Menu

Epkorytamab – dawkowanie leku

Epkorytamab to nowoczesna substancja czynna stosowana u dorosłych pacjentów z określonymi typami chłoniaków, gdy wcześniejsze terapie nie przyniosły oczekiwanych rezultatów. Dawkowanie tej substancji jest precyzyjnie określone i różni się w zależności od typu chłoniaka. Stosowanie epkorytamabu wymaga szczególnej uwagi na początku leczenia, a cały schemat dawkowania jest starannie dostosowany do potrzeb pacjenta oraz wymaga ścisłego nadzoru medycznego. W poniższym opisie znajdziesz szczegółowe informacje dotyczące schematów dawkowania, modyfikacji dawek w szczególnych grupach pacjentów oraz zalecenia związane z bezpieczeństwem terapii.

Spis treści

Ogólne zasady dawkowania epkorytamabu

Epkorytamab podaje się wyłącznie podskórnie, najczęściej w okolicy brzucha lub uda. Leczenie prowadzone jest w 28-dniowych cyklach i polega na stopniowym zwiększaniu dawki, co pozwala zmniejszyć ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, takich jak zespół uwalniania cytokin (CRS). W zależności od rozpoznania – chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL) lub chłoniaka grudkowego (FL) – schemat dawkowania jest nieco inny¹².

Dawkowanie w chłoniaku rozlanym z dużych komórek B (DLBCL)

Cykl 1 (pierwszy miesiąc leczenia):
- Dzień 1: 0,16 mg (dawka początkowa)
- Dzień 8: 0,8 mg (zwiększenie dawki)
- Dzień 15 i 22: 48 mg (pełna dawka)
Cykle 2-3 (drugi i trzeci miesiąc): 48 mg raz w tygodniu (dni 1, 8, 15, 22)
Cykle 4-9: 48 mg co dwa tygodnie (dni 1 i 15)
Cykle 10 i kolejne: 48 mg raz na cztery tygodnie (dzień 1 każdego cyklu)

Dawkowanie w chłoniaku grudkowym (FL)

Cykl 1 (pierwszy miesiąc leczenia):
- Dzień 1: 0,16 mg (dawka początkowa)
- Dzień 8: 0,8 mg (pierwsze zwiększenie dawki)
- Dzień 15: 3 mg (drugie zwiększenie dawki)
- Dzień 22: 48 mg (pełna dawka)
Cykle 2-3: 48 mg raz w tygodniu (dni 1, 8, 15, 22)
Cykle 4-9: 48 mg co dwa tygodnie (dni 1 i 15)
Cykle 10 i kolejne: 48 mg raz na cztery tygodnie (dzień 1 każdego cyklu)

Leczenie trwa do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych działań niepożądanych³⁴. W trakcie terapii wymagane jest podawanie leków zapobiegających zespołowi uwalniania cytokin (premedykacja kortykosteroidami, lekami przeciwalergicznymi i przeciwgorączkowymi) oraz nawadnianie organizmu⁵⁶.

Ważne: Epkorytamab musi być zawsze podawany pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego, mającego doświadczenie w leczeniu nowotworów. Na początku leczenia niezbędna jest szczególna ostrożność oraz ścisłe monitorowanie pacjenta, zwłaszcza w pierwszym cyklu. Wymagane jest stosowanie premedykacji i nawadnianie, a także dostępność leków na wypadek wystąpienia zespołu uwalniania cytokin. Pacjenci z DLBCL powinni być hospitalizowani przez 24 godziny po podaniu pierwszej pełnej dawki w celu monitorowania bezpieczeństwa³⁷.

Dawkowanie epkorytamabu w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania epkorytamabu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Nie zaleca się stosowania tej substancji czynnej w tej grupie wiekowej⁸⁹.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u osób w wieku 65 lat i starszych. Dawkowanie pozostaje takie samo jak u młodszych dorosłych¹⁰⁹.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednak brak jest danych dotyczących stosowania epkorytamabu u osób z ciężkimi zaburzeniami nerek lub schyłkową niewydolnością nerek – w tych przypadkach nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania¹¹¹².

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma jednak wystarczających danych dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby, dlatego nie można sformułować jednoznacznych zaleceń dla tych grup¹⁰⁹.

Kobiety w ciąży i karmiące piersią

Nie ma danych dotyczących stosowania epkorytamabu u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Decyzję o ewentualnym zastosowaniu tej substancji czynnej podejmuje lekarz po ocenie potencjalnych korzyści i ryzyka¹⁰⁹.

Zmiany dawkowania w zależności od wskazania

Dawkowanie epkorytamabu różni się w zależności od typu chłoniaka: dla DLBCL stosuje się schemat dwupoziomowy, natomiast dla chłoniaka grudkowego – trzypoziomowy. W obu przypadkach docelowa dawka podtrzymująca wynosi 48 mg, ale różni się droga dochodzenia do tej wartości oraz częstotliwość podawania w początkowej fazie leczenia¹³¹⁴¹⁵¹⁶.

Maksymalna dawka dobowa i postępowanie w przypadku przedawkowania

Maksymalna pojedyncza dawka epkorytamabu wynosi 48 mg, zgodnie ze schematem dawkowania. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem objawów niepożądanych i zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego¹⁷¹⁸.

Bezpieczeństwo terapii epkorytamabem:

Leczenie wymaga stosowania premedykacji kortykosteroidami, lekami przeciwalergicznymi i przeciwgorączkowymi przed każdym podaniem w pierwszych cyklach, co zmniejsza ryzyko wystąpienia zespołu uwalniania cytokin.
W trakcie terapii należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu.
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak infekcje, neutropenia lub małopłytkowość, dawkowanie należy przerwać do momentu ustąpienia objawów.
Pacjent powinien być pod stałą obserwacją w celu szybkiego wykrycia objawów niepożądanych, takich jak zespół uwalniania cytokin czy zespół neurotoksyczności.

Tabela podsumowująca schemat dawkowania

Grupa pacjentów	Schemat dawkowania
Dorośli z DLBCL	Cykl 1: 0,16 mg (dzień 1), 0,8 mg (dzień 8), 48 mg (dzień 15 i 22). Cykle 2-3: 48 mg raz w tygodniu. Cykle 4-9: 48 mg co dwa tygodnie. Cykle 10+: 48 mg raz na cztery tygodnie.
Dorośli z chłoniakiem grudkowym	Cykl 1: 0,16 mg (dzień 1), 0,8 mg (dzień 8), 3 mg (dzień 15), 48 mg (dzień 22). Cykle 2-3: 48 mg raz w tygodniu. Cykle 4-9: 48 mg co dwa tygodnie. Cykle 10+: 48 mg raz na cztery tygodnie.
Dzieci i młodzież	Nie zaleca się stosowania.
Pacjenci w podeszłym wieku	Dawkowanie jak u dorosłych.
Pacjenci z łagodnymi/umiarkowanymi zaburzeniami nerek	Dawkowanie jak u dorosłych.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami nerek	Brak danych, nie można określić zaleceń.
Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami wątroby	Dawkowanie jak u dorosłych.
Pacjenci z umiarkowanymi/ciężkimi zaburzeniami wątroby	Brak danych, nie można określić zaleceń.

¹³¹⁴¹¹¹⁰⁸¹⁵¹⁶¹²⁹

Epkorytamab – indywidualne podejście do dawkowania

Schemat dawkowania epkorytamabu jest ściśle dostosowany do potrzeb konkretnego pacjenta i zależy od rodzaju chłoniaka oraz indywidualnych cech zdrowotnych. Wymaga ścisłej współpracy z personelem medycznym oraz regularnego monitorowania, szczególnie w początkowych etapach leczenia. Dzięki elastycznemu schematowi możliwe jest zarówno efektywne leczenie, jak i minimalizowanie ryzyka poważnych powikłań. Przestrzeganie wszystkich zaleceń dotyczących dawkowania i bezpieczeństwa zwiększa szansę na skuteczną terapię i poprawę jakości życia pacjenta¹³¹⁰²⁴.

Pytania i odpowiedzi

Jak często podaje się epkorytamab?

Epkorytamab podaje się początkowo co tydzień, a następnie co dwa tygodnie, a w późniejszym etapie raz na cztery tygodnie, zgodnie ze schematem dawkowania dla danego chłoniaka³⁵⁴⁶.

Czy epkorytamab można stosować u dzieci?

Nie, bezpieczeństwo i skuteczność stosowania epkorytamabu u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone¹²¹³.

Czy trzeba zmieniać dawkę epkorytamabu u osób starszych?

Nie, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest konieczne dostosowywanie dawki epkorytamabu¹⁴¹³.

Co zrobić w przypadku przedawkowania epkorytamabu?

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta pod kątem objawów niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające¹⁷¹⁸.

Czy dawkowanie epkorytamabu zależy od czynności nerek?

Nie wymaga się zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami nerek. Brak danych dla ciężkich zaburzeń nerek¹⁵¹⁶.

Co zrobić w przypadku pominięcia lub opóźnienia dawki?

Jeśli przerwa między dawkami epkorytamabu jest zbyt długa, konieczne jest rozpoczęcie leczenia od nowa zgodnie ze schematem z pierwszego cyklu, wraz z premedykacją i stopniowym zwiększaniem dawki. Po ponownym wprowadzeniu leku należy wrócić do harmonogramu podawania przewidzianego dla kolejnych cykli¹⁹¹⁵²⁰²¹.

Premedykacja i przygotowanie pacjenta do leczenia epkorytamabem

Przed rozpoczęciem terapii epkorytamabem pacjent otrzymuje leki zmniejszające ryzyko powikłań, w tym kortykosteroidy, leki przeciwalergiczne i przeciwgorączkowe. Zaleca się także dobre nawodnienie przed i po podaniu leku. W pierwszym cyklu leczenia wymagana jest szczególna ostrożność oraz obecność leków na wypadek zespołu uwalniania cytokin⁹²²¹⁰²³.

Zasady monitorowania pacjenta podczas terapii epkorytamabem

W trakcie leczenia epkorytamabem należy regularnie kontrolować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych, takich jak gorączka, objawy neurologiczne czy infekcje. W przypadku wystąpienia poważnych objawów, podawanie leku powinno być natychmiast wstrzymane do czasu ustąpienia objawów, a w ciężkich przypadkach – leczenie należy zakończyć²⁴²⁵¹¹.

Zobacz również:

Działania niepożądane i skutki uboczne

Epkorytamab to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu niektórych nowotworów układu chłonnego. Choć przynosi pacjentom realne korzyści, może powodować różnorodne działania niepożądane – od łagodnych, takich jak zmęczenie czy reakcje w miejscu wstrzyknięcia, po poważniejsze, np. zespół uwalniania cytokin czy zakażenia. Częstość i rodzaj objawów ubocznych zależą od postaci leku, dawki, schematu dawkowania oraz indywidualnych cech pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Epkorytamab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych typów chłoniaków. Jej działanie polega na skierowaniu naturalnych mechanizmów obronnych organizmu przeciwko komórkom nowotworowym. Dzięki specyficznemu mechanizmowi działania epkorytamab pozwala na celowane niszczenie komórek nowotworowych przy jednoczesnym ograniczeniu wpływu na zdrowe tkanki. Poznaj, w jaki sposób ten lek działa w organizmie, jak jest wchłaniany i wydalany oraz jakie wnioski płyną z badań nad jego bezpieczeństwem.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Epkorytamab, glofitamab i mosunetuzumab to innowacyjne przeciwciała bispecyficzne, które przynoszą nowe możliwości leczenia trudnych przypadków chłoniaków z komórek B. Mimo że należą do tej samej grupy leków, różnią się zakresem wskazań, sposobem podania oraz szczegółami bezpieczeństwa. W opisie wyjaśniamy, kiedy każdy z tych leków znajduje zastosowanie, jakie są między nimi podobieństwa, a gdzie występują istotne różnice, które mogą być ważne dla pacjentów zmagających się z nawrotowym lub opornym chłoniakiem.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Epkorytamab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu określonych typów chłoniaków. Jego działanie opiera się na precyzyjnym ukierunkowaniu układu odpornościowego na komórki nowotworowe, co pozwala skutecznie walczyć z chorobą. Stosowanie epkorytamabu wymaga jednak zachowania szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, takich jak zespół uwalniania cytokin czy zaburzenia neurologiczne. W opisie znajdziesz najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji u różnych grup pacjentów, w tym kobiet w ciąży, osób starszych oraz osób z chorobami nerek i wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Epkorytamab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu określonych typów chłoniaków. Jego działanie ukierunkowane jest na komórki nowotworowe, jednak nie każdy pacjent może z niego skorzystać. Przeciwwskazania do stosowania epkorytamabu mogą mieć związek z nadwrażliwością, innymi chorobami czy towarzyszącymi terapiami. Poznaj sytuacje, w których lek ten nie powinien być podawany lub jego stosowanie wymaga szczególnej ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Epkorytamab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu określonych typów chłoniaków u dorosłych. Leki immunologiczne, takie jak epkorytamab, mają unikalny mechanizm działania, który sprawia, że ich stosowanie u dzieci wymaga szczególnej ostrożności i ścisłego nadzoru. Dowiedz się, dlaczego bezpieczeństwo tej substancji w populacji pediatrycznej nie zostało potwierdzone oraz jakie są główne powody ograniczenia jej stosowania wyłącznie do dorosłych pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Epkorytamab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych nowotworów układu chłonnego. Chociaż jej działanie ukierunkowane jest na komórki nowotworowe, może wywierać pewien wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Sprawdź, kiedy zachować ostrożność i na co szczególnie zwrócić uwagę, stosując terapię z epkorytamabem.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności ze względu na możliwość przenikania substancji czynnych do organizmu dziecka. Epkorytamab, stosowany w leczeniu niektórych rodzajów chłoniaków, nie jest zalecany kobietom w ciąży ani karmiącym piersią. Dowiedz się, jakie ryzyko niesie jego stosowanie w tych wyjątkowych okresach życia kobiety oraz jakie środki ostrożności są zalecane.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Epkorytamab to nowoczesna terapia stosowana u dorosłych pacjentów z określonymi typami chłoniaków, dla których inne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Substancja ta wykazuje silne działanie przeciwnowotworowe, pozwalając na uzyskanie odpowiedzi nawet u osób z oporną lub nawrotową postacią choroby. Wskazania do stosowania epkorytamabu są ściśle określone i dotyczą wyłącznie dorosłych pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Epkorytamab to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu niektórych nowotworów układu chłonnego. Jej mechanizm działania opiera się na precyzyjnym wpływie na komórki odpornościowe, jednak jak każdy lek, wymaga stosowania zgodnie z zaleceniami. Przedawkowanie epkorytamabu, choć opisane rzadko, może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych i wymaga szczególnego postępowania medycznego.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tepkinly 4 mg/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka z 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 4 mg epkorytamabu o stężeniu 5 mg/ml. Każda fiolka zawiera nadmiar, który umożliwia pobranie wskazanej ilości. Epkorytamab jest humanizowaną immunoglobuliną G1 (IgG1) – przeciwciałem bispecyficznym skierowanym przeciwko antygenom CD3 i CD20, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary , CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka produktu leczniczego Tepkinly zawiera 21,9 mg sorbitolu i 0,42 mg polisorbatu 80. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Roztwór bezbarwny do lekko żółtego, pH 5,5 i osmolalność około 211 mOsm/kg.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tepkinly w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej. Produkt leczniczy Tepkinly w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma , FL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Tepkinly musi być podawany wyłącznie pod nadzorem osoby należącej do wykwalifikowanego personelu medycznego mającej doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed podaniem epkorytamabu w cyklu 1. dostępna powinna być co najmniej 1 dawka tocilizumabu w celu zastosowania w przypadku wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS). Należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania poprzedniej dawki tocilizumabu. Dawkowanie Zalecana premedykacja i schemat dawkowania Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać zgodnie z poniższym schematem zwiększania dawki w cyklach 28-dniowych, określonym w Tabeli 1 dla pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B i w Tabeli 2 dla pacjentów z chłoniakiem grudkowym. Tabela 1 Schemat dwupoziomowego zwiększania dawki produktu leczniczego Tepkinly u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

Schemat dawkowania Cykl leczenia Dni Dawka epkorytamabu (mg)a
Co tydzień Cykl 1. 1 0,16 mg (dawka początkowa – poziom 1.)
8 0,8 mg (zwiększenie dawki – poziom 2.)
15 48 mg (pierwsza pełna dawka)
22 48 mg
Co tydzień Cykle 2.-3. 1, 8, 15, 22 48 mg
Co dwa tygodnie Cykle 4.-9. 1, 15 48 mg
Co cztery tygodnie Cykle 10.+ 1 48 mg
a0,16 mg to dawka początkowa, 0,8 mg jest dawką pośrednią, a 48 mg to pełna dawka.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
Tabela 2 Schemat trzypoziomowego zwiększania dawki produktu leczniczego Tepkinly u pacjentów z chłoniakiem grudkowym

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

Schemat dawkowania Cykl leczenia Dni Dawka epkorytamabu (mg)a
Co tydzień Cykl 1. 1 0,16 mg (dawka początkowa – poziom 1.)
8 0,8 mg (zwiększenie dawki –poziom 2.)
15 3 mg (zwiększenie dawki – poziom 3.)
22 48 mg (pierwsza pełna dawka)
Co tydzień Cykle 2.-3. 1, 8, 15, 22 48 mg
Co dwa tygodnie Cykle 4.-9. 1, 15 48 mg
Co cztery tygodnie Cykle 10.+ 1 48 mg
a0,16 mg to dawka początkowa, 0,8 mg jest dawką pośrednią, 3 mg jest drugą dawką pośrednią, a 48 mg to pełna dawka.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Szczegółowe informacje na temat zalecanej premedykacji w związku z zespołem uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS) zawarte są w Tabeli 3. Tabela 3 Premedykacja przed podaniem epkorytamabu

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

Cykl Pacjentwymagający premedykacji Premedykacja Sposób podawania
Cykl 1. Wszyscy pacjenci Deksametazonb (15 mg doustnie lub dożylnie) lub Prednizolon (100 mg doustnie lub dożylnie) lub równoważny produkt leczniczy cotygodniowym podaniu epkorytamabu w cyklu 1.
równoważny produkt leczniczy(650 do 1 000 mgdoustnie)
Cykl 2. i kolejne Pacjenci, u których wystąpił CRS stopnia 2. lub 3.a przy poprzedniej dawce Deksametazonb (15 mg doustnie lub dożylnie) lub Prednizolon (100 mg doustnie lub dożylnie) lub równoważny produkt leczniczy jakiegokolwiek stopnia.
aW przypadku wystąpienia zdarzenia CRS o nasileniu stopnia 4. należy zakończyć leczenie epkorytamabem.bDeksametazon jest preferowanym kortykosteroidem w profilaktyce CRS, jak wynika z badania GCT3013-01 dotyczącego optymalizacji dawkowania.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
 30-120 minut przed każdym cotygodniowym podaniem epkorytamabu  Następnie przez trzy kolejne dni po każdym  Difenhydramina (50 mg doustnie lub dożylnie) lub  Paracetamol  30-120 minut przed każdym cotygodniowym podaniem epkorytamabu  30-120 minut przed kolejnym podaniem epkorytamabu po zdarzeniu CRS stopnia 2. lub 3. a  I przez trzy następne dni po kolejnym podaniu epkorytamabu. Postępowanie należy powtarzać podczas kolejnych cykli, do momentu podania epkorytamabu bez wystąpienia zdarzenia CRS Zdecydowanie rekomenduje się stosowanie leków profilaktycznych przeciwko zapaleniu płuc wywoływanym przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i zakażeniu wirusem opryszczki, zwłaszcza u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują kortykosteroidy. Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać pacjentom odpowiednio nawodnionym.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
Zdecydowanie rekomenduje się, aby wszyscy pacjenci przestrzegali następujących wytycznych związanych z podażą płynów podczas cyklu 1., chyba że występują przeciwwskazania medyczne:  Spożywanie 2-3 l płynów w ciągu 24 godzin przed każdym podaniem epkorytamabu  Należy wstrzymać przyjmowanie leków przeciwnadciśnieniowych przez 24 godziny przed każdym podaniem epkorytamabu  Podać 500 ml izotonicznych płynów dożylnych (iv.) w dniu podawania epkorytamabu przed podaniem dawki; ORAZ  Spożywanie 2-3 l płynów w ciągu 24 godzin po każdym podaniu epkorytamabu. Zaleca się, aby pacjenci, którzy mają podwyższone ryzyko wystąpienia klinicznego zespołu rozpadu guza (ang. clinical tumour lysis syndrome , CTLS), byli nawadniani i profilaktycznie otrzymywali produkt leczniczy obniżający stężenie kwasu moczowego.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
Po podaniu epkorytamabu należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS i (lub) zespołu neurotoksyczności związanego z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome , ICANS) i postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi praktyki klinicznej. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z CRS i ICANS oraz o konieczności zgłoszenia się po natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych w dowolnym momencie terapii (patrz punkt 4.4). Pacjenci z DLBCL powinni być hospitalizowani przez 24 godziny po podaniu dawki 48 mg w 15. dniu cyklu 1. w celu monitorowania objawów przedmiotowych i podmiotowych wystąpienia CRS i (lub) ICANS. Modyfikacje dawki i postępowanie w przypadku działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin (CRS) U pacjentów leczonych epkorytamabem może wystąpić CRS.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
Należy ocenić inne przyczyny gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia oraz podjąć ich leczenie. W przypadku podejrzenia CRS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 4. Pacjentów, u których wystąpił CRS, należy częściej monitorować podczas kolejnego zaplanowanego podania epkorytamabu. Tabela 4 Stopnie CRS i wytyczne dotyczące postępowania

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

Stopieńa Zalecane leczenie Modyfikacjadawki epkorytamabu
Stopień 1.≥ 38°C) Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylneMożna wdrożyć leczenie deksametazonemb Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRS
W przypadku zaawansowanego wieku, dużej masy guza, krążących komórek nowotworowych, gorączki opornej na leki przeciwgorączkowe
W przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5
Stopień 2.≥ 38°C)i Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylneNależy rozważyć zastosowanie deksametazonub Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRS
i (lub) Zaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabudJeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
 Gorączka (temperatura  Należy rozważyć terapię antycytokinową, tocilizumab d  Gorączka (temperatura  Niedociśnienie niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych  Należy podawać dożylnie alternatywne leki immunosupresyjne g i metyloprednizolon w dawce

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

twarz/przedmuchiwanie 1 000 mg/dobę, aż do uzyskania poprawy klinicznejW przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5
Stopień 3.≥ 38°C)ii (lub)z workiem lub maski Venturiego Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylneNależy podać deksametazoncZaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabudJeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:i metyloprednizolon w dawce1 000 mg/dobę aż do uzyskania poprawy klinicznejW przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5 Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRSJeśli zdarzenie CRS o nasileniustopnia 3. trwa dłużej niż72 godziny, należy zakończyć stosowanie epkorytamabuJeśli wystąpią więcej niż2 oddzielne zdarzenia CRS o nasileniustopnia 3., nawet jeśli nasilenie każdego zdarzenia ustąpiło do stopnia 2. w ciągu 72 godzin, należy zakończyć stosowanie epkorytamabu
Stopień 4.≥ 38°C)i≥ 2 leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyłączeniem wazopresyny)i (lub) Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylneNależy podać deksametazoncZaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabudJeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:i metyloprednizolon w dawce1 000 mg/dobę aż do uzyskania poprawy klinicznejW przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5 Zakończyć leczenie epkorytamabem

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
 Niedotlenienie wymagające podania tlenu o niskim przepływie e za pośrednictwem kaniuli nosowej lub bezpośredniego strumienia kierowanego na  Gorączka (temperatura  Niedociśnienie wymagające podania leku wywołującego skurcz naczyń krwionośnych z wazopresyną lub bez wazopresyny  Niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie f za pośrednictwem kaniuli nosowej, maski na twarz, maski tlenowej  Należy podawać dożylnie alternatywne leki immunosupresyjne g  Gorączka (temperatura  Niedociśnienie wymagające  Niedotlenienie wymagające wentylacji z dodatnim ciśnieniem (np. CPAP, BiPAP, intubacji i wentylacji mechanicznej)  Należy podawać dożylnie alternatywne leki immunosupresyjne g a Stopnie CRS zgodnie z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
American Society for Transplant and Cellular Therapy , ASTCT) b Należy podać deksametazon w dawce 10-20 mg na dobę (lub równoważny produkt leczniczy) c Należy podawać deksametazon dożylnie w dawce 10-20 mg co 6 godzin d Tocilizumab 8 mg/kg mc. dożylnie przez 1 godzinę (nie przekraczać 800 mg w jednej dawce). W razie potrzeby powtórzyć podanie tocilizumabu po co najmniej 8 godzinach. Maksymalnie 2 dawki w ciągu 24 godzin e Tlen o niskim przepływie definiuje się jako tlen dostarczany z szybkością < 6 l/minutę f Tlen o wysokim przepływie definiuje się jako tlen dostarczany z szybkością ≥ 6 l/minutę g Riegler L i wsp. (2019) Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ICANS. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. W przypadku podejrzenia ICANS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 5.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
Tabela 5 Stopnie ICANS i wytyczne dotyczące postępowania

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

Stopieńa Zalecane leczenie Modyfikacja dawki epkorytamabu
Stopień 1.bWynik ICEc 7-9blub obniżony poziom świadomościb: pacjent budzi się spontanicznie Leczenie deksametazonemdRozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANS Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia
Bez jednoczesnego występowania CRS: Nie zaleca się terapii antycytokinowej
W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS: Leczenie deksametazonemd  Jeśli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjnee alternatywne dla tocilizumabu
Stopień 2.bWynik ICEc 3-6lub obniżony poziom świadomościb: pacjent budzi się po usłyszeniu głosu Leczenie deksametazonemfRozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANS Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia
Bez jednoczesnego występowania CRS: Nie zaleca się terapii antycytokinowej
W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS: Leczenie deksametazonemd  Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjnee alternatywne dla tocilizumabu

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

Stopieńa Zalecane leczenie Modyfikacja dawki epkorytamabu
Stopień 3.bWynik ICEc 0-2lub obniżony poziom świadomościb: pacjent budzi się tylko po zastosowaniu bodźca dotykowegolub Leczenie deksametazonemg W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce 1 000 mg/dobę Rozważyć niesedacyjne lekiprzeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANS Zakończyć leczenieepkorytamabem
napad drgawkowyb, albo: jakikolwiek napad, ogniskowy lub uogólniony, który szybko ustępuje,lub  napady niedrgawkowe widoczne na elektroencefalogramie (EEG), które ustępują po interwencji, lub podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe: ogniskowy/miejscowy obrzękb w badaniu neuroobrazowaniac Bez jednoczesnego występowania CRS: Nie zaleca się terapii antycytokinowejW przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS:  Leczenie deksametazonem o W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce 1 000 mg/dobę  Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjnee alternatywne dla tocilizumabu
Stopień 4.bWynik ICEc, b 0lub obniżony poziom świadomościb, albo: pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga energicznych lub powtarzających się bodźców dotykowych, aby się obudzić, lub  stupor lub śpiączka, lubnapad drgawkowyb, albo:  zagrażający życiu przedłużający się napad (> 5 minut), lub  powtarzające się napady kliniczne lub elektryczne bez powrotu do stanu wyjściowego pomiędzy nimi, lubobjawy motoryczneb:  głębokie ogniskowe osłabienie motoryczne, takie jak niedowład połowiczy lub niedowład poprzeczny, lub podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe/obrzęk Leczenie deksametazonemg W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce1 000 mg/dobęRozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANSBez jednoczesnego występowania CRS:  Nie zaleca się terapii antycytokinowejW przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS:  Leczenie deksametazonem o W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce 1 000 mg/dobę  Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjnee alternatywne dla tocilizumabu Zakończyć leczenie epkorytamabem

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

Stopieńa Zalecane leczenie Modyfikacja dawki epkorytamabu
mózgub z objawamiprzedmiotowymi/podmiotowymi, takimi jak: rozlany obrzęk mózguw badaniu neuroobrazowym lub  pozycja ciała w odmóżdżeniu lub odkorowaniu,lub  porażenie VI nerwu czaszkowego, lub  tarcza zastoinowa, lub  triada Cushinga
aStopnie ICANS zgodnie z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplant and Cellular Therapy, ASTCT)bStopień ICANS jest określany na podstawie najpoważniejszego zdarzenia (wynik ICE, poziom świadomości, napady drgawkowe, objawy motoryczne, podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe/obrzęk mózgu), którego nie można przypisać żadnej innej przyczyniecJeśli pacjent jest wybudzony i jest w stanie wykonać ocenę encefalopatii immunologicznych komórek efektorowych (ang. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE), należy wziąć pod uwagę: orientację (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazewnictwo (nazwij3 przedmioty, np. wskaż na zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń: (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); umiejętność pisania (umiejętność pisaniastandardowego zdania = 1 punkt) oraz uwagę (liczy wstecz od 100 co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (Stopień 4. ICANS) = 0 punktów.dNależy podawać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 12 godzineRiegler L i wsp. (2019)fDeksametazon dożylnie w dawce 10-20 mg co 12 godzingDeksametazon dożylnie w dawce 10-20 mg co 6 godzin

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
Tabela 6 Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

Działanie niepożądane1 Nasilenie1 Postępowanie
Zakażenia (patrz punkt 4.4) Stopnie 1.-4.  Wstrzymać stosowanie epkorytamabu u pacjentów z czynnym zakażeniem do czasu ustąpienia zakażenia  W przypadku nasilenia stopnia 4. należy rozważyć zakończenie leczenia epkorytamabem
Neutropenia lub gorączkaneutropeniczna (patrz punkt 4.8) Bezwzględna liczba neutrofili mniejsza niż 0,5 x 109/l  Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu uzyskania bezwzględnej liczby neutrofili równej 0,5 x 109/l lub wyższej
Małopłytkowość (patrz punkt 4.8) Liczba płytek krwi mniejsza niż 50 x 109/l  Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu uzyskania liczby płytek krwi równej 50 x 109/l lub wyższej
Inne działania niepożądane (patrz punkt 4.8) Stopień 3. lub wyższy  Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu, gdy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się do stopnia 1. lub osiągnięty zostanie stan wyjściowy
1Na podstawie klasyfikacji nasilenia działań niepożądanych (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)), wersja 5.0.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
Pominięcie lub opóźnienie dawki Chłoniak rozlany z dużych komórek B Należy ponownie rozpocząć podawanie epkorytamabu zgodnie z zasadami opisanymi dla cyklu 1. (ze stopniowym zwiększaniem dawki i profilaktyką CRS) w następujących sytuacjach:  Jeśli między dawką początkową (0,16 mg) a dawką pośrednią (0,8 mg) upłynęło więcej niż 8 dni, lub  Jeśli między dawką pośrednią (0,8 mg) a pierwszą pełną dawką (48 mg) upłynęło więcej niż 14 dni, lub  Jeśli między podaniem pełnych dawek (48 mg) upłynęło więcej niż 6 tygodni. Po ponownym podaniu epkorytamabu zgodnie z zasadami dla cyklu 1. pacjent powinien wznowić leczenie w dniu 1. następnego zaplanowanego cyklu leczenia (po cyklu, w którym przyjęto dawkę z opóźnieniem). Chłoniak grudkowy Należy ponownie rozpocząć podawanie epkorytamabu zgodnie z zasadami opisanymi dla cyklu 1.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
(ze stopniowym zwiększaniem dawki i profilaktyką CRS) w następujących sytuacjach:  Jeśli między dawką początkową (0,16 mg) a dawką pośrednią (0,8 mg) upłynęło więcej niż 8 dni, lub  Jeśli między dawką pośrednią (0,8 mg) a drugą dawką pośrednią (3 mg) upłynęło więcej niż 8 dni, lub  Jeśli między drugą dawką pośrednią (3 mg) a pierwszą pełną dawką (48 mg) upłynęło więcej niż 14 dni, lub  Jeśli między podaniem dowolnych pełnych dawek (48 mg) upłynęło więcej niż 6 tygodni. Po ponownym podaniu epkorytamabu zgodnie z zasadami dla cyklu 1. pacjent powinien wznowić leczenie w dniu 1. następnego zaplanowanego cyklu leczenia (po cyklu, w którym przyjęto dawkę z opóźnieniem). Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek. Nie przeprowadzono badań dotyczących epkorytamabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących epkorytamabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 razy górna granica normy (GGN) i dowolna wartość AspAT), a dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5- do 3 razy GGN i dowolna wartość AspAT) są ograniczone. Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tepkinly u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Tepkinly jest przeznaczony do podania podskórnego i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym, najlepiej w dolną część brzucha lub udo. Zaleca się zmianę miejsca wstrzyknięcia z lewej na prawą stronę lub odwrotnie, zwłaszcza podczas cotygodniowego schematu podawania (tj. cykli 1.-3.) . Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zespół uwalniania cytokin (CRS) U pacjentów otrzymujących epkorytamab wystąpił zespół uwalniania cytokin (CRS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Do najczęstszych objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS należą gorączka, niedociśnienie i niedotlenienie. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS, które wystąpiły u więcej niż dwóch pacjentów, obejmują dreszcze, tachykardię, ból głowy i duszność. Większość zdarzeń CRS wystąpiła w trakcie cyklu 1. i była związana z podaniem pierwszej pełnej dawki epkorytamabu. Należy podawać profilaktycznie kortykosteroidy w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia CRS (patrz punkt 4.2). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS po podaniu epkorytamabu.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności
W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS należy rozpocząć leczenie wspomagające tocilizumabem i (lub) kortykosteroidami, w zależności od sytuacji (patrz punkt 4.2, Tabela 4). Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z CRS oraz o konieczności zgłoszenia się po natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych w dowolnym momencie terapii. Postępowanie w przypadku wystąpienia CRS zależy od stopnia jego nasilenia i może wymagać tymczasowego opóźnienia podania epkorytamabu lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.2). Pacjenci z DLBCL powinni być hospitalizowani przez 24 godziny po podaniu dawki 48 mg w 15. dniu cyklu 1. w celu monitorowania objawów przedmiotowych i podmiotowych wystąpienia CRS.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności
Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) U pacjentów otrzymujących epkorytamab wystąpiły przypadki ICANS, w tym zdarzenie zakończone zgonem. ICANS może objawiać się afazją, zmienionym poziomem świadomości, upośledzeniem zdolności poznawczych, osłabieniem motorycznym, napadami drgawkowymi i obrzękiem mózgu. Większość przypadków ICANS miała miejsce w trakcie 1. cyklu leczenia epkorytamabem, przy czym niektóre wystąpiły z opóźnieniem. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ICANS po podaniu epkorytamabu. W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych ICANS należy rozpocząć leczenie odpowiednio kortykosteroidami i lekami przeciwdrgawkowymi, które nie mają działania uspokajającego (patrz punkt 4.2, Tabela 5). Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z ICANS oraz o możliwości wystąpienia tych zdarzeń z opóźnieniem.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłoszenia się po natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych w dowolnym momencie terapii. Należy opóźnić lub zakończyć leczenie epkorytamabem zgodnie z zaleceniami (patrz punkt 4.2). Pacjenci z DLBCL powinni być hospitalizowani przez 24 godziny po podaniu dawki 48 mg w 15. dniu cyklu 1. w celu monitorowania objawów przedmiotowych i podmiotowych wystąpienia ICANS. Ciężkie zakażenia Leczenie epkorytamabem może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń. W badaniach klinicznych obserwowano ciężkie lub śmiertelne zakażenia u pacjentów leczonych epkorytamabem (patrz punkt 4.8). Należy unikać podawania epkorytamabu pacjentom, u których występują klinicznie istotne aktywne zakażenia ogólnoustrojowe. W razie potrzeby należy podać profilaktycznie leki przeciwdrobnoustrojowe przed i podczas leczenia epkorytamabem (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed i po podaniu epkorytamabu, a także odpowiednio leczyć. W przypadku gorączki neutropenicznej pacjentów należy ocenić pod kątem zakażenia i leczyć antybiotykami, płynami i z wykorzystaniem innego leczenia wspomagającego, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) U pacjentów otrzymujących epkorytamab zgłaszano wystąpienie zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.8). Pacjentom ze zwiększonym ryzykiem TLS zaleca się nawodnienie i profilaktyczne leczenie produktem leczniczym obniżającym stężenie kwasu moczowego. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych TLS, zwłaszcza pacjentów z dużą masą guza lub szybko proliferującymi guzami oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów należy monitorować pod kątem wyników badań biochemicznych krwi, a nieprawidłowości należy szybko leczyć. Zaostrzenie objawów nowotworu (ang.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności
tumour flare ) U pacjentów leczonych epkorytamabem zgłaszano przypadki zaostrzenia objawów nowotworu (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować miejscowy ból i obrzęk. Zgodnie z mechanizmem działania epkorytamabu, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc w obrębie guza po podaniu epkorytamabu. Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka wystąpienia zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu. Pacjenci leczeni epkorytamabem powinni być monitorowani i oceniani pod kątem zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności
Choroba z utratą ekspresji CD20 Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z DLBCL z negatywnym wynikiem ekspresji CD20 i pacjentów z chłoniakiem grudkowym z negatywnym wynikiem ekspresji CD20 leczonych epkorytamabem i jest możliwe, że pacjenci z tych grup mogą odnosić mniejszą korzyść w porównaniu, odpowiednio, z pacjentami z DLBCL z pozytywną ekspresją CD20 i z pacjentami z chłoniakiem grudkowym z pozytywną ekspresją CD20. Należy rozważyć potencjalne ryzyka i korzyści związane z leczeniem epkorytamabem pacjentów z DLBCL i chłoniakiem grudkowym z utratą ekspresji CD20. Karta pacjenta Lekarz musi poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia CRS i ICANS oraz wszelkich objawach przedmiotowych i podmiotowych CRS i ICANS. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS i (lub) ICANS. Pacjenci powinni otrzymać kartę pacjenta i zostać poinstruowani, aby nosić kartę przez cały czas.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności
Ta karta opisuje objawy CRS i ICANS, które jeśli wystąpią, powinny skłonić pacjenta do natychmiastowej pomocy lekarskiej. Immunizacja Podczas terapii epkorytamabem nie należy podawać szczepionek żywych i (lub) żywych atenuowanych. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy otrzymali szczepionki żywe. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera 21,9 mg sorbitolu w każdej fiolce, co odpowiada 27,33 mg/ml. Ten produkt leczniczy zawiera 0,42 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce, co odpowiada 0,4 mg/ml. Polisorbat 80 może powodować reakcje alergiczne.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przejściowe podwyższenie stężeń niektórych cytokin prozapalnych przez epkorytamab może hamować aktywność enzymu CYP450. Na początku leczenia epkorytamabem u pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym należy rozważyć monitorowanie leczenia.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia epkorytamabem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia epkorytamabem należy sprawdzić czy pacjentki w wieku rozrodczym nie są w ciąży. Ciąża Ze względu na mechanizm działania, epkorytamab podawany kobietom w okresie ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym limfocytopenię limfocytów B i zmiany w prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania epkorytamabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu epkorytamabu na reprodukcję. Przeciwciała IgG1, takie jak epkorytamab, mogą przedostawać się do łożyska, powodując narażenie płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Epkorytamab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy epkorytamab przenika do mleka ludzkiego lub ma wpływ na produkcję mleka. Ponieważ wiadomo, że immunoglobuliny IgG są obecne w mleku, narażenie noworodka na epkorytamab może nastąpić poprzez transfer w okresie laktacji. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia epkorytamabem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu epkorytamabu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ epkorytamabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Epkorytamab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych, jazdy na rowerze lub używania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w przypadku wystąpienia objawów).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania epkorytamabu oceniano w nierandomizowanym jednoramiennym badaniu GCT3013-01 z udziałem 382 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z dużych komórek B (ang. large B-cell lymphoma ) (N = 167), chłoniakiem grudkowym (N = 129) i chłoniakiem grudkowym (z zastosowaniem trzypoziomowego schematu dawkowania ze stopniowym zwiększaniem dawki, N = 86) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej i obejmowało wszystkich pacjentów, którzy zostali zakwalifikowani do przyjmowania dawki 48 mg, i otrzymali co najmniej jedną dawkę epkorytamabu. Mediana czasu trwania ekspozycji na epkorytamab wynosiła 4,9 miesiąca (zakres: < 1 do 30 miesięcy). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były CRS, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, zakażenie wirusowe, neutropenia, ból mięśniowo-szkieletowy, gorączka i biegunka.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane
Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 50% pacjentów. Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym (≥ 10%) był zespół uwalniania cytokin (34%). U czternastu pacjentów (3,7%) wystąpiło śmiertelne działanie niepożądane (zapalenie płuc u 9 (2,4%) pacjentów, zakażenie wirusowe u 4 (1,0%) pacjentów i ICANS u 1 (0,3%) pacjenta). Działania niepożądane, które doprowadziły do zakończenia leczenia, wystąpiły u 6,8% pacjentów. Zakończenie leczenia epkorytamabem z powodu zapalenia płuc wystąpiło u 14 (3,7%) pacjentów, z powodu zakażenia wirusowego u 8 (2,1%) pacjentów, z powodu zmęczenia u 2 (0,5%) pacjentów i z powodu CRS, ICANS lub biegunki każde u 1 (0,3%) pacjenta. Opóźnienia przyjęcia dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 42% pacjentów. Działania niepożądane prowadzące do opóźnienia podania dawki (≥ 3%) obejmowały zakażenia wirusowe (17%), CRS (11%), neutropenię (5,2%), zapalenie płuc (4,7%), zakażenie górnych dróg oddechowych (4,2%) i gorączkę (3,7%).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące epkorytamabu zgłaszane w ramach badań klinicznych (Tabela 7) wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) oraz bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 7 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie LBCL lub chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem w badaniu GCT3013-01

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów/preferowana nazwa działania niepożądanego Wszystkie stopnie Stopień 3.-4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie wirusowea Bardzo często Często
Zapalenie płucb Bardzo często Często
Zakażenie górnych dróg oddechowychc Bardzo często Często
Zakażenie grzybiczed Często
Posocznicae Często Często
Zapalenie tkanki łącznej Często Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typutumour flare) Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropeniaf Bardzo często Bardzo często
Niedokrwistośćg Bardzo często Często
Małopłytkowośćh Bardzo często Często
Limfopeniai Bardzo często Często
Gorączka neutropeniczna Często Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół uwalniania cytokinj Bardzo często Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt Bardzo często Niezbyt często
Hipokaliemia Często Często
Hipofosfatemia Często Często
Hipomagnezemia Często Niezbyt często
Zespół rozpadu guzak Często Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy Bardzo często Niezbyt często
Zespół neurotoksyczności związanyz komórkami efektorowymi układu odpornościowegoj Często
Zaburzenia serca
Zaburzenia rytmu sercal Często Niezbyt często

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów/preferowana nazwa działania niepożądanego Wszystkie stopnie Stopień 3.-4.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk opłucnowy Często Często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka Bardzo często Niezbyt często
Ból brzucham Bardzo często Często
Nudności Bardzo często Niezbyt często
Wymioty Często Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkan Bardzo często
Świąd Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowo-szkieletowyo Bardzo często Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Reakcje w miejscu wstrzyknięciap Bardzo często
Zmęczenieq Bardzo często Często
Gorączkar Bardzo często Często
Obrzęks Bardzo często Często
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Często Często
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej Często Często
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Często
Zmniejszone stężenie sodu we krwit Często Niezbyt często
Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej Często

