Ganireliks – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg ganireliksu w 0,5 ml roztworze wodnym. Substancja czynna ganireliks ( Ganirelix) (INN) jest syntetycznym dekapeptydem o silnym antagonistycznym działaniu w stosunku do naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę (ang. GnRH, gonadotrophin releasing hormone ). Aminokwasy w pozycjach 1, 2, 3, 6, 8 i 10 naturalnego dekapeptydu GnRH zostały podstawione, co dało w wyniku cząsteczkę [N-Ac-D-Nal(2) 1 , D-pClPhe 2 , D-Pal(3) 3 , D-hArg(Et2) 6 , L-hArg(Et2) 8 , D-Ala 10 ]-GnRH, o masie cząsteczkowej 1570,4. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na wstrzyknięcie i uznawany jest za wolny od sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór wodny klarowny i bezbarwny.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Orgalutran jest wskazany do stosowania w zapobieganiu przedwczesnemu wzrostowi stężenia hormonu luteinizującego (ang. LH, luteinising hormone ) u kobiet poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników (ang. COH, controlled ovarian hyperstimulation ) w programach wspomaganego rozrodu (ang. ART, assisted reproduction techniques ). W badaniach klinicznych Orgalutran stosowano wraz z rekombinowaną ludzką folikulotropiną (ang. FSH, follicle stimulating hormone ) lub koryfolitropiną alfa, długotrwałym stymulantem pęcherzyka jajnikowego.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Orgalutran powinien być przepisywany jedynie przez specjalistę, mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń płodności. Dawkowanie Orgalutran stosowany jest w zapobieganiu przedwczesnemu wzrostowi stężenia LH u kobiet poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników (COH). Kontrolowaną hiperstymulację jajników przy pomocy FSH lub koryfolitropiny alfa można rozpocząć w 2 lub 3 dniu miesiączki. Orgalutran (0,25 mg) powinien być wstrzykiwany podskórnie raz na dobę, począwszy od 5 lub 6 dnia podawania FSH lub od 5 lub 6 dnia w trakcie podawania koryfolitropiny alfa. Dzień rozpoczęcia podawania produktu Orgalutran zależy od uzyskanej reakcji jajników tj. liczby i wymiarów rosnących pęcherzyków jajnikowych i/lub stężenia krążącego estradiolu. Rozpoczęcie podawania produktu Orgalutran można opóźnić w przypadku braku wzrostu pęcherzyka jajnikowego, chociaż opierając się na doświadczeniu klinicznym wskazane jest rozpoczynanie podawania produktu Orgalutran 5 lub 6 dnia stymulacji.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Orgalutran oraz FSH należy podawać w przybliżeniu w tym samym czasie. Produktów nie należy jednakże mieszać oraz należy stosować inne miejsca wstrzyknięć. Dostosowanie dawki FSH powinno raczej opierać się na liczbie i wymiarach wzrastających pęcherzyków niż na stężeniu estradiolu (patrz punkt 5.1). Należy utrzymywać codzienne podawanie produktu Orgalutran aż do dnia, w którym pęcherzyki będą miały odpowiednie wymiary. Ostateczne dojrzewanie pęcherzyków można uzyskać poprzez podanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (ang. hCG, human chorionic gonadotropin ). Termin ostatniego wstrzyknięcia Ze względu na okres półtrwania ganireliksu, czas pomiędzy dwoma wstrzyknięciami produktu Orgalutran, jak również czas pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem produktu Orgalutran a wstrzyknięciem hCG nie powinien przekraczać 30 godzin, ponieważ w przeciwnym wypadku może dojść do przedwczesnego wyrzutu LH.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Dawkowanie

W związku z tym podczas wykonywania wstrzykiwań produktu Orgalutran rano, leczenie tym produktem należy kontynuować przez cały czas podawania gonadotropiny, włączając dzień wyzwalania owulacji. W przypadku wykonywania wstrzykiwań produktu Orgalutran po południu, ostatnią dawkę produktu należy podać po południu w dniu poprzedzającym dzień wyzwalania owulacji. Orgalutran jest bezpieczny i skuteczny u kobiet poddawanych wielokrotnym cyklom terapeutycznym. Nie badano potrzeby wspomagania fazy lutealnej w cyklach, w których stosuje się Orgalutran. W badaniach klinicznych stosowano wspomaganie fazy lutealnej zgodnie z praktycznym doświadczeniem ośrodka biorącego udział w badaniu lub zgodnie z protokołem klinicznym. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Brak doświadczenia ze stosowaniem produktu Orgalutran u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wykluczono ich z badań klinicznych.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Dawkowanie

W związku z tym, stosowanie produktu Orgalutran jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia ze stosowaniem produktu Orgalutran u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ wykluczono ich z badań klinicznych. W związku z tym, stosowanie produktu Orgalutran jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu Orgalutran u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania Orgalutran należy podawać podskórnie, najlepiej w udo. Należy zmieniać miejsce podskórnego podawania produktu, aby uniknąć zaniku tkanki tłuszczowej. Podskórne wstrzyknięcie produktu Orgalutran może wykonywać sama pacjentka lub jej partner, pod warunkiem uzyskania odpowiednich instrukcji od lekarza i dostępu do fachowej porady. W ampułko-strzykawce może być widoczny pęcherzyk(i) powietrza.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Tak może się zdarzyć, a usuwanie pęcherzyka(ów) powietrza nie jest konieczne.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Nadwrażliwość na hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH) lub na jakikolwiek analog GnRH. – Umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek lub wątroby. – Ciąża lub okres karmienia piersią.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcja nadwrażliwości Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku kobiet z objawami podmiotowymi i przedmiotowmi czynnych stanów alergicznych. W okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu Orgalutran zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości (zarówno uogólnione, jak i miejscowe) już po podaniu pierwszej dawki. Zdarzenia te obejmowały anafilaksję (w tym wstrząs anafilaktyczny), obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę (patrz punkt 4.8). Jeżeli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy przerwać podawanie produktu Orgalutran i zastosować odpowiednie leczenie. Z braku doświadczenia klinicznego leczenie produktem Orgalutran nie jest zalecane u kobiet z ciężkimi stanami alergicznymi. Uczulenie na lateks Osłona igły zawiera suchą, naturalną gumę/lateks, która ma styczność z igłą i może wywoływać reakcje alergiczne (patrz punkt 6.5). Zespół hiperstymulacji jajników (ang.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

OHSS, ovarian hyperstimulation syndrome ) Zespół hiperstymulacji jajników (OHSS) może wystąpić podczas lub po stymulacji jajników. Należy traktować go jako naturalnie występujące zagrożenie związane ze stymulacją gonadotropinową. Zespół hiperstymulacji jajników należy leczyć objawowo, np. pozostaniem w łóżku, dożylną infuzją roztworów elektrolitowych lub koloidów oraz heparyną. Ciąża pozamaciczna Ryzyko ciąży pozamacicznej może wzrosnąć u kobiet niepłodnych leczonych metodami wspomaganego rozrodu, a zwłaszcza IVF (ang. IVF, in vitro fertilisation ), gdyż występują u nich często nieprawidłowości budowy jajowodów. W związku z tym ważne jest wczesne wykrycie ciąży wewnątrzmacicznej w badaniu ultrasonograficznym. Wrodzone wady rozwojowe Po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu (ART) częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych może być większa niż po naturalnym zapłodnieniu. Ma to prawdopodobnie związek z różnymi cechami rodziców (np.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

wiek matki, parametry nasienia) i zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciąży mnogiej. W badaniach klinicznych, w których przebadano więcej niż 1000 noworodków stwierdzono, że częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych u dzieci urodzonych w wyniku kontrolowanej hiperstymulacji jajników po zastosowaniu produktu Orgalutran jest porównywalna do częstości występowania tych wad raportowanych po zastosowaniu kontrolowanej hiperstymulacji jajników z użyciem agonisty GnRH. Kobiety o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 90 kg Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Orgalutran u kobiet o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 90 kg (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na wstrzyknięcie i uznawany jest za wolny od sodu.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia interakcji produktu Orgalutran z innymi powszechnie stosowanymi lekami, również z produktami leczniczymi o działaniu uwalniającym histaminę.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ganireliksu u kobiet w okresie ciąży. U zwierząt, zastosowanie ganireliksu w czasie implantacji spowodowało resorpcję płodów (patrz punkt 5.3). Znaczenie tych danych w przypadku ludzi nie jest znane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ganireliks przenika do mleka ludzkiego. Stosowanie produktu Orgalutran jest przeciwwskazane w okresie ciąży i podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ganireliks stosuje się u kobiet poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników w programach wspomaganego rozrodu. Ganireliks stosuje się, w zapobieganiu przedwczesnemu wzrostowi stężenia LH, który mógłby pojawić się u tych kobiet podczas stymulacji jajników. W celu uzyskania informacji dotyczących dawkowania i sposobu podawania, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Tabela poniżej przedstawia wszystkie działania niepożądane występujące u kobiet przyjmujących Orgalutran w badaniach klinicznych z użyciem recFSH do stymulacji jajników. Oczekuje się, że działania niepożądane produktu Orgalutran z użyciem koryfolitropiny alfa do stymulacji jajników będą podobne. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania; bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). Częstość występowania reakcji nadwrażliwości (bardzo rzadko < 1/10 000) określono na podstawie danych otrzymanych po wprowadzeniu produktu na rynek.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	bardzo rzadko	reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, obrzęk twarzy, duszność, anafilaksja (w tym wstrząs anafilaktyczny), obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka)1 nasilenie istniejącego uprzedniowyprysku skórnego2
Zaburzenia układu nerwowego	niezbyt często	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	niezbyt często	nudności
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo częto	miejscowa reakcja skórna w miejscu wstrzyknięcia (głównie zaczerwienienie,z obrzękiem lub bez)3
niezbyt często	złe samopoczucie

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

1 Przypadki były zgłaszane przez pacjentki otrzymujące Orgalutran już po podaniu pierwszej dawki. 2. Zgłoszono u jednej pacjentki, która otrzymała pierwszą dawkę produktu Orgalutran. 3. W badaniach klinicznych, w godzinę po wykonaniu wstrzyknięcia, częstość występowania przynajmniej jednego umiarkowanego lub ciężkiego podrażnienia skóry w cyklu leczniczym, jak zgłaszały pacjentki, wynosiła 12% wśród pacjentek otrzymujących produkt Orgalutran i 25% wśród pacjentek leczonych podskórnie agonistą GnRH. Reakcje miejscowe zazwyczaj zanikają w ciągu 4 godzin po podaniu. Opis wybranych działań niepożądanych Inne zgłaszane działania niepożądane związane są z kontrolowaną hiperstymulacją jajników w programach wspomaganego rozrodu (ART), szczególnie ból i napięcie w obrębie miednicy, zespół hiperstymulacji jajników (patrz punkt 4.4), ciąża pozamaciczna i poronienie.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie u ludzi może spowodować przedłużone działanie produktu. Brak danych dotyczących ostrej toksyczności produktu u ludzi. Badania kliniczne z zastosowaniem podskórnego podawania produktu Orgalutran w dawkach pojedynczych do 12 mg nie wykazały układowych działań niepożądanych. W badaniach ostrej toksyczności u szczurów i małp po dożylnym podaniu ganireliksu w dawce odpowiednio powyżej 1 i 3 mg/kg obserwowano jedynie objawy nieswoiste, takie jak obniżenie ciśnienia krwi i bradykardię. W przypadku przedawkowania, należy (czasowo) przerwać leczenie.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony podwzgórza i przysadki oraz ich analogi, antagoniści hormonu uwalniającego gonadotropinę, kod ATC: H01CC01. Mechanizm działania Orgalutran jest antagonistą GnRH, modulującym oś podwzgórze–przysadka–jajnik poprzez konkurencyjne wiązanie z receptorami GnRH przysadki mózgowej. W wyniku tego wiązania następuje szybka, głęboka i odwracalna supresja endogennych gonadotropin, bez pierwotnej stymulacji, jak w przypadku stosowania agonistów GnRH. Po wielokrotnym zastosowaniu dawek 0,25 mg produktu Orgalutran ochotniczkom, stężenia LH, FSH i E 2 w surowicy były obniżone maksymalnie odpowiednio o 74%, 32% i 25% po 4, 16 i 16 godzinach po podaniu wstrzyknięcia. Stężenia hormonów w surowicy powróciły do wartości sprzed leczenia w ciągu dwóch dni po wykonaniu ostatniego wstrzyknięcia. Działanie farmakodynamiczne U pacjentek poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników czas leczenia produktem Orgalutran wynosił średnio 5 dni.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas leczenia produktem Orgalutran przeciętne występowanie wzrostu stężenia LH (> 10 j.m./l) ze współwystępującym wzrostem stężenia progesteronu (> 1 ng/ml) wynosiło 0,3 – 1,2% w porównaniu z 0,8% podczas leczenia agonistą GnRH. U kobiet z większą masą ciała (> 80 kg) występowała tendencja częstszego wzrostu stężenia LH i progesteronu, ale nie obserwowano wpływu tego zjawiska na wynik kliniczny. Jednakże nie można wykluczyć takiego wpływu ze względu na niewielką liczbę pacjentek leczonych do tej pory. W przypadku silnej odpowiedzi na leczenie ze strony jajników, na skutek wysokiej ekspozycji na hormony gonadotropowe we wczesnej fazie folikularnej bądź na skutek silnej reaktywności jajników, przedwczesny wzrost stężenia LH może wystąpić wcześniej niż 6. dnia stymulacji. Rozpoczęcie leczenia produktem Orgalutran 5. dnia może zapobiegać przedwczesnemu wzrostowi stężenia LH bez niekorzystnego wpływu na wynik kliniczny.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W kontrolowanych badaniach produktu Orgalutran z FSH zastosowano jako porównawczy długi protokół podawania agonisty GnRH. W wyniku leczenia z zastosowaniem produktu Orgalutran uzyskano szybszy wzrost pęcherzyków w czasie pierwszych dni stymulacji. Jednak ostateczna pula dojrzałych pęcherzyków była nieco mniejsza i uzyskana przy przeciętnie mniejszych stężeniach estradiolu. Ta różnica w przebiegu wzrastania pęcherzyków sprawia, że dobór dawki FSH powinien być oparty na liczbie i rozmiarze wzrastających pęcherzyków, a nie na stężeniu obwodowego estradiolu. Nie prowadzono podobnych badań porównawczych koryfolitropiny alfa z użyciem antagonisty GnRH ani badań długiego protokołu podawania agonisty.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne po wielokrotnym podskórnym stosowaniu produktu Orgalutran (wstrzyknięcia raz na dobę) były podobne do parametrów obserwowanych po zastosowaniu pojedynczej dawki podskórnej. Po wielokrotnym dawkowaniu 0,25 mg na dobę, stan stacjonarny w surowicy, wynoszący około 0,6 ng/ml, osiągnięto w ciągu 2 do 3 dni. Analiza farmakokinetyczna wskazuje na odwrotną zależność pomiędzy masą ciała i stężeniem produktu Orgalutran w surowicy. Wchłanianie Po podskórnym podaniu dawki pojedynczej wynoszącej 0,25 mg, stężenie ganireliksu w surowicy zwiększa się gwałtownie i osiąga maksymalną wartość (C max ), wynoszącą około 15 ng/ml, w ciągu 1 do 2 godzin (t max ). Biodostępność produktu Orgalutran po podaniu podskórnym wynosi około 91%. Metabolizm Głównym związkiem krążącym w osoczu jest ganireliks. Ganireliks jest również głównym związkiem znajdowanym w moczu. W kale znajdują się tylko jego metabolity.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jego metabolitami są niewielkie fragmenty peptydowe, wytworzone na drodze hydrolizy enzymatycznej substancji ganireliks w miejscach docelowych. Profil metaboliczny produktu Orgalutran u ludzi jest podobny do profilu obserwowanego u zwierząt. Eliminiacja Okres półtrwania (t 1/2 ) wynosi około 13 godzin, a klirens około 2,4 l/h. Wydalanie zachodzi przede wszystkim z kałem (około 75%) i moczem (około 22%).

