresyjnych.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Z dostępnych danych wynika, że ryzyko rozwoju PML jest małe przy wskaźniku ≤0,9 i znacząco zwiększa się dla wartości powyżej 1,5 u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym przez dłużej niż 2 lata (więcej informacji patrz: Informacje dla lekarza). Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania natalizumabu, kiedy zastąpiono nim leczenie produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym modyfikującymi przebieg choroby. Nie wiadomo, czy u pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby na to leczenie, występuje zwiększone ryzyko PML. Dlatego tych pacjentów należy monitorować częściej (to znaczy z częstością podobną, jak w przypadku pacjentów, u których zmieniono leczenie z immunosupresyjnych produktów leczniczych na natalizumab).

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

PML należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u każdego pacjenta z SM stosującego produkt Tysabri, jeśli wystąpią objawy neurologiczne i (lub) nowe zmiany w mózgu, uwidocznione w badaniu MRI. Zgłaszano przypadki bezobjawowego PML stwierdzonego na podstawie MRI i dodatniego wyniku badania na obecność wirusa JC w płynie mózgowo-rdzeniowym. Dalsze rekomendacje dla lekarzy dotyczące zarządzania ryzykiem wystąpienia PML u pacjentów leczonych natalizumabem znaleźć można w dokumencie: Informacje dla lekarza. W przypadku podejrzenia PML lub JCV GCN należy wstrzymać dalsze podawanie leku do czasu wykluczenia PML. Lekarz powinien ocenić stan pacjenta i określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną. W potwierdzonych przypadkach lekarz powinien stwierdzić, czy objawy są typowe dla stwardnienia rozsianego, czy wskazują na możliwe rozpoznanie PML lub JCV GCN.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wątpliwości należy rozważyć dalszą diagnostykę, w tym badanie MRI, najlepiej z podaniem kontrastu (dla porównania z wynikiem wyjściowego MRI sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC oraz powtórne badanie neurologiczne, tak jak opisano w Informacjach dla lekarza (patrz: Wskazówki edukacyjne). Po wykluczeniu przez lekarza PML i (lub) JCV GCN (jeśli to konieczne, przez powtórzenie badań klinicznych, obrazowych i laboratoryjnych, gdy nadal istnieje podejrzenie kliniczne) można wznowić leczenie. Lekarz powinien być szczególnie wyczulony na objawy sugerujące PML lub JCV GCN, których pacjent może nie dostrzegać (np. objawy zaburzenia funkcji poznawczych, objawy psychiatryczne lub zespół móżdżkowy). Pacjentom należy również doradzić, aby poinformowali o swoim leczeniu partnera lub opiekunów, gdyż mogą oni zauważyć objawy, których obecności pacjent nie jest świadomy.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) następującej po zaprzestaniu leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów, którzy w momencie przerwania leczenia nie wykazywali objawów sugerujących PML. Pacjenci i lekarze przez około 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia produktem Tysabri powinni kontynuować monitorowanie zgodnie z przyjętym protokołem i nadal zwracać uwagę na każdy nowy przedmiotowy czy podmiotowy objaw sugerujący PML. Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, podawanie natalizumabu trzeba przerwać na stałe. Po normalizacji czynności układu immunologicznego u pacjentów z upośledzeniem odporności i z PML obserwowano poprawę stanu. Na podstawie retrospektywnej analizy danych od pacjentów leczonych natalizumabem uzyskanych od czasu jego dopuszczenia do obrotu, nie stwierdzono różnicy pod względem odsetka 2-letniego przeżycia po rozpoznaniu PML między pacjentami, u których zastosowano i u których nie zastosowano PLEX.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Więcej informacji na temat leczenia PML zawiera dokument: Informacje dla lekarza. PML i IRIS (zespół zapalnej rekonstytucji immunologicznej) Zespół IRIS występuje u prawie wszystkich pacjentów z PML leczonych tym produktem leczniczym po odstawieniu lub usunięciu tego produktu leczniczego z ustroju. Uważa się, że zespół IRIS jest wynikiem przywrócenia czynności układu immunologicznego u pacjentów z PML, co może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych oraz do zgonu. Należy obserwować rozwój zespołu IRIS oraz wdrożyć odpowiednie leczenie towarzyszącego zapalenia w trakcie powrotu do zdrowia po PML (więcej informacji, patrz dokument: Informacje dla lekarza). Zakażenia, w tym inne zakażenie oportunistyczne Podczas stosowania tego produktu leczniczego występowały inne zakażenia oportunistyczne, głównie u pacjentów z chorobą Crohna i z upośledzeniem odporności lub z istotną chorobą współistniejącą.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktualnie nie można jednak wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów bez tych współistniejących chorób. Zakażenia oportunistyczne wykryto również u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, u których stosowano ten produkt leczniczy w monoterapii (patrz punkt 4.8). To leczenie zwiększa ryzyko wystąpienia zapalenia mózgu i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej i wirusem ospy wietrznej-półpaśca. Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym stosujących to leczenie (patrz punkt 4.8) odnotowano takie ciężkie, zagrażające życiu i niekiedy śmiertelne przypadki. Jeśli wystąpi opryszczkowe zapalenie mózgu lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, należy przerwać podawanie produktu i wdrożyć odpowiednie leczenie opryszczkowego zapalenia mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Ostra martwica siatkówki (ang.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

acute retinal necrosis , ARN) to rzadko występujące, piorunujące zakażenie wirusowe siatkówki, wywoływane przez wirusy z grupy herpes (np. wirus ospy wietrznej i półpaśca). ARN obserwowano u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy. ARN może prowadzić do ślepoty. Pacjentów zgłaszających objawy, takie jak zmniejszona ostrość widzenia, zaczerwienienie i ból oka, należy skierować na badanie siatkówki w kierunku ARN. W przypadku klinicznego potwierdzenia ARN u tych pacjentów należy rozważyć zakończenie leczenia tym produktem leczniczym. Lekarze przepisujący lek powinni mieć świadomość możliwości wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas leczenia i powinni uwzględnić je w rozpoznaniu różnicowym zakażeń występujących u pacjentów leczonych natalizumabem. W razie podejrzewania zakażenia oportunistycznego należy wstrzymać podawanie tego produktu leczniczego do czasu przeprowadzenia dalszych badań i wykluczenia takiego zakażenia.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta otrzymującego ten produkt leczniczy rozwinie się zakażenie oportunistyczne, podawanie tego produktu leczniczego musi zostać przerwane na stałe. Wskazówki edukacyjne Wszyscy lekarze, którzy zamierzają przepisywać ten produkt leczniczy muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza. Lekarze muszą przedyskutować z pacjentami korzyści i ryzyko związane z leczeniem natalizumabem i wydać pacjentom kartę ostrzegawczą pacjenta. Pacjentów należy poinstruować, że jeśli wystąpią zakażenia, powinni powiadomić lekarza, iż są leczeni tym produktem leczniczym. Pacjenci powinni zostać poinformowani przez lekarza, jak ważne jest nieprzerywanie przyjmowania leku, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia (patrz punkt: nadwrażliwość). Nadwrażliwość Podawanie tego produktu leczniczego wiązało się z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym ciężkich reakcji systemowych (patrz punkt 4.8). Reakcje te występowały zwykle w trakcie infuzji lub do 1 godziny po jej zakończeniu.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko nadwrażliwości było większe podczas początkowych infuzji oraz u pacjentów, którzy zostali poddani powtórnemu leczeniu po początkowym krótkotrwałym podawaniu (jedna lub dwie infuzje) i dłuższym okresie bez leczenia (trzy miesiące lub więcej). Należy jednak uwzględnić możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas każdej infuzji. Należy obserwować pacjentów w trakcie infuzji i przez 1 godzinę po jej zakończeniu (patrz punkt 4.8). Należy zapewnić dostępność środków potrzebnych do leczenia reakcji nadwrażliwości. Należy przerwać podawanie tego produktu i rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli wystąpią pierwsze objawy przedmiotowe lub podmiotowe nadwrażliwości. Leczenie natalizumabem musi zostać przerwane na stałe u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości. Skojarzone podawanie leków immunosupresyjnych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tego produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi i przeciwnowotworowymi nie zostały w pełni ustalone.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie tych leków z tym produktem leczniczym może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i z tego względu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych III fazy, dotyczących stosowania natalizumabu w infuzji dożylnej w stwardnieniu rozsianym, leczenie skojarzone nawrotów kortykosteroidami podawanymi w krótkich cyklach nie było związane z większą częstością zakażeń. Kortykosteroidy w połączeniu z tym produktem leczniczym można stosować w krótkich cyklach. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulujące Pacjenci, u których stosowano w przeszłości immunosupresyjne produkty lecznicze, należą do grupy zwiększonego ryzyka PML. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego po zastąpieniu nim produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy u pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby na ten produkt leczniczy, występuje zwiększone ryzyko PML. Dlatego tych pacjentów należy monitorować częściej (to znaczy z częstością podobną, jak w przypadku pacjentów, u których zmieniono immunosupresyjne produkty lecznicze na ten produkt leczniczy, patrz: Przesiewowe badania MRI w kierunku PML). Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych wcześniej produktami immunosupresyjnymi, aby zapewnić wystarczający czas do powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Przed rozpoczęciem leczenia lekarze muszą ocenić indywidualnie u każdego pacjenta stan upośledzenia odporności (patrz punkt 4.3). Zmieniając leczenie z innego produktu leczniczego o działaniu immunosupresyjnym modyfikującego przebieg choroby na ten produkt leczniczy należy wziąć pod uwagę okres półtrwania oraz sposób działania stosowanego dotychczas produktu leczniczego, aby uniknąć addytywnych skutków działania na układ odpornościowy oraz jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi (w tym oznaczenia limfocytów), aby upewnić się, że działanie na układ odpornościowy poprzedniego leczenia ustąpiło (np. cytopenia). Pacjentów można przestawić bezpośrednio z leczenia interferonem-beta lub octanem glatirameru na podawanie natalizumabu, jeśli nie wystąpiły istotne zaburzenia związane z leczeniem, np. neutropenia ani limfopenia. W przypadku zmiany leczenia z fumaranu dimetylu, przerwa w leczeniu, mająca na celu eliminację leku z organizmu, powinna być na tyle długa, aby przed rozpoczęciem leczenia liczba limfocytów wróciła do normy. Po zakończeniu leczenia fingolimodem liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w okresie 1 do 2 miesięcy. Przerwa w leczeniu, mająca na celu eliminację leku z organizmu, powinna być na tyle długa, aby przed rozpoczęciem leczenia liczba limfocytów wróciła do normy. Teriflunomid jest wolno eliminowany z osocza.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie zastosuje się procedury przyspieszonej eliminacji, klirens osoczowy teriflunomidu wynosi od kilku miesięcy do 2 lat. Zalecane jest zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji, opisanej w Charakterystyce Produktu Leczniczego teriflunomidu lub, alternatywnie, przerwy w leczeniu, mającej na celu eliminację leku z organizmu, nie krótszej niż 3,5 miesiąca. Ze względu na potencjalne jednoczesne działanie obu produktów na układ odpornościowy, należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia z teriflunomidu na ten produkt leczniczy. Alemtuzumab wykazuje rozległe i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ rzeczywisty czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia tym produktem leczniczym po zakończeniu leczenia alemtuzumabem, chyba że korzyści wynikające z leczenia dla indywidualnego pacjenta jednoznacznie przewyższają ryzyko.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Immunogenność Zaostrzenia choroby lub zdarzenia związane z infuzją produktu mogą wskazywać na rozwój przeciwciał przeciw natalizumabowi. W takiej sytuacji należy ocenić obecność przeciwciał i w przypadku dodatniego wyniku testu potwierdzającego po co najmniej 6 tygodniach, leczenie należy przerwać, ponieważ obecność przetrwałych przeciwciał wiąże się ze znacznym zmniejszeniem skuteczności tego produktu leczniczego i zwiększoną częstością występowania reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Ponieważ u pacjentów, którzy początkowo zostali poddani krótkotrwałemu działaniu tego produktu leczniczego, a następnie przez dłuższy czas nie byli nim leczeni, występuje większe ryzyko wytworzenia się przeciwciał przeciwko natalizumabowi i (lub) rozwoju nadwrażliwości po ponownym podaniu dawki, należy zbadać ich na obecność przeciwciał.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli wynik dodatni utrzyma się w teście potwierdzającym po co najmniej 6 tygodniach, pacjent nie powinien otrzymywać dalszego leczenia natalizumabem (patrz punkt 5.1). Oddziaływania na wątrobę Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano spontaniczne ciężkie działania niepożądane dotyczące uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Uszkodzenia te mogą wystąpić w każdym momencie leczenia, nawet po przyjęciu pierwszej dawki. W niektórych przypadkach działania te powtórzyły się, gdy leczenie zostało wznowione. U niektórych pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów wątrobowych w wywiadzie, podczas leczenia zaobserwowano pogorszenie wyników tych testów. Pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani pod względem zaburzenia czynności wątroby i poinstruowani o konieczności skontaktowania się ze swoim lekarzem, gdy zaobserwują objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby, takie jak żółtaczka lub wymioty.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadkach znacznego uszkodzenia wątroby, należy zaprzestać podawania tego produktu leczniczego. Małopłytkowość Podczas stosowania natalizumabu zgłaszano przypadki małopłytkowości, w tym immunologiczną plamicę małopłytkową (ang. immune thrombocytopenic purpura , ITP). Opóźnienie w rozpoznaniu i leczeniu małopłytkowości może mieć poważne i zagrażające życiu następstwa. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy nietypowego lub długotrwałego krwawienia, wybroczyny lub samoistne siniaczenie. W razie stwierdzenia małopłytkowości należy rozważyć przerwanie leczenia produktem natalizumab. Przerywanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu podawania natalizumabu lekarz musi mieć świadomość, że natalizumab utrzymuje się we krwi i jego działania farmakodynamiczne (np. zwiększenie ilości limfocytów) trwają przez około 12 tygodni po podaniu ostatniej dawki.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Rozpoczęcie w tym okresie leczenia innymi lekami będzie w rzeczywistości stanowiło leczenie skojarzone z natalizumabem. W badaniach klinicznych podawanie produktów leczniczych, takich jak interferon i octan glatirameru, w tym okresie nie wiązało się z mniejszym bezpieczeństwem. Dane dotyczące jednoczesnej ekspozycji na leki immunosupresyjne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym nie są dostępne. Zastosowanie tych produktów leczniczych wcześnie po przerwaniu leczenia natalizumabem może spowodować addycję działania immunosupresyjnego. Należy to starannie rozważyć w poszczególnych przypadkach; wskazane może być zachowanie okresu przerwy, w celu eliminacji natalizumabu z ustroju. Stosowanie w badaniach klinicznych krótkich cykli steroidów do leczenia nawrotów nie wiązało się z większą liczbą zakażeń.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Przed rozcieńczeniem, ten produkt leczniczy zawiera 52 mg sodu na fiolkę produktu leczniczego, co odpowiada 2,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Natalizumab jest przeciwwskazany w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (patrz punkt 4.3). Szczepienia W randomizowanym otwartym badaniu 60 pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym, którzy otrzymywali ten produkt leczniczy przez 6 miesięcy, nie było znaczącej różnicy w porównaniu do nieleczonej grupy kontrolnej w zakresie odpowiedzi humoralnej na antygen przypominający (szczepionka tężcowa) i obserwowano jedynie nieznacznie wolniejszą i zmniejszoną odpowiedź humoralną na neoantygen ( keyhole limpet haemocyanin ). Nie badano żywych szczepionek.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli kobieta leczona tym produktem leczniczym zajdzie w ciążę, należy rozważyć przerwanie leczenia. Ocena stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego w okresie ciąży powinna uwzględniać stan kliniczny pacjentki oraz możliwy nawrót aktywności choroby po odstawieniu tego produktu leczniczego. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane pochodzące z badań klinicznych, prospektywnego rejestru ciąż, przypadków po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz dostępnego piśmiennictwa nie wskazują, aby ekspozycja na natalizumab miała wpływ na wynik ciąży. Zamknięty prospektywny rejestr ciąż dotyczący produktu Tysabri obejmował 355 przypadków ciąż z dostępnym wynikiem ciąży. Liczba żywych urodzeń wynosiła 316, z czego w 29 przypadkach zgłoszono zaburzenia rozwojowe. Szesnaście z tych 29 przypadków uznano za ciężkie zaburzenia rozwojowe.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Częstość występowania zaburzeń odpowiada częstości występowania zgłaszanej w innych rejestrach ciąż u kobiet z SM. Nie ma dowodów wskazujących na konkretny wzorzec zaburzeń rozwojowych związanych z tym produktem leczniczym. Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania natalizumabu u kobiet w ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano małopłytkowość i niedokrwistość u niemowląt, których matki przyjmowały natalizumab w okresie ciąży. Zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi i stężenia hemoglobiny u noworodków, których matki leczono natalizumabem w okresie ciąży. Ten lek może być stosowany w okresie ciąży tylko w razie wyraźnej potrzeby. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania natalizumabu, należy rozważyć przerwanie stosowania natalizumabu. Karmienie piersią Natalizumab przenika do mleka ludzkiego. Wpływ natalizumabu na organizm noworodków/dzieci jest nieznany. Podczas leczenia natalizumabem należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W jednym badaniu wykazano zmniejszenie płodności samic świnek morskich, którym podawano dawki przekraczające dawki stosowane u ludzi; natalizumab nie wpływał na płodność samców. Przy stosowaniu zalecanej maksymalnej dawki leku mało prawdopodobne jest, aby natalizumab wpływał na płodność u ludzi.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tysabri wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu tego produktu leczniczego mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach kontrolowanych placebo obejmujących 1617 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych natalizumabem przez maksymalnie 2 lata (placebo: 1135), działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 5,8% pacjentów leczonych natalizumabem (placebo: 4,8%). W okresie 2 lat trwania badań działania niepożądane leku zgłosiło 43,5% pacjentów leczonych natalizumabem (placebo: 39,6%). W badaniach klinicznych obejmujących 6786 pacjentów leczonych natalizumabem (podawanym we wlewie dożylnym i wstrzyknięciu podskórnym) najczęstszymi działaniami niepożądanymi, związanymi ze stosowaniem natalizumabu, były: ból głowy (32%), zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (27%), zmęczenie (23%), zakażenie dróg moczowych (16%), nudności (15%), ból stawów (14%) oraz zawroty głowy (11%).