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane
Stopień działania niepożądanego określono według wspólnej terminologii kryteriów dla zdarzeń niepożądanych (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events , NCI CTCAE), wersja 5.0 a Zakażenie wirusowe, w tym COVID-19, zapalenie błony naczyniowej oka i siatkówki wywołane przez wirusa cytomegalii, zapalenie jelita grubego wywołane przez wirusa cytomegalii, zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywacja zakażenia wirusem cytomegalii, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, wirus opryszczki zwykłej, reaktywacja wirusa opryszczki zwykłej, zakażenie wirusem opryszczki, półpasiec, opryszczka jamy ustnej, zespół chorobowy po ostrym przebiegu COVID-19 oraz zakażenie wirusem wywołującym ospę wietrzną i półpasiec b Zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 oraz zapalenie płuc c Zakażenie górnych dróg oddechowych, w tym zapalenie krtani, zapalenie gardła, zakażenie wywołane przez syncytialny wirus oddechowy, nieżyt nosa, zakażenie rinowirusem oraz zakażenie górnych dróg oddechowych d Zakażenie grzybicze, w tym zakażenie wywołane Candida , kandydoza przełyku, kandydoza jamy ustnej oraz kandydoza jamy ustnej i gardła e Posocznica, w tym bakteriemia, posocznica oraz wstrząs septyczny f Neutropenia, w tym neutropenia i zmniejszona liczba neutrofili g Niedokrwistość obejmuje niedokrwistość i zmniejszone stężenie ferrytyny w surowicy h Małopłytkowość, w tym zmniejszenie liczby płytek krwi i małopłytkowość i Limfopenia, w tym zmniejszenie liczby limfocytów i limfopenia j Zdarzenia oceniano przy użyciu kryteriów konsensusu przyjętego przez Amerykańskie Towarzystwo ds.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane
Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) k Kliniczny zespół rozpadu guza oceniono w oparciu o kryteria Cairo-Bishop l Zaburzenia rytmu serca, w tym bradykardia, bradykardia zatokowa, tachykardia zatokowa, częstoskurcz nadkomorowy oraz tachykardia m Ból brzucha, w tym dyskomfort w brzuchu, ból brzucha, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu oraz tkliwość brzuszna n Wysypka, w tym wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka swędząca, wysypka krostkowa oraz wysypka pęcherzykowa o Ból mięśniowo-szkieletowy, w tym ból pleców, ból kości, ból w boku, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni (ang. myalgia ), ból szyi, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, ból, ból w kończynie oraz ból kręgosłupa p Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zasiniaczenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, hipertrofia w miejscu wstrzyknięcia, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, obrzmienie w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia oraz pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia q Zmęczenie, w tym osłabienie, zmęczenie oraz senność r Gorączka, w tym podwyższona temperatura ciała i gorączka s Obrzęk, w tym obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk, obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa, opuchlizna oraz opuchlizna twarzy t Zmniejszone stężenie sodu we krwi, w tym zmniejszone stężenie sodu we krwi i hiponatremia Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin Dwupoziomowy schemat zwiększania dawki (chłoniak z dużych komórek B i chłoniak grudkowy) W badaniu GCT3013-01 CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 58% (171/296) pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B i chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem z zastosowaniem dwupoziomowego schematu zwiększania dawki.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane
CRS stopnia 1. wystąpił u 35% pacjentów, stopnia 2. u 21% pacjentów, a stopnia 3. u 2,4% pacjentów. CRS wystąpił ponownie u 21% pacjentów. CRS dowolnego stopnia wystąpił u 9,8% pacjentów po podaniu dawki początkowej (1. dzień cyklu 1.), u 13% po podaniu dawki pośredniej (8. dzień cyklu 1.), u 51% po podaniu pierwszej pełnej dawki (15. dzień cyklu 1.), u 6,5% po podaniu drugiej pełnej dawki (22. dzień cyklu 1.) oraz u 3,7% po podaniu trzeciej pełnej dawki (1. dzień cyklu 2.) lub później. Mediana czasu do wystąpienia CRS od ostatniej podanej dawki epkorytamabu wyniosła 2 dni (zakres: 1 do 12 dni). Mediana czasu do wystąpienia od podania pierwszej pełnej dawki wyniosła 19,3 godziny (zakres: < 0,1 do 7 dni). CRS ustąpił u 99% pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wyniosła 2 dni (zakres: 1 do 54 dni). Spośród 171 pacjentów, u których wystąpił CRS, najczęstsze objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS obejmowały gorączkę 99%, niedociśnienie 32% i niedotlenienie 16%.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane
Pozostałe objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS, które wystąpiły u ≥ 3% pacjentów, obejmowały dreszcze (11%), tachykardię (w tym tachykardię zatokową (11%)), ból głowy (8,2%), nudności (4,7%) i wymioty (4,1%). Przemijająca zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT > 3 x GGN) występowała jednocześnie z CRS u 4,1% pacjentów z CRS. Wytyczne na temat monitorowania i leczenia, patrz punkty 4.2 i 4.4. Trzypoziomowy schemat zwiększania dawki (chłoniak grudkowy) W badaniu GCT3013-01 CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 49% (42/86) pacjentów leczonych epkorytamabem w zalecanym dla chłoniaka grudkowego trzypoziomowym schemacie zwiększania dawki. Częstość występowania stopnia 1. wynosiła 40%, a stopnia 2. – 9%. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń CRS stopnia ≥ 3. CRS wystąpił ponownie u 23% pacjentów. Większość zdarzeń CRS wystąpiła w cyklu 1., podczas którego takie zdarzenie wystąpiło u 48% pacjentów. W cyklu 1. CRS wystąpił u 12% pacjentów po podaniu dawki początkowej (1.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane
dzień cyklu 1.), u 5,9% pacjentów po podaniu dawki pośredniej (8. dzień cyklu 1.), u 15% pacjentów po podaniu drugiej dawki pośredniej (15. dzień cyklu 1.) i u 37% pacjentów po podaniu pierwszej pełnej dawki (22. dzień cyklu 1.). Mediana czasu do wystąpienia CRS od ostatniej podanej dawki epkorytamabu wynosiła 59 godzin (zakres: 1 do 8 dni). Mediana czasu do wystąpienia objawów od podania pierwszej pełnej dawki wynosiła 61 godzin (zakres: 1 do 8 dni). CRS ustąpił u 100% pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wynosiła 2 dni (zakres 1 do 14 dni). Ciężkie działania niepożądane związane z CRS wystąpiły u 28% pacjentów otrzymujących epkorytamab. Opóźnienia w przyjęciu dawki z powodu CRS wystąpiły u 19% pacjentów otrzymujących epkorytamab. Spośród 42 pacjentów, u których wystąpił CRS po zastosowaniu zalecanej dawki, najczęstsze objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS (≥ 10%) obejmowały gorączkę (100%) i niedociśnienie (14%).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane
Oprócz stosowania kortykosteroidów, u 12% pacjentów w leczeniu zdarzenia CRS stosowano tocilizumab. Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego W badaniu GCT3013-01 ICANS wystąpił u 4,7% (18/382) pacjentów leczonych epkorytamabem, w tym u 3,1% – stopnia 1., a u 1,3% – stopnia 2. U jednego pacjenta (0,3%) wystąpiło zdarzenie ICANS stopnia 5. (śmiertelne). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia ICANS od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem (1. dzień cyklu 1.) wyniosła 18 dni (zakres: 8 do 141 dni). ICANS ustąpił u 94% (17/18) pacjentów po zastosowaniu leczenia wspomagającego. Mediana czasu do ustąpienia ICANS wyniosła 2 dni (zakres: 1 do 9 dni). Spośród 18 pacjentów z ICANS, początek ICANS miał miejsce przed CRS u 11% pacjentów, jednocześnie z CRS u 44%, po wystąpieniu CRS u 17% i bez CRS u 28%.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane
Ciężkie zakażenia Chłoniak z dużych komórek B W badaniu GCT3013-01 ciężkie zakażenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 25% (41/167) pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B leczonych epkorytamabem. Najczęstsze ciężkie zakażenia obejmowały COVID-19 (6,6%), zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (4,2%), zapalenie płuc (3,6%), posocznicę (2,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (1,8%), bakteriemię (1,2%) oraz wstrząs septyczny (1,2%). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem (1. dzień cyklu 1.) wyniosła 56 dni (zakres: 4 do 631 dni), a mediana czasu trwania 15 dni (zakres: 4 do 125 dni). Zdarzenia stopnia 5. wystąpiły u 7 (4,2%) pacjentów. Chłoniak grudkowy W badaniu GCT3013-01 ciężkie zakażenia dowolnego stopnia wystąpiły u 32% (68/215) pacjentów z chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane
Najczęstsze ciężkie zakażenia obejmowały COVID-19 (8,8%), zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (5,6%), zapalenie płuc (3,7%), zakażenie dróg moczowych (1,9%) oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (1,4%). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem (1. dzień. cyklu 1.) wynosiła 81 dni (zakres: 1 do 636 dni), a mediana czasu trwania zakażenia wynosiła 18 dni (zakres: 4 do 249 dni). Zdarzenia stopnia 5. wystąpiły u 8 (3,7%) pacjentów, z czego u 6 (2,8%) pacjentów zdarzenie opisano jako COVID-19 lub zapalenie płuc w przebiegu COVID-19. Neutropenia W badaniu GCT3013-01 neutropenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiła u 28% (105/382) pacjentów, z czego 23% zdarzeń było stopnia 3.-4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia neutropenii/zmniejszenia liczby neutrofili wyniosła 65 dni (zakres: 2 do 750 dni), a mediana czasu trwania 15 dni (zakres: 2 do 415 dni).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane
Spośród 105 pacjentów, u których wystąpiły przypadki neutropenii/zmniejszenia liczby neutrofili, 61% otrzymało G-CSF w celu leczenia zdarzeń. Zespół rozpadu guza W badaniu GCT3013-01 zespół rozpadu guza (TLS) wystąpił u 1,0% (4/382) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 18 dni (zakres: 8 do 33 dni), a mediana czasu trwania 3 dni (zakres: 2 do 4 dni). Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare) W badaniu GCT3013-01 zaostrzenie objawów nowotworu wystąpiło u 1,6% (6/382) pacjentów. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 2. Mediana czasu do wystąpienia choroby wynosiła 19,5 dnia (zakres od 9 do 34 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 9 dni (zakres od 1 do 50 dni). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01FX27 Mechanizm działania Epkorytamab jest humanizowanym przeciwciałem bispecyficznym IgG1, które wiąże się ze specyficznym zewnątrzkomórkowym epitopem CD20 na limfocytach B i z CD3 na limfocytach T. Aktywność epkorytamabu zależy od jednoczesnego zaangażowania komórek nowotworowych wykazujących ekspresję CD20 i endogennych limfocytów T wykazujących ekspresję CD3 przez epkorytamab, który indukuje specyficzną aktywację limfocytów T i zabijanie komórek wykazujących ekspresję CD20 za pośrednictwem limfocytów T. Region Fc epkorytamabu jest wyciszony, aby zapobiec aktywacji efektorowych mechanizmów odpornościowych niezależnych od celu, takich jak cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity , ADCC), cytotoksyczność komórkowa zależna od dopełniacza (ang.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne
complement-dependent cellular cytotoxicity , CDC) i fagocytoza komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular phagocytosis , ADCP). Działanie farmakodynamiczne Epkorytamab wywoływał szybką i trwałą deplecję krążących limfocytów B (zdefiniowanąjako liczba limfocytów B CD19 ≤10 komórek/µl) u pacjentów z wykrywalnymi limfocytami B na początku leczenia. U 21% pacjentów (n = 33) z DLBCL i 50% pacjentów(n = 56) z chłoniakiem grudkowym na początku leczenia wykryto krążące limfocyty B. Bezpośrednio po każdej dawce w cyklu 1. obserwowano przejściowe zmniejszenie liczby krążących limfocytów T, po którym następowała ekspansja limfocytów T w kolejnych cyklach. W badaniu GCT3013-01 po podskórnym podaniu epkorytamabu w zalecanym dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki u pacjentów z LBCL wystąpiło przejściowe i niewielkie podwyższenie stężenia wybranych krążących cytokin ( IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 oraz IL-10), głównie po podaniu pierwszej pełnej dawki (48 mg), przy czym maksymalne stężenie odnotowano 1 do 4 dni po podaniu dawki.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wartości stężenia cytokin wróciły do punktu wyjściowego przed podaniem następnej pełnej dawki, jednak wzrost stężenia cytokin można było również zaobserwować po cyklu 1. W badaniu GCT3013-01 po podskórnym podaniu epkorytamabu w zalecanym trzypoziomowym schemacie zwiększania dawki u pacjentów z chłoniakiem grudkowym, mediana stężeń IL-6 związanych z ryzykiem CRS pozostawała niezmiennie niska po każdej dawce w cyklu 1. i później, szczególnie po pierwszej pełnej dawce w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali dawkę w ramach dwupoziomowego schematu zwiększania dawki. Immunogenność Często wykrywano przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies , ADA). W badaniach GCT3013-01 i GCT3013-04 częstość występowania ADA pojawiających się w trakcie leczenia z zastosowaniem dwupoziomowego schematu zwiększania dawki (0,16/0,8/48 mg) w połączonej populacji pacjentów z DLBCL i chłoniakiem grudkowym wynosiła odpowiednio 3,4% (3,4% wyników dodatnich, 93,9% wyników ujemnych i 2,7% wyników nieokreślonych, N = 261 pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny) i 3,3% (3,3% wyników dodatnich, 95% wyników ujemnych i 1,7% wyników nieokreślonych, N = 60 pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GCT3013-01 częstość występowania ADA pojawiających się w trakcie leczenia z zastosowaniem trzypoziomowego schematu zwiększania dawki (0,16/0,8/3/48 mg) w kohorcie pacjentów z chłoniakiem grudkowym, w której badano optymalizację dawki, wynosiła 7% (7% wyników dodatnich, 91,5% wyników ujemnych i 1,4% wyników nieokreślonych, N = 71 pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny). Wynik klasyfikuje się jako nieokreślony, jeśli potwierdzono, że wynik badania jest dodatni pod względem ADA w punkcie wyjściowym, ale nie ma potwierdzonego dodatniego wyniku w trakcie leczenia lub jeśli miano potwierdzonego dodatniego wyniku pod względem ADA w dokumentacji leczenia jest równe lub niższe od wartości wyjściowej. Nie stwierdzono wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania, jednak dane są nadal ograniczone. Nie oceniano przeciwciał neutralizujących.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Chłoniak rozlany z dużych komórek B Badanie GCT3013-01 było prowadzonym metodą otwartej próby, wielokohortowym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniem, w którym oceniano stosowanie epkorytamabu w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z dużych komórek B (ang. large B-cell lymphoma , LBCL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej, w tym z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL). Badanie obejmuje część dotyczącą zwiększania dawki i część podtrzymania dawki. Część podtrzymania dawki objęła kohortę z agresywnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. aggressive non-Hodgkin lymphoma , aNHL), kohortę z indolentnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. indolent non-Hodgkin lymphoma , iNHL) oraz kohortę z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle-cell lymphom a, MCL).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Główna kohorta aNHL obejmowała pacjentów z LBCL (N = 157), w tym pacjentów z DLBCL (N = 139, 12 pacjentów z rearanżacjami MYC, BCL2 i (lub) BCL6, tj. DH/TH), chłoniakiem o wysokim stopniu złośliwości z komórek B (ang. high-grade B-cell lymphoma , HGBCL) (N = 9), chłoniakiem grudkowym stopnia 3B (ang. follicular lymphoma , FL) (N = 5) oraz pacjentów z pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B-cell lymphoma , PMBCL) (N = 4). W kohorcie DLBCL, u 29% (40/139) pacjentów DLBCL rozwinął się w wyniku transformacji z indolentnego chłoniaka. Pacjenci włączani do badania klinicznego musieli mieć nowotwór z dojrzałych komórek B CD20+ zgodnie z klasyfikacją WHO 2016 lub klasyfikacją WHO 2008 udokumentowany na podstawie reprezentatywnego raportu patologicznego, niepowodzenie wcześniejszego autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne
hematopoietic stem cell transplantation , HSCT) lub brak kwalifikacji do autologicznego HSCT, pacjenci, u których liczba limfocytów wynosiła < 5 × 10 9 /l oraz pacjenci wcześniej leczeni co najmniej 1 terapią wykorzystującą przeciwciała monoklonalne przeciw antygenowi CD20. Z badania wyłączono pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, którzy przeszli allogeniczne przeszczepienie HSCT lub przeszczepienie narządu litego, z przewlekłymi chorobami zakaźnymi, pacjentów z rozpoznaną upośledzoną odpornością zależną od limfocytów T, klirensem kreatyniny wynoszącym mniej niż 45 ml/min, aminotransferazą alaninową wynoszącą > 3 razy górna granica normy, frakcją wyrzutową serca mniejszą niż 45% oraz rozpoznaną klinicznie istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego. Skuteczność oceniano u 139 pacjentów z DLBCL, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę epkorytamabu podskórnie (sc.) w cyklach co 4 tygodnie, tj. 28 dni.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Monoterapię epkorytamabem stosowano w zalecanym dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki w następujący sposób:  Cykl 1.: 0,16 mg epkorytamabu w 1. dniu; 0,8 mg w 8. dniu; 48 mg w 15. dniu i 22. dniu  Cykle 2.-3.: 48 mg epkorytamabu w 1., 8., 15. i 22. dniu  Cykle 4.-9.: 48 mg epkorytamabu w 1. i 15. dniu  Cykl 10. i kolejne: 48 mg epkorytamabu w 1. dniu Pacjenci otrzymywali epkorytamab do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Dane demograficzne i charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8 Dane demograficzne oraz charakterystyka wyjściowa pacjentów z DLBCL w badaniu GCT3013-01

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka (N = 139)
Wiek
Mediana, lata (min., maks.) 66 (22, 83)
< 65 lat, n (%) 66 (47)
65 do < 75 lat, n (%) 44 (32)
≥ 75 lat, n (%) 29 (21)
Mężczyźni, n (%) 85 (61)
Rasa, n (%)
Biała 84 (60)
Azjatycka 27 (19)
Inna 5 (4)
Nie zgłoszono 23 (17)
Status sprawności w skali ECOG, n (%)
0 67 (48)
1 67 (48)
2 5 (4)
Stopień zaawansowania chorobyc przy wstępnej diagnozie, n (%)
III 16 (12)
IV 86 (62)
Liczba wcześniejszych linii terapii przeciwchłoniakowej

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka (N = 139)
Mediana (min., maks.) 3 (2, 11)
2, n (%) 41 (30)
3, n (%) 47 (34)
≥ 4, n (%) 51 (37)
Historia choroby DLBCL, n (%)
DLBCL de novo 97 (70)
DLBCL powstały w wyniku transformacji z chłoniaka indolentnego 40 (29)
Analiza FISH przeprowadzona przez centralne laboratoriumd, N = 88
Chłoniak z podwójną/potrójną translokacją (ang. double/triple hit), n (%) 12 (14)
Wcześniejsze autologiczne przeszczepienie HSCT 26 (19)
Wcześniejsze leczenie, n (%)
Wcześniejsza terapia CAR-T 53 (38)
Choroba pierwotnie opornaa 82 (59)
Oporność na ≥ 2 kolejne linie wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowejb 104 (75)
Oporność na ostatnią linię ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowejb 114 (82)
Oporność na wcześniejszą terapię anty-CD20 117 (84)
Oporność na terapię CAR-T 39 (28)
aPacjenta uważa się za pierwotnie opornego, jeśli jest oporny na terapię przeciwchłoniakową pierwszego rzutu.bPacjenta uważa się za opornego na leczenie, jeśli wystąpi u niego progresja choroby w trakcie terapii lub w ciągu < 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Uważa się, żeu pacjenta nastąpił nawrót choroby, jeśli choroba powróciła w ciągu ≥ 6 miesięcy po zakończeniu terapii.cZaawansowanie według klasyfikacji z Ann Arbor.dLaboratorium centralne przeprowadziło analizę FISH post hoc dostępnychdiagnostycznych wycinków tkanki guza pobranych w punkcie wyjściowym od 88 pacjentów z DLBCL.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR) określony według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (ang. Independent Review Committee , IRC). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 15,7 miesiąca (zakres: 0,3 do 23,5 miesiąca). Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 4,1 miesiąca (zakres: 0 do 23 miesięcy). Tabela 9 Wyniki skuteczności w badaniu GCT3013-01 u pacjentów z DLBCL a

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Ocena IRC Epkorytamab (N = 139)
ORRb, n (%) 86 (62)
(95% CI) (53,3; 70)
CRb, n (%) 54 (39)
(95% CI) (30,7; 47,5)
PR, n (%) 32 (23)
(95% CI) (16,3; 30,9)
DORb
Mediana (95% CI), miesiące 15,5 (9,7, NR)
DOCRb
Mediana (95% CI), miesiące NR (12,0, NR)

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Ocena IRC Epkorytamab (N = 139)
TTR, mediana (zakres), miesiące 1,4 (1; 8,4)
CI = przedział ufności (ang. confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); DOCR = czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of complete response); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. independent review committee); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate); PR = odpowiedź częściowa (ang. partial response); TTR = czas do odpowiedzi (ang. time to response)aOkreślono według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (IRC)bObejmuje pacjentów z początkową progresją choroby (PD) według kryteriów z Lugano lubniejednoznaczną odpowiedzią (ang. indeterminate response, IR) według kryteriów LYRIC, u których później wystąpiła PR/CR

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do uzyskania CR wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 1,2 do 10,2 miesiąca). Chłoniak grudkowy Badanie GCT3013-01 było prowadzonym metodą otwartej próby, wielokohortowym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniem, w którym oceniano stosowanie epkorytamabu w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma , FL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej. Badanie obejmuje część dotyczącą zwiększania dawki, część podtrzymania dawki i część dotyczącą trzypoziomowej optymalizacji dawkowania. Część podtrzymania dawki objęła kohortę z agresywnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. aggressive non-Hodgkin lymphoma , aNHL), kohortę z indolentnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. indolent non-Hodgkin lymphoma , iNHL) oraz kohortę z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle-cell lymphom a, MCL). Główna kohorta iNHL obejmowała pacjentów z chłoniakiem grudkowym.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci włączani do badania klinicznego musieli mieć nowotwór z dojrzałych komórek B CD20+ zgodnie z klasyfikacją WHO 2016 lub klasyfikacją WHO 2008 udokumentowany na podstawie reprezentatywnego raportu patologicznego z potwierdzonym histologicznie chłoniakiem grudkowym FL 1-3A w momencie wstępnego rozpoznania, bez klinicznych lub patologicznych dowodów transformacji. U wszystkich pacjentów wystąpił nawrót choroby lub oporność na ostatnią linię leczenia i byli wcześniej leczeni co najmniej 2 liniami ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, w tym co najmniej 1 terapią zawierającą przeciwciała monoklonalne anty-CD20 i lek alkilujący lub lenalidomid. Z badania wyłączono pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, którzy przeszli allogeniczne przeszczepienie HSCT lub przeszczepienie narządu litego, z przewlekłymi chorobami zakaźnymi, pacjentów z rozpoznaną upośledzoną odpornością zależną od limfocytów T, klirensem kreatyniny wynoszącym mniej niż 45 ml/min, aktywnością aminotransferazy alaninowej wynoszącą >3 razy górna granica normy, frakcją wyrzutową serca mniejszą niż 45%.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność oceniano u 128 pacjentów, którzy otrzymywali epkorytamab podskórnie (sc.) w cyklach co 4 tygodnie, tj. 28 dni. Monoterapię epkorytamabem stosowano w dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki w następujący sposób:  Cykl 1.: 0,16 mg epkorytamabu w 1. dniu; 0,8 mg w 8. dniu; 48 mg w 15. dniu i 48 mg w 22. dniu  Cykle 2.-3.: 48 mg epkorytamabu w 1., 8., 15. i 22. dniu  Cykle 4.-9.: 48 mg epkorytamabu w 1. i 15. dniu  Cykl 10. i kolejne: 48 mg epkorytamabu w 1. dniu Pacjenci otrzymywali epkorytamab do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Mediana liczby wdrożonych cykli wynosiła 8, a 60% pacjentów otrzymało 6 cykli. Dane demograficzne i charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10 Dane demograficzne oraz charakterystyka wyjściowa pacjentów z chłoniakiem grudkowym w badaniu GCT3013-01

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka (N = 128)
Wiek
Mediana, lata (min., maks.) 65 (39; 84)
< 65 lat, n (%) 61 (48)
65 do < 75 lat, n (%) 50 (39)
≥ 75 lat, n (%) 17 (13)
Mężczyźni, (%) 79 (62)
Rasa, n (%)
Biała 77 (60)
Azjatycka 7 (6)
Inna 2 (1.6)
Nie zgłoszono 42 (33)
Status sprawności w skali ECOG, n (%)
0 70 (55)
1 51 (40)
2 7 (6)
Liczba wcześniejszych linii terapii, n (%)
Mediana (min., maks.) 3 (2; 9)
2 47 (37)
3 41 (32)
≥ 4 40 (31)
Zaawansowanie według klasyfikacji z Ann Arbor (%)
Stopień III/IV 109 (85)
Międzynarodowy Indeks Prognostyczny chłoniaków grudkowych (ang. Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI) w punkcie wyjściowym, n (%)
2 31 (24)
3- 5 78 (61)
Duża masa guza, n (%) 33 (26)
Wcześniejsza terapia, n (%)
Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych 24 (19)
Terapia wykorzystująca chimeryczne limfocyty T (ang.chimeric antigen receptor T cell therapy, CAR-T) 6 (5)
Leczenie skojarzone rytuksymabem z lenalidomidem 27 (21)
Inhibitor kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (ang. phosphoinositide 3-kinase, PI3K) 29 (23)
Progresja choroby w ciągu 24 miesięcy pierwszej terapii ogólnoustrojowej 67 (52)
Oporność na:
≥ 2 kolejne linie wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej 70 (55)
ostatnią linię ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej 88 (69)
wcześniejszą terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty- CD20 101 (79)
zarówno przeciwciała monoklonalne anty-CD20, jak i terapięlekami alkilującymi 90 (70)

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność ustalono na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR) określonego według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (ang. Independent Review Committee , IRC). Mediana czasu trwania obserwacji dla czasu trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) wynosiła 16,2 miesięcy. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Wyniki skuteczności w badaniu GCT3013-01 u pacjentów z chłoniakiem grudkowym

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowyaOcena IRC Epkorytamab (N = 128)
ORRb, n (%) 106 (83)
(95% CI) (75,1; 88,9)
CRb, n (%) 81 (63)
(95% CI) (54,3; 71,6)
PRb, n (%) 25 (20)
(95% CI) (13,1; 27,5)
DORb
Mediana (95% CI), miesiące 21,4 (13,7; NR)
DOCRb
Mediana (95% CI), miesiące NR (21,4; NR)
Ocena szacunkowa 12-miesięczna, % (95%CI) 78,6 (67,3; 86,4)
TTR, mediana (zakres), miesiące 1,4 (1; 3)
CI = przedział ufności (ang. confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); DOCR = czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of complete response); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. independent review committee); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate); PFS = przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression-free survival); TTR = czas do odpowiedzi (ang. time to response)a Określono według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (IRC)bObejmuje pacjentów z początkową progresją choroby (PD) według kryteriów z Lugano lub niejednoznaczną odpowiedzią (ang. indeterminate response, IR) według kryteriów LYRIC, u których później wystąpiła PR/CR.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do uzyskania CR wynosiła 1,5 miesiąca (zakres: 1,2 do 11,1 miesiąca). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego epkorytamab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (ang. Paediatric Investigation Plan, PIP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę populacyjną po podskórnym podaniu epkorytamabu opisano zgodnie z modelem dwuprzedziałowym zakładającym wchłanianie podskórne pierwszego rzędu oraz eliminację uzależnioną od miejsc wiążących lek. Obserwowano umiarkowaną do wysokiej zmienność farmakokinetyki epkorytamabu, która charakteryzowała się zmiennością międzyosobniczą (ang. inter-individual variability , IIV), przy czym współczynnik zmienności parametrów PK epkorytamabu wahał się od 25,7% do 137,5% (ang. coefficient of variation , CV). U pacjentów z LBCL w badaniu GCT3013-01 w oparciu o ekspozycję oszacowaną indywidualnie przy użyciu modelowania farmakokinetyki populacyjnej po podaniu zalecanej dawki epkorytamabu 48 mg sc. w zalecanym dwustopniowym schemacie zwiększania dawki średnia geometryczna (% CV) C max epkorytamabu wynosi 10,8 µg/ml (41,7%), a AUC 0-7d wynosi 68,9 doby*µg/ml (45,1%) pod koniec tygodniowego schematu dawkowania. Wartość C trough w 12.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakokinetyczne
tygodniu wynosi 8,4 (53,3%) µg/ml. Średnia geometryczna (% CV) C max epkorytamabu wynosi 7,52 µg/ml (41,1%), a AUC 0-14d wynosi 82,6 doby*µg/ml (49,3%) pod koniec schematu podawania leku co 2 tygodnie (q2W). W przypadku schematu q2W wartość C trough wynosi 4,1 (73,9%) µg/ml. Średnia geometryczna (% CV) C max epkorytamabu wynosi 4,76 µg/ml (51,6%), a AUC 0-28d wynosi 74,3 doby*µg/ml (69,5%) w stanie stacjonarnym w trakcie trwania schematu podawania leku co 4 tygodnie (q4W). W przypadku schematu q4W wartość C trough wynosi 1,2 (130%) µg/ml. Parametry ekspozycji na epkorytamab u pacjentów z chłoniakiem grudkowym były zgodne z parametrami ekspozycji obserwowanymi u pacjentów z LBCL. Ekspozycja na epkorytamab jest podobna u pacjentów z chłoniakiem grudkowym, u których zastosowano schemat trzypoziomowego zwiększania dawki, jak i u pacjentów z dwupoziomowym schematem zwiększania dawki, z wyjątkiem przejściowo niższych stężeń minimalnych, zgodnie z oczekiwaniami, w 15. dniu cyklu 1.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakokinetyczne
po drugiej dawce pośredniej (3 mg) przy trzypoziomowym schemacie zwiększania dawki w porównaniu z pierwszą pełną dawką 48 mg przy dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki. Wchłanianie Maksymalne wartości stężenia wystąpiły mniej więcej po 3-4 dniach (T max ) u pacjentów z LBCL otrzymujących pełną dawkę 48 mg. Dystrybucja Średnia geometryczna (% CV) centralnej objętości dystrybucji wynosi 8,27 l (27,5%), a pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 25,6 l (81,8%) na podstawie populacyjnego modelowania farmakokinetycznego. Metabolizm Szlak metaboliczny epkorytamabu nie został bezpośrednio zbadany. Jak w przypadku innych terapii białkowych, spodziewany jest rozkład epkorytamabu na małe peptydy i aminokwasy na szlakach katabolicznych. Eliminacja Oczekuje się, że klirens epkorytamabu jest nieliniowy i zależy od miejsc wiążących lek. Średnia geometryczna (% CV) klirensu (l/dobę) wynosi 0,441 (27,8%). Okres półtrwania epkorytamabu zależy od stężenia.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna okresu półtrwania pełnej dawki epkorytamabu (48 mg) obliczona na podstawie modelu PK w populacji wynosiła 22 do 25 dni w zależności od częstości dawkowania. Specjalne grupy pacjentów Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę epkorytamabu (AUC cyklu 1. w granicach około 36%) w zależności od wieku (20 do 89 lat), płci, czy rasy/pochodzenia etnicznego (biała, azjatycka, inna), klirensu kreatyniny w przypadku łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (od ClCr ≥ 30 ml/min do ClCr < 90 ml/min) i łagodnych zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita 1 do 1,5 raza GGN i dowolna wartość AspAT) po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Nie przebadano pacjentów z ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek (ClCr < 30 ml/min) ani ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 3 razy GGN i dowolna wartość AspAT).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do 3 razy GGN i dowolna wartość AspAT, N = 1). W związku z tym farmakokinetyka epkorytamabu w tych grupach pacjentów jest nieznana. Podobnie, jak w przypadku innych białek terapeutycznych, masa ciała (39 do 172 kg) ma statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę epkorytamabu. Na podstawie analizy ekspozycji i odpowiedzi na lek oraz danych klinicznych, uwzględniających wartości ekspozycji u pacjentów o małej (np. 46 kg) lub dużej (np. 105 kg) masie ciała oraz w różnych przedziałach masy ciała (< 65 kg, 65–< 85, ≥ 85), stwierdza się nieistotny klinicznie wpływ na ekspozycję. Dzieci i młodzież Nie ustalono farmakokinetyki epkorytamabu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Farmakologia i (lub) toksykologia zwierząt Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu epkorytamabu na rozrodczość lub rozwój zwierząt. Obserwowany wpływ u małp cynomolgus był ogólnie spójny z farmakologicznym mechanizmem działania epkorytamabu. Obserwacje te obejmowały zależne od dawki niepożądane objawy kliniczne (w tym wymioty, zmniejszoną aktywność i śmiertelność przy dużych dawkach) oraz uwalnianie cytokin, odwracalne zmiany hematologiczne, odwracalne zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej oraz odwracalne zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych we wtórnych tkankach limfoidalnych. Mutagenność Nie przeprowadzono badań dotyczących mutagenności epkorytamabu. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości epkorytamabu.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono badań nad płodnością zwierząt z zastosowaniem epkorytamabu, jednak w trwającym 5 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności ogólnej po podaniu dożylnym, epkorytamab nie powodował zmian toksykologicznych w narządach rozrodczych samców i samic małp cynomolgus w dawkach do 1 mg/kg mc./tydzień. Wartości ekspozycji AUC (wartość uśredniona w czasie z 7 dni) w dużej dawce u małp cynomolgus były podobne, jak u pacjentów (AUC0-7d) przyjmujących zalecaną dawkę.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan trójwodny Kwas octowy Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi i (lub) rozcieńczalnikami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata Rozcieńczony lub przygotowany epkorytamab Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność po rozcieńczeniu w przypadku przechowywania przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, w tym do 12 godzin w temperaturze pokojowej (20-25°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po rozcieńczeniu.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dane farmaceutyczne
Przechowywanie nie powinno zwykle trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Zminimalizować ekspozycję na światło dzienne. Przed podaniem należy odczekać, aż roztwór epkorytamabu osiągnie temperaturę pokojową. Wyrzucić niezużyty roztwór epkorytamabu po upływie dopuszczalnego czasu przechowywania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C do 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu/pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej z powłoką fluoropolimerową w miejscu styku, uszczelniona aluminiowym kapslem typu flip off z jasnoniebieskim wieczkiem z tworzywa sztucznego, zawierająca 4 mg w 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dane farmaceutyczne
Każde pudełko zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Epkorytamab musi być przygotowany i podawany we wstrzyknięciu podskórnym przez osobę należącą do wykwalifikowanego personelu medycznego. Każda fiolka epkorytamabu jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Każda fiolka zawiera nadmiar, który umożliwia pobranie wskazanej ilości. Epkorytamab jest podawany w 28-dniowych cyklach zgodnie ze schematem dawkowania opisanym w punkcie 4.2. Przed podaniem epkorytamab należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia. Roztwór do wstrzykiwań powinien być bezbarwny do lekko żółtego. Nie używać, jeśli roztwór zmieni zabarwienie, lub jest mętny, lub jeśli są obecne cząstki stałe. Przygotowanie epkorytamabu Epkorytamab musi być przygotowywany z zachowaniem zasad aseptyki. Filtrowanie rozcieńczonego roztworu nie jest wymagane.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dane farmaceutyczne
Instrukcja przygotowania dawki początkowej 0,16 mg – wymagane 2 rozcieńczenia Na każdym etapie przenoszenia użyć strzykawki, fiolki i igły o odpowiednich rozmiarach.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dane farmaceutyczne

kapslem.NIE NALEŻY mieszać zawartości fiolki, ani energicznie nią potrząsać.
„rozcieńczenie A”. Początkowy rozcieńczony roztwór zawiera 0,8 mg/ml epkorytamabu.
„rozcieńczenie A” nie jest już potrzebna i należy ją wyrzucić.„rozcieńczenie B”, aby uzyskać końcowe stężenie 0,16 mg/ml.
4) Pobieranie dawkiPobrać 1 ml rozcieńczonego epkorytamabu z fiolki „rozcieńczenie B” do strzykawki. Fiolka„rozcieńczenie B” nie jest już potrzebna i należy ją wyrzucić.
5) Oznaczanie strzykawkiOznaczyć strzykawkę, wpisując na etykiecie nazwę produktu leczniczego, moc dawki (0,16 mg), datę i godzinę. Informacje dotyczące przechowywania rozcieńczonego epkorytamabu, patrz punkt 6.3
6) Wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane resztki epkorytamabu zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dane farmaceutyczne
1) Przygotowanie fiolki z epkorytamabem a) Wyjąć z lodówki jedną fiolkę zawierającą 4 mg/0,8 ml epkorytamabu z jasnoniebieskim b) Odczekać, nie dłużej niż 1 godzinę, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową. c) Delikatnie obracać fiolkę z epkorytamabem. 2) Przeprowadzanie pierwszego rozcieńczenia a) Oznaczyć pustą fiolkę o odpowiedniej pojemności jako „ rozcieńczenie A ”. b) Przenieść 0,8 ml epkorytamabu do fiolki „ rozcieńczenie A ”. c) Przenieść 4,2 ml jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do fiolki d) Delikatnie obracać fiolkę oznaczoną jako „ rozcieńczenie A ” przez 30-45 sekund. 3) Przeprowadzanie drugiego rozcieńczenia a) Oznaczyć pustą fiolkę o odpowiedniej pojemności jako „ rozcieńczenie B ”. b) Przenieść 2 ml roztworu z fiolki „ rozcieńczenie A ” do fiolki „ rozcieńczenie B ”. Fiolka c) Przenieść 8 ml jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do fiolki d) Delikatnie obracać fiolkę oznaczoną jako „ rozcieńczenie B ” przez 30-45 sekund.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dane farmaceutyczne
Instrukcja przygotowania dawki pośredniej 0,8 mg – wymagane 1 rozcieńczenie Na każdym etapie przenoszenia użyć strzykawki, fiolki i igły o odpowiednich rozmiarach.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dane farmaceutyczne

kapslem.NIE NALEŻY mieszać zawartości fiolki, ani energicznie nią potrząsać.
„rozcieńczenie A”, aby uzyskać końcowe stężenie 0,8 mg/ml.
3) Pobieranie dawkiPobrać 1 ml rozcieńczonego epkorytamabu z fiolki „rozcieńczenie A” do strzykawki. Fiolka„rozcieńczenie A” nie jest już potrzebna i należy ją wyrzucić.
4) Oznaczanie strzykawkiOznaczyć strzykawkę, wpisując na etykiecie nazwę produktu leczniczego, moc dawki (0,8 mg), datę i godzinę. Informacje dotyczące przechowywania rozcieńczonego epkorytamabu, patrz punkt 6.3.
5) Wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane resztki epkorytamabu zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dane farmaceutyczne
1) Przygotowanie fiolki z epkorytamabem a) Wyjąć z lodówki jedną fiolkę zawierającą 4 mg/0,8 ml epkorytamabu z jasnoniebieskim b) Odczekać, nie dłużej niż 1 godzinę, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową. c) Delikatnie obracać fiolkę z epkorytamabem. 2) Przeprowadzanie rozcieńczenia a) Oznaczyć pustą fiolkę o odpowiedniej pojemności jako „ rozcieńczenie A ”. b) Przenieść 0,8 ml epkorytamabu do fiolki „ rozcieńczenie A ”. c) Przenieść 4,2 ml jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do fiolki d) Delikatnie obracać fiolkę oznaczoną jako „ rozcieńczenie A ” przez 30-45 sekund. Instrukcja przygotowania drugiej dawki pośredniej 3 mg – nie jest wymagane rozcieńczenie Dawka epkorytamabu 3 mg wymagana jest wyłącznie u pacjentów z chłoniakiem grudkowym (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dane farmaceutyczne

kapslem.NIE NALEŻY mieszać zawartości fiolki, ani energicznie nią potrząsać.
2) Pobieranie dawkiPobrać 0,6 ml epkorytamabu do strzykawki.
3) Oznaczanie strzykawkiOznaczyć strzykawkę, wpisując na etykiecie nazwę produktu leczniczego, moc dawki (3 mg), datę i godzinę. Informacje dotyczące przechowywania rozcieńczonego epkorytamabu, patrz punkt 6.3.
4) Wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane resztki epkorytamabu zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dane farmaceutyczne
1) Przygotowanie fiolki z epkorytamabem a) Wyjąć z lodówki jedną fiolkę zawierającą 4 mg/0,8 ml epkorytamabu z jasnoniebieskim b) Odczekać, nie dłużej niż 1 godzinę, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową. c) Delikatnie obracać fiolkę z epkorytamabem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tepkinly 48 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka z 0,8 roztworu do wstrzykiwań zawiera 48 mg epkorytamabu o stężeniu 60 mg/ml. Każda fiolka zawiera nadmiar, który umożliwia pobranie wskazanej ilości. Epkorytamab jest humanizowaną immunoglobuliną G1 (IgG1) – przeciwciałem bispecyficznym skierowanym przeciwko antygenom CD3 i CD20, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary , CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka produktu leczniczego Tepkinly zawiera 21,9 mg sorbitolu i 0,42 mg polisorbatu 80. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Roztwór bezbarwny do lekko żółtego, pH 5,5 i osmolalność około 211 mOsm/kg.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tepkinly w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej. Produkt leczniczy Tepkinly w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma , FL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Tepkinly musi być podawany wyłącznie pod nadzorem osoby należącej do wykwalifikowanego personelu medycznego mającej doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed podaniem epkorytamabu w cyklu 1. dostępna powinna być co najmniej 1 dawka tocilizumabu w celu zastosowania w przypadku wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS). Należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania poprzedniej dawki tocilizumabu. Dawkowanie Zalecana premedykacja i schemat dawkowania Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać zgodnie z poniższym schematem zwiększania dawki w cyklach 28-dniowych, określonym w Tabeli 1 dla pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL) i w Tabeli 2 dla pacjentów z chłoniakiem grudkowym. .
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
Tabela 1 Schemat dwupoziomowego zwiększania dawki produktu leczniczego Tepkinly u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie

Schemat dawkowania Cykl leczenia Dni Dawka epkorytamabu (mg)a
Co tydzień Cykl 1. 1 0,16 mg (dawka początkowa – poziom 1.)
8 0,8 mg (zwiększenie dawki – poziom 2.)
15 48 mg (pierwsza pełna dawka)
22 48 mg
Co tydzień Cykle 2.-3. 1, 8, 15, 22 48 mg
Co dwa tygodnie Cykle 4.-9. 1, 15 48 mg
Co cztery tygodnie Cykle 10.+ 1 48 mg
a0,16 mg to dawka początkowa, 0,8 mg jest dawką pośrednią, a 48 mg to pełna dawka.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Schemat trzypoziomowego zwiększania dawki produktu leczniczego Tepkinly u pacjentów z chłoniakiem grudkowym

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie

Schemat dawkowania Cykl leczenia Dni Dawka epkorytamabu (mg)a
Co tydzień Cykl 1. 1 0,16 mg (dawka początkowa – poziom 1.)
8 0,8 mg (zwiększenie dawki – poziom 2.)
15 3 mg (zwiększenie dawki – poziom 3.)
22 48 mg (pierwsza pełna dawka)
Co tydzień Cykle 2.-3. 1, 8, 15, 22 48 mg
Co dwa tygodnie Cykle 4.-9. 1, 15 48 mg
Co cztery tygodnie Cykle 10.+ 1 48 mg
a0,16 mg to dawka początkowa, 0,8 mg jest dawką pośrednią, 3 mg jest drugą dawką pośrednią, a 48 mg to pełna dawka.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Szczegółowe informacje na temat zalecanej premedykacji w związku z zespołem uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS) zawarte są w Tabeli 3. Tabela 3 Premedykacja przed podaniem epkorytamabu

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie

Cykl Pacjentwymagający premedykacji Premedykacja Sposób podawania
Cykl 1. Wszyscy pacjenci Deksametazonb (15 mg doustnie lub dożylnie) lub Prednizolon (100 mg doustnie lub dożylnie) lub lub równoważny produkt leczniczy cotygodniowym podaniu epkorytamabu w cyklu 1.
równoważny produkt leczniczy(650 do 1 000 mgdoustnie)
Cykl 2. i kolejne Pacjenci, u których wystąpił CRS stopnia 2. lub 3.a przy poprzedniej dawce Deksametazonb (15 mg doustnie lub dożylnie) lub Prednizolon (100 mg doustnie lub dożylnie) lub równoważny produkt leczniczy jakiegokolwiek stopnia.
aW przypadku wystąpienia zdarzenia CRS o nasileniu stopnia 4. należy zakończyć leczenie epkorytamabem.bDeksametazon jest preferowanym kortykosteroidem w profilaktyce CRS, jak wynika z badania GCT3013-01 dotyczącego optymalizacji dawkowania.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
 30-120 minut przed każdym cotygodniowym podaniem epkorytamabu  Następnie przez trzy kolejne dni po każdym  Difenhydramina (50 mg doustnie lub dożylnie) lub  Paracetamol  30-120 minut przed każdym cotygodniowym podaniem epkorytamabu  30-120 minut przed kolejnym podaniem epkorytamabu po zdarzeniu CRS stopnia 2. lub 3. a  I przez trzy następne dni po kolejnym podaniu epkorytamabu. Postępowanie należy powtarzać podczas kolejnych cykli, do momentu podania epkorytamabu bez wystąpienia zdarzenia CRS Zdecydowanie rekomenduje się stosowanie leków profilaktycznych przeciwko zapaleniu płuc wywoływanym przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i zakażeniu wirusem opryszczki, zwłaszcza u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują kortykosteroidy. Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać pacjentom odpowiednio nawodnionym.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
Zdecydowanie rekomenduje się, aby wszyscy pacjenci przestrzegali następujących wytycznych związanych z podażą płynów podczas cyklu 1., chyba że występują przeciwwskazania medyczne:  Spożywanie 2-3 l płynów w ciągu 24 godzin przed każdym podaniem epkorytamabu  Należy wstrzymać przyjmowanie leków przeciwnadciśnieniowych przez 24 godziny przed każdym podaniem epkorytamabu  Podać 500 ml izotonicznych płynów dożylnych (iv.) w dniu podawania epkorytamabu przed podaniem dawki; ORAZ  Spożywanie 2-3 l płynów w ciągu 24 godzin po każdym podaniu epkorytamabu. Zaleca się, aby pacjenci, którzy mają podwyższone ryzyko wystąpienia klinicznego zespołu rozpadu guza (ang. clinical tumour lysis syndrome , CTLS), byli nawadniani i profilaktycznie otrzymywali produkt leczniczy obniżający stężenie kwasu moczowego.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
Po podaniu epkorytamabu należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS i (lub) zespołu neurotoksyczności związanego z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome , ICANS) i postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi praktyki klinicznej. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z CRS i ICANS oraz o konieczności zgłoszenia się po natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych w dowolnym momencie terapii (patrz punkt 4.4). Pacjenci z DLBCL powinni być hospitalizowani przez 24 godziny po podaniu dawki 48 mg w 15. dniu cyklu 1. w celu monitorowania objawów przedmiotowych i podmiotowych wystąpienia CRS i (lub) ICANS. Modyfikacje dawki i postępowanie w przypadku działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin (CRS) U pacjentów leczonych epkorytamabem może wystąpić CRS.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
Należy ocenić inne przyczyny gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia oraz podjąć ich leczenie. W przypadku podejrzenia CRS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 3. Pacjentów, u których wystąpił CRS, należy częściej monitorować podczas kolejnego zaplanowanego podania epkorytamabu. Tabela 4 Stopnie CRS i wytyczne dotyczące postępowania

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie

Stopieńa Zalecane leczenie Modyfikacja dawki epkorytamabu
Stopień 1.≥ 38°C) Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylneMożna wdrożyć leczenie deksametazonembW przypadku zaawansowanego wieku, dużej masy guza, krążących komórek nowotworowych, gorączki opornej na leki przeciwgorączkoweW przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5 Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRS
Stopień 2.≥ 38°C)ii (lub) Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylneNależy rozważyć zastosowanie deksametazonubZaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabudJeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab: Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRS

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
 Gorączka (temperatura  Należy rozważyć terapię antycytokinową, tocilizumab d  Gorączka (temperatura  Niedociśnienie niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych  Należy podawać dożylnie alternatywne leki immunosupresyjne g

