Menu

Substancje Syntetyczne i Biologiczne

Kompleks kwasu glicyretynowego

Kwas glicyretynowy to triterpernoidowy związek otrzymywany z korzenia lukrecji (Glycyrrhiza glabra) – dokładniej: aktywny metabolit glicyryzyny powstający w jelitach pod wpływem bakteryjnych glukuronidaz. Jego główny mechanizm działania polega na hamowaniu enzymu 11β-hydroksysteroidowej dehydrogenazy typu 2 (11β-HSD2), co zwiększa lokalne stężenie kortyzolu i przekłada się na efekty przeciwzapalne, ale też – przy nadmiernym spożyciu – na zatrzymanie sodu, utratę potasu i podwyższenie ciśnienia krwi. Badania wskazują na jego właściwości przeciwzapalne, hepatoprotekcyjne, przeciwwirusowe (m.in. wobec HSV i HCV) oraz potencjalne działanie przeciwnowotworowe. Klinicznie stosowany bywa przede wszystkim w chorobach wątroby. Regulacyjny limit spożycia glicyryzyny wynosi ≤ 100 mg/dobę, a jego przekroczenie wiąże się z poważnymi działaniami niepożądanymi.

Spis treści

Z tego materiału dowiesz się:

Skąd pochodzi kwas glicyretynowy i jak powstaje w organizmie?
Na czym polega jego mechanizm działania i jakie ma właściwości biologiczne?
W jakich chorobach i schorzeniach bywa stosowany klinicznie?
Jakie są jego działania niepożądane i kto powinien zachować szczególną ostrożność?
Kiedy bezwzględnie skonsultować się z lekarzem?

Czym jest kwas glicyretynowy i skąd pochodzi?

Kwas glicyretynowy (ang. glycyrrhetinic acid, GA) to triterpenoidowy związek organiczny, który w naturze występuje jako aglikon – czyli rdzeń – glicyryzyny zawartej w korzeniu lukrecji (Glycyrrhiza glabra)⁸. Glicyryzyna sama w sobie jest saponinową glikozydą: jej cząsteczka składa się właśnie z kwasu glicyretynowego połączonego z dwoma resztami kwasu glukuronowego. Po spożyciu lukrecji lub preparatów zawierających glicyryzynę bakterie jelitowe odszczepiają te reszty cukrowe, uwalniając wolny kwas glicyretynowy⁹.

Wchłonięty kwas glicyretynowy trafia do wątroby, gdzie ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym, tworząc 3β-monoglukuronyl-18β-kwas glicyretynowy. Krąży w krwiobiegu i jest wydalany głównie z żółcią – wydalanie nerkowe jest minimalne (0,31–0,67%)¹. Biodostępność doustna jest ograniczona, co stanowi jedno z głównych wyzwań przy próbach jego klinicznego zastosowania⁸.

Jak działa kwas glicyretynowy – mechanizm działania

Mechanizm działania tego związku jest wielokierunkowy i obejmuje kilka kluczowych szlaków biologicznych. Najlepiej poznany to hamowanie enzymu 11β-hydroksysteroidowej dehydrogenazy typu 2 (11β-HSD2) – białka, które w nerce przekształca aktywny kortyzol w nieaktywną kortyzon². Gdy 11β-HSD2 jest zablokowana, kortyzol nie jest inaktywowany i może wiązać się z receptorami mineralokortykoidowymi (MR) – receptorami normalnie przeznaczonymi dla aldosteronu. Skutek? Zwiększone wchłanianie zwrotne sodu i wody w kanalikach nerkowych, nasilone wydalanie potasu, a w konsekwencji wzrost ciśnienia krwi¹⁰.

Ten sam mechanizm odpowiada za silne działanie przeciwzapalne kwasu glicyretynowego: podwyższony lokalnie kortyzol hamuje produkcję cytokin prozapalnych i tłumi odpowiedź immunologiczną. Efekt ten jest szczególnie przydatny w leczeniu stanów zapalnych skóry – egzemy czy łuszczycy³.