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Działania wymieniono pod następującymi nagłówkami w ramach systemu klasyfikacji układów i narządów: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

System klasyfikacji układów inarządów MedDRA	Częstość działań niepożądanych
Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła Zakażenie dróg moczowych	Zakażenie herpeswirusem	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia	Półpasiec oczny	Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez herpeswirusy Neuronopatia komórek ziarnistych wywołana JCVMartwicza herpetycznaretinopatia
Zaburzenia układu immunologiczneg o		Nadwrażliwość	Reakcja anafilaktyczna Zespół zapalnejrekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego		Niedokrwistość	Małopłytkowość Immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP)Eozynofilia	Niedokrwistość hemolityczna Jądrzaste krwinki czerwone
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Hiperbilirubinemia	Uszkodzenie wątroby

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Obecność przeciwciałswoistych dla leku			Immunologiczna plamica małopłytkową
Urazy, zatrucia ipowikłania pozabiegach	Reakcja związana zinfuzją
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia		Duszność
Zaburzeniażołądka i jelit	Nudności	Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Gorączka Dreszcze Reakcja w miejscu podania infuzjiReakcja w miejscu wstrzyknięcia	Obrzęk twarzy
Zaburzenia skóryi tkankipodskórnej		ŚwiądWysypkaPokrzywka		Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia naczyniowe		Uderzeniagorąca
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej	Ból stawów

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją (ang. infusion-related reaction, IRR) W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zdarzenie związane z infuzją zdefiniowano jako działanie niepożądane występujące w trakcie infuzji lub w ciągu 1 godziny po jej zakończeniu. Zdarzenia te występowały u 23,1% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych natalizumabem (placebo: 18,7%). Zdarzenia występujące częściej w grupie leczonej natalizumabem w porównaniu do grupy placebo obejmowały zawroty głowy, nudności, pokrzywkę i dreszcze. Reakcje nadwrażliwości W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym reakcje nadwrażliwości wystąpiły maksymalnie u 4% pacjentów. Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne występowały u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących ten produkt leczniczy.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Reakcje nadwrażliwości zwykle występowały w trakcie infuzji lub w okresie 1 godziny po jej zakończeniu (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o reakcjach nadwrażliwości, które występowały z jednym lub więcej spośród następujących objawów towarzyszących: hipotonią, nadciśnieniem tętniczym, bólem w klatce piersiowej, uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej, dusznością i obrzękiem naczynioruchowym, oprócz bardziej typowych objawów, takich jak wysypka i pokrzywka. Immunogenność U 10% pacjentów przeciwciała przeciw natalizumabowi wykryto w dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Przetrwałe przeciwciała przeciwko natalizumabowi (jeden dodatni wynik testu odtwarzalny podczas ponownego testu co najmniej 6 tygodni później) rozwinęły się u 6% pacjentów. Przeciwciała wykryto w jednym tylko oznaczeniu dodatkowo u 4% pacjentów.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Obecność przetrwałych przeciwciał wiązała się z istotnym zmniejszeniem skuteczności natalizumabu i zwiększoną ilością reakcji nadwrażliwości. Dodatkowe reakcje związane z infuzją u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami obejmowały drżenia, nudności, wymioty i uderzenia gorąca (patrz punkt 4.4). Jeśli po około 6 miesiącach leczenia podejrzewa się obecność przetrwałych przeciwciał, na podstawie zmniejszonej skuteczności lub występowania zdarzeń związanych z infuzją produktu, można je oznaczyć i potwierdzić, wykonując drugi test 6 tygodni po uzyskaniu pierwszego dodatniego wyniku oznaczenia. Biorąc pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności leku i zwiększenia częstości reakcji nadwrażliwości lub reakcji związanych z infuzją u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami leczenie należy przerwać.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Zakażenia, w tym postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) i zakażenia oportunistyczne W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym częstość zakażeń wynosiła około 1,5 na pacjentorok w grupie pacjentów leczonych natalizumabem oraz otrzymujących placebo. Rodzaj zakażeń był w zasadzie podobny w grupach natalizumabu i placebo. W badaniu klinicznym pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zgłoszono przypadek biegunki spowodowanej Cryptosporidium . W innych badaniach klinicznych obserwowano przypadki innych zakażeń oportunistycznych, z których część była zakończona zgonem. Większość pacjentów nie przerwała leczenia natalizumabem w trakcie zakażenia i po zastosowaniu odpowiedniego leczenia zakażenie to ustąpiło. W badaniach klinicznych, zakażenia herpeswirusem (wirus Varicella zoster , wirus Herpes simplex ) wystąpiły nieznacznie częściej u pacjentów leczonych natalizumabem niż u pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących natalizumab po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki poważnych, groźnych dla życia, a niekiedy śmiertelnych zdarzeń spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej i wirusem ospy wietrznej-półpaśca. Okres leczenia natalizumabem przed wystąpieniem choroby wynosił od kilku miesięcy do kilku lat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy zgłaszano rzadkie przypadki ARN. Niektóre z nich dotyczyły pacjentów z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego (CNS) herpeswirusami (np. zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołanym przez herpeswirusy). Ciężkie przypadki ARN, dotyczące jednego lub obu oczu, u niektórych pacjentów spowodowały ślepotę. Leczenie, które zastosowano w tych przypadkach, obejmowało leczenie przeciwwirusowe oraz, niekiedy, leczenie operacyjne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki PML w badaniach klinicznych, w badaniach obserwacyjnych po wprowadzeniu produktu do obrotu i w ramach biernej obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. PML zwykle prowadzi do ciężkiej niesprawności lub zgonu (patrz punkt 4.4). Zgłaszano także przypadki JCV GCN po wprowadzeniu produktu Tysabri do obrotu. Objawy JCV GCN są podobne do objawów PML. Oddziaływania na wątrobę Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszane były spontaniczne ciężkie przypadki uszkodzeń wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia (patrz punkt 4.4). Niedokrwistość i niedokrwistość hemolityczna U pacjentów leczonych tym produktem leczniczym w obserwacyjnych badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie, ciężkie przypadki niedokrwistości i niedokrwistości hemolitycznej.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Nowotwory złośliwe Po dwóch latach leczenia nie obserwowano różnic w częstości występowania ani rodzaju nowotworów złośliwych pomiędzy pacjentami przyjmującymi natalizumab a grupą przyjmującą placebo. Jednakże wymagana jest obserwacja pacjentów przyjmujących lek przez dłuższy czas, aby wykluczyć wpływ natalizumabu na występowanie nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.3). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych W dwuletnim kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z SM, leczenie natalizumabem wiązało się ze zwiększeniem liczby krążących limfocytów, monocytów, eozynofilów, bazofilów i jądrowych postaci krwinek czerwonych. Nie obserwowano zwiększenia liczby neutrofilów. Zwiększenie liczby limfocytów, monocytów, eozynofilów i bazofilów, w porównaniu do stanu wyjściowego, mieściło się w zakresie od 35% do 140% dla poszczególnych rodzajów komórek, jednak średnie ilości komórek pozostały w zakresie prawidłowym, po podaniu dożylnym.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Podczas leczenia dożylną postacią tego produktu leczniczego wykazano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny (średnie zmniejszenie o 0,6 g/dl), hematokrytu (średnie zmniejszenie o 2%) i erytrocytów (średnie zmniejszenie o 0,1 x 10 6 /l). Wszystkie zmiany w parametrach hematologicznych powróciły do wartości sprzed leczenia zwykle w okresie 16 tygodni po zastosowaniu ostatniej dawki tego produktu leczniczego. Ponadto, zmianom nie towarzyszyły objawy kliniczne. Istnieją doniesienia z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu o wystąpieniu eozynofilii (liczba eozynofilów > 1500/m 3 ) bez objawów klinicznych. W przypadkach, w których przerywano leczenie, zwiększona liczba eozynofilów powracała do normy. Małopłytkowość Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano niezbyt często małopłytkowość i immunologiczną plamicę małopłytkową (ITP).