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie

Stopieńa Zalecane leczenie Modyfikacja dawki epkorytamabu
podania tlenu o niskim przepływiee za pośrednictwem kaniuli nosowej lub bezpośredniego strumienia kierowanego natwarz/przedmuchiwanie i metyloprednizolon w dawce 1 000mg/dobę aż do uzyskania poprawy klinicznejW przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5
Stopień 3.≥ 38°C)ii (lub)z workiem lub maski Venturiego Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylneNależy podać deksametazoncZaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabudJeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:1 000 mg/dobę aż do uzyskania poprawy klinicznejW przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5 Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRSJeśli zdarzenie CRS o nasileniu stopnia 3. trwa dłużej niż72 godziny, należy zakończyć stosowanie epkorytamabuJeśli wystąpią więcej niż 2 oddzielne zdarzenia CRS o nasileniustopnia 3., nawet jeśli nasilenie każdego zdarzenia ustąpiło do stopnia 2. w ciągu72 godzin, należy zakończyć stosowanie epkorytamabu
Stopień 4.≥ 38°C)i≥ 2 leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyłączeniem wazopresyny)i (lub) Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylneNależy podać deksametazonc Zaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabudJeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:1 000 mg/dobę aż do uzyskania poprawy klinicznejW przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5 Zakończyć leczenie epkorytamabem
aStopnie CRS zgodnie z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds.Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplant and Cellular Therapy, ASTCT) bNależy podać deksametazon w dawce 10-20 mg na dobę (lub równoważny produkt leczniczy) cNależy podawać deksametazon dożylnie w dawce 10-20 mg co 6 godzindTocilizumab 8 mg/kg mc. dożylnie przez 1 godzinę (nie przekraczać 800 mg w jednej dawce). W raziepotrzeby powtórzyć podanie tocilizumabu po co najmniej 8 godzinach. Maksymalnie 2 dawki w ciągu 24 godzin

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
 Niedotlenienie wymagające  Gorączka (temperatura  Niedociśnienie wymagające podania leku wywołującego skurcz naczyń krwionośnych z wazopresyną lub bez wazopresyny  Niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie f za pośrednictwem kaniuli nosowej, maski na twarz, maski tlenowej  Należy podawać dożylnie alternatywne leki immunosupresyjne g i metyloprednizolon w dawce  Gorączka (temperatura  Niedociśnienie wymagające  Niedotlenienie wymagające wentylacji z dodatnim ciśnieniem (np. CPAP, BiPAP, intubacji i wentylacji mechanicznej)  Należy podawać dożylnie alternatywne leki immunosupresyjne g i metyloprednizolon w dawce

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie

Stopieńa Zalecane leczenie Modyfikacja dawki epkorytamabu
eTlen o niskim przepływie definiuje się jako tlen dostarczany z szybkością < 6 l/minutęfTlen o wysokim przepływie definiuje się jako tlen dostarczany z szybkością ≥ 6 l/minutęgRiegler L i wsp. (2019)

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ICANS. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. W przypadku podejrzenia ICANS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5 Stopnie ICANS i wytyczne dotyczące postępowania

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie

Stopieńa Zalecane leczenie Modyfikacja dawki epkorytamabu
Stopień 1.bWynik ICEc 7-9blub obniżony poziom świadomościb: pacjent budzi się spontanicznie Leczenie deksametazonemdRozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANSBez jednoczesnego występowania CRS:W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS: Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia
Stopień 2.bWynik ICEc 3-6 lub obniżony poziom świadomościb: pacjent budzi się po usłyszeniu głosu Leczenie deksametazonemfRozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANSBez jednoczesnego występowania CRS:W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS: Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia
Stopień 3.bWynik ICEc 0-2lub obniżony poziom świadomościb: pacjent budzi się tylko po zastosowaniu bodźca dotykowegolub Leczenie deksametazonemg1 000 mg/dobę Zakończyć leczenie epkorytamabem

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
 Nie zaleca się terapii antycytokinowej  Leczenie deksametazonem d  Jeśli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjne e alternatywne dla tocilizumabu  Nie zaleca się terapii antycytokinowej  Leczenie deksametazonem d  Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjne e alternatywne dla tocilizumabu  W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie

Stopieńa Zalecane leczenie Modyfikacja dawki epkorytamabu
napad drgawkowyb, albo:lubpodwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe: ogniskowy/miejscowy obrzękb w badaniu neuroobrazowaniac Rozważyć niesedacyjne lekiprzeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANSBez jednoczesnego występowania CRS:W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS:w dawce 1 000 mg/dobę
Stopień 4.bWynik ICEc, b 0lub obniżony poziom świadomościb, albo:lub napad drgawkowyb, albo:objawy motoryczneb:podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe/obrzęk mózgub z objawami przedmiotowymi/podmiotowymi, takimi jak:w badaniu neuroobrazowym lub Leczenie deksametazonemg1 000 mg/dobęRozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANSBez jednoczesnego występowania CRS:W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS:1 000 mg/dobę Zakończyć leczenie epkorytamabem

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
 jakikolwiek napad, ogniskowy lub uogólniony, który szybko ustępuje  napady niedrgawkowe widoczne na elektroencefalogramie (EEG), które ustępują po interwencji, lub  Nie zaleca się terapii antycytokinowej  Leczenie deksametazonem o W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu  Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjne e alternatywne dla tocilizumabu  pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga energicznych lub powtarzających się bodźców dotykowych, aby się obudzić, lub  stupor lub śpiączka,  zagrażający życiu przedłużający się napad (> 5 minut), lub  powtarzające się napady kliniczne lub elektryczne bez powrotu do stanu wyjściowego pomiędzy nimi, lub  głębokie ogniskowe osłabienie motoryczne, takie jak niedowład połowiczy lub niedowład poprzeczny, lub  rozlany obrzęk mózgu  W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce  Nie zaleca się terapii antycytokinowej  Leczenie deksametazonem o W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce  Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjne e alternatywne dla tocilizumabu

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie

Stopieńa Zalecane leczenie Modyfikacja dawki epkorytamabu
w odmóżdżeniu lub odkorowaniu,lub
aStopnie ICANS zgodnie z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplant and Cellular Therapy, ASTCT)bStopień ICANS jest określany na podstawie najpoważniejszego zdarzenia (wynik ICE, poziom świadomości, napady drgawkowe, objawy motoryczne, podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe/obrzęk mózgu), którego nie można przypisać żadnej innej przyczyniecJeśli pacjent jest wybudzony i jest w stanie wykonać ocenę encefalopatii immunologicznych komórek efektorowych (ang. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE), należy wziąć pod uwagę: orientację (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazewnictwo (nazwij3 przedmioty, np. wskaż na zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń: (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); umiejętność pisania (umiejętność pisaniastandardowego zdania = 1 punkt) oraz uwagę (liczy wstecz od 100 co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (Stopień 4. ICANS) = 0 punktówdNależy podawać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 12 godzineRiegler L i wsp. (2019)fDeksametazon dożylnie w dawce 10-20 mg co 12 godzingDeksametazon dożylnie w dawce 10-20 mg co 6 godzin

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
 pozycja ciała  porażenie VI nerwu czaszkowego, lub  tarcza zastoinowa, lub  triada Cushinga Tabela 6 Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane1 Nasilenie1 Postępowanie
Zakażenia (patrz punkt 4.4) Stopnie 1.-4.
Neutropenia lub gorączkaneutropeniczna (patrz punkt 4.8) Bezwzględna liczbaneutrofili mniejsza niż 0,5 x 109/l neutrofili równej 0,5 x 109/l lub wyższej
Małopłytkowość (patrz punkt 4.8) Liczba płytek krwi mniejsza niż50 x 109/l
Inne działania niepożądane (patrz punkt 4.8) Stopień 3. lub wyższy stopnia 1. lub osiągnięty zostanie stan wyjściowy.
1Na podstawie klasyfikacji nasilenia działań niepożądanych (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)), wersja 5.0.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
 Wstrzymać stosowanie epkorytamabu u pacjentów z czynnym zakażeniem do czasu ustąpienia zakażenia  W przypadku nasilenia stopnia 4. należy rozważyć zakończenie leczenia epkorytamabem  Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu uzyskania bezwzględnej liczby  Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu uzyskania liczby płytek krwi równej 50 x 10 9 /l lub wyższej  Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu, gdy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się do Pominięcie lub opóźnienie dawki Chłoniak rozlany z dużych komórek B Należy ponownie rozpocząć podawanie epkorytamabu zgodnie z zasadami opisanymi dla cyklu 1. (ze stopniowym zwiększaniem dawki i profilaktyką CRS) w następujących sytuacjach:  Jeśli między dawką początkową (0,16 mg) a dawką pośrednią (0,8 mg) upłynęło więcej niż 8 dni , lub  Jeśli między dawką pośrednią (0,8 mg) a pierwszą pełną dawką (48 mg) upłynęło więcej niż 14 dni, lub  Jeśli między podaniem pełnych dawek (48 mg) upłynęło więcej niż 6 tygodni.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
Po ponownym podaniu epkorytamabu zgodnie z zasadami dla cyklu 1. pacjent powinien wznowić leczenie w dniu 1. następnego zaplanowanego cyklu leczenia (po cyklu, w którym przyjęto dawkę z opóźnieniem). Chłoniak grudkowy Należy ponownie rozpocząć podawanie epkorytamabu zgodnie z zasadami opisanymi dla cyklu 1. (ze stopniowym zwiększaniem dawki i profilaktyką CRS) w następujących sytuacjach:  Jeśli między dawką początkową (0,16 mg) a dawką pośrednią (0,8 mg) upłynęło więcej niż 8 dni, lub  Jeśli między dawką pośrednią a drugą dawką pośrednią (3 mg) upłynęło więcej niż 8 dni, lub  Jeśli między drugą dawką pośrednią (3 mg) a pierwszą pełną dawką (48 mg) upłynęło więcej niż 14 dni, lub  Jeśli między podaniem dowolnych pełnych dawek (48 mg) upłynęło więcej niż 6 tygodni. Po ponownym podaniu epkorytamabu zgodnie z zasadami dla cyklu 1. pacjent powinien wznowić leczenie w dniu 1. następnego zaplanowanego cyklu leczenia (po cyklu, w którym przyjęto dawkę z opóźnieniem).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek. Nie przeprowadzono badań dotyczących epkorytamabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących epkorytamabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 razy górna granica normy (GGN) i dowolna wartość AspAT), a dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5- do 3 razy GGN i dowolna wartość AspAT) są ograniczone.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dawkowanie
Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tepkinly u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Tepkinly jest przeznaczony do podania podskórnego i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym, najlepiej w dolną część brzucha lub udo. Zaleca się zmianę miejsca wstrzyknięcia z lewej na prawą stronę lub odwrotnie, zwłaszcza podczas cotygodniowego schematu podawania (tj. cykli 1.-3.) . Instrukcja dotycząca przygotowania dawki produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zespół uwalniania cytokin (CRS) U pacjentów otrzymujących epkorytamab wystąpił zespół uwalniania cytokin (CRS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Do najczęstszych objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS należą gorączka, niedociśnienie i niedotlenienie. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS, które wystąpiły u więcej niż dwóch pacjentów, obejmują dreszcze, tachykardię, ból głowy i duszność. Większość zdarzeń CRS wystąpiła w trakcie cyklu 1. i była związana z podaniem pierwszej pełnej dawki epkorytamabu. Należy podawać profilaktycznie kortykosteroidy w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia CRS (patrz punkt 4.2). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS po podaniu epkorytamabu.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Specjalne środki ostrozności
W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS należy rozpocząć leczenie wspomagające tocilizumabem i (lub) kortykosteroidami, w zależności od sytuacji (patrz punkt 4.2, Tabela 4). Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z CRS oraz o konieczności zgłoszenia się po natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych w dowolnym momencie terapii. Postępowanie w przypadku wystąpienia CRS zależy od stopnia jego nasilenia i może wymagać tymczasowego opóźnienia podania epkorytamabu lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.2). Pacjenci z DLBCL powinni być hospitalizowani przez 24 godziny po podaniu dawki 48 mg w 15. dniu cyklu 1. w celu monitorowania objawów przedmiotowych i podmiotowych wystąpienia CRS.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) U pacjentów otrzymujących epkorytamab wystąpiły przypadki ICANS, w tym zdarzenie zakończone zgonem. ICANS może objawiać się afazją, zmienionym poziomem świadomości, upośledzeniem zdolności poznawczych, osłabieniem motorycznym, napadami drgawkowymi i obrzękiem mózgu. Większość przypadków ICANS miała miejsce w trakcie 1. cyklu leczenia epkorytamabem, przy czym niektóre wystąpiły z opóźnieniem. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ICANS po podaniu epkorytamabu. W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych ICANS należy rozpocząć leczenie odpowiednio kortykosteroidami i lekami przeciwdrgawkowymi, które nie mają działania uspokajającego (patrz punkt 4.2, Tabela 5). Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z ICANS oraz o możliwości wystąpienia tych zdarzeń z opóźnieniem.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłoszenia się po natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych w dowolnym momencie terapii. Należy opóźnić lub zakończyć leczenie epkorytamabem zgodnie z zaleceniami (patrz punkt 4.2). Pacjenci z DLBCL powinni być hospitalizowani przez 24 godziny po podaniu dawki 48 mg w 15. dniu cyklu 1. w celu monitorowania objawów przedmiotowych i podmiotowych wystąpienia ICANS. Ciężkie zakażenia Leczenie epkorytamabem może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń. W badaniach klinicznych obserwowano ciężkie lub śmiertelne zakażenia u pacjentów leczonych epkorytamabem (patrz punkt 4.8). Należy unikać podawania epkorytamabu pacjentom, u których występują klinicznie istotne aktywne zakażenia ogólnoustrojowe. W razie potrzeby należy podać profilaktycznie leki przeciwdrobnoustrojowe przed i podczas leczenia epkorytamabem (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed i po podaniu epkorytamabu, a także odpowiednio leczyć. W przypadku gorączki neutropenicznej pacjentów należy ocenić pod kątem zakażenia i leczyć antybiotykami, płynami i z wykorzystaniem innego leczenia wspomagającego, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) U pacjentów otrzymujących epkorytamab zgłaszano wystąpienie zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.8). Pacjentom ze zwiększonym ryzykiem TLS zaleca się nawodnienie i profilaktyczne leczenie produktem leczniczym obniżającym stężenie kwasu moczowego. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych TLS, zwłaszcza pacjentów z dużą masą guza lub szybko proliferującymi guzami oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów należy monitorować pod kątem wyników badań biochemicznych krwi, a nieprawidłowości należy szybko leczyć. Zaostrzenie objawów nowotworu (ang.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Specjalne środki ostrozności
tumour flare ) U pacjentów leczonych epkorytamabem zgłaszano przypadki zaostrzenia objawów nowotworu (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować miejscowy ból i obrzęk. Zgodnie z mechanizmem działania epkorytamabu, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc w obrębie guza po podaniu epkorytamabu. Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka wystąpienia zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu. Pacjenci leczeni epkorytamabem powinni być monitorowani i oceniani pod kątem zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroba z utratą ekspresji CD20 Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z DLBCL z negatywnym wynikiem ekspresji CD20 i pacjentów z chłoniakiem grudkowym z negatywnym wynikiem ekspresji CD20 leczonych epkorytamabem i jest możliwe, że pacjenci z tych grup mogą odnosić mniejszą korzyść w porównaniu, odpowiednio, z pacjentami z DLBCL z pozytywną ekspresją CD20 i z pacjentami z chłoniakiem grudkowym z pozytywną ekspresją CD20. Należy rozważyć potencjalne ryzyka i korzyści związane z leczeniem epkorytamabem pacjentów z DLBCL i chłoniakiem grudkowym z utratą ekspresji CD20. Karta pacjenta Lekarz musi poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia CRS i ICANS oraz wszelkich objawach przedmiotowych i podmiotowych CRS i ICANS. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS i (lub) ICANS. Pacjenci powinni otrzymać kartę pacjenta i zostać poinstruowani, aby nosić kartę przez cały czas.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Specjalne środki ostrozności
Ta karta opisuje objawy CRS i ICANS, które jeśli wystąpią, powinny skłonić pacjenta do natychmiastowej pomocy lekarskiej. Immunizacja Podczas terapii epkorytamabem nie należy podawać szczepionek żywych i (lub) żywych atenuowanych. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy otrzymali szczepionki żywe. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera 21,9 mg sorbitolu w każdej fiolce, co odpowiada 27,33 mg/ml. Ten produkt leczniczy zawiera 0,42 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce, co odpowiada 0,4 mg/ml. Polisorbat 80 może powodować reakcje alergiczne.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przejściowe podwyższenie stężeń niektórych cytokin prozapalnych przez epkorytamab może hamować aktywność enzymu CYP450. Na początku leczenia epkorytamabem u pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym należy rozważyć monitorowanie leczenia.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia epkorytamabem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia epkorytamabem należy sprawdzić czy pacjentki w wieku rozrodczym nie są w ciąży. Ciąża Ze względu na mechanizm działania, epkorytamab podawany kobietom w okresie ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym limfocytopenię limfocytów B i zmiany w prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania epkorytamabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu epkorytamabu na reprodukcję. Przeciwciała IgG1, takie jak epkorytamab, mogą przedostawać się do łożyska, powodując narażenie płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Epkorytamab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy epkorytamab przenika do mleka ludzkiego lub ma wpływ na produkcję mleka. Ponieważ wiadomo, że immunoglobuliny IgG są obecne w mleku, narażenie noworodka na epkorytamab może nastąpić poprzez transfer w okresie laktacji. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia epkorytamabem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu epkorytamabu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ epkorytamabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Epkorytamab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych, jazdy na rowerze lub używania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w przypadku wystąpienia objawów).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania epkorytamabu oceniano w nierandomizowanym jednoramiennym badaniu GCT3013-01 z udziałem 382 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z dużych komórek B (ang. large B-cell lymphoma ) (N = 167), chłoniakiem grudkowym (N = 129) i chłoniakiem grudkowym (z zastosowaniem trzypoziomowego schematu dawkowania ze stopniowym zwiększaniem dawki, N = 86) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej i obejmowało wszystkich pacjentów, którzy zostali zakwalifikowani do przyjmowania dawki 48 mg, i otrzymali co najmniej jedną dawkę epkorytamabu. Mediana czasu trwania ekspozycji na epkorytamab wynosiła 4,9 miesiąca (zakres: < 1 do 30 miesięcy). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były CRS, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, zakażenie wirusowe, neutropenia, ból mięśniowo-szkieletowy, gorączka i biegunka.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Działania niepożądane
Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 50% pacjentów. Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym (≥ 10%) był zespół uwalniania cytokin (34%). U czternastu pacjentów (3,7%) wystąpiło śmiertelne działanie niepożądane (zapalenie płuc u 9 (2,4%) pacjentów, zakażenie wirusowe u 4 (1,0%) pacjentów i ICANS u 1 (0,3%) pacjenta). Działania niepożądane, które doprowadziły do zakończenia leczenia, wystąpiły u 6,8% pacjentów. Zakończenie leczenia epkorytamabem z powodu zapalenia płuc wystąpiło u 14 (3,7%) pacjentów, z powodu zakażenia wirusowego u 8 (2,1%) pacjentów, z powodu zmęczenia u 2 (0,5%) pacjentów i z powodu CRS, ICANS lub biegunki każde u 1 (0,3%) pacjenta. Opóźnienia przyjęcia dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 42% pacjentów. Działania niepożądane prowadzące do opóźnienia podania dawki (≥ 3%) obejmowały zakażenia wirusowe (17%), CRS (11%), neutropenię (5,2%), zapalenie płuc (4,7%), zakażenie górnych dróg oddechowych (4,2%) i gorączkę (3,7%).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące epkorytamabu zgłaszane w ramach badań klinicznych (Tabela 7) wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) oraz bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 7 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie LBCL lub chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem w badaniu GCT3013-01

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów/preferowana nazwa działania niepożądanego Wszystkie stopnie Stopień 3.-4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie wirusowea Bardzo często Często
Zapalenie płucb Bardzo często Często
Zakażenie górnych dróg oddechowychc Bardzo często Często
Zakażenie grzybiczed Często
Posocznicae Często Często
Zapalenie tkanki łącznej Często Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typutumour flare) Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropeniaf Bardzo często Bardzo często
Niedokrwistośćg Bardzo często Często
Małopłytkowośćh Bardzo często Często
Limfopeniai Bardzo często Często
Gorączka neutropeniczna Często Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół uwalniania cytokinj Bardzo często Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt Bardzo często Niezbyt często
Hipokaliemia Często Często
Hipofosfatemia Często Często
Hipomagnezemia Często Niezbyt często
Zespół rozpadu guzak Często Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy Bardzo często Niezbyt często
Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowegoj Często
Zaburzenia serca
Zaburzenia rytmu sercal Często Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk opłucnowy Często Często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka Bardzo często Niezbyt często
Ból brzucham Bardzo często Często
Nudności Bardzo często Niezbyt często
Wymioty Często Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkan Bardzo często
Świąd Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowo-szkieletowyo Bardzo często Często

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Reakcje w miejscu wstrzyknięciap Bardzo często
Zmęczenieq Bardzo często Często
Gorączkar Bardzo często Często
Obrzęks Bardzo często Często
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Często Często
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej Często Często
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Często
Zmniejszone stężenie sodu we krwit Często Niezbyt często
Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej Często

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Działania niepożądane
Stopień działania niepożądanego określono według wspólnej terminologii kryteriów dla zdarzeń niepożądanych (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events , NCI CTCAE), wersja 5.0 a Zakażenie wirusowe, w tym COVID-19, zapalenie błony naczyniowej oka i siatkówki wywołane przez wirusa cytomegalii, zapalenie jelita grubego wywołane przez wirusa cytomegalii, zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywacja zakażenia wirusem cytomegalii, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, wirus opryszczki zwykłekj, reaktywacja wirusa opryszczki zwykłej, zakażenie wirusem opryszczki, półpasiec, opryszczka jamy ustnej, zespół chorobowy po ostrym przebiegu COVID-19 oraz zakażenie wirusem wywołującym ospę wietrzną i półpasiec b Zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 oraz zapalenie płuc c Zakażenie górnych dróg oddechowych, w tym zapalenie krtani, zapalenie gardła, zakażenie wywołane przez syncytialny wirus oddechowy, nieżyt nosa, zakażenie rinowirusem oraz zakażenie górnych dróg oddechowych d Zakażenie grzybicze, w tym zakażenie wywołane Candida , kandydoza przełyku, kandydoza jamy ustnej oraz kandydoza jamy ustnej i gardła e Posocznica, w tym bakteriemia, posocznica oraz wstrząs septyczny f Neutropenia, w tym neutropenia i zmniejszona liczba neutrofili g Niedokrwistość obejmuje niedokrwistość i zmniejszone stężenie ferrytyny w surowicy h Małopłytkowość, w tym zmniejszenie liczby płytek krwi i małopłytkowość i Limfopenia, w tym zmniejszenie liczby limfocytów i limfopenia j Zdarzenia oceniano przy użyciu kryteriów konsensusu przyjętego przez Amerykańskie Towarzystwo ds.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Działania niepożądane
Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy , ASTCT) k Kliniczny zespół rozpadu guza oceniono w oparciu o kryteria Cairo-Bishop l Zaburzenia rytmu serca, w tym bradykardia, bradykardia zatokowa, tachykardia zatokowa, częstoskurcz nadkomorowy oraz tachykardia m Ból brzucha, w tym dyskomfort w brzuchu, ból brzucha, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu oraz tkliwość brzuszna n Wysypka, w tym wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka swędząca, wysypka krostkowa oraz wysypka pęcherzykowa o Ból mięśniowo-szkieletowy, w tym ból pleców, ból kości, ból w boku, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni (ang. myalgia ), ból szyi, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, ból, ból w kończynie oraz ból kręgosłupa p Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zasiniaczenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, hipertrofia w miejscu wstrzyknięcia, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, obrzmienie w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia oraz pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia q Zmęczenie, w tym osłabienie, zmęczenie oraz senność r Gorączka, w tym podwyższona temperatura ciała i gorączka s Obrzęk w tym obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk, obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa, opuchlizna oraz opuchlizna twarzy t Zmniejszone stężenie sodu we krwi, w tym zmniejszone stężenie sodu we krwi i hiponatremia Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin Dwupoziomowy schemat zwiększania dawki (chłoniak z dużych komórek B i chłoniak grudkowy) W badaniu GCT3013-01 CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 58% (171/296) pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B i chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem z zastosowaniem dwupoziomowego schematu zwiększania dawki.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Działania niepożądane
CRS stopnia 1. wystąpił u 35% pacjentów, stopnia 2. u 21% pacjentów, a stopnia 3. u 2,4% pacjentów. CRS wystąpił ponownie u 21% pacjentów. CRS dowolnego stopnia wystąpił u 9,8% pacjentów po podaniu dawki początkowej (1. dzień cyklu 1.), u 13% po podaniu dawki pośredniej (8. dzień cyklu 1.), u 51% po podaniu pierwszej pełnej dawki (15. dzień cyklu 1.), u 6,5% po podaniu drugiej pełnej dawki (22. dzień cyklu 1.) oraz u 3,7% po podaniu trzeciej pełnej dawki (1. dzień cyklu 2.) lub później. Mediana czasu do wystąpienia CRS od ostatniej podanej dawki epkorytamabu wyniosła 2 dni (zakres: 1 do 12 dni). Mediana czasu do wystąpienia od podania pierwszej pełnej dawki wyniosła 19,3 godziny (zakres: <0,1 do 7 dni). CRS ustąpił u 99% pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wyniosła 2 dni (zakres: 1 do 54 dni). .Spośród 171 pacjentów, u których wystąpił CRS, najczęstsze objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS obejmowały gorączkę 99%, niedociśnienie 32% i niedotlenienie 16%.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Działania niepożądane
Pozostałe objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS, które wystąpiły u ≥3% pacjentów, obejmowały dreszcze (11%), tachykardię (w tym tachykardię zatokową (11%)), ból głowy (8,2%), nudności (4,7%) i wymioty (4,1%). Przemijająca zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT > 3 x GGN) występowała jednocześnie z CRS u 4,1% pacjentów z CRS. Wytyczne na temat monitorowania i leczenia, patrz punkty 4.2 i 4.4 Trzypoziomowy schemat zwiększania dawki (chłoniak grudkowy) W badaniu GCT3013-01 CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 49% (42/86) pacjentów leczonych epkorytamabem w zalecanym dla chłoniaka grudkowego trzypoziomowym schemacie zwiększania dawki. Częstość występowania stopnia 1. wynosiła 40%, a stopnia 2. – 9%. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń CRS stopnia ≥3. CRS wystąpił ponownie u 23% pacjentów. Większość zdarzeń CRS wystąpiła w cyklu 1., podczas którego takie zdarzenie wystąpiło u 48% pacjentów. W cyklu 1. CRS wystąpił u 12% pacjentów po podaniu dawki początkowej (1.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Działania niepożądane
dzień cyklu 1.), u 5,9% pacjentów po podaniu dawki pośredniej (8. dzień cyklu 1.), u 15% pacjentów po podaniu drugiej dawki pośredniej (15. dzień cyklu 1.) i 37% pacjentów po podaniu pierwszej pełnej dawki (22. dzień cyklu 1.). Mediana czasu do wystąpienia CRS od ostatniej podanej dawki epkorytamabu wynosiła 59 godzin (zakres: 1 do 8 dni). Mediana czasu do wystąpienia objawów od podania pierwszej pełnej dawki wynosiła 61 godzin (zakres: 1 do 8 dni). CRS ustąpił u 100% pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wynosiła 2 dni (zakres 1 do 14 dni). Ciężkie działania niepożądane związane z CRS wystąpiły u 28% pacjentów otrzymujących epkorytamab. Opóźnienia w przyjęciu dawki z powodu CRS wystąpiły u 19% pacjentów otrzymujących epkorytamab. Spośród 42 pacjentów, u których wystąpił CRS po zastosowaniu zalecanej dawki, najczęstsze objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS (≥10%) obejmowały gorączkę (100%) i niedociśnienie (14%).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Działania niepożądane
Oprócz stosowania kortykosteroidów, u 12% pacjentów w leczeniu zdarzenia CRS stosowano tocilizumab. Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego W badaniu GCT3013-01 ICANS wystąpił u 4,7% (18/382) pacjentów leczonych epkorytamabem, w tym u 3,1% – stopnia 1., a u 1,3% – stopnia 2. U jednego pacjenta (0,3%) wystąpiło zdarzenie ICANS stopnia 5. (śmiertelne). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia ICANS od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem (1. dzień cyklu 1.) wynosiła 18 dni (zakres: 8 do 141 dni). ICANS ustąpił u 94% (17/18) pacjentów po zastosowaniu leczenia wspomagającego. Mediana czasu do ustąpienia ICANS wynosiła 2 dni (zakres: 1 do 9 dni). Spośród 18 pacjentów z ICANS, początek ICANS miał miejsce przed CRS u 11% pacjentów, jednocześnie z CRS u 44%, po wystąpieniu CRS u 17% i bez CRS u 28%.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zakażenia Chłoniak z dużych komórek B W badaniu GCT3013-01 ciężkie zakażenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 25% (41/167) pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B leczonych epkorytamabem. Najczęstsze ciężkie zakażenia obejmowały COVID-19 (6,6%), zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (4,2%), zapalenie płuc (3,6%), posocznicę (2,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (1,8%), bakteriemię (1,2%) oraz wstrząs septyczny (1,2%). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem (1. dzień cyklu 1.) wyniosła 56 dni (zakres: 4 do 631 dni), a mediana czasu trwania 15 dni (zakres: 4 do 125 dni). Zdarzenia stopnia 5. wystąpiły u 7 (4,2%) pacjentów. Chłoniak grudkowy W badaniu GCT3013-01 ciężkie zakażenia dowolnego stopnia wystąpiły u 32% (68/215) pacjentów z chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Działania niepożądane
Najczęstsze ciężkie zakażenia obejmowały COVID-19 (8,8%), zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (5,6%), zapalenie płuc (3,7%), zakażenie dróg moczowych (1,9%) oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (1,4%). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem (1. dzień. cyklu 1.) wynosiła 81 dni (zakres: 1 do 636 dni), a mediana czasu trwania zakażenia wynosiła 18 dni (zakres: 4 do 249 dni). Zdarzenia stopnia 5. wystąpiły u 8 (3,7%) pacjentów, z czego u 6 (2,8%) pacjentów zdarzenie opisano jako COVID-19 lub zapalenie płuc w przebiegu COVID-19. Neutropenia W badaniu GCT3013-01 neutropenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiła u 28% (105/382) pacjentów, z czego 23% zdarzeń było stopnia 3.-4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia neutropenii/zmniejszenia liczby neutrofili wyniosła 65 dni (zakres: 2 do 750 dni), a mediana czasu trwania 15 dni (zakres: 2 do 415 dni).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Działania niepożądane
Spośród 105 pacjentów, u których wystąpiły przypadki neutropenii/zmniejszenia liczby neutrofili, 61% otrzymało G-CSF w celu leczenia zdarzeń. Zespół rozpadu guza W badaniu GCT3013-01 zespół rozpadu guza (TLS) wystąpił u 1,0% (4/382) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 18 dni (zakres: 8 do 33 dni), a mediana czasu trwania 3 dni (zakres: 2 do 4 dni). Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare) W badaniu GCT3013-01 zaostrzenie objawów nowotworu wystąpiło u 1,6% (6/382) pacjentów. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 2. Mediana czasu do wystąpienia choroby wynosiła 19,5 dnia (zakres od 9 do 34 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 9 dni ( zakres od 1 do 50 dni). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01FX27 Mechanizm działania Epkorytamab jest humanizowanym przeciwciałem bispecyficznym IgG1, które wiąże się ze specyficznym zewnątrzkomórkowym epitopem CD20 na limfocytach B i z CD3 na limfocytach T. Aktywność epkorytamabu zależy od jednoczesnego zaangażowania komórek nowotworowych wykazujących ekspresję CD20 i endogennych limfocytów T wykazujących ekspresję CD3 przez epkorytamab, który indukuje specyficzną aktywację limfocytów T i zabijanie komórek wykazujących ekspresję CD20 za pośrednictwem limfocytów T. Region Fc epkorytamabu jest wyciszony, aby zapobiec aktywacji efektorowych mechanizmów odpornościowych niezależnych od celu, takich jak cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity , ADCC), cytotoksyczność komórkowa zależna od dopełniacza (ang.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne
complement-dependent cellular cytotoxicity , CDC) i fagocytoza komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular phagocytosis , ADCP). Działanie farmakodynamiczne Epkorytamab wywoływał szybką i trwałą deplecję krążących limfocytów B (zdefiniowaną jako liczba limfocytów B CD19 ≤10 komórek/µl u pacjentów z wykrywalnymi limfocytami B na początku leczenia). U 21% pacjentów (n = 33) z DLBCL i 50% pacjentów (n = 56) z chłoniakiem grudkowym na początku leczenia wykryto krążące limfocyty B. Bezpośrednio po każdej dawce w cyklu 1. obserwowano przejściowe zmniejszenie liczby krążących limfocytów T, po którym następowała ekspansja limfocytów T w kolejnych cyklach. W badaniu GCT3013-01 po podskórnym podaniu epkorytamabu w zalecanym dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki u pacjentów z LBCL wystąpiło przejściowe i niewielkie podwyższenie stężenia wybranych krążących cytokin ( IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 oraz IL-10), głównie po podaniu pierwszej pełnej dawki (48 mg), przy czym maksymalne stężenie odnotowano 1 do 4 dni po podaniu dawki.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartości stężenia cytokin wróciły do punktu wyjściowego przed podaniem następnej pełnej dawki, jednak wzrost stężenia cytokin można było również zaobserwować po cyklu 1. W badaniu GCT3013-01 po podskórnym podaniu epkorytamabu w zalecanym trzypoziomowym schemacie zwiększania dawki u pacjentów z chłoniakiem grudkowym, mediana stężeń IL-6 związanych z ryzykiem CRS pozostawała niezmiennie niska po każdej dawce w cyklu 1. i później, szczególnie po pierwszej pełnej dawce w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali dawkę w ramach dwupoziomowego schematu zwiększania dawki. Immunogenność Często wykrywano przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies , ADA). W badaniach GCT3013-01 i GCT3013-04 częstość występowania ADA pojawiających się w trakcie leczenia z zastosowaniem dwupoziomowego schematu zwiększania dawki (0,16/0,8/48 mg) w połączonej populacji pacjentów z DLBCL i chłoniakiem grudkowym wynosiła odpowiednio 3,4% (3,4% wyników dodatnich, 93,9% wyników ujemnych i 2,7% wyników nieokreślonych, N = 261 pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny) i 3,3% (3,3% wyników dodatnich, 95% wyników ujemnych i 1,7% wyników nieokreślonych, N = 60 pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GCT3013-01 częstość występowania ADA pojawiających się w trakcie leczenia z zastosowaniem trzypoziomowego schematu zwiększania dawki (0,16/0,8/3/48 mg) w kohorcie pacjentów z chłoniakiem grudkowym, w której badano optymalizację dawki wynosiła 7% (7% wyników dodatnich, 91,5% wyników ujemnych i 1,4% wyników nieokreślonych, N = 71 pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny). Wynik klasyfikuje się jako nieokreślony, jeśli potwierdzono, że wynik badania jest dodatni pod względem ADA w punkcie wyjściowym, ale nie ma potwierdzonego dodatniego wyniku w trakcie leczenia lub jeśli miano potwierdzonego dodatniego wyniku pod względem ADA w dokumentacji leczenia jest równe lub niższe od wartości wyjściowej. Nie stwierdzono wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania, jednak dane są nadal ograniczone. Nie oceniano przeciwciał neutralizujących.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Chłoniak rozlany z dużych komórek B Badanie GCT3013-01 było prowadzonym metodą otwartej próby, wielokohortowym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniem, w którym oceniano stosowanie epkorytamabu w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z dużych komórek B (ang. large B-cell lymphoma , LBCL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej, w tym z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL). Badanie obejmuje część dotyczącą zwiększania dawki i część podtrzymania dawki. Część podtrzymania dawki objęła kohortę z agresywnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. aggressive non-Hodgkin lymphoma , aNHL), kohortę z indolentnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. indolent non-Hodgkin lymphoma , iNHL) oraz kohortę z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle-cell lymphoma , MCL).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Główna kohorta aNHL obejmowała pacjentów z LBCL (N = 157), w tym pacjentów z DLBCL (N = 139, 12 pacjentów z rearanżacjami MYC, BCL2 i (lub) BCL6, tj. DH/TH), chłoniakiem o wysokim stopniu złośliwości z komórek B (ang. high-grade B-cell lymphoma , HGBCL) (N = 9), chłoniakiem grudkowym stopnia 3B (ang. follicular lymphoma , FL) (N = 5) oraz pacjentów z pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B-cell lymphoma , PMBCL) (N = 4). W kohorcie DLBCL, u 29% (40/139) pacjentów DLBCL rozwinął się w wyniku transformacji z indolentnego chłoniaka. Pacjenci włączani do badania klinicznego musieli mieć nowotwór z dojrzałych komórek B CD20+ zgodnie z klasyfikacją WHO 2016 lub klasyfikacją WHO 2008 udokumentowany na podstawie reprezentatywnego raportu patologicznego, niepowodzenie wcześniejszego autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne
hematopoietic stem cell transplantation , HSCT) lub brak kwalifikacji do autologicznego HSCT, pacjenci, u których liczba limfocytów wynosiła < 5 × 10 9 /l oraz pacjenci wcześniej leczeni co najmniej 1 terapią wykorzystującą przeciwciała monoklonalne przeciw antygenowi CD20. Z badania wyłączono pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, którzy przeszli allogeniczne przeszczepienie HSCT lub przeszczepienie narządu litego, przewlekłymi chorobami zakaźnymi, pacjentów z rozpoznaną upośledzoną odpornością zależną od limfocytów T, klirensem kreatyniny wynoszącym mniej niż 45 ml/min, aminotransferazą alaninową wynoszącą > 3 razy górna granica normy, frakcją wyrzutową serca mniejszą niż 45% oraz rozpoznaną klinicznie istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego. Skuteczność oceniano u 139 pacjentów z DLBCL, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę epkorytamabu podskórnie (sc.) w cyklach co 4 tygodnie, tj. 28 dni.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Monoterapię epkorytamabem w zalecanym dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki stosowano w następujący sposób:  Cykl 1.: 0,16 mg epkorytamabu w 1. dniu; 0,8 mg w 8. dniu; 48 mg w 15. dniu i 22. dniu  Cykle 2.-3.: 48 mg epkorytamabu w 1., 8., 15. i 22. dniu  Cykle 4.-9.: 48 mg epkorytamabu w 1. i 15. dniu  Cykl 10. i kolejne: 48 mg epkorytamabu w 1. dniu Pacjenci otrzymywali epkorytamab do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Dane demograficzne i charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8 Dane demograficzne oraz charakterystyka wyjściowa pacjentów z DLBCL w badaniu GCT3013-01

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka (N = 139)
Wiek
Mediana, lata (min., maks.) 66 (22, 83)
< 65 lat, n (%) 66 (47)
65 do < 75 lat, n (%) 44 (32)
≥ 75 lat, n (%) 29 (21)
Mężczyźni, n (%) 85 (61)
Rasa, n (%)
Biała 84 (60)
Azjatycka 27 (19)
Inna 5 (4)
Nie zgłoszono 23 (17)
Status sprawności w skali ECOG, n (%)
0 67 (48)
1 67 (48)
2 5 (4)
Stopień zaawansowania chorobyc przy wstępnej diagnozie, n (%)
III 16 (12)
IV 86 (62)
Liczba wcześniejszych linii terapii przeciwchłoniakowej
Mediana (min., maks.) 3 (2, 11)
2, n (%) 41 (30)
3, n (%) 47 (34)
≥ 4, n (%) 51 (37)
Historia choroby DLBCL, n (%)
DLBCL de novo 97 (70)
DLBCL powstały w wyniku transformacji z chłoniaka indolentnego 40 (29)
Analiza FISH przeprowadzona przez centralne laboratoriumd, N = 88
Chłoniak z podwójną/potrójną translokacją (ang. double/triple hit), n (%) 12 (14)
Wcześniejsze autologiczne przeszczepienie HSCT 26 (19)
Wcześniejsze leczenie, n (%)
Wcześniejsza terapia CAR-T 53 (38)
Choroba pierwotnie opornaa 82 (59)
Oporność na ≥ 2 kolejne linie wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowejb 104 (75)
Oporność na ostatnią linię ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowejb 114 (82)
Oporność na wcześniejszą terapię anty-CD20 117 (84)
Oporność na terapię CAR-T 39 (28)
aPacjenta uważa się za pierwotnie opornego, jeśli jest oporny na terapię przeciwchłoniakową pierwszego rzutu.bPacjenta uważa się za opornego na leczenie, jeśli wystąpi u niego progresja choroby w trakcie terapii lub w ciągu < 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Uważa się, żeu pacjenta nastąpił nawrót choroby, jeśli choroba powróciła w ciągu ≥ 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne
c Zaawansowanie według klasyfikacji z Ann Arbor. d Laboratorium centralne przeprowadziło analizę FISH post hoc dostępnych diagnostycznych wycinków tkanki guza pobranych w punkcie wyjściowym od 88 pacjentów z DLBCL. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR) określony według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (ang. Independent Review Committee , IRC). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 15,7 miesiąca (zakres: 0,3 do 23,5 miesiąca). Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 4,1 miesiąca (zakres: 0 do 23 miesięcy). Tabela 9 Wyniki skuteczności w badaniu GCT3013-01 u pacjentów z DLBCL a

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowyOcena IRC Epkorytamab(N = 139)
ORRb, n (%) 86 (62)
(95% CI) (53,3; 70)
CRb, n (%) 54 (39)
(95% CI) (30,7; 47,5)
PR, n (%) 32 (23)
(95% CI) (16,3; 30,9)
DORb
Mediana (95% CI), miesiące 15,5 (9,7, NR)
DOCRb
Mediana (95% CI), miesiące NR (12,0, NR)
TTR, mediana (zakres), miesiące 1,4 (1; 8,4)
CI = przedział ufności (ang. confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); DOCR = czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of complete response); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. independent review committee); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate); PR = odpowiedź częściowa (ang. partial response); TTR = czas do odpowiedzi (ang. time to response)aOkreślono według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (IRC)bObejmuje pacjentów z początkową progresją choroby (PD) według kryteriów z Lugano lub niejednoznaczną odpowiedzią (ang. indeterminate response, IR) według kryteriówLYRIC, u których później wystąpiła PR/CR.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do uzyskania CR wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 1,2 do 10,2 miesiąca). Chłoniak grudkowy Badanie GCT3013-01 było prowadzonym metodą otwartej próby, wielokohortowym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniem, w którym oceniano stosowanie epkorytamabu w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma , FL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej. Badanie obejmuje część dotyczącą zwiększania dawki, część podtrzymania dawki i część dotyczącą trzypoziomowej optymalizacji dawkowania. Część podtrzymania dawki objęła kohortę z agresywnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. aggressive non-Hodgkin lymphoma , aNHL), kohortę z indolentnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. indolent non-Hodgkin lymphoma , iNHL) oraz kohortę z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle-cell lymphom a, MCL). Główna kohorta iNHL obejmowała pacjentów z chłoniakiem grudkowym.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci włączani do badania klinicznego musieli mieć nowotwór z dojrzałych komórek B CD20+ zgodnie z klasyfikacją WHO 2016 lub klasyfikacją WHO 2008 udokumentowany na podstawie reprezentatywnego raportu patologicznego z potwierdzonym histologicznie chłoniakiem grudkowym FL 1-3A w momencie wstępnego rozpoznania, bez klinicznych lub patologicznych dowodów transformacji. U wszystkich pacjentów wystąpił nawrót choroby lub oporność na ostatnią linię leczenia i byli wcześniej leczeni co najmniej 2 liniami ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, w tym co najmniej 1 terapią zawierającą przeciwciała monoklonalne anty-CD20 i lek alkilujący lub lenalidomid. Z badania wyłączono pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, którzy przeszli allogeniczne przeszczepienie HSCT lub przeszczepienie narządu litego, z przewlekłymi chorobami zakaźnymi, pacjentów z rozpoznaną upośledzoną odpornością zależną od limfocytów T, klirensem kreatyniny wynoszącym mniej niż 45 ml/min, aminotransferazą alaninową wynoszącą >3 razy górna granica normy, frakcją wyrzutową serca mniejszą niż 45%.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność oceniano u 128 pacjentów, którzy otrzymywali epkorytamab podskórnie (sc.) w cyklach co 4 tygodnie, tj. 28 dni. Monoterapię epkorytamabem stosowano w dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki w następujący sposób:  Cykl 1.: 0,16 mg epkorytamabu w 1. dniu; 0,8 mg w 8. dniu; 48 mg w 15. dniu i 48 mg w 22. dniu  Cykle 2.-3.: 48 mg epkorytamabu w 1., 8., 15. i 22. dniu  Cykle 4.-9.: 48 mg epkorytamabu w 1. i 15. dniu  Cykl 10. i kolejne: 48 mg epkorytamabu w 1. dniu Pacjenci otrzymywali epkorytamab do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Mediana liczby wdrożonych cykli wynosiła 8, a 60% pacjentów otrzymało 6 cykli. Dane demograficzne i charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10 Dane demograficzne oraz charakterystyka wyjściowa pacjentów z chłoniakiem grudkowym w badaniu GCT3013-01

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka (N = 128)
Wiek
Mediana, lata (min., maks.) 65 (39; 84)
<65 lat, n (%) 61 (48)
65 do <75 lat, n (%) 50 (39)
≥75 lat, n (%) 17 (13)
Mężczyźni, (%) 79 (62)
Rasa, n (%)
Biała 77 (60)
Azjatycka 7 (6)
Inna 2 (1.6)
Nie zgłoszono 42 (33)
Status sprawności w skali ECOG, n (%)
0 70 (55)
1 51 (40)
2 7 (6)
Liczba wcześniejszych linii terapii, n (%)
Mediana (min., maks.) 3 (2; 9)
2 47 (37)
3 41 (32)
≥4 40 (31)
Zaawansowanie według klasyfikacji z Ann Arbor (%)
Stopień III/IV 109 (85)
Międzynarodowy Indeks Prognostyczny chłoniaków grudkowych (ang. Follicular Lymphoma InternationalPrognostic Index, FLIPI) w punkcie wyjściowym, n (%)
2 31 (24)
3- 5 78 (61)