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania wpływu na reprodukcję prowadzone z ganireliksem podawanym podskórnie w dawkach od 0,1 do 10  g/kg/dobę szczurom oraz w dawkach od 0,1 do 50  g/kg/dobę królikom wykazały nasiloną resorpcję płodów w grupach otrzymujących największe dawki produktu. Nie obserwowano działania teratogennego.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy; Mannitol; Woda do wstrzykiwań. Odpowiednią wartość pH uzyskano za pomocą wodorotlenku sodu i kwasu octowego. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jednorazowe, ampułko-strzykawki (silikonowane szkło typu I), zawierające 0,5 ml jałowego, gotowego do zastosowania roztworu, zamknięte korkiem gumowym, który nie zawiera lateksu. Każda ampułko-strzykawka ma igłę zamkniętą w osłonie z suchej, naturalnej gumy/lateksu, która ma styczność z igłą (patrz punkt 4.4). Produkt jest dostarczany w pudełkach kartonowych zawierających 1 lub 5 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Orgalutran, roztwór do wstrzykiwań, 0,25 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy sprawdzić ampułko-strzykawkę przed zastosowaniem. Należy wyłącznie stosować ampułko- strzykawki zawierające klarowny roztwór bez cząstek stałych z nieuszkodzonego opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ganirelix Gedeon Richter 0,25 mg/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg ganireliksu w 0,5 ml roztworze wodnym. Substancja czynna ganireliks ganirelix (INN) jest syntetycznym dekapeptydem o silnym antagonistycznym działaniu w stosunku do naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę (ang. GnRH, gonadotrophin releasing hormone). Aminokwasy w pozycjach 1, 2, 3, 6, 8 i 10 naturalnego dekapeptydu GnRH zostały podstawione, co dało w wyniku cząsteczkę [N-Ac-D- Nal(2) 1 , D-pClPhe 2 , D-Pal(3) 3 , D-hArg(Et2) 6 , L-hArg(Et2) 8 , D-Ala 10 ]-GnRH, o masie cząsteczkowej 1570,4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcia). Roztwór klarowny i bezbarwny o pH 4,8–5,2 i osmolalności 260-300 mOsm/kg.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ganirelix Gedeon Richter jest wskazany do stosowania w zapobieganiu przedwczesnemu wzrostowi stężenia hormonu luteinizującego (ang. LH, luteinising hormone ) u kobiet poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników (ang. COH, controlled ovarian hyperstimulation ) w programach wspomaganego rozrodu (ang. ART, assisted reproduction techniques ). W badaniach klinicznych ganireliks stosowano wraz z rekombinowaną ludzką folikulotropiną (ang. FSH, follicle stimulating hormone ) lub koryfolitropiną alfa, długotrwałym stymulantem pęcherzyka jajnikowego.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ganirelix Gedeon Richter powinien być przepisywany jedynie przez specjalistę, mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń płodności. Dawkowanie Ganireliks stosowany jest w zapobieganiu przedwczesnemu wzrostowi stężenia LH u kobiet poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników (COH). Kontrolowaną hiperstymulację jajników przy pomocy FSH lub koryfolitropiny alfa można rozpocząć w 2 lub 3 dniu miesiączki. Ganirelix Gedeon Richter (0,25 mg) powinien być wstrzykiwany podskórnie raz na dobę, począwszy od 5 lub 6 dnia podawania FSH lub od 5 lub 6 dnia w trakcie podawania koryfolitropiny alfa. Dzień rozpoczęcia podawania ganireliksu zależy od uzyskanej reakcji jajników tj. liczby i wymiarów rosnących pęcherzyków jajnikowych i/lub stężenia krążącego estradiolu.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Rozpoczęcie podawania ganireliksu można opóźnić w przypadku braku wzrostu pęcherzyka jajnikowego, chociaż opierając się na doświadczeniu klinicznym wskazane jest rozpoczynanie podawania produktu Ganirelix Gedeon Richter 5 lub 6 dnia stymulacji. Ganireliks oraz FSH należy podawać w przybliżeniu w tym samym czasie. Produktów nie należy jednakże mieszać oraz należy stosować inne miejsca wstrzyknięć. Dostosowanie dawki FSH powinno raczej opierać się na liczbie i wymiarach wzrastających pęcherzyków niż na stężeniu krążącego estradiolu (patrz punkt 5.1). Należy utrzymywać codzienne podawanie ganireliksu aż do dnia, w którym pęcherzyki będą miały odpowiednie wymiary. Ostateczne dojrzewanie pęcherzyków można uzyskać poprzez podanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (ang. hCG, human chorionic gonadotropin ).

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Termin ostatniego wstrzyknięcia Ze względu na okres półtrwania ganireliksu, czas pomiędzy dwoma wstrzyknięciami ganireliksu, jak również czas pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem ganireliksu a wstrzyknięciem hCG nie powinien przekraczać 30 godzin, ponieważ w przeciwnym wypadku może dojść do przedwczesnego wyrzutu LH. W związku z tym podczas wykonywania wstrzykiwań ganireliksu rano, leczenie ganireliksem należy kontynuować przez cały czas podawania gonadotropiny, włączając dzień wyzwalania owulacji. W przypadku wykonywania wstrzykiwań ganireliksu po południu, ostatnią dawkę ganireliksu należy podać po południu w dniu poprzedzającym dzień wyzwalania owulacji. Ganireliks jest bezpieczny i skuteczny u kobiet poddawanych wielokrotnym cyklom terapeutycznym. Nie badano potrzeby wspomagania fazy lutealnej w cyklach, w których stosuje się ganireliks.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Dawkowanie

W badaniach klinicznych stosowano wspomaganie fazy lutealnej zgodnie z praktycznym doświadczeniem ośrodków biorących udział w badaniu lub zgodnie z protokołem klinicznym. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Brak doświadczenia ze stosowaniem ganireliksu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wykluczono ich z badań klinicznych. W związku z tym, stosowanie ganireliksu jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia ze stosowaniem ganireliksu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ wykluczono ich z badań klinicznych. W związku z tym, stosowanie ganireliksu jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu Ganirelix Gedeon Richter u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Sposób podawania Ganirelix Gedeon Richter należy podawać podskórnie, najlepiej w udo. Należy zmieniać miejsce podskórnego podawania produktu, aby uniknąć zaniku tkanki tłuszczowej. Podskórne wstrzyknięcie produktu Ganirelix Gedeon Richter może wykonywać sama pacjentka lub jej partner, pod warunkiem uzyskania odpowiednich instrukcji od lekarza i dostępu do fachowej porady. Instrukcje dotyczące produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 oraz instrukcja użycia zamieszczona na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Nadwrażliwość na hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH) lub na jakikolwiek analog GnRH. – Umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek lub wątroby. – Ciąża lub okres karmienia piersią.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcja nadwrażliwości Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku kobiet z objawami podmiotowymi i przedmiotowmi czynnych stanów alergicznych. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości podczas stosowania ganireliksu (zarówno uogólnione, jak i miejscowe) już po podaniu pierwszej dawki. Zdarzenia te obejmowały anafilaksję (w tym wstrząs anafilaktyczny), obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę (patrz punkt 4.8). Jeżeli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy przerwać podawanie ganireliksu i zastosować odpowiednie leczenie. Z braku doświadczenia klinicznego leczenie ganireliksem nie jest zalecane u kobiet z ciężkimi stanami alergicznymi. Zespół hiperstymulacji jajników (ang. OHSS, ovarian hyperstimulation syndrome ) Zespół hiperstymulacji jajników (OHSS) może wystąpić podczas lub po stymulacji jajników.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy traktować go jako naturalnie występujące zagrożenie związane ze stymulacją gonadotropinową. Zespół hiperstymulacji jajników należy leczyć objawowo, np. pozostaniem w łóżku, dożylną infuzją roztworów elektrolitowych lub koloidów oraz heparyną. Ciąża pozamaciczna Ryzyko ciąży pozamacicznej może wzrosnąć u kobiet niepłodnych leczonych metodami wspomaganego rozrodu, a zwłaszcza IVF (ang. IVF, in vitro fertilisation ), gdyż występują u nich często nieprawidłowości budowy jajowodów. W związku z tym ważne jest wczesne wykrycie ciąży wewnątrzmacicznej w badaniu ultrasonograficznym. Wrodzone wady rozwojowe Po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu (ART) częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych może być większa niż po naturalnym zapłodnieniu. Ma to prawdopodobnie związek z różnymi cechami rodziców (np. wiek matki, parametry nasienia) i zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciąży mnogiej.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych, w których przebadano więcej niż 1000 noworodków stwierdzono, że częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych u dzieci urodzonych w wyniku kontrolowanej hiperstymulacji jajników po zastosowaniu ganireliksu jest porównywalna do częstości występowania tych wad raportowanych po zastosowaniu kontrolowanej hiperstymulacji jajników z użyciem agonisty GnRH. Kobiety o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 90 kg Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Ganirelix Gedeon Richter u kobiet o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 90 kg (patrz punkty 5.1 i 5.2). Substancja pomocnicza Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na wstrzyknięcie i uznawany jest za wolny od sodu.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia interakcji produktu Ganirelix Gedeon Richter z innymi powszechnie stosowanymi lekami, również z produktami leczniczymi o działaniu uwalniającym histaminę.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ganireliksu u kobiet w okresie ciąży. U zwierząt, zastosowanie ganireliksu w czasie implantacji spowodowało resorpcję płodów (patrz punkt 5.3). Znaczenie tych danych w przypadku ludzi nie jest znane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ganireliks przenika do mleka ludzkiego. Stosowanie produktu Ganirelix Gedeon Richter jest przeciwwskazane w okresie ciąży i podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ganireliks stosuje się u kobiet poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników w programach wspomaganego rozrodu. Ganireliks stosuje się, w zapobieganiu przedwczesnemu wzrostowi stężenia LH, który mógłby pojawić się u tych kobiet podczas stymulacji jajników. W celu uzyskania informacji dotyczących dawkowania i sposobu podawania, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Tabela poniżej przedstawia wszystkie działania niepożądane występujące u kobiet przyjmujących ganireliks w badaniach klinicznych z użyciem recFSH do stymulacji jajników. Oczekuje się, że działania niepożądane ganireliksu z użyciem koryfolitropiny alfa do stymulacji jajników będą podobne. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania; bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). Częstość występowania reakcji nadwrażliwości (bardzo rzadko < 1/10 000) określono na podstawie danych otrzymanych po wprowadzeniu produktu na rynek.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	bardzo rzadko	reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, obrzęk twarzy, duszność, anafilaksja [w tym wstrząs anafilaktyczny], obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka)1nasilenie istniejącego uprzednio wyprysku skórnego2

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układunerwowego	niezbyt często	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	niezbyt często	nudności
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	miejscowa reakcja skórna w miejscu wstrzyknięcia (głównie zaczerwienienie, z obrzękiem lub bez)3
niezbyt często	złe samopoczucie