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Występowanie ciężkich działań niepożądanych oceniono u 621 dzieci i młodzieży z SM, włączonych do metaanalizy (patrz również punkt 5.1). Opierając się na tych danych, nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów. W metaanalizie odnotowano jeden przypadek opryszczkowego zapalenia opon mózgowych. Nie stwierdzono przypadków PML w metaanalizie, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki PML u dzieci i młodzieży leczonych natalizumabem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w dawkach większych niż 300 mg. Nie określono maksymalnej ilości natalizumabu, którą można bezpiecznie podać. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania natalizumabu. Leczenie obejmuje przerwanie stosowania produktu leczniczego i w razie potrzeby terapię wspomagającą.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA23. Działanie farmakodynamiczne Natalizumab jest selektywnym inhibitorem cząsteczek adhezyjnych wiążącym się z podjednostką α4 integryny ludzkiej, która ulega znacznej ekspresji na powierzchni wszystkich leukocytów, z wyjątkiem neutrofili. Natalizumab wiąże się swoiście z integryną α4β1, blokując interakcję z jej receptorem, cząsteczką adhezji międzykomórkowej naczyń 1 (VCAM-1) i ligandami – osteopontyną oraz alternatywnie uformowaną domeną fibronektyny – segmentem łączącym 1 (CS-1). Natalizumab blokuje interakcję integryny α4β7 z adresyną – cząsteczką adhezyjną błon śluzowych 1 (MadCAM-1). Zakłócenie tych interakcji molekularnych zapobiega przenikaniu limfocytów jednojądrowych przez śródbłonek do zapalnej tkanki śródmiąższowej.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dalszy mechanizm działania natalizumabu może obejmować supresję reakcji zapalnych toczących się w zmienionych chorobowo tkankach w wyniku hamowania interakcji pomiędzy leukocytami wykazującymi ekspresję α4 z ich ligandami w macierzy pozakomórkowej i komórkach śródmiąższowych. W ten sposób natalizumab może działać supresyjnie na proces zapalny trwający w miejscu objętym chorobą i hamować dalszą rekrutację komórek zapalnych w tkance objętej zapaleniem. Uważa się, że zmiany w stwardnieniu rozsianym występują po przeniknięciu aktywowanych limfocytów T przez barierę krew-mózg. Migracja leukocytów przez barierę krew-mózg obejmuje interakcję pomiędzy cząsteczkami adhezyjnymi na powierzchni komórek zapalnych i komórek śródbłonka ściany naczynia. Interakcja pomiędzy integryną α4β1 i jej cząsteczkami docelowymi stanowi ważny składnik patologicznego procesu zapalnego w mózgu i przerwanie tych interakcji prowadzi do zmniejszenia zapalenia.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W prawidłowych warunkach cząsteczka VCAM-1 nie występuje w przestrzeni śródmiąższowej mózgu. Jednakże w obecności cytokin prozapalnych dochodzi do nadmiernej ekspresji VCAM-1 na komórkach śródbłonka i prawdopodobnie na komórkach glejowych znajdujących się w pobliżu miejsca zapalenia. W przypadku zapalenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w przebiegu stwardnienia rozsianego interakcje pomiędzy α4β1 i VCAM-1, CS-1 i osteopontyną pośredniczą w silnym przyleganiu i migracji leukocytów do przestrzeni śródmiąższowej mózgu, mogąc w ten sposób podtrzymywać kaskadę zapalną w OUN. Zablokowanie interakcji molekularnych pomiędzy α4β1 i elementami docelowymi zmniejsza aktywność zapalną w mózgu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i hamuje dalszą rekrutację komórek odpornościowych do tkanki zapalnej, zmniejszając w ten sposób tworzenie lub powiększanie się ognisk chorobowych w stwardnieniu rozsianym.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Badanie kliniczne AFFIRM Skuteczność monoterapii była przedmiotem oceny w jednym dwuletnim, randomizowanym badaniu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (badanie AFFIRM) obejmującym pacjentów z RRMS, u których wystąpił co najmniej 1 kliniczny nawrót w roku poprzedzającym włączenie do badania oraz którzy osiągnęli punktację 0 do 5 w Rozszerzonej Skali Niesprawności (ang. Expanded Disability Status Scale , EDSS) według Kurtzkego. Mediana wieku wynosiła 37 lat, mediana trwania choroby – 5 lat. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do grupy leczenia produktem Tysabri 300 mg (n = 627) lub placebo (n = 315) podawanych co 4 tygodnie do maksymalnie 30 infuzji. Oceny neurologiczne były wykonywane co 12 tygodni oraz w przypadku podejrzewania nawrotu. Każdego roku wykonywano badania MRI w poszukiwaniu zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (Gd) oraz zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cechy i wyniki badania przedstawiono w tabeli 2.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
Schemat	Monoterapia; randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w grupach równoległych przez 120 tygodni
Pacjenci	RRMS (kryteria McDonalda)
Leczenie	Placebo / Natalizumab 300 mg dożylnie, co 4 tygodnie
Punkt końcowy po jednym roku	Częstość nawrotów
Punkt końcowy po dwóch latach	Postęp choroby na skali EDSS
Drugorzędowe punkty końcowe	Zmienne pochodne od częstości nawrotów/ zmienne pochodne od MRI
Pacjenci	Placebo	Natalizumab
Zrandomizowani	315	627
Którzy ukończyli 1 rok badania	296	609
Którzy ukończyli 2 lata badania	285	589
Wiek w latach, mediana (zakres)	37 (19-50)	36 (18-50)
Historia stwardnienia rozsianego w latach, mediana (zakres)	6,0 (0-33)	5,0 (0-34)
Czas od rozpoznania w latach, mediana (zakres)	2,0 (0-23)	2,0 (0-24)
Nawroty w poprzednich 12 miesiącach: mediana (zakres)	1,0 (0-5)	1,0 (0-12)
Wartość wyjściowa na skali EDSS,mediana (zakres)	2 (0-6,0)	2 (0-6,0)
WYNIKI
Częstość nawrotów w stosunkurocznym
Po jednym roku (główny punkt końcowy)	0,805	0,261
Po dwóch latach	0,733	0,235
Jeden rok	Wskaźnik częstości 0,33 CI95% 0,26; 0,41
Dwa lata	Wskaźnik częstości 0,32 CI95% 0,26; 0,40
Odsetek pacjentów bez nawrotów
Po jednym roku	53%	76%
Po dwóch latach	41%	67%
Niesprawność
Odsetek pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby1 (potwierdzenie po 12 tygodniach;wynik pierwotny)	29%	17%
	Współczynnik ryzyka 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p<0,001
Odsetek pacjentów, u którychnastąpiła progresja choroby1 (potwierdzenie po 24 tygodniach)	23%	11%
	Współczynnik ryzyka 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p<0,001

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
MRI (0-2 lata)
Mediana % zmiany objętości zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych	+8,8%	-9,4% (p<0,001)
Średnia liczba nowych lub nowopowiększonych zmian hiperintensywnych w obrazachT2-zależnych	11,0	1,9 (p<0,001)
Średnia liczba zmian hiperintensywnych w obrazach T1-zależnych	4,6	1,1 (p<0,001)
Średnia liczba zmian ulegającychwzmocnieniu przez Gd	1,2	0,1 (p<0,001)
1 Progresja niesprawności została zdefiniowana jako wzrost o co najmniej 1,0 punkt na skali EDSS od wartości wyjściowej EDSS >=1,0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie lub wzrost o co najmniej 1,5 punktu na skali EDSS od wartościwyjściowej EDSS =0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów, u których istniało wskazanie do leczenia szybko nasilającej się RRMS (pacjenci z 2 lub więcej nawrotami oraz 1 lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu przez Gd), uśredniona w stosunku rocznym częstość nawrotów wynosiła 0,282 w grupie leczonej natalizumabem (n= 148) i 1,455 w grupie placebo (n= 61) (p <0,001). Współczynnik ryzyka dla progresji niesprawności wynosił 0,36 (95% CI: 0,17; 0,76) p=0,008. Wyniki te uzyskano z analizy post hoc i należy je interpretować ostrożnie. Nie są dostępne żadne informacje o nasileniu nawrotów przed włączeniem pacjentów do badania. Badanie obserwacyjne produktu leczniczego Tysabri (ang. Tysabri Observational Program, TOP) Analiza cząstkowa danych (do maja 2015 roku), pochodzących z trwającego wieloośrodkowego, jednoramiennego badania obserwacyjnego (Tysabri Observational Program, TOP) IV fazy, (n = 5770) wykazała trwałe, znaczące zmniejszenie uśrednionej w stosunku rocznym częstości nawrotów (p < 0,0001) u pacjentów, u których zmieniono leczenie z interferonu-beta (n = 3255) lub octanu glatirameru (n = 1384) na produkt Tysabri.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia punktacja w skali EDSS pozostawała stabilna przez 5 lat. Zgodnie z obserwacjami dotyczącymi skuteczności u pacjentów zmieniających interferon- beta lub octan glatirameru na produkt Tysabri, u pacjentów, u których zmieniono leczenie z fingolimodu (n = 147) na ten produkt leczniczy, obserwowano znaczące zmniejszenie uśrednionej w stosunku rocznym częstości nawrotów (ang. annualized relapse rate, ARR), która pozostała stabilna przez 2 lata, oraz podobną średnią punktację w skali EDSS w okresie od rozpoczęcia do 2. roku leczenia. Interpretując te dane należy uwzględnić jednak ograniczoną wielkość grupy oraz krótszą ekspozycję na natalizumab w tej podgrupie pacjentów. Dzieci i młodzież Po wprowadzeniu produktu do obrotu przeprowadzono metaanalizę dotyczącą danych pochodzących od 621 pacjentów, dzieci i młodzieży z SM, otrzymujących natalizumab (średnia wieku 17 lat, przedział wiekowy od 7 do 18 lat, 91% w wieku ≥14 lat).

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obrębie przeprowadzonej analizy u niewielkiej podgrupy pacjentów z dostępnymi danymi sprzed leczenia (158 z 621 pacjentów) wykazano zmniejszenie wskaźnika ARR z 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) przed leczeniem na 0,110 (95% CI 0,094; 0,128). Schemat z wydłużonym odstępem między dawkami We wstępnie zdefiniowanej, retrospektywnej analizie pochodzących ze Stanów Zjednoczonych pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV leczonych produktem Tysabri podawanym dożylnie (rejestr TOUCH) porównywano ryzyko PML zidentyfikowane w ciągu ostatnich 18 miesięcy ekspozycji między pacjentami leczonymi wg zatwierdzonego schematu dawkowania a pacjentami leczonymi w schemacie z wydłużonym odstępem między dawkami (ang. extended interval dosing , EID, przy czym średnie odstępy między dawkami wynosiły około 6 tygodni). Większość (85%) pacjentów leczonych wg schematu EID otrzymywała zatwierdzone dawkowanie przez ≥1 rok przed zmianą dawkowania na schemat EID.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie wykazano klinicznie i statystycznie istotne mniejsze ryzyko PML u pacjentów leczonych w schemacie EID (współczynnik ryzyka = 0,06, współczynnik ryzyka = 0,01 do 0,22, 95% CI). Przeprowadzono modelowanie skuteczności u pacjentów, którzy zmienili dawkowanie na schemat z większym odstępem między dawkami po upływie ≥1 roku stosowania zatwierdzonego schematu dawkowania tego produktu leczniczego podawanego dożylnie i u których w ciągu roku poprzedzającego tę zmianę nie wystąpił nawrót. Dostępne obecnie wyniki farmakokinetyczno- farmakodynamicznego modelowania statystycznego oraz symulacje wskazują, że ryzyko nawrotu aktywności SM u pacjentów, którzy przeszli na schemat dawkowania z wydłużonym odstępem między dawkami, może być większe, jeśli odstęp pomiędzy podaniem kolejnych dawek wynosi ≥7 tygodni. Nie zakończono żadnych prospektywnych badań klinicznych, które mogłyby potwierdzić te hipotezy.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ustalono skuteczności podawania natalizumabu w schemacie dawkowania EID, zatem stosunek korzyści do ryzyka takiej terapii jest nieznany (patrz Podawanie dożylne co 6 tygodni (Q6W) ). Podawanie dożylne co 6 tygodni (Q6W) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oceniono w prospektywnym, randomizowanym, interwencyjnym, kontrolowanym, otwartym, zaślepionym dla badaczy, międzynarodowym badaniu III fazy (NOVA, 101MS329) z udziałem pacjentów z RRMS zakwalifikowanych według kryteriów McDonalda z 2017 r. otrzymujących natalizumab dawkowany dożylnie co 6 tygodni. Celem badania było oszacowanie różnicy w skuteczności między schematem dawkowania co 6 tygodni (Q6W) i co 4 tygodnie (Q4W). W badaniu zrandomizowano 499 pacjentów w wieku 18–60 lat, z oceną w skali EDSS ≤ 5,5 podczas badania przesiewowego, którzy przez co najmniej 1 rok otrzymywali leczenie natalizumabem podawanym dożylnie w schemacie Q4W i byli klinicznie stabilni (brak nawrotu w ciągu ostatnich 12 miesięcy, brak zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w obrazach T1- zależnych podczas badania przesiewowego).

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ramach badania oceniano pacjentów, którzy zmienili schemat dawkowania na Q6W po co najmniej 1 roku leczenia natalizumabem podawanym dożylnie w schemacie Q4W, w odniesieniu do pacjentów kontynuujących leczenie dożylne w schemacie Q4W. Wyjściowe podgrupy demograficzne wyróżnione ze względu na wiek, płeć, czas trwania leczenia natalizumabem, kraj, masę ciała, obecność przeciwciał anty-JCV oraz liczbę nawrotów w ciągu roku poprzedzającego podanie pierwszej dawki, liczbę nawrotów podczas leczenia natalizumabem, liczbę wcześniejszych terapii DMT oraz rodzaj wcześniejszych terapii DMT w obu badanych grupach, leczonych według schematu dawkowania Q6W i Q4W, były podobne.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Badanie kliniczne NOVA: Główne cechy i wyniki
Schemat	Monoterapia; prospektywne, randomizowane, interwencyjne, kontrolowane, otwarte, zaślepione dla badaczy, międzynarodowe badanie IIIb fazy
Pacjenci	RRMS (kryteria McDonalda)
Podawanie leku (część 1.)	Natalizumab Q4W300 mg dożylnie	Natalizumab Q6W300 mg dożylnie
Zrandomizowani	248	251
WYNIKI
Populacja mITTa w części 1. w 72. tygodniu	242	247