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka (N = 128)
Duża masa guza, n (%) 33 (26)
Wcześniejsza terapia, n (%)
Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych 24 (19)
Terapia wykorzystująca chimeryczne limfocyty T (ang.chimeric antigen receptor T cell therapy, CAR-T) 6 (5)
Leczenie skojarzone rytuksymabem z lenalidomidem 27 (21)
Inhibitor kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (ang.phosphoinositide 3-kinase, PI3K) 29 (23)
Progresja choroby w ciągu 24 miesięcy pierwszej terapiiogólnoustrojowej 67 (52)
Oporność na:
≥2 kolejne linie wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej 70 (55)
ostatnią linię ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej 88 (69)
wcześniejszą terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty- CD20 101 (79)
zarówno przeciwciała monoklonalne anty-CD20, jak i terapię lekami alkilującymi 90 (70)

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność ustalono na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR) określonego według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (ang. Independent Review Committee , IRC). Mediana czasu trwania obserwacji dla czasu trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) wynosiła 16,2 miesięcy. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Wyniki skuteczności w badaniu GCT3013-01 u pacjentów z chłoniakiem grudkowym

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowyaOcena IRC Epkorytamab (N = 128)
ORRb, n (%) 106 (83)
(95% CI) (75,1; 88,9)
CRb, n (%) 81 (63)
(95% CI) (54,3; 71,6)
PRb, n (%) 25 (20)
(95% CI) (13,1; 27,5)
DORb
Mediana (95% CI), miesiące 21,4 (13,7; NR)
DOCRb
Mediana (95% CI), miesiące NR (21,4; NR)
Ocena szacunkowa 12-miesięczna, % (95%CI) 78,6 (67,3; 86,4)
TTR, mediana (zakres), miesiące 1,4 (1; 3)

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response ); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response ); DOCR = czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of complete response ); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. independent review committee ); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate ); PFS = przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression-free survival ); TTR = czas do odpowiedzi (ang. time to response ) a Określono według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (IRC) b Obejmuje pacjentów z początkową progresją choroby (PD) według kryteriów z Lugano lub niejednoznaczną odpowiedzią (ang. indeterminate response , IR) według kryteriów LYRIC, u których później wystąpiła PR/CR. Mediana czasu do uzyskania CR wynosiła 1,5 miesiąca (zakres: 1,2 do 11,1 miesiąca).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego epkorytamab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (ang. Paediatric Investigation Plan , PIP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę populacyjną po podskórnym podaniu epkorytamabu opisano zgodnie z modelem dwuprzedziałowym zakładającym wchłanianie podskórne pierwszego rzędu oraz eliminację uzależnioną od miejsc wiążących lek. Obserwowano umiarkowaną do wysokiej zmienność farmakokinetyki epkorytamabu, która charakteryzowała się zmiennością międzyosobniczą (ang. inter-individual variability , IIV), przy czym współczynnik zmienności parametrów PK epkorytamabu wahał się od 25,7% do 137,5% (ang. coefficient of variation , CV). U pacjentów z LBCL w badaniu GCT3013-01 w oparciu o ekspozycję oszacowaną indywidualnie przy użyciu modelowania farmakokinetyki populacyjnej po podaniu zalecanej dawki epkorytamabu 48 mg sc. w zalecanym dwustopniowym schemacie zwiększania dawki średnia geometryczna (% CV) C max epkorytamabu wynosi 10,8 µg/ml (41,7%), a AUC 0-7d wynosi 68,9 doby*µg/ml (45,1%) pod koniec tygodniowego schematu dawkowania. Wartość C trough w 12.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakokinetyczne
tygodniu wynosi 8,4 (53,3%) µg/ml. Średnia geometryczna (% CV) C max epkorytamabu wynosi 7,52 µg/ml (41,1%), a AUC 0-14d wynosi 82,6 doby*µg/ml (49,3%) pod koniec schematu podawania leku co 2 tygodnie (q2W). W przypadku schematu q2W wartość C trough wynosi 4,1 (73,9%) µg/ml. Średnia geometryczna (% CV) C max epkorytamabu wynosi 4,76 µg/ml (51,6%), a AUC 0-28d wynosi 74,3 doby*µg/ml (69,5%) w stanie stacjonarnym w trakcie trwania schematu podawania co 4 tygodnie (q4W). W przypadku schematu q4W wartość C trough wynosi 1,2 (130%) µg/ml. Parametry ekspozycji na epkorytamab u pacjentów z chłoniakiem grudkowym były zgodne z parametrami ekspozycji obserwowanymi u pacjentów z LBCL. Ekspozycja na epkorytamab jest podobna u pacjentów z chłoniakiem grudkowym, u których zastosowano schemat trzypoziomowego zwiększania dawki, jak i u pacjentów z dwupoziomowym schematem zwiększania dawki, z wyjątkiem przejściowo niższych stężeń minimalnych, zgodnie z oczekiwaniami, w 15. dniu cyklu 1.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakokinetyczne
po drugiej dawce pośredniej (3 mg) przy trzypoziomowym schemacie zwiększania dawki w porównaniu z pierwszą pełną dawką 48 mg przy dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki. Wchłanianie Maksymalne wartości stężenia wystąpiły mniej więcej po 3-4 dniach (T max ) u pacjentów z LBCL otrzymujących pełną dawkę 48 mg. Dystrybucja Średnia geometryczna (% CV) centralnej objętości dystrybucji wynosi 8,27 l (27,5%), a pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 25,6 l (81,8%) na podstawie populacyjnego modelowania farmakokinetycznego. Metabolizm Szlak metaboliczny epkorytamabu nie został bezpośrednio zbadany. Jak w przypadku innych terapii białkowych, spodziewany jest rozkład epkorytamabu na małe peptydy i aminokwasy na szlakach katabolicznych. Eliminacja Oczekuje się, że klirens epkorytamabu jest nieliniowy i zależy od miejsc wiążących lek. Średnia geometryczna (% CV) klirensu (l/dobę) wynosi 0,441 (27,8%). Okres półtrwania epkorytamabu zależy od stężenia.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna okresu półtrwania pełnej dawki epkorytamabu (48 mg) obliczona na podstawie modelu PK w populacji wynosiła 22 do 25 dni w zależności od częstości dawkowania. Specjalne grupy pacjentów Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę epkorytamabu (AUC cyklu 1. w granicach około 36%) w zależności od wieku (20 do 89 lat), płci, czy rasy/pochodzenia etnicznego (biała, azjatycka, inna), klirensu kreatyniny w przypadku łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (od ClCr ≥ 30 ml/min do ClCr < 90 ml/min) i łagodnych zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita 1 do 1,5 razy GGN i dowolna wartość AspAT) po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Nie przebadano pacjentów z ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek (ClCr < 30 ml/min) ani ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 3 razy GGN i dowolna wartość AspAT).
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do 3 razy GGN i dowolna wartość AspAT, N = 1). W związku z tym farmakokinetyka epkorytamabu w tych grupach pacjentów jest nieznana. Podobnie, jak w przypadku innych białek terapeutycznych, masa ciała (39 do 172 kg) ma statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę epkorytamabu. Na podstawie analizy ekspozycji i odpowiedzi na lek oraz danych klinicznych, uwzględniających wartości ekspozycji u pacjentów o małej (np. 46 kg) lub dużej (np. 105 kg) masie ciała oraz w różnych przedziałach masy ciała (< 65 kg, 65-< 85, ≥ 85), stwierdza się nieistotny klinicznie wpływ na ekspozycję. Dzieci i młodzież Nie ustalono farmakokinetyki epkorytamabu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Farmakologia i (lub) toksykologia zwierząt Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu epkorytamabu na rozrodczość lub rozwój zwierząt. Obserwowany wpływ u małp cynomolgus był ogólnie spójny z farmakologicznym mechanizmem działania epkorytamabu. Obserwacje te obejmowały zależne od dawki niepożądane objawy kliniczne (w tym wymioty, zmniejszoną aktywność i śmiertelność przy dużych dawkach) oraz uwalnianie cytokin, odwracalne zmiany hematologiczne, odwracalne zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej oraz odwracalne zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych we wtórnych tkankach limfoidalnych. Mutagenność Nie przeprowadzono badań dotyczących mutagenności epkorytamabu. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości epkorytamabu.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono badań nad płodnością zwierząt z zastosowaniem epkorytamabu, jednak w trwającym 5 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności ogólnej po podaniu dożylnym, epkorytamab nie powodował zmian toksykologicznych w narządach rozrodczych samców i samic małp cynomolgus w dawkach do 1 mg/kg mc./tydzień. Wartości ekspozycji AUC (wartość uśredniona w czasie z 7 dni) w dużej dawce u małp cynomolgus były podobne, jak u pacjentów (AUC0-7d) przyjmujących zalecaną dawkę.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan trójwodny Kwas octowy Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi i (lub) rozcieńczalnikami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata Przygotowany epkorytamab Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność po przygotowaniu dawki w przypadku przechowywania przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, w tym do 12 godzin w temperaturze pokojowej (20-25°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu dawki.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dane farmaceutyczne
Przechowywanie nie powinno zwykle trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że przygotowanie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Zminimalizować ekspozycję na światło dzienne. Przed podaniem należy odczekać, aż roztwór epkorytamabu osiągnie temperaturę pokojową. Wyrzucić niezużyty roztwór epkorytamabu po upływie dopuszczalnego czasu przechowywania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C do 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej z powłoką fluoropolimerową w miejscu styku, uszczelniona aluminiowym kapslem typu flip off z pomarańczowym wieczkiem z tworzywa sztucznego zawierająca 48 mg w 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dane farmaceutyczne
Każde pudełko zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Epkorytamab musi być przygotowany i podawany we wstrzyknięciu podskórnym przez osobę należącą do wykwalifikowanego personelu medycznego. Każda fiolka epkorytamabu jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Każda fiolka zawiera nadmiar, który umożliwia pobranie wskazanej ilości. Epkorytamab jest podawany w 28-dniowych cyklach zgodnie ze schematem dawkowania opisanym w punkcie 4.2. Przed podaniem epkorytamab należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia. Roztwór do wstrzykiwań powinien być bezbarwny do lekko żółtego. Nie używać, jeśli roztwór zmieni zabarwienie, lub jest mętny, lub jeśli są obecne cząstki stałe.
CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dane farmaceutyczne
Instrukcja przygotowania pełnej dawki 48 mg – rozcieńczanie nie jest wymagane Fiolka produktu leczniczego Tepkinly 48 mg jest dostarczana w postaci gotowego do użycia roztworu, który nie wymaga rozcieńczania przed podaniem. Epkorytamab należy przygotowywać z zachowaniem zasad aseptyki. Filtrowanie roztworu nie jest wymagane.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dane farmaceutyczne

NIE NALEŻY mieszać zawartości fiolki, ani energicznie nią potrząsać.
2) Pobieranie dawkiPobrać 0,8 ml epkorytamabu do strzykawki.
3) Oznaczanie strzykawkiOznaczyć strzykawkę, wpisując na etykiecie nazwę produktu leczniczego, moc dawki (48 mg), datę i godzinę. Informacje dotyczące przechowywania przygotowanego epkorytamabu, patrz punkt 6.3.
4) Wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane resztki epkorytamabu zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 48 mg
Dane farmaceutyczne
1) Przygotowanie fiolki z epkorytamabem a) Wyjąć z lodówki jedną fiolkę zawierającą 48 mg epkorytamabu z pomarańczowym kapslem. b) Odczekać, nie dłużej niż 1 godzinę, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową. c) Delikatnie obracać fiolkę z epkorytamabem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Columvi 2,5 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Columvi 10 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Columvi 2,5 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka z 2,5 ml koncentratu zawiera 2,5 mg glofitamabu o stężeniu 1 mg/ml. Columvi 10 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka z 10 ml koncentratu zawiera 10 mg glofitamabu o stężeniu 1 mg/ml. Glofitamab jest humanizowanym, bispecyficznym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20/anty- CD3 wytwarzanym z użyciem technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Bezbarwny, przejrzysty roztwór o pH 5,5 i osmolalności w zakresie 270-350 mOsmol/kg.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Columvi w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL), którzy zostali poddani dwóm lub więcej terapiom układowym.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Columvi musi być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu pacjentów z chorobami nowotworowymi oraz posiadającego odpowiednie wsparcie medyczne w celu opanowania ciężkich reakcji, takich jak zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS). Przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi w cyklach 1. i 2. musi być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu w celu zastosowania w przypadku wystąpienia CRS. W ciągu 8 godzin od zastosowania poprzedniej dawki tocilizumabu należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu W badaniu NP30179 wszyscy pacjenci otrzymywali pojedynczą dawkę 1000 mg obinutuzumabu jako leczenie wstępne w dniu 1. cyklu 1.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie
(7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi) w celu zmniejszenia liczby limfocytów B krążących i znajdujących się w naczyniach limfatycznych (patrz Tabela 2, punkt Opóźnienie lub pominięcie dawek i punkt 5.1). Obinutuzumab podawano w infuzji dożylnej z szybkością 50 mg/godzinę. Szybkość infuzji zwiększano o 50 mg/godzinę co 30 minut do maksymalnej szybkości 400 mg/godzinę. Pełne informacje dotyczące premedykacji, przygotowania, podawania i postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych obinutuzumabu znajdują się w drukach informacjnych obinutuzumabu. Premedykacja i profilaktyka Profilaktyka zespołu uwalniania cytokin Produkt leczniczy Columvi należy podawać pacjentom właściwie nawodnionym. W Tabeli 1 przedstawiono zalecenia na temat premedykacji dotyczącej CRS (patrz punkt 4.4). Tabela 1. Premedykacja stosowana przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie

Cykl (dzień)leczenia Pacjenci wymagający zastosowaniapremedykacji Premedykacja Sposób podania
Cykl 1. (dzień 8.,dzień 15.);Cykl 2. (dzień1.);Cykl 3. (dzień 1.) Wszyscy pacjenci Glikokortykosteroidydożylne1 Zakończone co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczegoColumvi
Doustne leki przeciwbólowe /przeciwgorączkowe2 Co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi
Lekiprzeciwhistaminowe3
Wszystkie kolejne infuzje Wszyscy pacjenci Doustne leki przeciwbólowe /przeciwgorączkowe2 Co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi
Lekiprzeciwhistaminowe3
Pacjenci, u których po podaniu poprzedniej dawki wystąpiłCRS Glikokortykosteroidydożylne1, 4 Zakończone co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie
1 20 mg deksametazonu lub 100 mg prednizonu/prednizolonu lub 80 mg metyloprednizolonu 2. Na przykład 1000 mg paracetamolu 3. Na przykład 50 mg difenhydraminy 4. Podawane dodatkowo do premedykacji wymaganej u wszystkich pacjentów Dawkowanie Dawkowanie produktu leczniczego Columvi rozpoczyna się od schematu stopniowego zwiększania dawki (co ma na celu zmniejszenie ryzyka CRS), prowadząc do zalecanej dawki 30 mg. Schemat stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi Produkt leczniczy Columvi należy podawać w infuzji dożylnej zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, prowadzącym do zalecanej dawki 30 mg (jak przedstawiono w Tabeli 2), po zakończeniu fazy leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu w dniu 1. cyklu 1. Każdy cykl trwa 21 dni. Tabela 2. Schemat leczenia produktem leczniczym Columvi w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie

Cykl leczenia, dzień Dawka produktu leczniczego Columvi Czas trwania infuzji
Cykl 1.(faza leczenia wstępnego i stopniowego zwiększaniadawki) Dzień 1. Leczenie wstępne z zastosowaniemobinutuzumabu1
Dzień 8. 2,5 mg 4 godziny2
Dzień 15. 10 mg
Cykl 2. Dzień 1. 30 mg
Cykle 3. do 12. Dzień 1. 30 mg 2 godziny3

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie
1 Patrz Leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu opisane powyżej. 2. W przypadku pacjentów, którzy doświadczyli CRS po podaniu poprzedniej dawki produktu leczniczego Columvi, czas trwania infuzji może zostać wydłużony do 8 godzin (patrz punkt 4.4). 3. Według uznania lekarza prowadzącego, jeśli poprzednia infuzja była dobrze tolerowana. Jeśli po podaniu poprzedniej dawki u pacjenta wystąpił CRS, czas trwania infuzji powinien wynosić 4 godziny. Monitorowanie pacjentów • Wszystkich pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów potencjalnego CRS w czasie infuzji i przez co najmniej 10 godzin po zakończeniu infuzji pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg w dniu 8. cyklu 1.) (patrz punkt 4.8). • Pacjentów, u których wystąpił CRS stopnia ≥ 2 podczas poprzedniej infuzji, należy monitorować po zakończeniu infuzji (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie
Wszystkich pacjentów należy poinformować o ryzyku, objawach podmiotowych i przedmiotowych CRS oraz zalecić im, aby w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem (patrz punkt 4.4). Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym Columvi jest zalecane przez maksymalnie 12 cykli lub do czasu wystąpienia progresji choroby lub pojawienia się niemożliwej do opanowania toksyczności. Każdy cykl trwa 21 dni. Opóźnienie lub pominięcie dawek Podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (podawanie w schemacie tygodniowym): • Jeśli po zakończeniu leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu podanie produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg jest opóźnione o ponad 1 tydzień, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie
• Jeśli po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg lub 10 mg przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi wynosi od 2 do 6 tygodni, należy powtórzyć podanie produktu leczniczego Columvi w dawce, która ostatnim razem była tolerowana i wznowić podawanie według schematu obowiązującego w fazie stopniowego zwiększania dawki. • Jeśli po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg lub 10 mg przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi jest dłuższa niż 6 tygodni, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu i fazę stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi (patrz cykl 1. w Tabeli 2). Po zakończeniu cyklu 2. (podawanie dawki 30 mg): • Jeśli przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi pomiędzy cyklami jest dłuższa niż 6 tygodni, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu i fazę stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi (patrz cykl 1.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie
w Tabeli 2), a następnie wznowić dawkowanie zgodnie z zaplanowanym cyklem (podawanie dawki 30 mg). Modyfikacje dawki Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego Columvi. Postępowanie w przypadku zespołu uwalniania cytokin Zespół uwalniania cytokin należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy ocenić pacjentów pod kątem występowania innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego, takich jak zakażenia lub posocznica. W przypadku podejrzenia CRS należy postępować zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy , ASTCT) dotyczącymi postępowania w CRS przedstawionymi w Tabeli 3. Tabela 3. Wytyczne dotyczące klasyfikacji CRS zgodnie z ASTCT i postępowania w CRS

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie

Stopień1 Postępowanie w CRS Dla kolejnej zaplanowanejdawki produktu leczniczego Columvi
Stopień 1.Gorączka ≥ 38℃ Jeśli CRS wystąpi w trakcie podawania infuzji:Jeśli CRS wystąpi po podaniuinfuzji:Jeśli CRS utrzymuje się dłużej niż 48 godzin po wdrożeniu leczenia objawowego:kortykosteroidów3tocilizumabu4
Stopień 2.Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o niskim przepływie przez kaniulę nosową lub przedmuchiwanie Jeśli CRS wystąpi w trakciepodawania infuzji:kortykosteroidy3tocilizumabu4Jeśli CRS wystąpi po podaniuinfuzji:kortykosteroidy3tocilizumabu4

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie
 Należy przerwać infuzję i leczyć objawy  Gdy objawy ustąpią, należy wznowić podawanie infuzji ze zmniejszoną szybkością  Gdy objawy powrócą, należy zakończyć podawanie infuzji  Należy leczyć objawy  Należy rozważyć podanie  Należy rozważyć podanie  Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji  Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością 2  Należy zakończyć podawanie infuzji i leczyć objawy  Należy podać  Należy rozważyć podanie  Należy leczyć objawy  Należy podać  Należy rozważyć podanie  Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji  Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością 2  Należy monitorować pacjentów po podaniu infuzji 5,6

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie

Stopień1 Postępowanie w CRS Dla kolejnej zaplanowanej dawki produktu leczniczego Columvi
Dotyczy stopnia 2.: stosowanie tocilizumabuNie należy przekraczać 3 dawek tocilizumabu w okresie 6 tygodni.Jeśli tocilizumab nie był wcześniej stosowany lub jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano jedną dawkę tocilizumabu:przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnegoJeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano 2 dawki tocilizumabu:leczenia przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego
Stopień 3.Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze wymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wazopresyną lub bez niej) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie przez kaniulę nosową, maskę tlenową, maskę tlenową z rezerwuarem lub maskę Venturiego Jeśli CRS wystąpi w trakciepodawania infuzji:kortykosteroidy3Jeśli CRS wystąpi po podaniuinfuzji:kortykosteroidy3 leczniczym Columvi
Stopień 4.Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze wymagające podania kilku leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyjątkiem wazopresyny) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu pod dodatnim ciśnieniem (np.CPAP, BiPAP, intubacja i wentylacja mechaniczna) Jeśli CRS wystąpi w trakcie podawania infuzji lub po podaniuinfuzji:
Dotyczy stopnia 3. i stopnia 4.: stosowanie tocilizumabuNie należy przekraczać 3 dawek tocilizumabu w okresie 6 tygodni.Jeśli tocilizumab nie był wcześniej stosowany lub jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano jedną dawkę tocilizumabu:przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie
 Należy podać pierwszą dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa, należy podać drugą dawkę tocilizumabu 4  Po podaniu 2 dawek tocilizumabu należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia  Należy podać tylko jedną dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego  Należy zakończyć podawanie infuzji i leczyć objawy  Należy podać  Należy podać tocilizumab 4  Należy leczyć objawy  Należy podać  Należy podać tocilizumab 4  Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji  Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością 2  Należy monitorować pacjentów po podaniu infuzji 5,6  Jeśli CRS stopnia ≥ 3. wystąpi ponownie przy podaniu kolejnej infuzji, należy natychmiast przerwać infuzję i trwale zakończyć leczenie produktem  Należy trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Columvi i leczyć objawy  Należy podać kortykosteroidy 3  Należy podać tocilizumab 4  Należy podać pierwszą dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa lub objawy CRS będą szybko postępować, należy podać drugą dawkę tocilizumabu 4  Po podaniu 2 dawek tocilizumabu należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie
Stopień1 Postępowanie w CRS Dla kolejnej zaplanowanej dawki produktu leczniczego Columvi
Jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano 2 dawki tocilizumabu:
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie
 Należy podać tylko jedną dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa lub objawy CRS będą szybko postępować, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego 1. Uzgodnione kryteria klasyfikacji Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ASTCT) (Lee 2019). 2. Czas trwania infuzji można wydłużyć do 8 godzin w sposób właściwy dla cyklu (patrz Tabela 2). 3. Kortykosteroidy (np. 10 mg deksametazonu podawanego dożylnie, 100 mg prednizolonu podawanego dożylnie, 1-2 mg/kg mc. metyloprednizolonu podawanego dożylnie na dobę lub dawka równoważna odpowiednika). 4. Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawany dożylnie (nie przekraczając dawki 800 mg) zgodnie ze sposobem podawania stosowanym w badaniu NP30179. 5. W badaniu NP30179 po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 10 mg w dniu 15. cyklu 1. CRS stopnia ≥ 2.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie
wystąpił u 5,2% pacjentów, mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 26,2 godziny od momentu rozpoczęcia infuzji (zakres od 6,7 do 144,2 godzin). 6. W badaniu NP30179 po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 30 mg w dniu 1. cyklu 2. CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u jednego pacjenta (0,8%), czas do wystąpienia objawów wynosił 15,0 godzin od momentu rozpoczęcia infuzji. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > górnej granicy normy (GGN) do ≤ 1,5 x GGN lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wartości CrCL od 30 do < 90 ml/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Columvi u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Columvi jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Przed podaniem dożylnym produkt leczniczy Columvi musi być rozcieńczony z użyciem techniki aseptycznej przez fachowy personel medyczny. Musi być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną. Produktu leczniczego Columvi nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego Columvi przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na obinutuzumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W celu uzyskania informacji na temat szczególnych przeciwwskazań do stosowania obinutuzumabu należy zapoznać się z drukami informacyjnymi obinutuzumabu.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Chłoniak z negatywną ekspresją CD20 Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z DLBCL z negatywną ekspresją CD20 leczonych produktem leczniczym Columvi i jest możliwe, że pacjenci z tej grupy mogą odnosić mniejszą korzyść w porównaniu z pacjentami z DLBCL z pozytywną ekspresją CD20. Należy rozważyć potencjalne ryzyka i korzyści związane z leczeniem produktem leczniczym Columvi pacjentów z DLBCL z negatywną ekspresją CD20. Zespół uwalniania cytokin (CRS) U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Columvi zgłaszano CRS, w tym reakcje zagrażające życiu (patrz punkt 4.8). Najczęściej występującymi objawami CRS były: gorączka, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, dreszcze i niedotlenienie.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów CRS. Większość przypadków CRS wystąpiło po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi. Po zastosowaniu produktu leczniczego Columvi zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 3 x GGN i (lub) stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN) występujące jednocześnie z CRS (patrz punkt 4.8). W badaniu NP30179 na 7 dni przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Columvi pacjentów poddano leczeniu wstępnemu z zastosowaniem obinutuzumabu oraz premedykacji z zastosowaniem leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych i glikokortykosteroidów (patrz punkt 4.2). Przed podaniem produktu leczniczego Columvi w cyklach 1. i 2. należy zapewnić dostępność co najmniej 1 dawki tocilizumabu na wypadek użycia w przypadku wystąpienia CRS.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od zastosowania poprzedniej dawki tocilizumabu. Należy monitorować pacjentów podczas wszystkich infuzji produktu leczniczego Columvi i przez co najmniej 10 godzin po zakończeniu pierwszej infuzji. W celu poznania kompletnych informacji dotyczących monitorowania, patrz punkt 4.2. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast zwrócił się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS w dowolnym momencie (patrz poniżej Karta pacjenta ). Należy zbadać pacjentów pod kątem innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego, takich jak zakażenia lub posocznica. CRS należy leczyć na podstawie objawów klinicznych występujących u pacjenta i zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania w CRS przedstawionymi w Tabeli 3 (punkt 4.2).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Karta pacjenta Lekarz przepisujący produkt leczniczy musi poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia CRS oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach CRS. Należy poinstruować pacjenta o konieczności zasięgnięcia niezwłocznej pomocy lekarskiej w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS. Należy przekazać pacjentowi kartę pacjenta i poinstruować, aby nosił ją zawsze przy sobie. W niniejszej karcie opisano objawy CRS, których wystąpienie powinno skłonić pacjenta do poszukiwania natychmiastowej pomocy medycznej. Interakcje z substratami CYP450 Początkowe uwalnianie cytokin związane z rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Columvi może hamować aktywność enzymów CYP450 i prowadzić do zmian stężenia jednocześnie stosowanych leków. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ zmiany stężeń jednocześnie stosowanych leków mogą prowadzić do toksyczności, utraty skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zakażenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi wystąpiły ciężkie zakażenia (takie jak posocznica i zapalenie płuc) (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu leczniczego Columvi pacjentom z aktywnym zakażeniem. Należy zachować ostrożność rozważając podanie produktu leczniczego Columvi u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia, z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażeń lub u których w przeszłości w znacznym stopniu stosowano leczenie immunosupresyjne. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się ewentualnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, nowych lub nawracających zakażeń wirusowych i odpowiednio leczyć. W przypadku wystąpienia objawów aktywnego zakażenia leczenie produktem leczniczym Columvi należy tymczasowo wstrzymać do czasu ustąpienia zakażenia.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów sugerujących zakażenie zwrócili się po pomoc medyczną. Podczas leczenia produktem leczniczym Columvi zgłaszano przypadki gorączki neutropenicznej. Pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, należy zbadać pod kątem zakażenia i niezwłocznie podjąć leczenie. Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare ) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi zgłaszano występowanie zaostrzenia objawów nowotworu (reakcji typu tumour flare ) (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały miejscowy ból i obrzęk. Na podstawie mechanizmu działania produktu leczniczego Columvi, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc występowania nowotworu po podaniu produktu leczniczego Columvi, co może pozorować postęp choroby. Zaostrzenie objawów nowotworu nie jest równoznaczne z niepowodzeniem leczenia ani nie stanowi objawu progresji choroby.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi należy monitorować i oceniać zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych oraz postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W celu leczenia zaostrzenia objawów nowotworu należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów i leków przeciwbólowych. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza (TLS) (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z dużą masą guza, z guzami o szybkiej proliferacji, z osłabioną czynnością nerek lub odwodnieni są narażeni na większe ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza. Pacjentów z grupy ryzyka należy ściśle monitorować poprzez wykonywanie odpowiedniej diagnostyki laboratoryjnej i klinicznej w zakresie stężenia elektrolitów, nawodnienia i czynności nerek. Przed leczeniem wstępnym z zastosowaniem obinutuzumabu i przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leczenia przeciw hiperurykemii (np. allopurynolu, rasburykazy) i właściwe nawodnienie. Postępowanie w przypadku wystąpienia TLS może obejmować intensywne nawadnianie, wyrównanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie przeciw hiperurykemii oraz leczenie podtrzymujące. Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa immunizacji z zastosowaniem żywych szczepionek podczas leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Columvi.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia produktem leczniczym Columvi nie zaleca się przeprowadzania immunizacji z zastosowaniem żywych szczepionek.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie przewiduje się wystąpienia interakcji z produktem leczniczym Columvi za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów. Początkowe uwalnianie cytokin związane z rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi może hamować enzymy CYP450. Największe ryzyko interakcji lekowych występuje w czasie jednego tygodnia następującego po podaniu pierwszych dwóch dawek produktu leczniczego Columvi (tzn. w dniu 8. i 15. cyklu 1.) u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o wąskim indeksie terapeutycznym stanowiące substraty CYP450 (np. warfarynę, cyklosporynę). Podczas rozpoczynania terapii produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Columvi i przez co najmniej 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Columvi. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Columvi u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Glofitamab jest immunoglobuliną G (IgG). Wiadomo, że IgG przenika przez łożysko. Na podstawie mechanizmu działania, glofitamab podawany kobiecie w ciąży może powodować zmniejszenie liczby limfocytów B u płodu. Podawanie produktu leczniczego Columvi nie jest zalecane w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji. Pacjentki otrzymujące produkt leczniczy Columvi należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie leku na płód.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy poinformować pacjentki o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku zajścia w ciążę. Karmienie piersią Nie wiadomo czy glofitamab przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ glofitamabu na wytwarzanie mleka lub jego obecność w mleku ludzkim. Wiadomo, że ludzka IgG przenika do mleka ludzkiego. Potencjalne wchłanianie glofitamabu i możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia jest nieznane. Należy poinformować pacjentki, aby przerwały karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Columvi oraz przez 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Columvi. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące płodności z badań przeprowadzonych z udziałem ludzi. W celu określenia wpływu glofitamabu na płodność nie przeprowadzono oceny płodności u zwierząt (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Columvi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów, u których wystąpiły neurologiczne działania niepożądane i (lub) objawy CRS (gorączka, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, dreszcze, niedotlenienie), należy poinformować, aby do czasu ustąpienia objawów nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: zespół uwalniania cytokin, neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia oraz wysypka. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 2% pacjentów były: zespół uwalniania cytokin (22,1%), posocznica (4,1%), COVID-19 (3,4%), zaostrzenie objawów nowotworu (3,4%), zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (2,8%), gorączka neutropeniczna (2,1%), neutropenia (2,1%) i wysięk opłucnowy (2,1%). Trwałe zakończenie leczenia produktem leczniczym Columvi z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 5,5% pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zakończenia leczenia produktem leczniczym Columvi były: COVID-19 (1,4%) i netropenia (1,4%).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 4 zestawiono działania niepożądane występujące u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL leczonych produktem leczniczym Columvi w monoterapii w badaniu NP30179 (n=145). Mediana liczby cykli leczenia produktem leczniczym Columvi, które otrzymali pacjenci, wynosiła 5 (zakres: od 1 do 13 cykli). Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 4. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL leczonych produktem leczniczym Columvi w monoterapii

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Wszystkie stopnie Stopień 3.-4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia wirusowe1 Bardzo często Często*
Zakażenia bakteryjne2 Często Często
Zakażenia górnychdróg oddechowych3 Często Bardzo rzadko**
Posocznica4 Często Często*
Zakażenia dolnychdróg oddechowych5 Często Bardzo rzadko**
Zapalenie płuc Często Niezbyt często
Zakażenie drógmoczowych6 Często Niezbyt często
Zakażenia grzybicze7 Często Bardzo rzadko**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tymtorbiele i polipy) Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare) Bardzo często Często
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Neutropenia Bardzo często Bardzo często
Niedokrwistość Bardzo często Często
Trombocytopenia Bardzo często Często
Limfopenia Często Często
Gorączkaneutropeniczna8 Często Często
Zaburzenia układuimmunologicznego Zespół uwalnianiacytokin9 Bardzo często Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipofosfatemia Bardzo często Często
Hipomagnezemia Bardzo często Bardzo rzadko**
Hipokalcemia Bardzo często Bardzo rzadko**
Hipokaliemia Bardzo często Niezbyt często
Hiponatremia Często Często
Zespół rozpadu guza Często Często
Zaburzenia psychiczne Stan splątania Często Bardzo rzadko**
Zaburzenia układunerwowego Ból głowy Bardzo często Bardzo rzadko**
Senność Często Niezbyt często
Drżenie Często Bardzo rzadko**
Zapalenie rdzeniakręgowego10 Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka ijelit Zaparcie Bardzo często Bardzo rzadko**
Biegunka Bardzo często Bardzo rzadko**
Nudności Bardzo często Bardzo rzadko**
Krwotok żołądkowo-jelitowy11 Często Często
Wymioty Często Bardzo rzadko**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka12 Bardzo często Często

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Wszystkie stopnie Stopień 3.-4.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Bardzo często Bardzo rzadko**
Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność aminotransferazyalaninowej Często Często
Zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginowej Często Często
Zwiększona aktywność fosfatazyzasadowej Często Często
Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy Często Często
Zwiększone stężeniebilirubiny we krwi Często Niezbyt często
Zwiększonaaktywność enzymów wątrobowych Często Często