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

1. Przypadki były zgłaszane przez pacjentki otrzymujące ganireliks już po podaniu pierwszej dawki. 2. Zgłoszono u jednej pacjentki, która otrzymała pierwszą dawkę ganireliksu. 3. W badaniach klinicznych, w godzinę po wykonaniu wstrzyknięcia, częstość występowania przynajmniej jednego umiarkowanego lub ciężkiego podrażnienia skóry w cyklu leczniczym, jak zgłaszały pacjentki, wynosiła 12% wśród pacjentek otrzymujących ganireliks i 25% wśród pacjentek leczonych podskórnie agonistą GnRH. Reakcje miejscowe zazwyczaj zanikają w ciągu 4 godzin po podaniu. Opis wybranych działań niepożądanych Inne zgłaszane działania niepożądane związane są z kontrolowaną hiperstymulacją jajników w programach wspomaganego rozrodu (ART), szczególnie ból i napięcie w obrębie miednicy, zespół hiperstymulacji jajników (patrz punkt 4.4), ciąża pozamaciczna i poronienie.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie u ludzi może spowodować przedłużone działanie produktu. Brak danych dotyczących ostrej toksyczności produktu u ludzi. Badania kliniczne z zastosowaniem podskórnego podawania ganireliksu w dawkach pojedynczych do 12 mg nie wykazały układowych działań niepożądanych. W badaniach ostrej toksyczności u szczurów i małp po dożylnym podaniu ganireliksu w dawce odpowiednio powyżej 1 i 3 mg/kg obserwowano jedynie objawy nieswoiste, takie jak obniżenie ciśnienia krwi i bradykardię. W przypadku przedawkowania ganireliksu, należy (czasowo) przerwać leczenie.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony podwzgórza i przysadki oraz ich analogi, antagoniści hormonu uwalniającego gonadotropinę, kod ATC: H01CC01 Mechanizm działania Ganireliks jest antagonistą GnRH, modulującym oś podwzgórze–przysadka–jajnik poprzez konkurencyjne wiązanie z receptorami GnRH przysadki mózgowej. W wyniku tego wiązania następuje szybka, głęboka i odwracalna supresja endogennych gonadotropin, bez pierwotnej stymulacji, jak w przypadku stosowania agonistów GnRH. Po wielokrotnym zastosowaniu dawek 0,25 mg ganireliksu ochotniczkom, stężenia LH, FSH i E 2 w surowicy były obniżone maksymalnie odpowiednio o 74%, 32% i 25% po 4, 16 i 16 godzinach po podaniu wstrzyknięcia. Stężenia hormonów w surowicy powróciły do wartości sprzed leczenia w ciągu dwóch dni po wykonaniu ostatniego wstrzyknięcia. Działanie farmakodynamiczne U pacjentek poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników czas leczenia ganireliksem wynosił średnio 5 dni.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas leczenia ganireliksem przeciętne występowanie wzrostu stężenia LH (> 10 j.m./l) ze współwystępującym wzrostem stężenia progesteronu (> 1 ng/ml) wynosiło 0,3-1,2% w porównaniu z 0,8% podczas leczenia agonistą GnRH. U kobiet z większą masą ciała (> 80 kg) występowała tendencja częstszego wzrostu stężenia LH i progesteronu, ale nie obserwowano wpływu tego zjawiska na wynik kliniczny. Jednakże nie można wykluczyć takiego wpływu ze względu na niewielką liczbę pacjentek leczonych do tej pory. W przypadku silnej odpowiedzi na leczenie ze strony jajników, na skutek wysokiej ekspozycji na hormony gonadotropowe we wczesnej fazie folikularnej bądź na skutek silnej reaktywności jajników, przedwczesny wzrost stężenia LH może wystąpić wcześniej niż 6. dnia stymulacji. Rozpoczęcie leczenia ganireliksem 5. dnia może zapobiegać przedwczesnemu wzrostowi stężenia LH bez niekorzystnego wpływu na wynik kliniczny.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W kontrolowanych badaniach ganireliksu z FSH zastosowano jako porównawczy długi protokół podawania agonisty GnRH. W wyniku leczenia z zastosowaniem ganireliksu uzyskano szybszy wzrost pęcherzyków w czasie pierwszych dni stymulacji. Jednak ostateczna pula dojrzałych pęcherzyków była nieco mniejsza i uzyskana przy przeciętnie mniejszych stężeniach estradiolu. Ta różnica w przebiegu wzrastania pęcherzyków sprawia, że dobór dawki FSH powinien być oparty na liczbie i rozmiarze wzrastających pęcherzyków, a nie na stężeniu obwodowego estradiolu. Nie prowadzono podobnych badań porównawczych koryfolitropiny alfa z użyciem antagonisty GnRH ani badań długiego protokołu podawania agonisty.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne po wielokrotnym podskórnym stosowaniu ganireliksu (wstrzyknięcia raz na dobę) były podobne do parametrów obserwowanych po zastosowaniu pojedynczej dawki podskórnej. Po wielokrotnym dawkowaniu 0,25 mg na dobę, stan stacjonarny w surowicy, wynoszący około 0,6 ng/ml, osiągnięto w ciągu 2 do 3 dni. Analiza farmakokinetyczna wskazuje na odwrotną zależność pomiędzy masą ciała i stężeniem ganirelksu w surowicy. Wchłanianie Po podskórnym podaniu dawki pojedynczej wynoszącej 0,25 mg, stężenie ganireliksu w surowicy zwiększa się gwałtownie i osiąga maksymalną wartość (C max ), wynoszącą około 15 ng/ml, w ciągu 1 do 2 godzin (t max ). Biodostępność ganireliksu po podaniu podskórnym wynosi około 91%. Metabolizm Głównym związkiem krążącym w osoczu jest ganireliks. Ganireliks jest również głównym związkiem znajdowanym w moczu. W kale znajdują się tylko jego metabolity.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jego metabolitami są niewielkie fragmenty peptydowe, wytworzone na drodze hydrolizy enzymatycznej substancji ganireliks w miejscach docelowych. Profil metaboliczny ganireliksu u ludzi jest podobny do profilu obserwowanego u zwierząt. Eliminiacja Okres półtrwania (t 1/2 ) wynosi około 13 godzin, a klirens około 2,4 l/h. Wydalanie zachodzi przede wszystkim z kałem (około 75%) i moczem (około 22%).

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania wpływu na reprodukcję prowadzone z ganireliksem podawanym podskórnie w dawkach od 0,1 do 10 µg/kg/dobę szczurom oraz w dawkach od 0,1 do 50 µg/kg/dobę królikom wykazały nasiloną resorpcję płodów w grupach otrzymujących największe dawki produktu. Nie obserwowano działania teratogennego.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Mannitol (E 421) Woda do wstrzykiwań Wodorotlenek sodu (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy znajduje się w szklanej strzykawce z zamocowaną igłą ze stali nierdzewnej, zamkniętej ogranicznikiem tłoka i tłoka wprowadzanego do strzykawki. Igła iniekcyjna jest wyposażona w sztywną osłonę igły. Wielkość opakowań 1, 5 lub 6 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona tylko jednorazowego użycia. Do podania tego produktu leczniczego potrzebne są waciki nasączone alkoholem, gaziki i pojemnik na ostre przedmioty, ale nie są one dołączone do opakowania. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Należy sprawdzić strzykawkę przed zastosowaniem. Należy wyłącznie stosować strzykawki zawierające klarowny roztwór bez cząstek stałych, z nieuszkodzonego opakowania. Przed użyciem produktu leczniczego po raz pierwszy pacjent powinien uważnie przeczytać instrukcję użycia znajdującą się na końcu ulotki dołączonej do opakowania, gdzie znajduje się instrukcja podawania leku Ganirelix Gedeon Richter. W ampułko-strzykawce może być widoczny pęcherzyk(i) powietrza. Jest to normalne zjawisko i nie ma potrzeby usuwania pęcherzyka(ów) powietrza.

CHPL leku Ganirelix Gedeon Richter, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 0,25 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Zużyte strzykawki należy wyrzucić do pojemnika na ostre odpady.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cetrotide 0,25 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 0,25 mg cetroreliksu (w postaci octanu). Po rekonstytucji roztworu z użyciem dołączonego rozpuszczalnika każdy ml roztworu zawiera 0,25 mg cetroreliksu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Wygląd proszku: biały liofilizat. Wygląd rozpuszczalnika: przejrzysty i bezbarwny roztwór. pH sporządzonego roztworu wynosi 4,0-6,0.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie przedwczesnej owulacji u pacjentek poddanych kontrolowanej stymulacji jajników, po której następuje pobranie oocytów i zastosowanie technik wspomaganego rozrodu. W badaniach klinicznych Cetrotide był stosowany razem z ludzką gonadotropiną menopauzalną (ang. human menopausal gonadotropin, HMG), jednak doświadczenie z rekombinowanym hormonem folikulotropowym (ang. follicle-stimulating hormone, FSH), chociaż jest ograniczone, sugerowało podobną skuteczność.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cetrotide powinien być przepisywany wyłącznie przez specjalistę posiadającego doświadczenie w tej dziedzinie medycyny. Dawkowanie Pierwsze podanie produktu leczniczego Cetrotide powinno być wykonane pod nadzorem lekarza, w warunkach umożliwiających natychmiastowe leczenie możliwych reakcji alergicznych lub rzekomoalergicznych (w tym zagrażającej życiu anafilaksji). Kolejne wstrzyknięcia mogą być wykonane samodzielnie przez pacjentkę, pod warunkiem, że została poinformowana o objawach, które mogą wskazywać na nadwrażliwość, o skutkach tych objawów i konieczności uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej. Zawartość 1 fiolki (0,25 mg cetroreliksu) podaje się raz na dobę, w odstępach 24-godzinnych, rano lub wieczorem. Zaleca się, aby po pierwszym podaniu pacjentka przebywała pod opieką lekarską przez 30 minut, dla pewności, że po wstrzyknięciu nie występują żadne reakcje alergiczne lub rzekomoalergiczne.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Stosowanie produktu leczniczego Cetrotide u pacjentek w podeszłym wieku nie jest właściwe. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Cetrotide u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania Cetrotide jest przeznaczony do wstrzykiwania podskórnego w dolną część ściany jamy brzusznej. Możliwe jest zminimalizowanie reakcji w miejscu wstrzyknięcia poprzez zmianę miejsc wstrzyknięć opóźniającą ponowne wstrzyknięcie w tym samym miejscu i powolne wstrzykiwanie produktu leczniczego w celu ułatwienia stopniowego wchłaniania produktu leczniczego. Podanie poranne Leczenie produktem leczniczym Cetrotide należy rozpocząć piątego lub szóstego dnia stymulacji jajników (około 96 do 120 godzin po rozpoczęciu stymulacji jajników) gonadotropinami otrzymywanymi z moczu lub rekombinowanymi i kontynuować je przez czas leczenia gonadotropinami, włącznie z dniem indukcji owulacji.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Dawkowanie

Dzień rozpoczęcia podawania produktu leczniczego Cetrotide zależy od uzyskanej reakcji jajników tj. liczby i wymiarów rosnących pęcherzyków jajnikowych i/lub stężenia krążącego estradiolu. Rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Cetrotide można opóźnić w przypadku braku wzrostu pęcherzyka jajnikowego, chociaż opierając się na doświadczeniu klinicznym podawanie produktu leczniczego Cetrotide rozpoczyna się piątego lub szóstego dnia stymulacji. Podanie wieczorne Leczenie produktem leczniczym Cetrotide należy rozpocząć piątego dnia stymulacji jajników (około 96 do 108 godzin po rozpoczęciu stymulacji jajników) gonadotropinami otrzymywanymi z moczu lub gonadotropinami rekombinowanymi i kontynuować je przez czas leczenia gonadotropinami, aż do wieczoru w dniu poprzedzającym dzień indukcji owulacji. Dzień rozpoczęcia podawania produktu leczniczego Cetrotide zależy od uzyskanej reakcji jajników tj. liczby i wymiarów rosnących pęcherzyków jajnikowych i/lub stężenia krążącego estradiolu.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Dawkowanie

Rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Cetrotide można opóźnić w przypadku braku wzrostu pęcherzyka jajnikowego, chociaż opierając się na doświadczeniu klinicznym podawanie produktu leczniczego Cetrotide rozpoczyna się piątego lub szóstego dnia stymulacji. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nie stosować cetroreliksu w przypadkach wymienionych poniżej:  nadwrażliwość na substancję czynną lub jakiekolwiek strukturalne analogi hormonu uwalniającego gonadotropiny (ang. Gonadotropin-Releasing Hormone – GnRH), zewnątrzpochodne hormony peptydowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  w okresie ciąży i laktacji;  u pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stany alergiczne Zgłoszono przypadki reakcji alergicznych lub rzekomoalergicznych, w tym zagrażającej życiu anafilaksji, po podaniu pierwszej dawki (patrz punkt 4.8). Należy podjąć specjalne środki ostrożności u kobiet z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi czynnych stanów alergicznych lub z potwierdzoną w wywiadzie predyspozycją do alergii. Leczenie produktem Cetrotide nie jest wskazane u kobiet z ciężkim stanem alergicznym. Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS) Podczas lub po stymulacji jajników może wystąpić zespół nadmiernej stymulacji jajników. To zdarzenie musi być uznane za ryzyko związane z procedurą stymulacji gonadotropinami. OHSS należy leczyć objawowo, np. zlecając pacjentce odpoczynek, dożylne podanie elektrolitów lub koloidów i leczenie heparyną. Wspomaganie fazy lutealnej należy prowadzić zgodnie z praktyką stosowaną w danej placówce służby zdrowia.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Procedura powtarzanej stymulacji jajników Dotychczasowe doświadczenie w stosowaniu cetroreliksu podczas procedury powtarzanej stymulacji jajników jest ograniczone. Dlatego cetroreliks powinien być stosowany w powtarzanych cyklach jedynie po starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Wady wrodzone Częstość występowania wad wrodzonych po zastosowaniu technologii wspomaganego rozrodu (ang. assisted reproductive technologies, ART) z zastosowaniem lub bez zastosowania antagonistów GnRH może być nieznacznie większa niż po naturalnym zapłodnieniu, choć nie jest jasne, czy jest to związane z czynnikami nieodłącznie związanymi z bezpłodnością danej pary czy procedurami ART. Ograniczone dane z obserwacyjnych badań klinicznych u 316 noworodków kobiet otrzymujących cetroreliks w leczeniu bezpłodności sugerują, że cetroreliks nie zwiększa ryzyka wad wrodzonych u potomstwa.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenie czynności wątroby Cetroreliksu nie badano u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby i dlatego należy zachować ostrożność. Zaburzenie czynności nerek Cetroreliksu nie badano u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek i dlatego należy zachować ostrożność. Cetroreliks jest przeciwwskazany u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji cetroreliksu z innymi produktami leczniczymi. Badania in vitro wykazały, że interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez cytochrom P450, glukuronizowanymi lub sprzęganymi w inny sposób, są mało prawdopodobne. Jednakże nie można całkowicie wykluczyć możliwości wystąpienia interakcji z gonadotropinami lub produktami leczniczymi powodującymi uwalnianie histaminy u podatnych pacjentek.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża i karmienie piersią Produkt leczniczy Cetrotide nie jest przeznaczony do stosowania w okresie ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że cetroreliks wywiera zależny od dawki wpływ na płodność, reprodukcję i ciążę. Nie stwierdzono działania teratogennego po podaniu produktu leczniczego podczas wrażliwej fazy ciąży.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cetrotide nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takie jak rumień, obrzęk i świąd, które zazwyczaj są przemijające i łagodne. W badaniach klinicznych działania te były obserwowane z częstością 9,4% po wielokrotnych wstrzyknięciach produktu leczniczego Cetrotide 0,25 mg. Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany OHSS (stopień I lub II wg WHO) i należy go rozpatrywać jako ryzyko związane z procesem stymulacji. Natomiast ciężki OHSS występuje niezbyt często. Niezbyt często zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym reakcje rzekomoalergiczne lub anafilaktoidalne. Wykaz działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane są sklasyfikowane według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: ogólnoustrojowe reakcje alergiczne lub rzekomoalergiczne, w tym zagrażająca życiu anafilaksja. Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: mdłości. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: łagodny lub umiarkowany OHSS (stopień I lub II wg WHO), którego ryzyko jest związane z procesem stymulacji (patrz punkt 4.4). Niezbyt często: ciężki OHSS (stopień III wg WHO). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. rumień, obrzęk i świąd). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie u ludzi może spowodować wydłużenie czasu działania leku, ale jest mało prawdopodobne, aby wywołało ostre zatrucie. W badaniach ostrej toksyczności na gryzoniach, obserwowano niespecyficzne objawy zatrucia po dootrzewnowym podaniu cetroreliksu w dawkach 200 razy większych od skutecznej dawki farmakologicznej po podaniu podskórnym.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hamujące uwalnianie gonadotropin, kod ATC: H01CC02. Mechanizm działania Cetroreliks jest antagonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone releasing hormone, LHRH). LHRH wiąże się z receptorami błonowymi komórek przysadki mózgowej. Cetroreliks konkuruje z endogennym LHRH o wiązanie z tymi receptorami. W wyniku takiego sposobu działania lek kontroluje wydzielanie gonadotropin (LH i FSH). Cetroreliks hamuje wydzielanie LH i FSH przez przysadkę mózgową w sposób zależny od dawki. Początek hamowania występuje natychmiast i utrzymuje się podczas kontynuowania leczenia, bez początkowego efektu stymulacji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cetroreliks opóźnia wyrzut LH u kobiet, a w konsekwencji owulację. U pacjentek poddanych stymulacji jajników czas działania cetroreliksu jest zależny od dawki.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Powtarzane wstrzyknięcia cetroreliksu w dawce 0,25 mg co 24 godziny będą podtrzymywały działanie cetroreliksu. Zarówno u zwierząt jak i u ludzi antagonistyczne działanie cetroreliksu było w pełni odwracalne po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Całkowita biodostępność cetroreliksu po podaniu podskórnym wynosi około 85%. Dystrybucja Objętość dystrybucji (V d ) wynosi 1,1 l/kg mc. Eliminacja Klirens osoczowy i nerkowy wynosi odpowiednio 1,2 ml/min/kg mc. i 0,1 ml/min/kg mc. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji po podaniu dożylnym i podskórnym wynosi odpowiednio około 12 godzin i 30 godzin, wskazując na absorpcję w miejscu podania. Liniowość Cetroreliks podawany podskórnie w pojedynczych dawkach (0,25 mg do 3 mg) oraz podawany codziennie przez ponad 14 dni wykazuje kinetykę liniową.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach ostrej, podostrej i przewlekłej toksyczności na szczurach i psach nie obserwowano toksyczności dotyczącej narządów docelowych po podaniu podskórnym cetroreliksu. W badaniach na psach po podaniu dożylnym, dotętniczym i okołożylnym cetroreliksu w dawkach znacznie większych niż dawki stosowane w warunkach klinicznych u ludzi, nie stwierdzono objawów miejscowego podrażnienia związanego z podawaniem produktu leczniczego ani też niezgodności. Cetroreliks nie wykazywał działania mutagennego ani działania uszkadzającego w testach mutacji genowych i chromosomalnych.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek mannitol Rozpuszczalnik woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 2 lata Po rekonstytucji: użyć natychmiast 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać ani nie umieszczać w pobliżu zamrażalnika lub elementu chłodzącego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nieotwarty produkt leczniczy można przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30°C) przez okres do trzech miesięcy. Przed wstrzyknięciem niniejszy produkt leczniczy musi osiągnąć temperaturę pokojową. Należy wyjąć go z lodówki około 30 minut przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek Fiolki 2 ml (szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa) i kapslem aluminiowym typu flip-off.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