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nowe/nowo powiększone (N/NP) zmiany w obrazach T2-zależnych od początku badania do 72. tygodniaPacjenci z liczbą zmian = 0	189 (78,1%)	202 (81,8%)
= 1	7 (3,6%)	5 (2,0%)
= 2	1 (0,5%)	2 (0,8%)
= 3	0	0
= 4	0	0
≥ 5	0	2* (0,8%)
brak danych	45 (18,6%)	36 (14,6%)
Skorygowana średnia liczba N/NP zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych (główny punkt końcowy)*95% CIb,c	0,05(0,01; 0,22)	0,20(0,07; 0,63)
p = 0,0755
Odsetek pacjentów, u których wystąpiły N/NP zmiany w obrazachT2-zależnych	4,1%	4,3%
Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zmiany hipointensywne w obrazach T1-zależnych	0,8%	1,2%
Odsetek pacjentów, u którychwystąpiły zmiany ulegające wzmocnieniu przez Gd	0,4%	0,4%
Skorygowana częstość nawrotów w ciągu roku	0,00010	0,00013
Odsetek pacjentów bez nawrotów**	97,6%	96,9%
Odsetek pacjentów bezpotwierdzonego pogorszenia wyniku EDSS po 24 tygodniach	92%	90%
a Populacja mITT obejmująca wszystkich zrandomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku (natalizumab SID [schemat ze standardowym odstępem między dawkami] lub natalizumab EID [schemat z wydłużonym odstępem między dawkami]) i mieli co najmniej 1 wynik po rozpoczęciu badania w następujących ocenach skuteczności klinicznej: ocena skuteczności za pomocą badań MRI, nawroty, skala EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI.b Oszacowana za pomocą regresji ujemnej dwumianowej, w której klasyfikacją jest leczenie, a zmienne towarzyszące to początkowa masa ciała (≤80 w por. z >80 kg), czas trwania leczenia natalizumabem w punkcie początkowym (≤3 w por. z >3 lata) oraz region (Ameryka Północna, Wielka Brytania, Europa i Izrael oraz Australia).c Zaobserwowane zmiany są uwzględnione w analizie niezależnie od zdarzeń równoczesnych, a wartości brakujące w związku ze skutecznością lub bezpieczeństwem (6 pacjentów przeszło na schemat dawkowania Q4W, a po jednym pacjencie w schematach Q6W i Q4W przerwało leczenie) są wyliczone na podstawie najgorszego przypadku u pacjentów leczonych podczas tej samej wizyty w tej samej leczonej grupie albo w inny sposób przez szereg imputacji.* Różnicę w liczbie N/NP zmian między dwiema leczonymi grupami spowodowała wysoka liczba zmian występujących u dwóch pacjentów w grupie ze schematem dawkowania Q6W – u jednego z tych pacjentów zmiany wystąpiły trzy miesiące po przerwaniu leczenia, a u drugiego pacjenta w 72. tygodniu rozpoznano bezobjawowy przypadek PML.** Nawroty – nawroty kliniczne oceniono na podstawie nowych lub nawracających objawówneurologicznych niezwiązanych z gorączką ani zakażeniem, trwających co najmniej 24 godziny.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po wielokrotnym podaniu dożylnym dawki 300 mg natalizumabu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym średnie maksymalne obserwowane stężenie w surowicy wynosiło 110 ± 52 μg/ml. Średnie minimalne stężenia natalizumabu w stanie stacjonarnym w okresie dawkowania mieściły się w zakresie od 23 μg/ml do 29 μg/ml w schemacie dawkowania Q4W. W dowolnym momencie średnie minimalne stężenia w schemacie Q6W były o około 60% do 70% niższe niż w przypadku stosowania schematu Q4W. Przewidywany czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego wyniósł 24 tygodnie. Populacyjna analiza farmakokinetyczna uwzględnia 12 badań i obejmuje 1781 pacjentów otrzymujących dawki od 1 do 6 mg/kg oraz stałe dawki 150/300 mg. Dystrybucja Mediana objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 5,96 l (4,59–6,38 l, 95% przedział ufności).

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Szacunkowa mediana klirensu liniowego w populacji wynosiła 6,1 ml/h (5,75–6,33 ml/h, 95% przedział ufności), a szacowana mediana okresu półtrwania wynosiła 28,2 dnia. Przedział 95 percentyla końcowego okresu półtrwania wynosił od 11,6 do 46,2 dnia. W populacji 1781 pacjentów zbadano także wpływ na farmakokinetykę leku wybranych współzmiennych, w tym masy ciała, wieku, płci, obecności przeciwciał przeciwko natalizumabowi oraz postaci leku. Wykazano, że na dyspozycję leku wpływały jedynie masa ciała, obecność przeciwciał przeciwko natalizumabowi oraz postać leku zastosowana w badaniach II fazy. Klirens natalizumabu zwiększał się mniej niż proporcjonalnie do masy ciała – zmiana masy ciała o +/- 43% powodowała zmianę klirensu zaledwie od 33% do 30%. Obecność przetrwałych przeciwciał przeciwko natalizumabowi zwiększała klirens natalizumabu około 2,45-krotnie, co jest zgodne ze zmniejszonymi stężeniami natalizumabu w surowicy obserwowanymi u pacjentów z przetrwałym dodatnim oznaczeniem przeciwciał.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono właściwości farmakokinetycznych natalizumabu u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań właściwości farmakokinetycznych natalizumabu u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań właściwości farmakokinetycznych natalizumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zgodnie z aktywnością farmakologiczną natalizumabu obserwowano zmianę migracji limfocytów, ponieważ zwiększa się ilość krwinek białych; podobnie w większości badań in vivo obserwowano zwiększenie masy śledziony. Opisane zmiany były odwracalne i nie miały żadnych niepożądanych następstw toksykologicznych. W badaniach wykonanych na myszach podawanie natalizumabu nie zwiększało wzrostu i przerzutów komórek czerniaka złośliwego i guzów w białaczce limfoblastycznej. Nie obserwowano działania klastogennego i mutagennego natalizumabu w teście Amesa ani w teście aberracji chromosomów ludzkich.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Natalizumab nie wpływał in vitro na testy proliferacji komórek guza z dodatnią integryną α4 lub testy toksyczności komórkowej. W jednym badaniu wykazano zmniejszenie płodności samic świnek morskich, którym podawano dawki przekraczające dawki stosowane u ludzi; natalizumab nie wpływał na płodność samców. Wpływ natalizumabu na płodność oceniano w 5 badaniach: 3 badaniach świnek morskich i 2 badaniach małp Cynomolgus . Badania te wykazały brak dowodów na działanie teratogenne oraz wpływ na wzrost potomstwa. W jednym badaniu świnek morskich stwierdzono zmniejszone przeżycie młodego. W badaniu prowadzonym u małp liczba poronień była dwukrotnie większa w grupie leczonej natalizumabem w dawce 30 mg/kg w porównaniu do odpowiednio dobranej grupy kontrolnej. Taka wysoka częstość poronień w leczonych grupach uzyskana w pierwszej kohorcie nie była obserwowana w drugiej kohorcie. W żadnym innym badaniu nie wykazano wpływu na częstość poronień.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie prowadzone u ciężarnych małp Cynomolgus wykazało zmiany płodu związane ze stosowaniem natalizumabu, obejmujące łagodną niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie masy śledziony oraz zmniejszenie masy wątroby i grasicy. Zmiany te były związane ze zwiększoną pozaszpikową hematopoezą śledzionową, atrofią grasicy i zmniejszoną hematopoezą wątrobową. Ponadto liczba płytek krwi była zmniejszona u potomstwa matek leczonych natalizumabem do okresu porodu, jednak u tych młodych nie wykazano niedokrwistości. Wszystkie zmiany obserwowano po dawkach przekraczających dawki stosowane u ludzi. Zmiany ustępowały po wydaleniu natalizumabu z organizmu. U małp Cynomolgus leczonych natalizumabem do czasu porodu wykryto niewielkie stężenia leku w mleku niektórych samic.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu fosforan jednozasadowy, jednowodny Sodu fosforan dwuzasadowy, siedmiowodny Sodu chlorek Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego Tysabri 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolka nieotwarta 4 lata Roztwór rozcieńczony Zaleca się zastosowanie leku niezwłocznie po rozcieńczeniu w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu. Jeśli lek nie został użyty bezpośrednio po przygotowaniu, rozcieńczony roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2˚C do 8˚C i podać w infuzji w ciągu 8 godzin po rozcieńczeniu. Zapewnienie odpowiednich okresów i warunków przechowywania po sporządzeniu roztworu należy do obowiązków osoby podającej lek. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C do 8˚C). Nie zamrażać.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 15 ml koncentratu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma chlorobutylowa) i kapslem (aluminiowy) oraz zrywaną nakrywką. Opakowanie zawiera jedną fiolkę w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Sposób użycia:  Przed rozcieńczeniem i podaniem obejrzeć fiolkę, czy płyn nie zawiera cząstek stałych. Nie wolno używać fiolki, jeśli widoczne są cząstki stałe i (lub) płyn w fiolce nie jest bezbarwny, przezroczysty lub lekko opalizujący.  Podczas przygotowywania roztworu do infuzji dożylnej (iv.) należy używać aseptycznej techniki. Zdjąć zrywaną nakrywkę z fiolki. Wsunąć igłę strzykawki do fiolki przez środkową część gumowego korka i pobrać 15 ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

 Dodać 15 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji do 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml). Delikatnie odwrócić pojemnik z roztworem w celu całkowitego wymieszania zawartości. Nie wstrząsać.  Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi lub rozcieńczalnikami.  Przed podaniem skontrolować wzrokowo rozcieńczony produkt leczniczy w kierunku obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia. Nie używać, jeśli wystąpiła zmiana zabarwienia lub obecne są cząstki stałe.  Rozcieńczony produkt leczniczy należy użyć tak szybko, jak to możliwe, i w ciągu 8 godzin od rozcieńczenia. Jeśli rozcieńczony produkt leczniczy jest przechowywany w temperaturze od 2˚C do 8˚C (nie zamrażać), odczekać do ogrzania roztworu do temperatury pokojowej przed infuzją.  Rozcieńczony roztwór należy podawać w infuzji dożylnej przez 1 godzinę z szybkością około 2 ml/min.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

 Po zakończeniu infuzji przepłukać linię dożylną 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań.  Każda fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użycia.  Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tysabri 150 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 150 mg natalizumabu. Natalizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem przeciwko integrynie α4 wytwarzanym w mysich liniach komórkowych metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór bezbarwny do lekko żółtego, lekko opalizujący do opalizującego.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tysabri jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis , RRMS) o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów:  pacjenci z wysoce aktywną chorobą mimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (ang. disease modifying therapy , DMT) (informacje dotyczące odstępstw od tej zasady oraz przerw w leczeniu, mających na celu eliminację leku z organizmu, patrz punkty 4.4 i 5.1) lub  pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką RRMS, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (ang.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wskazania do stosowania

Magnetic Resonance Imaging , MRI) mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2 w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonanym badaniem MRI.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć i kontynuować bez przerwy pod kontrolą lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób neurologicznych, w ośrodkach z bezpośrednim dostępem do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Leczenie w warunkach domowych nie jest zalecane. Leczenie będzie podawane przez fachowy personel medyczny, a pacjentów należy monitorować pod kątem wczesnych objawów przedmiotowych i podmiotowych postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML). Pacjenci leczeni tym produktem leczniczym muszą otrzymać kartę ostrzegawczą pacjenta i zostać poinformowani o zagrożeniach związanych z leczeniem tym produktem leczniczym (patrz również: ulotka dla pacjenta). Po 2 latach leczenia pacjentów należy ponownie poinformować o zagrożeniach, szczególnie o zwiększonym ryzyku PML, oraz poinstruować pacjentów i ich opiekunów o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych PML.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Należy zapewnić środki do leczenia reakcji nadwrażliwości i dostęp do badania MRI. Dane dotyczące postaci leku podawanej podskórnie u pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej produktu Tysabri, są ograniczone (patrz punkt 4.4). Niektórzy pacjenci mogli otrzymywać w przeszłości immunosupresyjne produkty lecznicze (np. mitoksantron, cyklofosfamid, azatioprynę). Te produkty lecznicze mogą wywoływać przedłużony stan immunosupresji nawet po zaprzestaniu ich podawania. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia, lekarz musi potwierdzić brak upośledzenia odporności u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka do podania podskórnego to 300 mg co 4 tygodnie. Ponieważ każda ampułko- strzykawka zawiera 150 mg natalizumabu, pacjentowi należy podać dwie ampułko-strzykawki. Kontynuację leczenia należy ostrożnie ponownie rozważyć u pacjentów, u których korzyści terapeutyczne nie trwały dłużej niż 6 miesięcy.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności natalizumabu (w infuzji dożylnej) po 2 latach uzyskano z kontrolowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Kontynuację leczenia dłużej niż 2 lata można rozważać jedynie po dokonaniu ponownej oceny potencjalnych korzyści i ryzyka. Pacjentów należy ponownie poinformować o czynnikach ryzyka PML, takich jak czas trwania leczenia, stosowanie leków immunosupresyjnych przed otrzymaniem produktu leczniczego i obecność przeciwciał przeciwko wirusowi Johna Cunninghama (JCV) (patrz punkt 4.4). Ponowne podanie Nie ustalono skuteczności po ponownym podaniu produktu (bezpieczeństwo stosowania, patrz punkt 4.4). Każda zmiana drogi podania produktu leczniczego powinna być dokonywana po 4 tygodniach od podania poprzedniej dawki. Populacje specjalne Pacjenci w podeszłym wieku Stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, gdyż brak danych dotyczących tej populacji.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzający czynność nerek lub wątroby. Mechanizm eliminacji i wyniki populacyjnych badań farmakokinetyki sugerują, że zmiana dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby nie byłaby konieczna. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1. Sposób podawania Wstrzyknięcie podskórne podawane przez fachowy personel medyczny. Należy podać dwie ampułko-strzykawki we wstrzyknięciu (łączna dawka 300 mg), jedną po drugiej bez większego odstępu czasu między wstrzyknięciami. Drugie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 30 minut po pierwszym. Wstrzyknięcia podskórne należy wykonywać w udo, brzuch lub tylną część ramienia.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Nie wstrzykiwać leku w miejsce, gdzie skóra jest podrażniona, bolesna, zaczerwieniona lub występuje siniak, zakażenie czy blizna. Podczas wyjmowania ampułko-strzykawki z miejsca wstrzyknięcia należy puścić tłok i wyciągnąć igłę prosto ze skóry. Puszczenie tłoka umożliwi osłonięcie igły osłoną zabezpieczającą igłę. Drugie wstrzyknięcie należy wykonać w odległości większej niż 3 cm od miejsca wykonania pierwszego wstrzyknięcia (patrz instrukcje podawania na końcu ulotki dołączonej do opakowania). Pacjentów należy obserwować podczas wstrzyknięć podskórnych oraz przez 1 godzinę po ich wykonaniu pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji związanych ze wstrzyknięciem, w tym nadwrażliwości. Podając pierwsze 6 dawek natalizumabu, pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej natalizumabu, należy obserwować podczas wstrzyknięcia oraz przez 1 godzinę po jego wykonaniu pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji związanych ze wstrzyknięciem, w tym nadwrażliwości.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów aktualnie leczonych natalizumabem, którzy otrzymali już co najmniej 6 dawek, niezależnie od drogi podania pierwszych 6 dawek natalizumabu, 1-godzinną obserwację po wstrzyknięciu można skrócić lub jej zaniechać dla kolejnych wstrzyknięć podskórnych na podstawie oceny klinicznej, jeśli u pacjentów nie występowały żadne reakcje związane ze wstrzyknięciem. Tysabri 150 mg, roztwór do wstrzyknięć w ampułko-strzykawce, nie jest przeznaczony do podawania we wlewie dożylnym i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzeniem odporności (obejmującym pacjentów aktualnie leczonych lekami immunosupresyjnymi lub z upośledzoną odpornością spowodowaną poprzednio stosowaną terapią) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi modyfikującymi przebieg choroby. Potwierdzone aktywne złośliwe procesy nowotworowe, z wyjątkiem pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym skóry.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Stosowanie tego produktu leczniczego wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia PML – oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa JC, które może doprowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności. Z uwagi na zwiększone ryzyko PML, lekarz specjalista i pacjent powinni ponownie indywidualnie rozważyć korzyści i ryzyko leczenia. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani przez cały czas trwania leczenia. Pacjentom i ich opiekunom należy wyjaśnić, na jakie wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe PML powinni zwracać uwagę. Wirus JC powoduje także neuronopatię komórek ziarnistych (ang. granule cell neuronopathy , GCN), którą zgłaszano u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy JCV GCN są podobne do objawów PML (tj. zespół móżdżkowy). Następujące czynniki ryzyka są związane ze zwiększonym ryzykiem PML:  Obecność przeciwciał anty-JCV.  Czas trwania leczenia, szczególnie dłużej niż 2 lata. Po 2 latach wszystkich pacjentów należy ponownie poinformować o ryzyku wystąpienia PML związanym z leczeniem tym produktem leczniczym.  Stosowanie leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV mają zwiększone ryzyko wystąpienia PML w porównaniu z pacjentami bez przeciwciał anty-JCV. U pacjentów, u których występują wszystkie trzy czynniki ryzyka PML (tj. dodatni wynik na obecność przeciwciał anty-JCV oraz leczenie tym produktem leczniczym ponad 2 lata oraz wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych), ryzyko PML jest znacząco większe.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych natalizumabem z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV, którzy nie przyjmowali wcześniej leków immunosupresyjnych, poziom odpowiedzi związanej z przeciwciałami anty-JCV (wskaźnik) koreluje z poziomem ryzyka wystąpienia PML. U pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV wydłużenie odstępu między dawkami natalizumabu (średni odstęp między dawkami około 6 tygodni) koreluje z mniejszym ryzykiem PML w porównaniu z dawkowaniem zatwierdzonym. W przypadku stosowania schematu dawkowania z wydłużonym odstępem między dawkami należy zachować ostrożność, ponieważ skuteczność stosowania takiego schematu dawkowania nie została określona oraz powiązany z nim stosunek korzyści do ryzyka jest obecnie nieznany (patrz punkt 5.1). Zmniejszenie ryzyka wystąpienia PML jest oparte na danych odnoszących się do podania drogą dożylną.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności takiego schematu z wydłużonym odstępem między dawkami dla podania drogą podskórną. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na ten temat, patrz: Informacje dla lekarza dotyczące postępowania z pacjentami ze stwardnieniem rozsianym leczonymi produktem Tysabri (Informacje dla lekarza). Pacjenci, u których ryzyko tego leczenia ocenia się jako duże, mogą je kontynuować tylko wtedy, jeżeli korzyści przeważają nad ryzykiem. Oszacowanie ryzyka PML w różnych grupach pacjentów przedstawiono w dokumencie: Informacje dla lekarza. Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV pomoże w oszacowaniu ryzyka leczenia tym produktem leczniczym. Zaleca się przeprowadzenie testu na obecność przeciwciał anty-JCV w surowicy przed rozpoczęciem leczenia oraz u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy o nieznanym statusie tych przeciwciał.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV może jednak nadal występować ryzyko PML z powodów takich jak nowa infekcja JCV, wahania poziomu przeciwciał lub fałszywie ujemny wynik badania. Zaleca się powtarzanie testu u pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV co 6 miesięcy. U pacjentów z niskim wskaźnikiem przeciwciał, którzy nie przyjmowali wcześniej leków immunosupresyjnych, zaleca się po dwóch latach leczenia powtarzanie testu co 6 miesięcy. Test (ELISA) na obecność przeciwciał anty-JCV nie może posłużyć do zdiagnozowania PML. Plazmafereza (wymiana osocza, PLEX) oraz dożylne podanie immunoglobulin (iv. Ig) mogą znacząco wpływać na interpretację wyniku badania surowicy na obecność przeciwciał anty-JCV. Nie należy badać pacjenta na obecność przeciwciał anty-JCV przez 2 tygodnie od plazmaferezy ze względu na usunięcie przeciwciał z surowicy lub przez 6 miesięcy od dożylnego podania immunoglobulin (6 miesięcy = 5 okresów półtrwania immunoglobulin).