Związek działa również na poziomie sygnalizacji komórkowej. Blokuje szlak NF-κB (czynnik jądrowy kappa B) – kluczowy regulator stanu zapalnego i proliferacji komórek – oraz szlak MAPK (kinazy aktywowane mitogenami), co przekłada się na zmniejszenie wytwarzania cytokin prozapalnych i efekty przeciwnowotworowe w badaniach laboratoryjnych¹⁰¹¹. Ponadto hamuje enzymy degradujące prostaglandyny (15-hydroksyprostaglandynową dehydrogenazę i delta-13-prostaglandynową dehydrogenazę), co zwiększa stężenie PGE-2 i PGF-2α w przewodzie pokarmowym i sprzyja gojeniu błony śluzowej żołądka¹².

Działanie przeciwzapalne – wiele mechanizmów: Kwas glicyretynowy hamuje jednocześnie szlak NF-κB, enzymy cyklooksygenazy COX-2 i syntazę tromboksanu (TxAS), syntezę tlenku azotu (NO) oraz degradację prostaglandyn PGE-2 i PGF-2α. W badaniach przedklinicznych na fibroblastach maziówkowych pobranych od pacjentów z RZS hamowanie COX-2 i TxAS było zależne od dawki. Efekty te zaobserwowano w warunkach laboratoryjnych i na modelach zwierzęcych – ich bezpośrednie przełożenie na praktykę kliniczną wymaga potwierdzenia w dalszych badaniach u ludzi⁶¹³¹⁴.

Gdzie stosuje się kwas glicyretynowy – zastosowania kliniczne

Najlepiej udokumentowane klinicznie jest działanie hepatoprotekcyjne. Preparaty zawierające kompleks glicyryzyny lub kwasu glicyretynowego są stosowane w Japonii, Chinach, Korei i kilku innych krajach azjatyckich jako leki w przewlekłych chorobach wątroby¹⁵. Metaanaliza 12 randomizowanych badań klinicznych wykazała, że dożylny kompleks glicyryzyny obniżał stężenie ALT, AST i gamma-glutamylotransferazy (GGT) u pacjentów z alkoholową chorobą wątroby w porównaniu z placebo⁴. W innym badaniu (n = 78) dożylne podanie izoflawonianu magnezu glicyryzyny w dawce 150 mg raz dziennie przez 6 tygodni poprawiło funkcję wątroby u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu E przebiegającym z ciężką żółtaczką⁴.

W badaniu z udziałem 84 pacjentów onkologicznych poddawanych chemioterapii, dożylne podawanie kompleksu glicyryzyny (160 mg/dobę) istotnie obniżało poziom transaminaz i poprawiało parametry morfologii krwi w porównaniu z grupą kontrolną – co sugeruje hepatoprotekcyjne i hematoprotekcyjne działanie podczas leczenia cytotoksycznego⁴.

Kohortowe obserwacje ponad 1249 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C opornym na interferon wykazały, że długotrwałe stosowanie dożylnego kompleksu kwasu glicyretynowego wiązało się z niższym odsetkiem rozwoju raka wątrobowokomórkowego¹⁵.

Właściwości przeciwwirusowe kwasu glicyretynowego

Kwas glicyretynowy wykazuje aktywność przeciwwirusową wobec wirusa opryszczki pospolitej (HSV) i wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) – mechanizm polega na blokowaniu wczesnych etapów cyklu życiowego wirusów i hamowaniu replikacji wewnątrz komórek gospodarza⁵. W badaniach laboratoryjnych kwas glicyretynowy indukuje odpowiedź interferonu typu I, co utrudnia wirusom wnikanie do komórek i namnażanie się¹⁰.

Badania in vitro wskazują też na aktywność wobec wirusa Epsteina-Barr (EBV): przy stężeniu 0,04–4,8 mM hamuje jego replikację, a indeks selektywności jest dwukrotnie wyższy niż zydowudyny i dwukrotnie niższy niż acyklowiru¹⁶. Warto jednak podkreślić, że są to wyniki badań komórkowych – ich bezpośrednie przełożenie na skuteczność kliniczną u ludzi wymaga dalszych badań.

Działanie przeciwzapalne w reumatoidalnym zapaleniu stawów – dane przedkliniczne

W badaniach laboratoryjnych na fibroblastach maziówkowych pobranych od pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) kwas glicyretynowy hamował ekspresję COX-2 i syntazy tromboksanu A2 (TxAS) w sposób zależny od dawki¹⁷. Na modelach zwierzęcych (szczury z zapaleniem stawów wywołanym kolagenem) połączenie kwasu glicyretynowego z metotreksatem (MTX) silniej obniżało stężenie TNF-α i IL-1β niż sam MTX¹⁸. Autorzy badań sugerują, że kwas glicyretynowy mógłby pełnić rolę leczenia uzupełniającego w terapii RZS, potencjalnie zwiększając skuteczność i zmniejszając dawki standardowych leków modyfikujących przebieg choroby – jednak na razie są to dane wyłącznie przedkliniczne i nie stanowią podstawy do samodzielnego stosowania¹⁹.

Potencjał przeciwnowotworowy – co mówią badania: W badaniach laboratoryjnych i na zwierzętach kwas glicyretynowy indukuje apoptozę (programowaną śmierć komórek) poprzez modulację białek Bcl-2 i kaspaz oraz hamuje angiogenezę – tworzenie nowych naczyń krwionośnych odżywiających guz. Wykazano aktywność cytotoksyczną wobec komórek raka płuca, raka wątrobowokomórkowego, glejaka, gruczolaka przysadki i raka prostaty. Liczne badania skupiają się na pochodnych i koniugatach kwasu glicyretynowego o lepszej biodostępności i silniejszym działaniu. Wszystkie te dane pochodzą jednak z badań in vitro i modeli zwierzęcych – nie należy ich interpretować jako dowodu skuteczności u ludzi¹⁰²⁰.

Działania niepożądane i ryzyko związane ze stosowaniem

Najpoważniejszym efektem ubocznym wynikającym z mechanizmu działania kwasu glicyretynowego jest tzw. pseudo-aldosteronizm: zespół objawów przypominający nadmiar aldosteronu, choć wywoływany przez kortyzol aktywujący receptory mineralokortykoidowe. Obejmuje zatrzymanie sodu i wody, obrzęki, utratę potasu (hipokaliemię) i wzrost ciśnienia krwi (nadciśnienie tętnicze)². Ryzyko to jest proporcjonalne do dawki i czasu stosowania – dotyczy zarówno preparatów zawierających kwas glicyretynowy, jak i spożywania dużych ilości lukrecji.

Działanie niepożądane	Mechanizm	Uwagi
Nadciśnienie tętnicze	Retencja sodu przez aktywację MR przez kortyzol	Zależne od dawki i czasu stosowania
Hipokaliemia (niski potas)	Nasilone wydalanie potasu przez nerki	Ryzyko arytmii przy nasilonym niedoborze
Obrzęki	Zatrzymanie wody i sodu	Szczególnie u osób z niewydolnością serca/nerek
Zahamowanie osi renina-angiotensyna-aldosteron	Hamowanie 11β-HSD2 → efekt mineralokortykoidowy	Może maskować objawy innych zaburzeń

Kiedy skontaktować się z lekarzem?

Skonsultuj stosowanie preparatów zawierających kwas glicyretynowy lub glicyryzynę z lekarzem lub farmaceutą, jeśli:

masz nadciśnienie tętnicze lub przyjmujesz leki obniżające ciśnienie – kwas glicyretynowy może osłabiać ich działanie i samodzielnie podnosić ciśnienie²;
masz stwierdzoną chorobę nerek lub wątroby – zaburzone wydalanie może prowadzić do kumulacji efektów mineralokortykoidowych²;
przyjmujesz leki moczopędne (szczególnie oszczędzające potas lub pętlowe), glikokortykosteroidy albo leki na serce – możliwe interakcje z retencją potasu i sodu²;
jesteś w ciąży lub karmisz piersią – brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania w tych stanach;
stosujesz preparaty z lukrecją regularnie i zauważasz obrzęki kończyn, bóle głowy, uczucie kołatania serca, osłabienie mięśni – mogą to być objawy hipokaliemii lub nadciśnienia².

Regulacyjny limit spożycia glicyryzyny (prekursora kwasu glicyretynowego) wynosi ≤ 100 mg/dobę, co odpowiada jej zawartości w lukrecji spożywanej w niewielkich ilościach. Przekroczenie tej wartości wiąże się ze wzrostem ryzyka pseudo-aldosteronizmu⁷. Jeśli zażywasz suplement lub lek zawierający ten związek i pojawią się nasilone obrzęki, znaczny wzrost ciśnienia lub objawy niedoboru potasu (skurcze mięśni, nieregularne bicie serca), niezwłocznie skontaktuj się z lekarzem.