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Działania niepożądane
* Zgłoszone działania stopnia 5. Patrz ciężkie zakażenia w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych . ** Nie zgłoszono żadnych zdarzeń stopnia 3.-4. 1. W tym COVID-19, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, półpasiec, grypa i półpasiec oczny. 2. W tym zakażenie narzędzi wprowadzanych do naczyń, zakażenie bakteryjne, zakażenie bakterią z rodzaju Campylobacter , bakteryjne zakażenie dróg żółciowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, zakażenie Clostridium difficile , zakażenie bakterią z rodzaju Escherichia i zapalenie otrzewnej. 3. W tym zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie nosogardzieli, przewlekłe zapalenie zatok i zapalenie błony śluzowej nosa. 4. W tym posocznica i wstrząs septyczny. 5. W tym zakażenia dolnych dróg oddechowych i zapalenie oskrzeli. 6. W tym zakażenie dróg moczowych i zakażenie dróg moczowych wywołane bakterią z rodzaju Escherichia . 7. W tym grzybicze zakażenie przełyku i grzybicze zapalenie jamy ustnej. 8.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Działania niepożądane
W tym gorączka neutropeniczna i zakażenie z neutropenią. 9. Na podstawie uzgodnionych kryteriów klasyfikacji ASTCT (Lee 2019). 10. Zapalenie rdzenia kręgowego występowało jednocześnie z CRS. 11. W tym krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z jelita grubego i krwotok z żołądka. 12. W tym wysypka, wysypka ze świądem, wysypka plamisto-grudkowa, zapalenie skóry, trądzikowe zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, rumień, rumień dłoni, świąd i wysypka rumieniowa. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin W badaniu NP30179 CRS jakiegokolwiek stopnia (według kryteriów ASTCT) wystąpił u 67,6% pacjentów, CRS stopnia 1. zgłaszano u 50,3% pacjentów, CRS stopnia 2. u 13,1% pacjentów, CRS stopnia 3. u 2,8% pacjentów i CRS stopnia 4. u 1,4% pacjentów. CRS wystąpił więcej niż raz u 32,4% (47/145) pacjentów; u 36/47 pacjentów wystąpiło kilka zdarzeń CRS tylko stopnia 1. Nie odnotowano żadnego przypadku CRS zakończonego zgonem.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Działania niepożądane
U wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego objawy CRS ustąpiły. U jednego pacjenta CRS był powodem zakończenia leczenia. U pacjentów z CRS najczęstszymi jego objawami była: gorączka (99,0%), tachykardia (25,5%), niedociśnienie tętnicze (23,5%), dreszcze (14,3%) i niedotlenienie (12,2%). Zdarzenia stopnia 3. lub wyższego związane z CRS obejmowały niedociśnienie tętnicze (3,1%), niedotlenienie (3,1%), gorączkę (2,0%) i tachykardię (2,0%). Po podaniu pierwszej dawki 2,5 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 8. cyklu 1. CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 54,5% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 12,6 godzin (zakres: od 5,2 do 50,8 godzin) (od rozpoczęcia infuzji) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 31,8 godzin (zakres: od 0,5 do 316,7 godzin); u 33,3% pacjentów po podaniu dawki 10 mg w dniu 15. cyklu 1.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Działania niepożądane
mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 26,8 godzin (zakres: od 6,7 do 125,0 godzin) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 16,5 godzin (zakres: od 0,3 do 109,2 godzin); u 26,8% pacjentów po podaniu dawki 30 mg w cyklu 2. mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 28,2 godzin (zakres: od 15,0 do 44,2 godzin) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 18,9 godzin (zakres: od 1,0 do 180,5 godzin). W cyklu 3. CRS zgłaszano u 0,9% pacjentów, a po zakończeniu cyklu 3. u 2% pacjentów. Po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg) CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u 12,4% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 9,7 godzin (zakres: od 5,2 do 19,1 godzin) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 50,4 godzin (zakres: od 6,5 do 316,7 godzin). Po podaniu dawki 10 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 15. cyklu 1. częstość występowania CRS stopnia ≥ 2.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Działania niepożądane
u pacjentów zmniejszyła się do 5,2% z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 26,2 godzin (zakres: od 6,7 do 144,2 godzin) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 30,9 godzin (zakres: od 3,7 do 227,2 godzin). Po podaniu dawki 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cyklu 2. CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u jednego pacjenta (0,8%) z czasem do wystąpienia objawów wynoszącym 15,0 godzin i czasem trwania objawów wynoszącym 44,8 godzin. Po zakończeniu cyklu 2. nie zgłoszono CRS stopnia ≥ 2. Spośród 145 pacjentów, u 7 (4,8%) pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT > 3 x GGN i (lub) stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN) zgłoszone jednocześnie ze zdarzeniem CRS (n=6) lub występujące jednocześnie z progresją choroby (n=1). Spośród 25 pacjentów, u których po podaniu produktu leczniczego Columvi wystąpił CRS stopnia ≥ 2, 22 (88,0%) otrzymało tocilizumab, 15 (60,0%) otrzymało kortykosteroidy i 14 (56,0%) otrzymało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Działania niepożądane
Dziesięciu pacjentów (40,0%) otrzymywało tlen. Wszystkim 6 pacjentom (24,0%), u których wystąpił CRS stopnia 3. i 4., podano jeden lek wywołujący skurcz naczyń krwionośnych. Po podaniu produktu leczniczego Columvi CRS był przyczyną hospitalizacji u 22,1% pacjentów i zgłoszona mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 4 dni (zakres: 2 do 15 dni). Ciężkie zakażenia W badaniu NP30179 ciężkie zakażenia zgłaszano u 15,9% pacjentów. Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami zgłaszanymi u ≥ 2% pacjentów były: posocznica (4,1%), COVID-19 (3,4%) oraz zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (2,8%). Zgony związane z zakażeniami zgłaszano u 4,8% pacjentów (z powodu posocznicy, zapalenia płuc wywołanego przez COVID-19 oraz COVID- 19). U czterech pacjentów (2,8%) ciężkie zakażenia wystąpiły jednocześnie z neutropenią stopnia 3. lub 4. Neutropenia Neutropenię (w tym zmniejszenie liczby neutrofili) zgłaszano u 40,0% pacjentów, natomiast ciężką neutropenię (stopnia 3.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Działania niepożądane
i 4.) zgłaszano u 29,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia objawów pierwszego zdarzenia neutropenii wynosiła 29 dni (zakres: od 1 do 203 dni). Przedłużająca się neutropenia (trwająca dłużej niż 30 dni) wystąpiła u 11,7% pacjentów. Większość pacjentów, u których wystąpiła neutropenia (79,3%), była leczona czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF). Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3,4% pacjentów. Zaostrzenie objawów nowotworu (ang. tumour flare) Zaostrzenie objawów nowotworu zgłaszano u 11,7% pacjentów, w tym u 4,8% pacjentów zaostrzenie objawów nowotworu stopnia 2. i u 2,8% pacjentów zaostrzenie objawów nowotworu stopnia 3. Zgłaszano zaostrzenie objawów nowotworu obejmujące węzły chłonne w okolicy głowy i szyi, objawiające się bólem oraz obejmujące węzły chłonne w okolicy klatki piersiowej, objawiające się dusznością z powodu rozwoju wysięku opłucnowego.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Działania niepożądane
Większość przypadków zaostrzenia objawów nowotworu (16/17) wystąpiła podczas cyklu 1., natomiast po zakończeniu cyklu 2. nie zgłoszono przypadku zaostrzenia objawów nowotworu. Mediana czasu do wystąpienia zaostrzenia objawów nowotworu jakiegokolwiek stopnia wynosiła 2 dni (zakres: od 1 do 16 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 3,5 dnia (zakres: od 1 do 35 dni). Spośród 11 pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie objawów nowotworu stopnia ≥ 2., 2 (18,2%) pacjentów otrzymało leki przeciwbólowe, 6 (54,5%) pacjentów otrzymało kortykosteroidy i leki przeciwbólowe, w tym pochodne morfiny, 1 (9,1%) pacjent otrzymał kortykosteroidy i leki przeciwwymiotne, a 2 (18,2%) pacjentów nie wymagało leczenia. Wszystkie przypadki zaostrzenia objawów nowotworu ustąpiły, z wyjątkiem zdarzenia stopnia ≥ 2. występującego u jednego pacjenta. U żadnego z pacjentów nie zakończono leczenia z powodu zaostrzenia objawów nowotworu.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zespół rozpadu guza Zespół rozpadu guza zgłoszono u 2 (1,4%) pacjentów i w obu przypadkach były to zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia objawów zespołu rozpadu guza wynosiła 2 dni, a mediana czasu trwania objawów 4 dni (zakres: od 3 do 5 dni). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania w toku badań klinicznych. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenie objawowe.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; inne przeciwciała monoklonalne i przeciwciała skoniugowane z lekami przeciwnowotworowymi, kod ATC: L01FX28 Mechanizm działania Glofitamab jest bispecyficznym przeciwciałem monoklonalnym, które łączy się dwuwalentnie z CD20 na powierzchni limfocytów B i jednowalentnie z CD3 w kompleksie receptora limfocytów T na powierzchni limfocytów T. Poprzez jednoczesne wiązanie z CD20 na limfocycie B i CD3 na limfocycie T, glofitamab pośredniczy w tworzeniu synapsy immunologicznej z następującą po nim aktywacją i proliferacją limfocytów T, wydzielaniem cytokin i uwalnianiem białek cytolitycznych, co prowadzi do lizy limfocytów B wykazujących ekspresję CD20. Działanie farmakodynamiczne W badaniu NP30179 u 84% (84/100) pacjentów liczba limfocytów B była zmniejszona (< 70 komórek/  l) przed rozpoczęciem leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu wstępnym z zastosowaniem obinutuzumabu przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi zmniejszenie liczby limfocytów B objęło 100% (94/94) pacjentów i liczba limfocytów B pozostała mała podczas leczenia produktem leczniczym Columvi. Podczas cyklu 1. (w fazie zwiększania dawki) obserwowano przemijające zwiększenie stężenia IL-6 w osoczu 6 godzin po infuzji produktu leczniczego Columvi, które pozostawało podwyższone 20 godzin po infuzji i powracało do wartości początkowych przed kolejną infuzją. Elektrofizjologia serca W badaniu NP30179 u 16/145 pacjentów, którzy byli narażeni na działanie glofitamabu, wartość QTc wynosiła > 450 ms. Jeden z tych przypadków został oceniony przez badacza jako mający znaczenie kliniczne. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu wydłużenia QTc.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy lub oporny DLBCL W celu oceny skuteczności produktu leczniczego Columvi u pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, wielokohortowe badanie NP30179. W jednoramiennej kohorcie pacjentów z DLBCL (n=108), których leczono w monoterapii, wymagano, aby pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie układowe, w tym leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 i antracykliną. Do badania nie włączono pacjentów z chłoniakiem grudkowym stopnia 3b i transformacją Richtera. Oczekiwano, że pacjenci będą mieli DLBCL wykazującego ekspresję CD20, ale kwalifikacja biomarkerów nie była warunkiem włączenia do badania (patrz punkt 4.4). Z badania wykluczono pacjentów ze stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ocenionym ≥ 2, istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
chorobą serca klasy III lub IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association ], zawałem mięśnia sercowego przebytym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilnymi zaburzeniami rytmu serca lub niestabilną dławicą piersiową), istotną aktywną chorobą płuc, zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] < 50 ml/min z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi), aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia immunosupresyjnego, aktywnymi zakażeniami (tj. przewlekłym aktywnym zakażeniem wirusem Epsteina-Barr, ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zakażeniem HIV), postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią, występującym obecnie lub w przeszłości chłoniakiem OUN lub chorobą OUN, zespołem aktywacji makrofagów lub limfohistiocytozą hemofagocytarną w wywiadzie, po przebytym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub wcześniejszym przeszepieniu narządu lub z aktywnością aminotransferaz ≥ 3 x GGN.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci otrzymali leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu w dniu 1. cyklu 1. Zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki pacjenci otrzymali 2,5 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 8. cyklu 1., 10 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 15. cyklu 1. oraz 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cyklu 2. U pacjentów kontynuowano podawanie dawki 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cykli od 3. do 12. Czas trwania każdego cyklu wynosił 21 dni. Mediana liczby cykli leczenia produktem leczniczym Columvi, które otrzymali pacjenci, wynosiła 5 (zakres: od 1 do 13), z czego 34,7% otrzymało 8 lub więcej cykli, a 25,7% otrzymało 12 cykli leczenia produktem leczniczym Columvi. Początkowa charakterystyka demograficzna i charakterystyka choroby była następująca: mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres: od 21 do 90 lat), z czego 53,7% pacjentów było w wieku > 65 lat, a 15,7% w wieku > 75 lat; 69,4% stanowili mężczyźni; 74,1% było przedstawicielami rasy białej, 5,6% przedstawicielami rasy azjatyckiej, 0,9% przedstawicielami rasy afrykańskiej lub afro-amerykańskiej, 5,6% stanowili Latynosi; stopień sprawności oceniany według ECOG wynosił 0 (46,3%) lub 1 (52,8%).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (71,3%) występował DLBCL bliżej nieokreślony, u 7,4% DLBCL przekształcony z chłoniaka grudkowego, u 8,3% chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade B-cell lymphoma , HGBCL) lub o innym typie histologicznym przekształcony z chłoniaka grudkowego, u 7,4% chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (HGBCL), u 5,6% chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B cell lymphoma , PMBCL). Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres: od 2 do 7), z czego 39,8% pacjentów otrzymało 2 wcześniejsze terapie, a 60,2% otrzymało 3 lub więcej wcześniejszych terapii. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej chemioterapię (wszyscy pacjenci otrzymali leki alkilujące, 98,1% otrzymało leczenie antracyklinami) i wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20; 35,2% pacjentów było poddanych terapii CAR-T, 16,7% pacjentów otrzymało autologiczny przeszczep komórek macierzystych.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (89,8%) choroba miała charakter oporny, u 60,2% charakter pierwotnie oporny, a u 83,3% pacjentów charakter oporny na ostatnie wcześniejsze leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek odpowiedzi całkowitych (ang. complete response , CR) oceniany przez Niezależny Komitet Oceniający (ang. Independent Review Committee , IRC) na podstawie kryteriów Lugano 2014. Ogólna mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 15 miesięcy (zakres: od 0 do 21 miesięcy). Drugorzędowe wskaźniki skuteczności obejmowały ogólny odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR), czas trwania odpowiedzi (ang. duration of the response , DOR), czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of the complete response , DOCR) oraz czas do pierwszej odpowiedzi całkowitej (ang. time to the first complete response , TFCR) oceniony przez IRC. Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 5.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności Produkt leczniczy Columvi N=108
Odpowiedź całkowita
Pacjenci, u których wystąpiła CR, n (%) 38 (35,2)
95% CI [26,24; 44,96]
Ogólny odsetek odpowiedzi
Pacjenci, u których wystąpiła CR lub PR, n (%) 54 (50,0)
95% CI [40,22; 59,78]
Czas trwania odpowiedzi całkowitej1
Mediana DOCR, miesiące [95% CI] NE [18,4; NE]
Zakres, miesiące 02-202
12-miesięczny DOCR, % [95% CI]3 74,6 [59,19; 89,93]
Czas trwania odpowiedzi4
Mediana czasu trwania, miesiące [95% CI] 14,4 [8,6; NE]
Zakres, miesiące 02-202
Czas do pierwszej odpowiedzi całkowitej
Mediana TFCR, dni [95% CI] 42 [41; 47]
Zakres, dni 31-308
CI=przedział ufności (ang. confidence interval); NE=niemożliwe do oceny; PR=odpowiedź częściowa (ang. partial response).Testowanie hipotezy przeprowadzono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego jakim był wskaźnik CRoceniany przez IRC.1 DORC zdefiniowany jako czas od wystąpienia pierwszej odpowiedzi całkowitej do wystąpienia progresji choroby lubzgonu z jakiejkolwiek przyczyny.2 Obserwacje ocenzurowane.3 Współczynniki wolne od zdarzeń oparte na szacunkach Kaplana-Meiera.4 DOR zdefiniowany jako czas od wystąpienia pierwszej odpowiedzi (PR lub CR) do wystąpienia progresji choroby lubzgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu obserwacji dla DOR wynosiła 12,8 miesięcy (zakres: od 0 do 20 miesięcy). Immunogenność Spośród 418 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu NP30179, jedynie u dwóch (0,5%) wystąpiły wyniki negatywne na obecność przeciwciał przeciw glofitamabowi w stanie początkowym, a wyniki pozytywne po zakończeniu leczenia. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z przeciwciałami przeciwko glofitamabowi, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących potencjalnego wpływu immunogenności na skuteczność lub bezpieczeństwo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Columvi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Analizy niekompartmentowe wskazują, że stężenie glofitamabu w surowicy osiąga maksymalną wartość (C max ) pod koniec czasu trwania infuzji i zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy. W zakresie badanych dawek (od 0,005 do 30 mg) glofitamab wykazuje farmakokinetykę liniową, proporcjonalną do dawki i niezależną od czasu. Wchłanianie Produkt leczniczy Columvi jest podawany w postaci infuzji dożylnej. Największe stężenie glofitamabu (C max ) osiągnięto pod koniec czasu trwania infuzji. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wynosiła 3,33 l, co stanowi wartość zbliżoną do całkowitej objętości surowicy. Objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wynosiła 2,18 l. Metabolizm Nie badano metabolizmu glofitamabu. Przeciwciała ulegają eliminacji głównie na drodze katabolizmu.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Dane dotyczące czasu stężenia glofitamabu w surowicy opisano za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego z dwoma kompartmentami oraz klirensem niezależnym od czasu i klirensem zmiennym w czasie. Szlak klirensu niezależnego od czasu został oszacowany jako 0,602 l/dobę, a początkowy szlak klirensu zmiennego w czasie jako 0,396 l/dobę, z wykładniczym rozkładem w czasie (K des ~ 0,445/dobę). Szacowany okres półtrwania od początkowej wartości klirensu całkowitego tylko do wartości klirensu niezależnego od czasu oszacowano na 1,56 dnia. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji efektywny okres półtrwania w fazie liniowej (tj. po tym, jak wkład klirensu zmiennego w czasie zmniejszył się do nieznacznej wartości) wynosi 6,54 dnia (95% CI: 3,74; 9,41). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej nie odnotowano różnic w narażeniu na glofitamab u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porówaniu z grupą pacjentów w wieku poniżej 65 lat.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej glofitamabu wykazano, że klirens kreatyniny nie ma wpływu na farmakokinetykę glofitamabu. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL od 30 do < 90 ml/min) farmakokinetyka glofitamabu była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie faramakokinetycznej analizy populacyjnej wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę glofitamabu. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od > GGN do ≤ 1,5 x GGN lub AspAT > GGN) farmakokinetyka glofitamabu była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ wieku, płci i masy ciała Nie zaobserowowano istotnych różnic w farmakokinetyce glofitamabu w zależności od wieku (w grupie wiekowej od 21 lat do 90 lat), płci i masy ciała (w zakresie od 31 kg do 148 kg).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań oceniających działanie rakotwórcze i mutagenne glofitamabu. Płodność W celu określenia działania glofitamabu nie przeprowadzono oceny na modelach zwierzęcych. Toksyczność reprodukcyjna Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej na zwierzętach, mających ocenić wpływ glofitamabu. Biorąc pod uwagę niski stopień przenoszenia przeciwciał przez łożysko podczas pierwszego trymestru, mechanizm działania glofitamabu (zmniejszenie ilości limfocytów B, aktywacja limfocytów T zależna od połączenia z ligandem receptora i uwalnianie cytokin), dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania glofitamabu oraz dane dotyczące innych przeciwciał anty- CD20, ryzyko teratogenności jest małe. Długotrwałe zmniejszenie liczby limfocytów B może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych, co może spowodować utratę płodu.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przemijający CRS związany z podawaniem produktu leczniczego Columvi może być również szkodliwy dla płodu (patrz punkt 4.6). Toksyczność układowa W badaniu u małp cynomolgus, u zwierząt, u których wystąpił ciężki CRS po podaniu pojedynczej dożylnej dawki glofitamabu (0,1 mg/kg mc.) bez leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu, występowały nadżerki w przewodzie pokarmowym, jak również nacieki komórek zapalnych w śledzionie i zatokach wątroby oraz sporadycznie w niektórych innych narządach. Te nacieki komórek zapalnych były prawdopodobnie wtórne do indukowanej cytokinami aktywacji komórek odpornościowych. Wstępne leczenie z zastosowaniem obinutuzumabu spowodowało osłabienie indukowanego przez glofitamab uwalniania cytokin i związanych z tym działań niepożądanych poprzez zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pozwoliło to na co najmniej 10-krotne zwiększenie dawki glofitamabu (1 mg/kg) u małp cynomolgus, co skutkowało wartością C max wynoszącą do 3,74-krotności wartości C max osiąganych u ludzi przy zalecanej dawce 30 mg. Wszystkie wyniki badań z glofitamabem uznano za działania farmakologicznie i odwracalne. Nie prowadzono badań trwających dłużej niż 4 tygodnie, ponieważ glofitamab był wysoce immunogenny u małp cynomolgus, co prowadziło do utraty narażenia i utraty działania farmakologicznego. Z uwagi na fakt, że wszyscy pacjenci z nawrotowym lub opornym DLBCL, u których miało być zastosowane leczenie, byli wcześniej poddani terapii anty-CD20, u większości z nich przed leczeniem z zastosowaniem obinutuzumabu liczba krążących limfocytów B była mała z powodu efektów resztkowych wcześniejszego leczenia anty-CD20.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wobec tego model zwierzęcy, w którym nie stosowano wcześniejszego leczenia z zastosowaniem rytuksymabu (lub jakiegokolwiek innego leczenia anty-CD20), może nie w pełni odzwierciedlać kontekst kliniczny.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny L-metionina Sacharoza Polisorbat 20 (E432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy. Rozcieńczony roztwór do infuzji dożylnej Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres maksymalnie 72 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C i 24 godzin w temperaturze 30°C, po czym maksymalny czas trwania infuzji wynosi 8 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w miejscu użycia odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Columvi 2,5 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 6 ml (wykonana z bezbarwnego szkła typu I) z korkiem (wykonanym z gumy butylowej) zawierająca 2,5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Columvi 10 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 15 ml (wykonana z bezbarwnego szkła typu I) z korkiem (wykonanym z gumy butylowej) zawierająca 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcje dotyczące rozcieńczania • Produkt leczniczy Columvi nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. • Przed podaniem dożylnym produkt leczniczy Columvi musi być rozcieńczony z użyciem techniki aseptycznej przez fachowy personel medyczny. • Przed podaniem należy obejrzeć fiolkę z produktem leczniczym Columvi, czy nie zawiera cząstek stałych lub przebarwień. Produkt leczniczy Columvi jest bezbarwnym, przejrzystym roztworem. Jeśli roztwór jest mętny, zmienił barwę lub zawiera widoczne cząstki, należy wyrzucić fiolkę. • Przy użyciu sterylnej igły i strzykawki pobrać i usunąć z worka infuzyjnego odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), jak opisano w Tabeli 6.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
• Za pomocą sterylnej igły i strzykawki pobrać z fiolki wymaganą objętość koncentratu produktu leczniczego Columvi potrzebną do przygotowania zamierzonej dawki i rozcieńczyć w worku infuzyjnym (patrz Tabela 6). Wyrzucić niewykorzystaną część leku, która pozostała w fiolce. • Końcowe stężenie glofitamabu po rozcieńczeniu powinno wynosić od 0,1 mg/ml do 0,6 mg/ml. • Delikatnie odwracać worek infuzyjny w celu wymieszania roztworu, aby uniknąć nadmiernego wytworzenia piany. Nie wstrząsać. • Obejrzeć worek infuzyjny, czy nie zawiera cząstek stałych i wyrzucić go, jeśli zawiera cząstki. • Przed rozpoczęciem infuzji dożylnej zawartość worka infuzyjnego należy przechowywać w temperaturze pokojowej (25℃). Tabela 6: Rozcieńczanie produktu leczniczego Columvi do infuzji

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne

Dawka produktu leczniczego Columvi przeznaczona do podania Wielkość workainfuzyjnego Objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml(0,9%) lub 4,5 mg/ml(0,45%), którą należy pobrać i usunąć Objętość produktu leczniczego Columvi, którą należy dodać
2,5 mg 50 ml 27,5 ml 2,5 ml
100 ml 77,5 ml 2,5 ml
10 mg 50 ml 10 ml 10 ml
100 ml 10 ml 10 ml
30 mg 50 ml 30 ml 30 ml
100 ml 30 ml 30 ml

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
Do rozcieńczania produktu leczniczego Columvi należy używać wyłącznie roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 4,5 mg/ml (0,45%), ponieważ nie badano innych rozpuszczalników. Po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) produkt leczniczy Columvi zachowuje zgodność z workami infuzyjnymi wykonanymi z polichlorku winylu (PVC), polietylenu (PE), polipropylenu (PP) i poliolefin innych niż PVC. Po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) produkt leczniczy Columvi zachowuje zgodność z workami infuzyjnymi wykonanymi z PVC. Nie zaobserwowano niezgodności z zestawami infuzyjnymi, których powierzchnie kontaktu z lekiem są wykonane z poliuretanu (PUR), PVC lub PE oraz membranami zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem wykonanymi z polieterosulfonu (PES) lub polisulfonu. Zastosowanie zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem jest opcjonalne.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
Usuwanie Fiolka zawierająca produkt leczniczy Columvi jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Columvi 2,5 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Columvi 10 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Columvi 2,5 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka z 2,5 ml koncentratu zawiera 2,5 mg glofitamabu o stężeniu 1 mg/ml. Columvi 10 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka z 10 ml koncentratu zawiera 10 mg glofitamabu o stężeniu 1 mg/ml. Glofitamab jest humanizowanym, bispecyficznym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20/anty- CD3 wytwarzanym z użyciem technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Bezbarwny, przejrzysty roztwór o pH 5,5 i osmolalności w zakresie 270-350 mOsmol/kg.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Columvi w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL), którzy zostali poddani dwóm lub więcej terapiom układowym.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Columvi musi być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu pacjentów z chorobami nowotworowymi oraz posiadającego odpowiednie wsparcie medyczne w celu opanowania ciężkich reakcji, takich jak zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS). Przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi w cyklach 1. i 2. musi być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu w celu zastosowania w przypadku wystąpienia CRS. W ciągu 8 godzin od zastosowania poprzedniej dawki tocilizumabu należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu W badaniu NP30179 wszyscy pacjenci otrzymywali pojedynczą dawkę 1000 mg obinutuzumabu jako leczenie wstępne w dniu 1. cyklu 1.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
(7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi) w celu zmniejszenia liczby limfocytów B krążących i znajdujących się w naczyniach limfatycznych (patrz Tabela 2, punkt Opóźnienie lub pominięcie dawek i punkt 5.1). Obinutuzumab podawano w infuzji dożylnej z szybkością 50 mg/godzinę. Szybkość infuzji zwiększano o 50 mg/godzinę co 30 minut do maksymalnej szybkości 400 mg/godzinę. Pełne informacje dotyczące premedykacji, przygotowania, podawania i postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych obinutuzumabu znajdują się w drukach informacjnych obinutuzumabu. Premedykacja i profilaktyka Profilaktyka zespołu uwalniania cytokin Produkt leczniczy Columvi należy podawać pacjentom właściwie nawodnionym. W Tabeli 1 przedstawiono zalecenia na temat premedykacji dotyczącej CRS (patrz punkt 4.4). Tabela 1. Premedykacja stosowana przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie

Cykl (dzień)leczenia Pacjenci wymagający zastosowaniapremedykacji Premedykacja Sposób podania
Cykl 1. (dzień 8.,dzień 15.);Cykl 2. (dzień1.);Cykl 3. (dzień 1.) Wszyscy pacjenci Glikokortykosteroidydożylne1 Zakończone co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczegoColumvi
Doustne leki przeciwbólowe /przeciwgorączkowe2 Co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi
Lekiprzeciwhistaminowe3
Wszystkie kolejne infuzje Wszyscy pacjenci Doustne leki przeciwbólowe /przeciwgorączkowe2 Co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi
Lekiprzeciwhistaminowe3
Pacjenci, u których po podaniu poprzedniej dawki wystąpiłCRS Glikokortykosteroidydożylne1, 4 Zakończone co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
1 20 mg deksametazonu lub 100 mg prednizonu/prednizolonu lub 80 mg metyloprednizolonu 2. Na przykład 1000 mg paracetamolu 3. Na przykład 50 mg difenhydraminy 4. Podawane dodatkowo do premedykacji wymaganej u wszystkich pacjentów Dawkowanie Dawkowanie produktu leczniczego Columvi rozpoczyna się od schematu stopniowego zwiększania dawki (co ma na celu zmniejszenie ryzyka CRS), prowadząc do zalecanej dawki 30 mg. Schemat stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi Produkt leczniczy Columvi należy podawać w infuzji dożylnej zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, prowadzącym do zalecanej dawki 30 mg (jak przedstawiono w Tabeli 2), po zakończeniu fazy leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu w dniu 1. cyklu 1. Każdy cykl trwa 21 dni. Tabela 2. Schemat leczenia produktem leczniczym Columvi w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie

Cykl leczenia, dzień Dawka produktu leczniczego Columvi Czas trwania infuzji
Cykl 1.(faza leczenia wstępnego i stopniowego zwiększaniadawki) Dzień 1. Leczenie wstępne z zastosowaniemobinutuzumabu1
Dzień 8. 2,5 mg 4 godziny2
Dzień 15. 10 mg
Cykl 2. Dzień 1. 30 mg
Cykle 3. do 12. Dzień 1. 30 mg 2 godziny3

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
1 Patrz Leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu opisane powyżej. 2. W przypadku pacjentów, którzy doświadczyli CRS po podaniu poprzedniej dawki produktu leczniczego Columvi, czas trwania infuzji może zostać wydłużony do 8 godzin (patrz punkt 4.4). 3. Według uznania lekarza prowadzącego, jeśli poprzednia infuzja była dobrze tolerowana. Jeśli po podaniu poprzedniej dawki u pacjenta wystąpił CRS, czas trwania infuzji powinien wynosić 4 godziny. Monitorowanie pacjentów • Wszystkich pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów potencjalnego CRS w czasie infuzji i przez co najmniej 10 godzin po zakończeniu infuzji pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg w dniu 8. cyklu 1.) (patrz punkt 4.8). • Pacjentów, u których wystąpił CRS stopnia ≥ 2 podczas poprzedniej infuzji, należy monitorować po zakończeniu infuzji (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
Wszystkich pacjentów należy poinformować o ryzyku, objawach podmiotowych i przedmiotowych CRS oraz zalecić im, aby w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem (patrz punkt 4.4). Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym Columvi jest zalecane przez maksymalnie 12 cykli lub do czasu wystąpienia progresji choroby lub pojawienia się niemożliwej do opanowania toksyczności. Każdy cykl trwa 21 dni. Opóźnienie lub pominięcie dawek Podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (podawanie w schemacie tygodniowym): • Jeśli po zakończeniu leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu podanie produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg jest opóźnione o ponad 1 tydzień, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
• Jeśli po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg lub 10 mg przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi wynosi od 2 do 6 tygodni, należy powtórzyć podanie produktu leczniczego Columvi w dawce, która ostatnim razem była tolerowana i wznowić podawanie według schematu obowiązującego w fazie stopniowego zwiększania dawki. • Jeśli po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg lub 10 mg przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi jest dłuższa niż 6 tygodni, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu i fazę stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi (patrz cykl 1. w Tabeli 2). Po zakończeniu cyklu 2. (podawanie dawki 30 mg): • Jeśli przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi pomiędzy cyklami jest dłuższa niż 6 tygodni, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu i fazę stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi (patrz cykl 1.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
w Tabeli 2), a następnie wznowić dawkowanie zgodnie z zaplanowanym cyklem (podawanie dawki 30 mg). Modyfikacje dawki Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego Columvi. Postępowanie w przypadku zespołu uwalniania cytokin Zespół uwalniania cytokin należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy ocenić pacjentów pod kątem występowania innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego, takich jak zakażenia lub posocznica. W przypadku podejrzenia CRS należy postępować zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy , ASTCT) dotyczącymi postępowania w CRS przedstawionymi w Tabeli 3. Tabela 3. Wytyczne dotyczące klasyfikacji CRS zgodnie z ASTCT i postępowania w CRS

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie

Stopień1 Postępowanie w CRS Dla kolejnej zaplanowanejdawki produktu leczniczego Columvi
Stopień 1.Gorączka ≥ 38℃ Jeśli CRS wystąpi w trakcie podawania infuzji:Jeśli CRS wystąpi po podaniuinfuzji:Jeśli CRS utrzymuje się dłużej niż 48 godzin po wdrożeniu leczenia objawowego:kortykosteroidów3tocilizumabu4
Stopień 2.Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o niskim przepływie przez kaniulę nosową lub przedmuchiwanie Jeśli CRS wystąpi w trakciepodawania infuzji:kortykosteroidy3tocilizumabu4Jeśli CRS wystąpi po podaniuinfuzji:kortykosteroidy3tocilizumabu4

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
 Należy przerwać infuzję i leczyć objawy  Gdy objawy ustąpią, należy wznowić podawanie infuzji ze zmniejszoną szybkością  Gdy objawy powrócą, należy zakończyć podawanie infuzji  Należy leczyć objawy  Należy rozważyć podanie  Należy rozważyć podanie  Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji  Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością 2  Należy zakończyć podawanie infuzji i leczyć objawy  Należy podać  Należy rozważyć podanie  Należy leczyć objawy  Należy podać  Należy rozważyć podanie  Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji  Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością 2  Należy monitorować pacjentów po podaniu infuzji 5,6

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie

Stopień1 Postępowanie w CRS Dla kolejnej zaplanowanej dawki produktu leczniczego Columvi
Dotyczy stopnia 2.: stosowanie tocilizumabuNie należy przekraczać 3 dawek tocilizumabu w okresie 6 tygodni.Jeśli tocilizumab nie był wcześniej stosowany lub jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano jedną dawkę tocilizumabu:przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnegoJeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano 2 dawki tocilizumabu:leczenia przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego
Stopień 3.Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze wymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wazopresyną lub bez niej) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie przez kaniulę nosową, maskę tlenową, maskę tlenową z rezerwuarem lub maskę Venturiego Jeśli CRS wystąpi w trakciepodawania infuzji:kortykosteroidy3Jeśli CRS wystąpi po podaniuinfuzji:kortykosteroidy3 leczniczym Columvi
Stopień 4.Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze wymagające podania kilku leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyjątkiem wazopresyny) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu pod dodatnim ciśnieniem (np.CPAP, BiPAP, intubacja i wentylacja mechaniczna) Jeśli CRS wystąpi w trakcie podawania infuzji lub po podaniuinfuzji:
Dotyczy stopnia 3. i stopnia 4.: stosowanie tocilizumabuNie należy przekraczać 3 dawek tocilizumabu w okresie 6 tygodni.Jeśli tocilizumab nie był wcześniej stosowany lub jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano jedną dawkę tocilizumabu:przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
 Należy podać pierwszą dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa, należy podać drugą dawkę tocilizumabu 4  Po podaniu 2 dawek tocilizumabu należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia  Należy podać tylko jedną dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego  Należy zakończyć podawanie infuzji i leczyć objawy  Należy podać  Należy podać tocilizumab 4  Należy leczyć objawy  Należy podać  Należy podać tocilizumab 4  Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji  Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością 2  Należy monitorować pacjentów po podaniu infuzji 5,6  Jeśli CRS stopnia ≥ 3. wystąpi ponownie przy podaniu kolejnej infuzji, należy natychmiast przerwać infuzję i trwale zakończyć leczenie produktem  Należy trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Columvi i leczyć objawy  Należy podać kortykosteroidy 3  Należy podać tocilizumab 4  Należy podać pierwszą dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa lub objawy CRS będą szybko postępować, należy podać drugą dawkę tocilizumabu 4  Po podaniu 2 dawek tocilizumabu należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
Stopień1 Postępowanie w CRS Dla kolejnej zaplanowanej dawki produktu leczniczego Columvi
Jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano 2 dawki tocilizumabu:
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
 Należy podać tylko jedną dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa lub objawy CRS będą szybko postępować, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego 1. Uzgodnione kryteria klasyfikacji Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ASTCT) (Lee 2019). 2. Czas trwania infuzji można wydłużyć do 8 godzin w sposób właściwy dla cyklu (patrz Tabela 2). 3. Kortykosteroidy (np. 10 mg deksametazonu podawanego dożylnie, 100 mg prednizolonu podawanego dożylnie, 1-2 mg/kg mc. metyloprednizolonu podawanego dożylnie na dobę lub dawka równoważna odpowiednika). 4. Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawany dożylnie (nie przekraczając dawki 800 mg) zgodnie ze sposobem podawania stosowanym w badaniu NP30179. 5. W badaniu NP30179 po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 10 mg w dniu 15. cyklu 1. CRS stopnia ≥ 2.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
wystąpił u 5,2% pacjentów, mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 26,2 godziny od momentu rozpoczęcia infuzji (zakres od 6,7 do 144,2 godzin). 6. W badaniu NP30179 po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 30 mg w dniu 1. cyklu 2. CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u jednego pacjenta (0,8%), czas do wystąpienia objawów wynosił 15,0 godzin od momentu rozpoczęcia infuzji. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > górnej granicy normy (GGN) do ≤ 1,5 x GGN lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wartości CrCL od 30 do < 90 ml/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Columvi u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Columvi jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Przed podaniem dożylnym produkt leczniczy Columvi musi być rozcieńczony z użyciem techniki aseptycznej przez fachowy personel medyczny. Musi być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną. Produktu leczniczego Columvi nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego Columvi przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na obinutuzumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W celu uzyskania informacji na temat szczególnych przeciwwskazań do stosowania obinutuzumabu należy zapoznać się z drukami informacyjnymi obinutuzumabu.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Chłoniak z negatywną ekspresją CD20 Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z DLBCL z negatywną ekspresją CD20 leczonych produktem leczniczym Columvi i jest możliwe, że pacjenci z tej grupy mogą odnosić mniejszą korzyść w porównaniu z pacjentami z DLBCL z pozytywną ekspresją CD20. Należy rozważyć potencjalne ryzyka i korzyści związane z leczeniem produktem leczniczym Columvi pacjentów z DLBCL z negatywną ekspresją CD20. Zespół uwalniania cytokin (CRS) U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Columvi zgłaszano CRS, w tym reakcje zagrażające życiu (patrz punkt 4.8). Najczęściej występującymi objawami CRS były: gorączka, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, dreszcze i niedotlenienie.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów CRS. Większość przypadków CRS wystąpiło po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi. Po zastosowaniu produktu leczniczego Columvi zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 3 x GGN i (lub) stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN) występujące jednocześnie z CRS (patrz punkt 4.8). W badaniu NP30179 na 7 dni przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Columvi pacjentów poddano leczeniu wstępnemu z zastosowaniem obinutuzumabu oraz premedykacji z zastosowaniem leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych i glikokortykosteroidów (patrz punkt 4.2). Przed podaniem produktu leczniczego Columvi w cyklach 1. i 2. należy zapewnić dostępność co najmniej 1 dawki tocilizumabu na wypadek użycia w przypadku wystąpienia CRS.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od zastosowania poprzedniej dawki tocilizumabu. Należy monitorować pacjentów podczas wszystkich infuzji produktu leczniczego Columvi i przez co najmniej 10 godzin po zakończeniu pierwszej infuzji. W celu poznania kompletnych informacji dotyczących monitorowania, patrz punkt 4.2. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast zwrócił się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS w dowolnym momencie (patrz poniżej Karta pacjenta ). Należy zbadać pacjentów pod kątem innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego, takich jak zakażenia lub posocznica. CRS należy leczyć na podstawie objawów klinicznych występujących u pacjenta i zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania w CRS przedstawionymi w Tabeli 3 (punkt 4.2).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Karta pacjenta Lekarz przepisujący produkt leczniczy musi poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia CRS oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach CRS. Należy poinstruować pacjenta o konieczności zasięgnięcia niezwłocznej pomocy lekarskiej w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS. Należy przekazać pacjentowi kartę pacjenta i poinstruować, aby nosił ją zawsze przy sobie. W niniejszej karcie opisano objawy CRS, których wystąpienie powinno skłonić pacjenta do poszukiwania natychmiastowej pomocy medycznej. Interakcje z substratami CYP450 Początkowe uwalnianie cytokin związane z rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Columvi może hamować aktywność enzymów CYP450 i prowadzić do zmian stężenia jednocześnie stosowanych leków. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ zmiany stężeń jednocześnie stosowanych leków mogą prowadzić do toksyczności, utraty skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zakażenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi wystąpiły ciężkie zakażenia (takie jak posocznica i zapalenie płuc) (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu leczniczego Columvi pacjentom z aktywnym zakażeniem. Należy zachować ostrożność rozważając podanie produktu leczniczego Columvi u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia, z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażeń lub u których w przeszłości w znacznym stopniu stosowano leczenie immunosupresyjne. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się ewentualnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, nowych lub nawracających zakażeń wirusowych i odpowiednio leczyć. W przypadku wystąpienia objawów aktywnego zakażenia leczenie produktem leczniczym Columvi należy tymczasowo wstrzymać do czasu ustąpienia zakażenia.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów sugerujących zakażenie zwrócili się po pomoc medyczną. Podczas leczenia produktem leczniczym Columvi zgłaszano przypadki gorączki neutropenicznej. Pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, należy zbadać pod kątem zakażenia i niezwłocznie podjąć leczenie. Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare ) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi zgłaszano występowanie zaostrzenia objawów nowotworu (reakcji typu tumour flare ) (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały miejscowy ból i obrzęk. Na podstawie mechanizmu działania produktu leczniczego Columvi, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc występowania nowotworu po podaniu produktu leczniczego Columvi, co może pozorować postęp choroby. Zaostrzenie objawów nowotworu nie jest równoznaczne z niepowodzeniem leczenia ani nie stanowi objawu progresji choroby.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi należy monitorować i oceniać zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych oraz postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W celu leczenia zaostrzenia objawów nowotworu należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów i leków przeciwbólowych. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza (TLS) (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z dużą masą guza, z guzami o szybkiej proliferacji, z osłabioną czynnością nerek lub odwodnieni są narażeni na większe ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza. Pacjentów z grupy ryzyka należy ściśle monitorować poprzez wykonywanie odpowiedniej diagnostyki laboratoryjnej i klinicznej w zakresie stężenia elektrolitów, nawodnienia i czynności nerek. Przed leczeniem wstępnym z zastosowaniem obinutuzumabu i przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leczenia przeciw hiperurykemii (np. allopurynolu, rasburykazy) i właściwe nawodnienie. Postępowanie w przypadku wystąpienia TLS może obejmować intensywne nawadnianie, wyrównanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie przeciw hiperurykemii oraz leczenie podtrzymujące. Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa immunizacji z zastosowaniem żywych szczepionek podczas leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Columvi.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia produktem leczniczym Columvi nie zaleca się przeprowadzania immunizacji z zastosowaniem żywych szczepionek.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie przewiduje się wystąpienia interakcji z produktem leczniczym Columvi za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów. Początkowe uwalnianie cytokin związane z rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi może hamować enzymy CYP450. Największe ryzyko interakcji lekowych występuje w czasie jednego tygodnia następującego po podaniu pierwszych dwóch dawek produktu leczniczego Columvi (tzn. w dniu 8. i 15. cyklu 1.) u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o wąskim indeksie terapeutycznym stanowiące substraty CYP450 (np. warfarynę, cyklosporynę). Podczas rozpoczynania terapii produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Columvi i przez co najmniej 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Columvi. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Columvi u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Glofitamab jest immunoglobuliną G (IgG). Wiadomo, że IgG przenika przez łożysko. Na podstawie mechanizmu działania, glofitamab podawany kobiecie w ciąży może powodować zmniejszenie liczby limfocytów B u płodu. Podawanie produktu leczniczego Columvi nie jest zalecane w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji. Pacjentki otrzymujące produkt leczniczy Columvi należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie leku na płód.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy poinformować pacjentki o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku zajścia w ciążę. Karmienie piersią Nie wiadomo czy glofitamab przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ glofitamabu na wytwarzanie mleka lub jego obecność w mleku ludzkim. Wiadomo, że ludzka IgG przenika do mleka ludzkiego. Potencjalne wchłanianie glofitamabu i możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia jest nieznane. Należy poinformować pacjentki, aby przerwały karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Columvi oraz przez 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Columvi. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące płodności z badań przeprowadzonych z udziałem ludzi. W celu określenia wpływu glofitamabu na płodność nie przeprowadzono oceny płodności u zwierząt (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Columvi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów, u których wystąpiły neurologiczne działania niepożądane i (lub) objawy CRS (gorączka, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, dreszcze, niedotlenienie), należy poinformować, aby do czasu ustąpienia objawów nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: zespół uwalniania cytokin, neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia oraz wysypka. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 2% pacjentów były: zespół uwalniania cytokin (22,1%), posocznica (4,1%), COVID-19 (3,4%), zaostrzenie objawów nowotworu (3,4%), zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (2,8%), gorączka neutropeniczna (2,1%), neutropenia (2,1%) i wysięk opłucnowy (2,1%). Trwałe zakończenie leczenia produktem leczniczym Columvi z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 5,5% pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zakończenia leczenia produktem leczniczym Columvi były: COVID-19 (1,4%) i netropenia (1,4%).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 4 zestawiono działania niepożądane występujące u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL leczonych produktem leczniczym Columvi w monoterapii w badaniu NP30179 (n=145). Mediana liczby cykli leczenia produktem leczniczym Columvi, które otrzymali pacjenci, wynosiła 5 (zakres: od 1 do 13 cykli). Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 4. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL leczonych produktem leczniczym Columvi w monoterapii

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Wszystkie stopnie Stopień 3.-4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia wirusowe1 Bardzo często Często*
Zakażenia bakteryjne2 Często Często
Zakażenia górnychdróg oddechowych3 Często Bardzo rzadko**
Posocznica4 Często Często*
Zakażenia dolnychdróg oddechowych5 Często Bardzo rzadko**
Zapalenie płuc Często Niezbyt często
Zakażenie drógmoczowych6 Często Niezbyt często
Zakażenia grzybicze7 Często Bardzo rzadko**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tymtorbiele i polipy) Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare) Bardzo często Często
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Neutropenia Bardzo często Bardzo często
Niedokrwistość Bardzo często Często
Trombocytopenia Bardzo często Często
Limfopenia Często Często
Gorączkaneutropeniczna8 Często Często
Zaburzenia układuimmunologicznego Zespół uwalnianiacytokin9 Bardzo często Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipofosfatemia Bardzo często Często
Hipomagnezemia Bardzo często Bardzo rzadko**
Hipokalcemia Bardzo często Bardzo rzadko**
Hipokaliemia Bardzo często Niezbyt często
Hiponatremia Często Często
Zespół rozpadu guza Często Często
Zaburzenia psychiczne Stan splątania Często Bardzo rzadko**
Zaburzenia układunerwowego Ból głowy Bardzo często Bardzo rzadko**
Senność Często Niezbyt często
Drżenie Często Bardzo rzadko**
Zapalenie rdzeniakręgowego10 Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka ijelit Zaparcie Bardzo często Bardzo rzadko**
Biegunka Bardzo często Bardzo rzadko**
Nudności Bardzo często Bardzo rzadko**
Krwotok żołądkowo-jelitowy11 Często Często
Wymioty Często Bardzo rzadko**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka12 Bardzo często Często

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Wszystkie stopnie Stopień 3.-4.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Bardzo często Bardzo rzadko**
Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność aminotransferazyalaninowej Często Często
Zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginowej Często Często
Zwiększona aktywność fosfatazyzasadowej Często Często
Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy Często Często
Zwiększone stężeniebilirubiny we krwi Często Niezbyt często
Zwiększonaaktywność enzymów wątrobowych Często Często