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badań na obecność przeciwciał, patrz; Informacje dla lekarza. Przesiewowe badania MRI w kierunku PML Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym wymagane jest niedawno wykonane (zwykle z okresu ostatnich 3 miesięcy) badanie MRI, jako obraz odniesienia, a następnie powtarzanie tego badania co najmniej raz w roku. W przypadku pacjentów z większym ryzykiem wystąpienia PML należy rozważyć częstsze badania MRI (np. co 3-6 miesięcy), z zastosowaniem skróconej sekwencji. Do takich pacjentów należą:  pacjenci z wszystkimi trzema czynnikami ryzyka PML (tj. z obecnością przeciwciał anty-JCV oraz stosujący leczenie tym produktem leczniczym od ponad 2 lat oraz wcześniej stosujący leki immunosupresyjne), lub  pacjenci z wysokim wskaźnikiem przeciwciał anty-JCV, leczeni tym produktem leczniczym od ponad 2 lat i którzy wcześniej nie otrzymywali leków immunosupresyjnych.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Z dostępnych danych wynika, że ryzyko rozwoju PML jest niskie przy wskaźniku ≤0,9 i znacząco wzrasta dla wartości powyżej 1,5 u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym przez dłużej niż 2 lata (więcej informacji, patrz: Informacje dla lekarza). Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego, kiedy zastąpiono nim leczenie produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym modyfikującymi przebieg choroby. Nie wiadomo, czy u pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby na to leczenie, występuje zwiększone ryzyko PML. Dlatego tych pacjentów należy monitorować częściej (to znaczy z częstością podobną, jak w przypadku pacjentów, u których zmieniono leczenie z immunosupresyjnych produktów leczniczych na ten produkt leczniczy).

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

PML należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u każdego pacjenta z SM stosującego natalizumab, jeśli wystąpią objawy neurologiczne i (lub) nowe zmiany w mózgu, uwidocznione w badaniu MRI. Zgłaszano przypadki bezobjawowego PML stwierdzonego na podstawie MRI i dodatniego wyniku badania na obecność wirusa JC w płynie mózgowo-rdzeniowym. Dalsze rekomendacje dla lekarzy dotyczące zarządzania ryzykiem wystąpienia PML u pacjentów leczonych natalizumabem znaleźć można w dokumencie: Informacje dla lekarza. W przypadku podejrzenia PML lub JCV GCN należy wstrzymać dalsze podawanie leku do czasu wykluczenia PML. Lekarz powinien ocenić stan pacjenta i określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną. W potwierdzonych przypadkach lekarz powinien stwierdzić, czy objawy są typowe dla stwardnienia rozsianego, czy wskazują na możliwe rozpoznanie PML lub JCV GCN.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wątpliwości należy rozważyć dalszą diagnostykę, w tym badanie MRI, najlepiej z podaniem kontrastu (dla porównania z wynikiem wyjściowego MRI sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC oraz powtórne badanie neurologiczne, tak jak opisano w Informacjach dla lekarza (patrz: Wskazówki edukacyjne). Po wykluczeniu przez lekarza PML i (lub) JCV GCN (jeśli to konieczne, przez powtórzenie badań klinicznych, obrazowych i laboratoryjnych, gdy nadal istnieje podejrzenie kliniczne) można wznowić leczenie. Lekarz powinien być szczególnie wyczulony na objawy sugerujące PML lub JCV GCN, których pacjent może nie dostrzegać (np. objawy zaburzenia funkcji poznawczych, objawy psychiatryczne lub zespół móżdżkowy). Pacjentom należy również doradzić, aby poinformowali o swoim leczeniu partnera lub opiekunów, gdyż mogą oni zauważyć objawy, których obecności pacjent nie jest świadomy.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) następującej po zaprzestaniu leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów, którzy w momencie przerwania leczenia nie wykazywali objawów sugerujących na PML. Pacjenci i lekarze przez około 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia produktem Tysabri powinni kontynuować monitorowanie zgodnie z przyjętym protokołem i nadal zwracać uwagę na każdy nowy przedmiotowy czy podmiotowy objaw sugerujący PML. Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, podawanie tego produktu leczniczego trzeba przerwać na stałe. Po normalizacji czynności układu immunologicznego u pacjentów z upośledzeniem odporności i z PML obserwowano poprawę stanu zdrowia. Na podstawie retrospektywnej analizy danych od pacjentów leczonych natalizumabem uzyskanych od czasu jego dopuszczenia do obrotu, nie stwierdzono różnicy pod względem odsetka 2-letniego przeżycia po rozpoznaniu PML między pacjentami, u których zastosowano i u których nie zastosowano PLEX.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Więcej informacji na temat leczenia PML zawiera dokument: Informacje dla lekarza. PML i IRIS (zespół zapalnej rekonstytucji immunologicznej) Zespół IRIS występuje u prawie wszystkich pacjentów z PML leczonych tym produktem leczniczym po odstawieniu lub usunięciu tego produktu leczniczego z ustroju. Uważa się, że zespół IRIS jest wynikiem przywrócenia czynności układu immunologicznego u pacjentów z PML, co może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych oraz do zgonu. Należy obserwować rozwój zespołu IRIS oraz wdrożyć odpowiednie leczenie towarzyszącego zapalenia w trakcie powrotu do zdrowia po PML (więcej informacji, patrz: Informacje dla lekarza). Zakażenia, w tym inne zakażenie oportunistyczne Podczas stosowania tego produktu leczniczego występowały inne zakażenia oportunistyczne, głównie u pacjentów z chorobą Crohna i z upośledzeniem odporności lub z istotną chorobą współistniejącą.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktualnie nie można jednak wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów bez tych współistniejących chorób. Zakażenia oportunistyczne wykryto również u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, u których stosowano ten produkt leczniczy w monoterapii (patrz punkt 4.8). To leczenie zwiększa ryzyko wystąpienia zapalenia mózgu i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej i wirusem ospy wietrznej-półpaśca. Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym stosujących to leczenie (patrz punkt 4.8) odnotowano takie ciężkie, zagrażające życiu i niekiedy śmiertelne przypadki. Jeśli wystąpi opryszczkowe zapalenie mózgu lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, należy przerwać podawanie produktu i wdrożyć odpowiednie leczenie opryszczkowego zapalenia mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Ostra martwica siatkówki (ang.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

acute retinal necrosis, ARN) to rzadko występujące, piorunujące zakażenie wirusowe siatkówki, wywoływane przez wirusy z grupy herpes (np. wirus ospy wietrznej i półpaśca). ARN obserwowano u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy. ARN może prowadzić do ślepoty. Pacjentów zgłaszających objawy, takie jak zmniejszona ostrość widzenia, zaczerwienienie i ból oka, należy skierować na badanie siatkówki w kierunku ARN. W przypadku klinicznego potwierdzenia ARN u tych pacjentów należy rozważyć zakończenie leczenia tym produktem leczniczym. Lekarze przepisujący lek powinni mieć świadomość możliwości wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas leczenia i powinni uwzględnić je w rozpoznaniu różnicowym zakażeń występujących u pacjentów leczonych produktem Tysabri. W razie podejrzewania zakażenia oportunistycznego należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego do czasu przeprowadzenia dalszych badań i wykluczenia takiego zakażenia.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta otrzymującego ten produkt leczniczy rozwinie się zakażenie oportunistyczne, podawanie tego produktu leczniczego musi zostać przerwane na stałe. Wskazówki edukacyjne Wszyscy lekarze, którzy zamierzają przepisywać ten produkt leczniczy muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza. Lekarze muszą przedyskutować z pacjentami korzyści i ryzyko związane z leczeniem natalizumabem i wydać pacjentom kartę ostrzegawczą pacjenta. Pacjentów należy poinstruować, że jeśli wystąpią zakażenia, powinni powiadomić lekarza, iż są leczeni tym produktem leczniczym. Pacjenci powinni zostać poinformowani przez lekarza, jak ważne jest nieprzerywanie przyjmowania leku, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia (patrz punkt: nadwrażliwość). Nadwrażliwość Podawanie tego produktu leczniczego wiązało się z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym ciężkich reakcji systemowych w przypadku podania we wlewie dożylnym (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje te występowały zwykle w trakcie podawania lub do 1 godziny po jego zakończeniu. Ryzyko nadwrażliwości było większe podczas początkowych infuzji oraz u pacjentów, którzy zostali poddani powtórnemu leczeniu po początkowym krótkotrwałym podawaniu (jedna lub dwie infuzje) i dłuższym okresie bez leczenia (trzy miesiące lub więcej). Należy jednak uwzględniać możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas każdego podania. Należy obserwować pacjentów w trakcie wstrzyknięć podskórnych i przez 1 godzinę po ich wykonaniu (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zapewnić dostępność środków potrzebnych do leczenia reakcji nadwrażliwości. Należy przerwać podawanie tego produktu leczniczego i rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli wystąpią pierwsze objawy przedmiotowe lub podmiotowe nadwrażliwości. Leczenie natalizumabem musi zostać przerwane na stałe u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące postaci leku podawanej podskórnie u pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej produktu Tysabri, są ograniczone (patrz punkt 5.1). Skojarzone podawanie leków immunosupresyjnych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tego produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi i przeciwnowotworowymi nie zostały w pełni ustalone. Jednoczesne stosowanie tych leków z tym produktem leczniczym może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i z tego względu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych III fazy, dotyczących stosowania natalizumabu w infuzji dożylnej w stwardnieniu rozsianym, leczenie skojarzone nawrotów krótkimi cyklami stosowania kortykosteroidów nie było związane z większą częstością zakażeń. Można stosować krótkie cykle kortykosteroidów w połączeniu z tym produktem leczniczym.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulujące Pacjenci, u których stosowano w przeszłości immunosupresyjne produkty lecznicze, należą do grupy zwiększonego ryzyka PML. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego po zastąpieniu nim produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby. Nie wiadomo, czy u pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby na ten produkt leczniczy, występuje zwiększone ryzyko PML. Dlatego tych pacjentów należy monitorować częściej (to znaczy z częstością podobną jak w przypadku pacjentów, u których zmieniono immunosupresyjne produkty lecznicze na ten produkt leczniczy, patrz: Przesiewowe badania MRI w kierunku PML).