1 fiolka zawiera 0,25 mg cetroreliksu. Rozpuszczalnik Ampułko-strzykawka (szkło typu I) z tłoczkiem (silikonowana guma bromobutylowa) i nasadką ochronną (guma polipropylenowa i styrenowo-butadienowa). 1 ampułko-strzykawka zawiera 1 ml wody do wstrzykiwań. Wielkość opakowań 1 fiolka i 1 ampułko-strzykawka lub 7 fiolek i 7 ampułko-strzykawek. Dodatkowo do każdej fiolki dołączone są: 1 igła iniekcyjna (rozmiar 20) 1 igła iniekcyjna do wstrzykiwań podskórnych (rozmiar 27) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed wstrzyknięciem niniejszy produkt leczniczy musi osiągnąć temperaturę pokojową. Należy wyjąć go z lodówki około 30 minut przed użyciem. Produkt leczniczy Cetrotide należy rozpuszczać wyłącznie w rozpuszczalniku dołączonym do opakowania. Roztwór należy mieszać delikatnie, ruchem wirowym.

CHPL leku Cetrotide, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,25 mg (0,25 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Należy unikać energicznego wstrząsania ze względu na powstawanie pęcherzyków powietrza. Sporządzony roztwór nie zawiera cząstek stałych i jest przejrzysty. Nie stosować roztworu, który zawiera cząstki stałe lub nie jest przejrzysty. Należy pobrać do strzykawki całą zawartość fiolki. Zapewni to podanie pacjentce dawki zawierającej co najmniej 0,23 mg cetroreliksu. Roztwór powinien być użyty natychmiast po rekonstytucji. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka zawiera 80 mg degareliksu (w postaci octanu). Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 20 mg degareliksu. FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka zawiera 120 mg degareliksu (w postaci octanu). Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 40 mg degareliksu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek: proszek w kolorze od białego do złamanej bieli. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania FIRMAGON jest antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) wskazanym:  w leczeniu dorosłych pacjentów płci męskiej z zaawansowanym hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego.  w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego oraz hormonozależnego raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego w połączeniu z radioterapią.  jako leczenie neoadjuwantowe przed radioterapią u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego lub hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanym

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa	Dawka podtrzymująca – podawanie raz w miesiącu
240 mg podawane jako dwa następujące po sobie wstrzyknięcia podskórne po 120 mg każde	80 mg podawane jako jedno wstrzyknięcie podskórne

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dawkowanie

Pierwszą dawkę podtrzymującą należy podać miesiąc po podaniu dawki początkowej. FIRMAGON może być stosowany jako terapia neoadjuwantowa lub adiuwantowa w połączeniu z radioterapią w przypadku raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego lub miejscowo zaawansowanego raka gruczou krokowego. Działanie terapeutyczne degareliksu należy monitorować za pomocą parametrów klinicznych i stężeń antygenu gruczołu krokowego (PSA) w surowicy krwi. Badania kliniczne wykazały, że supresja testosteronu (T) występuje natychmiast po podaniu dawki początkowej. U 96% pacjentów stężenie testosteronu w surowicy krwi odpowiadające poziomowi kastracji (T ≤ 0,5 ng/ml) wystąpiło po trzech dniach, a u 100% pacjentów – po miesiącu. Długotrwałe leczenie dawką podtrzymującą, trwające do 1 roku, wskazuje, że u 97% pacjentów występuje trwała supresja testosteronu (T ≤ 0,5 ng/ml).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dawkowanie

Jeśli reakcja kliniczna pacjenta wydaje się nie być optymalna, należy potwierdzić, że stężenia testosteronu w surowicy krwi pozostają na wystarczająco niskim poziomie. Degareliks nie wywołuje gwałtownego zwiększenia stężenia testosteronu, więc nie ma konieczności podawania antyandrogenu w celu ochrony przed nagłym zwiększeniem stężenia testosteronu na początku leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób w podeszłym wieku ani u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie uczestniczyli w badaniach kliniczynych i dlatego w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie ma odpowiedniego stosowania produktu FIRMAGON u dzieci i młodzieży w leczeniu dorosłych mężczyzn z zaawansowanym hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt FIRMAGON przed podaniem należy rozpuścić. W celu zapoznania się z instrukcją dotyczącą rozpuszczania i podawania, patrz punkt 6.6. FIRMAGON przeznaczony jest WYŁĄCZNIE do podawania podskórnego . Nie podawać dożylnie. Podanie domięśniowe nie jest zalecane, ponieważ nie było ono przedmiotem badań. FIRMAGON podaje się w postaci wstrzyknięcia podskórnego w okolicy brzucha. Miejsce wstrzyknięcia należy okresowo zmieniać. Wstrzyknięcia należy dokonywać w miejscach, które nie będą narażone na uciskanie, tzn. z dala od miejsca przylegania paska i z dala od żeber.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na odstęp QT (QTc) Długotrwały brak androgenów może spowodować wydłużenie odstępu QT. W badaniu potwierdzającym, porównującym FIRMAGON z leuproreliną, przeprowadzano okresowe (co miesiąc) badania elektrokardiograficzne (EKG); w obu grupach stwierdzono odstęp QT (QTc) większy niż 450 milisekund u około 20% pacjentów, a większy niż 500 milisekund u 1% pacjentów leczonych degareliksem i u 2% pacjentów leczonych leuproreliną (patrz punkt 5.1). Produktu FIRMAGON nie badano u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono skorygowany odstęp QT powyżej 450 milisekund, u których stwierdzono w wywiadzie lub występujące aktualnie czynniki ryzyka dotyczące częstoskurczu typu torsades de pointes, ani u pacjentów otrzymujących równocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT. Dlatego też u tych pacjentów konieczne jest gruntowne oszacowanie stosunku korzyści do ryzyka dla produku FIRMAGON (patrz punkt 4.5 i 4.8).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczegółowe badanie dotyczące odstępu QT wykazało, że degareliks nie miał istotnego wpływu na odstęp QT (QTc) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności wątroby nie byli zakwalifikowani do długoterminowych badań klinicznych degareliksu. Obserwowano lekkie, przemijające zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny i bez objawów klinicznych. U pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się kontrolowanie czynności wątroby w trakcie leczenia. Farmakokinetykę degareliksu badano po dożylnym podaniu pojedynczej dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Degareliksu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego należy zachować ostrożność.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadwrażliwość Degareliksu nie badano u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono występowanie ciężkiej nieleczonej astmy, reakcji anafilaktycznych, ciężkiej pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego. Zmiany gęstości kości W piśmiennictwie medycznym istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości kości u mężczyzn, którzy przebyli zabieg usunięcia jąder i u mężczyzn, którzy byli leczeni agonistą GnRH. Można przewidywać, że długie okresy supresji testosteronu u mężczyzn będą miały wpływ na gęstość kości. Gęstości kości nie mierzono podczas leczenia degareliksem. Tolerancja glukozy U mężczyzn, którzy przebyli zabieg usunięcia jąder lub którzy byli leczeni agonistą GnRH stwierdzano zmniejszenie tolerancji glukozy. U pacjentów z cukrzycą, u których stosowana jest blokada androgenowa, może być konieczne częstsze kontrolowanie stężenia glukozy, ze względu na możliwość rozwoju lub nasilenia się cukrzycy. Nie badano wpływu degareliksu na stężenia insuliny i glukozy.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby sercowo-naczyniowe W literaturze medycznej istnieją doniesienia o chorobach sercowo-naczyniowych, takich jak udar niedokrwienny i zawał mięśnia sercowego, u pacjentów leczonych blokadą androgenową. Dlatego należy brać pod uwagę wszystkie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ w wyniku blokady androgenowej może następować wydłużenie odstępu QTc, podczas leczenia degareliksem należy ostrożnie dobierać produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania, np. wydłużające odstęp QTc lub mogące wywoływać częstoskurcz typu torsades de pointes, takie jak leki antyarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.4). Degareliks nie jest substratem układu enzymatycznego CYP450 u ludzi i nie stwierdzono, aby w jakimkolwiek stopniu pobudzał lub hamował izoenzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5 w badaniach in vitro. Dlatego istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami, zachodzące w procesach metabolicznych związanych z tymi izoenzymami, są mało prawdopodobne.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża i karmienie piersią Nie ma odpowiedniego wskazania do stosowania produktu FIRMAGON u kobiet. Płodność FIRMAGON może hamować płodność u mężczyzn tak długo, jak długo występuje supresja testosteronu.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn FIRMAGON nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak uczucie zmęczenia i zawroty głowy są częstymi działaniami niepożądanymi, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia degareliksem w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409) były działania niepożądane wynikające z oczekiwanych, fizjologicznych skutków supresji testosteronu, takie jak uderzenia gorąca i zwiększenie masy ciała (stwierdzone odpowiednio u 25% i 7% pacjentów leczonych przez 1 rok) lub reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Kilka godzin po podaniu obserwowano występowanie przemijających dreszczy, gorączki lub objawów grypopodobnych (odpowiednio u 3%, 2% i 1% pacjentów). Reakcjami niepożądanymi w miejscu wstrzyknięcia były głównie ból i rumień, stwierdzane odpowiednio u 28% i 17% pacjentów, rzadziej obrzęk (6%), stwardnienie (4%) i guzek (3%). Reakcje te występowały głównie po podaniu dawki początkowej, natomiast w trakcie leczenia podtrzymującego dawką 80 mg na 100 wstrzyknięć wystąpiły: 3 przypadki bólu i < 1 przypadek rumienia, obrzęku, guzka i stwardnienia.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

Najczęściej reakcje były przemijające, miały nasilenie lekkie lub umiarkowane i tylko w kilku przypadkach doprowadziły do przerwania leczenia (< 1%). Ciężkie działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia, takie jak zakażenie w miejscu wstrzyknięcia, ropień w miejscu wstrzyknięcia lub martwica w miejscu wstrzyknięcia, które wymagałyby leczenia chirurgicznego i (lub) drenażu, zgłaszane były bardzo rzadko. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych określona jest zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

Częstość działań niepożądanych stwierdzanych u 1259 pacjentów leczonych przez łączną liczbę 1781 pacjentolat (badania II i III fazy) oraz w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego		Niedokrwistość*		Gorączkaneutropeniczna

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układuimmunologicznego			Nadwrażliwość	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zwiększeniemasy ciała*	Hiperglikemia lub cukrzyca, zwiększenie stężenia cholesterolu, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu, zmiany stężeniawapnia we krwi
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność	Depresja, zmniejszenie popędu płciowego*
Zaburzenia układunerwowego		Zawroty głowy, ból głowy	Zaburzenia umysłowe,niedoczulica
Zaburzenia oka			Niewyraźne widzenie
Zaburzenia serca			Zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków), kołatanie serca,wydłużenie odstępu QT* (patrzpunkt 4.4 i 4.5)	Zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Uderzeniagorąca *		Nadciśnienie, reakcjewazowagalne (w tymniedociśnienie)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Duszność
Zaburzenia żołądka ijelit		Biegunka,nudności	Zaparcie, wymioty, ból brzucha, dolegliwości brzuszne, suchość w ustach
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych	Zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Nadmierne pocenie (w tym pocenie nocne)*,wysypka	Pokrzywka, guzki skórne,łysienie, świąd skóry, rumień
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Ból mięśniowo- kostny i uczucie rozbicia	Osteoporoza lub osteopenia, ból stawów, osłabienie mięśni, skurcze mięśniowe, obrzęk lub sztywność stawów	Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Częstomocz, parcie na mocz, bolesne lub trudne oddawanie moczu, nadmierna diureza w nocy, zaburzenie czynnościnerek, nietrzymanie moczu
Zaburzenia układurozrodczego i piersi		Ginekomastia*, zanik jąder*, zaburzenia wzwodu*	Ból jąder, ból piersi, ból w obrębie miednicy, podrażnienie narządów płciowych, brak wytrysku
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu podania	Dreszcze, gorączka, uczucie zmęczenia*,objawy grypopodobne	Złe samopoczucie, obrzękiobwodowe