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
* Zgłoszone działania stopnia 5. Patrz ciężkie zakażenia w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych . ** Nie zgłoszono żadnych zdarzeń stopnia 3.-4. 1. W tym COVID-19, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, półpasiec, grypa i półpasiec oczny. 2. W tym zakażenie narzędzi wprowadzanych do naczyń, zakażenie bakteryjne, zakażenie bakterią z rodzaju Campylobacter , bakteryjne zakażenie dróg żółciowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, zakażenie Clostridium difficile , zakażenie bakterią z rodzaju Escherichia i zapalenie otrzewnej. 3. W tym zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie nosogardzieli, przewlekłe zapalenie zatok i zapalenie błony śluzowej nosa. 4. W tym posocznica i wstrząs septyczny. 5. W tym zakażenia dolnych dróg oddechowych i zapalenie oskrzeli. 6. W tym zakażenie dróg moczowych i zakażenie dróg moczowych wywołane bakterią z rodzaju Escherichia . 7. W tym grzybicze zakażenie przełyku i grzybicze zapalenie jamy ustnej. 8.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
W tym gorączka neutropeniczna i zakażenie z neutropenią. 9. Na podstawie uzgodnionych kryteriów klasyfikacji ASTCT (Lee 2019). 10. Zapalenie rdzenia kręgowego występowało jednocześnie z CRS. 11. W tym krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z jelita grubego i krwotok z żołądka. 12. W tym wysypka, wysypka ze świądem, wysypka plamisto-grudkowa, zapalenie skóry, trądzikowe zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, rumień, rumień dłoni, świąd i wysypka rumieniowa. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin W badaniu NP30179 CRS jakiegokolwiek stopnia (według kryteriów ASTCT) wystąpił u 67,6% pacjentów, CRS stopnia 1. zgłaszano u 50,3% pacjentów, CRS stopnia 2. u 13,1% pacjentów, CRS stopnia 3. u 2,8% pacjentów i CRS stopnia 4. u 1,4% pacjentów. CRS wystąpił więcej niż raz u 32,4% (47/145) pacjentów; u 36/47 pacjentów wystąpiło kilka zdarzeń CRS tylko stopnia 1. Nie odnotowano żadnego przypadku CRS zakończonego zgonem.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
U wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego objawy CRS ustąpiły. U jednego pacjenta CRS był powodem zakończenia leczenia. U pacjentów z CRS najczęstszymi jego objawami była: gorączka (99,0%), tachykardia (25,5%), niedociśnienie tętnicze (23,5%), dreszcze (14,3%) i niedotlenienie (12,2%). Zdarzenia stopnia 3. lub wyższego związane z CRS obejmowały niedociśnienie tętnicze (3,1%), niedotlenienie (3,1%), gorączkę (2,0%) i tachykardię (2,0%). Po podaniu pierwszej dawki 2,5 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 8. cyklu 1. CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 54,5% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 12,6 godzin (zakres: od 5,2 do 50,8 godzin) (od rozpoczęcia infuzji) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 31,8 godzin (zakres: od 0,5 do 316,7 godzin); u 33,3% pacjentów po podaniu dawki 10 mg w dniu 15. cyklu 1.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 26,8 godzin (zakres: od 6,7 do 125,0 godzin) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 16,5 godzin (zakres: od 0,3 do 109,2 godzin); u 26,8% pacjentów po podaniu dawki 30 mg w cyklu 2. mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 28,2 godzin (zakres: od 15,0 do 44,2 godzin) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 18,9 godzin (zakres: od 1,0 do 180,5 godzin). W cyklu 3. CRS zgłaszano u 0,9% pacjentów, a po zakończeniu cyklu 3. u 2% pacjentów. Po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg) CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u 12,4% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 9,7 godzin (zakres: od 5,2 do 19,1 godzin) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 50,4 godzin (zakres: od 6,5 do 316,7 godzin). Po podaniu dawki 10 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 15. cyklu 1. częstość występowania CRS stopnia ≥ 2.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
u pacjentów zmniejszyła się do 5,2% z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 26,2 godzin (zakres: od 6,7 do 144,2 godzin) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 30,9 godzin (zakres: od 3,7 do 227,2 godzin). Po podaniu dawki 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cyklu 2. CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u jednego pacjenta (0,8%) z czasem do wystąpienia objawów wynoszącym 15,0 godzin i czasem trwania objawów wynoszącym 44,8 godzin. Po zakończeniu cyklu 2. nie zgłoszono CRS stopnia ≥ 2. Spośród 145 pacjentów, u 7 (4,8%) pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT > 3 x GGN i (lub) stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN) zgłoszone jednocześnie ze zdarzeniem CRS (n=6) lub występujące jednocześnie z progresją choroby (n=1). Spośród 25 pacjentów, u których po podaniu produktu leczniczego Columvi wystąpił CRS stopnia ≥ 2, 22 (88,0%) otrzymało tocilizumab, 15 (60,0%) otrzymało kortykosteroidy i 14 (56,0%) otrzymało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
Dziesięciu pacjentów (40,0%) otrzymywało tlen. Wszystkim 6 pacjentom (24,0%), u których wystąpił CRS stopnia 3. i 4., podano jeden lek wywołujący skurcz naczyń krwionośnych. Po podaniu produktu leczniczego Columvi CRS był przyczyną hospitalizacji u 22,1% pacjentów i zgłoszona mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 4 dni (zakres: 2 do 15 dni). Ciężkie zakażenia W badaniu NP30179 ciężkie zakażenia zgłaszano u 15,9% pacjentów. Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami zgłaszanymi u ≥ 2% pacjentów były: posocznica (4,1%), COVID-19 (3,4%) oraz zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (2,8%). Zgony związane z zakażeniami zgłaszano u 4,8% pacjentów (z powodu posocznicy, zapalenia płuc wywołanego przez COVID-19 oraz COVID- 19). U czterech pacjentów (2,8%) ciężkie zakażenia wystąpiły jednocześnie z neutropenią stopnia 3. lub 4. Neutropenia Neutropenię (w tym zmniejszenie liczby neutrofili) zgłaszano u 40,0% pacjentów, natomiast ciężką neutropenię (stopnia 3.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
i 4.) zgłaszano u 29,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia objawów pierwszego zdarzenia neutropenii wynosiła 29 dni (zakres: od 1 do 203 dni). Przedłużająca się neutropenia (trwająca dłużej niż 30 dni) wystąpiła u 11,7% pacjentów. Większość pacjentów, u których wystąpiła neutropenia (79,3%), była leczona czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF). Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3,4% pacjentów. Zaostrzenie objawów nowotworu (ang. tumour flare) Zaostrzenie objawów nowotworu zgłaszano u 11,7% pacjentów, w tym u 4,8% pacjentów zaostrzenie objawów nowotworu stopnia 2. i u 2,8% pacjentów zaostrzenie objawów nowotworu stopnia 3. Zgłaszano zaostrzenie objawów nowotworu obejmujące węzły chłonne w okolicy głowy i szyi, objawiające się bólem oraz obejmujące węzły chłonne w okolicy klatki piersiowej, objawiające się dusznością z powodu rozwoju wysięku opłucnowego.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
Większość przypadków zaostrzenia objawów nowotworu (16/17) wystąpiła podczas cyklu 1., natomiast po zakończeniu cyklu 2. nie zgłoszono przypadku zaostrzenia objawów nowotworu. Mediana czasu do wystąpienia zaostrzenia objawów nowotworu jakiegokolwiek stopnia wynosiła 2 dni (zakres: od 1 do 16 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 3,5 dnia (zakres: od 1 do 35 dni). Spośród 11 pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie objawów nowotworu stopnia ≥ 2., 2 (18,2%) pacjentów otrzymało leki przeciwbólowe, 6 (54,5%) pacjentów otrzymało kortykosteroidy i leki przeciwbólowe, w tym pochodne morfiny, 1 (9,1%) pacjent otrzymał kortykosteroidy i leki przeciwwymiotne, a 2 (18,2%) pacjentów nie wymagało leczenia. Wszystkie przypadki zaostrzenia objawów nowotworu ustąpiły, z wyjątkiem zdarzenia stopnia ≥ 2. występującego u jednego pacjenta. U żadnego z pacjentów nie zakończono leczenia z powodu zaostrzenia objawów nowotworu.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
Zespół rozpadu guza Zespół rozpadu guza zgłoszono u 2 (1,4%) pacjentów i w obu przypadkach były to zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia objawów zespołu rozpadu guza wynosiła 2 dni, a mediana czasu trwania objawów 4 dni (zakres: od 3 do 5 dni). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania w toku badań klinicznych. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenie objawowe.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; inne przeciwciała monoklonalne i przeciwciała skoniugowane z lekami przeciwnowotworowymi, kod ATC: L01FX28 Mechanizm działania Glofitamab jest bispecyficznym przeciwciałem monoklonalnym, które łączy się dwuwalentnie z CD20 na powierzchni limfocytów B i jednowalentnie z CD3 w kompleksie receptora limfocytów T na powierzchni limfocytów T. Poprzez jednoczesne wiązanie z CD20 na limfocycie B i CD3 na limfocycie T, glofitamab pośredniczy w tworzeniu synapsy immunologicznej z następującą po nim aktywacją i proliferacją limfocytów T, wydzielaniem cytokin i uwalnianiem białek cytolitycznych, co prowadzi do lizy limfocytów B wykazujących ekspresję CD20. Działanie farmakodynamiczne W badaniu NP30179 u 84% (84/100) pacjentów liczba limfocytów B była zmniejszona (< 70 komórek/  l) przed rozpoczęciem leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu wstępnym z zastosowaniem obinutuzumabu przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi zmniejszenie liczby limfocytów B objęło 100% (94/94) pacjentów i liczba limfocytów B pozostała mała podczas leczenia produktem leczniczym Columvi. Podczas cyklu 1. (w fazie zwiększania dawki) obserwowano przemijające zwiększenie stężenia IL-6 w osoczu 6 godzin po infuzji produktu leczniczego Columvi, które pozostawało podwyższone 20 godzin po infuzji i powracało do wartości początkowych przed kolejną infuzją. Elektrofizjologia serca W badaniu NP30179 u 16/145 pacjentów, którzy byli narażeni na działanie glofitamabu, wartość QTc wynosiła > 450 ms. Jeden z tych przypadków został oceniony przez badacza jako mający znaczenie kliniczne. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu wydłużenia QTc.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy lub oporny DLBCL W celu oceny skuteczności produktu leczniczego Columvi u pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, wielokohortowe badanie NP30179. W jednoramiennej kohorcie pacjentów z DLBCL (n=108), których leczono w monoterapii, wymagano, aby pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie układowe, w tym leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 i antracykliną. Do badania nie włączono pacjentów z chłoniakiem grudkowym stopnia 3b i transformacją Richtera. Oczekiwano, że pacjenci będą mieli DLBCL wykazującego ekspresję CD20, ale kwalifikacja biomarkerów nie była warunkiem włączenia do badania (patrz punkt 4.4). Z badania wykluczono pacjentów ze stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ocenionym ≥ 2, istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
chorobą serca klasy III lub IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association ], zawałem mięśnia sercowego przebytym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilnymi zaburzeniami rytmu serca lub niestabilną dławicą piersiową), istotną aktywną chorobą płuc, zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] < 50 ml/min z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi), aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia immunosupresyjnego, aktywnymi zakażeniami (tj. przewlekłym aktywnym zakażeniem wirusem Epsteina-Barr, ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zakażeniem HIV), postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią, występującym obecnie lub w przeszłości chłoniakiem OUN lub chorobą OUN, zespołem aktywacji makrofagów lub limfohistiocytozą hemofagocytarną w wywiadzie, po przebytym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub wcześniejszym przeszepieniu narządu lub z aktywnością aminotransferaz ≥ 3 x GGN.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci otrzymali leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu w dniu 1. cyklu 1. Zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki pacjenci otrzymali 2,5 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 8. cyklu 1., 10 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 15. cyklu 1. oraz 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cyklu 2. U pacjentów kontynuowano podawanie dawki 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cykli od 3. do 12. Czas trwania każdego cyklu wynosił 21 dni. Mediana liczby cykli leczenia produktem leczniczym Columvi, które otrzymali pacjenci, wynosiła 5 (zakres: od 1 do 13), z czego 34,7% otrzymało 8 lub więcej cykli, a 25,7% otrzymało 12 cykli leczenia produktem leczniczym Columvi. Początkowa charakterystyka demograficzna i charakterystyka choroby była następująca: mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres: od 21 do 90 lat), z czego 53,7% pacjentów było w wieku > 65 lat, a 15,7% w wieku > 75 lat; 69,4% stanowili mężczyźni; 74,1% było przedstawicielami rasy białej, 5,6% przedstawicielami rasy azjatyckiej, 0,9% przedstawicielami rasy afrykańskiej lub afro-amerykańskiej, 5,6% stanowili Latynosi; stopień sprawności oceniany według ECOG wynosił 0 (46,3%) lub 1 (52,8%).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (71,3%) występował DLBCL bliżej nieokreślony, u 7,4% DLBCL przekształcony z chłoniaka grudkowego, u 8,3% chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade B-cell lymphoma , HGBCL) lub o innym typie histologicznym przekształcony z chłoniaka grudkowego, u 7,4% chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (HGBCL), u 5,6% chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B cell lymphoma , PMBCL). Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres: od 2 do 7), z czego 39,8% pacjentów otrzymało 2 wcześniejsze terapie, a 60,2% otrzymało 3 lub więcej wcześniejszych terapii. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej chemioterapię (wszyscy pacjenci otrzymali leki alkilujące, 98,1% otrzymało leczenie antracyklinami) i wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20; 35,2% pacjentów było poddanych terapii CAR-T, 16,7% pacjentów otrzymało autologiczny przeszczep komórek macierzystych.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (89,8%) choroba miała charakter oporny, u 60,2% charakter pierwotnie oporny, a u 83,3% pacjentów charakter oporny na ostatnie wcześniejsze leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek odpowiedzi całkowitych (ang. complete response , CR) oceniany przez Niezależny Komitet Oceniający (ang. Independent Review Committee , IRC) na podstawie kryteriów Lugano 2014. Ogólna mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 15 miesięcy (zakres: od 0 do 21 miesięcy). Drugorzędowe wskaźniki skuteczności obejmowały ogólny odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR), czas trwania odpowiedzi (ang. duration of the response , DOR), czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of the complete response , DOCR) oraz czas do pierwszej odpowiedzi całkowitej (ang. time to the first complete response , TFCR) oceniony przez IRC. Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 5.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności Produkt leczniczy Columvi N=108
Odpowiedź całkowita
Pacjenci, u których wystąpiła CR, n (%) 38 (35,2)
95% CI [26,24; 44,96]
Ogólny odsetek odpowiedzi
Pacjenci, u których wystąpiła CR lub PR, n (%) 54 (50,0)
95% CI [40,22; 59,78]
Czas trwania odpowiedzi całkowitej1
Mediana DOCR, miesiące [95% CI] NE [18,4; NE]
Zakres, miesiące 02-202
12-miesięczny DOCR, % [95% CI]3 74,6 [59,19; 89,93]
Czas trwania odpowiedzi4
Mediana czasu trwania, miesiące [95% CI] 14,4 [8,6; NE]
Zakres, miesiące 02-202
Czas do pierwszej odpowiedzi całkowitej
Mediana TFCR, dni [95% CI] 42 [41; 47]
Zakres, dni 31-308
CI=przedział ufności (ang. confidence interval); NE=niemożliwe do oceny; PR=odpowiedź częściowa (ang. partial response).Testowanie hipotezy przeprowadzono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego jakim był wskaźnik CRoceniany przez IRC.1 DORC zdefiniowany jako czas od wystąpienia pierwszej odpowiedzi całkowitej do wystąpienia progresji choroby lubzgonu z jakiejkolwiek przyczyny.2 Obserwacje ocenzurowane.3 Współczynniki wolne od zdarzeń oparte na szacunkach Kaplana-Meiera.4 DOR zdefiniowany jako czas od wystąpienia pierwszej odpowiedzi (PR lub CR) do wystąpienia progresji choroby lubzgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu obserwacji dla DOR wynosiła 12,8 miesięcy (zakres: od 0 do 20 miesięcy). Immunogenność Spośród 418 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu NP30179, jedynie u dwóch (0,5%) wystąpiły wyniki negatywne na obecność przeciwciał przeciw glofitamabowi w stanie początkowym, a wyniki pozytywne po zakończeniu leczenia. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z przeciwciałami przeciwko glofitamabowi, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących potencjalnego wpływu immunogenności na skuteczność lub bezpieczeństwo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Columvi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Analizy niekompartmentowe wskazują, że stężenie glofitamabu w surowicy osiąga maksymalną wartość (C max ) pod koniec czasu trwania infuzji i zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy. W zakresie badanych dawek (od 0,005 do 30 mg) glofitamab wykazuje farmakokinetykę liniową, proporcjonalną do dawki i niezależną od czasu. Wchłanianie Produkt leczniczy Columvi jest podawany w postaci infuzji dożylnej. Największe stężenie glofitamabu (C max ) osiągnięto pod koniec czasu trwania infuzji. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wynosiła 3,33 l, co stanowi wartość zbliżoną do całkowitej objętości surowicy. Objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wynosiła 2,18 l. Metabolizm Nie badano metabolizmu glofitamabu. Przeciwciała ulegają eliminacji głównie na drodze katabolizmu.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Dane dotyczące czasu stężenia glofitamabu w surowicy opisano za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego z dwoma kompartmentami oraz klirensem niezależnym od czasu i klirensem zmiennym w czasie. Szlak klirensu niezależnego od czasu został oszacowany jako 0,602 l/dobę, a początkowy szlak klirensu zmiennego w czasie jako 0,396 l/dobę, z wykładniczym rozkładem w czasie (K des ~ 0,445/dobę). Szacowany okres półtrwania od początkowej wartości klirensu całkowitego tylko do wartości klirensu niezależnego od czasu oszacowano na 1,56 dnia. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji efektywny okres półtrwania w fazie liniowej (tj. po tym, jak wkład klirensu zmiennego w czasie zmniejszył się do nieznacznej wartości) wynosi 6,54 dnia (95% CI: 3,74; 9,41). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej nie odnotowano różnic w narażeniu na glofitamab u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porówaniu z grupą pacjentów w wieku poniżej 65 lat.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej glofitamabu wykazano, że klirens kreatyniny nie ma wpływu na farmakokinetykę glofitamabu. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL od 30 do < 90 ml/min) farmakokinetyka glofitamabu była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie faramakokinetycznej analizy populacyjnej wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę glofitamabu. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od > GGN do ≤ 1,5 x GGN lub AspAT > GGN) farmakokinetyka glofitamabu była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ wieku, płci i masy ciała Nie zaobserowowano istotnych różnic w farmakokinetyce glofitamabu w zależności od wieku (w grupie wiekowej od 21 lat do 90 lat), płci i masy ciała (w zakresie od 31 kg do 148 kg).
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań oceniających działanie rakotwórcze i mutagenne glofitamabu. Płodność W celu określenia działania glofitamabu nie przeprowadzono oceny na modelach zwierzęcych. Toksyczność reprodukcyjna Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej na zwierzętach, mających ocenić wpływ glofitamabu. Biorąc pod uwagę niski stopień przenoszenia przeciwciał przez łożysko podczas pierwszego trymestru, mechanizm działania glofitamabu (zmniejszenie ilości limfocytów B, aktywacja limfocytów T zależna od połączenia z ligandem receptora i uwalnianie cytokin), dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania glofitamabu oraz dane dotyczące innych przeciwciał anty- CD20, ryzyko teratogenności jest małe. Długotrwałe zmniejszenie liczby limfocytów B może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych, co może spowodować utratę płodu.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przemijający CRS związany z podawaniem produktu leczniczego Columvi może być również szkodliwy dla płodu (patrz punkt 4.6). Toksyczność układowa W badaniu u małp cynomolgus, u zwierząt, u których wystąpił ciężki CRS po podaniu pojedynczej dożylnej dawki glofitamabu (0,1 mg/kg mc.) bez leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu, występowały nadżerki w przewodzie pokarmowym, jak również nacieki komórek zapalnych w śledzionie i zatokach wątroby oraz sporadycznie w niektórych innych narządach. Te nacieki komórek zapalnych były prawdopodobnie wtórne do indukowanej cytokinami aktywacji komórek odpornościowych. Wstępne leczenie z zastosowaniem obinutuzumabu spowodowało osłabienie indukowanego przez glofitamab uwalniania cytokin i związanych z tym działań niepożądanych poprzez zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pozwoliło to na co najmniej 10-krotne zwiększenie dawki glofitamabu (1 mg/kg) u małp cynomolgus, co skutkowało wartością C max wynoszącą do 3,74-krotności wartości C max osiąganych u ludzi przy zalecanej dawce 30 mg. Wszystkie wyniki badań z glofitamabem uznano za działania farmakologicznie i odwracalne. Nie prowadzono badań trwających dłużej niż 4 tygodnie, ponieważ glofitamab był wysoce immunogenny u małp cynomolgus, co prowadziło do utraty narażenia i utraty działania farmakologicznego. Z uwagi na fakt, że wszyscy pacjenci z nawrotowym lub opornym DLBCL, u których miało być zastosowane leczenie, byli wcześniej poddani terapii anty-CD20, u większości z nich przed leczeniem z zastosowaniem obinutuzumabu liczba krążących limfocytów B była mała z powodu efektów resztkowych wcześniejszego leczenia anty-CD20.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wobec tego model zwierzęcy, w którym nie stosowano wcześniejszego leczenia z zastosowaniem rytuksymabu (lub jakiegokolwiek innego leczenia anty-CD20), może nie w pełni odzwierciedlać kontekst kliniczny.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny L-metionina Sacharoza Polisorbat 20 (E432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy. Rozcieńczony roztwór do infuzji dożylnej Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres maksymalnie 72 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C i 24 godzin w temperaturze 30°C, po czym maksymalny czas trwania infuzji wynosi 8 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w miejscu użycia odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Columvi 2,5 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 6 ml (wykonana z bezbarwnego szkła typu I) z korkiem (wykonanym z gumy butylowej) zawierająca 2,5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Columvi 10 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 15 ml (wykonana z bezbarwnego szkła typu I) z korkiem (wykonanym z gumy butylowej) zawierająca 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcje dotyczące rozcieńczania • Produkt leczniczy Columvi nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. • Przed podaniem dożylnym produkt leczniczy Columvi musi być rozcieńczony z użyciem techniki aseptycznej przez fachowy personel medyczny. • Przed podaniem należy obejrzeć fiolkę z produktem leczniczym Columvi, czy nie zawiera cząstek stałych lub przebarwień. Produkt leczniczy Columvi jest bezbarwnym, przejrzystym roztworem. Jeśli roztwór jest mętny, zmienił barwę lub zawiera widoczne cząstki, należy wyrzucić fiolkę. • Przy użyciu sterylnej igły i strzykawki pobrać i usunąć z worka infuzyjnego odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), jak opisano w Tabeli 6.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne
• Za pomocą sterylnej igły i strzykawki pobrać z fiolki wymaganą objętość koncentratu produktu leczniczego Columvi potrzebną do przygotowania zamierzonej dawki i rozcieńczyć w worku infuzyjnym (patrz Tabela 6). Wyrzucić niewykorzystaną część leku, która pozostała w fiolce. • Końcowe stężenie glofitamabu po rozcieńczeniu powinno wynosić od 0,1 mg/ml do 0,6 mg/ml. • Delikatnie odwracać worek infuzyjny w celu wymieszania roztworu, aby uniknąć nadmiernego wytworzenia piany. Nie wstrząsać. • Obejrzeć worek infuzyjny, czy nie zawiera cząstek stałych i wyrzucić go, jeśli zawiera cząstki. • Przed rozpoczęciem infuzji dożylnej zawartość worka infuzyjnego należy przechowywać w temperaturze pokojowej (25℃). Tabela 6: Rozcieńczanie produktu leczniczego Columvi do infuzji

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne

Dawka produktu leczniczego Columvi przeznaczona do podania Wielkość workainfuzyjnego Objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml(0,9%) lub 4,5 mg/ml(0,45%), którą należy pobrać i usunąć Objętość produktu leczniczego Columvi, którą należy dodać
2,5 mg 50 ml 27,5 ml 2,5 ml
100 ml 77,5 ml 2,5 ml
10 mg 50 ml 10 ml 10 ml
100 ml 10 ml 10 ml
30 mg 50 ml 30 ml 30 ml
100 ml 30 ml 30 ml

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Do rozcieńczania produktu leczniczego Columvi należy używać wyłącznie roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 4,5 mg/ml (0,45%), ponieważ nie badano innych rozpuszczalników. Po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) produkt leczniczy Columvi zachowuje zgodność z workami infuzyjnymi wykonanymi z polichlorku winylu (PVC), polietylenu (PE), polipropylenu (PP) i poliolefin innych niż PVC. Po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) produkt leczniczy Columvi zachowuje zgodność z workami infuzyjnymi wykonanymi z PVC. Nie zaobserwowano niezgodności z zestawami infuzyjnymi, których powierzchnie kontaktu z lekiem są wykonane z poliuretanu (PUR), PVC lub PE oraz membranami zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem wykonanymi z polieterosulfonu (PES) lub polisulfonu. Zastosowanie zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem jest opcjonalne.
CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Usuwanie Fiolka zawierająca produkt leczniczy Columvi jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lunsumio 1 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Lunsumio 30 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lunsumio 1 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 1 mg mosunetuzumabu w 1 ml roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Lunsumio 30 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 30 mg mosunetuzumabu w 30 ml roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Mosunetuzumab jest humanizowanym, pełnej długości przeciwciałem monoklonalnym anty- CD20/CD3 podklasy IgG1, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego technologią rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny płyn o pH 5,8 i osmolalności w zakresie 240-356 mOsm/kg.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lunsumio w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma , FL), którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie układowe.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Lunsumio musi być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych, z odpowiednim wsparciem medycznym w celu opanowania ciężkich reakcji, takich jak zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS) i zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome , ICANS) (patrz poniżej i punkt 4.4). Dawkowanie Profilaktyka i premedykacja Produkt leczniczy Lunsumio należy podawać pacjentom właściwie nawodnionym. W Tabeli 1 przedstawiono szczegółowe informacje na temat zalecanej premedykacji w przypadku CRS i reakcji związanych z infuzją. Tabela 1 Premedykacja, którą należy zastosować u pacjentów przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio w infuzji

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie

Pacjenci wymagającypremedykacji Premedykacja Sposób podawania
Cykle 1 i 2: wszyscy pacjenciCykle 3 i kolejne: pacjenci, u których przy podaniu poprzednich dawek wystąpił CRS jakiegokolwiek stopnia Kortykosteroidy podawane dożylnie: 20 mg deksametazonu lub 80 mgmetyloprednizolonu Zakończyć podawanie na co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczego Lunsumio
Leki przeciwhistaminowe: 50-100 mg chlorowodorku difenhydraminy lub równoważna dawka doustna lub dożylna innegoleku przeciwhistaminowego Zakończyć podawanie na co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Lunsumio
Leki przeciwgorączkowe: 500-1000 mg paracetamolu

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie
Zalecane dawki produktu leczniczego Lunsumio dla każdego 21-dniowego cyklu przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Dawka produktu leczniczego Lunsumio dla pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem grudkowym

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie

Dzień leczenia Dawka produktu leczniczegoLunsumio Czas trwania infuzji
Cykl 1 Dzień 1. 1 mg W cyklu 1 infuzję produktu leczniczego Lunsumio należy podawać przez minimum 4 godziny.
Dzień 8. 2 mg
Dzień 15. 60 mg
Cykl 2 Dzień 1. 60 mg Jeśli infuzje były dobrze tolerowane podczas cyklu 1, kolejne infuzje produktu leczniczego Lunsumio mogą być podawanew ciągu 2 godzin.
Cykl 3 i kolejne Dzień 1. 30 mg

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie
Czas trwania leczenia Produkt leczniczy Lunsumio należy podawać przez 8 cykli, o ile u pacjenta nie wystąpią objawy niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub progresji choroby. Pacjenci, u których wystąpiła całkowita odpowiedź na leczenie, nie wymagają podania więcej niż 8 cykli. Pacjenci, u których wystąpiła częściowa odpowiedź na leczenie lub którzy jako odpowiedź na leczenie produktem leczniczym Lunsumio osiągnęli stabilny stan choroby po podaniu 8 cykli, powinni otrzymać dodatkowe 9 cykli leczenia (łącznie 17 cykli), o ile u pacjenta nie wystąpią objawy niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub progresji choroby. Opóźnienie lub pominięcie dawki Jeśli podanie którejkolwiek dawki w cyklu 1. zostanie opóźnione o czas dłuższy niż 7 dni, przed wznowieniem zaplanowanego schematu leczenia należy powtórzyć poprzednią tolerowaną dawkę. Jeśli pomiędzy cyklem 1. a cyklem 2.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie
nastąpi przerwa w podawaniu leku, która skutkuje okresem bez leczenia trwającym ≥ 6 tygodni, należy podać produkt leczniczy Lunsumio w dawce 1 mg w dniu 1., w dawce 2 mg w dniu 8., a następnie wznowić zaplanowane dawkowanie w cyklu 2. od dawki 60 mg w dniu 15. Jeśli pomiędzy którymkolwiek cyklem począwszy od cyklu 3. nastąpi przerwa w podawaniu leku, która skutkuje okresem bez leczenia trwającym ≥ 6 tygodni, należy podać produkt leczniczy Lunsumio w dawce 1 mg w dniu 1., w dawce 2 mg w dniu 8., a następnie wznowić planowany schemat leczenia od dawki 30 mg w dniu 15. Modyfikacje dawki U pacjentów, u których wystąpiły reakcje stopnia 3. i 4. (np. ciężkie zakażenie, zaostrzenie objawów nowotworu, zespół rozpadu guza) należy tymczasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.4). Zespół uwalniania cytokin CRS należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie
Należy ocenić i leczyć inne przyczyny gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia, takie jak zakażenia lub posocznica. Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją (ang. infusion related reactions , IRR) mogą być nie do odróżnienia od objawów CRS. W przypadku podejrzenia CRS lub IRR należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 3. Tabela 3 Klasyfikacja CRS 1 i sposób postępowania

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie

Stopień CRS Sposób postępowania z CRS2 Następna planowa infuzjaproduktu leczniczego Lunsumio
Stopień 1Gorączka ≥ 38℃ Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:objawy.Jeśli CSR wystąpi po podaniu infuzji:Jeśli CRS trwa powyżej 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego:deksametazonu3 i (lub) tocilizumabu4,5. Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji.Należy rozważyć częstsze monitorowanie stanu pacjenta.
Stopień 2Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych i (lub) niedotlenienie wymagające podaniatlenu o niskim Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:objawy. Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji.Należy rozważyć odpowiednią maksymalizację premedykacji7.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie
 Należy przerwać infuzję i leczyć  Po ustąpieniu objawów należy ponownie rozpocząć infuzję z tą samą szybkością.  Przerwać aktualnie podawaną infuzję, jeśli objawy powrócą po ponownym podaniu.  Należy leczyć objawy.  Należy rozważyć podanie  Należy przerwać infuzję i leczyć  Po ustąpieniu objawów należy ponownie rozpocząć infuzję z 50% szybkością.  Przerwać aktualnie podawaną infuzję, jeśli objawy powrócą po ponownym podaniu.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie

Stopień CRS Sposób postępowania z CRS2 Następna planowa infuzja produktu leczniczego Lunsumio
przepływie6 przez kaniulę nosową lub przedmuchiwanie Jeśli CSR wystąpi po podaniu infuzji:Jeśli po zastosowaniu leczenia objawowego nie obserwuje się poprawy klinicznej:deksametazonu3 i (lub) tocilizumabu4,5. Należy rozważyć infuzję kolejnej dawki z 50% szybkością, z częstszym monitorowaniem stanu pacjenta.
Stopień 3Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie wymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wazopresyną lub bez niej) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie8 przez kaniulę nosową, maskę tlenową, maskę tlenową z rezerwuarem lub maskę Venturiego Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:Jeśli CRS wystąpi po podaniu infuzji:Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:1000 mg/dobę dożylnie do czasu uzyskania poprawy klinicznej. Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji.Należy podać kolejną infuzję w warunkach szpitalnych.Należy rozważyć odpowiednią maksymalizację premedykacji7.Kolejną infuzję podać z50% szybkością.
Stopień 4Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie wymagające podania kilku leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyjątkiem wazopresyny) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu pod dodatnim ciśnieniem (np. CPAP, BiPAP, intubacji i wentylacjimechanicznej) Jeśli CRS wystąpi podczas lub po podaniu infuzji:Lunsumio.Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie
 Należy leczyć objawy.  Należy rozważyć podanie  Należy przerwać aktualnie podawaną infuzję.  Należy leczyć objawy.  Podać deksametazon 3 i tocilizumab 4,5 .  Należy leczyć objawy.  Należy podać deksametazon 3 i tocilizumab 4,5 .  Należy podawać alternatywne leki immunosupresyjne 9 i metyloprednizolon w dawce  Należy trwale przerwać leczenie produktem leczniczym  Należy leczyć objawy.  Należy podać deksametazon 3 i tocilizumab 4,5 .  Należy podawać alternatywne leki immunosupresyjne 9 i metyloprednizolon w dawce 1000 mg/dobę dożylnie do czasu uzyskania poprawy klinicznej. 1. ASTCT = Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplant and Cellular Therapy ). Premedykacja może maskować gorączkę, dlatego jeśli objawy kliniczne odpowiadają CRS należy przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania 2. Jeśli CRS jest oporny na leczenie, należy rozważyć inne przyczyny, w tym limfohistiocytozę z erytrofagocytozą 3.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie
Deksametazon należy podawać dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin (lub w dawce równoważnej) do czasu wystąpienia poprawy klinicznej 4. W badaniu GO29781 tocilizumab był podawany dożylnie w dawce 8 mg/kg mc. (nieprzekraczającej 800 mg na infuzję) w sposób właściwy do leczenia objawów CRS 5. Jeśli po podaniu pierwszej dawki nie obserwuje się poprawy klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS, można podać dożylnie drugą dawkę 8 mg/kg mc. tocilizumabu w odstępie co najmniej 8 godzin (maksymalnie 2 dawki podczas jednego zdarzenia CRS). W trakcie każdego 6- tygodniowego okresu leczenia produktem leczniczym Lunsumio całkowita liczba dawek tocilizumabu nie powinna przekraczać 3 dawek 6. Tlen o niskim przepływie zdefiniowany jako podaż tlenu z szybkością < 6 l/minutę 7. Dodatkowe informacje – patrz Tabela 1 8. Tlen o wysokim przepływie zdefiniowany jako podaż tlenu z szybkością ≥ 6 l/minutę 9. Riegler L i wsp.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie
(2019) Klasyfikacja i postępowanie w zespole neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) ICANS należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4). Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. W przypadku podejrzenia ICANS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 4. Tabela 4 Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie

Stopieńa Sposób postępowania
Stopień 1Wynik ICEb 7-9 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do spontanicznego obudzenia się Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.c,dZastosować leczenie wspomagające i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Rozważyć podanie deksametazonu w pojedycznej dawce 10 mg, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów.Rozważyć podanie przeciwdrgawkowego produktu leczniczego pozbawionego działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w celuprofilaktyki drgawek.
Stopień 2Wynik ICEb 3-6 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do obudzenia się po usłyszeniu głosu Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.c,dZastosować leczenie wspomagające i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie

Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego (np. lewetyracetamu) w celu profilaktyki drgawek.
Stopień 3Wynik ICEb 0-2 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do obudzenia się w odpowiedzi na bodziec dotykowy lub jakikolwiek napad drgawkowy, który szybko ustępuje, lub ogniskowy/miejscowy obrzęk widoczny w badaniach neuroobrazowych Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.d,eZastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię, i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego w celu profilaktyki drgawek do czasu ustapienia objawów ICANS. W razie potrzeby w celu leczenia napadów drgawkowych zastosować lek przeciwdrgawkowy.W przypadku nawracających objawów ICANS stopnia 3 należy rozważyć trwałe zakończenie leczenia produktem leczniczym Lunsumio.
Stopień 4Wynik ICEb wynosi 0 lub pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga silnych lub powtarzalnych bodźców dotykowych, lub występują przedłużone (>5 min.) napady drgawkowe zagrażające życiu, lub napady powtarzające się bez powrotu do stanu wyjściowego, lub głębokie ogniskowe osłabienie motoryczne, lub rozlany obrzęk mózgu w badaniach neuroobrazowych Trwale zakończyć leczenie produktemleczniczym Lunsumio.Zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię, i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.Alternatywnie rozważyć podanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę podawanej dożylnie przez 3 dni, do czasu zmniejszenia objawów, następnie postępować jak opisano powyżej.Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego w celu profilaktyki drgawek do czasu ustapienia objawów ICANS. W razie potrzeby w celu leczenia napadów drgawkowych zastosować lekprzeciwdrgawkowy.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie
a Kryteria klasyfikacji zgodne z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ASTCT) b Jeśli pacjent jest wybudzony i jest w stanie wykonać ocenę encefalopatii immunologicznych komórek efektorowych (ang. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy , ICE), należy wziąć pod uwagę: orientację (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazewnictwo (potrafi nazwać 3 przedmioty, np. wskazać na zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń: (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); umiejętność pisania (umiejętność pisania prostego zdania = 1 punkt) oraz uwagę (liczy wstecz od 100 co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (stopień 4 ICANS) = 0 punktów. c Przed podjęciem decyzji o wstrzymaniu podawania produktu leczniczego Lunsumio należy rozważyć rodzaj toksyczności neurologicznej.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie
d W celu uzyskania zaleceń na temat wznawiania podawania produktu leczniczego Lunsumio po opóźnieniu przyjęcia lub pominięciu dawki patrz punkt Opóźnienie lub pominięcie dawki. e Przed wznowieniem podawania produktu leczniczego Lunsumio należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie farmakokinetyki nie uważa się, że dostosowanie dawki jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie farmakokinetyki nie uważa się, że dostosowanie dawki jest konieczne (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lunsumio u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Lunsumio jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Produkt leczniczy Lunsumio musi być rozcieńczony przy zachowaniu zasad aseptyki, pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Powinien być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną. Nie używać zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem do podawania produktu leczniczego Lunsumio. Do podania produktu leczniczego Lunsumio mogą być używane zestawy infuzyjne z komorą kroplową z filtrem. Pierwszy cykl leczenia produktem leczniczym Lunsumio należy podawać przez co najmniej 4 godziny w infuzji dożylnej. Jeśli infuzje były dobrze tolerowane w cyklu 1, kolejne cykle mogą być podane jako 2-godzinna infuzja. Produktu leczniczego Lunsumio nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub bolusie.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dawkowanie
Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zespół uwalniania cytokin (CRS) U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio wystąpił CRS, w tym reakcje zagrażające życiu (patrz punkt 4.8). Objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały gorączkę, dreszcze, niedociśnienie, tachykardię, niedotlenienie i ból głowy. Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów CRS. Zdarzenia CRS występowały głównie podczas cyklu 1. i były związane głównie z podaniem dawki w dniu 1 i dniu 15. U pacjentów należy zastosować premedykację w postaci kortykosteroidów, leków przeciwgorączkowych i przeciwhistaminowych co najmniej w trakcie trwania cyklu 2. Przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast zwrócił się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS w dowolnym momencie. Zgodnie ze wskazaniami, lekarze prowadzący powinni wdrożyć leczenie podtrzymujące, tocilizumab i (lub) kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio zgłaszano występowanie limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis , HLH), w tym przypadki zakończone zgonem. HLH jest zagrażającym życiu zespołem charakteryzującym się gorączką, powiększeniem wątroby i niedoborami krwinek. Jeśli objawy CRS są nietypowe lub długotrwałe, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów klinicznych HLH (patrz punkt 4.2). W przypadku podejrzenia HLH należy przerwać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i rozpocząć leczenie HLH.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zakażenia U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio wystąpiły ciężkie zakażenia, takie jak zapalenie płuc, obecność bakterii we krwi, posocznica lub wstrząs septyczny, spośród których część stanowiły zdarzenia zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Po podaniu infuzji produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów obserwowano występowanie gorączki neutropenicznej. Nie należy podawać produktu leczniczego Lunsumio w czasie trwania aktywnego zakażenia. Należy zachować ostrożność rozważając podanie produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia (np. przewlekłe, aktywne zakażenia wirusem Epsteina-Barr), z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażeń lub u których w przeszłości w znacznym stopniu zastosowano leczenie immunosupresyjne.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Profilaktycznie należy podać pacjentom produkty lecznicze przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i (lub) przeciwgrzybicze, w zależności od potrzeb. Przed podaniem i po podaniu produktu leczniczego Lunsumio należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów zakażenia i odpowiednio leczyć. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy ocenić pacjentów pod kątem objawów zakażenia i zastosować antybiotyki, płyny oraz inne leczenie podtrzymujące zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio wystąpiły przypadki ICANS, w tym ciężkie i zagrażajace życiu reakcje. Początek objawów ICANS może występować jednocześnie z CRS, po ustąpieniu objawów CRS lub pomimo braku objawów CRS. Objawy ICANS zgłaszane w badaniach klinicznych obejmowały stan splątania, letarg, encefalopatię, obniżony poziom świadomości i zaburzenia pamięci.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Większość przypadków wystąpiło w trakcie cyklu 1. Po podaniu produktu leczniczego Lunsumio należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych ICANS. Należy poinformować pacjentów, aby w razie wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych w dowolnym momencie, zgłosili się po pilną pomoc medyczną (patrz poniżej Karta pacjenta). Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności w czasie prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania ciężkich bądź potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w razie wystąpienia objawów) (patrz punkt 4.7). W przypadku wystąpienia pierwszych objawów podmiotowych i przedmiotowych ICANS, należy postępować zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 4. Leczenie produktem leczniczym Lunsumio należy wstrzymać lub trwale zakończyć, zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare ) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio zgłaszano występowanie zaostrzenia objawów nowotworu (reakcji typu tumour flare ) (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały pojawienie się nowych lub pogorszenie istniejących wysięków opłucnowych, ból w określonym miejscu oraz obrzęk w miejscach występowania zmian chłoniakowych i zapalenie guza. Na podstawie mechanizmu działania produktu leczniczego Lunsumio, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc występowania nowotworu po podaniu produktu leczniczego Lunsumio. Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio należy monitorować i oceniać zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio zgłaszano występowanie TLS (patrz punkt 4.8). Przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jeśli właściwe, profilaktycznie należy stosować leczenie przeciw hiperurykemii (np. allopurynol, rasburykazę). Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów TLS, szczególnie pacjentów z dużą masą guza lub guzami o szybkiej proliferacji oraz pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Należy monitorować u pacjentów parametry chemiczne krwi i w przypadku wystąpienia nieprawidłowości należy podjąć natychmiastowe działania. Immunizacja Podczas leczenia produktem leczniczym Lunsumio nie należy podawać żywych i (lub) żywych atenuowanych szczepionek.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy w ostatnim czasie przyjęli żywe szczepionki. Karta pacjenta Lekarz przepisujący lek musi omówić z pacjentem ryzyko związane z terapią produktem leczniczym Lunsumio. Należy przekazać pacjentowi kartę pacjenta i poinstruować, aby nosił ją zawsze przy sobie. Karta pacjenta zawiera opis często występujących objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS oraz ICANS, w tym instrukcje kiedy pacjent powinien zwrócić się po pomoc medyczną.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć przemijającego, istotnego klinicznie wpływu na substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfarynę, worykonazol, cyklosporynę itp.), ponieważ rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Lunsumio powoduje przemijające zwiększenie stężenia cytokin, co może powodować hamowanie enzymów CYP450. Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Lunsumio u pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym należy rozważyć monitorowanie leczenia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanego produktu leczniczego.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas stosowania produktu leczniczego Lunsumio oraz przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej infuzji produktu leczniczego Lunsumio. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Lunsumio u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lunsumio w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo czy mosunetuzumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Lunsumio. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące płodności u ludzi.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W 26-tygodniowych badaniach toksyczności z udziałem małp cynomolgus nie zaobserwowano żadnych zaburzeń w męskich lub żeńskich narządach rozrodczych przy narażeniu (AUC) podobnym do narażenia (AUC) u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Lunsumio wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio występuje ryzyko obniżenia poziomu świadomości (patrz punkt 4.4). Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w razie wystąpienia objawów ICANS).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane opisane w tym punkcie zidentyfikowano na podstawie wyników kluczowego badania klinicznego GO29781 u pacjentów leczonych zalecaną dawką (n=218). U pacjentów występował chłoniak grudkowy (41,3%), chłoniak rozlany z dużych komórek B/przekształcony chłoniak grudkowy (40,4%), chłoniak z komórek płaszcza (11,5%), transformacja Richtera (6,4%) oraz inne zmiany histologiczne (0,5%). Mediana liczby otrzymanych cykli produktu leczniczego Lunsumio wynosiła 8 (zakres 1-17), 37% pacjentów otrzymało 8 cykli, 15% otrzymało więcej niż 8 cykli do 17 cykli. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były zespół uwalniania cytokin, neutropenia, gorączka, hipofosfatemia i ból głowy. Najczęściej obserwowanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) były zespół uwalniania cytokim (CRS) (21% zgodnie z klasyfikacją ASTCT), gorączka (5%) oraz zapalenie płuc (3%).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Działania niepożądane
Dziewięciu spośród 218 pacjentów (4,1%) przerwało leczenie produktem leczniczym Lunsumio z powodu zdarzeń niepożądanych. Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia przez więcej niż jednego pacjenta był CRS (2 pacjentów [0,9%]). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 5 Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Częstośćwystępowania Wszystkie stopnie Stopnie 3-4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych Często Często
Zakażenie dróg moczowych Często Często
Zapalenie płuc Często Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Zaostrzenie objawów nowotworu Często Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia1 Bardzo często Bardzo często
Niedokrwistość Bardzo często Często
Trombocytopenia2 Bardzo często Często
Gorączka neutropeniczna Często Często
Limfohistiocytoza hemofagocytarna5 Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół uwalniania cytokin3 Bardzo często Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często
Hipokaliemia Bardzo często Często
Hipomagnezemia Bardzo często Bardzo rzadko

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Działania niepożądane

Zespół rozpadu guza Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy Bardzo często Niezbyt często
Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układuodpornościowego4,5 Często Bardzo rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka Bardzo często Bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Bardzo często Niezbyt często
Świąd Bardzo często Bardzo rzadko
Suchość skóry Bardzo często Bardzo rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka Bardzo często Często
Dreszcze Bardzo często Niezbyt często
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej Bardzo często Często
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginowej Często Często

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Działania niepożądane
1 Neutropenia, w tym neutropenia i zmniejszenie liczby neutrofili 2. Trombocytopenia, w tym trombocytopenia i zmniejszenie liczby płytek krwi 3. Według Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych 4. Zgodnie z pojęciem medycznym ICANS przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych, z uwzględnieniem stanu splątania, ICANS, letargu, encefalopatii, obniżonego poziomu świadomości i zaburzeń pamięci 5. Częstość obliczona na podstawie dodatkowych badań klinicznych Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin (CRS) CRS (zgodnie z klasyfikacją ASTCT) jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 39% (86/218) pacjentów, przy czym stopnia 2. wystąpił u 14% pacjentów, stopnia 3. u 2,3% pacjentów i stopnia 4. u 0,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio. U jednego pacjenta ze zdarzeniem 4. stopnia występował chłoniak grudkowy w fazie białaczkowej i u pacjenta tego jednocześnie wystąpił zespół rozpadu guza.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Działania niepożądane
CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 15% pacjentów po podaniu dawki w dniu 1. cyklu 1.; u 5% pacjentów po podaniu dawki w dniu 8. cyklu 1.; u 33% pacjentów po podaniu dawki w dniu 15. cyklu 1., u 5% pacjentów po podaniu dawki w cyklu 2. oraz u 1% pacjentów po podaniu dawki w cyklu 3. i kolejnych. Mediana czasu do wystąpienia objawów CRS od rozpoczęcia podawania leku w dniu 1. cyklu 1. wynosiła 5 godzin (zakres: 1-73 godziny), w dniu 8. cyklu 1. wynosiła 28 godzin (zakres: 5- 81 godzin), w dniu 15. cyklu 1. wynosiła 25 godzin (zakres: 0,1-391 godzin), a w dniu 1. cyklu 2. wynosiła 46 godzin (zakres: 12-82 godziny). Objawy CRS ustąpiły u wszystkich pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wynosiła 3 dni (zakres: 1-29 dni). U 86 pacjentów, u których wystąpił CRS, najczęściej występującymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi CRS były gorączka (98%), dreszcze (36%), niedociśnienie (35%), tachykardia (24%), niedotlenienie (22%) oraz ból głowy (16%).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Działania niepożądane
W celu opanowania objawów CRS tocilizumab i (lub) kortykosteroidy zastosowano u 16% pacjentów: 6% otrzymało sam tocilizumab, 6% otrzymało same kortykosteroidy, a 4% otrzymało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy. Spośród 10% pacjentów, którzy otrzymali tocilizumab (z lub bez kortykosteroidów), 86% otrzymało tylko jedną dawkę tocilizumabu, a w przypadku jednego zdarzenia CRS nie podano więcej niż dwóch dawek tocilizumabu. Spośród pacjentów, u których wystąpił CRS stopnia 2., 48% było leczonych objawowo bez kortykosteroidów lub tocilizumabu, 18% otrzymało sam tocilizumab, 21% otrzymało same kortykosteroidy, a 12% otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i tocilizumab. Pacjenci, u których wystąpił CRS stopnia 3. lub stopnia 4. otrzymali tocilizumab, kortykosteroidy, leki wywołujące skurcz naczyń krwionośnych i (lub) suplementację tlenem.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Działania niepożądane
U trzech procent pacjentów po podaniu produktu leczniczego Lunsumio wystąpiło niedociśnienie i (lub) niedotlenienie bez gorączki; 2% pacjentów przy braku gorączki otrzymało tocilizumab i (lub) kortykosteroidy. 21% pacjentów było hospitalizowanych z powodu CRS, mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 5 dni (zakres: 0-30 dni). Neutropenia Neutropenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiła u 28% pacjentów, w tym u 24% wystąpiły zdarzenia stopnia 3.-4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów neutropenii lub zmniejszenia liczby neutrofili wynosiła 48 dni (zakres: 1-280 dni), z medianą czasu trwania wynoszącą 8 dni (zakres: 1- 314 dni). Spośród 60 pacjentów, u których wystąpiła neutropenia lub zmniejszenie liczby neutrofili, 68% otrzymało leczenie czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor , G-CSF). Ciężkie zakażenia Ciężkie zakażenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 17% pacjentów.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Działania niepożądane
U 1,8% pacjentów wystąpiły ciężkie zakażenia jednocześnie z neutropenią stopnia 3.-4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia wynosiła 50 dni (zakres: 1-561 dni) z medianą czasu trwania wynoszącą 12 dni (zakres: 2-174 dni). Zdarzenia stopnia 5., w tym zapalenia płuc i posocznica, wystąpiły u 0,9% pacjentów. Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) wystąpił u 2,1% (20/949) pacjentów, u 19 pacjentów wystąpiły objawy stopnia 1-2, a u 1 pacjenta wystąpiło zdarzenie stopnia 3. Większość przypadków wystąpiła w czasie pierwszego cyklu leczenia. Większość przypadków ustąpiła. Mediana czasu do wystąpienia objawów od pierwszej dawki wyniosła 17 dni (zakres: 1-48 dni). Mediana czasu trwania wyniosła 3 dni (zakres: 1-20 dni). Zaostrzenie objawów nowotworu (ang.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Działania niepożądane
tumour flare) Zaostrzenie objawów nowotworu (w tym wysięki opłucnowe i zapalenie guza) wystąpiły u 4% pacjentów, w tym u 1,8% zdarzenia stopnia 2. i u 2,3% zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 13 dni (zakres: 5-84 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 10 dni (zakres: 1-77 dni). Zespół rozpadu guza (TLS) TLS wystąpił u 0,9% pacjentów, jednocześnie z CRS. U jednego pacjenta z chłoniakem grudkowym w fazie białaczkowej wystąpił TLS stopnia 4. Początek objawów TLS występował w dniach 2. i 24., natomiast objawy ustępowały odpowiednio w ciągu 4 i 6 dni. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenia objawowe.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; pozostałe leki przeciwnowotworowe; przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX25 Mechanizm działania Mosunetuzumab jest bispecyficznym angażującym komórki T przeciwciałem anty-CD20/CD3 skierowanym przeciwko komórkom B wykazującym ekspresję CD20. Jest agonistą warunkowym; ukierunkowaną śmierć komórek B obserwuje się tylko przy jednoczesnym wiązaniu się z komórkami CD20 na komórkach B i CD3 na komórkach T. Zaangażowanie obu ramion mosunetuzumabu skutkuje utworzeniem synapsy immunologicznej pomiędzy docelową komórką B i cytotoksyczną komórką T, prowadząc do aktywacji komórek T. Następujące po tym ukierunkowane uwalnianie perforyny i granzymów z aktywowanych komórek T przez synapsę immunologiczną indukuje lizę komórek B, prowadząc do śmierci komórki.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt leczniczy Lunsumio powoduje zmniejszenie liczby komórek B (określone jako liczbę komórek B CD9 < 0,07 x 10 9 /l) i hipogammaglobulinemię (określoną jako poziom IgG < 500 mg/dl). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy lub oporny chłoniak nieziarniczy z komórek B W celu oceny zastosowania produktu leczniczego Lunsumio w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B, dla których nie było dostępne leczenie poprawiające przeżycie, przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne (GO29781) z udziałem wielu grup pacjentów. W grupie pacjentów z chłoniakiem grudkowym (FL) (n=90), pacjenci z nawrotowym lub opornym FL (stopień 1-3A) uprzednio zostali poddani co najmniej dwóm terapiom systemowym, w tym otrzymywali przeciwciało monoklonalne anty-CD20 i leki alkilujące.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z FL stopnia 3b i pacjenci z przekształconym FL na początku badania; pacjenci z przekształconym FL w wywiadzie, ale z FL stopnia 1-3A na początku badania, zostali włączeni do grupy FL. Z badania wykluczono pacjentów ze stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ocenionym ≥ 2, istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np. chorobą serca klasy III lub IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association ], zawałem mięśnia sercowego przebytym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilnymi zaburzeniami rytmu serca lub niestabilną dławicą piersiową), istotną aktywną chorobą płuc, zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] < 60 ml/min z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi), aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia immunosupresyjnego, aktywnymi zakażeniami (tj.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
przewlekłym aktywnym zakażeniem wirusem Epsteina-Barr, ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zakażeniem HIV), postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią, występującym obecnie lub w przeszłości chłoniakiem OUN lub chorobą OUN, zespołem aktywacji makrofagów lub limfohistiocytozą z erytrofagocytozą w wywiadzie, po przebytym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub wcześniejszym przeszepieniu narządu. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Lunsumio dożylnie w 21-dniowych cyklach zgodnie z następującym schematem:  Cykl 1 Dzień 1. – 1 mg  Cykl 1 Dzień 8. – 2 mg  Cykl 1 Dzień 15. – 60 mg  Cykl 2 Dzień 1. – 60 mg  Cykl 3 i kolejne Dzień 1. – 30 mg Mediana liczby cykli wynosiła 8, 59% pacjentów otrzymało 8 cykli, natomiast 18% pacjentów otrzymało więcej niż 8 cykli do 17 cykli. Mediana wieku pacjentów wynosiła 60 lat (zakres: 29 do 90 lat), z czego 31% było w wieku > 65 lat i 7,8% było w wieku ≥ 75 lat.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Sześćdziesiąt jeden procent (61%) stanowili mężczyźni, 82% było przedstawicielami rasy białej, 9% stanowili przedstawiciele rasy żółtej, 4% to przedstawiciele rasy czarnej, u 100% pacjentów stan sprawności oceniany według ECOG wynosił 0 lub 1 i u 34% pacjentów występował masywny guz (co najmniej jedna zmiana wielkości > 6 cm). Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres: 2-10), z czego 38% otrzymało 2 wcześniejsze terapie, 31% otrzymało 3 wcześniejsze terapie i 31% otrzymało więcej niż 3 wcześniejsze terapie. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej przeciwciała anty-CD20 i leki alkilujące, 21% otrzymało autologiczny przeszczep komórek macierzystych, 19% otrzymało inhibitory PI3K, 9% zostało wcześniej poddanych terapii rytuksymabem i lenalidomidem, natomiast 3% było poddanych terapii CAR-T.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Siedemdziesiąt dziewięć procent pacjentów było opornych na wcześniejszą terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20, a 53% było opornych zarówno na terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20, jak i leki alkilujące. Sześćdziesiąt dziewięć procent pacjentów było opornych na ostatnią wcześniejszą terapię, u 52% wystąpiła progresja choroby w ciągu 24 miesięcy od pierwszej terapii układowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była odpowiedź całkowita (ang. complete response , CR) oceniana przez niezależną jednostkę oceniającą (ang. independent review facility , IRF), zgodnie ze standardowymi kryteriami dla chłoniaków nieziarniczych (Cheson 2007). Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 6. Tabela 6 Podsumowanie skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym FL