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych wcześniej produktami immunosupresyjnymi, aby zapewnić wystarczający czas do powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Przed rozpoczęciem leczenia lekarze muszą ocenić indywidualnie u każdego pacjenta stan upośledzenia odporności (patrz punkt 4.3). Zmieniając leczenie z innego produktu leczniczego o działaniu immunosupresyjnym modyfikującego przebieg choroby na ten produkt leczniczy należy wziąć pod uwagę okres półtrwania oraz sposób działania stosowanego dotychczas produktu leczniczego, aby uniknąć addytywnych skutków działania na układ odpornościowy oraz jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi (w tym oznaczenia limfocytów), aby upewnić się, że działanie na układ odpornościowy poprzedniego leczenia (np. cytopenia) ustąpiło.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów można przestawić bezpośrednio z leczenia interferonem-beta lub octanem glatirameru na podawanie natalizumabu, jeśli nie wystąpiły istotne zaburzenia związane z leczeniem, np. neutropenia ani limfopenia. W przypadku zmiany leczenia z fumaranu dimetylu, przerwa w leczeniu, mająca na celu eliminację leku z organizmu, powinna być na tyle długa, aby przed rozpoczęciem leczenia liczba limfocytów wróciła do normy. Po zakończeniu leczenia fingolimodem liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w okresie 1 do 2 miesięcy. Przerwa w leczeniu, mająca na celu eliminację leku z organizmu, powinna być na tyle długa, aby przed rozpoczęciem leczenia liczba limfocytów wróciła do normy. Teriflunomid jest wolno eliminowany z osocza. Jeśli nie zastosuje się procedury przyspieszonej eliminacji, klirens osoczowy teriflunomidu wynosi od kilku miesięcy do 2 lat.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zalecane jest zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji, opisanej w Charakterystyce Produktu Leczniczego teriflunomidu lub, alternatywnie, przerwy w leczeniu, mającej na celu eliminację leku z organizmu, nie krótszej niż 3,5 miesiąca. Ze względu na potencjalne jednoczesne działanie obu produktów na układ odpornościowy, należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia z teriflunomidu na ten produkt leczniczy. Alemtuzumab wykazuje rozległe i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ rzeczywisty czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia tym produktem leczniczym po zakończeniu leczenia alemtuzumabem, chyba że korzyści wynikające z leczenia dla indywidualnego pacjenta jednoznacznie przewyższają ryzyko. Immunogenność Zaostrzenia choroby lub zdarzenia związane ze wstrzyknięciem mogą wskazywać na rozwój przeciwciał przeciw natalizumabowi.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W takiej sytuacji należy ocenić obecność przeciwciał i w przypadku dodatniego wyniku testu potwierdzającego po co najmniej 6 tygodniach, leczenie należy przerwać, ponieważ obecność przetrwałych przeciwciał wiąże się ze znacznym zmniejszeniem skuteczności tego produktu leczniczego i zwiększoną częstością występowania reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Ponieważ u pacjentów, którzy początkowo zostali poddani krótkotrwałemu działaniu tego produktu leczniczego, a następnie przez dłuższy czas nie byli nim leczeni, występuje większe ryzyko wytworzenia się przeciwciał przeciwko natalizumabowi i (lub) rozwoju nadwrażliwości po ponownym podaniu dawki, należy zbadać ich na obecność przeciwciał. Jeżeli wynik dodatni utrzyma się w teście potwierdzającym po co najmniej 6 tygodniach, pacjent nie powinien otrzymywać dalszego leczenia natalizumabem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Oddziaływania na wątrobę Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano spontanicznie ciężkie działania niepożądane dotyczące uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Uszkodzenia te mogą wystąpić w każdym momencie leczenia, nawet po przyjęciu pierwszej dawki. W niektórych przypadkach działania te powtórzyły się, gdy leczenie zostało wznowione. U niektórych pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów wątrobowych w wywiadzie, podczas leczenia zaobserwowano pogorszenie wyników tych testów. Pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani pod kątem zaburzenia czynności wątroby i poinstruowani o konieczności skontaktowania się ze swoim lekarzem, gdy zaobserwują objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby, takie jak żółtaczka lub wymioty. W razie znacznego uszkodzenia wątroby, należy zaprzestać podawania tego produktu leczniczego. Małopłytkowość Podczas stosowania natalizumabu zgłaszano przypadki małopłytkowości, w tym immunologiczną plamicę małopłytkową (ang.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

immune thrombocytopenic purpura , ITP). Opóźnienie w rozpoznaniu i leczeniu małopłytkowości może mieć poważne i zagrażające życiu następstwa. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy nietypowego lub długotrwałego krwawienia, wybroczyny lub samoistne siniaczenie. W razie stwierdzenia małopłytkowości należy rozważyć przerwanie leczenia produktem natalizumab. Przerywanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu podawania natalizumabu lekarz musi mieć świadomość, że natalizumab utrzymuje się we krwi i jego działania farmakodynamiczne (np. zwiększenie ilości limfocytów) trwają przez około 12 tygodni po podaniu ostatniej dawki. Rozpoczęcie w tym okresie leczenia innymi lekami będzie w rzeczywistości stanowiło leczenie skojarzone z natalizumabem. W badaniach klinicznych podawanie produktów leczniczych, takich jak interferon i octan glatirameru, w tym okresie nie wiązało się z mniejszym bezpieczeństwem.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące jednoczesnej ekspozycji na leki immunosupresyjne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym nie są dostępne. Zastosowanie tych produktów leczniczych wcześnie po przerwaniu leczenia natalizumabem może spowodować addycję działania immunosupresyjnego. Należy to starannie rozważyć w poszczególnych przypadkach; wskazane może być zachowanie okresu przerwy, w celu eliminacji natalizumabu z ustroju. Stosowanie w badaniach klinicznych krótkich cykli steroidów do leczenia nawrotów nie wiązało się z większą liczbą zakażeń. Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę (300 mg natalizumabu), to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Natalizumab jest przeciwwskazany w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (patrz punkt 4.3). Szczepienia W randomizowanym otwartym badaniu 60 pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym, którzy otrzymywali ten produkt leczniczy przez 6 miesięcy, nie było znaczącej różnicy w porównaniu do nieleczonej grupy kontrolnej w zakresie odpowiedzi humoralnej na antygen przypominający (szczepionka tężcowa) i obserwowano jedynie nieznacznie wolniejszą i zmniejszoną odpowiedź humoralną na neoantygen (ang. keyhole limpet haemocyanin ). Nie badano żywych szczepionek.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli kobieta leczona tym produktem leczniczym zajdzie w ciążę, należy rozważyć przerwanie leczenia. Ocena stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego w okresie ciąży powinna uwzględniać stan kliniczny pacjentki oraz możliwy nawrót aktywności choroby po odstawieniu tego produktu leczniczego. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane pochodzące z badań klinicznych, prospektywnego rejestru ciąż, przypadków po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz dostępnego piśmiennictwa nie wskazują, aby ekspozycja na ten produkt leczniczy miała wpływ na wynik ciąży. Zamknięty prospektywny rejestr ciąż dotyczący produktu Tysabri obejmował 355 przypadków ciąż z dostępnym wynikiem ciąży. Liczba żywych urodzeń wynosiła 316, z czego w 29 przypadkach zgłoszono zaburzenia rozwojowe. Szesnaście z tych 29 przypadków uznano za ciężkie zaburzenia rozwojowe.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Częstość występowania zaburzeń odpowiada częstości występowania zgłaszanej w innych rejestrach ciąż u kobiet z SM. Nie ma dowodów wskazujących na konkretny wzorzec zaburzeń rozwojowych związanych z tym produktem leczniczym. Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania natalizumabu u kobiet w ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano małopłytkowość i niedokrwistość u niemowląt, których matki przyjmowały natalizumab w okresie ciąży. Zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi i stężenia hemoglobiny u noworodków, których matki leczono natalizumabem w okresie ciąży. Ten lek może być stosowany w okresie ciąży tylko w razie wyraźnej potrzeby. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania natalizumabu, należy rozważyć przerwanie stosowania natalizumabu. Karmienie piersią Natalizumab przenika do mleka ludzkiego. Wpływ natalizumabu na organizm noworodków/dzieci jest nieznany. Podczas leczenia natalizumabem należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W jednym badaniu wykazano zmniejszenie płodności samic świnek morskich, którym podawano dawki przekraczające dawki stosowane u ludzi; natalizumab nie wpływał na płodność samców. Przy stosowaniu zalecanej maksymalnej dawki leku mało prawdopodobne jest, aby natalizumab wpływał na płodność u ludzi.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Tysabri wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu natalizumabu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zaobserwowany profil bezpieczeństwa stosowania natalizumabu podskórnie był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa natalizumabu podawanego dożylnie, z wyjątkiem bólu w miejscu wstrzyknięcia. W przypadku pacjentów przyjmujących natalizumab 300 mg co 4 tygodnie podskórnie ogólna częstość występowania bólu w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 4% (3/71), co odpowiada kategorii „często”. W badaniach kontrolowanych placebo obejmujących 1617 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych natalizumabem (w infuzji dożylnej) przez maksymalnie 2 lata (placebo: 1135), działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 5,8% pacjentów leczonych natalizumabem (placebo: 4,8%). W okresie 2 lat trwania badań działania niepożądane leku zgłosiło 43,5% pacjentów leczonych natalizumabem (placebo: 39,6%).

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych obejmujących 6786 pacjentów leczonych natalizumabem (podawanym w infuzji dożylnej i wstrzyknięciu podskórnym) najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem natalizumabu były: ból głowy (32%), zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (27%), zmęczenie (23%), zakażenie dróg moczowych (16%), nudności (15%), ból stawów (14%) oraz zawroty głowy (11%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Działania wymienione są pod następującymi nagłówkami w ramach systemu klasyfikacji układów i narządów: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działanie niepożądane

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

System	Częstość działań niepożądanych
klasyfikacjiukładów i narządów	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
MedDRA

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła Zakażenie dróg moczowych	Zakażenie herpeswirusem	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia	Półpasiec oczny	Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez herpeswirusy Neuronopatia komórek ziarnistych wywołana JCVMartwicza herpetycznaretinopatia
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość	Reakcja anafilaktyczna Zespół zapalnejrekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego		Niedokrwistość	Małopłytkowość Immunologiczna plamicamałopłytkowa (ITP) Eozynofilia	Niedokrwistość hemolityczna Jądrzaste krwinki czerwone
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych				Hiperbilirubinemia	Uszkodzenie wątroby
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Obecność przeciwciałswoistych dla leku
Urazy, zatrucia ipowikłania pozabiegach	Reakcja związana zinfuzją
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia		Duszność
Zaburzeniażołądka i jelit	Nudności	Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Gorączka Dreszcze Reakcja w miejscu podania infuzjiReakcja wmiejscu wstrzyknięcia	Obrzęk twarzy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Świąd Wysypka Pokrzywka		Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia naczyniowe		Uderzeniagorąca
Zaburzenia układunerwowego	Zawroty głowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej	Ból stawów