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

* Znane fizjologiczne następstwa supresji testosteronu Opis wybranych działań niepożądanych Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych Zmiany wartości wyników badań parametrów laboratoryjnych, stwierdzane podczas leczenia przez rok w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409), były tego samego rzędu po zastosowaniu degareliksu i agonisty GnRH (leuprorelina) użytego jako lek porównawczy. Wyraźnie nieprawidłowe (> 3*GGN) aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT i GGT) obserwowano po leczeniu obu produktami leczniczymi u 2-6% pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem. Wyraźne zmniejszenie wartości parametrów hematologicznych, hematokrytu (≤ 0,37) i hemoglobiny (≤ 115 g/l) obserwowano po leczeniu obu produktami leczniczymi odpowiednio u 40% i 13-15% pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

Nie wiadomo w jakim stopniu to zmniejszenie wartości parametrów hematologicznych spowodowane było przez raka gruczołu krokowego jako chorobę podstawową, a w jakim stopniu stanowiło konsekwencję blokady androgenowej. Wyraźnie nieprawidłowe wartości stężeń potasu (≥ 5,8 mmol/l), kreatyniny (≥ 177 μmol/l) i BUN (≥ 10,7 mmol/l), u pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem, obserwowano odpowiednio u 6%, 2% i 15% pacjentów leczonych degareliksem i u 3%, 2% i 14 % pacjentów leczonych leuproreliną. Zmiany w EKG Zmiany w EKG stwierdzane podczas leczenia przez rok w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409) były tego samego rzędu po zastosowaniu degareliksu i agonisty GnRH (leuprorelina) użytego jako lek porównawczy. U trzech (< 1%) z 409 pacjentów w grupie leczonej degareliksem i czterech (2%) z 201 pacjentów w grupie leczonej leuproreliną w dawce 7,5 mg stwierdzono QTcF ≥ 500 milisekund.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

Mediana zmiany QTcF od poziomu początkowego do końca badania wynosiła 12,0 milisekund dla degareliksu i 16,7 milisekund dla leuproreliny. Brak istotnego wpływu degareliksu na repolaryzację serca (QTcF), częstość rytmu serca, przewodnictwo AV, depolaryzację serca, morfologie załamka T lub U został potwierdzony w szczegółowym badaniu zdrowych ochotników (N=80) otrzymujących dożylną infuzję degareliksu przez 60 minut, u których średnie C max wynosiło 222 ng/ml i było około 3-4 razy większe niż C max uzyskiwane podczas leczenia raka gruczołu krokowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V * .

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego ostrego przedawkowania degareliksu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące czynności życiowe.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i leki o podobnej strukturze, kod ATC: L02BX02 Mechanizm działania Degareliks jest wybiórczym antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), kompetycyjnie i odwracalnie wiążącym się z receptorami GnRH przysadki mózgowej, tym samym zmniejszając szybko uwalnianie gonadotropin, hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH), zmniejszając przez to wydzielanie testosteronu (T) przez jądra. Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i reaguje na leczenie, które eliminuje źródło androgenów. W przeciwieństwie do agonistów GnRH, antagoniści GnRH nie powodują gwałtownego zwiększenia stężenia LH z występującym następnie gwałtownym zwiększeniem stężenia testosteronu (pobudzeniem guza) i możliwym zaostrzeniem objawów po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pojedyncza dawka 240 mg degareliksu, po której stosowana jest co miesiąc dawka podtrzymująca 80 mg, szybko doprowadza do zmniejszenia stężenia LH, FSH, a następnie testosteronu. Stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy zmniejsza się w podobny sposób jak stężenie testosteronu. Degareliks jest skuteczny w uzyskiwaniu i utrzymywaniu supresji testosteronu znacznie poniżej poziomu kastracyjnego wynoszącego 0,5 ng/ml. Miesięczna dawka podtrzymująca wynosząca 80 mg zapewniała trwałą supresję testosteronu u 97% pacjentów przez co najmniej rok. Podczas leczenia degareliksem nie obserwowano gwałtownych zwiększeń stężenia testosteronu po ponownym wstrzyknięciu. Mediana stężeń testosteronu po roku leczenia wynosiła 0,087 ng/ml (przedział międzykwartylowy 0,06-0,15) N=167. Wyniki badania potwierdzającego III fazy Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania degareliksu były oceniane w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, badaniu klinicznym z kontrolą aktywną, z grupami równoległymi.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania degareliksu w dwóch różnych schematach dawkowania: podawanie raz w miesiącu, z dawką początkową 240 mg (40 mg/ml) i następującymi po niej co miesiąc, podawanymi podskórnie dawkami 160 mg (40 mg/ml) lub 80 mg (20 mg/ml), w porównaniu z podawaną raz w miesiącu domięśniowo leuproreliną w dawce 7,5 mg, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, u których konieczne było zastosowanie blokady androgenowej. Ogółem do jednej z trzech grup objętych leczeniem przydzielono losowo 620 pacjentów, z czego 504 (81%) pacjentów ukończyło badanie. W grupie leczonej degareliksem w schemacie 240/80 mg badanie przerwało 14 (20%) pacjentów, w porównaniu do 32 (16%) pacjentów w grupie leczonej leuproreliną. Wśród 610 leczonych pacjentów  31% miało zlokalizowaną postać raka gruczołu krokowego  29% miało lokalnie zaawansowaną postać raka gruczołu krokowego  20% miało raka gruczołu krokowego z przerzutami  7% miało nieznaną sytuację dotyczącą przerzutów  13% było wcześniej leczonych chirurgicznie lub radioterapią i miało rosnące stężenie PSA.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne na początku badania były podobne w każdej z grup. Mediana wieku wynosiła 74 lata (zakres od 47 do 98 lat). Zasadniczym celem było wykazanie, że degareliks jest skuteczny w uzyskiwaniu i utrzymywaniu supresji testosteronu na poziomie poniżej 0,5 ng/ml w ciągu 12 miesięcy leczenia. Wybrano najmniejszą skuteczną podtrzymującą dawkę degareliksu wynoszącą 80 mg. Uzyskanie stężenia testosteronu (T) w surowicy ≤ 0,5 ng/ml

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas	Degareliks 240/80 mg	Leuprorelina 7,5 mg
Dzień 1.	52%	0%
Dzień 3.	96%	0%
Dzień 7.	99%	1%
Dzień 14.	100%	18%
Dzień 28.	100%	100%

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FIRMAGON jest skuteczny w uzyskiwaniu szybkiej supresji testosteronu, patrz Tabela 2. Tabela 2. Odsetek pacjentów uzyskujących T ≤ 0,5 ng/ml po rozpoczęciu leczenia. Unikanie gwałtownego zwiększenia stężenia testosteronu Gwałtowne zwiększenie stężenia definiowano jako zwiększenie stężenia testosteronu o ≥ 15% w stosunku do wartości początkowej w ciągu pierwszych 2 tygodni. U żadnego z pacjentów leczonych degareliksem nie wystąpił gwałtowny wzrost stężenia testosteronu; w 3. dniu stężenie testosteronu ulegało zmniejszeniu średnio o 94%. U większości pacjentów leczonych leuproreliną wystąpiło gwałtowne zwiększenie stężenia testosteronu; w 3. dniu stężenie testosteronu zwiększało się średnio o 65%. Ta różnica była statystycznie istotna (p < 0,001). Wykres 1. Procentowa zmiana stężenia testosteronu w stosunku do wartości początkowej w badanych grupach do 28. dnia leczenia (mediana z przedziałami międzykwartylowymi).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była ocena stopnia supresji testosteronu po roku leczenia degareliksem lub leuproreliną. W poczatkowej fazie leczenia nie wykazano klinicznej korzyści leczenia degareliksem w porównaniu do leczenia leuproreliną z antyandrogenem. Odwracalność stężeń testosteronu W badaniu obejmującym pacjentów ze zwiększającym się stężeniem PSA po leczeniu miejscowym (głównie radykalnej prostatektomii i radioterapii) podawano przez siedem miesięcy FIRMAGON, po czym następował siedmiomiesięczny okres monitorowania. Mediana czasu do powrotu stężenia testosteronu (>0,5 ng/ml, powyżej poziomu kastracyjnego) po zaprzestaniu leczenia wynosiła 112 dni, (licząc od początku okresu monitorowania, czyli od 28. dnia po ostatnim wstrzyknięciu). Mediana czasu do powrotu stężenia testosteronu do >1,5 ng/ml (powyżej dolnej granicy wartości prawidłowych) wynosiła 168 dni.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik długoterminowy Pomyślną reakcję na leczenie w badaniu definiowano jako uzyskanie stężenia testosteronu odpowiadającego poziomowi kastracji w 28. dniu i utrzymanie na tym poziomie do 364. dnia bez wystąpienia pojedynczego stężenia testosteronu powyżej 0,5 ng/ml. Tabela 3. Skumulowane prawdopodobieństwo stężenia testosteronu ≤ 0,5 ng/ml od dnia 28. do dnia 364.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Degareliks 240/80 mg N=207	Leuprorelina 7,5 mg N=201
Liczba reakcji	202	194
Procentowy wskaźnik reakcji (przedziały ufności)*	97,2%(93,5; 98,8%)	96,4%(92,5; 98,2%)

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Szacunki według metody Kaplana-Meiera w obrębie grup Uzyskanie zmniejszenia stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA) W programie badania klinicznego wielkość guza nie była mierzona wprost, ale pośrednio stwierdzono korzystną reakcję guza na degareliks, na co wskazuje zmniejszenie o 95% mediany stężenia PSA po 12 miesiącach. Wartość początkowa mediany stężenia PSA w badaniu wynosiła:  w grupie leczonej degareliksem w schemacie 240/80 mg – 19,8 ng/ml (przedział międzykwartylowy: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)  w grupie leczonej leuproreliną w dawce 7,5 mg – 17,4 ng/ml (przedział międzykwartylowy: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml) Wykres 2. Procentowa zmiana stężenia PSA w badanych grupach od poziomu początkowego do 56. dnia leczenia (mediana z przedziałami międzykwartylowymi).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ta różnica była statystycznie istotna (p < 0,001) dla założonej a priori analizy w dniu 14. i dniu 28. Stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA) ulegały zmniejszeniu o 64% po dwóch tygodniach podawania degareliksu, o 85% po miesiącu, o 95% po trzech miesiącach i pozostawało zmniejszone (o około 97%) w ciągu całego roku leczenia. Od 56. do 364. dnia nie było istotnych różnic pomiędzy degareliksem i lekiem porównawczym, dotyczących procentowej zmiany stężenia w stosunku do wartości początkowych. Wpływ na wielkość gruczołu krokowego, śmiertelność związaną z chorobą i wydłużony czas przeżycia wolny od choroby Wykazano, że neoadiuwantowa terapia deprywacji androgenów przed radioterapią wpływa na zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego, zmniejszenie śmiertelności związanej z chorobą i wydłużenie czasu przeżycia wolnego od choroby u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego lub hormonozależnym miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (RTOG 86-10, TROG 96-01, RTOG 92-02 oraz Mason M.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i wsp. Clinical Oncology 2013). W randomizowanym, równoległym badaniu z aktywną kontrolą, prowadzonym metodą otwartej próby, przeprowadzonym z udziałem 244 mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego UICC (ang. Union of International Cancer Control) w kategorii TNM T2 (b lub c) /T3/T4, N0, M0, punktacją Gleasona >7 lub swoistym antygenem gruczołu krokowego > 10 ng/ml i całkowitą objętością gruczołu krokowego > 30 ml, u pacjentów, u których konieczne było leczenie hormonalne przed radioterapią i u pacjentów kwalifikujących się do kastracji farmakologicznej leczenie degareliksem przez 3 miesiące (schemat dawkowania 240/80 mg) prowadziło do zmniejszenia o 37% objetości gruczołu krokowego mierzonej ultrasonograficznym badaniem przezodbytniczym (TRUS). Zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego było podobne do uzyskiwanego leczeniem gosereliną w połączeniu z antyandrogenem (Mason M. i wsp. Clinical Oncology 2013).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie z radioterapią Działanie degareliksu w połączeniu z radioterapią opiera się na pośrednim porównaniu z danymi dotyczącymi skuteczności agonistów LHRH z użyciem zastępczych punktów końcowych skuteczności klinicznej; supresja testosteronu i redukcja PSA wykazują równoważność (non-inferiority) z agonistami LHRH i pośrednio potwierdzają skuteczność. U pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego kilka randomizowanych długoterminowych badań klinicznych wykazuje korzyść terapii deprywacji androgenów (ang. androgen deprivation therapy – ADT) w połączeniu z radioterapią w porównaniu z samą radioterapią (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863). Dane z badania klinicznego III fazy (EORTC 22961) z udziałem 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie pacjenci z grupy o stopniu zaawansowania T2c-T4 oraz niewielu T1c do T2b z patologicznym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych) wykazały, że radioterapia, po której następowała długotrwała terapia (3 lata) jest bardziej preferowana niż terapia krótkotrwała (6 miesięcy).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólna śmiertelność całkowita po 5 latach w grupach krótkoterminowego leczenia hormonalnego i długoterminowego leczenia hormonalnego wynosiła odpowiednio 19,0% i 15,2%, przy względnym ryzyku 1,42 (jednostronny górny przedział ufności CI 95,71% = 1,79; lub dwustronny przedział ufności 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 dla równoważności leczenia) i p = 0,0082 dla testu post-hoc różnicy między grupami terapeutycznymi). Śmiertelność 5-letnia wyraźnie związana z rakiem gruczołu krokowego w grupach krótkotrwałego i długotrwałego leczenia hormonalnego wyniosła odpowiednio 4,78% i 3,2%, przy ryzyku względnym 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002). W wytycznych medycznych zalecany czas trwania terapii deprywacji androgenów u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 otrzymujących radioterapię wynosi od 2 do 3 lat.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dowody dla wskazania do stosowania u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka ograniczonym do gruczołu krokowego opierają się na wielu opublikowanych badaniach dotyczących stosowania radioterapii w połączeniu z analogami GnRH. Przeanalizowano dane kliniczne z pięciu opublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 i D'Amico i wsp., JAMA 2004), z których wszystkie wykazują korzyści z jednoczesnego stosowania analogu GnRH i radioterapii. W opublikowanych badaniach niemożliwe było jednoznaczne zróżnicowanie poszczególnych populacji dla wskazań do stosowania w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego i raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego. Wpływ na odstęp QT/QTc W badaniu potwierdzającym, porównującym FIRMAGON z leuproreliną, przeprowadzano okresowe badania elektrokardiograficzne. W obu grupach u około 20% pacjentów stwierdzono odstęp QT/QTc większy niż 450 milisekund.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana zmiany od wartości początkowych do końca badania wynosiła 12,0 milisekund w przypadku produktu FIRMAGON i 16,7 milisekund w przypadku leuproreliny. Przeciwciała przeciw degareliksowi Rozwój przeciwciał przeciwko degareliksowi stwierdzono u 10% pacjentów po leczeniu produktem FIRMAGON przez jeden rok i u 29% pacjentów po leczeniu produktem FIRMAGON przez okres do 5,5 lat. Nie ma przesłanek wskazujących na to, że przeciwciała powstające po leczeniu trwającym przez okres do 5,5 lat wpływają na skuteczność lub bezpieczeństwo leczenia produktem FIRMAGON. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu leczniczego FIRMAGON w odniesieniu do wszystkich podgrup populacji pediatrycznej (informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podskórnym podaniu 240 mg degareliksu o stężeniu 40 mg/ml pacjentom z rakiem gruczołu krokowego w kluczowym badaniu CS21, AUC 0-28 wynosiło 635 (602-668) dzień*ng/ml, C max wynosiło 66,0 (61,0-71,0) ng/ml i występowało przy t max wynoszącym 40 (37-42) godziny. Średnie najniższych wartości wynosiły około 11-12 ng/ml po dawce początkowej i 11-16 ng/ml po dawce podtrzymującej 80 mg o stężeniu 20 mg/ml. C max stężenie degareliksu w surowicy zmniejsza się w sposób dwufazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania (t ½ ) wynoszącym 29 dni dla dawki podtrzymującej. Długi okres półtrwania po podaniu podskórnym jest konsekwencją bardzo powolnego uwalniania degareliksu z dawki zmagazynowanej w miejscu(ach) wstrzyknięcia. Stężenie substancji czynnej w roztworze do wstrzykiwań ma wpływ na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