Kwas glicyretynowy to substancja o dobrze opisanym mechanizmie działania i udokumentowanym potencjale terapeutycznym – szczególnie w chorobach wątroby i stanach zapalnych. Jeśli rozważasz preparaty z lukrecją lub kompleksem glicyryzyny, sprawdź etykietę pod kątem zawartości glicyryzyny i nie przekraczaj zalecanej dawki. Przed dłuższym stosowaniem porozmawiaj z farmaceutą lub lekarzem – zwłaszcza jeśli masz choroby przewlekłe lub przyjmujesz inne leki. Pamiętaj, że „naturalny” nie zawsze znaczy „bezpieczny w każdej dawce”.

Pytania i odpowiedzi

Co to jest kwas glicyretynowy i czym różni się od glicyryzyny?

Glicyryzyna to saponina obecna w korzeniu lukrecji, zbudowana z kwasu glicyretynowego i dwóch reszt kwasu glukuronowego. Po spożyciu bakterie jelitowe odszczepiają te reszty cukrowe i uwalniają wolny kwas glicyretynowy – faktycznie aktywną biologicznie formę, która wchłania się do krwi⁹.

Jak kwas glicyretynowy działa przeciwzapalnie?

Przede wszystkim hamuje enzym 11β-HSD2, co podnosi lokalne stężenie kortyzolu i tłumi stan zapalny. Jednocześnie blokuje szlak NF-κB, hamuje syntezę tlenku azotu i prostaglandyn prozapalnych (PGE-2, PGF-2α) oraz enzym COX-2³¹³.

W jakich chorobach wątroby stosuje się preparaty z kwasem glicyretynowym?

Klinicznie stosuje się je przede wszystkim w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby (HBV, HCV) i alkoholowej chorobie wątroby. Metaanaliza 12 randomizowanych badań wykazała obniżenie ALT, AST i GGT u pacjentów z alkoholowym uszkodzeniem wątroby⁴. Preparaty dożylne są zarejestrowane m.in. w Japonii i Chinach.

Czy kwas glicyretynowy może podnosić ciśnienie krwi?

Tak – i jest to jeden z najważniejszych efektów ubocznych. Hamując 11β-HSD2, powoduje, że kortyzol aktywuje receptory mineralokortykoidowe w nerce, co prowadzi do retencji sodu, utraty potasu i wzrostu ciśnienia krwi. Efekt ten jest zależny od dawki i czasu stosowania².

Jakie jest bezpieczne dzienne spożycie glicyryzyny (i kwasu glicyretynowego)?

Regulatorzy (m.in. Komisja Europejska) ustalili limit spożycia glicyryzyny na ≤ 100 mg/dobę. Przekroczenie tej wartości wiąże się ze wzrostem ryzyka pseudo-aldosteronizmu – nadciśnienia, hipokaliemii i obrzęków⁷.

Czy kwas glicyretynowy działa przeciwwirusowo?

W badaniach laboratoryjnych wykazuje aktywność wobec wirusa opryszczki (HSV), wirusa zapalenia wątroby C (HCV) i wirusa Epsteina-Barr (EBV) – hamuje replikację wirusów na wczesnych etapach ich cyklu życiowego i indukuje odpowiedź interferonu typu I⁵¹⁶. Są to jednak głównie dane z badań in vitro.

Czy kwas glicyretynowy ma działanie przeciwnowotworowe?

W badaniach laboratoryjnych i na zwierzętach wykazuje cytotoksyczność wobec komórek raka płuca, wątroby, prostaty i glejaka – indukuje apoptozę i hamuje angiogenezę²⁰. Nie ma jednak wystarczających danych z badań klinicznych u ludzi, by mówić o udowodnionym działaniu przeciwnowotworowym.

Kto nie powinien stosować preparatów z kwasem glicyretynowym lub lukrecją?

Szczególną ostrożność powinny zachować osoby z nadciśnieniem tętniczym, chorobami nerek lub wątroby, hipokaliemią oraz przyjmujące leki moczopędne, glikokortykosteroidy lub leki kardiologiczne. Kobiety w ciąży i karmiące piersią powinny skonsultować stosowanie z lekarzem².

Co to jest pseudo-aldosteronizm i jak go rozpoznać?

To zespół objawów naśladujących nadmiar aldosteronu, wywołany przez kortyzol aktywujący receptory mineralokortykoidowe. Objawia się obrzękami, podwyższonym ciśnieniem krwi, niskim stężeniem potasu we krwi (hipokaliemia) oraz zahamowaniem osi renina-angiotensyna-aldosteron². Przy podejrzeniu tych objawów należy odstawić preparat i skonsultować się z lekarzem.

Czy kwas glicyretynowy może wchodzić w interakcje z lekami?

Tak. Ze względu na efekt mineralokortykoidowy może osłabiać działanie leków hipotensyjnych i moczopędnych oraz nasilać utratę potasu przy jednoczesnym stosowaniu diuretyków pętlowych. W badaniach na zwierzętach wykazano też, że glicyryzyna przyspiesza metabolizm tryptolidyny poprzez indukcję CYP3A²¹.

Jak kwas glicyretynowy jest wchłaniany i wydalany z organizmu?

Po doustnym spożyciu glicyryzyny bakterie jelitowe przekształcają ją w kwas glicyretynowy (enoksolon), który wchłania się z jelit. W wątrobie ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym i jest wydalany głównie z żółcią – wydalanie nerkowe wynosi jedynie 0,31–0,67%¹. Biodostępność doustna jest ograniczona.

Czy kwas glicyretynowy jest stosowany zewnętrznie na skórę?

Tak – dzięki hamowaniu 11β-HSD2 i lokalnemu zwiększeniu stężenia kortyzolu wykazuje działanie przeciwzapalne na skórze, co czyni go składnikiem preparatów stosowanych w egzemie i łuszczycy³. Stosowanie zewnętrzne niesie znacznie mniejsze ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych niż przyjmowanie doustne.

Czym różni się 18α- od 18β-kwasu glicyretynowego?

Są to dwa epimery (izomery przestrzenne) różniące się konfiguracją przy węglu C-18. Forma 18β (enoksolon) jest aktywnym metabolitem glicyryzyny i wykazuje silniejsze hamowanie enzymu glyoxalazy 1 (Ki = 0,29 µM)²². Obie formy wykazują zbliżone właściwości biologiczne, ale 18β jest częściej stosowaną i lepiej przebadaną postacią.

Lukrecja w medycynie – tysiące lat historii

Korzeń lukrecji (Glycyrrhiza glabra) należy do najdłużej stosowanych surowców leczniczych w historii ludzkości. Był używany w starożytnym Egipcie, Chinach i Indiach jako środek na kaszel, choroby żołądka i stany zapalne. Współczesna nauka potwierdziła, że za większość tych efektów odpowiada właśnie glicyryzyna i jej metabolit – kwas glicyretynowy⁸. Dziś preparaty dożylne na bazie kompleksu kwasu glicyretynowego są zarejestrowane jako leki hepatoprotekcyjne w Japonii, Chinach, Korei i kilku innych krajach azjatyckich¹⁵.

Kwas glicyretynowy a malaria – nieoczekiwany kierunek badań

Glicyryzyna i kwas glicyretynowy od dawna stosowane są w tradycyjnej medycynie do leczenia malarii. Badania naukowe zidentyfikowały trzy mechanizmy aktywności przeciwzimniczej: dezorganizację cholesterolowych domen lipidowych błon komórkowych pasożyta (Plasmodium falciparum), wiązanie z białkiem HMGB1 pasożyta oraz hamowanie enzymu glyoxalazy 1 (18β-GA, Ki = 0,29 µM)²²²³. Są to wyniki badań laboratoryjnych – ich przekładanie na skuteczność kliniczną wymaga dalszych badań.

Kwas glicyretynowy jako nośnik leków przeciwnowotworowych

Jednym z aktywnie rozwijanych kierunków badań jest wykorzystanie kwasu glicyretynowego i glicyryzyny jako nośników w systemach dostarczania leków przeciwnowotworowych. Glicyryzyna wykazuje zdolność do tworzenia kompleksów z cząsteczkami leków, poprawia ich wchłanianie, zmniejsza toksyczność dla zdrowych tkanek i może pokonywać mechanizmy oporności wielolekowej (MDR)²⁴. Badania wskazują, że połączenie glicyryzyny z lekami pierwszego rzutu daje lepsze efekty terapeutyczne niż same leki – na razie głównie w modelach przedklinicznych²⁴.