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Reakcje nadwrażliwości zwykle występowały w ciągu godziny po podskórnych wstrzyknięciach. Liczba pacjentów poddanych analizie w badaniach DELIVER i REFINE była mała (patrz odpowiednio punkty 5.1). W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących dożylnie natalizumab reakcje nadwrażliwości wystąpiły maksymalnie u 4% pacjentów. Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne występowały u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących ten produkt leczniczy. Reakcje nadwrażliwości zwykle występowały w trakcie infuzji lub w okresie 1 godziny po jej zakończeniu (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o reakcjach nadwrażliwości, które występowały z jednym lub więcej spośród następujących objawów towarzyszących: hipotonią, nadciśnieniem tętniczym, bólem w klatce piersiowej, uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej, dusznością i obrzękiem naczynioruchowym, oprócz bardziej typowych objawów, takich jak wysypka i pokrzywka.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Immunogenność U 10% pacjentów przeciwciała przeciw natalizumabowi wykryto w dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących dożylnie natalizumab. Przetrwałe przeciwciała przeciwko natalizumabowi (jeden dodatni wynik testu odtwarzalny podczas ponownego testu co najmniej 6 tygodni później) rozwinęły się u 6% pacjentów. Przeciwciała wykryto w jednym tylko oznaczeniu dodatkowo u 4% pacjentów. Obecność przetrwałych przeciwciał wiązała się z istotnym zmniejszeniem skuteczności natalizumabu i zwiększoną ilością reakcji nadwrażliwości. Dodatkowe reakcje związane z infuzją u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami obejmowały drżenia, nudności, wymioty i uderzenia gorąca (patrz punkt 4.4). W 32-tygodniowym badaniu DELIVER z udziałem pacjentów z SM, którzy nie przyjmowali wcześniej natalizumabu, przetrwałe przeciwciała przeciwko natalizumabowi rozwinęły się u jednego (4%) z 26 pacjentów, którzy przyjmowali natalizumab podskórnie.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Przeciwciała wykryto jednorazowo u kolejnych 5 pacjentów (19%). W 60-tygodniowym badaniu REFINE z udziałem pacjentów z SM u żadnego z pacjentów, którzy zmienili leczenie z dożylnego podawania natalizumabu na podawanie podskórne (136 pacjentów), nie stwierdzono wykrywalnego stężenia przeciwciał przeciwko lekowi (ADA) podczas badania (patrz punkt 5.1). Jeśli po około 6 miesiącach leczenia podejrzewa się obecność przetrwałych przeciwciał, na podstawie zmniejszonej skuteczności lub występowania zdarzeń związanych z infuzją produktu, można je oznaczyć i potwierdzić, wykonując drugi test 6 tygodni po uzyskaniu pierwszego dodatniego wyniku oznaczenia. Biorąc pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności leku i zwiększenia częstości reakcji nadwrażliwości lub reakcji związanych z infuzją u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami leczenie należy przerwać.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Zakażenia, w tym postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) i zakażenia oportunistyczne W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym częstość zakażeń wynosiła około 1,5 na pacjentorok w grupie pacjentów leczonych natalizumabem (dożylnie) oraz otrzymujących placebo. Rodzaj zakażeń był w zasadzie podobny w grupach natalizumabu i placebo. W badaniu klinicznym pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zgłoszono przypadek biegunki spowodowanej Cryptosporidium . W innych badaniach klinicznych obserwowano przypadki innych zakażeń oportunistycznych, z których część była zakończona zgonem. Większość pacjentów nie przerwała leczenia natalizumabem w trakcie zakażenia i po zastosowaniu odpowiedniego leczenia zakażenie to ustąpiło. W badaniach klinicznych (podanie dożylne) zakażenia herpeswirusem (wirus Varicella zoster , wirus Herpes simplex ) wystąpiły nieznacznie częściej u pacjentów leczonych natalizumabem niż u pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących natalizumab po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki poważnych, groźnych dla życia, a niekiedy śmiertelnych zdarzeń spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej i wirusem ospy wietrznej-półpaśca. Okres leczenia natalizumabem przed wystąpieniem choroby wynosił od kilku miesięcy do kilku lat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy zgłaszano rzadkie przypadki ARN. Niektóre z nich dotyczyły pacjentów z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego (CNS) herpeswirusami (np. zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołanym przez herpeswirusy). Ciężkie przypadki ARN, dotyczące jednego lub obu oczu, u niektórych pacjentów spowodowały ślepotę. Leczenie, które zastosowano w tych przypadkach, obejmowało leczenie przeciwwirusowe oraz, niekiedy, leczenie operacyjne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki PML w badaniach klinicznych, w badaniach obserwacyjnych po wprowadzeniu produktu do obrotu i w ramach biernej obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. PML zwykle prowadzi do ciężkiej niesprawności lub zgonu (patrz punkt 4.4). Zgłaszano także przypadki JCV GCN po wprowadzeniu tego produktu leczniczego do obrotu. Objawy JCV GCN są podobne do objawów PML. Oddziaływania na wątrobę Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszane były spontaniczne ciężkie przypadki uszkodzeń wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia (patrz punkt 4.4). Niedokrwistość i niedokrwistość hemolityczna U pacjentów leczonych natalizumabem w obserwacyjnych badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie, ciężkie przypadki niedokrwistości i niedokrwistości hemolitycznej.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Nowotwory złośliwe Po dwóch latach leczenia nie obserwowano różnic w częstości występowania ani rodzaju nowotworów złośliwych pomiędzy pacjentami przyjmującymi natalizumab a grupą przyjmującą placebo. Jednakże wymagana jest obserwacja pacjentów przyjmujących lek przez dłuższy czas, aby wykluczyć wpływ natalizumabu na występowanie nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.3). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych W dwuletnim kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z SM, leczenie natalizumabem wiązało się ze zwiększeniem liczby krążących limfocytów, monocytów, eozynofilów, bazofilów i jądrowych postaci krwinek czerwonych. Nie obserwowano zwiększenia liczby neutrofilów. Zwiększenie liczby limfocytów, monocytów, eozynofilów i bazofilów, w porównaniu do stanu wyjściowego, mieściło się w zakresie od 35% do 140% dla poszczególnych rodzajów komórek, jednak średnie liczby komórek pozostały w zakresie prawidłowym po podaniu dożylnym.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Podczas leczenia tym produktem leczniczym wykazano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny (średnie zmniejszenie o 0,6 g/dl), hematokrytu (średnie zmniejszenie o 2%) i erytrocytów (średnie zmniejszenie o 0,1 x 10 6 /l). Wszystkie zmiany w parametrach hematologicznych powróciły do wartości sprzed leczenia zwykle w okresie 16 tygodni po zastosowaniu ostatniej dawki tego produktu leczniczego. Ponadto, zmianom nie towarzyszyły objawy kliniczne. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu o wystąpieniu eozynofilii (liczba eozynofilów >1500/m 3 ) bez objawów klinicznych. W przypadkach, w których przerywano leczenie, liczba eozynofilów powracała do normy. Małopłytkowość Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano niezbyt często małopłytkowość i immunologiczną plamicę małopłytkową (ITP). Dzieci i młodzież Występowanie ciężkich działań niepożądanych oceniono u 621 dzieci i młodzieży z SM, włączonych do metaanalizy (patrz również punkt 5.1).

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Opierając się na tych danych, nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów. W metaanalizie odnotowano jeden przypadek opryszczkowego zapalenia opon mózgowych. Nie stwierdzono przypadków PML w metaanalizie, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki PML u dzieci i młodzieży leczonych natalizumabem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w dawkach większych niż 300 mg. Nie określono maksymalnej ilości natalizumabu, którą można bezpiecznie podać. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania natalizumabu. Leczenie obejmuje przerwanie stosowania produktu leczniczego i w razie potrzeby terapię wspomagającą.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA23. Działanie farmakodynamiczne Natalizumab jest selektywnym inhibitorem cząsteczek adhezyjnych wiążącym się z podjednostką α4 integryny ludzkiej, która ulega znacznej ekspresji na powierzchni wszystkich leukocytów, z wyjątkiem neutrofili. Natalizumab wiąże się swoiście z integryną α4β1, blokując interakcję z jej receptorem, cząsteczką adhezji międzykomórkowej naczyń 1 (VCAM-1) i ligandami – osteopontyną oraz alternatywnie uformowaną domeną fibronektyny – segmentem łączącym 1 (CS-1). Natalizumab blokuje interakcję integryny α4β7 z adresyną – cząsteczką adhezyjną błon śluzowych 1 (MadCAM-1). Zakłócenie tych interakcji molekularnych zapobiega przenikaniu limfocytów jednojądrowych przez śródbłonek do zapalnej tkanki śródmiąższowej.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dalszy mechanizm działania natalizumabu może obejmować supresję reakcji zapalnych toczących się w zmienionych chorobowo tkankach w wyniku hamowania interakcji pomiędzy leukocytami wykazującymi ekspresję α4 z ich ligandami w macierzy pozakomórkowej i komórkach śródmiąższowych. W ten sposób natalizumab może działać supresyjnie na proces zapalny trwający w miejscu objętym chorobą i hamować dalszą rekrutację komórek zapalnych w tkance objętej zapaleniem. Uważa się, że zmiany w stwardnieniu rozsianym występują po przeniknięciu aktywowanych limfocytów T przez barierę krew-mózg. Migracja leukocytów przez barierę krew-mózg obejmuje interakcję pomiędzy cząsteczkami adhezyjnymi na powierzchni komórek zapalnych i komórek śródbłonka ściany naczynia. Interakcja pomiędzy integryną α4β1 i jej cząsteczkami docelowymi stanowi ważny składnik patologicznego procesu zapalnego w mózgu i przerwanie tych interakcji prowadzi do zmniejszenia zapalenia.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W prawidłowych warunkach cząsteczka VCAM-1 nie występuje w przestrzeni śródmiąższowej mózgu. Jednakże w obecności cytokin prozapalnych dochodzi do nadmiernej ekspresji VCAM-1 na komórkach śródbłonka i prawdopodobnie na komórkach glejowych znajdujących się w pobliżu miejsca zapalenia. W przypadku zapalenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w przebiegu stwardnienia rozsianego interakcje pomiędzy α4β1 i VCAM-1, CS-1 i osteopontyną pośredniczą w silnym przyleganiu i migracji leukocytów do przestrzeni śródmiąższowej mózgu, mogąc w ten sposób podtrzymywać kaskadę zapalną w OUN. Zablokowanie interakcji molekularnych pomiędzy α4β1 i elementami docelowymi zmniejsza aktywność zapalną w mózgu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i hamuje dalszą rekrutację komórek odpornościowych do tkanki zapalnej, zmniejszając w ten sposób tworzenie lub powiększanie się ognisk chorobowych w stwardnieniu rozsianym.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie związków PK/wiązania z integryną α4β1 ustalonych w zaktualizowanym modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznym szacuje się, że EC50 natalizumabu wiążącego się z integryną α4β1 wynosi 2,04 mg/l w oparciu o populacyjny model farmakokinetyczny i farmakodynamiczny. Nie stwierdzono różnicy w wiązaniu z integryną α4β1 po podawaniu natalizumabu 300 mg co 4 tygodnie podskórnie lub dożylnie. Średnia PD (wysycenie alfa-4 na limfocytach jednojądrzastych) dla schematów podawania dożylnego Q6W i Q4W była podobna, z różnicą procentową średniego wysycenia alfa-4 w zakresie od 9% do 16%. Skuteczność kliniczna Z uwagi na podobieństwa w zakresie farmakokinetyki i farmakodynamiki między podaniem dożylnym a podaniem podskórnym przedstawiono dane dotyczące skuteczności odnoszące się do infuzji dożylnej, jak również dane od pacjentów przyjmujących lek we wstrzyknięciach podskórnych.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie kliniczne AFFIRM Skuteczność monoterapii podawanej w infuzji dożylnej była przedmiotem oceny w jednym dwuletnim, randomizowanym badaniu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (badanie AFFIRM) obejmującym pacjentów z RRMS, u których wystąpił co najmniej 1 kliniczny nawrót w roku poprzedzającym włączenie do badania oraz którzy osiągnęli punktację 0 do 5 w Rozszerzonej Skali Niesprawności (ang. Expanded Disability Status Scale ,EDSS) według Kurtzkego. Mediana wieku wynosiła 37 lat, mediana trwania choroby – 5 lat. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do grupy leczenia natalizumabem 300 mg (n = 627) lub placebo (n = 315) podawanych co 4 tygodnie do maksymalnie 30 infuzji. Oceny neurologiczne były wykonywane co 12 tygodni oraz w przypadku podejrzewania nawrotu. Każdego roku wykonywano badania MRI w poszukiwaniu zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (Gd) oraz zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cechy i wyniki badania przedstawiono w tabeli 2.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
Schemat	Monoterapia; randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w grupachrównoległych przez 120 tygodni
Pacjenci	RRMS (kryteria McDonalda)
Leczenie	Placebo / Natalizumab 300 mg dożylnie, co 4 tygodnie
Punkt końcowy po jednym roku	Częstość nawrotów
Punkt końcowy po dwóch latach	Postęp choroby na skali EDSS
Drugorzędowe punkty końcowe	Zmienne pochodne od częstości nawrotów/ zmienne pochodne od MRI
Pacjenci	Placebo	Natalizumab
Zrandomizowani	315	627
Którzy ukończyli 1 rok badania	296	609
Którzy ukończyli 2 lata badania	285	589
Wiek w latach, mediana (zakres)	37 (19-50)	36 (18-50)

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
Historia stwardnienia rozsianego w latach, mediana (zakres)	6,0 (0-33)	5,0 (0-34)
Czas od rozpoznania w latach, mediana (zakres)	2,0 (0-23)	2,0 (0-24)
Nawroty w poprzednich 12miesiącach: mediana (zakres)	1,0 (0-5)	1,0 (0-12)
Wartość wyjściowa na skali EDSS, mediana (zakres)	2 (0-6,0)	2 (0-6,0)
WYNIKI
Częstość nawrotów w stosunkurocznym
Po jednym roku (główny punkt końcowy)	0,805	0,261
Po dwóch latach	0,733	0,235
Jeden rok	Wskaźnik częstości 0,33 CI95% 0,26; 0,41
Dwa lata	Wskaźnik częstości 0,32 CI95% 0,26; 0,40
Odsetek pacjentów bez nawrotów
Po jednym roku	53%	76%
Po dwóch latach	41%	67%
Niesprawność
Odsetek pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby1 (potwierdzenie po 12 tygodniach;wynik pierwotny)	29%	17%
	Współczynnik ryzyka 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p<0,001
Odsetek pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby1(potwierdzenie po 24 tygodniach)	23%	11%
	Współczynnik ryzyka 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p<0,001
MRI (0-2 lata)
Mediana % zmiany objętości zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych	+8,8%	-9,4% (p<0,001)
Średnia liczba nowych lub nowopowiększonych zmian hiperintensywnych w obrazachT2-zależnych	11,0	1,9 (p<0,001)
Średnia liczba zmian hiperintensywnych w obrazach T1-zależnych	4,6	1,1 (p<0,001)
Średnia liczba zmian ulegającychwzmocnieniu przez Gd	1,2	0,1 (p<0,001)
1 Progresja niesprawności została zdefiniowana jako wzrost o co najmniej 1,0 punkt na skali EDSS od wartościwyjściowej EDSS >=1,0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie lub wzrost o co najmniej 1,5 punktu na skali EDSS od wartości wyjściowej EDSS =0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów, u których istniało wskazanie do leczenia szybko nasilającej się RRMS (pacjenci z 2 lub więcej nawrotami oraz 1 lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu przez Gd), uśredniona w stosunku rocznym częstość nawrotów wynosiła 0,282 w grupie leczonej natalizumabem (n= 148) i 1,455 w grupie placebo (n= 61) (p <0,001). Współczynnik ryzyka dla progresji niesprawności wynosił 0,36 (95% CI: 0,17; 0,76) p=0,008. Wyniki te uzyskano z analizy post hoc i należy je interpretować ostrożnie. Nie są dostępne żadne informacje o nasileniu nawrotów przed włączeniem pacjentów do badania. Badanie obserwacyjne produktu leczniczego Tysabri (ang. Tysabri Observational Program, TOP) Analiza cząstkowa danych (do maja 2015 roku), pochodzących z trwającego wieloośrodkowego, jednoramiennego badania obserwacyjnego (Tysabri Observational Program, TOP) IV fazy, (n = 5770) wykazała trwałe, znaczące zmniejszenie uśrednionej w stosunku rocznym częstości nawrotów (p< 0,0001) u pacjentów, u których zmieniono leczenie z interferonu-beta (n = 3255) lub octanu glatirameru (n = 1384) na produkt Tysabri.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia punktacja w skali EDSS pozostawała stabilna przez 5 lat. Zgodnie z obserwacjami dotyczącymi skuteczności u pacjentów zmieniających interferon- beta lub octan glatirameru na produkt Tysabri, u pacjentów, u których zmieniono leczenie z fingolimodu (n = 147) na ten produkt leczniczy, obserwowano znaczące zmniejszenie uśrednionej w stosunku rocznym częstości nawrotów (ang. annualized relapse rate , ARR), która pozostała stabilna przez 2 lata, oraz podobną średnią punktację w skali EDSS w okresie od rozpoczęcia do 2. roku leczenia. Interpretując te dane należy uwzględnić jednak ograniczoną wielkość grupy oraz krótszą ekspozycję na natalizumab w tej podgrupie pacjentów. Dzieci i młodzież Po wprowadzeniu produktu do obrotu przeprowadzono metaanalizę dotyczącą danych pochodzących od 621 pacjentów, dzieci i młodzieży z SM, otrzymujących natalizumab (średnia wieku 17 lat, przedział wiekowy od 7 do 18 lat, 91% w wieku ≥14 lat).