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności Lunsumio N=90
Mediana czasu obserwacji wynosząca 18,3 miesiąca (zakres 2-27 miesięcy)
Odpowiedź całkowita (CR) n (%), 54 (60,0)
(95% CI) (49,1; 70,2)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), n (%) 72 (80,0)
(95% CI) (70,3; 87,7)
Odpowiedź częściowa (PR), n (%) 18 (20,0)
(95% CI) (12,3; 29,8)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)1
Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%) 29 (40,3)
Mediana, miesiące (95% CI) 22,8 (9,7; NR)
Odsetek pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów K-M
12 miesięcy 61,8
(95% CI) (50,0; 73,7)
18 miesięcy 56,9
(95%) (44,1; 69,6)
Czas trwania odpowiedzi całkowitej (DORC)2
Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%) 16 (29,6)
Mediana, miesiące (95% CI) NR (14,6; NR)
Odsetek pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów K-M
12 miesięcy 71,4
(95% CI) (57,9; 84,9)
18 miesięcy 63,7
(95% CI) (48,0; 79,4)

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI=przedział ufności (ang. confidence interval ); K-M=Kaplan-Meier; NR=nie osiągnięty Data odcięcia danych klinicznych: 27 sierpnia 2021 Testowanie hipotezy przeprowadzono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego jakim był wskaźnik CR oceniany przez IRF. 1. DOR zdefiniowany jako czas od początku wystąpienia udokumentowanej PR lub CR do wystąpienia zdarzenia u pacjenta (udokumentowanej progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń wystąpi jako pierwsze). 2. DORC zdefiniowany jako czas od początku wystąpienia udokumentowanej CR do wystąpienia zdarzenia (udokumentowanej progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń wystąpi jako pierwsze). Mediana okresu obserwacji dla DOR wynosiła 14,9 miesiąca.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowe wyniki eksploracyjne dotyczące skuteczności obejmowały medianę czasu do pierwszej odpowiedzi (1,4 miesiąca, zakres: 1,1-8,9) i medianę czasu do pierwszej odpowiedzi całkowitej (3,0 miesiące, zakres: 1,1- 18,9). Immunogenność Immunogenność mosunetuzumabu była oceniana za pomocą testu immunoenzymoabsorpcyjnego (ang. enzyme-linked immunosorbent assay , ELISA). U 418 pacjentów badanych w kierunku przeciwciał przeciw lekowi (ADA), u których przeprowadzono badanie GO27981 i którzy otrzymywali leczenie dożylne produktem leczniczym Lunsumio jako pojedynczym lekiem, nie stwierdzono dodatnich wyników testów na obecność przeciwciał przeciwko mosunetuzumabowi. Na podstawie dostępnych informacji nie można ocenić znaczenia klinicznego przeciwciał przeciwko mosunetuzumabowi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lunsumio we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Zgodnie z farmakokinetyką (PK) w badanym zakresie dawek od 0,05 do 60 mg narażenie na mosunetuzumab zwiększało się w przybliżeniu w sposób proporcjonalny do dawki. Farmakokinetykę populacyjną po dożylnym podaniu produktu leczniczego Lunsumio opisano za pomocą dwukompartmentowego modelu farmakokinetycznego z klirensem zależnym od czasu, który określono jako parametr, którego wartość maleje do stanu równowagi w stanie stacjonarnym (CL ss ) od wartości wyjściowej (CL base ) na początku leczenia zgodnie z przejściowym okresem półtrwania wynoszącym 16,3 dnia. Zaobserwowano umiarkowaną do dużej zmienność farmakokinetyczną dla mosunetuzumabu, którą charakteryzowała zmienność międzyosobnicza (ang. inter-individual variability , IIV) wynosząca od 18% do 86% współczynnika zmienności (ang.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
coefficient of variation , CV) dla parametrów farmakokinetycznych mosunetuzumabu: IIV oszacowano dla CL base (63% CV), objętości dystrybucji kompartmentu centralnego (31% CV), objętości dystrybucji kompartmentu obwodowego (25% CV), CL ss (18% CV) i przejściowego okresu półtrwania (86% CV). Po pierwszych dwóch cyklach (tj. 42 dniach) podawania produktu leczniczego Lunsumio, stężenie w surowicy osiągnęło C max pod koniec dawkowania produktu leczniczego Lunsumio w infuzji dożylnej w dniu 1. cyklu 2. ze średnim stężeniem maksymalnym wynoszącym 17,9  g/ml i %CV wynoszącym 49,6%. Całkowite średnie AUC narażenie na mosunetuzumab w czasie dwóch cykli (42 dni) wynosiło 126 dzień •  g/ml, a %CV wynosił 44,4%. Wchłanianie Produkt leczniczy Lunsumio jest podawany dożylnie. Dystrybucja Po dożylnej infuzji produktu leczniczego Lunsumio centralna objętość dystrybucji mosunetuzumabu oszacowana dla populacji wynosi 5,49 l.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań nad stopniem wiązania z białkami, ponieważ mosunetuzumab jest przeciwciałem. Metabolizm Szlak metaboliczny mosunetuzumabu nie został bezpośrednio zbadany. Podobnie jak w przypadku innych leków o strukturze białkowej oczekuje się, że mosunetuzumab na drodze katabolizmu będzie podlegał rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów. Eliminacja Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji, szacowany średni CL ss i klirens na początku leczenia (CL base ) wynosiły odpowiednio 1,08 l/dobę i 0,584 l/dobę. Szacowany końcowy okres półtrwania wynosił 16,1 dnia w stanie stacjonarnym na podstawie szacowanego modelu farmakokinetyki populacji. Wyniki uzyskane w badaniu GO29781 wskazują, że stężenie mosunetuzumabu w surowicy osiąga wartość C max pod koniec infuzji dożylnej i zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę mosunetuzumabu na podstawie analizy farmakokinetyki populacji z udziałem pacjentów w wieku 19-96 lat (n=439). Nie zaobserwowano istotnej klinicznie różnicy w farmakokinetyce mosunetuzumabu u pacjentów w tej grupie wiekowej. Masa ciała Podobnie jak w przypadku innych leków o strukturze białkowej, masa ciała była pozytywnie skorelowana z szacowanym klirensem i objętością dystrybucji mosunetuzumabu. Jednakże, na podstawie analizy zależności między narażeniem a odpowiedzią oraz marginesów narażenia klinicznego, biorąc pod uwagę narażenie u pacjentów o masie ciała zarówno „małej” (< 50 kg) oraz „dużej” (≥ 112 kg), nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na masę ciała pacjenta. Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, klirens mosunetuzumabu w stanie stacjonarnym jest nieznacznie mniejszy u kobiet (~13%) w porównaniu z mężczyznami.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie analizy zależności między narażeniem a odpowiedzią nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci. Rasa Nie stwierdzono, aby rasa (azjatycka lub inna niż azjatycka) była czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu określenia wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Oczekuje się, że eliminacja nerkowa niezmienionego mosunetuzumabu, przeciwciała monoklonalnego IgG, będzie niewielka i nie będzie miała większego znaczenia. Populacyjna analiza PK mosunetuzumabu wykazała, że klirens kreatyniny (CrCl) nie wpływa na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Farmakokinetyka mosunetuzumabu u pacjentów z łagodnymi (CrCl 60 do 89 ml/min, n=178) lub umiarkowanymi (CrCl 30 do 59 ml/min, n=53) zaburzeniami czynności nerek była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 90 ml/min, n=200).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15 do 29 ml/min) są ograniczone (n=1), dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i (lub) dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specyficznych badań w celu określenia wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mosunetuzumabu. IgG są eliminowane głównie poprzez katabolizm wewnątrzkomórkowy i nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na klirens mosunetuzumabu. Analiza PK mosunetuzumabu w populacji wykazała, że zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Farmakokinetyka mosunetuzumabu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > GGN do 1,5 x GGN lub aktywność AspAT > GGN, n=53) była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (n=384).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liczba pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczona (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-3x GGN, jakakolwiek wartość aktywności AspAT, n=2) i nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki mosunetuzumabu w populacji dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność układowa Do najważniejszych nieklinicznych wyników badań toksyczności mosunetuzumabu, zidentyfikowanych w badaniach toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych, trwających do 26 tygodni, należały: przemijający CRS po podaniu dawki, ograniczony głównie do pierwszej dawki, nacieki komórek zapalnych naczyniowych/okołonaczyniowych, występujące głównie w OUN i rzadko w innych narządach, które prawdopodobnie były zjawiskiem wtórnym do procesu uwalniania cytokin i aktywacji komórek odpornościowych oraz zwiększona podatność na zakażenia po stosowaniu przewlekłym, spowodowana utrzymującym się ubytkiem komórek B. Wszystkie te wyniki uznano za działania farmakologiczne i odwracalne. We wszystkich badaniach wystąpił pojedynczy przypadek drgawek u jednego zwierzęcia przy ekspozycjach C max i AUC (uśrednionych w czasie 7 dni) odpowiednio 3,3- i 1,8-krotnie większych niż u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio w zalecanej dawce i schemacie w badaniu GO29781.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zaburzenia płodności Ocena męskich i żeńskich narządów rozrodczych została włączona do 26-tygodniowego badania toksyczności przewlekłej u dojrzałych płciowo małp cynomolgus, którym podawano lek w postaci infuzji dożylnej. Mosunetuzumab nie miał wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze przy narażeniu (AUC) podobnym do narażenia (AUC) u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę. Toksyczność reprodukcyjna Nie przeprowadzono badań toksyczności rozwojowej u zwierząt z zastosowaniem mosunetuzumabu. Biorąc pod uwagę niski stopień przenoszenia przeciwciał przez łożysko podczas pierwszego trymestru, mechanizm działania i dostępne dane dotyczące mosunetuzumabu oraz dane dotyczące klasy przeciwciał przeciw komórkom CD20, ryzyko teratogenności jest małe. Badania z zastosowaniem mosunetuzumabu u zwierząt niebędących w ciąży wykazały, że długotrwałe zmniejszenie liczby komórek B może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych, co może powodować utratę ciąży.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przemijający CRS związany z podawaniem produktu leczniczego Lunsumio może być również szkodliwy dla ciąży.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-metionina Kwas octowy (dostosowanie pH) Sacharoza Polisorbat 20 (E 432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne  Nie należy mieszać produktu leczniczego Lunsumio z innymi produktami leczniczymi ani podawać przy użyciu tej samej linii infuzyjnej.  Do rozcieńczania produktu leczniczego Lunsumio nie należy stosować rozpuszczalników innych niż roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), ponieważ ich zastosowanie nie zostało zbadane.  Nie zaobserwowano niezgodności pomiędzy produktem leczniczym Lunsumio a workami infuzyjnymi wykonanymi z takich materiałów mających kontakt z produktem jak polichlorek winylu (PVC) lub poliolefiny (PO), takie jak polietylen (PE) i polipropylen (PP).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dane farmaceutyczne
Ponadto nie zaobserwowano niezgodności z zestawami do infuzji lub elementami pomocniczymi do infuzji, które w części mającej kontakt z produktem wykonane zostały z takich materiałów, jak: PVC, PE, poliuretan (PUR), polibutadien (PBD), silikon, akrylonitrylo-butadienostyren (ABS), poliwęglan (PC), polieterouretan (PEU), kopolimer fluorowy etylen/propylen (FEP) lub politetrafluoroetylen (PTFE), ani z membraną filtra komory kroplowej wykonaną z poliamidu (PA).  Nie należy stosować zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Rozcieńczony roztwór Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C i 24 godzin w temperaturze 9°C-30°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dane farmaceutyczne
Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w miejscu użycia odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikowym, ciemnoszarym zdejmowalnym wieczkiem flip-off, zawierająca 1 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dane farmaceutyczne
30 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikowym, jasnoniebieskim zdejmowalnym wieczkiem flip-off, zawierająca 30 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Produkt leczniczy Lunsumio nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednokrotnego podania. Podczas obchodzenia się z tym produktem leczniczym należy przestrzegać zasad prawidłowej techniki aseptycznej. Nie wstrząsać. Instrukcje dotyczące rozcieńczania Przed podaniem produkt leczniczy Lunsumio musi być rozcieńczony w worku infuzyjnym z PVC lub poliolefin (PO), takich jak polietylen (PE) i polipropylen, zawierającym roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), przez fachowy personel medyczny z zastosowaniem techniki aseptycznej.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dane farmaceutyczne
Do przygotowania produktu leczniczego Lunsumio należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Niewykorzystaną część należy wyrzucić. Podczas podawania dożylnego należy korzystać z dedykowanej linii infuzyjnej. Do podawania produktu leczniczego Lunsumio nie należy stosować zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem. Do podawania produktu leczniczego Lunsumio można stosować zestawy z komorą kroplową z filtrem. Przygotowanie do infuzji 1. Pobrać i usunąć z worka infuzyjnego objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) równą objętości produktu leczniczego Lunsumio wymaganej do podania dawki dla pacjenta, zgodnie z poniższą Tabelą 7. 2. Za pomocą sterylnej strzykawki pobrać z fiolki wymaganą objętość produktu leczniczego Lunsumio i rozcieńczyć w worku infuzyjnym. Wyrzucić niewykorzystaną część leku, która pozostała w fiolce. Tabela 7 Rozcieńczenia produktu leczniczego Lunsumio

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dane farmaceutyczne

Dzień leczenia Dawka produktu leczniczego Lunsumio Objętość produktu leczniczego Lunsumio w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml(0,9%) lub 4,5 mg/ml(0,45 mg/ml) Rozmiar worka infuzyjnego
Cykl 1 Dzień 1. 1 mg 1 ml 50 ml lub 100 ml
Dzień 8. 2 mg 2 ml 50 ml lub 100 ml
Dzień 15. 60 mg 60 ml 100 ml lub 250 ml
Cykl 2 Dzień 1. 60 mg 60 ml 100 ml lub 250 ml
Cykl 3 i kolejne Dzień 1. 30 mg 30 ml 100 ml lub 250 ml

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg
Dane farmaceutyczne
3. Delikatnie wymieszać zawartość worka infuzyjnego wolno odwracając worek. Nie wstrząsać. 4. Obejrzeć worek infuzyjny, czy nie zawiera cząstek stałych i wyrzucić go, jeśli zawiera cząstki. 5. Przykleić na worek infuzyjny samoprzylepną etykietę dołączoną do ulotki. Informacje na temat warunków przechowywania worków infuzyjnych, patrz punkt 6.3. Usuwanie Należy ograniczyć do minimum uwalnianie leków do środowiska. Produktów leczniczych nie należy wyrzucać do kanalizacji oraz należy unikać ich wyrzucania do domowych pojemników na odpadki. Należy ściśle przestrzegać następujących punktów dotyczących stosowania i utylizacji strzykawek i innych ostrych narzędzi medycznych:  Igieł i strzykawek nie należy nigdy używać ponownie.  Wszystkie zużyte igły i strzykawki należy umieścić w pojemniku na ostre narzędzia (odpornym na przekłucie pojemniku jednorazowego użytku). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lunsumio 1 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Lunsumio 30 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lunsumio 1 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 1 mg mosunetuzumabu w 1 ml roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Lunsumio 30 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 30 mg mosunetuzumabu w 30 ml roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Mosunetuzumab jest humanizowanym, pełnej długości przeciwciałem monoklonalnym anty- CD20/CD3 podklasy IgG1, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego technologią rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny płyn o pH 5,8 i osmolalności w zakresie 240-356 mOsm/kg.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lunsumio w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma , FL), którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie układowe.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Lunsumio musi być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych, z odpowiednim wsparciem medycznym w celu opanowania ciężkich reakcji, takich jak zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS) i zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome , ICANS) (patrz poniżej i punkt 4.4). Dawkowanie Profilaktyka i premedykacja Produkt leczniczy Lunsumio należy podawać pacjentom właściwie nawodnionym. W Tabeli 1 przedstawiono szczegółowe informacje na temat zalecanej premedykacji w przypadku CRS i reakcji związanych z infuzją. Tabela 1 Premedykacja, którą należy zastosować u pacjentów przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio w infuzji

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie

Pacjenci wymagającypremedykacji Premedykacja Sposób podawania
Cykle 1 i 2: wszyscy pacjenciCykle 3 i kolejne: pacjenci, u których przy podaniu poprzednich dawek wystąpił CRS jakiegokolwiek stopnia Kortykosteroidy podawane dożylnie: 20 mg deksametazonu lub 80 mgmetyloprednizolonu Zakończyć podawanie na co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczego Lunsumio
Leki przeciwhistaminowe: 50-100 mg chlorowodorku difenhydraminy lub równoważna dawka doustna lub dożylna innegoleku przeciwhistaminowego Zakończyć podawanie na co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Lunsumio
Leki przeciwgorączkowe: 500-1000 mg paracetamolu

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Zalecane dawki produktu leczniczego Lunsumio dla każdego 21-dniowego cyklu przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Dawka produktu leczniczego Lunsumio dla pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem grudkowym

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie

Dzień leczenia Dawka produktu leczniczegoLunsumio Czas trwania infuzji
Cykl 1 Dzień 1. 1 mg W cyklu 1 infuzję produktu leczniczego Lunsumio należy podawać przez minimum 4 godziny.
Dzień 8. 2 mg
Dzień 15. 60 mg
Cykl 2 Dzień 1. 60 mg Jeśli infuzje były dobrze tolerowane podczas cyklu 1, kolejne infuzje produktu leczniczego Lunsumio mogą być podawanew ciągu 2 godzin.
Cykl 3 i kolejne Dzień 1. 30 mg

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Czas trwania leczenia Produkt leczniczy Lunsumio należy podawać przez 8 cykli, o ile u pacjenta nie wystąpią objawy niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub progresji choroby. Pacjenci, u których wystąpiła całkowita odpowiedź na leczenie, nie wymagają podania więcej niż 8 cykli. Pacjenci, u których wystąpiła częściowa odpowiedź na leczenie lub którzy jako odpowiedź na leczenie produktem leczniczym Lunsumio osiągnęli stabilny stan choroby po podaniu 8 cykli, powinni otrzymać dodatkowe 9 cykli leczenia (łącznie 17 cykli), o ile u pacjenta nie wystąpią objawy niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub progresji choroby. Opóźnienie lub pominięcie dawki Jeśli podanie którejkolwiek dawki w cyklu 1. zostanie opóźnione o czas dłuższy niż 7 dni, przed wznowieniem zaplanowanego schematu leczenia należy powtórzyć poprzednią tolerowaną dawkę. Jeśli pomiędzy cyklem 1. a cyklem 2.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
nastąpi przerwa w podawaniu leku, która skutkuje okresem bez leczenia trwającym ≥ 6 tygodni, należy podać produkt leczniczy Lunsumio w dawce 1 mg w dniu 1., w dawce 2 mg w dniu 8., a następnie wznowić zaplanowane dawkowanie w cyklu 2. od dawki 60 mg w dniu 15. Jeśli pomiędzy którymkolwiek cyklem począwszy od cyklu 3. nastąpi przerwa w podawaniu leku, która skutkuje okresem bez leczenia trwającym ≥ 6 tygodni, należy podać produkt leczniczy Lunsumio w dawce 1 mg w dniu 1., w dawce 2 mg w dniu 8., a następnie wznowić planowany schemat leczenia od dawki 30 mg w dniu 15. Modyfikacje dawki U pacjentów, u których wystąpiły reakcje stopnia 3. i 4. (np. ciężkie zakażenie, zaostrzenie objawów nowotworu, zespół rozpadu guza) należy tymczasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.4). Zespół uwalniania cytokin CRS należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Należy ocenić i leczyć inne przyczyny gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia, takie jak zakażenia lub posocznica. Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją (ang. infusion related reactions , IRR) mogą być nie do odróżnienia od objawów CRS. W przypadku podejrzenia CRS lub IRR należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 3. Tabela 3 Klasyfikacja CRS 1 i sposób postępowania

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie

Stopień CRS Sposób postępowania z CRS2 Następna planowa infuzjaproduktu leczniczego Lunsumio
Stopień 1Gorączka ≥ 38℃ Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:objawy.Jeśli CSR wystąpi po podaniu infuzji:Jeśli CRS trwa powyżej 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego:deksametazonu3 i (lub) tocilizumabu4,5. Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji.Należy rozważyć częstsze monitorowanie stanu pacjenta.
Stopień 2Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych i (lub) niedotlenienie wymagające podaniatlenu o niskim Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:objawy. Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji.Należy rozważyć odpowiednią maksymalizację premedykacji7.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
 Należy przerwać infuzję i leczyć  Po ustąpieniu objawów należy ponownie rozpocząć infuzję z tą samą szybkością.  Przerwać aktualnie podawaną infuzję, jeśli objawy powrócą po ponownym podaniu.  Należy leczyć objawy.  Należy rozważyć podanie  Należy przerwać infuzję i leczyć  Po ustąpieniu objawów należy ponownie rozpocząć infuzję z 50% szybkością.  Przerwać aktualnie podawaną infuzję, jeśli objawy powrócą po ponownym podaniu.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie

Stopień CRS Sposób postępowania z CRS2 Następna planowa infuzja produktu leczniczego Lunsumio
przepływie6 przez kaniulę nosową lub przedmuchiwanie Jeśli CSR wystąpi po podaniu infuzji:Jeśli po zastosowaniu leczenia objawowego nie obserwuje się poprawy klinicznej:deksametazonu3 i (lub) tocilizumabu4,5. Należy rozważyć infuzję kolejnej dawki z 50% szybkością, z częstszym monitorowaniem stanu pacjenta.
Stopień 3Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie wymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wazopresyną lub bez niej) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie8 przez kaniulę nosową, maskę tlenową, maskę tlenową z rezerwuarem lub maskę Venturiego Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:Jeśli CRS wystąpi po podaniu infuzji:Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:1000 mg/dobę dożylnie do czasu uzyskania poprawy klinicznej. Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji.Należy podać kolejną infuzję w warunkach szpitalnych.Należy rozważyć odpowiednią maksymalizację premedykacji7.Kolejną infuzję podać z50% szybkością.
Stopień 4Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie wymagające podania kilku leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyjątkiem wazopresyny) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu pod dodatnim ciśnieniem (np. CPAP, BiPAP, intubacji i wentylacjimechanicznej) Jeśli CRS wystąpi podczas lub po podaniu infuzji:Lunsumio.Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
 Należy leczyć objawy.  Należy rozważyć podanie  Należy przerwać aktualnie podawaną infuzję.  Należy leczyć objawy.  Podać deksametazon 3 i tocilizumab 4,5 .  Należy leczyć objawy.  Należy podać deksametazon 3 i tocilizumab 4,5 .  Należy podawać alternatywne leki immunosupresyjne 9 i metyloprednizolon w dawce  Należy trwale przerwać leczenie produktem leczniczym  Należy leczyć objawy.  Należy podać deksametazon 3 i tocilizumab 4,5 .  Należy podawać alternatywne leki immunosupresyjne 9 i metyloprednizolon w dawce 1000 mg/dobę dożylnie do czasu uzyskania poprawy klinicznej. 1. ASTCT = Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplant and Cellular Therapy ). Premedykacja może maskować gorączkę, dlatego jeśli objawy kliniczne odpowiadają CRS należy przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania 2. Jeśli CRS jest oporny na leczenie, należy rozważyć inne przyczyny, w tym limfohistiocytozę z erytrofagocytozą 3.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Deksametazon należy podawać dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin (lub w dawce równoważnej) do czasu wystąpienia poprawy klinicznej 4. W badaniu GO29781 tocilizumab był podawany dożylnie w dawce 8 mg/kg mc. (nieprzekraczającej 800 mg na infuzję) w sposób właściwy do leczenia objawów CRS 5. Jeśli po podaniu pierwszej dawki nie obserwuje się poprawy klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS, można podać dożylnie drugą dawkę 8 mg/kg mc. tocilizumabu w odstępie co najmniej 8 godzin (maksymalnie 2 dawki podczas jednego zdarzenia CRS). W trakcie każdego 6- tygodniowego okresu leczenia produktem leczniczym Lunsumio całkowita liczba dawek tocilizumabu nie powinna przekraczać 3 dawek 6. Tlen o niskim przepływie zdefiniowany jako podaż tlenu z szybkością < 6 l/minutę 7. Dodatkowe informacje – patrz Tabela 1 8. Tlen o wysokim przepływie zdefiniowany jako podaż tlenu z szybkością ≥ 6 l/minutę 9. Riegler L i wsp.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
(2019) Klasyfikacja i postępowanie w zespole neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) ICANS należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4). Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. W przypadku podejrzenia ICANS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 4. Tabela 4 Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie

Stopieńa Sposób postępowania
Stopień 1Wynik ICEb 7-9 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do spontanicznego obudzenia się Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.c,dZastosować leczenie wspomagające i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Rozważyć podanie deksametazonu w pojedycznej dawce 10 mg, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów.Rozważyć podanie przeciwdrgawkowego produktu leczniczego pozbawionego działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w celuprofilaktyki drgawek.
Stopień 2Wynik ICEb 3-6 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do obudzenia się po usłyszeniu głosu Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.c,dZastosować leczenie wspomagające i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie

Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego (np. lewetyracetamu) w celu profilaktyki drgawek.
Stopień 3Wynik ICEb 0-2 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do obudzenia się w odpowiedzi na bodziec dotykowy lub jakikolwiek napad drgawkowy, który szybko ustępuje, lub ogniskowy/miejscowy obrzęk widoczny w badaniach neuroobrazowych Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.d,eZastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię, i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego w celu profilaktyki drgawek do czasu ustapienia objawów ICANS. W razie potrzeby w celu leczenia napadów drgawkowych zastosować lek przeciwdrgawkowy.W przypadku nawracających objawów ICANS stopnia 3 należy rozważyć trwałe zakończenie leczenia produktem leczniczym Lunsumio.
Stopień 4Wynik ICEb wynosi 0 lub pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga silnych lub powtarzalnych bodźców dotykowych, lub występują przedłużone (>5 min.) napady drgawkowe zagrażające życiu, lub napady powtarzające się bez powrotu do stanu wyjściowego, lub głębokie ogniskowe osłabienie motoryczne, lub rozlany obrzęk mózgu w badaniach neuroobrazowych Trwale zakończyć leczenie produktemleczniczym Lunsumio.Zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię, i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.Alternatywnie rozważyć podanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę podawanej dożylnie przez 3 dni, do czasu zmniejszenia objawów, następnie postępować jak opisano powyżej.Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego w celu profilaktyki drgawek do czasu ustapienia objawów ICANS. W razie potrzeby w celu leczenia napadów drgawkowych zastosować lekprzeciwdrgawkowy.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
a Kryteria klasyfikacji zgodne z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ASTCT) b Jeśli pacjent jest wybudzony i jest w stanie wykonać ocenę encefalopatii immunologicznych komórek efektorowych (ang. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy , ICE), należy wziąć pod uwagę: orientację (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazewnictwo (potrafi nazwać 3 przedmioty, np. wskazać na zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń: (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); umiejętność pisania (umiejętność pisania prostego zdania = 1 punkt) oraz uwagę (liczy wstecz od 100 co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (stopień 4 ICANS) = 0 punktów. c Przed podjęciem decyzji o wstrzymaniu podawania produktu leczniczego Lunsumio należy rozważyć rodzaj toksyczności neurologicznej.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
d W celu uzyskania zaleceń na temat wznawiania podawania produktu leczniczego Lunsumio po opóźnieniu przyjęcia lub pominięciu dawki patrz punkt Opóźnienie lub pominięcie dawki. e Przed wznowieniem podawania produktu leczniczego Lunsumio należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie farmakokinetyki nie uważa się, że dostosowanie dawki jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie farmakokinetyki nie uważa się, że dostosowanie dawki jest konieczne (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lunsumio u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Lunsumio jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Produkt leczniczy Lunsumio musi być rozcieńczony przy zachowaniu zasad aseptyki, pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Powinien być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną. Nie używać zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem do podawania produktu leczniczego Lunsumio. Do podania produktu leczniczego Lunsumio mogą być używane zestawy infuzyjne z komorą kroplową z filtrem. Pierwszy cykl leczenia produktem leczniczym Lunsumio należy podawać przez co najmniej 4 godziny w infuzji dożylnej. Jeśli infuzje były dobrze tolerowane w cyklu 1, kolejne cykle mogą być podane jako 2-godzinna infuzja. Produktu leczniczego Lunsumio nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub bolusie.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zespół uwalniania cytokin (CRS) U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio wystąpił CRS, w tym reakcje zagrażające życiu (patrz punkt 4.8). Objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały gorączkę, dreszcze, niedociśnienie, tachykardię, niedotlenienie i ból głowy. Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów CRS. Zdarzenia CRS występowały głównie podczas cyklu 1. i były związane głównie z podaniem dawki w dniu 1 i dniu 15. U pacjentów należy zastosować premedykację w postaci kortykosteroidów, leków przeciwgorączkowych i przeciwhistaminowych co najmniej w trakcie trwania cyklu 2. Przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast zwrócił się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS w dowolnym momencie. Zgodnie ze wskazaniami, lekarze prowadzący powinni wdrożyć leczenie podtrzymujące, tocilizumab i (lub) kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio zgłaszano występowanie limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis , HLH), w tym przypadki zakończone zgonem. HLH jest zagrażającym życiu zespołem charakteryzującym się gorączką, powiększeniem wątroby i niedoborami krwinek. Jeśli objawy CRS są nietypowe lub długotrwałe, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów klinicznych HLH (patrz punkt 4.2). W przypadku podejrzenia HLH należy przerwać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i rozpocząć leczenie HLH.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zakażenia U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio wystąpiły ciężkie zakażenia, takie jak zapalenie płuc, obecność bakterii we krwi, posocznica lub wstrząs septyczny, spośród których część stanowiły zdarzenia zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Po podaniu infuzji produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów obserwowano występowanie gorączki neutropenicznej. Nie należy podawać produktu leczniczego Lunsumio w czasie trwania aktywnego zakażenia. Należy zachować ostrożność rozważając podanie produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia (np. przewlekłe, aktywne zakażenia wirusem Epsteina-Barr), z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażeń lub u których w przeszłości w znacznym stopniu zastosowano leczenie immunosupresyjne.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Profilaktycznie należy podać pacjentom produkty lecznicze przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i (lub) przeciwgrzybicze, w zależności od potrzeb. Przed podaniem i po podaniu produktu leczniczego Lunsumio należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów zakażenia i odpowiednio leczyć. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy ocenić pacjentów pod kątem objawów zakażenia i zastosować antybiotyki, płyny oraz inne leczenie podtrzymujące zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio wystąpiły przypadki ICANS, w tym ciężkie i zagrażajace życiu reakcje. Początek objawów ICANS może występować jednocześnie z CRS, po ustąpieniu objawów CRS lub pomimo braku objawów CRS. Objawy ICANS zgłaszane w badaniach klinicznych obejmowały stan splątania, letarg, encefalopatię, obniżony poziom świadomości i zaburzenia pamięci.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Większość przypadków wystąpiło w trakcie cyklu 1. Po podaniu produktu leczniczego Lunsumio należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych ICANS. Należy poinformować pacjentów, aby w razie wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych w dowolnym momencie, zgłosili się po pilną pomoc medyczną (patrz poniżej Karta pacjenta). Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności w czasie prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania ciężkich bądź potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w razie wystąpienia objawów) (patrz punkt 4.7). W przypadku wystąpienia pierwszych objawów podmiotowych i przedmiotowych ICANS, należy postępować zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 4. Leczenie produktem leczniczym Lunsumio należy wstrzymać lub trwale zakończyć, zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare ) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio zgłaszano występowanie zaostrzenia objawów nowotworu (reakcji typu tumour flare ) (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały pojawienie się nowych lub pogorszenie istniejących wysięków opłucnowych, ból w określonym miejscu oraz obrzęk w miejscach występowania zmian chłoniakowych i zapalenie guza. Na podstawie mechanizmu działania produktu leczniczego Lunsumio, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc występowania nowotworu po podaniu produktu leczniczego Lunsumio. Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio należy monitorować i oceniać zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio zgłaszano występowanie TLS (patrz punkt 4.8). Przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jeśli właściwe, profilaktycznie należy stosować leczenie przeciw hiperurykemii (np. allopurynol, rasburykazę). Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów TLS, szczególnie pacjentów z dużą masą guza lub guzami o szybkiej proliferacji oraz pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Należy monitorować u pacjentów parametry chemiczne krwi i w przypadku wystąpienia nieprawidłowości należy podjąć natychmiastowe działania. Immunizacja Podczas leczenia produktem leczniczym Lunsumio nie należy podawać żywych i (lub) żywych atenuowanych szczepionek.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy w ostatnim czasie przyjęli żywe szczepionki. Karta pacjenta Lekarz przepisujący lek musi omówić z pacjentem ryzyko związane z terapią produktem leczniczym Lunsumio. Należy przekazać pacjentowi kartę pacjenta i poinstruować, aby nosił ją zawsze przy sobie. Karta pacjenta zawiera opis często występujących objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS oraz ICANS, w tym instrukcje kiedy pacjent powinien zwrócić się po pomoc medyczną.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć przemijającego, istotnego klinicznie wpływu na substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfarynę, worykonazol, cyklosporynę itp.), ponieważ rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Lunsumio powoduje przemijające zwiększenie stężenia cytokin, co może powodować hamowanie enzymów CYP450. Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Lunsumio u pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym należy rozważyć monitorowanie leczenia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanego produktu leczniczego.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas stosowania produktu leczniczego Lunsumio oraz przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej infuzji produktu leczniczego Lunsumio. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Lunsumio u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lunsumio w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo czy mosunetuzumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Lunsumio. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące płodności u ludzi.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W 26-tygodniowych badaniach toksyczności z udziałem małp cynomolgus nie zaobserwowano żadnych zaburzeń w męskich lub żeńskich narządach rozrodczych przy narażeniu (AUC) podobnym do narażenia (AUC) u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Lunsumio wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio występuje ryzyko obniżenia poziomu świadomości (patrz punkt 4.4). Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w razie wystąpienia objawów ICANS).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane opisane w tym punkcie zidentyfikowano na podstawie wyników kluczowego badania klinicznego GO29781 u pacjentów leczonych zalecaną dawką (n=218). U pacjentów występował chłoniak grudkowy (41,3%), chłoniak rozlany z dużych komórek B/przekształcony chłoniak grudkowy (40,4%), chłoniak z komórek płaszcza (11,5%), transformacja Richtera (6,4%) oraz inne zmiany histologiczne (0,5%). Mediana liczby otrzymanych cykli produktu leczniczego Lunsumio wynosiła 8 (zakres 1-17), 37% pacjentów otrzymało 8 cykli, 15% otrzymało więcej niż 8 cykli do 17 cykli. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były zespół uwalniania cytokin, neutropenia, gorączka, hipofosfatemia i ból głowy. Najczęściej obserwowanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) były zespół uwalniania cytokim (CRS) (21% zgodnie z klasyfikacją ASTCT), gorączka (5%) oraz zapalenie płuc (3%).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Dziewięciu spośród 218 pacjentów (4,1%) przerwało leczenie produktem leczniczym Lunsumio z powodu zdarzeń niepożądanych. Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia przez więcej niż jednego pacjenta był CRS (2 pacjentów [0,9%]). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 5 Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Częstośćwystępowania Wszystkie stopnie Stopnie 3-4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych Często Często
Zakażenie dróg moczowych Często Często
Zapalenie płuc Często Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Zaostrzenie objawów nowotworu Często Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia1 Bardzo często Bardzo często
Niedokrwistość Bardzo często Często
Trombocytopenia2 Bardzo często Często
Gorączka neutropeniczna Często Często
Limfohistiocytoza hemofagocytarna5 Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół uwalniania cytokin3 Bardzo często Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często
Hipokaliemia Bardzo często Często
Hipomagnezemia Bardzo często Bardzo rzadko

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

Zespół rozpadu guza Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy Bardzo często Niezbyt często
Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układuodpornościowego4,5 Często Bardzo rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka Bardzo często Bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Bardzo często Niezbyt często
Świąd Bardzo często Bardzo rzadko
Suchość skóry Bardzo często Bardzo rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka Bardzo często Często
Dreszcze Bardzo często Niezbyt często
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej Bardzo często Często
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginowej Często Często

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
1 Neutropenia, w tym neutropenia i zmniejszenie liczby neutrofili 2. Trombocytopenia, w tym trombocytopenia i zmniejszenie liczby płytek krwi 3. Według Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych 4. Zgodnie z pojęciem medycznym ICANS przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych, z uwzględnieniem stanu splątania, ICANS, letargu, encefalopatii, obniżonego poziomu świadomości i zaburzeń pamięci 5. Częstość obliczona na podstawie dodatkowych badań klinicznych Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin (CRS) CRS (zgodnie z klasyfikacją ASTCT) jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 39% (86/218) pacjentów, przy czym stopnia 2. wystąpił u 14% pacjentów, stopnia 3. u 2,3% pacjentów i stopnia 4. u 0,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio. U jednego pacjenta ze zdarzeniem 4. stopnia występował chłoniak grudkowy w fazie białaczkowej i u pacjenta tego jednocześnie wystąpił zespół rozpadu guza.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 15% pacjentów po podaniu dawki w dniu 1. cyklu 1.; u 5% pacjentów po podaniu dawki w dniu 8. cyklu 1.; u 33% pacjentów po podaniu dawki w dniu 15. cyklu 1., u 5% pacjentów po podaniu dawki w cyklu 2. oraz u 1% pacjentów po podaniu dawki w cyklu 3. i kolejnych. Mediana czasu do wystąpienia objawów CRS od rozpoczęcia podawania leku w dniu 1. cyklu 1. wynosiła 5 godzin (zakres: 1-73 godziny), w dniu 8. cyklu 1. wynosiła 28 godzin (zakres: 5- 81 godzin), w dniu 15. cyklu 1. wynosiła 25 godzin (zakres: 0,1-391 godzin), a w dniu 1. cyklu 2. wynosiła 46 godzin (zakres: 12-82 godziny). Objawy CRS ustąpiły u wszystkich pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wynosiła 3 dni (zakres: 1-29 dni). U 86 pacjentów, u których wystąpił CRS, najczęściej występującymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi CRS były gorączka (98%), dreszcze (36%), niedociśnienie (35%), tachykardia (24%), niedotlenienie (22%) oraz ból głowy (16%).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
W celu opanowania objawów CRS tocilizumab i (lub) kortykosteroidy zastosowano u 16% pacjentów: 6% otrzymało sam tocilizumab, 6% otrzymało same kortykosteroidy, a 4% otrzymało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy. Spośród 10% pacjentów, którzy otrzymali tocilizumab (z lub bez kortykosteroidów), 86% otrzymało tylko jedną dawkę tocilizumabu, a w przypadku jednego zdarzenia CRS nie podano więcej niż dwóch dawek tocilizumabu. Spośród pacjentów, u których wystąpił CRS stopnia 2., 48% było leczonych objawowo bez kortykosteroidów lub tocilizumabu, 18% otrzymało sam tocilizumab, 21% otrzymało same kortykosteroidy, a 12% otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i tocilizumab. Pacjenci, u których wystąpił CRS stopnia 3. lub stopnia 4. otrzymali tocilizumab, kortykosteroidy, leki wywołujące skurcz naczyń krwionośnych i (lub) suplementację tlenem.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
U trzech procent pacjentów po podaniu produktu leczniczego Lunsumio wystąpiło niedociśnienie i (lub) niedotlenienie bez gorączki; 2% pacjentów przy braku gorączki otrzymało tocilizumab i (lub) kortykosteroidy. 21% pacjentów było hospitalizowanych z powodu CRS, mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 5 dni (zakres: 0-30 dni). Neutropenia Neutropenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiła u 28% pacjentów, w tym u 24% wystąpiły zdarzenia stopnia 3.-4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów neutropenii lub zmniejszenia liczby neutrofili wynosiła 48 dni (zakres: 1-280 dni), z medianą czasu trwania wynoszącą 8 dni (zakres: 1- 314 dni). Spośród 60 pacjentów, u których wystąpiła neutropenia lub zmniejszenie liczby neutrofili, 68% otrzymało leczenie czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor , G-CSF). Ciężkie zakażenia Ciężkie zakażenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 17% pacjentów.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
U 1,8% pacjentów wystąpiły ciężkie zakażenia jednocześnie z neutropenią stopnia 3.-4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia wynosiła 50 dni (zakres: 1-561 dni) z medianą czasu trwania wynoszącą 12 dni (zakres: 2-174 dni). Zdarzenia stopnia 5., w tym zapalenia płuc i posocznica, wystąpiły u 0,9% pacjentów. Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) wystąpił u 2,1% (20/949) pacjentów, u 19 pacjentów wystąpiły objawy stopnia 1-2, a u 1 pacjenta wystąpiło zdarzenie stopnia 3. Większość przypadków wystąpiła w czasie pierwszego cyklu leczenia. Większość przypadków ustąpiła. Mediana czasu do wystąpienia objawów od pierwszej dawki wyniosła 17 dni (zakres: 1-48 dni). Mediana czasu trwania wyniosła 3 dni (zakres: 1-20 dni). Zaostrzenie objawów nowotworu (ang.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
tumour flare) Zaostrzenie objawów nowotworu (w tym wysięki opłucnowe i zapalenie guza) wystąpiły u 4% pacjentów, w tym u 1,8% zdarzenia stopnia 2. i u 2,3% zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 13 dni (zakres: 5-84 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 10 dni (zakres: 1-77 dni). Zespół rozpadu guza (TLS) TLS wystąpił u 0,9% pacjentów, jednocześnie z CRS. U jednego pacjenta z chłoniakem grudkowym w fazie białaczkowej wystąpił TLS stopnia 4. Początek objawów TLS występował w dniach 2. i 24., natomiast objawy ustępowały odpowiednio w ciągu 4 i 6 dni. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenia objawowe.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; pozostałe leki przeciwnowotworowe; przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX25 Mechanizm działania Mosunetuzumab jest bispecyficznym angażującym komórki T przeciwciałem anty-CD20/CD3 skierowanym przeciwko komórkom B wykazującym ekspresję CD20. Jest agonistą warunkowym; ukierunkowaną śmierć komórek B obserwuje się tylko przy jednoczesnym wiązaniu się z komórkami CD20 na komórkach B i CD3 na komórkach T. Zaangażowanie obu ramion mosunetuzumabu skutkuje utworzeniem synapsy immunologicznej pomiędzy docelową komórką B i cytotoksyczną komórką T, prowadząc do aktywacji komórek T. Następujące po tym ukierunkowane uwalnianie perforyny i granzymów z aktywowanych komórek T przez synapsę immunologiczną indukuje lizę komórek B, prowadząc do śmierci komórki.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt leczniczy Lunsumio powoduje zmniejszenie liczby komórek B (określone jako liczbę komórek B CD9 < 0,07 x 10 9 /l) i hipogammaglobulinemię (określoną jako poziom IgG < 500 mg/dl). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy lub oporny chłoniak nieziarniczy z komórek B W celu oceny zastosowania produktu leczniczego Lunsumio w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B, dla których nie było dostępne leczenie poprawiające przeżycie, przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne (GO29781) z udziałem wielu grup pacjentów. W grupie pacjentów z chłoniakiem grudkowym (FL) (n=90), pacjenci z nawrotowym lub opornym FL (stopień 1-3A) uprzednio zostali poddani co najmniej dwóm terapiom systemowym, w tym otrzymywali przeciwciało monoklonalne anty-CD20 i leki alkilujące.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z FL stopnia 3b i pacjenci z przekształconym FL na początku badania; pacjenci z przekształconym FL w wywiadzie, ale z FL stopnia 1-3A na początku badania, zostali włączeni do grupy FL. Z badania wykluczono pacjentów ze stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ocenionym ≥ 2, istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np. chorobą serca klasy III lub IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association ], zawałem mięśnia sercowego przebytym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilnymi zaburzeniami rytmu serca lub niestabilną dławicą piersiową), istotną aktywną chorobą płuc, zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] < 60 ml/min z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi), aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia immunosupresyjnego, aktywnymi zakażeniami (tj.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
przewlekłym aktywnym zakażeniem wirusem Epsteina-Barr, ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zakażeniem HIV), postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią, występującym obecnie lub w przeszłości chłoniakiem OUN lub chorobą OUN, zespołem aktywacji makrofagów lub limfohistiocytozą z erytrofagocytozą w wywiadzie, po przebytym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub wcześniejszym przeszepieniu narządu. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Lunsumio dożylnie w 21-dniowych cyklach zgodnie z następującym schematem:  Cykl 1 Dzień 1. – 1 mg  Cykl 1 Dzień 8. – 2 mg  Cykl 1 Dzień 15. – 60 mg  Cykl 2 Dzień 1. – 60 mg  Cykl 3 i kolejne Dzień 1. – 30 mg Mediana liczby cykli wynosiła 8, 59% pacjentów otrzymało 8 cykli, natomiast 18% pacjentów otrzymało więcej niż 8 cykli do 17 cykli. Mediana wieku pacjentów wynosiła 60 lat (zakres: 29 do 90 lat), z czego 31% było w wieku > 65 lat i 7,8% było w wieku ≥ 75 lat.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Sześćdziesiąt jeden procent (61%) stanowili mężczyźni, 82% było przedstawicielami rasy białej, 9% stanowili przedstawiciele rasy żółtej, 4% to przedstawiciele rasy czarnej, u 100% pacjentów stan sprawności oceniany według ECOG wynosił 0 lub 1 i u 34% pacjentów występował masywny guz (co najmniej jedna zmiana wielkości > 6 cm). Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres: 2-10), z czego 38% otrzymało 2 wcześniejsze terapie, 31% otrzymało 3 wcześniejsze terapie i 31% otrzymało więcej niż 3 wcześniejsze terapie. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej przeciwciała anty-CD20 i leki alkilujące, 21% otrzymało autologiczny przeszczep komórek macierzystych, 19% otrzymało inhibitory PI3K, 9% zostało wcześniej poddanych terapii rytuksymabem i lenalidomidem, natomiast 3% było poddanych terapii CAR-T.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Siedemdziesiąt dziewięć procent pacjentów było opornych na wcześniejszą terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20, a 53% było opornych zarówno na terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20, jak i leki alkilujące. Sześćdziesiąt dziewięć procent pacjentów było opornych na ostatnią wcześniejszą terapię, u 52% wystąpiła progresja choroby w ciągu 24 miesięcy od pierwszej terapii układowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była odpowiedź całkowita (ang. complete response , CR) oceniana przez niezależną jednostkę oceniającą (ang. independent review facility , IRF), zgodnie ze standardowymi kryteriami dla chłoniaków nieziarniczych (Cheson 2007). Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 6. Tabela 6 Podsumowanie skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym FL