A zatem C max i biodostępność mają tendencję do zmniejszania się wraz ze zwiększającym się stężeniem dawki, podczas gdy okres półtrwania jest zwiększony. Z tego powodu nie należy stosować innych stężeń dawki niż zalecane. Dystrybucja Objętość dystrybucji u zdrowych dorosłych mężczyzn wynosi około 1 l/kg. Wiązanie z białkami osocza szacowane jest na około 90%. Metabolizm Degareliks podlega procesowi zwykłej degradacji białkowej podczas przejścia przez układ wątrobowo- żółciowy i jest wydalany głównie w postaci fragmentów peptydów z kałem. Po podaniu podskórnym nie wykryto w próbkach osocza żadnych istotnych metabolitów. Badania in vitro wykazały, że degareliks nie jest substratem układu enzymatycznego CYP450. Eliminacja U zdrowych mężczyzn około 20-30% pojedynczej, podanej dożylnie dawki wydalane jest z moczem, co wskazuje, że 70-80% jest wydalane przez układ wątrobowo-żółciowy.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens degareliksu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach (0,864-49,4 μg/kg mc.) zdrowym dorosłym mężczyznom, wynosił 35-50 ml/h/kg. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie przeprowadzano badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Tylko około 20-30% podanej dawki degareliksu jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych z badania potwierdzającego III fazy wykazała, że klirens degareliksu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest zmniejszony o około 23% i dlatego u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się modyfikacji dawki. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są niewystarczające i dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki degareliksu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie stwierdzono oznak zwiększonego narażenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie byli badani i dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały, że degareliks wywołuje niepłodność u samców. Jest to spowodowane działaniem farmakologicznym i działanie to jest odwracalne. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję u samic wykazały spodziewany wpływ degareliksu, wynikający z jego właściwości farmakologicznych. Powodował on zależne od dawki wydłużenie czasu do krycia i zajścia w ciążę, zmniejszoną liczbę ciałek żółtych oraz zwiększoną liczbę zarodków utraconych przed implantacją i po, poronień, wcześnie obumarłych płodów, przedwczesnych porodów, a także wydłużenie czasu trwania porodu. Badania niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnych zagrożeń dla człowieka. Badania in vitro i in vivo nie ujawniły oznak wydłużenia odcinka QT.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących ostrej, podostrej i przewlekłej toksyczności u szczurów i małp nie stwierdzono występowania toksyczności narządowej po podskórnym podaniu degareliksu. Związane z lekiem miejscowe podrażnienie było odnotowywane u zwierząt, gdy degareliks podawany był podskórnie w dużych dawkach.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Mannitol (E421) Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po rozpuszczeniu Wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność w trakcie używania wynosi 2 godziny w temperaturze 25  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast, jeśli sposób rozpuszczania nie zapobiega ryzyku zanieczyszczenia bakteryjnego. Jeśli produkt nie jest użyty natychmiast, to odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania w trakcie używania spoczywa na użytkowniku. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem, zawierająca 80 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z tłoczkiem z elastomeru, osłoną końcówki i poprzecznym oznakowaniem 4 ml, zawierająca 4,2 ml rozpuszczalnika. Trzon tłoczka. Nasadka na fiolkę. Igła iniekcyjna (25G 0,5 × 25 mm). FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem, zawierająca 120 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z tłoczkiem z elastomeru, osłoną końcówki i poprzecznym oznakowaniem 3 ml, zawierająca 3 ml rozpuszczalnika. Trzon tłoczka. Nasadka na fiolkę. Igła iniekcyjna (25G 0,5 × 25 mm).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Opakowanie z 1 zestawem zawierające 1 fiolkę z proszkiem, 1 ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, 1 trzon tłoczka, 1 nasadkę na fiolkę i 1 igłę. Opakowanie z 3 zestawami zawierające 3 fiolki z proszkiem, 3 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem, 3 trzony tłoczka, 3 nasadki na fiolkę i 3 igły). FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Opakowanie z 2 zestawami zawierające 2 fiolki z proszkiem, 2 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem, 2 trzony tłoczka, 2 nasadki na fiolkę i 2 igły. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczącej rozpuszczania. Podawanie innych stężeń nie jest zalecane, ponieważ stężenie ma wpływ na tworzenie się postaci żelu o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dane farmaceutyczne