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obrębie przeprowadzonej analizy u niewielkiej podgrupy pacjentów z dostępnymi danymi sprzed leczenia (158 z 621 pacjentów) wykazano zmniejszenie wskaźnika ARR z 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) przed leczeniem na 0,110 (95% CI 0,094; 0,128). Schemat z wydłużonym odstępem między dawkami We wstępnie zdefiniowanej, retrospektywnej analizie pochodzących ze Stanów Zjednoczonych pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV leczonych produktem Tysabri podawanym dożylnie (rejestr TOUCH) porównywano ryzyko PML zidentyfikowane w ciągu ostatnich 18 miesięcy ekspozycji między pacjentami leczonymi wg zatwierdzonego schematu dawkowania a pacjentami leczonymi w schemacie z wydłużonym odstępem między dawkami (ang. extended interval dosing , EID, przy czym średnie odstępy między dawkami wynosiły około 6 tygodni). Większość (85%) pacjentów leczonych wg schematu EID otrzymywała zatwierdzone dawkowanie przez ≥1 rok przed zmianą dawkowania na schemat EID.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie wykazano klinicznie i statystycznie istotne mniejsze ryzyko PML u pacjentów leczonych w schemacie EID (współczynnik ryzyka = 0,06, współczynnik ryzyka = 0,01 do 0,22, 95% CI). Nie ustalono skuteczności podawania tego produktu leczniczego w schemacie dawkowania EID, zatem stosunek korzyści do ryzyka terapii w schemacie EID jest nieznany (patrz punkt 4.4). Przeprowadzono modelowanie skuteczności u pacjentów, którzy zmienili dawkowanie na schemat z większym odstępem między dawkami po upływie ≥1 roku stosowania zatwierdzonego schematu dawkowania tego produktu leczniczego podawanego dożylnie i u których w ciągu roku poprzedzającego tę zmianę nie wystąpił nawrót. Dostępne obecnie wyniki farmakokinetyczno- farmakodynamicznego modelowania statystycznego oraz symulacje wskazują, że ryzyko nawrotu aktywności SM u pacjentów, którzy przeszli na schemat dawkowania z wydłużonym odstępem między dawkami, może być większe, jeśli odstęp pomiędzy podaniem kolejnych dawek wynosi ≥7 tygodni.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zakończono żadnych prospektywnych badań klinicznych, które mogłyby potwierdzić te hipotezy. Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności takiego schematu z wydłużonym odstępem między dawkami dla podania drogą podskórną. Badanie kliniczne REFINE ( postać leku do podawania podskórnego, populacja, która otrzymała leczenie wstępne natalizumabem [w infuzji dożylnej] przez minimum 12 miesięcy ) Stosowanie leku w postaci przeznaczonej do podawania podskórnego oceniono w prowadzonym przez okres 60 tygodni w grupach równoległych randomizowanym, zaślepionym badaniu II fazy (REFINE) bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności kilku schematów dawkowania natalizumabu (300 mg dożylnie co 4 tygodnie, 300 mg podskórnie co 4 tygodnie, 300 mg dożylnie co 12 tygodni, 300 mg podskórnie co 12 tygodni, 150 mg dożylnie co 12 tygodni i 150 mg podskórnie co 12 tygodni) u dorosłych pacjentów (n = 290) z RRMS.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali natalizumab przez co najmniej 12 miesięcy i przez co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją nie wystąpił u nich nawrót. Głównym celem tego badania było sprawdzenie wpływu kilku schematów dawkowania natalizumabu na aktywność choroby oraz bezpieczeństwo pacjentów z RRMS. Głównym punktem końcowym w tym badaniu była łączna liczba pojedynczych aktywnych zmian (ang. combined unique active , CUA) w MRI (suma nowych zmian Gd+ w MRI oraz nowych lub nowo powiększających się zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych niepowiązanych z Gd+ w obrazach T1-zależnych). Średnia liczba CUA w grupie przyjmującej 300 mg podskórnie co 4 tygodnie była mała (0,02) i porównywalna do tej w grupie przyjmującej 300 mg dożylnie co 4 tygodnie (0,23). Liczba CUA w każdej grupie otrzymującej leczenie co 12 tygodni była znacząco większa od tej w każdej grupie otrzymującej leczenie co 4 tygodnie, co było przyczyną przedwczesnego zakończenia leczenia w każdej grupie otrzymującej leczenie co 12 tygodni.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na eksploracyjny charakter tego badania, nie dokonano żadnych formalnych porównań pod względem skuteczności. Badanie kliniczne DELIVER (postać leku do podawania podskórnego, populacja, która wcześniej nie przyjmowała natalizumabu) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania natalizumabu w postaci przeznaczonej do podawania podskórnego oceniano w populacji pacjentów z SM, którzy wcześniej nie przyjmowali natalizumabu, w randomizowanym, otwartym badaniu I fazy (DELIVER) mającym na celu ustalenie dawki optymalnej. Dwunastu pacjentów z RRMS oraz 14 pacjentów z wtórnym postępującym stwardnienie rozsianym zostało włączonych do grup otrzymujących leczenie podskórnie. Głównym celem badania było porównanie farmakokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD) pojedynczej 300 mg dawki natalizumabu podanej podskórnie lub domięśniowo z 300 mg dawką natalizumabu podaną w infuzji dożylnej u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM).

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cele drugorzędowe obejmowały badanie bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i immunogenności wielokrotnych dawek natalizumabu podawanych podskórnie lub domięśniowo. Eksploracyjnym punktem końcowym tego badania była m.in. liczba nowych zmian Gd+ w MRI mózgu od początku badania do 32. tygodnia. Po punkcie początkowym nie stwierdzono żadnych zmian Gd+ u żadnego z pacjentów przyjmujących natalizumab bez względu na stadium choroby (RRMS lub wtórne postępujące SM), przydzieloną drogę podania czy obecność zmian Gd+ w punkcie początkowym. W populacjach z RRMS i wtórnym postępującym SM u 2 pacjentów w grupie otrzymującej natalizumab 300 mg podskórnie wystąpił nawrót wobec 3 pacjentów w grupie otrzymującej natalizumab 300 mg w infuzji dożylnej. Małe wielkości próby oraz zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza uniemożliwiają dokonanie miarodajnych porównań danych dotyczących skuteczności między grupami.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka natalizumabu po podaniu podskórnym była badana w 2 badaniach. Badanie DELIVER było randomizowanym, otwartym badaniem I fazy, mającym ma celu ustalenie dawki optymalnej, oceniającym farmakokinetykę natalizumabu podawanego podskórnie i domięśniowo pacjentom z SM (RRMS lub wtórnym postępującym SM) (n = 76) (opis badania REFINE, patrz punkt 5.1). Przeprowadzono aktualizację populacyjnej analizy farmakokinetycznej uwzględniającej 11 badań (z zastosowaniem natalizumabu podawanego podskórnie i dożylnie), jak również dane z seryjnych, standardowo stosowanych oznaczeń farmakokinetycznych. Objęła ona ponad 1286 pacjentów otrzymujących dawki od 1 do 6 mg/kg oraz stałe dawki 150/300 mg. Wchłanianie Wchłanianie z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnoustrojowego po podaniu podskórnym opisano za pomocą wchłaniania pierwszego rzędu z szacowanym na podstawie modelu 3-godzinnym opóźnieniem. Nie zidentyfikowano żadnych współzmiennych.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biodostępność natalizumabu po podaniu podskórnym, oszacowana na podstawie uaktualnionej populacyjnej analizy farmakokinetycznej, wynosiła 84%. Po podskórnym podaniu natalizumabu 300 mg szczytowe wartości (Cmax) uzyskano po około 1 tygodniu (tmax: 5,8 dni; przedział od 2 do 7,9 dni. W przypadku pacjentów z RRMS średnia wartość Cmax wynosiła 35,44 μg/ml (przedział od 22,0 do 47,8 μg/ml), co stanowi 33% szczytowych wartości uzyskanych po podaniu dożylnym. Wielokrotne dawki 300 mg podawane podskórnie co 4 tygodnie skutkowały uzyskaniem C trough, które było porównywalne do tego uzyskanego po dożylnym podaniu dawki 300 mg co 4 tygodnie. Przewidziany czas do uzyskania stanu stacjonarnego wynosił około 24 tygodni. W przypadku zarówno dożylnego, jak i podskórnego podania natalizumabu (co 4 tygodnie) uzyskane wartości C trough skutkowały porównywalnym wiązaniem z integryną α4β1.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Zarówno podanie drogą dożylną, jak i podanie drogą podskórną charakteryzowało się takimi samymi parametrami PK dotyczącymi losów leku w organizmie (CL, V ss oraz t ½ ) i takimi samymi zbiorami współzmiennych w uaktualnionej populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Mediana objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 5,58 l (5,25–5,92 l, 95% przedział ufności). Eliminacja Szacunkowa mediana klirensu liniowego w populacji wynosiła 6,21 ml/h (5,60–6,70 ml/h, 95% przedział ufności), a szacowana mediana okresu półtrwania wynosiła 26,8 dnia. Przedział 95 percentyla końcowego okresu półtrwania wynosił od 11,6 do 46,2 dnia. W populacji 1286 pacjentów zbadano także wpływ na farmakokinetykę leku wybranych współzmiennych, w tym masy ciała, wieku, płci, obecności przeciwciał przeciwko natalizumabowi oraz postaci leku. Wykazano, że na dyspozycję leku wpływały jedynie masa ciała, obecność przeciwciał przeciwko natalizumabowi oraz postać leku zastosowana w badaniach II fazy.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens natalizumabu zwiększał się mniej niż proporcjonalnie do masy ciała, tak że zmiana masy ciała o +/- 43% powodowała zmianę klirensu zaledwie od 38% do 36%. Obecność przetrwałych przeciwciał przeciwko natalizumabowi zwiększała klirens natalizumabu około 2,54-krotnie, co jest zgodne ze zmniejszonymi stężeniami natalizumabu w surowicy obserwowanymi u pacjentów z przetrwałym dodatnim oznaczeniem przeciwciał.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zgodnie z aktywnością farmakologiczną natalizumabu obserwowano zmianę migracji limfocytów, ponieważ zwiększa się liczba krwinek białych; podobnie w większości badań in vivo obserwowano zwiększenie masy śledziony. Opisane zmiany były przemijające i nie miały niepożądanych następstw toksykologicznych. W badaniach wykonanych na myszach podawanie natalizumabu nie zwiększało wzrostu i przerzutów komórek czerniaka złośliwego ani guzów w białaczce limfoblastycznej. Nie obserwowano działania klastogennego ani mutagennego natalizumabu w teście Amesa, ani w teście aberracji chromosomów ludzkich.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Natalizumab nie wpływał in vitro na testy proliferacji komórek guza z dodatnią integryną α4 ani na testy toksyczności komórkowej. W jednym badaniu wykazano zmniejszenie płodności samic świnek morskich, którym podawano dawki przekraczające dawki stosowane u ludzi; natalizumab nie wpływał na płodność samców. Wpływ natalizumabu na płodność oceniano w 5 badaniach: 3 badaniach świnek morskich i 2 badaniach małp Cynomolgus . Badania te nie wykazały dowodów na działanie teratogenne oraz wpływ na wzrost potomstwa. W jednym badaniu świnek morskich stwierdzono zmniejszone przeżycie młodego. W badaniu prowadzonym u małp liczba poronień była dwukrotnie większa w grupie leczonej natalizumabem w dawce 30 mg/kg w porównaniu do odpowiednio dobranej grupy kontrolnej. Taka wysoka częstość poronień w leczonych grupach uzyskana w pierwszej kohorcie nie była obserwowana w drugiej kohorcie. W żadnym innym badaniu nie wykazano wpływu na częstość poronień.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie prowadzone u ciężarnych małp Cynomolgus wykazało zmiany u płodu związane ze stosowaniem natalizumabu, obejmujące łagodną niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie masy śledziony oraz zmniejszenie masy wątroby i grasicy. Zmiany te były związane ze zwiększoną pozaszpikową hematopoezą śledzionową, atrofią grasicy i zmniejszoną hematopoezą wątrobową. Ponadto liczba płytek krwi była zmniejszona u potomstwa matek leczonych natalizumabem do okresu porodu, jednak u tych młodych nie wykazano niedokrwistości. Wszystkie zmiany obserwowano po dawkach przekraczających dawki stosowane u ludzi. Zmiany ustępowały po wydaleniu natalizumabu z organizmu. U małp Cynomolgus leczonych natalizumabem do czasu porodu wykryto niewielkie stężenia leku w mleku niektórych samic.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu fosforan jednozasadowy, jednowodny Sodu fosforan dwuzasadowy, siedmiowodny Sodu chlorek Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Ampułko-strzykawki (ang. pre-filled syringes , PFS) można przechowywać w ich oryginalnych opakowaniach przez maksymalnie 24 godziny w temperaturze pokojowej (do 25˚C). Nie wolno ponownie umieszczać PFS w lodówce. Nie używać zewnętrznych źródeł ciepła, takich jak gorąca woda, do ogrzania PFS.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każda PFS składa się ze szklanej (szkło typu 1A) ampułko-strzykawki z gumowym korkiem oraz termoplastyczną, sztywną nasadką na igłę, i zawiera 1 ml roztworu. Do strzykawki przymocowana jest igła o rozmiarze 27 G. Każda PFS jest wyposażona w system osłony zabezpieczającej igłę, który automatycznie zakryje odsłoniętą igłę po całkowitym wciśnięciu tłoka. Opakowanie zawiera dwie PFS w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.