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności Lunsumio N=90
Mediana czasu obserwacji wynosząca 18,3 miesiąca (zakres 2-27 miesięcy)
Odpowiedź całkowita (CR) n (%), 54 (60,0)
(95% CI) (49,1; 70,2)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), n (%) 72 (80,0)
(95% CI) (70,3; 87,7)
Odpowiedź częściowa (PR), n (%) 18 (20,0)
(95% CI) (12,3; 29,8)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)1
Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%) 29 (40,3)
Mediana, miesiące (95% CI) 22,8 (9,7; NR)
Odsetek pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów K-M
12 miesięcy 61,8
(95% CI) (50,0; 73,7)
18 miesięcy 56,9
(95%) (44,1; 69,6)
Czas trwania odpowiedzi całkowitej (DORC)2
Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%) 16 (29,6)
Mediana, miesiące (95% CI) NR (14,6; NR)
Odsetek pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów K-M
12 miesięcy 71,4
(95% CI) (57,9; 84,9)
18 miesięcy 63,7
(95% CI) (48,0; 79,4)

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI=przedział ufności (ang. confidence interval ); K-M=Kaplan-Meier; NR=nie osiągnięty Data odcięcia danych klinicznych: 27 sierpnia 2021 Testowanie hipotezy przeprowadzono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego jakim był wskaźnik CR oceniany przez IRF. 1. DOR zdefiniowany jako czas od początku wystąpienia udokumentowanej PR lub CR do wystąpienia zdarzenia u pacjenta (udokumentowanej progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń wystąpi jako pierwsze). 2. DORC zdefiniowany jako czas od początku wystąpienia udokumentowanej CR do wystąpienia zdarzenia (udokumentowanej progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń wystąpi jako pierwsze). Mediana okresu obserwacji dla DOR wynosiła 14,9 miesiąca.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowe wyniki eksploracyjne dotyczące skuteczności obejmowały medianę czasu do pierwszej odpowiedzi (1,4 miesiąca, zakres: 1,1-8,9) i medianę czasu do pierwszej odpowiedzi całkowitej (3,0 miesiące, zakres: 1,1- 18,9). Immunogenność Immunogenność mosunetuzumabu była oceniana za pomocą testu immunoenzymoabsorpcyjnego (ang. enzyme-linked immunosorbent assay , ELISA). U 418 pacjentów badanych w kierunku przeciwciał przeciw lekowi (ADA), u których przeprowadzono badanie GO27981 i którzy otrzymywali leczenie dożylne produktem leczniczym Lunsumio jako pojedynczym lekiem, nie stwierdzono dodatnich wyników testów na obecność przeciwciał przeciwko mosunetuzumabowi. Na podstawie dostępnych informacji nie można ocenić znaczenia klinicznego przeciwciał przeciwko mosunetuzumabowi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lunsumio we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Zgodnie z farmakokinetyką (PK) w badanym zakresie dawek od 0,05 do 60 mg narażenie na mosunetuzumab zwiększało się w przybliżeniu w sposób proporcjonalny do dawki. Farmakokinetykę populacyjną po dożylnym podaniu produktu leczniczego Lunsumio opisano za pomocą dwukompartmentowego modelu farmakokinetycznego z klirensem zależnym od czasu, który określono jako parametr, którego wartość maleje do stanu równowagi w stanie stacjonarnym (CL ss ) od wartości wyjściowej (CL base ) na początku leczenia zgodnie z przejściowym okresem półtrwania wynoszącym 16,3 dnia. Zaobserwowano umiarkowaną do dużej zmienność farmakokinetyczną dla mosunetuzumabu, którą charakteryzowała zmienność międzyosobnicza (ang. inter-individual variability , IIV) wynosząca od 18% do 86% współczynnika zmienności (ang.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
coefficient of variation , CV) dla parametrów farmakokinetycznych mosunetuzumabu: IIV oszacowano dla CL base (63% CV), objętości dystrybucji kompartmentu centralnego (31% CV), objętości dystrybucji kompartmentu obwodowego (25% CV), CL ss (18% CV) i przejściowego okresu półtrwania (86% CV). Po pierwszych dwóch cyklach (tj. 42 dniach) podawania produktu leczniczego Lunsumio, stężenie w surowicy osiągnęło C max pod koniec dawkowania produktu leczniczego Lunsumio w infuzji dożylnej w dniu 1. cyklu 2. ze średnim stężeniem maksymalnym wynoszącym 17,9  g/ml i %CV wynoszącym 49,6%. Całkowite średnie AUC narażenie na mosunetuzumab w czasie dwóch cykli (42 dni) wynosiło 126 dzień •  g/ml, a %CV wynosił 44,4%. Wchłanianie Produkt leczniczy Lunsumio jest podawany dożylnie. Dystrybucja Po dożylnej infuzji produktu leczniczego Lunsumio centralna objętość dystrybucji mosunetuzumabu oszacowana dla populacji wynosi 5,49 l.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań nad stopniem wiązania z białkami, ponieważ mosunetuzumab jest przeciwciałem. Metabolizm Szlak metaboliczny mosunetuzumabu nie został bezpośrednio zbadany. Podobnie jak w przypadku innych leków o strukturze białkowej oczekuje się, że mosunetuzumab na drodze katabolizmu będzie podlegał rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów. Eliminacja Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji, szacowany średni CL ss i klirens na początku leczenia (CL base ) wynosiły odpowiednio 1,08 l/dobę i 0,584 l/dobę. Szacowany końcowy okres półtrwania wynosił 16,1 dnia w stanie stacjonarnym na podstawie szacowanego modelu farmakokinetyki populacji. Wyniki uzyskane w badaniu GO29781 wskazują, że stężenie mosunetuzumabu w surowicy osiąga wartość C max pod koniec infuzji dożylnej i zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę mosunetuzumabu na podstawie analizy farmakokinetyki populacji z udziałem pacjentów w wieku 19-96 lat (n=439). Nie zaobserwowano istotnej klinicznie różnicy w farmakokinetyce mosunetuzumabu u pacjentów w tej grupie wiekowej. Masa ciała Podobnie jak w przypadku innych leków o strukturze białkowej, masa ciała była pozytywnie skorelowana z szacowanym klirensem i objętością dystrybucji mosunetuzumabu. Jednakże, na podstawie analizy zależności między narażeniem a odpowiedzią oraz marginesów narażenia klinicznego, biorąc pod uwagę narażenie u pacjentów o masie ciała zarówno „małej” (< 50 kg) oraz „dużej” (≥ 112 kg), nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na masę ciała pacjenta. Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, klirens mosunetuzumabu w stanie stacjonarnym jest nieznacznie mniejszy u kobiet (~13%) w porównaniu z mężczyznami.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie analizy zależności między narażeniem a odpowiedzią nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci. Rasa Nie stwierdzono, aby rasa (azjatycka lub inna niż azjatycka) była czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu określenia wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Oczekuje się, że eliminacja nerkowa niezmienionego mosunetuzumabu, przeciwciała monoklonalnego IgG, będzie niewielka i nie będzie miała większego znaczenia. Populacyjna analiza PK mosunetuzumabu wykazała, że klirens kreatyniny (CrCl) nie wpływa na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Farmakokinetyka mosunetuzumabu u pacjentów z łagodnymi (CrCl 60 do 89 ml/min, n=178) lub umiarkowanymi (CrCl 30 do 59 ml/min, n=53) zaburzeniami czynności nerek była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 90 ml/min, n=200).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15 do 29 ml/min) są ograniczone (n=1), dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i (lub) dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specyficznych badań w celu określenia wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mosunetuzumabu. IgG są eliminowane głównie poprzez katabolizm wewnątrzkomórkowy i nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na klirens mosunetuzumabu. Analiza PK mosunetuzumabu w populacji wykazała, że zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Farmakokinetyka mosunetuzumabu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > GGN do 1,5 x GGN lub aktywność AspAT > GGN, n=53) była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (n=384).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liczba pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczona (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-3x GGN, jakakolwiek wartość aktywności AspAT, n=2) i nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki mosunetuzumabu w populacji dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność układowa Do najważniejszych nieklinicznych wyników badań toksyczności mosunetuzumabu, zidentyfikowanych w badaniach toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych, trwających do 26 tygodni, należały: przemijający CRS po podaniu dawki, ograniczony głównie do pierwszej dawki, nacieki komórek zapalnych naczyniowych/okołonaczyniowych, występujące głównie w OUN i rzadko w innych narządach, które prawdopodobnie były zjawiskiem wtórnym do procesu uwalniania cytokin i aktywacji komórek odpornościowych oraz zwiększona podatność na zakażenia po stosowaniu przewlekłym, spowodowana utrzymującym się ubytkiem komórek B. Wszystkie te wyniki uznano za działania farmakologiczne i odwracalne. We wszystkich badaniach wystąpił pojedynczy przypadek drgawek u jednego zwierzęcia przy ekspozycjach C max i AUC (uśrednionych w czasie 7 dni) odpowiednio 3,3- i 1,8-krotnie większych niż u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio w zalecanej dawce i schemacie w badaniu GO29781.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zaburzenia płodności Ocena męskich i żeńskich narządów rozrodczych została włączona do 26-tygodniowego badania toksyczności przewlekłej u dojrzałych płciowo małp cynomolgus, którym podawano lek w postaci infuzji dożylnej. Mosunetuzumab nie miał wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze przy narażeniu (AUC) podobnym do narażenia (AUC) u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę. Toksyczność reprodukcyjna Nie przeprowadzono badań toksyczności rozwojowej u zwierząt z zastosowaniem mosunetuzumabu. Biorąc pod uwagę niski stopień przenoszenia przeciwciał przez łożysko podczas pierwszego trymestru, mechanizm działania i dostępne dane dotyczące mosunetuzumabu oraz dane dotyczące klasy przeciwciał przeciw komórkom CD20, ryzyko teratogenności jest małe. Badania z zastosowaniem mosunetuzumabu u zwierząt niebędących w ciąży wykazały, że długotrwałe zmniejszenie liczby komórek B może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych, co może powodować utratę ciąży.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przemijający CRS związany z podawaniem produktu leczniczego Lunsumio może być również szkodliwy dla ciąży.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-metionina Kwas octowy (dostosowanie pH) Sacharoza Polisorbat 20 (E 432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne  Nie należy mieszać produktu leczniczego Lunsumio z innymi produktami leczniczymi ani podawać przy użyciu tej samej linii infuzyjnej.  Do rozcieńczania produktu leczniczego Lunsumio nie należy stosować rozpuszczalników innych niż roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), ponieważ ich zastosowanie nie zostało zbadane.  Nie zaobserwowano niezgodności pomiędzy produktem leczniczym Lunsumio a workami infuzyjnymi wykonanymi z takich materiałów mających kontakt z produktem jak polichlorek winylu (PVC) lub poliolefiny (PO), takie jak polietylen (PE) i polipropylen (PP).
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Ponadto nie zaobserwowano niezgodności z zestawami do infuzji lub elementami pomocniczymi do infuzji, które w części mającej kontakt z produktem wykonane zostały z takich materiałów, jak: PVC, PE, poliuretan (PUR), polibutadien (PBD), silikon, akrylonitrylo-butadienostyren (ABS), poliwęglan (PC), polieterouretan (PEU), kopolimer fluorowy etylen/propylen (FEP) lub politetrafluoroetylen (PTFE), ani z membraną filtra komory kroplowej wykonaną z poliamidu (PA).  Nie należy stosować zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Rozcieńczony roztwór Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C i 24 godzin w temperaturze 9°C-30°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w miejscu użycia odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikowym, ciemnoszarym zdejmowalnym wieczkiem flip-off, zawierająca 1 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
30 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikowym, jasnoniebieskim zdejmowalnym wieczkiem flip-off, zawierająca 30 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Produkt leczniczy Lunsumio nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednokrotnego podania. Podczas obchodzenia się z tym produktem leczniczym należy przestrzegać zasad prawidłowej techniki aseptycznej. Nie wstrząsać. Instrukcje dotyczące rozcieńczania Przed podaniem produkt leczniczy Lunsumio musi być rozcieńczony w worku infuzyjnym z PVC lub poliolefin (PO), takich jak polietylen (PE) i polipropylen, zawierającym roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), przez fachowy personel medyczny z zastosowaniem techniki aseptycznej.
CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Do przygotowania produktu leczniczego Lunsumio należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Niewykorzystaną część należy wyrzucić. Podczas podawania dożylnego należy korzystać z dedykowanej linii infuzyjnej. Do podawania produktu leczniczego Lunsumio nie należy stosować zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem. Do podawania produktu leczniczego Lunsumio można stosować zestawy z komorą kroplową z filtrem. Przygotowanie do infuzji 1. Pobrać i usunąć z worka infuzyjnego objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) równą objętości produktu leczniczego Lunsumio wymaganej do podania dawki dla pacjenta, zgodnie z poniższą Tabelą 7. 2. Za pomocą sterylnej strzykawki pobrać z fiolki wymaganą objętość produktu leczniczego Lunsumio i rozcieńczyć w worku infuzyjnym. Wyrzucić niewykorzystaną część leku, która pozostała w fiolce. Tabela 7 Rozcieńczenia produktu leczniczego Lunsumio

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne

Dzień leczenia Dawka produktu leczniczego Lunsumio Objętość produktu leczniczego Lunsumio w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml(0,9%) lub 4,5 mg/ml(0,45 mg/ml) Rozmiar worka infuzyjnego
Cykl 1 Dzień 1. 1 mg 1 ml 50 ml lub 100 ml
Dzień 8. 2 mg 2 ml 50 ml lub 100 ml
Dzień 15. 60 mg 60 ml 100 ml lub 250 ml
Cykl 2 Dzień 1. 60 mg 60 ml 100 ml lub 250 ml
Cykl 3 i kolejne Dzień 1. 30 mg 30 ml 100 ml lub 250 ml

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
3. Delikatnie wymieszać zawartość worka infuzyjnego wolno odwracając worek. Nie wstrząsać. 4. Obejrzeć worek infuzyjny, czy nie zawiera cząstek stałych i wyrzucić go, jeśli zawiera cząstki. 5. Przykleić na worek infuzyjny samoprzylepną etykietę dołączoną do ulotki. Informacje na temat warunków przechowywania worków infuzyjnych, patrz punkt 6.3. Usuwanie Należy ograniczyć do minimum uwalnianie leków do środowiska. Produktów leczniczych nie należy wyrzucać do kanalizacji oraz należy unikać ich wyrzucania do domowych pojemników na odpadki. Należy ściśle przestrzegać następujących punktów dotyczących stosowania i utylizacji strzykawek i innych ostrych narzędzi medycznych:  Igieł i strzykawek nie należy nigdy używać ponownie.  Wszystkie zużyte igły i strzykawki należy umieścić w pojemniku na ostre narzędzia (odpornym na przekłucie pojemniku jednorazowego użytku). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Schemat dawkowania	Cykl leczenia	Dni	Dawka epkorytamabu (mg)a
Co tydzień	Cykl 1.	1	0,16 mg (dawka początkowa – poziom 1.)
8	0,8 mg (zwiększenie dawki – poziom 2.)
15	48 mg (pierwsza pełna dawka)
22	48 mg
Co tydzień	Cykle 2.-3.	1, 8, 15, 22	48 mg
Co dwa tygodnie	Cykle 4.-9.	1, 15	48 mg
Co cztery tygodnie	Cykle 10.+	1	48 mg
a0,16 mg to dawka początkowa, 0,8 mg jest dawką pośrednią, a 48 mg to pełna dawka.

Cykl	Pacjentwymagający premedykacji	Premedykacja	Sposób podawania
Cykl 1.	Wszyscy pacjenci	Deksametazonb (15 mg doustnie lub dożylnie) lub Prednizolon (100 mg doustnie lub dożylnie) lub równoważny produkt leczniczy	cotygodniowym podaniu epkorytamabu w cyklu 1.
równoważny produkt leczniczy(650 do 1 000 mgdoustnie)
Cykl 2. i kolejne	Pacjenci, u których wystąpił CRS stopnia 2. lub 3.a przy poprzedniej dawce	Deksametazonb (15 mg doustnie lub dożylnie) lub Prednizolon (100 mg doustnie lub dożylnie) lub równoważny produkt leczniczy	jakiegokolwiek stopnia.
aW przypadku wystąpienia zdarzenia CRS o nasileniu stopnia 4. należy zakończyć leczenie epkorytamabem.bDeksametazon jest preferowanym kortykosteroidem w profilaktyce CRS, jak wynika z badania GCT3013-01 dotyczącego optymalizacji dawkowania.

Stopieńa	Zalecane leczenie	Modyfikacjadawki epkorytamabu
Stopień 1.≥ 38°C)	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylneMożna wdrożyć leczenie deksametazonemb	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRS
	W przypadku zaawansowanego wieku, dużej masy guza, krążących komórek nowotworowych, gorączki opornej na leki przeciwgorączkowe
	W przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5
Stopień 2.≥ 38°C)i	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylneNależy rozważyć zastosowanie deksametazonub	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRS
i (lub)	Zaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabudJeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:

twarz/przedmuchiwanie	1 000 mg/dobę, aż do uzyskania poprawy klinicznejW przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5
Stopień 3.≥ 38°C)ii (lub)z workiem lub maski Venturiego	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylneNależy podać deksametazoncZaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabudJeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:i metyloprednizolon w dawce1 000 mg/dobę aż do uzyskania poprawy klinicznejW przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRSJeśli zdarzenie CRS o nasileniustopnia 3. trwa dłużej niż72 godziny, należy zakończyć stosowanie epkorytamabuJeśli wystąpią więcej niż2 oddzielne zdarzenia CRS o nasileniustopnia 3., nawet jeśli nasilenie każdego zdarzenia ustąpiło do stopnia 2. w ciągu 72 godzin, należy zakończyć stosowanie epkorytamabu
Stopień 4.≥ 38°C)i≥ 2 leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyłączeniem wazopresyny)i (lub)	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylneNależy podać deksametazoncZaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabudJeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:i metyloprednizolon w dawce1 000 mg/dobę aż do uzyskania poprawy klinicznejW przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5	Zakończyć leczenie epkorytamabem

Stopieńa	Zalecane leczenie	Modyfikacja dawki epkorytamabu
Stopień 1.bWynik ICEc 7-9blub obniżony poziom świadomościb: pacjent budzi się spontanicznie	Leczenie deksametazonemdRozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANS	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia
	Bez jednoczesnego występowania CRS: Nie zaleca się terapii antycytokinowej
	W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS: Leczenie deksametazonemd  Jeśli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjnee alternatywne dla tocilizumabu
Stopień 2.bWynik ICEc 3-6lub obniżony poziom świadomościb: pacjent budzi się po usłyszeniu głosu	Leczenie deksametazonemfRozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANS	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia
	Bez jednoczesnego występowania CRS: Nie zaleca się terapii antycytokinowej
	W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS: Leczenie deksametazonemd  Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjnee alternatywne dla tocilizumabu

Działanie niepożądane1	Nasilenie1	Postępowanie
Zakażenia (patrz punkt 4.4)	Stopnie 1.-4.	 Wstrzymać stosowanie epkorytamabu u pacjentów z czynnym zakażeniem do czasu ustąpienia zakażenia  W przypadku nasilenia stopnia 4. należy rozważyć zakończenie leczenia epkorytamabem
Neutropenia lub gorączkaneutropeniczna (patrz punkt 4.8)	Bezwzględna liczba neutrofili mniejsza niż 0,5 x 109/l	 Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu uzyskania bezwzględnej liczby neutrofili równej 0,5 x 109/l lub wyższej
Małopłytkowość (patrz punkt 4.8)	Liczba płytek krwi mniejsza niż 50 x 109/l	 Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu uzyskania liczby płytek krwi równej 50 x 109/l lub wyższej
Inne działania niepożądane (patrz punkt 4.8)	Stopień 3. lub wyższy	 Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu, gdy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się do stopnia 1. lub osiągnięty zostanie stan wyjściowy
1Na podstawie klasyfikacji nasilenia działań niepożądanych (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)), wersja 5.0.

Klasyfikacja układówi narządów/preferowana nazwa działania niepożądanego	Wszystkie stopnie	Stopień 3.-4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie wirusowea	Bardzo często	Często
Zapalenie płucb	Bardzo często	Często
Zakażenie górnych dróg oddechowychc	Bardzo często	Często
Zakażenie grzybiczed	Często
Posocznicae	Często	Często
Zapalenie tkanki łącznej	Często	Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typutumour flare)	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropeniaf	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistośćg	Bardzo często	Często
Małopłytkowośćh	Bardzo często	Często
Limfopeniai	Bardzo często	Często
Gorączka neutropeniczna	Często	Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół uwalniania cytokinj	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	Bardzo często	Niezbyt często
Hipokaliemia	Często	Często
Hipofosfatemia	Często	Często
Hipomagnezemia	Często	Niezbyt często
Zespół rozpadu guzak	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Bardzo często	Niezbyt często
Zespół neurotoksyczności związanyz komórkami efektorowymi układu odpornościowegoj	Często
Zaburzenia serca
Zaburzenia rytmu sercal	Często	Niezbyt często

Charakterystyka	(N = 139)
Wiek
Mediana, lata (min., maks.)	66 (22, 83)
< 65 lat, n (%)	66 (47)
65 do < 75 lat, n (%)	44 (32)
≥ 75 lat, n (%)	29 (21)
Mężczyźni, n (%)	85 (61)
Rasa, n (%)
Biała	84 (60)
Azjatycka	27 (19)
Inna	5 (4)
Nie zgłoszono	23 (17)
Status sprawności w skali ECOG, n (%)
0	67 (48)
1	67 (48)
2	5 (4)
Stopień zaawansowania chorobyc przy wstępnej diagnozie, n (%)
III	16 (12)
IV	86 (62)
Liczba wcześniejszych linii terapii przeciwchłoniakowej

Charakterystyka	(N = 139)
Mediana (min., maks.)	3 (2, 11)
2, n (%)	41 (30)
3, n (%)	47 (34)
≥ 4, n (%)	51 (37)
Historia choroby DLBCL, n (%)
DLBCL de novo	97 (70)
DLBCL powstały w wyniku transformacji z chłoniaka indolentnego	40 (29)
Analiza FISH przeprowadzona przez centralne laboratoriumd, N = 88
Chłoniak z podwójną/potrójną translokacją (ang. double/triple hit), n (%)	12 (14)
Wcześniejsze autologiczne przeszczepienie HSCT	26 (19)
Wcześniejsze leczenie, n (%)
Wcześniejsza terapia CAR-T	53 (38)
Choroba pierwotnie opornaa	82 (59)
Oporność na ≥ 2 kolejne linie wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowejb	104 (75)
Oporność na ostatnią linię ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowejb	114 (82)
Oporność na wcześniejszą terapię anty-CD20	117 (84)
Oporność na terapię CAR-T	39 (28)
aPacjenta uważa się za pierwotnie opornego, jeśli jest oporny na terapię przeciwchłoniakową pierwszego rzutu.bPacjenta uważa się za opornego na leczenie, jeśli wystąpi u niego progresja choroby w trakcie terapii lub w ciągu < 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Uważa się, żeu pacjenta nastąpił nawrót choroby, jeśli choroba powróciła w ciągu ≥ 6 miesięcy po zakończeniu terapii.cZaawansowanie według klasyfikacji z Ann Arbor.dLaboratorium centralne przeprowadziło analizę FISH post hoc dostępnychdiagnostycznych wycinków tkanki guza pobranych w punkcie wyjściowym od 88 pacjentów z DLBCL.

Punkt końcowy Ocena IRC	Epkorytamab (N = 139)
ORRb, n (%)	86 (62)
(95% CI)	(53,3; 70)
CRb, n (%)	54 (39)
(95% CI)	(30,7; 47,5)
PR, n (%)	32 (23)
(95% CI)	(16,3; 30,9)
DORb
Mediana (95% CI), miesiące	15,5 (9,7, NR)
DOCRb
Mediana (95% CI), miesiące	NR (12,0, NR)

Punkt końcowy Ocena IRC	Epkorytamab (N = 139)
TTR, mediana (zakres), miesiące	1,4 (1; 8,4)
CI = przedział ufności (ang. confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); DOCR = czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of complete response); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. independent review committee); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate); PR = odpowiedź częściowa (ang. partial response); TTR = czas do odpowiedzi (ang. time to response)aOkreślono według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (IRC)bObejmuje pacjentów z początkową progresją choroby (PD) według kryteriów z Lugano lubniejednoznaczną odpowiedzią (ang. indeterminate response, IR) według kryteriów LYRIC, u których później wystąpiła PR/CR

Charakterystyka	(N = 128)
Wiek
Mediana, lata (min., maks.)	65 (39; 84)
< 65 lat, n (%)	61 (48)
65 do < 75 lat, n (%)	50 (39)
≥ 75 lat, n (%)	17 (13)
Mężczyźni, (%)	79 (62)
Rasa, n (%)
Biała	77 (60)
Azjatycka	7 (6)
Inna	2 (1.6)
Nie zgłoszono	42 (33)
Status sprawności w skali ECOG, n (%)
0	70 (55)
1	51 (40)
2	7 (6)
Liczba wcześniejszych linii terapii, n (%)
Mediana (min., maks.)	3 (2; 9)
2	47 (37)
3	41 (32)
≥ 4	40 (31)
Zaawansowanie według klasyfikacji z Ann Arbor (%)
Stopień III/IV	109 (85)
Międzynarodowy Indeks Prognostyczny chłoniaków grudkowych (ang. Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI) w punkcie wyjściowym, n (%)
2	31 (24)
3- 5	78 (61)
Duża masa guza, n (%)	33 (26)

Wcześniejsza terapia, n (%)
Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych	24 (19)
Terapia wykorzystująca chimeryczne limfocyty T (ang.chimeric antigen receptor T cell therapy, CAR-T)	6 (5)
Leczenie skojarzone rytuksymabem z lenalidomidem	27 (21)
Inhibitor kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (ang. phosphoinositide 3-kinase, PI3K)	29 (23)
Progresja choroby w ciągu 24 miesięcy pierwszej terapii ogólnoustrojowej	67 (52)
Oporność na:
≥ 2 kolejne linie wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej	70 (55)
ostatnią linię ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej	88 (69)
wcześniejszą terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty- CD20	101 (79)
zarówno przeciwciała monoklonalne anty-CD20, jak i terapięlekami alkilującymi	90 (70)

Punkt końcowyaOcena IRC	Epkorytamab (N = 128)
ORRb, n (%)	106 (83)
(95% CI)	(75,1; 88,9)
CRb, n (%)	81 (63)
(95% CI)	(54,3; 71,6)
PRb, n (%)	25 (20)
(95% CI)	(13,1; 27,5)
DORb
Mediana (95% CI), miesiące	21,4 (13,7; NR)
DOCRb
Mediana (95% CI), miesiące	NR (21,4; NR)
Ocena szacunkowa 12-miesięczna, % (95%CI)	78,6 (67,3; 86,4)
TTR, mediana (zakres), miesiące	1,4 (1; 3)
CI = przedział ufności (ang. confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); DOCR = czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of complete response); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. independent review committee); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate); PFS = przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression-free survival); TTR = czas do odpowiedzi (ang. time to response)a Określono według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (IRC)bObejmuje pacjentów z początkową progresją choroby (PD) według kryteriów z Lugano lub niejednoznaczną odpowiedzią (ang. indeterminate response, IR) według kryteriów LYRIC, u których później wystąpiła PR/CR.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Reakcje w miejscu wstrzyknięciap	Bardzo często
Zmęczenieq	Bardzo często	Często
Gorączkar	Bardzo często	Często
Obrzęks	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej	Często	Często
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej	Często	Często
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi	Często
Zmniejszone stężenie sodu we krwit	Często	Niezbyt często
Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej	Często

Punkt końcowyOcena IRC	Epkorytamab(N = 139)
ORRb, n (%)	86 (62)
(95% CI)	(53,3; 70)
CRb, n (%)	54 (39)
(95% CI)	(30,7; 47,5)
PR, n (%)	32 (23)
(95% CI)	(16,3; 30,9)
DORb
Mediana (95% CI), miesiące	15,5 (9,7, NR)
DOCRb
Mediana (95% CI), miesiące	NR (12,0, NR)
TTR, mediana (zakres), miesiące	1,4 (1; 8,4)
CI = przedział ufności (ang. confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); DOCR = czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of complete response); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. independent review committee); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate); PR = odpowiedź częściowa (ang. partial response); TTR = czas do odpowiedzi (ang. time to response)aOkreślono według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (IRC)bObejmuje pacjentów z początkową progresją choroby (PD) według kryteriów z Lugano lub niejednoznaczną odpowiedzią (ang. indeterminate response, IR) według kryteriówLYRIC, u których później wystąpiła PR/CR.

Cykl (dzień)leczenia	Pacjenci wymagający zastosowaniapremedykacji	Premedykacja	Sposób podania
Cykl 1. (dzień 8.,dzień 15.);Cykl 2. (dzień1.);Cykl 3. (dzień 1.)	Wszyscy pacjenci	Glikokortykosteroidydożylne1	Zakończone co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczegoColumvi
Doustne leki przeciwbólowe /przeciwgorączkowe2	Co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi
Lekiprzeciwhistaminowe3
Wszystkie kolejne infuzje	Wszyscy pacjenci	Doustne leki przeciwbólowe /przeciwgorączkowe2	Co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi
Lekiprzeciwhistaminowe3
Pacjenci, u których po podaniu poprzedniej dawki wystąpiłCRS	Glikokortykosteroidydożylne1, 4	Zakończone co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi

Cykl leczenia, dzień	Dawka produktu leczniczego Columvi	Czas trwania infuzji
Cykl 1.(faza leczenia wstępnego i stopniowego zwiększaniadawki)	Dzień 1.	Leczenie wstępne z zastosowaniemobinutuzumabu1
Dzień 8.	2,5 mg	4 godziny2
Dzień 15.	10 mg
Cykl 2.	Dzień 1.	30 mg
Cykle 3. do 12.	Dzień 1.	30 mg	2 godziny3

Stopień1	Postępowanie w CRS	Dla kolejnej zaplanowanejdawki produktu leczniczego Columvi
Stopień 1.Gorączka ≥ 38℃	Jeśli CRS wystąpi w trakcie podawania infuzji:Jeśli CRS wystąpi po podaniuinfuzji:Jeśli CRS utrzymuje się dłużej niż 48 godzin po wdrożeniu leczenia objawowego:kortykosteroidów3tocilizumabu4
Stopień 2.Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o niskim przepływie przez kaniulę nosową lub przedmuchiwanie	Jeśli CRS wystąpi w trakciepodawania infuzji:kortykosteroidy3tocilizumabu4Jeśli CRS wystąpi po podaniuinfuzji:kortykosteroidy3tocilizumabu4

Stopień1	Postępowanie w CRS	Dla kolejnej zaplanowanej dawki produktu leczniczego Columvi
Dotyczy stopnia 2.: stosowanie tocilizumabuNie należy przekraczać 3 dawek tocilizumabu w okresie 6 tygodni.Jeśli tocilizumab nie był wcześniej stosowany lub jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano jedną dawkę tocilizumabu:przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnegoJeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano 2 dawki tocilizumabu:leczenia przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego
Stopień 3.Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze wymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wazopresyną lub bez niej) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie przez kaniulę nosową, maskę tlenową, maskę tlenową z rezerwuarem lub maskę Venturiego	Jeśli CRS wystąpi w trakciepodawania infuzji:kortykosteroidy3Jeśli CRS wystąpi po podaniuinfuzji:kortykosteroidy3	leczniczym Columvi
Stopień 4.Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze wymagające podania kilku leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyjątkiem wazopresyny) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu pod dodatnim ciśnieniem (np.CPAP, BiPAP, intubacja i wentylacja mechaniczna)	Jeśli CRS wystąpi w trakcie podawania infuzji lub po podaniuinfuzji:
Dotyczy stopnia 3. i stopnia 4.: stosowanie tocilizumabuNie należy przekraczać 3 dawek tocilizumabu w okresie 6 tygodni.Jeśli tocilizumab nie był wcześniej stosowany lub jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano jedną dawkę tocilizumabu:przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3.-4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia wirusowe1	Bardzo często	Często*
Zakażenia bakteryjne2	Często	Często
Zakażenia górnychdróg oddechowych3	Często	Bardzo rzadko**
Posocznica4	Często	Często*
Zakażenia dolnychdróg oddechowych5	Często	Bardzo rzadko**
Zapalenie płuc	Często	Niezbyt często
Zakażenie drógmoczowych6	Często	Niezbyt często
Zakażenia grzybicze7	Często	Bardzo rzadko**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tymtorbiele i polipy)	Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare)	Bardzo często	Często
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Neutropenia	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistość	Bardzo często	Często
Trombocytopenia	Bardzo często	Często
Limfopenia	Często	Często
Gorączkaneutropeniczna8	Często	Często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Zespół uwalnianiacytokin9	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipofosfatemia	Bardzo często	Często
Hipomagnezemia	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Hipokalcemia	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Hipokaliemia	Bardzo często	Niezbyt często
Hiponatremia	Często	Często
Zespół rozpadu guza	Często	Często
Zaburzenia psychiczne	Stan splątania	Często	Bardzo rzadko**
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Senność	Często	Niezbyt często
Drżenie	Często	Bardzo rzadko**
Zapalenie rdzeniakręgowego10	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka ijelit	Zaparcie	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Biegunka	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Nudności	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Krwotok żołądkowo-jelitowy11	Często	Często
Wymioty	Często	Bardzo rzadko**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka12	Bardzo często	Często

Epkorytamab – dawkowanie leku

Spis treści

Ogólne zasady dawkowania epkorytamabu

Dawkowanie w chłoniaku rozlanym z dużych komórek B (DLBCL)

Dawkowanie w chłoniaku grudkowym (FL)

Dawkowanie epkorytamabu w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Kobiety w ciąży i karmiące piersią

Zmiany dawkowania w zależności od wskazania

Maksymalna dawka dobowa i postępowanie w przypadku przedawkowania

Tabela podsumowująca schemat dawkowania

Epkorytamab – indywidualne podejście do dawkowania

Pytania i odpowiedzi

Jak często podaje się epkorytamab?

Czy epkorytamab można stosować u dzieci?

Czy trzeba zmieniać dawkę epkorytamabu u osób starszych?

Co zrobić w przypadku przedawkowania epkorytamabu?

Czy dawkowanie epkorytamabu zależy od czynności nerek?

Co zrobić w przypadku pominięcia lub opóźnienia dawki?

Premedykacja i przygotowanie pacjenta do leczenia epkorytamabem

Zasady monitorowania pacjenta podczas terapii epkorytamabem

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlWskazania do stosowania

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlInterakcje

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 mlPrzedawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Dawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Interakcje

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Przedawkowanie

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tepkinly, roztwór do wstrzykiwań, 4 mg/0,8 ml
Właściwości farmakokinetyczne

Punkty końcowe oceny skuteczności	Produkt leczniczy Columvi N=108
Odpowiedź całkowita
Pacjenci, u których wystąpiła CR, n (%)	38 (35,2)
95% CI	[26,24; 44,96]
Ogólny odsetek odpowiedzi
Pacjenci, u których wystąpiła CR lub PR, n (%)	54 (50,0)
95% CI	[40,22; 59,78]
Czas trwania odpowiedzi całkowitej1
Mediana DOCR, miesiące [95% CI]	NE [18,4; NE]
Zakres, miesiące	02-202
12-miesięczny DOCR, % [95% CI]3	74,6 [59,19; 89,93]
Czas trwania odpowiedzi4
Mediana czasu trwania, miesiące [95% CI]	14,4 [8,6; NE]
Zakres, miesiące	02-202
Czas do pierwszej odpowiedzi całkowitej
Mediana TFCR, dni [95% CI]	42 [41; 47]
Zakres, dni	31-308
CI=przedział ufności (ang. confidence interval); NE=niemożliwe do oceny; PR=odpowiedź częściowa (ang. partial response).Testowanie hipotezy przeprowadzono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego jakim był wskaźnik CRoceniany przez IRC.1 DORC zdefiniowany jako czas od wystąpienia pierwszej odpowiedzi całkowitej do wystąpienia progresji choroby lubzgonu z jakiejkolwiek przyczyny.2 Obserwacje ocenzurowane.3 Współczynniki wolne od zdarzeń oparte na szacunkach Kaplana-Meiera.4 DOR zdefiniowany jako czas od wystąpienia pierwszej odpowiedzi (PR lub CR) do wystąpienia progresji choroby lubzgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

Dawka produktu leczniczego Columvi przeznaczona do podania	Wielkość workainfuzyjnego	Objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml(0,9%) lub 4,5 mg/ml(0,45%), którą należy pobrać i usunąć	Objętość produktu leczniczego Columvi, którą należy dodać
2,5 mg	50 ml	27,5 ml	2,5 ml
100 ml	77,5 ml	2,5 ml
10 mg	50 ml	10 ml	10 ml
100 ml	10 ml	10 ml
30 mg	50 ml	30 ml	30 ml
100 ml	30 ml	30 ml

Pacjenci wymagającypremedykacji	Premedykacja	Sposób podawania
Cykle 1 i 2: wszyscy pacjenciCykle 3 i kolejne: pacjenci, u których przy podaniu poprzednich dawek wystąpił CRS jakiegokolwiek stopnia	Kortykosteroidy podawane dożylnie: 20 mg deksametazonu lub 80 mgmetyloprednizolonu	Zakończyć podawanie na co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczego Lunsumio
Leki przeciwhistaminowe: 50-100 mg chlorowodorku difenhydraminy lub równoważna dawka doustna lub dożylna innegoleku przeciwhistaminowego	Zakończyć podawanie na co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Lunsumio
	Leki przeciwgorączkowe: 500-1000 mg paracetamolu

Dzień leczenia	Dawka produktu leczniczegoLunsumio	Czas trwania infuzji
Cykl 1	Dzień 1.	1 mg	W cyklu 1 infuzję produktu leczniczego Lunsumio należy podawać przez minimum 4 godziny.
Dzień 8.	2 mg
Dzień 15.	60 mg
Cykl 2	Dzień 1.	60 mg	Jeśli infuzje były dobrze tolerowane podczas cyklu 1, kolejne infuzje produktu leczniczego Lunsumio mogą być podawanew ciągu 2 godzin.
Cykl 3 i kolejne	Dzień 1.	30 mg

Stopień CRS	Sposób postępowania z CRS2	Następna planowa infuzjaproduktu leczniczego Lunsumio
Stopień 1Gorączka ≥ 38℃	Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:objawy.Jeśli CSR wystąpi po podaniu infuzji:Jeśli CRS trwa powyżej 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego:deksametazonu3 i (lub) tocilizumabu4,5.	Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji.Należy rozważyć częstsze monitorowanie stanu pacjenta.
Stopień 2Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych i (lub) niedotlenienie wymagające podaniatlenu o niskim	Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:objawy.	Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji.Należy rozważyć odpowiednią maksymalizację premedykacji7.

Stopień CRS	Sposób postępowania z CRS2	Następna planowa infuzja produktu leczniczego Lunsumio
przepływie6 przez kaniulę nosową lub przedmuchiwanie	Jeśli CSR wystąpi po podaniu infuzji:Jeśli po zastosowaniu leczenia objawowego nie obserwuje się poprawy klinicznej:deksametazonu3 i (lub) tocilizumabu4,5.	Należy rozważyć infuzję kolejnej dawki z 50% szybkością, z częstszym monitorowaniem stanu pacjenta.
Stopień 3Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie wymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wazopresyną lub bez niej) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie8 przez kaniulę nosową, maskę tlenową, maskę tlenową z rezerwuarem lub maskę Venturiego	Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:Jeśli CRS wystąpi po podaniu infuzji:Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:1000 mg/dobę dożylnie do czasu uzyskania poprawy klinicznej.	Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji.Należy podać kolejną infuzję w warunkach szpitalnych.Należy rozważyć odpowiednią maksymalizację premedykacji7.Kolejną infuzję podać z50% szybkością.
Stopień 4Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie wymagające podania kilku leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyjątkiem wazopresyny) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu pod dodatnim ciśnieniem (np. CPAP, BiPAP, intubacji i wentylacjimechanicznej)	Jeśli CRS wystąpi podczas lub po podaniu infuzji:Lunsumio.Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:

Stopieńa	Sposób postępowania
Stopień 1Wynik ICEb 7-9 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do spontanicznego obudzenia się	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.c,dZastosować leczenie wspomagające i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Rozważyć podanie deksametazonu w pojedycznej dawce 10 mg, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów.Rozważyć podanie przeciwdrgawkowego produktu leczniczego pozbawionego działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w celuprofilaktyki drgawek.
Stopień 2Wynik ICEb 3-6 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do obudzenia się po usłyszeniu głosu	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.c,dZastosować leczenie wspomagające i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.

	Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego (np. lewetyracetamu) w celu profilaktyki drgawek.
Stopień 3Wynik ICEb 0-2 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do obudzenia się w odpowiedzi na bodziec dotykowy lub jakikolwiek napad drgawkowy, który szybko ustępuje, lub ogniskowy/miejscowy obrzęk widoczny w badaniach neuroobrazowych	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.d,eZastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię, i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego w celu profilaktyki drgawek do czasu ustapienia objawów ICANS. W razie potrzeby w celu leczenia napadów drgawkowych zastosować lek przeciwdrgawkowy.W przypadku nawracających objawów ICANS stopnia 3 należy rozważyć trwałe zakończenie leczenia produktem leczniczym Lunsumio.
Stopień 4Wynik ICEb wynosi 0 lub pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga silnych lub powtarzalnych bodźców dotykowych, lub występują przedłużone (>5 min.) napady drgawkowe zagrażające życiu, lub napady powtarzające się bez powrotu do stanu wyjściowego, lub głębokie ogniskowe osłabienie motoryczne, lub rozlany obrzęk mózgu w badaniach neuroobrazowych	Trwale zakończyć leczenie produktemleczniczym Lunsumio.Zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię, i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.Alternatywnie rozważyć podanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę podawanej dożylnie przez 3 dni, do czasu zmniejszenia objawów, następnie postępować jak opisano powyżej.Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego w celu profilaktyki drgawek do czasu ustapienia objawów ICANS. W razie potrzeby w celu leczenia napadów drgawkowych zastosować lekprzeciwdrgawkowy.

Klasyfikacja układów i narządów / Częstośćwystępowania	Wszystkie stopnie	Stopnie 3-4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych	Często	Często
Zakażenie dróg moczowych	Często	Często
Zapalenie płuc	Często	Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Zaostrzenie objawów nowotworu	Często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia1	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistość	Bardzo często	Często
Trombocytopenia2	Bardzo często	Często
Gorączka neutropeniczna	Często	Często
Limfohistiocytoza hemofagocytarna5	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół uwalniania cytokin3	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipofosfatemia	Bardzo często	Bardzo często
Hipokaliemia	Bardzo często	Często
Hipomagnezemia	Bardzo często	Bardzo rzadko

Parametr skuteczności	Lunsumio N=90
Mediana czasu obserwacji wynosząca 18,3 miesiąca (zakres 2-27 miesięcy)
Odpowiedź całkowita (CR) n (%),	54 (60,0)
(95% CI)	(49,1; 70,2)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), n (%)	72 (80,0)
(95% CI)	(70,3; 87,7)
Odpowiedź częściowa (PR), n (%)	18 (20,0)
(95% CI)	(12,3; 29,8)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)1
Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%)	29 (40,3)
Mediana, miesiące (95% CI)	22,8 (9,7; NR)
Odsetek pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów K-M
12 miesięcy	61,8
(95% CI)	(50,0; 73,7)
18 miesięcy	56,9
(95%)	(44,1; 69,6)
Czas trwania odpowiedzi całkowitej (DORC)2
Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%)	16 (29,6)
Mediana, miesiące (95% CI)	NR (14,6; NR)
Odsetek pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów K-M
12 miesięcy	71,4
(95% CI)	(57,9; 84,9)
18 miesięcy	63,7
(95% CI)	(48,0; 79,4)