Otrzymany roztwór powinien być klarownym płynem bez nierozpuszczonych cząstek. UWAGA: NIE NALEŻY POTRZĄSAĆ FIOLKAMI Opakowanie zawiera jedną fiolkę z proszkiem i jedną ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, z których należy przygotować roztwór do wstrzyknięcia podskórnego.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne 1. Usunąć osłonę z opakowania nasadki na fiolkę. Zamocować nasadkę na fiolce z proszkiem poprzez wciśnięcie nasadki w dół aż do momentu, gdy kolec nasadki przebije gumowy korek i nasadka zatrzaśnie się na miejscu. 2. Przygotować ampułkostrzykawkę poprzez przytwierdzenie trzonu tłoczka. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne 3. Zdjąć osłonkę z końcówki ampułkostrzykawki. Przyłączyć strzykawkę do fiolki z proszkiem poprzez wkręcenie jej w nasadkę. Wstrzyknąć całość rozpuszczalnika do fiolki z proszkiem. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne 4 . Nie odłączając strzykawki od fiolki, delikatnie obracać, aż płyn stanie się klarowny bez zawartości nierozpuszczonego proszku i cząstek. Jeśli proszek przywiera do ścianki fiolki nad powierzchnią płynu, można nieco przechylić fiolkę. Unikać potrząsania, aby nie dopuścić do tworzenia się piany. Pierścień małych pęcherzyków powietrza na powierzchni płynu jest dopuszczalny. Procedura rozpuszczania zajmuje zwykle kilka minut, ale w niektórych przypadkach może zająć do 15 minut. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne 5 . Obrócić fiolkę do góry dnem i pobrać roztwór do wysokości linii oznaczonej na strzykawce do wstrzykiwań. Zawsze należy się upewnić, że pobiera się dokładną objętość i pozbywa się pęcherzyków powietrza. FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: pobrać do kreski wskazującej 4 ml. FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: pobrać do kreski wskazującej 3 ml. 6. Odłączyć strzykawkę od nasadki fiolki i zamocować na strzykawce igłę do głębokiego wstrzyknięcia podskórnego. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne 7. Wykonać głębokie wstrzyknięcie podskórne. Aby to zrobić, należy uchwycić skórę brzucha, unieść tkankę podskórną i wkłuć igłę głęboko pod kątem nie mniejszym niż 45 stopni . FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: Wstrzyknąć powoli 4 ml produktu FIRMAGON 80 mg, natychmiast po rozpuszczeniu. FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: Wstrzyknąć powoli 3 ml produktu FIRMAGON 120 mg, natychmiast po rozpuszczeniu. 8. Nie należy dokonywać wstrzyknięć w miejscach, które będą narażone na uciskanie, np. w okolicy miejsca przylegania paska lub w pobliżu żeber. Nie wstrzykiwać bezpośrednio do żyły. Pociągnąć lekko tłok strzykawki, aby sprawdzić, czy nie aspiruje się krwi. Jeśli w strzykawce pojawia się krew, produktu leczniczego nie należy już używać. Należy przerwać procedurę i wyrzucić strzykawkę z igłą (należy przygotować dla pacjenta nową dawkę). 9 . CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Powtórzyć procedurę rozpuszczania dla drugiej dawki. Wybrać inne miejsce wstrzyknięcia i wstrzyknąć 3 ml. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka zawiera 80 mg degareliksu (w postaci octanu). Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 20 mg degareliksu. FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka zawiera 120 mg degareliksu (w postaci octanu). Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 40 mg degareliksu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek: proszek w kolorze od białego do złamanej bieli. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania FIRMAGON jest antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) wskazanym:  w leczeniu dorosłych pacjentów płci męskiej z zaawansowanym hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego.  w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego oraz hormonozależnego raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego w połączeniu z radioterapią.  jako leczenie neoadjuwantowe przed radioterapią u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego lub hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanym CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dawkowanie Dawka początkowa Dawka podtrzymująca – podawanie raz w miesiącu 240 mg podawane jako dwa następujące po sobie wstrzyknięcia podskórne po 120 mg każde 80 mg podawane jako jedno wstrzyknięcie podskórne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dawkowanie Pierwszą dawkę podtrzymującą należy podać miesiąc po podaniu dawki początkowej. FIRMAGON może być stosowany jako terapia neoadjuwantowa lub adiuwantowa w połączeniu z radioterapią w przypadku raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego lub miejscowo zaawansowanego raka gruczou krokowego. Działanie terapeutyczne degareliksu należy monitorować za pomocą parametrów klinicznych i stężeń antygenu gruczołu krokowego (PSA) w surowicy krwi. Badania kliniczne wykazały, że supresja testosteronu (T) występuje natychmiast po podaniu dawki początkowej. U 96% pacjentów stężenie testosteronu w surowicy krwi odpowiadające poziomowi kastracji (T ≤ 0,5 ng/ml) wystąpiło po trzech dniach, a u 100% pacjentów – po miesiącu. Długotrwałe leczenie dawką podtrzymującą, trwające do 1 roku, wskazuje, że u 97% pacjentów występuje trwała supresja testosteronu (T ≤ 0,5 ng/ml). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dawkowanie Jeśli reakcja kliniczna pacjenta wydaje się nie być optymalna, należy potwierdzić, że stężenia testosteronu w surowicy krwi pozostają na wystarczająco niskim poziomie. Degareliks nie wywołuje gwałtownego zwiększenia stężenia testosteronu, więc nie ma konieczności podawania antyandrogenu w celu ochrony przed nagłym zwiększeniem stężenia testosteronu na początku leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób w podeszłym wieku ani u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie uczestniczyli w badaniach kliniczynych i dlatego w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie ma odpowiedniego stosowania produktu FIRMAGON u dzieci i młodzieży w leczeniu dorosłych mężczyzn z zaawansowanym hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dawkowanie Sposób podawania Produkt FIRMAGON przed podaniem należy rozpuścić. W celu zapoznania się z instrukcją dotyczącą rozpuszczania i podawania, patrz punkt 6.6. FIRMAGON przeznaczony jest WYŁĄCZNIE do podawania podskórnego . Nie podawać dożylnie. Podanie domięśniowe nie jest zalecane, ponieważ nie było ono przedmiotem badań. FIRMAGON podaje się w postaci wstrzyknięcia podskórnego w okolicy brzucha. Miejsce wstrzyknięcia należy okresowo zmieniać. Wstrzyknięcia należy dokonywać w miejscach, które nie będą narażone na uciskanie, tzn. z dala od miejsca przylegania paska i z dala od żeber. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na odstęp QT (QTc) Długotrwały brak androgenów może spowodować wydłużenie odstępu QT. W badaniu potwierdzającym, porównującym FIRMAGON z leuproreliną, przeprowadzano okresowe (co miesiąc) badania elektrokardiograficzne (EKG); w obu grupach stwierdzono odstęp QT (QTc) większy niż 450 milisekund u około 20% pacjentów, a większy niż 500 milisekund u 1% pacjentów leczonych degareliksem i u 2% pacjentów leczonych leuproreliną (patrz punkt 5.1). Produktu FIRMAGON nie badano u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono skorygowany odstęp QT powyżej 450 milisekund, u których stwierdzono w wywiadzie lub występujące aktualnie czynniki ryzyka dotyczące częstoskurczu typu torsades de pointes, ani u pacjentów otrzymujących równocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT. Dlatego też u tych pacjentów konieczne jest gruntowne oszacowanie stosunku korzyści do ryzyka dla produku FIRMAGON (patrz punkt 4.5 i 4.8). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Specjalne środki ostrozności Szczegółowe badanie dotyczące odstępu QT wykazało, że degareliks nie miał istotnego wpływu na odstęp QT (QTc) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności wątroby nie byli zakwalifikowani do długoterminowych badań klinicznych degareliksu. Obserwowano lekkie, przemijające zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny i bez objawów klinicznych. U pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się kontrolowanie czynności wątroby w trakcie leczenia. Farmakokinetykę degareliksu badano po dożylnym podaniu pojedynczej dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Degareliksu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego należy zachować ostrożność. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Specjalne środki ostrozności Nadwrażliwość Degareliksu nie badano u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono występowanie ciężkiej nieleczonej astmy, reakcji anafilaktycznych, ciężkiej pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego. Zmiany gęstości kości W piśmiennictwie medycznym istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości kości u mężczyzn, którzy przebyli zabieg usunięcia jąder i u mężczyzn, którzy byli leczeni agonistą GnRH. Można przewidywać, że długie okresy supresji testosteronu u mężczyzn będą miały wpływ na gęstość kości. Gęstości kości nie mierzono podczas leczenia degareliksem. Tolerancja glukozy U mężczyzn, którzy przebyli zabieg usunięcia jąder lub którzy byli leczeni agonistą GnRH stwierdzano zmniejszenie tolerancji glukozy. U pacjentów z cukrzycą, u których stosowana jest blokada androgenowa, może być konieczne częstsze kontrolowanie stężenia glukozy, ze względu na możliwość rozwoju lub nasilenia się cukrzycy. Nie badano wpływu degareliksu na stężenia insuliny i glukozy. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Specjalne środki ostrozności Choroby sercowo-naczyniowe W literaturze medycznej istnieją doniesienia o chorobach sercowo-naczyniowych, takich jak udar niedokrwienny i zawał mięśnia sercowego, u pacjentów leczonych blokadą androgenową. Dlatego należy brać pod uwagę wszystkie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ w wyniku blokady androgenowej może następować wydłużenie odstępu QTc, podczas leczenia degareliksem należy ostrożnie dobierać produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania, np. wydłużające odstęp QTc lub mogące wywoływać częstoskurcz typu torsades de pointes, takie jak leki antyarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.4). Degareliks nie jest substratem układu enzymatycznego CYP450 u ludzi i nie stwierdzono, aby w jakimkolwiek stopniu pobudzał lub hamował izoenzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5 w badaniach in vitro. Dlatego istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami, zachodzące w procesach metabolicznych związanych z tymi izoenzymami, są mało prawdopodobne. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża i karmienie piersią Nie ma odpowiedniego wskazania do stosowania produktu FIRMAGON u kobiet. Płodność FIRMAGON może hamować płodność u mężczyzn tak długo, jak długo występuje supresja testosteronu. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn FIRMAGON nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak uczucie zmęczenia i zawroty głowy są częstymi działaniami niepożądanymi, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia degareliksem w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409) były działania niepożądane wynikające z oczekiwanych, fizjologicznych skutków supresji testosteronu, takie jak uderzenia gorąca i zwiększenie masy ciała (stwierdzone odpowiednio u 25% i 7% pacjentów leczonych przez 1 rok) lub reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Kilka godzin po podaniu obserwowano występowanie przemijających dreszczy, gorączki lub objawów grypopodobnych (odpowiednio u 3%, 2% i 1% pacjentów). Reakcjami niepożądanymi w miejscu wstrzyknięcia były głównie ból i rumień, stwierdzane odpowiednio u 28% i 17% pacjentów, rzadziej obrzęk (6%), stwardnienie (4%) i guzek (3%). Reakcje te występowały głównie po podaniu dawki początkowej, natomiast w trakcie leczenia podtrzymującego dawką 80 mg na 100 wstrzyknięć wystąpiły: 3 przypadki bólu i < 1 przypadek rumienia, obrzęku, guzka i stwardnienia. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane Najczęściej reakcje były przemijające, miały nasilenie lekkie lub umiarkowane i tylko w kilku przypadkach doprowadziły do przerwania leczenia (< 1%). Ciężkie działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia, takie jak zakażenie w miejscu wstrzyknięcia, ropień w miejscu wstrzyknięcia lub martwica w miejscu wstrzyknięcia, które wymagałyby leczenia chirurgicznego i (lub) drenażu, zgłaszane były bardzo rzadko. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych określona jest zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane Częstość działań niepożądanych stwierdzanych u 1259 pacjentów leczonych przez łączną liczbę 1781 pacjentolat (badania II i III fazy) oraz w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Niedokrwistość* Gorączkaneutropeniczna CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększeniemasy ciała* Hiperglikemia lub cukrzyca, zwiększenie stężenia cholesterolu, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu, zmiany stężeniawapnia we krwi Zaburzenia psychiczne Bezsenność Depresja, zmniejszenie popędu płciowego* Zaburzenia układunerwowego Zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia umysłowe,niedoczulica Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków), kołatanie serca,wydłużenie odstępu QT* (patrzpunkt 4.4 i 4.5) Zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Uderzeniagorąca * Nadciśnienie, reakcjewazowagalne (w tymniedociśnienie) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Duszność Zaburzenia żołądka ijelit Biegunka,nudności Zaparcie, wymioty, ból brzucha, dolegliwości brzuszne, suchość w ustach Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych Zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierne pocenie (w tym pocenie nocne)*,wysypka Pokrzywka, guzki skórne,łysienie, świąd skóry, rumień Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśniowo- kostny i uczucie rozbicia Osteoporoza lub osteopenia, ból stawów, osłabienie mięśni, skurcze mięśniowe, obrzęk lub sztywność stawów Rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstomocz, parcie na mocz, bolesne lub trudne oddawanie moczu, nadmierna diureza w nocy, zaburzenie czynnościnerek, nietrzymanie moczu Zaburzenia układurozrodczego i piersi Ginekomastia*, zanik jąder*, zaburzenia wzwodu* Ból jąder, ból piersi, ból w obrębie miednicy, podrażnienie narządów płciowych, brak wytrysku Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania Dreszcze, gorączka, uczucie zmęczenia*,objawy grypopodobne Złe samopoczucie, obrzękiobwodowe CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane * Znane fizjologiczne następstwa supresji testosteronu Opis wybranych działań niepożądanych Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych Zmiany wartości wyników badań parametrów laboratoryjnych, stwierdzane podczas leczenia przez rok w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409), były tego samego rzędu po zastosowaniu degareliksu i agonisty GnRH (leuprorelina) użytego jako lek porównawczy. Wyraźnie nieprawidłowe (> 3*GGN) aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT i GGT) obserwowano po leczeniu obu produktami leczniczymi u 2-6% pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem. Wyraźne zmniejszenie wartości parametrów hematologicznych, hematokrytu (≤ 0,37) i hemoglobiny (≤ 115 g/l) obserwowano po leczeniu obu produktami leczniczymi odpowiednio u 40% i 13-15% pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane Nie wiadomo w jakim stopniu to zmniejszenie wartości parametrów hematologicznych spowodowane było przez raka gruczołu krokowego jako chorobę podstawową, a w jakim stopniu stanowiło konsekwencję blokady androgenowej. Wyraźnie nieprawidłowe wartości stężeń potasu (≥ 5,8 mmol/l), kreatyniny (≥ 177 μmol/l) i BUN (≥ 10,7 mmol/l), u pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem, obserwowano odpowiednio u 6%, 2% i 15% pacjentów leczonych degareliksem i u 3%, 2% i 14 % pacjentów leczonych leuproreliną. Zmiany w EKG Zmiany w EKG stwierdzane podczas leczenia przez rok w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409) były tego samego rzędu po zastosowaniu degareliksu i agonisty GnRH (leuprorelina) użytego jako lek porównawczy. U trzech (< 1%) z 409 pacjentów w grupie leczonej degareliksem i czterech (2%) z 201 pacjentów w grupie leczonej leuproreliną w dawce 7,5 mg stwierdzono QTcF ≥ 500 milisekund. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane Mediana zmiany QTcF od poziomu początkowego do końca badania wynosiła 12,0 milisekund dla degareliksu i 16,7 milisekund dla leuproreliny. Brak istotnego wpływu degareliksu na repolaryzację serca (QTcF), częstość rytmu serca, przewodnictwo AV, depolaryzację serca, morfologie załamka T lub U został potwierdzony w szczegółowym badaniu zdrowych ochotników (N=80) otrzymujących dożylną infuzję degareliksu przez 60 minut, u których średnie C max wynosiło 222 ng/ml i było około 3-4 razy większe niż C max uzyskiwane podczas leczenia raka gruczołu krokowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V * . CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego ostrego przedawkowania degareliksu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące czynności życiowe. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i leki o podobnej strukturze, kod ATC: L02BX02 Mechanizm działania Degareliks jest wybiórczym antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), kompetycyjnie i odwracalnie wiążącym się z receptorami GnRH przysadki mózgowej, tym samym zmniejszając szybko uwalnianie gonadotropin, hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH), zmniejszając przez to wydzielanie testosteronu (T) przez jądra. Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i reaguje na leczenie, które eliminuje źródło androgenów. W przeciwieństwie do agonistów GnRH, antagoniści GnRH nie powodują gwałtownego zwiększenia stężenia LH z występującym następnie gwałtownym zwiększeniem stężenia testosteronu (pobudzeniem guza) i możliwym zaostrzeniem objawów po rozpoczęciu leczenia. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Pojedyncza dawka 240 mg degareliksu, po której stosowana jest co miesiąc dawka podtrzymująca 80 mg, szybko doprowadza do zmniejszenia stężenia LH, FSH, a następnie testosteronu. Stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy zmniejsza się w podobny sposób jak stężenie testosteronu. Degareliks jest skuteczny w uzyskiwaniu i utrzymywaniu supresji testosteronu znacznie poniżej poziomu kastracyjnego wynoszącego 0,5 ng/ml. Miesięczna dawka podtrzymująca wynosząca 80 mg zapewniała trwałą supresję testosteronu u 97% pacjentów przez co najmniej rok. Podczas leczenia degareliksem nie obserwowano gwałtownych zwiększeń stężenia testosteronu po ponownym wstrzyknięciu. Mediana stężeń testosteronu po roku leczenia wynosiła 0,087 ng/ml (przedział międzykwartylowy 0,06-0,15) N=167. Wyniki badania potwierdzającego III fazy Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania degareliksu były oceniane w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, badaniu klinicznym z kontrolą aktywną, z grupami równoległymi. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania degareliksu w dwóch różnych schematach dawkowania: podawanie raz w miesiącu, z dawką początkową 240 mg (40 mg/ml) i następującymi po niej co miesiąc, podawanymi podskórnie dawkami 160 mg (40 mg/ml) lub 80 mg (20 mg/ml), w porównaniu z podawaną raz w miesiącu domięśniowo leuproreliną w dawce 7,5 mg, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, u których konieczne było zastosowanie blokady androgenowej. Ogółem do jednej z trzech grup objętych leczeniem przydzielono losowo 620 pacjentów, z czego 504 (81%) pacjentów ukończyło badanie. W grupie leczonej degareliksem w schemacie 240/80 mg badanie przerwało 14 (20%) pacjentów, w porównaniu do 32 (16%) pacjentów w grupie leczonej leuproreliną. Wśród 610 leczonych pacjentów  31% miało zlokalizowaną postać raka gruczołu krokowego  29% miało lokalnie zaawansowaną postać raka gruczołu krokowego  20% miało raka gruczołu krokowego z przerzutami  7% miało nieznaną sytuację dotyczącą przerzutów  13% było wcześniej leczonych chirurgicznie lub radioterapią i miało rosnące stężenie PSA. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Dane demograficzne na początku badania były podobne w każdej z grup. Mediana wieku wynosiła 74 lata (zakres od 47 do 98 lat). Zasadniczym celem było wykazanie, że degareliks jest skuteczny w uzyskiwaniu i utrzymywaniu supresji testosteronu na poziomie poniżej 0,5 ng/ml w ciągu 12 miesięcy leczenia. Wybrano najmniejszą skuteczną podtrzymującą dawkę degareliksu wynoszącą 80 mg. Uzyskanie stężenia testosteronu (T) w surowicy ≤ 0,5 ng/ml CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Czas Degareliks 240/80 mg Leuprorelina 7,5 mg Dzień 1. 52% 0% Dzień 3. 96% 0% Dzień 7. 99% 1% Dzień 14. 100% 18% Dzień 28. 100% 100% CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne FIRMAGON jest skuteczny w uzyskiwaniu szybkiej supresji testosteronu, patrz Tabela 2. Tabela 2. Odsetek pacjentów uzyskujących T ≤ 0,5 ng/ml po rozpoczęciu leczenia. Unikanie gwałtownego zwiększenia stężenia testosteronu Gwałtowne zwiększenie stężenia definiowano jako zwiększenie stężenia testosteronu o ≥ 15% w stosunku do wartości początkowej w ciągu pierwszych 2 tygodni. U żadnego z pacjentów leczonych degareliksem nie wystąpił gwałtowny wzrost stężenia testosteronu; w 3. dniu stężenie testosteronu ulegało zmniejszeniu średnio o 94%. U większości pacjentów leczonych leuproreliną wystąpiło gwałtowne zwiększenie stężenia testosteronu; w 3. dniu stężenie testosteronu zwiększało się średnio o 65%. Ta różnica była statystycznie istotna (p < 0,001). Wykres 1. Procentowa zmiana stężenia testosteronu w stosunku do wartości początkowej w badanych grupach do 28. dnia leczenia (mediana z przedziałami międzykwartylowymi). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była ocena stopnia supresji testosteronu po roku leczenia degareliksem lub leuproreliną. W poczatkowej fazie leczenia nie wykazano klinicznej korzyści leczenia degareliksem w porównaniu do leczenia leuproreliną z antyandrogenem. Odwracalność stężeń testosteronu W badaniu obejmującym pacjentów ze zwiększającym się stężeniem PSA po leczeniu miejscowym (głównie radykalnej prostatektomii i radioterapii) podawano przez siedem miesięcy FIRMAGON, po czym następował siedmiomiesięczny okres monitorowania. Mediana czasu do powrotu stężenia testosteronu (>0,5 ng/ml, powyżej poziomu kastracyjnego) po zaprzestaniu leczenia wynosiła 112 dni, (licząc od początku okresu monitorowania, czyli od 28. dnia po ostatnim wstrzyknięciu). Mediana czasu do powrotu stężenia testosteronu do >1,5 ng/ml (powyżej dolnej granicy wartości prawidłowych) wynosiła 168 dni. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Wynik długoterminowy Pomyślną reakcję na leczenie w badaniu definiowano jako uzyskanie stężenia testosteronu odpowiadającego poziomowi kastracji w 28. dniu i utrzymanie na tym poziomie do 364. dnia bez wystąpienia pojedynczego stężenia testosteronu powyżej 0,5 ng/ml. Tabela 3. Skumulowane prawdopodobieństwo stężenia testosteronu ≤ 0,5 ng/ml od dnia 28. do dnia 364. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Degareliks 240/80 mg N=207 Leuprorelina 7,5 mg N=201 Liczba reakcji 202 194 Procentowy wskaźnik reakcji (przedziały ufności)* 97,2%(93,5; 98,8%) 96,4%(92,5; 98,2%) CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne * Szacunki według metody Kaplana-Meiera w obrębie grup Uzyskanie zmniejszenia stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA) W programie badania klinicznego wielkość guza nie była mierzona wprost, ale pośrednio stwierdzono korzystną reakcję guza na degareliks, na co wskazuje zmniejszenie o 95% mediany stężenia PSA po 12 miesiącach. Wartość początkowa mediany stężenia PSA w badaniu wynosiła:  w grupie leczonej degareliksem w schemacie 240/80 mg – 19,8 ng/ml (przedział międzykwartylowy: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)  w grupie leczonej leuproreliną w dawce 7,5 mg – 17,4 ng/ml (przedział międzykwartylowy: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml) Wykres 2. Procentowa zmiana stężenia PSA w badanych grupach od poziomu początkowego do 56. dnia leczenia (mediana z przedziałami międzykwartylowymi). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Ta różnica była statystycznie istotna (p < 0,001) dla założonej a priori analizy w dniu 14. i dniu 28. Stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA) ulegały zmniejszeniu o 64% po dwóch tygodniach podawania degareliksu, o 85% po miesiącu, o 95% po trzech miesiącach i pozostawało zmniejszone (o około 97%) w ciągu całego roku leczenia. Od 56. do 364. dnia nie było istotnych różnic pomiędzy degareliksem i lekiem porównawczym, dotyczących procentowej zmiany stężenia w stosunku do wartości początkowych. Wpływ na wielkość gruczołu krokowego, śmiertelność związaną z chorobą i wydłużony czas przeżycia wolny od choroby Wykazano, że neoadiuwantowa terapia deprywacji androgenów przed radioterapią wpływa na zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego, zmniejszenie śmiertelności związanej z chorobą i wydłużenie czasu przeżycia wolnego od choroby u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego lub hormonozależnym miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (RTOG 86-10, TROG 96-01, RTOG 92-02 oraz Mason M. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne i wsp. Clinical Oncology 2013). W randomizowanym, równoległym badaniu z aktywną kontrolą, prowadzonym metodą otwartej próby, przeprowadzonym z udziałem 244 mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego UICC (ang. Union of International Cancer Control) w kategorii TNM T2 (b lub c) /T3/T4, N0, M0, punktacją Gleasona >7 lub swoistym antygenem gruczołu krokowego > 10 ng/ml i całkowitą objętością gruczołu krokowego > 30 ml, u pacjentów, u których konieczne było leczenie hormonalne przed radioterapią i u pacjentów kwalifikujących się do kastracji farmakologicznej leczenie degareliksem przez 3 miesiące (schemat dawkowania 240/80 mg) prowadziło do zmniejszenia o 37% objetości gruczołu krokowego mierzonej ultrasonograficznym badaniem przezodbytniczym (TRUS). Zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego było podobne do uzyskiwanego leczeniem gosereliną w połączeniu z antyandrogenem (Mason M. i wsp. Clinical Oncology 2013). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie z radioterapią Działanie degareliksu w połączeniu z radioterapią opiera się na pośrednim porównaniu z danymi dotyczącymi skuteczności agonistów LHRH z użyciem zastępczych punktów końcowych skuteczności klinicznej; supresja testosteronu i redukcja PSA wykazują równoważność (non-inferiority) z agonistami LHRH i pośrednio potwierdzają skuteczność. U pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego kilka randomizowanych długoterminowych badań klinicznych wykazuje korzyść terapii deprywacji androgenów (ang. androgen deprivation therapy – ADT) w połączeniu z radioterapią w porównaniu z samą radioterapią (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863). Dane z badania klinicznego III fazy (EORTC 22961) z udziałem 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie pacjenci z grupy o stopniu zaawansowania T2c-T4 oraz niewielu T1c do T2b z patologicznym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych) wykazały, że radioterapia, po której następowała długotrwała terapia (3 lata) jest bardziej preferowana niż terapia krótkotrwała (6 miesięcy). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Ogólna śmiertelność całkowita po 5 latach w grupach krótkoterminowego leczenia hormonalnego i długoterminowego leczenia hormonalnego wynosiła odpowiednio 19,0% i 15,2%, przy względnym ryzyku 1,42 (jednostronny górny przedział ufności CI 95,71% = 1,79; lub dwustronny przedział ufności 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 dla równoważności leczenia) i p = 0,0082 dla testu post-hoc różnicy między grupami terapeutycznymi). Śmiertelność 5-letnia wyraźnie związana z rakiem gruczołu krokowego w grupach krótkotrwałego i długotrwałego leczenia hormonalnego wyniosła odpowiednio 4,78% i 3,2%, przy ryzyku względnym 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002). W wytycznych medycznych zalecany czas trwania terapii deprywacji androgenów u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 otrzymujących radioterapię wynosi od 2 do 3 lat. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Dowody dla wskazania do stosowania u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka ograniczonym do gruczołu krokowego opierają się na wielu opublikowanych badaniach dotyczących stosowania radioterapii w połączeniu z analogami GnRH. Przeanalizowano dane kliniczne z pięciu opublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 i D'Amico i wsp., JAMA 2004), z których wszystkie wykazują korzyści z jednoczesnego stosowania analogu GnRH i radioterapii. W opublikowanych badaniach niemożliwe było jednoznaczne zróżnicowanie poszczególnych populacji dla wskazań do stosowania w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego i raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego. Wpływ na odstęp QT/QTc W badaniu potwierdzającym, porównującym FIRMAGON z leuproreliną, przeprowadzano okresowe badania elektrokardiograficzne. W obu grupach u około 20% pacjentów stwierdzono odstęp QT/QTc większy niż 450 milisekund. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana zmiany od wartości początkowych do końca badania wynosiła 12,0 milisekund w przypadku produktu FIRMAGON i 16,7 milisekund w przypadku leuproreliny. Przeciwciała przeciw degareliksowi Rozwój przeciwciał przeciwko degareliksowi stwierdzono u 10% pacjentów po leczeniu produktem FIRMAGON przez jeden rok i u 29% pacjentów po leczeniu produktem FIRMAGON przez okres do 5,5 lat. Nie ma przesłanek wskazujących na to, że przeciwciała powstające po leczeniu trwającym przez okres do 5,5 lat wpływają na skuteczność lub bezpieczeństwo leczenia produktem FIRMAGON. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu leczniczego FIRMAGON w odniesieniu do wszystkich podgrup populacji pediatrycznej (informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podskórnym podaniu 240 mg degareliksu o stężeniu 40 mg/ml pacjentom z rakiem gruczołu krokowego w kluczowym badaniu CS21, AUC 0-28 wynosiło 635 (602-668) dzień*ng/ml, C max wynosiło 66,0 (61,0-71,0) ng/ml i występowało przy t max wynoszącym 40 (37-42) godziny. Średnie najniższych wartości wynosiły około 11-12 ng/ml po dawce początkowej i 11-16 ng/ml po dawce podtrzymującej 80 mg o stężeniu 20 mg/ml. C max stężenie degareliksu w surowicy zmniejsza się w sposób dwufazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania (t ½ ) wynoszącym 29 dni dla dawki podtrzymującej. Długi okres półtrwania po podaniu podskórnym jest konsekwencją bardzo powolnego uwalniania degareliksu z dawki zmagazynowanej w miejscu(ach) wstrzyknięcia. Stężenie substancji czynnej w roztworze do wstrzykiwań ma wpływ na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakokinetyczne A zatem C max i biodostępność mają tendencję do zmniejszania się wraz ze zwiększającym się stężeniem dawki, podczas gdy okres półtrwania jest zwiększony. Z tego powodu nie należy stosować innych stężeń dawki niż zalecane. Dystrybucja Objętość dystrybucji u zdrowych dorosłych mężczyzn wynosi około 1 l/kg. Wiązanie z białkami osocza szacowane jest na około 90%. Metabolizm Degareliks podlega procesowi zwykłej degradacji białkowej podczas przejścia przez układ wątrobowo- żółciowy i jest wydalany głównie w postaci fragmentów peptydów z kałem. Po podaniu podskórnym nie wykryto w próbkach osocza żadnych istotnych metabolitów. Badania in vitro wykazały, że degareliks nie jest substratem układu enzymatycznego CYP450. Eliminacja U zdrowych mężczyzn około 20-30% pojedynczej, podanej dożylnie dawki wydalane jest z moczem, co wskazuje, że 70-80% jest wydalane przez układ wątrobowo-żółciowy. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakokinetyczne Klirens degareliksu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach (0,864-49,4 μg/kg mc.) zdrowym dorosłym mężczyznom, wynosił 35-50 ml/h/kg. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie przeprowadzano badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Tylko około 20-30% podanej dawki degareliksu jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych z badania potwierdzającego III fazy wykazała, że klirens degareliksu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest zmniejszony o około 23% i dlatego u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się modyfikacji dawki. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są niewystarczające i dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki degareliksu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie stwierdzono oznak zwiększonego narażenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie byli badani i dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały, że degareliks wywołuje niepłodność u samców. Jest to spowodowane działaniem farmakologicznym i działanie to jest odwracalne. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję u samic wykazały spodziewany wpływ degareliksu, wynikający z jego właściwości farmakologicznych. Powodował on zależne od dawki wydłużenie czasu do krycia i zajścia w ciążę, zmniejszoną liczbę ciałek żółtych oraz zwiększoną liczbę zarodków utraconych przed implantacją i po, poronień, wcześnie obumarłych płodów, przedwczesnych porodów, a także wydłużenie czasu trwania porodu. Badania niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnych zagrożeń dla człowieka. Badania in vitro i in vivo nie ujawniły oznak wydłużenia odcinka QT. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących ostrej, podostrej i przewlekłej toksyczności u szczurów i małp nie stwierdzono występowania toksyczności narządowej po podskórnym podaniu degareliksu. Związane z lekiem miejscowe podrażnienie było odnotowywane u zwierząt, gdy degareliks podawany był podskórnie w dużych dawkach. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Mannitol (E421) Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po rozpuszczeniu Wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność w trakcie używania wynosi 2 godziny w temperaturze 25  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast, jeśli sposób rozpuszczania nie zapobiega ryzyku zanieczyszczenia bakteryjnego. Jeśli produkt nie jest użyty natychmiast, to odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania w trakcie używania spoczywa na użytkowniku. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem, zawierająca 80 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z tłoczkiem z elastomeru, osłoną końcówki i poprzecznym oznakowaniem 4 ml, zawierająca 4,2 ml rozpuszczalnika. Trzon tłoczka. Nasadka na fiolkę. Igła iniekcyjna (25G 0,5 × 25 mm). FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem, zawierająca 120 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z tłoczkiem z elastomeru, osłoną końcówki i poprzecznym oznakowaniem 3 ml, zawierająca 3 ml rozpuszczalnika. Trzon tłoczka. Nasadka na fiolkę. Igła iniekcyjna (25G 0,5 × 25 mm). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne Wielkości opakowań FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Opakowanie z 1 zestawem zawierające 1 fiolkę z proszkiem, 1 ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, 1 trzon tłoczka, 1 nasadkę na fiolkę i 1 igłę. Opakowanie z 3 zestawami zawierające 3 fiolki z proszkiem, 3 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem, 3 trzony tłoczka, 3 nasadki na fiolkę i 3 igły). FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Opakowanie z 2 zestawami zawierające 2 fiolki z proszkiem, 2 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem, 2 trzony tłoczka, 2 nasadki na fiolkę i 2 igły. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczącej rozpuszczania. Podawanie innych stężeń nie jest zalecane, ponieważ stężenie ma wpływ na tworzenie się postaci żelu o przedłużonym uwalnianiu. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne Otrzymany roztwór powinien być klarownym płynem bez nierozpuszczonych cząstek. UWAGA: NIE NALEŻY POTRZĄSAĆ FIOLKAMI Opakowanie zawiera jedną fiolkę z proszkiem i jedną ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, z których należy przygotować roztwór do wstrzyknięcia podskórnego. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne 1. Usunąć osłonę z opakowania nasadki na fiolkę. Zamocować nasadkę na fiolce z proszkiem poprzez wciśnięcie nasadki w dół aż do momentu, gdy kolec nasadki przebije gumowy korek i nasadka zatrzaśnie się na miejscu. 2. Przygotować ampułkostrzykawkę poprzez przytwierdzenie trzonu tłoczka. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne 3. Zdjąć osłonkę z końcówki ampułkostrzykawki. Przyłączyć strzykawkę do fiolki z proszkiem poprzez wkręcenie jej w nasadkę. Wstrzyknąć całość rozpuszczalnika do fiolki z proszkiem. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne 4 . Nie odłączając strzykawki od fiolki, delikatnie obracać, aż płyn stanie się klarowny bez zawartości nierozpuszczonego proszku i cząstek. Jeśli proszek przywiera do ścianki fiolki nad powierzchnią płynu, można nieco przechylić fiolkę. Unikać potrząsania, aby nie dopuścić do tworzenia się piany. Pierścień małych pęcherzyków powietrza na powierzchni płynu jest dopuszczalny. Procedura rozpuszczania zajmuje zwykle kilka minut, ale w niektórych przypadkach może zająć do 15 minut. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne 5 . Obrócić fiolkę do góry dnem i pobrać roztwór do wysokości linii oznaczonej na strzykawce do wstrzykiwań. Zawsze należy się upewnić, że pobiera się dokładną objętość i pozbywa się pęcherzyków powietrza. FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: pobrać do kreski wskazującej 4 ml. FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: pobrać do kreski wskazującej 3 ml. 6. Odłączyć strzykawkę od nasadki fiolki i zamocować na strzykawce igłę do głębokiego wstrzyknięcia podskórnego. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne 7. Wykonać głębokie wstrzyknięcie podskórne. Aby to zrobić, należy uchwycić skórę brzucha, unieść tkankę podskórną i wkłuć igłę głęboko pod kątem nie mniejszym niż 45 stopni . FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: Wstrzyknąć powoli 4 ml produktu FIRMAGON 80 mg, natychmiast po rozpuszczeniu. FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: Wstrzyknąć powoli 3 ml produktu FIRMAGON 120 mg, natychmiast po rozpuszczeniu. 8. Nie należy dokonywać wstrzyknięć w miejscach, które będą narażone na uciskanie, np. w okolicy miejsca przylegania paska lub w pobliżu żeber. Nie wstrzykiwać bezpośrednio do żyły. Pociągnąć lekko tłok strzykawki, aby sprawdzić, czy nie aspiruje się krwi. Jeśli w strzykawce pojawia się krew, produktu leczniczego nie należy już używać. Należy przerwać procedurę i wyrzucić strzykawkę z igłą (należy przygotować dla pacjenta nową dawkę). 9 . CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Powtórzyć procedurę rozpuszczania dla drugiej dawki. Wybrać inne miejsce wstrzyknięcia i wstrzyknąć 3 ml. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami Letnia apteczka Sprawdź » Co warto w niej mieć? Lek bez recepty Urosept tabletki Infekcje dróg moczowych Poznaj działanie Suplement diety Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask pomarańcza-grejfrut Kolagen i elektrolity Poznaj działanie Kosmetyk Alantandermoline złuszczający krem Pielęgnacja stóp Poznaj działanie Suplement diety Vesvein Nogi tabletki Krążenie żylne Poznaj działanie Lek bez recepty Alax tabletki Zaparcia Poznaj działanie Nie daj się jesieni Sprawdź STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Atussan, syrop Lek bez recepty Sprawdź Bacterid, krople do nosa Wyrób medyczny Sprawdź Cerutin, tabletki Lek bez recepty Sprawdź Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej Lek bez recepty Sprawdź Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde Lek bez recepty Sprawdź STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję