Menu

Cylostazol – stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ ich organizm różni się od organizmu dorosłych pod względem metabolizmu i reakcji na substancje lecznicze. Cylostazol to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu chromania przestankowego, jednak jej bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały potwierdzone. Poznaj kluczowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania cylostazolu u pacjentów pediatrycznych.

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania leków u dzieci

Podawanie leków dzieciom wymaga szczególnej uwagi, ponieważ dzieci różnią się od dorosłych nie tylko masą ciała, ale również sposobem wchłaniania, metabolizowania i wydalania leków. Substancje czynne mogą działać inaczej u młodszych pacjentów, co może prowadzić do innych skutków ubocznych lub ryzyka¹. Z tego powodu przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku u dziecka należy dokładnie sprawdzić, czy jest on przeznaczony do tej grupy wiekowej.

Zakres stosowania cylostazolu u dzieci

Cylostazol (Cilostazolum) jest substancją czynną stosowaną w leczeniu chromania przestankowego, czyli bólu kończyn dolnych pojawiającego się podczas chodzenia, spowodowanego niedostatecznym ukrwieniem²³. Wskazania do stosowania cylostazolu dotyczą wyłącznie dorosłych pacjentów. W dostępnych dokumentach nie ma informacji o dopuszczeniu cylostazolu do stosowania u dzieci, a także nie ma zaleceń dotyczących tej grupy wiekowej²³⁴⁵⁶⁷⁸. Brak również danych klinicznych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność cylostazolu u pacjentów pediatrycznych.

Ważne: Cylostazol nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży. W dokumentacji medycznej brak jest badań oraz zaleceń dotyczących bezpieczeństwa lub dawkowania tej substancji czynnej w grupie pediatrycznej. Stosowanie cylostazolu u dzieci nie zostało przebadane, dlatego nie zaleca się jego podawania osobom poniżej 18. roku życia²⁴⁵.

Dawkowanie cylostazolu u dzieci

We wszystkich dostępnych ChPL dotyczących cylostazolu nie znajdują się żadne schematy dawkowania przeznaczone dla dzieci. Zalecenia dawkowania dotyczą wyłącznie osób dorosłych, a w przypadku pacjentów pediatrycznych brak jest zarówno zaleceń, jak i doświadczenia klinicznego²⁴⁷. Cylostazol występuje w postaci tabletek, a dawkowanie określone jest tylko dla dorosłych pacjentów.

Bezpieczeństwo stosowania cylostazolu u dzieci

Dokumentacja medyczna podkreśla, że cylostazol nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży, ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa oraz skuteczności w tej grupie pacjentów²³⁴. Dodatkowo, w opisie działań niepożądanych oraz przeciwwskazań nie wspomina się o szczególnych środkach ostrożności czy wyjątkach dotyczących dzieci – brak jest także danych dotyczących wpływu cylostazolu na rozwój czy zdrowie najmłodszych pacjentów.

Cylostazol jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży, co również podkreśla konieczność zachowania ostrożności w przypadku dzieci i młodzieży⁹¹⁰.
Nie ma żadnych wskazań do stosowania cylostazolu w leczeniu schorzeń u dzieci.
Brak danych o bezpieczeństwie stosowania oraz skutkach ubocznych u pacjentów pediatrycznych.

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Cylostazol posiada szeroką listę przeciwwskazań, takich jak ciężkie zaburzenia nerek i wątroby, skłonność do krwawień, zaburzenia rytmu serca czy niedawno przebyty zawał serca. Ze względu na te przeciwwskazania, stosowanie cylostazolu jest ograniczone nawet wśród dorosłych, a brak danych klinicznych uniemożliwia ocenę bezpieczeństwa jego stosowania u dzieci⁹¹¹¹⁰¹².

Pamiętaj:

Cylostazol nie jest lekiem przeznaczonym dla dzieci – nie ma zaleceń dotyczących stosowania w tej grupie wiekowej.
Brak badań klinicznych i danych o bezpieczeństwie powoduje, że nie zaleca się jego podawania osobom poniżej 18 lat.
Stosowanie cylostazolu u dzieci może być ryzykowne z uwagi na potencjalne działania niepożądane i brak wiedzy o skutkach takiego leczenia.
W przypadku konieczności leczenia dzieci zawsze należy wybierać preparaty z udokumentowaną skutecznością i bezpieczeństwem w tej grupie wiekowej.

Cylostazol a bezpieczeństwo stosowania u dzieci – podsumowanie

Cylostazol, znany także jako Cilostazolum, jest lekiem stosowanym wyłącznie u dorosłych pacjentów z chromaniem przestankowym. Brak jest badań klinicznych oraz zaleceń dotyczących bezpieczeństwa i dawkowania cylostazolu u dzieci. Wszystkie dostępne dokumenty jasno wskazują, że nie należy stosować tej substancji czynnej u pacjentów pediatrycznych²⁴⁷.

Grupa wiekowa	Możliwość stosowania	Dawkowanie
Niemowlęta (0–1 rok)	Nie zaleca się	Brak danych
Dzieci (1–12 lat)	Nie zaleca się	Brak danych
Młodzież (≥12 lat)	Nie zaleca się	Brak danych

Pytania i odpowiedzi

Czy cylostazol jest bezpieczny dla dzieci?

Nie, cylostazol nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Czy istnieje dawkowanie cylostazolu dla dzieci?

Nie ma ustalonego dawkowania cylostazolu dla dzieci. Wszystkie zalecenia dotyczą wyłącznie dorosłych.

W jakich wskazaniach można stosować cylostazol u dzieci?

Cylostazol nie jest wskazany do stosowania u dzieci – brak jest takich wskazań w dokumentacji medycznej.

Dlaczego nie stosuje się cylostazolu u dzieci?

Brak badań klinicznych i danych o bezpieczeństwie oraz skuteczności uniemożliwia stosowanie cylostazolu u dzieci.

Dlaczego dzieci są bardziej wrażliwe na leki?

Dzieci różnią się od dorosłych nie tylko masą ciała, ale także budową narządów, tempem metabolizmu oraz dojrzewaniem układów organizmu. To sprawia, że mogą one reagować na leki inaczej niż dorośli, a skutki uboczne mogą być bardziej nasilone lub inne niż u osób dorosłych.

Czy cylostazol można stosować u młodzieży?

Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności cylostazolu u młodzieży. We wszystkich dostępnych dokumentach wskazano, że substancja ta nie powinna być stosowana u osób poniżej 18. roku życia.

Cylostazol a ciąża i okres karmienia piersią

Cylostazol jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży, co podkreśla, że bezpieczeństwo tej substancji w okresie rozwoju organizmu nie zostało potwierdzone. Nie zaleca się również stosowania cylostazolu podczas karmienia piersią.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Cylostazol to substancja czynna stosowana u dorosłych z chromaniem przestankowym, która poprawia dystans marszu bez bólu. Lek podaje się doustnie w formie tabletek, a jego dawkowanie zależy od wieku, wydolności nerek i wątroby oraz jednocześnie stosowanych leków. W niektórych grupach pacjentów stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane lub wymaga szczególnej ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Cylostazol to substancja czynna, która może powodować zarówno łagodne, jak i poważniejsze działania niepożądane. Najczęściej pojawiają się bóle głowy, biegunka i nieprawidłowe stolce, jednak możliwe są również inne objawy dotyczące różnych układów organizmu. Warto wiedzieć, jak rozpoznać ewentualne działania niepożądane i kiedy należy na nie zwrócić szczególną uwagę.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Cylostazol to substancja czynna stosowana głównie u osób z chromaniem przestankowym, czyli bólem nóg podczas chodzenia spowodowanym problemami z krążeniem. Jego mechanizm działania polega na poprawie przepływu krwi i zapobieganiu zlepianiu się płytek krwi. Dzięki temu możliwe jest zwiększenie dystansu, jaki pacjent może przejść bez bólu. Poznaj, jak działa cylostazol w organizmie, jak jest wchłaniany i wydalany, oraz jakie wyniki przyniosły badania przedkliniczne tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Cylostazol, pentoksyfilina i molsydomina to substancje stosowane w leczeniu schorzeń związanych z zaburzeniami krążenia. Choć należą do tej samej grupy leków poprawiających przepływ krwi, ich zastosowania, sposób działania oraz bezpieczeństwo różnią się w zależności od indywidualnych potrzeb pacjenta. Sprawdź, czym się od siebie różnią i w jakich przypadkach są stosowane.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Cylostazol to substancja czynna stosowana głównie u dorosłych w leczeniu problemów z krążeniem kończyn dolnych. Profil bezpieczeństwa cylostazolu jest dobrze poznany, a zasady jego stosowania zależą od stanu zdrowia pacjenta oraz obecności innych chorób. Warto wiedzieć, które grupy pacjentów muszą zachować szczególną ostrożność i kiedy lek jest przeciwwskazany. Przed rozpoczęciem terapii istotne jest poznanie możliwych interakcji oraz ograniczeń związanych z wiekiem, ciążą czy innymi schorzeniami.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Cylostazol to substancja czynna stosowana u osób z chromaniem przestankowym, pomagająca poprawić dystans marszu bez bólu. Jednak nie każdy może go bezpiecznie stosować – istnieje szereg przeciwwskazań, które trzeba wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem terapii. Poznaj najważniejsze sytuacje, w których użycie cylostazolu jest niewskazane lub wymaga szczególnej ostrożności, aby uniknąć poważnych powikłań.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Cylostazol to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu problemów z krążeniem. Choć jego zadaniem jest poprawa wydolności nóg, może u niektórych osób wywoływać zawroty głowy. Dlatego tak ważne jest, aby osoby przyjmujące ten lek zachowały szczególną ostrożność przy prowadzeniu pojazdów czy obsłudze maszyn.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży i karmienia piersią to temat, który budzi wiele pytań i obaw. Cylostazol, substancja wykorzystywana w leczeniu problemów z krążeniem, nie jest zalecany dla kobiet ciężarnych i karmiących piersią. Poznaj powody, dla których bezpieczeństwo stosowania cylostazolu w tych szczególnych okresach życia jest tak istotne.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Cylostazol to substancja, która pomaga zwiększyć dystans, jaki można przejść bez bólu nóg u osób cierpiących na chromanie przestankowe. Stosuje się go wtedy, gdy inne metody, takie jak zmiana stylu życia czy programy ćwiczeń, nie przynoszą wystarczającej poprawy. Poznaj szczegółowe wskazania do stosowania cylostazolu oraz ograniczenia wiekowe i przeciwwskazania.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Cylostazol to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu problemów z krążeniem, zwłaszcza w chorobie zwanej chromaniem przestankowym. Choć jego codzienne stosowanie jest bezpieczne przy przestrzeganiu zaleceń lekarza, przedawkowanie cylostazolu może prowadzić do nieprzyjemnych i niebezpiecznych objawów. Dowiedz się, jakie sygnały mogą świadczyć o przedawkowaniu, na co należy zwrócić szczególną uwagę i jak postępować w takiej sytuacji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Decilosal, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 100 mg cylostazolu (Cilostazolum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe, okrągłe tabletki o średnicy około 8 mm, z linią podziału po jednej stronie. Tabletki można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Decilosal jest wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się bólu spoczynkowego ani nie ma objawów martwicy tkanek obwodowych (II stopień choroby tętnic obwodowych wg Fontaine’a). Decilosal jest lekiem drugiego rzutu dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia tytoniu i [nadzorowane] programy ćwiczeń) oraz inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka cylostazolu wynosi 100 mg dwa razy na dobę. Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu chromania przestankowego (patrz też punkt 4.4). Lekarz powinien ponownie ocenić stan pacjenta po 3 miesiącach leczenia, aby w razie niedostatecznej skuteczności terapii lub braku złagodzenia objawów przerwać stosowanie cylostazolu. Pacjenci otrzymujący cylostazol powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia tytoniu i ćwiczenia) oraz leczenie farmakologiczne (tj. leczenie zmniejszające stężenie lipidów i przeciwpłytkowe) w celu zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Cylostazol nie zastępuje takich metod terapeutycznych. U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, na przykład niektóre antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteazy lub leki silnie hamujące aktywność CYP2C19 (np.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
omeprazol) zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma szczególnych wymagań dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności cylostazolu u dzieci. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny >25 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna. Stosowanie cylostazolu u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤25 ml/min jest przeciwwskazane. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekką chorobą wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. Brak danych dotyczących stosowania cylostazolu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Cylostazol podlega w znacznym stopniu metabolizmowi przez enzymy wątrobowe, dlatego jego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane. Sposób stosowania Decilosal należy przyjmować 30 minut przed śniadaniem i kolacją.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa maksymalne stężenie cylostazolu w osoczu (Cmax), co może powodować większą częstość działań niepożądanych.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny ≤25 ml/min. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Zastoinowa niewydolność serca. Ciąża. Stwierdzona skłonność do krwawień (np. czynne wrzody trawienne, niedawno przebyty [w ciągu 6 miesięcy] udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze). Częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub wieloogniskowa ekstrasystolia komorowa w wywiadzie (bez względu na to, czy są/były odpowiednio leczone) oraz wydłużony odstęp QTc. Ciężka tachyarytmia w wywiadzie. Jednoczesne stosowanie 2 lub więcej dodatkowych leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych (tj. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban).
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego przebyty w ostatnich 6 miesiącach lub interwencja w obrębie naczyń wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rewaskularyzacja. Ze względu na mechanizm działania, cylostazol może wywołać tachykardię, kołatania serca, tachyarytmię i (lub) niedociśnienie tętnicze. Przyspieszenie rytmu serca podczas leczenia cylostazolem wynosi około 5 do 7 uderzeń/min, co u pacjentów z grupy ryzyka może wywołać dławicę piersiową. Podczas leczenia cylostazolem należy ściśle kontrolować stan pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka ciężkich sercowych działań niepożądanych spowodowanych przyspieszeniem rytmu serca, np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca. Stosowanie cylostazolu u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem serca i (lub) interwencją na naczyniach wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach, bądź z ciężką tachyarytmią w wywiadzie, jest przeciwwskazane.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas przepisywania cylostazolu pacjentom z dodatkowymi skurczami pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub łatwego powstawania siniaków podczas leczenia. Jeśli wystąpi krwawienie do siatkówki, stosowanie cylostazolu należy przerwać. Dalsze informacje dotyczące ryzyka krwawień znajdują się w punktach. 4.3 Ponieważ cylostazol hamuje agregację płytek, możliwe jest zwiększenie ryzyka krwawienia podczas zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją rzadkie lub bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu nieprawidłowości hematologicznych, w tym małopłytkowości, leukopenii, agranulocytozy, pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów zmiany ustępowały po odstawieniu cylostazolu. W niektórych jednak przypadkach pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna były przyczyną zgonu. Poza zgłaszaniem epizodów krwawień i skłonności do powstawania siniaków, pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich innych objawów, które mogłyby również wskazywać na wczesny etap nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła. W razie podejrzenia zakażenia lub obecności jakiegokolwiek innego dowodu klinicznego nieprawidłowości krwi, należy wykonać pełną morfologię krwi. W wypadku stwierdzenia klinicznych lub laboratoryjnych dowodów nieprawidłowości hematologicznych, stosowanie cylostazolu należy niezwłocznie przerwać.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Wykazano, że stężenie cylostazolu w osoczu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 zwiększa się. W takich przypadkach zaleca się podawanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę (dalsze informacje, patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek produktem leczniczym, który może zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi ze względu na możliwość addycyjnego działania hipotensyjnego z odruchowym częstoskurczem. Patrz również punkt 4.8. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z innymi produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek. Patrz punkty 4.3 i 4.5.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory agregacji płytek Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie wydłużał czasu krwawienia. Kwas acetylosalicylowy (ASA) Krótkotrwałe (≤4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu wskazywało na zwiększenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA. Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i równoważne dawki ASA. Klopidogrel i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT).
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje
U wszystkich zdrowych uczestników badania stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia podczas monoterapii klopidogrelem, a jednoczesne podawanie z cylostazolem nie wpływało znacząco dodatkowo na czas krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakąkolwiek substancją czynną hamującą agregację płytek. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie czasu krwawienia. Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). W badaniu CASTLE (Cilostazol: A Study in Long-term Effects) obserwowano częstsze występowanie krwotoków podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu, ASA i cylostazolu. Doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie obserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na wskaźniki krzepliwości (PT, aPTT, czas krwawienia).
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje
Jednak zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących zarówno cylostazol, jak i dowolny lek przeciwzakrzepowy, a w celu ograniczenia możliwości krwawienia konieczne jest częste kontrolowanie. Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów, którzy otrzymują co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). Inhibitory enzymów cytochromu P-450 (CYP) Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, zwłaszcza CYP3A4 i CYP2C19 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który hamuje agregację płytek od 4 do 7 razy silniej niż cylostazol, powstaje głównie w wyniku działania izoenzymu CYP3A4. Wydaje się, że 4’-trans-hydroksymetabolit o sile działania stanowiącej jedną piątą siły działania cylostazolu, powstaje głównie z udziałem izoenzymu CYP2C19. Z tego względu produkty lecznicze hamujące aktywność izoenzymów CYP3A4 (np.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje
niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (tj. inhibitory pompy protonowej) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Dla tego u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zalecana dawka wynosi 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Podanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 72% ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 6% i 4’-trans-hydroksymetabolitu o 119%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z erytromycyną zwiększa się o 34%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyną) wynosi 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) i cylostazolu powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 117% ze zmniejszeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 15% oraz zwiększeniem AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu o 87%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z ketokonazolem i podobnymi lekami (np. itrakonazolem) wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Podawanie cylostazolu z diltiazemem (słaby inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 44%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 4% i zwiększeniem AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu o 43%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z diltiazemem zwiększa się o 19%. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor izoenzymu jelitowego CYP3A4) nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednak istnieje możliwość klinicznie istotnego wpływu większych ilości soku grejpfrutowego na cylostazol. Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) zwiększyło wartość AUC cylostazolu o 22%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 68% i zmniejszeniem AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu o 36%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z omeprazolem zwiększa się o 47%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z omeprazolem wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Substraty enzymów cytochromu P-450 Wykazano, że cylostazol zwiększa wartość AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej beta-hydroksykwasu o 70%.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje
Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami dla CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu). Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, np. symwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny. Induktory enzymów cytochromu P-450 Nie oceniano wpływu induktorów izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 (tj. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie jednoczesne stosowanie cylostazolu i induktorów CYP3A4 i CYP2C19 może zmienić działanie przeciwpłytkowe, dlatego podczas skojarzonego leczenia należy je uważnie monitorować. W badaniach klinicznych palenie tytoniu (co indukuje CYP1A2) zmniejszało o 18% stężenie cylostazolu w osoczu krwi.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje
Inne możliwe interakcje Konieczna jest ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym produktem leczniczym, który może zmniejszyć ciśnienie tętnicze ze względu na ryzyko addycyjnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania cylostazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Cylostazolu nie wolno stosować w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? W badaniach na zwierzętach notowano przenikanie cylostazolu do mleka. Nie wiadomo, czy cylostazol przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość szkodliwego działania na noworodka, nie zaleca się stosowania cylostazolu w okresie karmienia piersią. Płodność Cylostazol odwracalnie zaburzał płodność samic myszy, ale nie innych gatunków zwierząt (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cylostazol może wywoływać zawroty głowy, dlatego pacjentów należy ostrzec, aby zachowali ostrożność przed podjęciem prowadzeniu pojazdu lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były bóle głowy (u >30% pacjentów), biegunka i nieprawidłowe stolce (każdy z objawów u >15% pacjentów). Działania te były zazwyczaj lekkie do umiarkowanych i niekiedy zmniejszały się po redukcji dawki. Działania niepożądane notowane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu cylostazolu do obrotu przedstawia poniższa tabela. Częstości działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Częstość reakcji obserwowanych w okresie po wprowadzeniu cylostazolu do obrotu uznaje się za nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często: Wybroczyny Często: Niedokrwistość, Wydłużony czas krwawienia, trombocytoza Niezbyt często: Skłonność do krwawień, małopłytkowość, granulocytopenia, agranulocytoza, leukopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcja alergiczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Obrzęk (obwodowy, twarzy), jadłowstręt Zaburzenia psychiczne: Niepokój Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy, Zawroty głowy, Bezsenność, koszmary senne, Niedowład, niedoczulica Zaburzenia oka: Zapalenie spojówek Zaburzenia ucha i błędnika: Szumy uszne Zaburzenia serca: Kołatanie serca, tachykardia, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, dodatkowe skurcze komorowe Zawał mięśnia sercowego: migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, tachykardia nadkomorowa, tachykardia komorowa, omdlenie Zaburzenia naczyniowe: Krwotok do oka, krwawienie z nosa, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok nieokreślony, Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, krwotok mózgowy, krwotok płucny, krwotok do niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła, Duszność, zapalenie płuc, kaszel, Śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka, nieprawidłowe stolce, Nudności i wymioty, niestrawność, wzdęcia, ból brzucha, Zapalenie błony śluzowej żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka, świąd, Wyprysk, wykwity skórne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, Obecność krwi w moczu, częstomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Ból w klatce piersiowej, astenia, Dreszcze, złe samopoczucie, Gorączka, ból Badania diagnostyczne: Zwiększone stężenie kwasu moczowego, zwiększone stężenie mocznika we krwi, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększoną częstość kołatania serca i obrzęków obwodowych obserwowano podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu i innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, które wywołują częstoskurcz odruchowy, np.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
antagoniści kanału wapniowego tj. pochodne dihydropirydyny. Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia u co najmniej 3% pacjentów leczonych cylostazolem był ból głowy. Innymi częstymi przyczynami odstawienia leku były kołatanie serca i biegunka (oba objawy występowały z częstością 1,1%). Sam cylostazol może zwiększać ryzyko krwawienia, a ryzyko to może zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania z innym lekiem o takim działaniu. Ryzyko krwawienia śródgałkowego może być większe u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku powyżej 70 lat stwierdzono zwiększenie częstości biegunki i kołatania serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące ostrego przedawkowania u ludzi są ograniczone. Można spodziewać się takich objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak silne bóle głowy, biegunka, tachykardia i zaburzenia rytmu serca. Należy obserwować stan pacjentów i zastosować leczenie podtrzymujące. Należy opróżnić żołądek, wywołując wymioty lub wykonując płukanie żołądka, odpowiednio do sytuacji.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi (bez heparyny). Kod ATC: B 01AC23 Na podstawie danych uzyskanych z dziewięciu kontrolowanych placebo badań (w których 1634 pacjentów otrzymywało cylostazol) wykazano, że w badaniu na bieżni cylostazol poprawia zdolność wysiłkową ocenianą na podstawie zmiany bezwzględnego dystansu chromania (ang. Absolute Claudication Distance [ADC] lub maksymalny odcinek marszu) oraz początkowego dystansu chromania (ang. Initial Claudication Distance [ICD] lub odległość, którą pacjent jest w stanie przejść bez wystąpienia bólu). Po 24 tygodniach leczenia cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał średnią wartość ACD w zakresie od 60,4 do 129,1 metra, podczas gdy średnia wartość ICD zwiększała się od 47,3 do 93,6 metra.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metaanaliza w oparciu o ważoną różnicę średnich z dziewięciu badań wskazała, że nastąpiła znacząca bezwzględna ogólna poprawa od początku badania o 42 m w odniesieniu do maksymalnego odcinka marszu (ACD) dla cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę w porównaniu z poprawą obserwowaną po zastosowaniu placebo. Odpowiada to względnej poprawie o 100% w stosunku do placebo. Wydaje się, że działanie to jest mniejsze u pacjentów z cukrzycą niż u pacjentów bez cukrzycy. Badania na zwierzętach wykazały, że cylostazol rozszerza naczynia krwionośne, co stwierdzono w niewielkich badaniach na ludziach, w których mierzono przepływ krwi w obrębie stawów skokowych metodą pletyzmografii tensometrycznej (typu strain gauge). Cylostazol hamuje również in vitro proliferację komórek mięśni gładkich u szczurów i komórek mięśni gładkich u ludzi oraz hamuje reakcję uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i PF-4 w płytkach krwi ludzkiej.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania na zwierzętach i u ludzi (in vivo oraz ex vivo) wykazały, że cylostazol powoduje odwracalne zahamowanie agregacji płytek krwi. Działanie hamujące jest skuteczne w odniesieniu do szeregu czynników wywołujących agregację (w tym naprężenie ścinające, kwas arachidonowy, kolagen, ADP i adrenalina). U ludzi za hamowanie utrzymuje się do 12 godzin, a po przerwaniu podawania cylostazolu przywrócenie agregacji następowało w ciągu 48-96 godzin, bez nadmiernej skłonności do agregacji „z odbicia”. Badano wpływ cylostazolu na lipidy w krążącym osoczu. Po 12 tygodniach cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę powodował w porównaniu z placebo zmniejszenie stężenia triglicerydów o 0,33 mmol/l (15%) i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 0,10 mmol/l (10%). Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy IV z podwójnie ślepą próbą w celu oceny długotrwałego wpływu cylostazolu, ze szczególnym uwzględnieniem śmiertelności i bezpieczeństwa stosowania.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 1439 pacjentów z chromaniem przestankowym i bez niewydolności serca otrzymywało cylostazol lub placebo przez okres do trzech lat. W odniesieniu do śmiertelności obserwowany 36-miesięczny wskaźnik zdarzeń Kaplana-Meiera dla zgonów podczas stosowania badanego produktu leczniczego, przy medianie czasu stosowania wynoszącej 18 miesięcy, miał wartość 5,6% (95% CI 2,8% do 8,4%) dla cylostazolu i 6,8% (95% CI 1,9% do 11,5%) dla placebo. Długotrwałe leczenie cylostazolem nie budziło wątpliwości dotyczących bezpieczeństwa stosowania.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po wielokrotnym podawaniu cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę pacjentom z chorobą naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągano w ciągu 4 dni. Dystrybucja Cylostazol wiąże się w 95-98% z białkami, głównie z albuminami. Wiązanie dehydrometabolitu i 4’-trans-hydroksymetabolitu wynosi odpowiednio 97,4% i 66%. Metabolizm i wydalanie Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji cylostazolu wynosi 10,5 godziny. Lek ma dwa istotne metabolity: dehydrocylostazol i 4’-trans-hydroksycylostazol, i oba mają podobne pozorne okresy półtrwania. Działanie przeciwagregacyjne dehydrometabolitu jest od 4 do 7 razy większe niż związku macierzystego, a 4’-trans-hydroksymetabolit ma jedną piątą aktywności cylostazolu. Stężenia dehydrometabolitu i 4’-trans-hydroksymetabolitu w osoczu (mierzone na podstawie AUC) wynoszą odpowiednio około 41% i około 12% stężeń cylostazolu.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Cylostazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm i późniejsze wydalanie metabolitów w moczu. Główne izoenzymy uczestniczące w jego metabolizmie to izoenzymy układu cytochromu P450: CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19 i w jeszcze mniejszym stopniu CYP1A2. Cylostazol jest wydalany głównie w moczu (74%), a pozostała część z kałem. Niezmieniony cylostazol wydalany jest w moczu w nieoznaczalnej ilości, a mniej niż 2% dawki jest wydalane w postaci metabolitu – dehydrocylostazolu. Około 30% dawki jest wydalane w moczu w postaci 4’-trans-hydroksymetabolitu. Pozostała część jest wydalana w postaci metabolitów, z których żaden nie przekracza 5% całkowitej wydalanej ilości. Nie dowiedziono, aby cylostazol indukował wątrobowe enzymy mikrosomalne. Liniowość lub nieliniowość Wraz ze zwiększaniem dawek wartość Cmax cylostazolu i jego głównych krążących metabolitów zwiększała się mniej niż proporcjonalnie.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak wartość AUC dla cylostazolu i jego metabolitów zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek lub płeć nie wpływają znacząco na farmakokinetykę cylostazolu i jego metabolitów u zdrowych osób w wieku od 50 do 80 lat. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wolna frakcja cylostazolu była o 27% większa, a wartości Cmax i AUC odpowiednio o 29% i 39% mniejsze niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC dehydrometabolitu były odpowiednio o 41% i 47% mniejsze u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC 4’-trans-hydroksycylostazolu były odpowiednio o 173% i 209% większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego nie wolno podawać pacjentom z klirensem kreatyniny <25 ml/min (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, nie wolno go stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cylostazol i niektóre z jego metabolitów są inhibitorami fosfodiesterazy III, które hamują rozkład cyklicznego AMP, prowadząc do zwiększenia stężenia cAMP w różnych tkankach, w tym płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. Tak jak inne leki o dodatnim działaniu inotropowym i rozszerzające naczynia, cylostazol powodował powstawanie sercowo-naczyniowych zmian chorobowych u psów. Zmian takich nie obserwowano u szczurów lub małp i uważa się je za gatunkowo swoiste. Badania na psach i małpach nie wykazały wydłużenia odstępu QTc po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów. Badania genotoksyczności były ujemne w zakresie mutacji genów bakterii, naprawy DNA bakterii, mutacji genów w komórkach ssaków i aberracji chromosomalnych w szpiku kostnym myszy w warunkach in vivo. W badaniach in vitro komórek jajników chomików chińskich cylostazol powodował słaby, ale znaczący wzrost częstości aberracji chromosomalnych.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie zaobserwowano żadnych nietypowych wyników w zakresie nowotworów w dwuletnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów przy doustnych (w diecie) dawkach do 500 mg/kg mc./dobę i u myszy w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę. U szczurów otrzymujących cylostazol w trakcie ciąży występowało zmniejszenie masy płodu. Ponadto po podaniu dużych dawek notowano zwiększenie liczby płodów z nieprawidłowościami zewnętrznymi, trzewnymi i szkieletowymi. Przy mniejszych dawkach obserwowano opóźnienie kostnienia. Ekspozycja w późnym okresie ciąży powodowała zwiększoną częstość obumarcia płodu i mniejszej masy potomstwa. U królików obserwowano zwiększoną częstość opóźnienia kostnienia mostka. W warunkach in vitro cylostazol hamował dojrzewanie oocytów u samic myszy, powodując u nich odwracalne zaburzenia płodności. Wpływu na płodność nie obserwowano ani u szczurów, ani u zwierząt z rzędu naczelnych. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Karmeloza wapniowa Hypromeloza 5/6 cP Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 i 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpady. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CILOZEK, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 100 mg cylostazolu (Cilostazolum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki Białe lub białawe tabletki, okrągłe, płaskie tabletki średnicy 8 mm, z napisem „100” po jednej stronie.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cilozek jest wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się bólu spoczynkowego ani nie ma objawów martwicy tkanek obwodowych (II stopień choroby tętnic obwodowych wg Fontaine’a). Cilozek jest lekiem drugiego rzutu dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia tytoniu i [nadzorowane] programy ćwiczeń) oraz inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka cylostazolu wynosi 100 mg dwa razy na dobę. Cylostazol należy przyjmować 30 minut przed śniadaniem oraz 30 minut przed wieczornym posiłkiem. Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa maksymalne stężenie cylostazolu w osoczu (Cmax), co może powodować większą częstość działań niepożądanych. Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu chromania przestankowego (patrz też punkt 4.4). Sposób podawania Lekarz powinien ponownie ocenić stan pacjenta po 3 miesiącach leczenia, aby w razie niedostatecznej skuteczności terapii lub braku złagodzenia objawów przerwać stosowanie cylostazolu. Pacjenci otrzymujący cylostazol powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia tytoniu i ćwiczenia) oraz leczenie farmakologiczne (tj. leczenie zmniejszające stężenie lipidów i przeciwpłytkowe) w celu zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
Cylostazol nie zastępuje takich metod terapeutycznych. U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, na przykład niektóre antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteazy lub leki silnie hamujące aktywność CYP2C19 na przykład omeprazol zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma szczególnych wymagań dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności cylostazolu u dzieci. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny >25 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna. Stosowanie cylostazolu u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤25 ml/min jest przeciwwskazane. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z lekką chorobą wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących stosowania cylostazolu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Cylostazol podlega w znacznym stopniu metabolizmowi przez enzymy wątrobowe, dlatego jego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny ≤25 ml/min. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Zastoinowa niewydolność serca. Ciąża. Stwierdzona skłonność do krwawień (np. czynne wrzody trawienne, niedawno przebyty (w ciągu 6 miesięcy) udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze). Częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub wieloogniskowa ekstrasystolia komorowa w wywiadzie (bez względu na to, czy są/były odpowiednio leczone) oraz wydłużony odstęp QTc. Ciężka tachyarytmia w wywiadzie. Jednoczesne stosowanie 2 lub więcej dodatkowych leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych (tj. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban).
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Przeciwwskazania
Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego przebyty w ostatnich 6 miesiącach lub interwencja w obrębie naczyń wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rewaskularyzacja. Ze względu na mechanizm działania, cylostazol może wywołać tachykardię, kołatania serca, tachyarytmię i (lub) niedociśnienie tętnicze. Przyspieszenie rytmu serca podczas leczenia cylostazolem wynosi około 5 do 7 uderzeń/min, co u pacjentów z grupy ryzyka może wywołać dławicę piersiową. Podczas leczenia cylostazolem należy ściśle kontrolować stan pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka ciężkich sercowych działań niepożądanych spowodowanych przyspieszeniem rytmu serca, np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca. Stosowanie cylostazolu u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem serca i (lub) interwencją na naczyniach wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach, bądź z ciężką tachyarytmią w wywiadzie, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas przepisywania cylostazolu pacjentom z dodatkowymi skurczami pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub łatwego powstawania siniaków podczas leczenia. Jeśli wystąpi krwawienie do siatkówki, stosowanie cylostazolu należy przerwać. Dalsze informacje dotyczące ryzyka krwawień znajdują się w punktach. 4.3 Ponieważ cylostazol hamuje agregację płytek, możliwe jest zwiększenie ryzyka krwawienia podczas zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją rzadkie lub bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu nieprawidłowości hematologicznych, w tym małopłytkowości, leukopenii, agranulocytozy, pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów zmiany ustępowały po odstawieniu cylostazolu. W niektórych jednak przypadkach pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna były przyczyną zgonu. Poza zgłaszaniem epizodów krwawień i skłonności do powstawania siniaków, pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich innych objawów, które mogłyby również wskazywać na wczesny etap nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła. W razie podejrzenia zakażenia lub obecności jakiegokolwiek innego dowodu klinicznego nieprawidłowości krwi, należy wykonać pełną morfologię krwi. W wypadku stwierdzenia klinicznych lub laboratoryjnych dowodów nieprawidłowości hematologicznych, stosowanie cylostazolu należy niezwłocznie przerwać.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Wykazano, że stężenie cylostazolu w osoczu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 zwiększa się. W takich przypadkach zaleca się podawanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę (dalsze informacje, patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek produktem leczniczym, który może zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi ze względu na możliwość addycyjnego działania hipotensyjnego z odruchowym częstoskurczem. Patrz również punkt 4.8. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z innymi produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek. Patrz punkty 4.3 i 4.5.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory agregacji płytek Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie wydłużał czasu krwawienia. Kwas acetylosalicylowy (ASA) Krótkotrwałe (≤4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu wskazywało na zwiększenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA. Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i równoważne dawki ASA. Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT).
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje
U wszystkich zdrowych uczestników badania stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia podczas monoterapii klopidogrelem, a jednoczesne podawanie z cylostazolem nie wpływało znacząco dodatkowo na czas krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek lekiem hamującym agregację płytek. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie czasu krwawienia. Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). W badaniu CASTLE obserwowano częstsze występowanie krwotoków podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu, ASA i cylostazolu. Doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie obserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na wskaźniki krzepliwości (PT, aPTT, czas krwawienia).
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje
Jednak zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących zarówno cylostazol, jak i dowolny lek przeciwzakrzepowy, a w celu ograniczenia możliwości krwawienia konieczne jest częste kontrolowanie. Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów, którzy otrzymują co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). Inhibitory enzymów cytochromu P-450 (CYP) Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, zwłaszcza CYP3A4 i CYP2C19 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który hamuje agregację płytek od 4 do 7 razy silniej niż cylostazol, powstaje głównie w wyniku działania izoenzymu CYP3A4. Wydaje się, że 4’-trans-hydroksymetabolit o sile działania stanowiącej jedną piątą siły działania cylostazolu, powstaje głównie z udziałem izoenzymu CYP2C19. Z tego względu produkty lecznicze hamujące aktywność izoenzymów CYP3A4 (np.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje
niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (tj. inhibitory pompy protonowej) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zalecana dawka wynosi 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Podanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 72% ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 6% i 4’ transhydroksymetabolitu o 119%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z erytromycyną zwiększa się o 34%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyną) wynosi 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) i cylostazolu powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 117% ze zmniejszeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 15% oraz zwiększeniem AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu o 87%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z ketokonazolem i podobnymi lekami (np. itrakonazolem) wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Podawanie cylostazolu z diltiazemem (słaby inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 44%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 4% i zwiększeniem AUC 4’- trans-hydroksymetabolitu o 43%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z diltiazemem zwiększa się o 19%. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor izoenzymu jelitowego CYP3A4) nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednak istnieje możliwość klinicznie istotnego wpływu większych ilości soku grejpfrutowego na cylostazol. Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) zwiększyło wartość AUC cylostazolu o 22%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 68% i zmniejszeniem AUC 4’-transhydroksymetabolitu o 36%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z omeprazolem zwiększa się o 47%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z omeprazolem wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Substraty enzymów cytochromu P-450 Wykazano, że cylostazol zwiększa wartość AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej beta-hydroksykwasu o 70%.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje
Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami dla CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu). Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, np. symwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny. Induktory enzymów cytochromu P-450 Nie oceniano wpływu induktorów izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 (tj. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie jednoczesne stosowanie cylostazolu i induktorów CYP3A4 i CYP2C19 może zmienić działanie przeciwpłytkowe, dlatego podczas skojarzonego leczenia należy je uważnie monitorować. W badaniach klinicznych palenie tytoniu (co indukuje CYP1A2) zmniejszało o 18% stężenie cylostazolu w osoczu krwi.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje
Inne możliwe interakcje Konieczna jest ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym produktem leczniczym, który może zmniejszyć ciśnienie tętnicze ze względu na ryzyko addycyjnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania cylostazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Cylostazolu nie wolno stosować w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? W badaniach na zwierzętach notowano przenikanie cylostazolu do mleka. Nie wiadomo, czy cylostazol przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość szkodliwego działania na noworodka, nie zaleca się stosowania cylostazolu w okresie karmienia piersią. Płodność Cylostazol w sposób odwracalny wpływał na płodność u samic myszy, ale nie wpływał na płodność u żadnych innych gatunków zwierząt (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne takiego działania jest nieznane.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cylostazol może wywoływać zawroty głowy, dlatego pacjentów należy ostrzec, aby zachowali ostrożność przed podjęciem prowadzeniu pojazdu lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były bóle głowy (u >30% pacjentów), biegunka i nieprawidłowe stolce (każdy z objawów u >15% pacjentów). Działania te były zazwyczaj lekkie do umiarkowanych i niekiedy zmniejszały się po redukcji dawki. Działania niepożądane notowane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu cylostazolu do obrotu przedstawia poniższa tabela. Częstości działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Częstość reakcji obserwowanych w okresie po wprowadzeniu cylostazolu do obrotu uznaje się za nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Wybroczyny Niezbyt często: Niedokrwistość Rzadko: Wydłużony czas krwawienia, trombocytoza Częstość nieznana: Skłonność do krwawień, małopłytkowość, granulocytopenia, agranulocytoza, leukopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Reakcja alergiczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Oedema (peripheral, face), anorexia Niezbyt często: Hiperglikemia, cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Niepokój Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy Niezbyt często: Bezsenność, koszmary senne Częstość nieznana: Niedowład, niedoczulica Zaburzenia oka Częstość nieznana: Zapalenie spojówek Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: Szumy uszne Zaburzenia serca Często: Kołatanie serca, tachykardia, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, dodatkowe skurcze komorowe Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, tachykardia nadkomorowa, tachykardia komorowa, omdlenie Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Krwotok do oka, krwawienie z nosa, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok nieokreślony, niedociśnienie ortostatyczne Częstość nieznana: Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, krwotok mózgowy, krwotok płucny, krwotok do mięśni, krwotok w układzie oddechowym, krwotok podskórny Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła Niezbyt często: Duszność, zapalenie płuc, kaszel Częstość nieznana: Śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, nieprawidłowe stolce Często: Nudności i wymioty, niestrawność, wzdęcia, ból brzucha Niezbyt często: Zapalenie błony śluzowej żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd Częstość nieznana: Wyprysk, wykwity skórne, zespół Stevensa – Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek Częstość nieznana: Obecność krwi w moczu, częstomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, astenia Niezbyt często: Dreszcze, złe samopoczucie Częstość nieznana: Gorączka, ból Badania diagnostyczne Częstość nieznana: Zwiększenie stężenia kwasu moczowego, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększoną częstość kołatania serca i obrzęków obwodowych obserwowano podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu i innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, które wywołują częstość skurczową, np.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
antagoniści kanału wapniowego tj. pochodne dihydropirydyny. Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia u co najmniej 3% pacjentów leczonych cylostazolem był ból głowy. Innymi częstymi przyczynami odstawienia leku były kołatanie serca i biegunka (oba objawy występowały z częstością 1,1%). Sam cylostazol może zwiększać ryzyko krwawienia, a ryzyko to może zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania z innym lekiem o takim działaniu. Ryzyko krwawienia śródgałkowego może być większe u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku powyżej 70 lat stwierdzono zwiększenie częstości biegunki i kołatania serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące ostrego przedawkowania u ludzi są ograniczone. Można spodziewać się takich objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak silne bóle głowy, biegunka, tachykardia i zaburzenia rytmu serca. Należy obserwować stan pacjentów i zastosować leczenie podtrzymujące. Należy opróżnić żołądek, wywołując wymioty lub wykonując płukanie żołądka, odpowiednio do sytuacji.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi (bez heparyny). Kod ATC: B 01 AC 23 Mechanizm działania Na podstawie danych uzyskanych z dziewięciu kontrolowanych placebo badań (w których 1634 pacjentów otrzymywało cylostazol) wykazano, że w badaniu na bieżni cylostazol poprawia zdolność wysiłkową ocenianą na podstawie zmiany bezwzględnego dystansu chromania (ang. Absolute Claudication Distance [ADC] lub maksymalny odcinek marszu) oraz początkowego dystansu chromania (ang. Initial Claudication Distance [ICD] lub odległość, którą pacjent jest w stanie przejść bez wystąpienia bólu). Po 24 tygodniach leczenia cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał średnią wartość ACD w zakresie od 60,4 do 129,1 metra, podczas gdy średnia wartość ICD zwiększała się od 47,3 do 93,6 metra.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metaanaliza w oparciu o ważoną różnicę średnich z dziewięciu badań wskazała, że nastąpiła znacząca bezwzględna ogólna poprawa od początku badania o 42 m w odniesieniu do maksymalnego odcinka marszu (ACD) dla cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę w porównaniu z poprawą obserwowaną po zastosowaniu placebo. Odpowiada to względnej poprawie o 100% w stosunku do placebo. Wydaje się, że działanie to jest mniejsze u pacjentów z cukrzycą niż u pacjentów bez cukrzycy. Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach wykazały, że cylostazol rozszerza naczynia krwionośne, co stwierdzono w niewielkich badaniach na ludziach, w których mierzono przepływ krwi w obrębie stawów skokowych metodą pletyzmografii tensometrycznej (typu strain gauge). Cylostazol hamuje również in vitro proliferację komórek mięśni gładkich u szczurów i komórek mięśni gładkich u ludzi oraz hamuje reakcję uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i PF-4 w płytkach krwi ludzkiej.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania na zwierzętach i u ludzi (in vivo oraz ex vivo) wykazały, że cylostazol powoduje odwracalne zahamowanie agregacji płytek krwi. Działanie hamujące jest skuteczne w odniesieniu do szeregu czynników wywołujących agregację (w tym naprężenie ścinające, kwas arachidonowy, kolagen, ADP i adrenalina). U ludzi zahamowanie utrzymuje się do 12 godzin, a po przerwaniu podawania cylostazolu przywrócenie agregacji następowało w ciągu 48-96 godzin, bez nadmiernej skłonności do agregacji „z odbicia”. Badano wpływ cylostazolu na lipidy w krążącym osoczu. Po 12 tygodniach cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę powodował w porównaniu z placebo zmniejszenie stężenia triglicerydów o 0,33 mmol/l (15%) i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 0,10 mmol/l (10%).
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy IV z podwójnie ślepą próbą w celu oceny długotrwałego wpływu cylostazolu, ze szczególnym uwzględnieniem śmiertelności i bezpieczeństwa stosowania. Łącznie 1439 pacjentów z chromaniem przestankowym i bez niewydolności serca otrzymywało cylostazol lub placebo przez okres do trzech lat. W odniesieniu do śmiertelności obserwowany 36-miesięczny wskaźnik zdarzeń Kaplana-Meiera dla zgonów podczas stosowania badanego leku, przy medianie czasu stosowania wynoszącej 18 miesięcy, miał wartość 5,6% (95% CI 2,8% do 8,4%) dla cylostazolu i 6,8% (95% CI 1,9% do 11,5%) dla placebo. Długotrwałe leczenie cylostazolem nie budziło wątpliwości dotyczących bezpieczeństwa stosowania.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wielokrotnym podawaniu cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę pacjentom z chorobą naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągano w ciągu 4 dni. Dystrybucja Cylostazol wiąże się w 95-98% z białkami, głównie z albuminami. Wiązanie dehydrometabolitu i 4’-trans-hydroksymetabolitu wynosi odpowiednio 97,4% i 66%. Metabolizm Nie ma dowodów, aby cylostazol indukował wątrobowe enzymy mikrosomalne. Eliminacja Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji cylostazolu wynosi 10,5 godziny. Lek ma dwa istotne metabolity: dehydrocylostazol i 4’-trans-hydroksycylostazol, z których oba mają podobne pozorne okresy półtrwania. Działanie przeciwagregacyjne dehydrometabolitu jest od 4 do 7 razy większe niż związku macierzystego, a 4’-trans-hydroksymetabolit ma jedną piątą aktywności cylostazolu. Stężenia dehydrometabolitu i 4’-trans-hydroksymetabolitu w osoczu (mierzone na podstawie AUC) wynoszą odpowiednio ~41% i ~12% stężeń cylostazolu.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Cylostazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm i późniejsze wydalanie metabolitów w moczu. Główne izoenzymy uczestniczące w jego metabolizmie to izoenzymy układu cytochromu P450: CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19 i w jeszcze mniejszym stopniu CYP1A2. Cylostazol jest wydalany głównie w moczu (74%), a pozostała część z kałem. Niezmieniony cylostazol wydalany jest w moczu w nieoznaczalnej ilości, a mniej niż 2% dawki jest wydalane w postaci metabolitu – dehydrocylostazolu. Około 30% dawki jest wydalane w moczu w postaci 4’-trans-hydroksymetabolitu. Pozostała część jest wydalana w postaci metabolitów, z których żaden nie przekracza 5% całkowitej wydalanej ilości. Liniowość lub nieliniowość Wraz ze zwiększaniem dawek wartość Cmax cylostazolu i jego głównych krążących metabolitów zwiększała się mniej niż proporcjonalnie. Jednak wartość AUC dla cylostazolu i jego metabolitów zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wiek lub płeć nie wpływają znacząco na farmakokinetykę cylostazolu i jego metabolitów u zdrowych osób w wieku od 50 do 80 lat. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wolna frakcja cylostazolu była o 27% większa, a wartości Cmax i AUC odpowiednio o 29% i 39% mniejsze niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC dehydrometabolitu były odpowiednio o 41% i 47% mniejsze u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC 4’-trans-hydroksycylostazolu były odpowiednio o 173% i 209% większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego nie wolno podawać pacjentom z klirensem kreatyniny <25 ml/min (patrz punkt 4.3). Brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, nie wolno go stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cylostazol i niektóre z jego metabolitów są inhibitorami fosfodiesterazy III, które hamują rozkład cyklicznego AMP, prowadząc do zwiększenia stężenia cAMP w różnych tkankach, w tym płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. Tak jak inne leki o dodatnim działaniu inotropowym i rozszerzające naczynia, cylostazol powodował powstawanie sercowo-naczyniowych zmian chorobowych u psów. Zmian takich nie obserwowano u szczurów lub małp i uważa się je za gatunkowo swoiste. Badania na psach i małpach nie wykazały wydłużenia odstępu QTc po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów. Badania genotoksyczności były ujemne w zakresie mutacji genów bakterii, naprawy DNA bakterii, mutacji genów w komórkach ssaków i aberracji chromosomalnych w szpiku kostnym myszy w warunkach in vivo. W badaniach in vitro komórek jajników chomików chińskich cylostazol powodował słaby, ale znaczący wzrost częstości aberracji chromosomalnych.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie zaobserwowano żadnych nietypowych wyników w zakresie nowotworów w dwuletnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów przy doustnych (w diecie) dawkach do 500 mg/kg mc./dobę i u myszy w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę. Cylostazol hamował dojrzewanie komórek jajowych u myszy in vitro i u samic myszy powodował przemijające zaburzenia płodności. Nie obserwowano wpływu na płodność u szczurów ani u ssaków naczelnych. Znaczenie dla ludzi jest nieznane. U szczurów otrzymujących cylostazol w trakcie ciąży występowało zmniejszenie masy płodu. Ponadto po podaniu dużych dawek notowano zwiększenie liczby płodów z nieprawidłowościami zewnętrznymi, trzewnymi i szkieletowymi. Przy mniejszych dawkach obserwowano opóźnienie kostnienia. Ekspozycja w późnym okresie ciąży powodowała zwiększoną częstość obumarcia płodu i mniejszej masy potomstwa. U królików obserwowano zwiększoną częstość opóźnienia kostnienia mostka.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Karmeloza wapniowa Hypromeloza Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania po 7,14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tabletek pakowanych w blistry PVC/PVDC/ Aluminium. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CILOZEK, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 100 mg cylostazolu (Cilostazolum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki Białe lub białawe tabletki, okrągłe, płaskie tabletki średnicy 8 mm, z napisem „100” po jednej stronie.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cilozek jest wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się bólu spoczynkowego ani nie ma objawów martwicy tkanek obwodowych (II stopień choroby tętnic obwodowych wg Fontaine’a). Cilozek jest lekiem drugiego rzutu dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia tytoniu i [nadzorowane] programy ćwiczeń) oraz inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka cylostazolu wynosi 100 mg dwa razy na dobę. Cylostazol należy przyjmować 30 minut przed śniadaniem oraz 30 minut przed wieczornym posiłkiem. Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa maksymalne stężenie cylostazolu w osoczu (Cmax), co może powodować większą częstość działań niepożądanych. Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu chromania przestankowego (patrz też punkt 4.4). Sposób podawania Lekarz powinien ponownie ocenić stan pacjenta po 3 miesiącach leczenia, aby w razie niedostatecznej skuteczności terapii lub braku złagodzenia objawów przerwać stosowanie cylostazolu. Pacjenci otrzymujący cylostazol powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia tytoniu i ćwiczenia) oraz leczenie farmakologiczne (tj. leczenie zmniejszające stężenie lipidów i przeciwpłytkowe) w celu zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Cylostazol nie zastępuje takich metod terapeutycznych. U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, na przykład niektóre antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteazy lub leki silnie hamujące aktywność CYP2C19 na przykład omeprazol zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma szczególnych wymagań dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności cylostazolu u dzieci. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny >25 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna. Stosowanie cylostazolu u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤25 ml/min jest przeciwwskazane. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z lekką chorobą wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących stosowania cylostazolu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Cylostazol podlega w znacznym stopniu metabolizmowi przez enzymy wątrobowe, dlatego jego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny ≤25 ml/min. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Zastoinowa niewydolność serca. Ciąża. Stwierdzona skłonność do krwawień (np. czynne wrzody trawienne, niedawno przebyty (w ciągu 6 miesięcy) udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze). Częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub wieloogniskowa ekstrasystolia komorowa w wywiadzie (bez względu na to, czy są/były odpowiednio leczone) oraz wydłużony odstęp QTc. Ciężka tachyarytmia w wywiadzie. Jednoczesne stosowanie 2 lub więcej dodatkowych leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych (tj. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban).
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego przebyty w ostatnich 6 miesiącach lub interwencja w obrębie naczyń wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rewaskularyzacja. Ze względu na mechanizm działania, cylostazol może wywołać tachykardię, kołatania serca, tachyarytmię i (lub) niedociśnienie tętnicze. Przyspieszenie rytmu serca podczas leczenia cylostazolem wynosi około 5 do 7 uderzeń/min, co u pacjentów z grupy ryzyka może wywołać dławicę piersiową. Podczas leczenia cylostazolem należy ściśle kontrolować stan pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka ciężkich sercowych działań niepożądanych spowodowanych przyspieszeniem rytmu serca, np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca. Stosowanie cylostazolu u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem serca i (lub) interwencją na naczyniach wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach, bądź z ciężką tachyarytmią w wywiadzie, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas przepisywania cylostazolu pacjentom z dodatkowymi skurczami pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub łatwego powstawania siniaków podczas leczenia. Jeśli wystąpi krwawienie do siatkówki, stosowanie cylostazolu należy przerwać. Dalsze informacje dotyczące ryzyka krwawień znajdują się w punktach. 4.3 Ponieważ cylostazol hamuje agregację płytek, możliwe jest zwiększenie ryzyka krwawienia podczas zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją rzadkie lub bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu nieprawidłowości hematologicznych, w tym małopłytkowości, leukopenii, agranulocytozy, pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów zmiany ustępowały po odstawieniu cylostazolu. W niektórych jednak przypadkach pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna były przyczyną zgonu. Poza zgłaszaniem epizodów krwawień i skłonności do powstawania siniaków, pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich innych objawów, które mogłyby również wskazywać na wczesny etap nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła. W razie podejrzenia zakażenia lub obecności jakiegokolwiek innego dowodu klinicznego nieprawidłowości krwi, należy wykonać pełną morfologię krwi. W wypadku stwierdzenia klinicznych lub laboratoryjnych dowodów nieprawidłowości hematologicznych, stosowanie cylostazolu należy niezwłocznie przerwać.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Wykazano, że stężenie cylostazolu w osoczu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 zwiększa się. W takich przypadkach zaleca się podawanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę (dalsze informacje, patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek produktem leczniczym, który może zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi ze względu na możliwość addycyjnego działania hipotensyjnego z odruchowym częstoskurczem. Patrz również punkt 4.8. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z innymi produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek. Patrz punkty 4.3 i 4.5.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory agregacji płytek Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie wydłużał czasu krwawienia. Kwas acetylosalicylowy (ASA) Krótkotrwałe (≤4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu wskazywało na zwiększenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA. Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i równoważne dawki ASA. Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT).
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Interakcje
U wszystkich zdrowych uczestników badania stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia podczas monoterapii klopidogrelem, a jednoczesne podawanie z cylostazolem nie wpływało znacząco dodatkowo na czas krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek lekiem hamującym agregację płytek. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie czasu krwawienia. Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). W badaniu CASTLE obserwowano częstsze występowanie krwotoków podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu, ASA i cylostazolu. Doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie obserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na wskaźniki krzepliwości (PT, aPTT, czas krwawienia).
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Interakcje
Jednak zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących zarówno cylostazol, jak i dowolny lek przeciwzakrzepowy, a w celu ograniczenia możliwości krwawienia konieczne jest częste kontrolowanie. Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów, którzy otrzymują co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). Inhibitory enzymów cytochromu P-450 (CYP) Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, zwłaszcza CYP3A4 i CYP2C19 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który hamuje agregację płytek od 4 do 7 razy silniej niż cylostazol, powstaje głównie w wyniku działania izoenzymu CYP3A4. Wydaje się, że 4’-trans-hydroksymetabolit o sile działania stanowiącej jedną piątą siły działania cylostazolu, powstaje głównie z udziałem izoenzymu CYP2C19. Z tego względu produkty lecznicze hamujące aktywność izoenzymów CYP3A4 (np.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Interakcje
niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (tj. inhibitory pompy protonowej) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zalecana dawka wynosi 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Podanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 72% ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 6% i 4’ transhydroksymetabolitu o 119%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z erytromycyną zwiększa się o 34%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyną) wynosi 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) i cylostazolu powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 117% ze zmniejszeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 15% oraz zwiększeniem AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu o 87%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z ketokonazolem i podobnymi lekami (np. itrakonazolem) wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Podawanie cylostazolu z diltiazemem (słaby inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 44%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 4% i zwiększeniem AUC 4’- trans-hydroksymetabolitu o 43%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z diltiazemem zwiększa się o 19%. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor izoenzymu jelitowego CYP3A4) nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednak istnieje możliwość klinicznie istotnego wpływu większych ilości soku grejpfrutowego na cylostazol. Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) zwiększyło wartość AUC cylostazolu o 22%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 68% i zmniejszeniem AUC 4’-transhydroksymetabolitu o 36%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z omeprazolem zwiększa się o 47%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z omeprazolem wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Substraty enzymów cytochromu P-450 Wykazano, że cylostazol zwiększa wartość AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej beta-hydroksykwasu o 70%.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Interakcje
Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami dla CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu). Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, np. symwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny. Induktory enzymów cytochromu P-450 Nie oceniano wpływu induktorów izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 (tj. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie jednoczesne stosowanie cylostazolu i induktorów CYP3A4 i CYP2C19 może zmienić działanie przeciwpłytkowe, dlatego podczas skojarzonego leczenia należy je uważnie monitorować. W badaniach klinicznych palenie tytoniu (co indukuje CYP1A2) zmniejszało o 18% stężenie cylostazolu w osoczu krwi.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Interakcje
Inne możliwe interakcje Konieczna jest ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym produktem leczniczym, który może zmniejszyć ciśnienie tętnicze ze względu na ryzyko addycyjnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania cylostazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Cylostazolu nie wolno stosować w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? W badaniach na zwierzętach notowano przenikanie cylostazolu do mleka. Nie wiadomo, czy cylostazol przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość szkodliwego działania na noworodka, nie zaleca się stosowania cylostazolu w okresie karmienia piersią. Płodność Cylostazol w sposób odwracalny wpływał na płodność u samic myszy, ale nie wpływał na płodność u żadnych innych gatunków zwierząt (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne takiego działania jest nieznane.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cylostazol może wywoływać zawroty głowy, dlatego pacjentów należy ostrzec, aby zachowali ostrożność przed podjęciem prowadzeniu pojazdu lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były bóle głowy (u >30% pacjentów), biegunka i nieprawidłowe stolce (każdy z objawów u >15% pacjentów). Działania te były zazwyczaj lekkie do umiarkowanych i niekiedy zmniejszały się po redukcji dawki. Działania niepożądane notowane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu cylostazolu do obrotu przedstawia poniższa tabela. Częstości działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Częstość reakcji obserwowanych w okresie po wprowadzeniu cylostazolu do obrotu uznaje się za nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Wybroczyny Niezbyt często: Niedokrwistość Rzadko: Wydłużony czas krwawienia, trombocytoza Częstość nieznana: Skłonność do krwawień, małopłytkowość, granulocytopenia, agranulocytoza, leukopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Reakcja alergiczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Oedema (peripheral, face), anorexia Niezbyt często: Hiperglikemia, cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Niepokój Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy Niezbyt często: Bezsenność, koszmary senne Częstość nieznana: Niedowład, niedoczulica Zaburzenia oka Częstość nieznana: Zapalenie spojówek Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: Szumy uszne Zaburzenia serca Często: Kołatanie serca, tachykardia, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, dodatkowe skurcze komorowe Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, tachykardia nadkomorowa, tachykardia komorowa, omdlenie Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Krwotok do oka, krwawienie z nosa, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok nieokreślony, niedociśnienie ortostatyczne Częstość nieznana: Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, krwotok mózgowy, krwotok płucny, krwotok do mięśni, krwotok w układzie oddechowym, krwotok podskórny Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła Niezbyt często: Duszność, zapalenie płuc, kaszel Częstość nieznana: Śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, nieprawidłowe stolce Często: Nudności i wymioty, niestrawność, wzdęcia, ból brzucha Niezbyt często: Zapalenie błony śluzowej żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd Częstość nieznana: Wyprysk, wykwity skórne, zespół Stevensa – Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek Częstość nieznana: Obecność krwi w moczu, częstomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, astenia Niezbyt często: Dreszcze, złe samopoczucie Częstość nieznana: Gorączka, ból Badania diagnostyczne Częstość nieznana: Zwiększenie stężenia kwasu moczowego, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększoną częstość kołatania serca i obrzęków obwodowych obserwowano podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu i innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, które wywołują częstość skurczową, np.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
antagoniści kanału wapniowego tj. pochodne dihydropirydyny. Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia u co najmniej 3% pacjentów leczonych cylostazolem był ból głowy. Innymi częstymi przyczynami odstawienia leku były kołatanie serca i biegunka (oba objawy występowały z częstością 1,1%). Sam cylostazol może zwiększać ryzyko krwawienia, a ryzyko to może zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania z innym lekiem o takim działaniu. Ryzyko krwawienia śródgałkowego może być większe u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku powyżej 70 lat stwierdzono zwiększenie częstości biegunki i kołatania serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące ostrego przedawkowania u ludzi są ograniczone. Można spodziewać się takich objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak silne bóle głowy, biegunka, tachykardia i zaburzenia rytmu serca. Należy obserwować stan pacjentów i zastosować leczenie podtrzymujące. Należy opróżnić żołądek, wywołując wymioty lub wykonując płukanie żołądka, odpowiednio do sytuacji.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi (bez heparyny). Kod ATC: B 01 AC 23 Mechanizm działania Na podstawie danych uzyskanych z dziewięciu kontrolowanych placebo badań (w których 1634 pacjentów otrzymywało cylostazol) wykazano, że w badaniu na bieżni cylostazol poprawia zdolność wysiłkową ocenianą na podstawie zmiany bezwzględnego dystansu chromania (ang. Absolute Claudication Distance [ADC] lub maksymalny odcinek marszu) oraz początkowego dystansu chromania (ang. Initial Claudication Distance [ICD] lub odległość, którą pacjent jest w stanie przejść bez wystąpienia bólu). Po 24 tygodniach leczenia cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał średnią wartość ACD w zakresie od 60,4 do 129,1 metra, podczas gdy średnia wartość ICD zwiększała się od 47,3 do 93,6 metra.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metaanaliza w oparciu o ważoną różnicę średnich z dziewięciu badań wskazała, że nastąpiła znacząca bezwzględna ogólna poprawa od początku badania o 42 m w odniesieniu do maksymalnego odcinka marszu (ACD) dla cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę w porównaniu z poprawą obserwowaną po zastosowaniu placebo. Odpowiada to względnej poprawie o 100% w stosunku do placebo. Wydaje się, że działanie to jest mniejsze u pacjentów z cukrzycą niż u pacjentów bez cukrzycy. Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach wykazały, że cylostazol rozszerza naczynia krwionośne, co stwierdzono w niewielkich badaniach na ludziach, w których mierzono przepływ krwi w obrębie stawów skokowych metodą pletyzmografii tensometrycznej (typu strain gauge). Cylostazol hamuje również in vitro proliferację komórek mięśni gładkich u szczurów i komórek mięśni gładkich u ludzi oraz hamuje reakcję uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i PF-4 w płytkach krwi ludzkiej.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania na zwierzętach i u ludzi (in vivo oraz ex vivo) wykazały, że cylostazol powoduje odwracalne zahamowanie agregacji płytek krwi. Działanie hamujące jest skuteczne w odniesieniu do szeregu czynników wywołujących agregację (w tym naprężenie ścinające, kwas arachidonowy, kolagen, ADP i adrenalina). U ludzi zahamowanie utrzymuje się do 12 godzin, a po przerwaniu podawania cylostazolu przywrócenie agregacji następowało w ciągu 48-96 godzin, bez nadmiernej skłonności do agregacji „z odbicia”. Badano wpływ cylostazolu na lipidy w krążącym osoczu. Po 12 tygodniach cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę powodował w porównaniu z placebo zmniejszenie stężenia triglicerydów o 0,33 mmol/l (15%) i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 0,10 mmol/l (10%).
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy IV z podwójnie ślepą próbą w celu oceny długotrwałego wpływu cylostazolu, ze szczególnym uwzględnieniem śmiertelności i bezpieczeństwa stosowania. Łącznie 1439 pacjentów z chromaniem przestankowym i bez niewydolności serca otrzymywało cylostazol lub placebo przez okres do trzech lat. W odniesieniu do śmiertelności obserwowany 36-miesięczny wskaźnik zdarzeń Kaplana-Meiera dla zgonów podczas stosowania badanego leku, przy medianie czasu stosowania wynoszącej 18 miesięcy, miał wartość 5,6% (95% CI 2,8% do 8,4%) dla cylostazolu i 6,8% (95% CI 1,9% do 11,5%) dla placebo. Długotrwałe leczenie cylostazolem nie budziło wątpliwości dotyczących bezpieczeństwa stosowania.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wielokrotnym podawaniu cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę pacjentom z chorobą naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągano w ciągu 4 dni. Dystrybucja Cylostazol wiąże się w 95-98% z białkami, głównie z albuminami. Wiązanie dehydrometabolitu i 4’-trans-hydroksymetabolitu wynosi odpowiednio 97,4% i 66%. Metabolizm Nie ma dowodów, aby cylostazol indukował wątrobowe enzymy mikrosomalne. Eliminacja Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji cylostazolu wynosi 10,5 godziny. Lek ma dwa istotne metabolity: dehydrocylostazol i 4’-trans-hydroksycylostazol, z których oba mają podobne pozorne okresy półtrwania. Działanie przeciwagregacyjne dehydrometabolitu jest od 4 do 7 razy większe niż związku macierzystego, a 4’-trans-hydroksymetabolit ma jedną piątą aktywności cylostazolu. Stężenia dehydrometabolitu i 4’-trans-hydroksymetabolitu w osoczu (mierzone na podstawie AUC) wynoszą odpowiednio ~41% i ~12% stężeń cylostazolu.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Cylostazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm i późniejsze wydalanie metabolitów w moczu. Główne izoenzymy uczestniczące w jego metabolizmie to izoenzymy układu cytochromu P450: CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19 i w jeszcze mniejszym stopniu CYP1A2. Cylostazol jest wydalany głównie w moczu (74%), a pozostała część z kałem. Niezmieniony cylostazol wydalany jest w moczu w nieoznaczalnej ilości, a mniej niż 2% dawki jest wydalane w postaci metabolitu – dehydrocylostazolu. Około 30% dawki jest wydalane w moczu w postaci 4’-trans-hydroksymetabolitu. Pozostała część jest wydalana w postaci metabolitów, z których żaden nie przekracza 5% całkowitej wydalanej ilości. Liniowość lub nieliniowość Wraz ze zwiększaniem dawek wartość Cmax cylostazolu i jego głównych krążących metabolitów zwiększała się mniej niż proporcjonalnie. Jednak wartość AUC dla cylostazolu i jego metabolitów zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wiek lub płeć nie wpływają znacząco na farmakokinetykę cylostazolu i jego metabolitów u zdrowych osób w wieku od 50 do 80 lat. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wolna frakcja cylostazolu była o 27% większa, a wartości Cmax i AUC odpowiednio o 29% i 39% mniejsze niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC dehydrometabolitu były odpowiednio o 41% i 47% mniejsze u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC 4’-trans-hydroksycylostazolu były odpowiednio o 173% i 209% większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego nie wolno podawać pacjentom z klirensem kreatyniny <25 ml/min (patrz punkt 4.3). Brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, nie wolno go stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cylostazol i niektóre z jego metabolitów są inhibitorami fosfodiesterazy III, które hamują rozkład cyklicznego AMP, prowadząc do zwiększenia stężenia cAMP w różnych tkankach, w tym płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. Tak jak inne leki o dodatnim działaniu inotropowym i rozszerzające naczynia, cylostazol powodował powstawanie sercowo-naczyniowych zmian chorobowych u psów. Zmian takich nie obserwowano u szczurów lub małp i uważa się je za gatunkowo swoiste. Badania na psach i małpach nie wykazały wydłużenia odstępu QTc po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów. Badania genotoksyczności były ujemne w zakresie mutacji genów bakterii, naprawy DNA bakterii, mutacji genów w komórkach ssaków i aberracji chromosomalnych w szpiku kostnym myszy w warunkach in vivo. W badaniach in vitro komórek jajników chomików chińskich cylostazol powodował słaby, ale znaczący wzrost częstości aberracji chromosomalnych.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie zaobserwowano żadnych nietypowych wyników w zakresie nowotworów w dwuletnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów przy doustnych (w diecie) dawkach do 500 mg/kg mc./dobę i u myszy w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę. Cylostazol hamował dojrzewanie komórek jajowych u myszy in vitro i u samic myszy powodował przemijające zaburzenia płodności. Nie obserwowano wpływu na płodność u szczurów ani u ssaków naczelnych. Znaczenie dla ludzi jest nieznane. U szczurów otrzymujących cylostazol w trakcie ciąży występowało zmniejszenie masy płodu. Ponadto po podaniu dużych dawek notowano zwiększenie liczby płodów z nieprawidłowościami zewnętrznymi, trzewnymi i szkieletowymi. Przy mniejszych dawkach obserwowano opóźnienie kostnienia. Ekspozycja w późnym okresie ciąży powodowała zwiększoną częstość obumarcia płodu i mniejszej masy potomstwa. U królików obserwowano zwiększoną częstość opóźnienia kostnienia mostka.
CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Karmeloza wapniowa Hypromeloza Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania po 7,14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tabletek pakowanych w blistry PVC/PVDC/ Aluminium. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CILOSTOP, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 100 mg cylostazolu (Cilostazolum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe, okrągłe tabletki z linią podziału po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cilostop jest wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się obecności bólu w trakcie spoczynku ani dowodów martwicy tkanek obwodowych (II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine’a). Cilostop jest lekiem drugiego wyboru dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia i [nadzorowane] programy ćwiczeń) i inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka cylostazolu to 100 mg dwa razy na dobę (rano i wieczorem). Cylostazol należy zażywać 30 minut przed śniadaniem i kolacją. Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa maksymalne stężenia cylostazolu w osoczu (Cmax), co może wiązać się z większą częstością występowania reakcji niepożądanych. Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w terapii chromania przestankowego (patrz też punkt 4.4). Lekarz powinien ponownie zbadać pacjenta po 3 miesiącach leczenia w celu ewentualnego przerwania leczenia cylostazolem, jeżeli nie obserwuje odpowiedniego efektu terapii lub złagodzenia objawów. Pacjenci leczeni cylostazolem powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia tytoniu i ćwiczenia) oraz interwencje farmakologiczne (takie jak leczenie zmniejszające stężenie lipidów i przeciwpłytkowe), aby zmniejszyć ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Cylostazol nie zastępuje takich metod terapeutycznych. U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, na przykład niektóre antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteaz lub leki silnie hamujące CYP2C19, na przykład omeprazol (patrz punkty 4.4 i 4.5), zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Nie istnieją szczególne wymagania w zakresie dawkowania u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci. Pacjenci z niewydolnością nerek: Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny >25 ml/min. Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤25 ml/min (patrz punkt 4.3). Pacjenci z niewydolnością wątroby: Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodną postacią choroby wątroby.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na cylostazol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Ciężka niewydolność nerek: klirens kreatyniny ≤25 ml/min Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby Zastoinowa niewydolność serca Ciąża Stwierdzona skłonność do krwawień (np. aktywne wrzody trawienne, niedawno przebyty [w ciągu 6 miesięcy] udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie opanowane nadciśnienie tętnicze) Częstoskurcz komorowy, migotanie komór, wieloogniskowa ekstrasystolia komorowa lub inna ciężka tachyarytmia stwierdzona w wywiadzie, bez względu na to, czy są odpowiednio leczeni Wydłużony odstęp QTc Jednoczesne stosowanie co najmniej dwóch dodatkowych leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban) Niestabilna choroba wieńcowa, przebyty zawał mięśnia sercowego w ostatnich 6 miesiącach lub interwencja w obrębie naczyń wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rewaskularyzacja. Z uwagi na mechanizm działania, cylostazol może wywołać tachykardię, kołatania serca, tachyarytmię i (lub) hipotensję. Częstotliwość rytmu serca zwiększa się przy leczeniu cylostazolem o około 5 do 7/min; u pacjentów z grupy ryzyka może to wywołać dusznicę bolesną. Pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka poważnych działań niepożądanych ze strony serca wskutek przyspieszenia rytmu serca, np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca, należy starannie monitorować w trakcie leczenia cylostazolem. Natomiast stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca/interwencją na naczyniach wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach lub po przebyciu ciężkiej tachyarytmii (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność zlecając cylostazol pacjentom z dodatkowymi skurczami pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub skłonności do powstawania sińców w trakcie leczenia. W razie wystąpienia krwawienia do siatkówki należy przerwać podawanie cylostazolu. Dodatkowe informacje dotyczące ryzyka krwawień są przedstawione w punktach 4.3 oraz 4.5. Z uwagi na działanie hamujące agregację płytek przez cylostazol, możliwe jest wystąpienie podwyższonego ryzyka krwawienia podczas zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Rzadko lub bardzo rzadko zgłaszano nieprawidłowości hematologiczne, w tym małopłytkowość, leukopenię, agranulocytozę, pancytopenię i niedokrwistość aplastyczną (patrz punkt 4.8). Stan większości pacjentów powracał do normy po odstawieniu cylostazolu. Jednakże w niektórych przypadkach pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna były przyczyną zgonu. Poza zgłaszaniem epizodów krwawień i skłonności do powstawania sińców, pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich innych objawów przedmiotowych, które mogłyby również sugerować wczesny etap nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła. W przypadku podejrzenia zakażenia lub obecności innych dowodów klinicznych nieprawidłowości krwi należy wykonać pełną morfologię krwi. Stosowanie cylostazolu należy bezzwłocznie przerwać, jeśli istnieją kliniczne lub laboratoryjne dowody nieprawidłowości hematologicznych.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących silne inhibitory cytochromów CYP3A4 i CYP2C19 wykazano zwiększone stężenie cylostazolu w osoczu. W takich przypadkach zaleca się cylostazol w dawce 50 mg dwa razy na dobę (więcej informacji przedstawiono w punkcie 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z dowolnym innym lekiem, który może obniżać ciśnienie krwi, z uwagi na możliwość wystąpienia dodatkowego efektu hipotensyjnego z odruchowym częstoskurczem. Patrz również punkt 4.8. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z dowolnymi innymi lekami hamującymi agregację płytek krwi. Patrz punkty 4.3 i 4.5.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki hamujące agregację płytek krwi Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) o działaniu przeciwpłytkowym. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie spowodował wydłużenia czasu krwawienia. Kwas acetylosalicylowy (ASA) Krótkotrwałe (≤ 4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu sugerowało zwiększenie o 23-25% hamowania agregacji płytek krwi wywołanej przez ADP w warunkach ex vivo w porównaniu z samym ASA. Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości występowania krwotocznych działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo i równoważne dawki ASA.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Interakcje
Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe Jednoczesne podawanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. Activated Partial Thromboplastin Time, APTT). U wszystkich zdrowych uczestników badania stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia przy monoterapii klopidogrelem, a jednoczesne podawanie klopidogrelu z cylostazolem nie miało znaczącego dodatkowego wpływu na czas krwawienia. Zaleca się ostrożność przy równoległym stosowaniu cylostazolu z dowolnym lekiem hamującym agregację płytek krwi. Należy rozważyć okresowe monitorowanie czasu krwawienia. Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów jednocześnie otrzymujących co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). W badaniu CASTLE obserwowano zwiększoną częstość krwotoków w trakcie jednoczesnego leczenia klopidogrelem, ASA i cylostazolem.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Interakcje
Doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki cylostazolu nie zaobserwowano hamowania metabolizmu warfaryny lub wpływu na parametry krzepliwości (PT, APTT, czas krwawienia). Niemniej jednak zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie cylostazol i dowolny inny lek przeciwzakrzepowy. W celu ograniczenia możliwości krwawienia wymagane jest częste monitorowanie. Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów jednocześnie otrzymujących co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). Inhibitory enzymów cytochromu P-450 (CYP) Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, szczególnie CYP3A4 i CYP2C19 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który wykazuje 4- do 7-krotnie większą siłę działania niż cylostazol w zakresie hamowania agregacji płytek, powstaje głównie w wyniku działania enzymu CYP3A4.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Interakcje
Wydaje się, że 4’-trans-hydroksymetabolit, wykazujący się jedną piątą siły działania cylostazolu, powstaje głównie za pośrednictwem enzymu CYP2C19. Z tego względu leki hamujące CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy) lub CYP2C19 (takie jak inhibitory pompy protonowej, IPP) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i potencjalnie mogą nasilać działania niepożądane cylostazolu. Z tego powodu, u pacjentów jednocześnie otrzymujących silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zaleca się dawkę 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Podawanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) prowadziło do zwiększenia AUC cylostazolu o 72%, czemu towarzyszyło zwiększenie o 6% wartości AUC dehydrometabolitu i zwiększenie o 119% AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z erytromycyną zwiększa się o 34%.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Interakcje
Na podstawie tych danych, w przypadku jednoczesnego leczenia erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyna), zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę. Jednoczesne podawanie ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A4) i cylostazolu prowadziło do wzrostu o 117% wartości AUC cylostazolu, czemu towarzyszyło zmniejszenie o 15% AUC dehydrometabolitu oraz zwiększenie o 87% wartości AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na podstawie tych danych, w przypadku jednoczesnego leczenia erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyna), zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę. Podawanie cylostazolu z diltiazemem (słaby inhibitor CYP3A4) prowadziło do wzrostu AUC cylostazolu o 44%, czemu towarzyszyło zwiększenie o 4% AUC dehydrometabolitu i zwiększenie o 43% wartość AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Interakcje
Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z diltiazemem zwiększa się o 19%. Zgodnie z tymi danymi nie ma konieczności modyfikacji dawki. Podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor enzymu jelitowego CYP3A4) nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu. Zgodnie z tymi danymi nie ma konieczności modyfikacji dawki. Możliwe jest jednak, że większe ilości soku grejpfrutowego będą miały klinicznie istotny wpływ na cylostazol. Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) zwiększyło AUC cylostazolu o 22%, czemu towarzyszyły wzrost o 68% wartości AUC dehydrometabolitu i zmniejszenie o 36% wartości AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z omeprazolem zwiększa się o 47%.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Interakcje
Na podstawie tych danych, w przypadku jednoczesnego leczenia omeprazolem, zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę. Substraty układu enzymów cytochromu P-450 Wykazano, iż cylostazol zwiększa AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej β-hydroksykwasu o 70%. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne sporyszu). Zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, na przykład symwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny. Induktory układu enzymów cytochromu P-450 Nie oceniono wpływu induktorów CYP3A4 i CYP2C19 (takich jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie może nastąpić zmiana działania przeciwpłytkowego, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie podczas równoległego stosowania cylostazolu z induktorami CYP3A4 i CYP2C19.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Interakcje
W badaniach klinicznych palenie tytoniu (które indukuje CYP1A2) zmniejszało stężenie cylostazolu w osoczu krwi o 18%. Inne potencjalne interakcje Zaleca się ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym lekiem, który może obniżyć ciśnienie tętnicze z uwagi na ryzyko addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cylostazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest nieznane. Produktu Cilostop nie wolno stosować w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? W badaniach na zwierzętach donoszono o przenikaniu cylostazolu do mleka. Nie wiadomo, czy cylostazol przenika do pokarmu kobiecego. Z uwagi na potencjalne szkodliwe działanie u nowonarodzonego dziecka karmionego piersią przez matkę poddawaną leczeniu, nie zaleca się stosowania produktu Cilostop w okresie karmienia piersią. Płodność Cylostazol w sposób odwracalny wpływał na płodność samic myszy, ale nie wpływał na płodność u żadnych innych gatunków zwierząt (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne takiego działania jest nieznane.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cylostazol może wywoływać zawroty głowy, dlatego pacjentów należy powiadomić o konieczności zachowania ostrożności przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były: ból głowy (u >30% pacjentów), biegunka i nieprawidłowe stolce (każde z objawów u >15% pacjentów). Reakcje te zwykle miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, niekiedy ulegały ograniczeniu po zmniejszeniu dawki. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zawarte są w poniższej tabeli. Częstość występowania jest określona w sposób następujący: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Częstość występowania działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu uważa się za nieznaną (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Wybroczyny Niezbyt często: Niedokrwistość Rzadko: Wydłużenie czasu krwawienia, trombocytoza Częstość nieznana: Skłonności do krwawień, małopłytkowość, granulocytopenia, agranulocytoza, leukopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Reakcja alergiczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Obrzęk (obwodowy, twarzy), brak łaknienia Niezbyt często: Hiperglikemia, cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Stany lękowe Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy Często: Zawroty głowy Niezbyt często: Bezsenność, koszmary senne Częstość nieznana: Niedowład, niedoczulica Zaburzenia oka Częstość nieznana: Zapalenie spojówek Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: Szumy uszne Zaburzenia serca Często: Kołatanie serca, częstoskurcz, dławica piersiowa, arytmia, ekstrasystolia komorowa Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy, omdlenie Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Krwawienie w gałce ocznej, krwawienie z nosa, krwotok w przewodzie pokarmowym, krwotok nieokreślony, hipotonia ortostatyczna Częstość nieznana: Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, hipotensja, krwotok w mózgu, krwotok w płucach, krwotok w mięśniach, krwotok w drogach oddechowych, krwotok w tkance podskórnej Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Nieżyt nosa, zapalenie gardła Niezbyt często: Duszność, zapalenie płuc, kaszel Częstość nieznana: Śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, nieprawidłowe stolce Często: Nudności i wymioty, niestrawność, wzdęcie z oddawaniem gazów, ból brzucha Niezbyt często: Zapalenie błony śluzowej żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd Częstość nieznana: Wyprysk, wykwity skórne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek Częstość nieznana: Krwiomocz, częstomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, astenia Niezbyt często: Dreszcze, złe samopoczucie Częstość nieznana: Gorączka, ból Badania diagnostyczne Częstość nieznana: Podwyższone stężenie kwasu moczowego we krwi, podwyższone stężenie mocznika we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi Wzrost częstości występowania kołatania serca i obrzęków obwodowych zaobserwowano po połączeniu cylostazolu z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, które wywołują częstoskurcz odruchowy, np.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego. Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia u ≥3% pacjentów leczonych cylostazolem był ból głowy. Inne częste przyczyny odstawienia leku obejmowały kołatanie serca i biegunkę (oba objawy u 1,1% pacjentów). Cylostazol per se może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, a ryzyko to może nasilać równoległe stosowanie z innym lekiem o takim potencjale działania. Ryzyko krwawienia do gałki ocznej może być większe u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów powyżej 70 roku życia obserwowano zwiększenie częstości występowania biegunki i kołatania serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane na temat ostrego przedawkowania u ludzi są ograniczone. Można spodziewać się takich objawów podmiotowych i przedmiotowych, jak: silne bóle głowy, biegunka, częstoskurcz i potencjalnie zaburzenia rytmu serca. Pacjentów należy objąć obserwacją i zapewnić im leczenie podtrzymujące. Należy opróżnić żołądek, wywołując wymioty lub wykonując płukanie żołądka, odpowiednio do sytuacji.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi z wyłączeniem heparyny Kod ATC: B01AC23 Na podstawie danych uzyskanych w 9 badaniach z kontrolą placebo (w których cylostazol otrzymało 1634 pacjentów) wykazano, że cylostazol przynosi poprawę w zakresie zdolności wysiłkowej, ocenianej w oparciu o zmiany bezwzględnego dystansu chromania (ACD, czyli maksymalny odcinek marszu) oraz początkowego dystansu chromania (ICD, czyli odległość, którą pacjent jest w stanie przejść bez wystąpienia bólu) w badaniu na bieżni. Po 24 tygodniach leczenia cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał średnią wartość ACD w zakresie od 60,4 do 129,1 metra, a średni przyrost wartości ICD wahał się od 47,3 do 93,6 metra. Metaanaliza w oparciu o ważoną różnicę średnich z 9 badań wskazała, że nastąpiła znacząca bezwzględna ogólna poprawa od początku badania o 42 m w zakresie maksymalnego odcinka marszu (ACD) dla cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę w porównaniu z poprawą obserwowaną dla placebo.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiada to względnej poprawie o 100% w stosunku do placebo. Działanie to wydawało się mniejsze u chorych na cukrzycę w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że cylostazol ma działanie rozszerzające naczynia, co wykazano w niewielkich badaniach na ludziach, w których mierzono przepływ krwi w obrębie stawów skokowych za pomocą pletyzmografii tensometrycznej. Cylostazol hamuje również in vitro proliferację komórek mięśni gładkich u szczurów i komórek mięśni gładkich u ludzi oraz hamuje reakcję uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i PF-4 w płytkach krwi ludzkiej. Badania na zwierzętach i ludziach (in vivo oraz ex vivo) wykazały, że cylostazol wywołuje odwracalne hamowanie agregacji płytek krwi. Działanie hamujące jest skuteczne w odniesieniu do szeregu czynników wywołujących agregację (w tym naprężenie ścinające, kwas arachidonowy, kolagen, ADP i adrenalina); u ludzi hamowanie utrzymuje się do 12 godzin, a po przerwaniu podawania cylostazolu przywrócenie agregacji następowało w ciągu 48-96 godzin, bez nadmiernej skłonności do agregacji „z odbicia”.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na lipidy w krążącym osoczu krwi zbadano u pacjentów otrzymujących cylostazol. Po 12 tygodniach cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę spowodował, w porównaniu z placebo, zmniejszenie stężenia trójglicerydów o 0,33 mmol/l (15%) i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 0,10 mmol/l (10%). Przeprowadzono randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie fazy IV z kontrolą placebo w celu oceny długofalowego wpływu cylostazolu, ze zwróceniem szczególnej uwagi na śmiertelność i bezpieczeństwo stosowania. Cylostazol lub placebo przez okres do trzech lat otrzymywało ogółem 1439 chorych z chromaniem przestankowym i bez niewydolności serca. W odniesieniu do śmiertelności zaobserwowany 36-miesięczny wskaźnik zdarzeń Kaplana-Meiera dla zgonów podczas stosowania badanego leku, przy medianie czasu stosowania badanego leku 18 miesięcy, wynosił 5,6% (95% przedział ufności 2,8% do 8,4%) dla cylostazolu i 6,8% (95% przedział ufności 1,9% do 11,5%) dla placebo.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe leczenie cylostazolem nie wzbudzało wątpliwości co do bezpieczeństwa stosowania leku.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu wielu dawek cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągano w ciągu 4 dni. Stężenie Cmax cylostazolu i jego głównych krążących metabolitów wzrastało mniej niż proporcjonalnie wraz ze zwiększaniem dawek. Natomiast AUC dla cylostazolu i jego metabolitów zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji cylostazolu wynosi 10,5 godziny. Lek ma dwa istotne metabolity: dehydrocylostazol i 4’-trans-hydroksycylostazol, przy czym oba mają podobne obserwowane okresy półtrwania. Dehydrometabolit wykazuje 4- do 7-krotnie silniejszą aktywność w zakresie przeciwdziałania agregacji płytek niż związek macierzysty, a 4’-trans-hydroksymetabolit jedną piątą aktywności. Stężenia dehydrometabolitu i 4’-trans-hydroksymetabolitu w osoczu krwi (mierzone w oparciu o AUC) wynoszą odpowiednio ~41% i ~12% stężeń cylostazolu.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Cylostazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm i późniejsze wydalanie metabolitów w moczu. Główne izoenzymy biorące udział w jego metabolizmie to cytochrom P-450 CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19, a w jeszcze mniejszym stopniu CYP1A2. Lek jest eliminowany głównie z moczem (74%), a pozostała część z kałem. Nie udało się wykryć niezmienionego cylostazolu w moczu, a mniej niż 2% dawki jest wydalane w postaci metabolitu – dehydrocylostazolu. Około 30% dawki jest wydalane w moczu w postaci 4’-trans-hydroksymetabolitu. Pozostała część jest wydalana w formie metabolitów, z których żaden nie przekracza 5% całkowitej wydalanej ilości. Cylostazol wiąże się w 95-98% z białkami, głównie z albuminami. Dehydrometabolit i 4’-trans-hydroksymetabolit wiążą się z białkami odpowiednio w 97,4% i 66%. Brak jest dowodów, że cylostazol powoduje indukcję wątrobowych enzymów mikrosomalnych.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek i płeć nie wpływała znacząco na farmakokinetykę cylostazolu i jego metabolitów u zdrowych osób w wieku od 50 do 80 lat. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wolna frakcja cylostazolu była o 27% wyższa, a wartości Cmax i AUC odpowiednio o 29% i 39% niższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC dehydrometabolitu były odpowiednio o 41% i 47% mniejsze u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC 4’-trans-hydroksycylostazolu były odpowiednio o 173% i 209% wyższe u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Produktu nie wolno podawać pacjentom z klirensem kreatyniny <25 ml/min (patrz punkt 4.3). Brak jest danych od pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, ale z uwagi na fakt, że cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, nie wolno go stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cylostazol i kilka jego metabolitów to inhibitory fosfodiesterazy III, które tłumią rozkład cyklicznego AMP, prowadząc do zwiększenia cAMP w różnych tkankach, w tym płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. Podobnie jak w przypadku innych leków działających inotropowo dodatnio i rozszerzających naczynia, cylostazol powodował powstawanie sercowo-naczyniowych zmian chorobowych u psów. Takich zmian nie zaobserwowano u szczurów lub małp i uważa się je za gatunkowo swoiste. Badania u psów i małp nie wykazały wydłużenia odstępu QTc po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów. Badania dotyczące mutagenności przyniosły wyniki ujemne w zakresie mutacji genów bakterii, naprawy DNA bakterii, mutacji genów w komórkach ssaków i aberracji chromosomalnych w mysim szpiku kostnym in vivo. W badaniach in vitro komórek jajników chomików chińskich cylostazol powodował słaby, ale znaczący wzrost częstości aberracji chromosomalnych.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie zaobserwowano żadnych nietypowych wyników w zakresie nowotworów w dwuletnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów przy doustnych (w diecie) dawkach do 500 mg/kg mc./dobę i u myszy w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę. U szczurów otrzymujących lek w trakcie ciąży następował spadek masy płodu. Ponadto odnotowano zwiększenie liczby płodów z nieprawidłowościami zewnętrznymi, trzewnymi i szkieletowymi przy dużych poziomach dawek. Po mniejszych dawkach zaobserwowano opóźnienie kostnienia. Ekspozycja w późnym okresie ciąży prowadziła do wzrostu częstości obumarcia płodu i mniejszej masy potomstwa. U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania opóźnienia kostnienia mostka. Cylostazol hamował dojrzewanie komórek jajowych u myszy in vitro, ponadto powodował u samic myszy przemijające zaburzenia płodności. Nie obserwowano wpływu na płodność u szczurów ani ssaków naczelnych. Znaczenie dla ludzi jest nieznane.
CHPL leku Cilostop, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Karmeloza wapniowa Hypromeloza Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Aluminium, umieszczone w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 14, 25, 28, 30, 50, 56, 60, 70, 84, 90, 98, 100, 112, 120 oraz 168 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Noclaud, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 100 mg cylostazolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Bez zapachu lub prawie bez zapachu, białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie tabletki o ściętych brzegach, bez fizycznych wad, plamek ani innej obcej materii na powierzchni tabletki. Tabletki po jednej stronie mają wytłoczoną stylizowaną literę E oraz liczbę 602 bez oznaczenia po drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi około 8 mm, wysokość tabletki jest nie większa niż 3,23 mm.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Noclaud jest wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się obecności bólu w trakcie spoczynku ani dowodów martwicy tkanek obwodowych (II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine’a). Noclaud jest lekiem drugiego wyboru dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia i [nadzorowane] programy ćwiczeń) oraz inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka cylostazolu to 100 mg dwa razy na dobę. Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w terapii chromania przestankowego (patrz też punkt 4.4). Lekarz powinien ponownie zbadać pacjenta po 3 miesiącach leczenia w celu ewentualnego przerwania leczenia cylostazolem, jeżeli nie obserwuje odpowiedniej poprawy lub złagodzenia objawów. Pacjenci leczeni cylostazolem powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia tytoniu i ćwiczenia) oraz interwencje farmakologiczne (takie jak leczenie zmniejszające stężenie lipidów i przeciwpłytkowe), aby zmniejszyć ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Cylostazol nie zastępuje takich metod terapeutycznych. U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, na przykład niektóre antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteaz lub leki silnie hamujące CYP2C19, na przykład omeprazol (patrz punkty 4.4 i 4.5), zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Brak szczególnych wymagań dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności cylostazolu u dzieci. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny >25 ml/min. Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny < 25 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z łagodną postacią choroby wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Sposób podawania Cylostazol należy przyjmować 30 minut przed śniadaniem i kolacją.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa maksymalne stężenia cylostazolu w osoczu (Cmax), co może wiązać się z większą częstością występowania reakcji niepożądanych.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność nerek: klirens kreatyniny < 25 ml/min Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby Zastoinowa niewydolność serca Ciąża Pacjenci ze stwierdzoną skłonnością do krwawień (np. aktywne wrzody trawienne, niedawno przebyty [w ciągu 6 miesięcy] udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie opanowane nadciśnienie tętnicze) Pacjenci z częstoskurczem komorowym, migotaniem komór lub wieloogniskową ekstrasystolią komorową w wywiadzie, bez względu na to, czy są odpowiednio leczeni, oraz pacjenci z wydłużeniem odstępu QTc Pacjenci z ciężką tachyarytmią w wywiadzie Pacjenci jednocześnie otrzymujący co najmniej 2 dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (np.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban) Pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną, po przebyciu zawału mięśnia sercowego w ostatnich 6 miesiącach lub interwencji w obrębie naczyń wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rewaskularyzacja. Z uwagi na mechanizm działania, cylostazol może wywołać tachykardię, kołatania serca, tachyarytmię i (lub) hipotensję. Częstotliwość rytmu serca zwiększa się przy leczeniu cylostazolem o około 5 do 7/min; u pacjentów z grupy ryzyka może to wywołać dusznicę bolesną. Pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka poważnych działań niepożądanych ze strony serca wskutek przyspieszenia rytmu serca, np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca, należy starannie monitorować w trakcie leczenia cylostazolem. Natomiast stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca lub interwencją na naczyniach wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach lub po przebyciu ciężkiej tachyarytmii (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność zlecając cylostazol pacjentom z dodatkowymi skurczami pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub skłonności do powstawania sińców w trakcie leczenia. W razie wystąpienia krwawienia do siatkówki należy przerwać podawanie cylostazolu. Dodatkowe informacje dotyczące ryzyka krwawień są przedstawione w punktach 4.3 oraz 4.5. Z uwagi na działanie hamujące agregację płytek przez cylostazol, możliwe jest wystąpienie podwyższonego ryzyka krwawienia podczas zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Rzadko lub bardzo rzadko zgłaszano nieprawidłowości hematologiczne, w tym małopłytkowość, leukopenię, agranulocytozę, pancytopenię i niedokrwistość aplastyczną (patrz punkt 4.8). Stan większości pacjentów powracał do normy po odstawieniu cylostazolu. Jednakże w niektórych przypadkach pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna były przyczyną zgonu. Poza zgłaszaniem epizodów krwawień i skłonności do powstawania sińców, pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich innych objawów przedmiotowych, które mogłyby również sugerować wczesny etap nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła. W przypadku podejrzenia zakażenia lub obecności innych dowodów klinicznych nieprawidłowości krwi należy wykonać pełną morfologię krwi. Stosowanie cylostazolu należy bezzwłocznie przerwać, jeśli istnieją kliniczne lub laboratoryjne dowody nieprawidłowości hematologicznych.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących silne inhibitory cytochromów CYP3A4 i CYP2C19 wykazano zwiększone stężenie cylostazolu w osoczu. W takich przypadkach zaleca się cylostazol w dawce 50 mg dwa razy na dobę (więcej informacji, patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z dowolnym innym lekiem, który może obniżać ciśnienia krwi, z uwagi na możliwość wystąpienia dodatkowego efektu hipotensyjnego z odruchowym częstoskurczem. Patrz również punkt 4.8. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu cylostazolu z dowolnymi innymi lekami hamującymi agregację płytek. Patrz punkty 4.3 i 4.5.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki hamujące agregację płytek Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie spowodował wydłużenia czasu krwawienia. Kwas acetylosalicylowy (ASA) Krótkotrwałe (< 4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu sugerowało zmniejszenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA. Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości występowania krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów stosujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo i równorzędne dawki ASA. Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT).
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Interakcje
U wszystkich zdrowych uczestników badania stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia przy monoterapii klopidogrelem, a jednoczesne podawanie z cylostazolem nie miało znaczącego dodatkowego wpływu na czas krwawienia. Zaleca się ostrożność przy równoległym stosowaniu cylostazolu z dowolnym lekiem hamującym agregację płytek. Należy rozważyć okresowe monitorowanie czasu krwawienia. Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów jednocześnie otrzymujących co najmniej 2 dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). W badaniu CASTLE obserwowano zwiększoną częstość krwotoków w trakcie jednoczesnego leczenia klopidogrelem, ASA i cylostazolem. Doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie zaobserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na parametry krzepliwości (PT, aPTT, czas krwawienia).
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Interakcje
Niemniej jednak zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie cylostazol i dowolny inny lek przeciwzakrzepowy. W celu ograniczenia możliwości krwawienia wymagane jest częste monitorowanie. Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów jednocześnie otrzymujących co najmniej 2 dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). Inhibitory enzymów cytochromu P-450 (CYP) Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, szczególnie CYP3A4 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który wykazuje się 4- do 7-krotnie większą siłą działania niż cylostazol w zakresie hamowania agregacji płytek, powstaje głównie w wyniku działania enzymu CYP3A4. Wydaje się, że 4’-trans-hydroksymetabolit, wykazujący się jedną piątą siły działania cylostazolu, powstaje głównie za pośrednictwem enzymu CYP2C19. Z tego względu leki hamujące enzymy CYP3A4 (np.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Interakcje
niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (takie jak inhibitory pompy protonowej, IPP) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i potencjalnie mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Z tego powodu, u pacjentów jednocześnie otrzymujących silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zaleca się dawkę 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Podanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) prowadziło do zwiększenia AUC cylostazolu o 72%, czemu towarzyszyło zwiększenie o 6% wartości AUC dehydrometabolitu i zwiększenie o 119% AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z erytromycyną zwiększa się o 34%. Na podstawie tych danych, w przypadku jednoczesnego leczenia erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyna), zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) i cylostazolu prowadziło do wzrostu o 117% wartości AUC cylostazolu, czemu towarzyszyło zmniejszenie o 15% AUC dehydrometabolitu i zwiększenie o 87% wartości AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na podstawie tych danych, w przypadku jednoczesnego leczenia ketokonazolem i podobnymi lekami (np. itrakonazol), zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę. Podawanie cylostazolu z diltiazemem (słaby inhibitor CYP3A4) prowadziło do zwiększenia AUC cylostazolu o 44%, czemu towarzyszyło zwiększenie o 4% AUC dehydrometabolitu i zwiększenie o 43% wartość AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z diltiazemem zwiększa się o 19%.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Interakcje
Zgodnie z tymi danymi nie ma konieczności modyfikacji dawki. Podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor enzymu jelitowego CYP3A4) nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu. Zgodnie z tymi danymi nie ma konieczności modyfikacji dawki. Możliwe jest jednak, że większe ilości soku grejpfrutowego będą miały klinicznie istotny wpływ na cylostazol. Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) zwiększyło AUC cylostazolu o 22%, czemu towarzyszyło zwiększenie o 68% wartości AUC dehydrometabolitu i zmniejszenie o 36% wartości AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z omeprazolem zwiększa się o 47%. Na podstawie tych danych, w przypadku jednoczesnego leczenia omeprazolem, zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Interakcje
Substraty układu enzymów cytochromu P-450 Wykazano, że cylostazol zwiększa AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej β-hydroksykwasu o 70%. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cisapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne sporyszu). Zalecana jest ostrożność w przypadku równoległego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, na przykład simwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny. Induktory układu enzymów cytochromu P-450 Nie oceniono wpływu induktorów CYP3A4 i CYP2C19 (takich jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i dziurawiec) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie może nastąpić zmiana działania przeciwpłytkowego, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie podczas równoległego stosowania cylostazolu z induktorami CYP3A4 i CYP2C19. W badaniach klinicznych palenie tytoniu (które indukuje CYP1A2) zmniejszało stężenie cylostazolu w osoczu krwi o 18%.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Interakcje
Inne potencjalne interakcje Zaleca się ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym lekiem, który może obniżyć ciśnienie tętnicze z uwagi na ryzyko addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania cylostazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie stosować leku Noclaud w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? W badaniach na zwierzętach donoszono o przenikaniu cylostazolu do mleka. Nie wiadomo, czy cylostazol przenika do mleka kobiecego. Z uwagi na potencjalne szkodliwe działanie u nowonarodzonego dziecka karmionego piersią przez matkę poddawaną leczeniu, nie zaleca się stosowania leku Noclaud w okresie karmienia piersią. Płodność Cylostazol nie wpływał na płodność w badaniach na zwierzętach.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cylostazol może wywoływać zawroty głowy, dlatego pacjentów należy powiadomić o konieczności zachowania ostrożności przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsługiwaniu maszyn.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych reakcjami niepożądanymi były bóle głowy (u >30% pacjentów), biegunka i nieprawidłowe stolce (każdy z objawów u >15% pacjentów). Reakcje te zwykle miały nasilenie łagodne do umiarkowanego; niekiedy ulegały ograniczeniu po zmniejszeniu dawki. Reakcje niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu są przedstawione w tabeli poniżej. Częstości występowania: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość reakcji zaobserwowanych w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu uważa się za nieznaną (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Wybroczyny Niezbyt często: Niedokrwistość Rzadko: Wydłużony czas krwawienia, trombocytoza Nieznana: Skłonność do krwawień, małopłytkowość, granulocytopenia, agranulocytoza, leukopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Reakcja alergiczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Obrzęk (obwodowy, twarzy), brak łaknienia Niezbyt często: Hiperglikemia, cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Stany lękowe Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy Często: Zawroty głowy Niezbyt często: Bezsenność, koszmary senne Nieznana: Niedowład, niedoczulica Zaburzenia oka Nieznana: Zapalenie spojówek Zaburzenia ucha i błędnika Nieznana: Szumy uszne Zaburzenia serca Często: Kołatanie serca, częstoskurcz, dusznica bolesna, arytmia, ekstrasystolia komorowa Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy, omdlenie Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Krwotok w gałce ocznej, krwawienie z nosa, krwotok w przewodzie pokarmowym, krwotok nieokreślony, hipotonia ortostatyczna Nieznana: Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, hipotensja, krwotok w mózgu, krwotok w płucach, krwotok w mięśniach, krwotok w drogach oddechowych, krwotok w tkance podskórnej Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Nieżyt nosa, zapalenie gardła Niezbyt często: Duszność, zapalenie płuc, kaszel Nieznana: Śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, nieprawidłowe stolce Często: Nudności i wymioty, niestrawność, wzdęcie z oddawaniem wiatrów, ból brzucha Niezbyt często: Zapalenie błony śluzowej żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieznana: Zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd Nieznana: Wyprysk, wykwity skórne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Bóle mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek Nieznana: Krwiomocz, częstomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, astenia Niezbyt często: Dreszcze, złe samopoczucie Nieznana: Gorączka, ból Badania diagnostyczne Nieznana: Podwyższone stężenie kwasu moczowego, podwyższone stężenie mocznika we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększenie częstości występowania kołatania serca i obrzęku obwodowego zaobserwowano po połączeniu cylostazolu z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, które wywołują częstoskurcz odruchowy, np.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego. Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia u ≥ 3% pacjentów leczonych cylostazolem był ból głowy. Inne częste przyczyny odstawienia leku obejmowały kołatanie serca i biegunkę (oba objawy u 1,1%). Cylostazol per se może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, a ryzyko to może nasilać równoległe stosowanie z innym lekiem o takim potencjale działania. Ryzyko krwawienia do gałki ocznej może być większe u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku powyżej 70 lat obserwowano zwiększenie częstości występowania biegunki i kołatania serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące ostrego przedawkowania u ludzi są ograniczone. Można się spodziewać takich objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak silne bóle głowy, biegunka, częstoskurcz i zaburzenia rytmu serca. Pacjentów należy objąć obserwacją i zapewnić im leczenie podtrzymujące. Należy opróżnić żołądek, wywołując wymioty lub wykonując płukanie żołądka, odpowiednio do sytuacji.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, inhibitor agregacji pytek krwi z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01A C23 Na podstawie danych uzyskanych w 9 badaniach z kontrolą placebo (w których cylostazol otrzymało 1634 pacjentów) wykazano, że cylostazol przynosi poprawę w zakresie zdolności wysiłkowej, ocenianej w oparciu o zmiany bezwzględnego dystansu chromania (ACD, czyli maksymalny odcinek marszu) oraz początkowego dystansu chromania (ICD, czyli odległość, którą pacjent jest w stanie przejść bez wystąpienia bólu) w badaniu na bieżni. Po 24 tygodniach leczenia cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał średnią wartość ACD w zakresie od 60,4 do 129,1 metra, a średni przyrost wartości ICD wahał się od 47,3 do 93,6 metra. Metaanaliza w oparciu o ważoną różnicę średnich z 9 badań wskazała, że nastąpiła znacząca bezwzględna ogólna poprawa od początku badania o 42 m w zakresie maksymalnego odcinka marszu (ACD) dla cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę w porównaniu z poprawą obserwowaną dla placebo.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiada to względnej poprawie o 100% w stosunku do placebo. Działanie to wydawało się mniejsze u chorych na cukrzycę w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że cylostazol ma działanie rozszerzające naczynia, co wykazano w niewielkich badaniach na ludziach, w których mierzono przepływ krwi w obrębie stawów skokowych za pomocą pletyzmografii tensometrycznej. Cylostazol hamuje również in vitro proliferację komórek mięśni gładkich u szczurów i komórek mięśni gładkich u ludzi oraz hamuje reakcję uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i PF-4 w płytkach krwi ludzkiej. Badania na zwierzętach i ludziach (in vivo oraz ex vivo) wykazały, że cylostazol wywołuje przemijające hamowanie agregacji płytek krwi. Działanie hamujące jest skuteczne w odniesieniu do szeregu czynników wywołujących agregację (w tym naprężenie ścinające, kwas arachidonowy, kolagen, ADP i adrenalinę); u ludzi hamowanie utrzymuje się do 12 godzin, a po przerwaniu podawania cylostazolu przywrócenie agregacji następowało w ciągu 48-96 godzin, bez nadmiernej skłonności do agregacji „z odbicia”.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na lipidy w krążącym osoczu krwi zbadano u pacjentów otrzymujących cylostazol. Po 12 tygodniach cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę spowodował w porównaniu z placebo zmniejszenie stężenia trójglicerydów o 0,33 mmol/l (15%) i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 0,10 mmol/l (10%). Przeprowadzono randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie fazy IV z kontrolą placebo w celu oceny długofalowego wpływu cylostazolu, ze zwróceniem szczególnej uwagi na śmiertelność i bezpieczeństwo stosowania. Cylostazol lub placebo przez okres do trzech lat otrzymywało ogółem 1439 chorych z chromaniem przestankowym i bez niewydolności serca. W odniesieniu do śmiertelności zaobserwowany 36-miesięczny wskaźnik zdarzeń Kaplana-Meiera dla zgonów podczas stosowania badanego leku, przy medianie czasu stosowania badanego leku 18 miesięcy, wynosił 5,6% (95% przedział ufności 2,8% do 8,4%) dla cylostazolu i 6,8% (95% przedział ufności 1,9% do 11,5%) dla placebo.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe leczenie cylostazolem nie wzbudzało wątpliwości co do bezpieczeństwa stosowania leku.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu wielu dawek cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągano w ciągu 4 dni. Dystrybucja Cylostazol wiąże się w 95-98% z białkami, głównie z albuminami. Dehydrometabolit i 4’-trans-hydroksymetabolit wiążą się z białkami odpowiednio w 97,4% i 66%. Metabolizm Główne izoenzymy biorące udział w jego metabolizmie to cytochrom P-450 CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19, a w jeszcze mniejszym stopniu CYP1A2. Lek ma dwa istotne metabolity: Dehydrometabolit wykazuje 4- do 7-krotnie silniejszą aktywność w zakresie przeciwdziałania agregacji płytek niż związek macierzysty, a 4’-trans-hydroksymetabolit jedną piątą aktywności. Stężenia dehydrometabolitu i 4’-trans-hydroksymetabolitu w osoczu krwi (mierzone w oparciu o AUC) wynoszą odpowiednio ~41% i ~12% stężeń cylostazolu. Eliminacja Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji cylostazolu wynosi 10,5 godziny.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lek ma dwa istotne metabolity: dehydrocylostazol i 4’-trans-hydroksycylostazol, przy czym oba mają podobne obserwowane okresy półtrwania. Cylostazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm i późniejsze wydalanie metabolitów w moczu. Lek jest eliminowany głównie z moczem (74%), a pozostała część z kałem. Nie udało się wykryć niezmienionego cylostazolu w moczu, a mniej niż 2% dawki jest wydalane w postaci metabolitu – dehydrocylostazolu. Około 30% dawki jest wydalane w moczu w postaci 4’-trans-hydroksymetabolitu. Pozostała część jest wydalana w formie metabolitów, z których żaden nie stanowi więcej niż 5% całkowitej wydalanej ilości. Liniowość lub nieliniowość Stężenie Cmax cylostazolu i jego głównych krążących metabolitów wzrastało mniej niż proporcjonalnie wraz ze zwiększaniem dawek. Natomiast AUC dla cylostazolu i jego metabolitów zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie wraz ze zwiększeniem dawki.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak dowodów, że cylostazol powoduje indukcję wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Wiek i płeć nie wpływały znacząco na farmakokinetykę cylostazolu i jego metabolitów u zdrowych osób w wieku od 50 do 80 lat. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wolna frakcja cylostazolu była o 27% wyższa, a wartości Cmax i AUC odpowiednio o 29% i 39% niższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC dehydrometabolitu były odpowiednio o 41% i 47% mniejsze u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC 4’-trans-hydroksycylostazolu były odpowiednio o 173% i 209% wyższe u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Produktu nie podawać pacjentom z klirensem kreatyniny <25 ml/min (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, ale z uwagi na fakt, że cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, nie go stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cylostazol i kilka jego metabolitów to inhibitory fosfodiesterazy III, które tłumią rozkład cyklicznego AMP, prowadząc do zwiększenia cAMP w różnych tkankach, w tym płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. Podobnie jak w przypadku innych leków działających inotropowo dodatnio i rozszerzających naczynia, cylostazol powodował powstawanie sercowo-naczyniowych zmian chorobowych u psów. Takich zmian nie zaobserwowano u szczurów lub małp i uważa się je za gatunkowo swoiste. Badania u psów i małp nie wykazały wydłużenia odstępu QTc po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów. Badania dotyczące mutagenności przyniosły wyniki ujemne w zakresie mutacji genów bakterii, naprawy DNA bakterii, mutacji genów w komórkach ssaków i aberracji chromosomalnych w mysim szpiku kostnym in vivo. W badaniach in vitro komórek jajników chomików chińskich cylostazol powodował słabe, ale znaczące zwiększenie częstości aberracji chromosomalnych.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie zaobserwowano żadnych nietypowych wyników w zakresie nowotworów w dwuletnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów przy doustnych (w diecie) dawkach do 500 mg/kg mc./dobę i u myszy w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę. U szczurów otrzymujących lek w trakcie ciąży następowało zmniejszenie masy płodu. Ponadto odnotowano zwiększenie liczby płodów z nieprawidłowościami zewnętrznymi, trzewnymi i szkieletowymi przy dużych poziomach dawek. Przy mniejszych dawkach zaobserwowano opóźnienie kostnienia. Ekspozycja w późnym okresie ciąży prowadziła do zwiększenia częstości obumarcia płodu i mniejszej masy potomstwa. U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania opóźnienia kostnienia mostka.
CHPL leku Noclaud, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Karmeloza wapniowa Hypromeloza 6 cP Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 28 x (2 x 14), 56 x (4 x 14) lub 98 (7 x 14) tabletek w blistrach z PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku z dołączoną ulotką informacyjną. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stepcil, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 100 mg cylostazolu (Cilostazolum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Biała, okrągła tabletka z linią podziału z jednej strony. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się obecności bólu w trakcie spoczynku ani dowodów martwicy tkanek obwodowych (II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine’a). Produkt leczniczy jest lekiem drugiego wyboru dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia i [nadzorowane] programy ćwiczeń) i inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka cylostazolu to 100 mg dwa razy na dobę. Produkt leczniczy należy zażywać 30 minut przed śniadaniem i kolacją. Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa maksymalne stężenia cylostazolu w osoczu (Cmax), co może wiązać się z większą częstością występowania reakcji niepożądanych. Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w terapii chromania przestankowego (patrz też punkt 4.4). Lekarz powinien ponownie zbadać pacjenta po 3 miesiącach leczenia w celu ewentualnego przerwania leczenia cylostazolem, jeżeli nie obserwuje odpowiedniego efektu terapii lub złagodzenia objawów. Pacjenci leczeni cylostazolem powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia tytoniu i ćwiczenia) oraz interwencje farmakologiczne (takie jak leczenie zmniejszające stężenie lipidów i przeciwpłytkowe), aby zmniejszyć ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Cylostazol nie zastępuje takich metod terapeutycznych. U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, na przykład niektóre antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteaz lub leki silnie hamujące CYP2C19, na przykład omeprazol (patrz punkty 4.4 i 4.5), zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę. Osoby w podeszłym wieku Nie istnieją szczególne wymagania w zakresie dawkowania u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny >25 ml/min. Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤25 ml/min. Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodną postacią choroby wątroby.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na cylostazol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność nerek: klirens kreatyniny ≤25 ml/min. Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby. Zastoinowa niewydolność serca. Ciąża. Pacjenci ze stwierdzoną skłonnością do krwawień (np. aktywne wrzody trawienne, niedawno przebyty [w ciągu 6 miesięcy] udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie opanowane nadciśnienie tętnicze). Pacjenci z częstoskurczem komorowym, migotaniem komór lub wieloogniskową ekstrasystolią komorową w wywiadzie, bez względu na to, czy są odpowiednio leczeni, oraz pacjenci z wydłużeniem odstępu QTc. Pacjenci z ciężką tachyarytmią w wywiadzie. Pacjenci jednocześnie otrzymujący co najmniej 2 dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban).
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
Pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną, po przebyciu zawału mięśnia sercowego w ostatnich 6 miesiącach lub interwencji w obrębie naczyń wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rewaskularyzacja. Z uwagi na mechanizm działania, cylostazol może wywołać tachykardię, kołatania serca, tachyarytmię i (lub) hipotensję. Częstotliwość rytmu serca zwiększa się przy leczeniu cylostazolem o około 5 do 7/min; u pacjentów z grupy ryzyka może to wywołać dusznicę bolesną. Pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka poważnych działań niepożądanych ze strony serca wskutek przyspieszenia rytmu serca, np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca, należy starannie monitorować w trakcie leczenia cylostazolem. Natomiast stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca/interwencją na naczyniach wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach lub po przebyciu ciężkiej tachyarytmii (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność zlecając cylostazol pacjentom z dodatkowymi skurczami pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub skłonności do powstawania sińców w trakcie leczenia. W razie wystąpienia krwawienia do siatkówki należy przerwać podawanie cylostazolu. Dodatkowe informacje dotyczące ryzyka krwawień są przedstawione w punktach 4.3 oraz 4.5. Z uwagi na działanie hamujące agregację płytek przez cylostazol, możliwe jest wystąpienie podwyższonego ryzyka krwawienia podczas zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Rzadko lub bardzo rzadko zgłaszano nieprawidłowości hematologiczne, w tym małopłytkowość, leukopenię, agranulocytozę, pancytopenię i niedokrwistość aplastyczną (patrz punkt 4.8). Stan większości pacjentów powracał do normy po odstawieniu cylostazolu. Jednakże w niektórych przypadkach pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna były przyczyną zgonu. Poza zgłaszaniem epizodów krwawień i skłonności do powstawania sińców, pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich innych objawów przedmiotowych, które mogłyby również sugerować wczesny etap nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła. W przypadku podejrzenia zakażenia lub obecności innych dowodów klinicznych nieprawidłowości krwi należy wykonać pełną morfologię krwi. Stosowanie cylostazolu należy bezzwłocznie przerwać, jeśli istnieją kliniczne lub laboratoryjne dowody nieprawidłowości hematologicznych.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących silne inhibitory cytochromów CYP3A4 i CYP2C19 wykazano zwiększone stężenie cylostazolu w osoczu. W takich przypadkach zaleca się cylostazol w dawce 50 mg dwa razy na dobę (więcej informacji przedstawiono w punkcie 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z dowolnym innym lekiem, który może obniżać ciśnienia krwi, z uwagi na możliwość wystąpienia dodatkowego efektu hipotensyjnego z odruchową tachykardią. Patrz również punkt 4.8. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu cylostazolu z dowolnymi innymi lekami hamującymi agregację płytek. Patrz punkt 4.3 i 4.5.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki hamujące agregację płytek Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie spowodował wydłużenia czasu krwawienia. Kwas acetylosalicylowy (ASA) Krótkotrwałe (≤4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu sugerowało zwiększenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA. Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości występowania krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów stosujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo i równorzędne dawki ASA. Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT).
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Interakcje
U wszystkich zdrowych uczestników badania stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia przy monoterapii klopidogrelem, a jednoczesne podawanie z cylostazolem nie miało znaczącego dodatkowego wpływu na czas krwawienia. Zaleca się ostrożność przy równoległym stosowaniu cylostazolu z dowolnym lekiem hamującym agregację płytek. Należy rozważyć okresowe monitorowanie czasu krwawienia. Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów jednocześnie otrzymujących co najmniej 2 dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). W badaniu CASTLE obserwowano zwiększoną częstość krwotoków w trakcie jednoczesnego leczenia klopidogrelem, ASA i cylostazolem. Doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie zaobserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na parametry krzepliwości (PT, APTT, czas krwawienia).
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Interakcje
Niemniej jednak zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie cylostazol i dowolny inny lek przeciwzakrzepowy. W celu ograniczenia możliwości krwawienia wymagane jest częste monitorowanie. Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów jednocześnie otrzymujących co najmniej 2 dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). Inhibitory enzymów cytochromu P-450 (CYP) Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, szczególnie CYP3A4 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który wykazuje się 4- do 7-krotnie większą siłą działania niż cylostazol w zakresie hamowania agregacji płytek, powstaje głównie w wyniku działania enzymu CYP3A4. Wydaje się, że 4’-trans-hydroksymetabolit, wykazujący się jedną piątą siły działania cylostazolu, powstaje głównie za pośrednictwem enzymu CYP2C19. Z tego względu leki hamujące enzymy CYP3A4 (np.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Interakcje
niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (takie jak inhibitory pompy protonowej, IPP) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i potencjalnie mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Z tego powodu, u pacjentów jednocześnie otrzymujących silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zaleca się dawkę 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Podanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) prowadziło do zwiększenia AUC cylostazolu o 72%, czemu towarzyszyło zwiększenie o 6% wartości AUC dehydrometabolitu i zwiększenie o 119% AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z erytromycyną zwiększa się o 34%. Na podstawie tych danych, w przypadku jednoczesnego leczenia erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyna), zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) i cylostazolu prowadziło do wzrostu o 117% wartości AUC cylostazolu, czemu towarzyszyło zmniejszenie o 15% AUC dehydrometabolitu i zwiększenie o 87% wartości AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na podstawie tych danych, w przypadku jednoczesnego leczenia ketokonazolem i podobnymi lekami (np. itrakonazol), zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę. Podawanie cylostazolu z diltiazemem (słaby inhibitor CYP3A4) prowadziło do wzrostu AUC cylostazolu o 44%, czemu towarzyszyło zwiększenie o 4% AUC dehydrometabolitu i zwiększenie o 43% wartość AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z diltiazemem zwiększa się o 19%.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Interakcje
Zgodnie z tymi danymi nie ma konieczności modyfikacji dawki. Podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor enzymu jelitowego CYP3A4) nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu. Zgodnie z tymi danymi nie ma konieczności modyfikacji dawki. Możliwe jest jednak, że większe ilości soku grejpfrutowego będą miały klinicznie istotny wpływ na cylostazol. Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) zwiększyło AUC cylostazolu o 22%, czemu towarzyszyły wzrost o 68% wartości AUC dehydrometabolitu i zmniejszenie o 36% wartości AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z omeprazolem zwiększa się o 47%. Na podstawie tych danych, w przypadku jednoczesnego leczenia omeprazolem, zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Interakcje
Substraty układu enzymów cytochromu P-450 Wykazano, że cylostazol zwiększa AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej β-hydroksykwasu o 70%. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cisapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne sporyszu). Zalecana jest ostrożność w przypadku równoległego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, na przykład symwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny. Induktory układu enzymów cytochromu P-450 Nie oceniono wpływu induktorów CYP3A4 i CYP2C19 (takich jak karbamazepina, fenytoina, rifampicyna i dziurawiec) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie może nastąpić zmiana działania przeciwpłytkowego, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie podczas równoległego stosowania cylostazolu z induktorami CYP3A4 i CYP2C19. W badaniach klinicznych palenie tytoniu (które indukuje CYP1A2) zmniejszało stężenie cylostazolu w osoczu krwi o 18%.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Interakcje
Inne potencjalne interakcje Zaleca się ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym lekiem, który może obniżyć ciśnienie tętnicze z uwagi na ryzyko addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Cylostazol w sposób odwracalny wpływał na płodność samic myszy, ale nie wpływał na płodność u żadnych innych gatunków zwierząt (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne takiego działania jest nieznane. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cylostazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego nie wolno stosować w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? W badaniach na zwierzętach donoszono o przenikaniu cylostazolu do mleka. Nie wiadomo, czy cylostazol przenika do pokarmu kobiecego. Z uwagi na potencjalne szkodliwe działanie u nowonarodzonego dziecka karmionego piersią przez matkę poddawaną leczeniu, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stepcil może wywoływać zawroty głowy, dlatego pacjentów należy poinformować o konieczności zachowania ostrożności przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsługiwaniu maszyn.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były bóle głowy (u >30% pacjentów), biegunka i nieprawidłowe stolce (każdy z objawów u >15% pacjentów). Reakcje te zwykle miały nasilenie łagodne do umiarkowanego; niekiedy ulegały ograniczeniu po zmniejszeniu dawki. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu są przedstawione w tabeli poniżej. Częstości ich występowania: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Częstość działań zaobserwowanych w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu uważa się za nieznaną (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Wybroczyny Niezbyt często: Niedokrwistość Rzadko: Wydłużony czas krwawienia, trombocytoza Częstość nieznana: Skłonność do krwawień, małopłytkowość, granulocytopenia, agranulocytoza, leukopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Reakcja alergiczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Obrzęk (obwodowy, twarzy), brak łaknienia Niezbyt często: Hiperglikemia, cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Niepokój Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy Niezbyt często: Bezsenność, koszmary senne Częstość nieznana: Niedowład, niedoczulica Zaburzenia oka Częstość nieznana: Zapalenie spojówek Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: Szumy uszne Zaburzenia serca Często: Kołatanie serca, tachykardia, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, dodatkowe skurcze komorowe Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, tachykardia nadkomorowa, tachykardia komorowa, omdlenie Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Krwotok do oka, krwawienie z nosa, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok nieokreślony, niedociśnienie ortostatyczne Częstość nieznana: Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, krwotok mózgowy, krwotok płucny, krwotok do mięśni, krwotok w układzie oddechowym, krwotok podskórny Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła Niezbyt często: Duszność, zapalenie płuc, kaszel Częstość nieznana: Śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, nieprawidłowe stolce Często: Nudności i wymioty, niestrawność, wzdęcia, ból brzucha Niezbyt często: Zapalenie błony śluzowej żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd Częstość nieznana: Wyprysk, wykwity skórne, zespół Stevensa – Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Niezbyt często: Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek Częstość nieznana: Obecność krwi w moczu, częstomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, astenia Niezbyt często: Dreszcze, złe samopoczucie Częstość nieznana: Gorączka, ból Badania diagnostyczne Częstość nieznana: Zwiększenie stężenia kwasu moczowego, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Wzrost częstości występowania kołatania serca i obrzęku obwodowego zaobserwowano po połączeniu cylostazolu z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, które wywołują odruchową tachykardię, np.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego. Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia u ≥3% pacjentów leczonych cylostazolem był ból głowy. Inne częste przyczyny odstawienia leku obejmowały kołatanie serca i biegunkę (oba objawy u 1,1%). Cylostazol per se może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, a ryzyko to może nasilać równoległe stosowanie z innym lekiem o takim potencjale działania. Ryzyko krwawienia do gałki ocznej może być większe u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku powyżej 70 lat obserwowano zwiększenie częstości występowania biegunki i kołatania serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące ostrego przedawkowania u ludzi są ograniczone. Można spodziewać się takich objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak silne bóle głowy, biegunka, tachykardia i zaburzenia rytmu serca. Należy obserwować stan pacjentów i zastosować leczenie podtrzymujące. Należy opróżnić żołądek, wywołując wymioty lub wykonując płukanie żołądka, odpowiednio do sytuacji.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi z wyłączeniem heparyny. Kod ATC: B 01 AC 23 Na podstawie danych uzyskanych w 9 badaniach z kontrolą placebo (w których cylostazol otrzymało 1634 pacjentów) wykazano, że cylostazol przynosi poprawę w zakresie zdolności wysiłkowej, ocenianej w oparciu o zmiany bezwzględnego dystansu chromania (ACD, czyli maksymalny odcinek marszu) oraz początkowego dystansu chromania (ICD, czyli odległość, którą pacjent jest w stanie przejść bez wystąpienia bólu) w badaniu na bieżni. Po 24 tygodniach leczenia cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał średnią wartość ACD w zakresie od 60,4 do 129,1 metra, a średni przyrost wartości ICD wahał się od 47,3 do 93,6 metra. Metaanaliza w oparciu o ważoną różnicę średnich z 9 badań wskazała, że nastąpiła znacząca bezwzględna ogólna poprawa od początku badania o 42 m w zakresie maksymalnego odcinka marszu (ACD) dla cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę w porównaniu z poprawą obserwowaną dla placebo.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiada to względnej poprawie o 100% w stosunku do placebo. Działanie to wydawało się mniejsze u chorych na cukrzycę w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że cylostazol ma działanie rozszerzające naczynia, co wykazano w niewielkich badaniach na ludziach, w których mierzono przepływ krwi w obrębie stawów skokowych za pomocą pletyzmografii tensometrycznej. Cylostazol hamuje również in vitro proliferację komórek mięśni gładkich u szczurów i komórek mięśni gładkich u ludzi oraz hamuje reakcję uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i PF-4 w płytkach krwi ludzkiej. Badania na zwierzętach i ludziach (in vivo oraz ex vivo) wykazały, że cylostazol wywołuje odwracalne hamowanie agregacji płytek krwi. Działanie hamujące jest skuteczne w odniesieniu do szeregu czynników wywołujących agregację (w tym naprężenie ścinające, kwas arachidonowy, kolagen, ADP i adrenalina); u ludzi hamowanie utrzymuje się do 12 godzin, a po przerwaniu podawania cylostazolu przywrócenie agregacji następowało w ciągu 48-96 godzin, bez nadmiernej skłonności do agregacji „z odbicia”.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na lipidy w krążącym osoczu krwi zbadano u pacjentów otrzymujących cylostazol. Po 12 tygodniach cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę spowodował w porównaniu z placebo zmniejszenie stężenia trójglicerydów o 0,33 mmol/l (15%) i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 0,10 mmol/l (10%). Przeprowadzono randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie fazy IV z kontrolą placebo w celu oceny długofalowego wpływu cylostazolu, ze zwróceniem szczególnej uwagi na śmiertelność i bezpieczeństwo stosowania. Cylostazol lub placebo przez okres do trzech lat otrzymywało ogółem 1439 chorych z chromaniem przestankowym i bez niewydolności serca. W odniesieniu do śmiertelności zaobserwowany 36-miesięczny wskaźnik zdarzeń Kaplana-Meiera dla zgonów podczas stosowania badanego produktu leczniczego, przy medianie czasu stosowania badanego produktu leczniczego 18 miesięcy, wynosił 5,6% (95% przedział ufności 2,8% do 8,4%) dla cylostazolu i 6,8% (95% przedział ufności 1,9% do 11,5%) dla placebo.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe leczenie cylostazolem nie wzbudzało wątpliwości co do bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu wielu dawek cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągano w ciągu 4 dni. Stężenie Cmax cylostazolu i jego głównych krążących metabolitów wzrastało mniej niż proporcjonalnie wraz ze zwiększaniem dawek. Natomiast AUC dla cylostazolu i jego metabolitów zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji cylostazolu wynosi 10,5 godziny. Produkt leczniczy ma dwa istotne metabolity: dehydrocylostazol i 4’-trans-hydroksycylostazol, przy czym oba mają podobne obserwowane okresy półtrwania. Dehydrometabolit wykazuje 4- do 7-krotnie silniejszą aktywność w zakresie przeciwdziałania agregacji płytek niż związek macierzysty, a 4’-trans-hydroksymetabolit jedną piątą aktywności. Stężenia dehydrometabolitu i 4’-trans-hydroksymetabolitu w osoczu krwi (mierzone w oparciu o AUC) wynoszą odpowiednio ~41% i ~12% stężeń cylostazolu.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Cylostazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm i późniejsze wydalanie metabolitów w moczu. Główne izoenzymy biorące udział w jego metabolizmie to cytochrom P-450 CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19, a w jeszcze mniejszym stopniu CYP1A2. Cylostazol jest eliminowany głównie z moczem (74%), a pozostała część z kałem. Nie udało się wykryć niezmienionego cylostazolu w moczu, a mniej niż 2% dawki jest wydalane w postaci metabolitu – dehydrocylostazolu. Około 30% dawki jest wydalane w moczu w postaci 4’-trans-hydroksymetabolitu. Pozostała część jest wydalana w formie metabolitów, z których żaden nie przekracza 5% całkowitej wydalanej ilości. Cylostazol wiąże się w 95-98% z białkami, głównie z albuminami. Dehydrometabolit i 4’-trans-hydroksymetabolit wiążą się z białkami odpowiednio w 97,4% i 66%. Brak jest dowodów, że cylostazol powoduje indukcję wątrobowych enzymów mikrosomalnych.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek i płeć nie wpływała znacząco na farmakokinetykę cylostazolu i jego metabolitów u zdrowych osób w wieku od 50 do 80 lat. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wolna frakcja cylostazolu była o 27% wyższa, a wartości Cmax i AUC odpowiednio o 29% i 39% niższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC dehydrometabolitu były odpowiednio o 41% i 47% mniejsze u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC 4’-trans-hydroksycylostazolu były odpowiednio o 173% i 209% wyższe u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Produktu nie wolno podawać pacjentom z klirensem kreatyniny <25 ml/min (patrz punkt 4.3). Brak jest danych od pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, ale z uwagi na fakt, że cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, nie wolno go stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cylostazol i kilka jego metabolitów to inhibitory fosfodiesterazy III, które tłumią rozkład cyklicznego AMP, prowadząc do zwiększenia cAMP w różnych tkankach, w tym płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. Podobnie jak w przypadku innych leków działających inotropowo dodatnio i rozszerzających naczynia, cylostazol powodował powstawanie sercowo-naczyniowych zmian chorobowych u psów. Takich zmian nie zaobserwowano u szczurów lub małp i uważa się je za gatunkowo swoiste. Badania u psów i małp nie wykazały wydłużenia odstępu QTc po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów. Badania dotyczące mutagenności przyniosły wyniki ujemne w zakresie mutacji genów bakterii, naprawy DNA bakterii, mutacji genów w komórkach ssaków i aberracji chromosomalnych w mysim szpiku kostnym in vivo. W badaniach in vitro komórek jajników chomików chińskich cylostazol powodował słaby, ale znaczący wzrost częstości aberracji chromosomalnych.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie zaobserwowano żadnych nietypowych wyników w zakresie nowotworów w dwuletnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów przy doustnych (w diecie) dawkach do 500 mg/kg mc./dobę i u myszy w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę. U szczurów otrzymujących produkt w trakcie ciąży następował spadek masy płodu. Ponadto odnotowano zwiększenie liczby płodów z nieprawidłowościami zewnętrznymi, trzewnymi i szkieletowymi przy dużych poziomach dawek. Przy mniejszych dawkach zaobserwowano opóźnienie kostnienia. Ekspozycja w późnym okresie ciąży prowadziła do wzrostu częstości obumarcia płodu i mniejszej masy potomstwa. U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania opóźnienia kostnienia mostka. Cylostazol hamował dojrzewanie komórek jajowych u myszy in vitro i u samic myszy powodował przemijające zaburzenia płodności. Nie obserwowano wpływu na płodność u szczurów ani u ssaków naczelnych. Znaczenie dla ludzi jest nieznane.
CHPL leku Stepcil, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Karmeloza wapniowa Hypromeloza 5/6 cP Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania po: 56, 100, 112 lub 120 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cilostazol LEK-AM, 50 mg, tabletki Cilostazol LEK-AM, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cilostazol LEK-AM, 50 mg, tabletki Jedna tabletka zawiera 50 mg cylostazolu (Cilostazolum). Cilostazol LEK-AM, 100 mg, tabletki Jedna tabletka zawiera 100 mg cylostazolu (Cilostazolum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Cilostazol LEK-AM, 50 mg, tabletki Białe lub prawie białe, płaskie, okrągłe tabletki, z wytłoczoną literą „C” po jednej stronie tabletki. Cilostazol LEK-AM, 100 mg, tabletki Białe lub prawie białe, płaskie, okrągłe tabletki.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cilostazol LEK-AM jest wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się obecności bólu w trakcie spoczynku ani dowodów martwicy tkanek obwodowych (II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine’a). Cilostazol LEK-AM jest lekiem drugiego wyboru dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia i [nadzorowane] programy ćwiczeń) i inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka cylostazolu to 100 mg dwa razy na dobę. Cilostazol LEK-AM należy przyjmować 30 minut przed śniadaniem i wieczornym posiłkiem. Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa maksymalne stężenia cylostazolu w osoczu (Cmax), co może wiązać się z większą częstością występowania reakcji niepożądanych. Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w terapii chromania przestankowego (patrz też punkt 4.4). Lekarz powinien ponownie ocenić stan pacjenta po 3 miesiącach leczenia w celu ewentualnego przerwania leczenia cylostazolem, jeżeli nie obserwuje się odpowiedniego efektu terapii lub złagodzenia objawów. Pacjenci leczeni cylostazolem powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia tytoniu i ćwiczenia) oraz interwencje farmakologiczne (takie jak leczenie zmniejszające stężenie lipidów i przeciwpłytkowe), aby zmniejszyć ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
Cylostazol nie zastępuje takich metod terapeutycznych. U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, na przykład niektóre antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteazy lub leki silnie hamujące aktywność CYP2C19, na przykład omeprazol, zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności cylostazolu u dzieci i młodzieży. Osoby w podeszłym wieku Nie ma szczególnych wymagań dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny >25 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna. Stosowanie cylostazolu u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤25 ml/min jest przeciwwskazane. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodną chorobą wątroby.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na cylostazol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, Ciężkie zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny ≤25 ml/min, Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby, Zastoinowa niewydolność serca, Ciąża, Pacjenci ze stwierdzoną skłonnością do krwawień (np. aktywne wrzody trawienne, niedawno przebyty [w ciągu ostatnich 6 miesięcy] udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze), Pacjenci z częstoskurczem komorowym, migotaniem komór lub wieloogniskową ekstrasystolią komorową w wywiadzie, bez względu na to, czy są odpowiednio leczeni oraz pacjenci z wydłużonym odstępem QTc, Pacjenci z ciężką tachyarytmią w wywiadzie, Pacjenci jednocześnie otrzymujący co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (np.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Przeciwwskazania
kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban), Pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną, po przebyciu zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po interwencji w obrębie naczyń wieńcowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rewaskularyzacja. Ze względu na mechanizm działania, cylostazol może wywołać tachykardię, kołatanie serca, tachyarytmię i (lub) niedociśnienie tętnicze. Częstotliwość rytmu serca zwiększa się podczas leczenia cylostazolem o około 5 do 7 uderzeń/min, co u pacjentów z grupy ryzyka może wywołać dusznicę bolesną. Pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka poważnych działań niepożądanych ze strony serca wskutek przyspieszenia rytmu serca, np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca, należy starannie monitorować w trakcie leczenia cylostazolem. Natomiast stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca, lub interwencją na naczyniach wieńcowych w ciagu ostatnich 6 miesięcy, lub z ciężką tachyarytmią w wywiadzie (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas przepisywania cylostazolu pacjentom z dodatkowymi skurczami pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub skłonności do powstawania siniaków podczas leczenia. Jeśli wystąpi krwawienie do siatkówki, stosowanie cylostazolu należy przerwać. Dalsze informacje dotyczące ryzyka krwawień są przedstawione w punktach 4.3 oraz 4.5. Ponieważ cylostazol hamuje agregację płytek krwi, możliwe jest wystąpienie podwyższonego ryzyka krwawienia podczas zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją rzadkie lub bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu nieprawidłowości hematologicznych, w tym małopłytkowości, leukopenii, agranulocytozy, pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów zmiany ustępowały po odstawieniu cylostazolu. W niektórych jednak przypadkach pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna były przyczyną zgonu. Poza zgłaszaniem epizodów krwawień i skłonności do powstawania siniaków, pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich innych objawów, które mogłyby również wskazywać na wczesny rozwój nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła. W razie podejrzenia zakażenia lub obecności jakiegokolwiek innego dowodu klinicznego nieprawidłowości krwi, należy wykonać pełną morfologię krwi. W wypadku stwierdzenia klinicznych lub laboratoryjnych dowodów nieprawidłowości hematologicznych, stosowanie cylostazolu należy bezzwłocznie przerwać.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących silne inhibitory izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 wykazano zwiększone stężenie cylostazolu w osoczu. W takich przypadkach zaleca się podawanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę (więcej informacji przedstawiono w punkcie 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z dowolnym innym lekiem, który może obniżać ciśnienie tętnicze krwi, ze względu na możliwość wystąpienia addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią. Patrz również punkt 4.8. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z dowolnymi innymi lekami hamującymi agregację płytek. Patrz punkty 4.3 i 4.5.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki hamujące agregację płytek Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie wydłużał czasu krwawienia. Kwas acetylosalicylowy (ASA) Krótkotrwałe (≤4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu wskazywało na zwiększenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA. Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości występowania krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i równoważne dawki ASA. Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT).
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Interakcje
U wszystkich zdrowych uczestników badania stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia podczas monoterapii klopidogrelem, a jednoczesne podawanie z cylostazolem nie miało znaczącego dodatkowego wpływu na czas krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek lekiem hamującym agregację płytek. Należy rozważyć okresowe monitorowanie czasu krwawienia. Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących jednocześnie co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). W badaniu CASTLE obserwowano zwiększoną częstość występowania krwotoków podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu, ASA i cylostazolu. Doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie zaobserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na parametry krzepliwości (PT, APTT, czas krwawienia).
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Interakcje
Jednak zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie cylostazol i dowolny inny lek przeciwzakrzepowy. W celu ograniczenia możliwości krwawienia konieczne jest częste monitorowanie. Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów jednocześnie otrzymujących co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). Inhibitory enzymów cytochromu P-450 (CYP) Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, zwłaszcza CYP3A4 i CYP2C19 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który hamuje agregację płytek od 4 do 7 razy silniej niż cylostazol, powstaje głównie w wyniku działania izoenzymu CYP3A4. Wydaje się, że 4’-trans-hydroksymetabolit o sile działania stanowiącej jedną piątą siły działania cylostazolu, powstaje głównie z udziałem izoenzymu CYP2C19. Z tego względu, leki hamujące aktywność izoenzymów CYP3A4 (np.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Interakcje
niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (takie jak inhibitory pompy protonowej) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zalecana dawka wynosi 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Podanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 72%, czemu towarzyszyło zwiększenie wartości AUC dehydrometabolitu o 6% i 4’-trans-hydroksymetabolitu o 119%. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z erytromycyną zwiększa się o 34%. Na podstawie tych danych, zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego podawania z erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyną) wynosi 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) i cylostazolu 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 117%, czemu towarzyszyło zmniejszenie wartości AUC dehydrometabolitu o 15% oraz zwiększenie AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu o 87%. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na podstawie tych danych, zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego podawania z ketokonazolem i podobnymi lekami (np. itrakonazolem) wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Podawanie cylostazolu z diltiazemem (słaby inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 44%, czemu towarzyszyło zwiększenie wartości AUC dehydrometabolitu o 4% i zwiększenie AUC 4’- trans-hydroksymetabolitu o 43%. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z diltiazemem zwiększa się o 19%.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Interakcje
Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna. Podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor izoenzymu jelitowego CYP3A4) nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna. Możliwe jest jednak, że większe ilości soku grejpfrutowego będą miały klinicznie istotny wpływ na cylostazol. Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) zwiększyło wartość AUC cylostazolu o 22%, czemu towarzyszyło zwiększenie wartości AUC dehydrometabolitu o 68% i zmniejszenie AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu o 36%. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z omeprazolem zwiększa się o 47%. Na podstawie tych danych, zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego podawania z omeprazolem wynosi 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Interakcje
Substraty enzymów cytochromu P-450 Wykazano, że cylostazol zwiększa wartość AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej beta-hydroksykwasu o 70%. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami dla CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu). Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, np. symwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny. Induktory enzymów cytochromu P-450 Nie oceniano wpływu induktorów izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 (takich jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i dziurawiec) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie jednoczesne stosowanie cylostazolu i induktorów CYP3A4 i CYP2C19 może zmienić działanie przeciwpłytkowe, dlatego podczas skojarzonego leczenia należy je uważnie monitorować. W badaniach klinicznych palenie tytoniu (które indukuje CYP1A2) zmniejszało o 18% stężenie cylostazolu w osoczu krwi.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Interakcje
Inne możliwe interakcje Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym lekiem, który może obniżyć ciśnienie tętnicze ze względu na ryzyko addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cylostazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Cilostazol LEK-AM nie wolno stosować w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? W badaniach na zwierzętach donoszono o przenikaniu cylostazolu do mleka. Nie wiadomo, czy cylostazol przenika do mleka kobiecego. Z uwagi na potencjalne szkodliwe działanie u nowonarodzonego dziecka karmionego piersią przez matkę poddawaną leczeniu, nie zaleca się stosowania produktu Cilostazol LEK-AM w okresie karmienia piersią. Płodność Cylostazol w sposób odwracalny wpływał na płodność samic myszy, ale nie wpływał na płodność u żadnych innych gatunków zwierząt (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne takiego działania jest nieznane.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cylostazol może wywoływać zawroty głowy, dlatego pacjentów należy powiadomić o konieczności zachowania ostrożności przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsługiwaniu maszyn.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były bóle głowy (u >30% pacjentów), biegunka i nieprawidłowe stolce (każdy z objawów u >15% pacjentów). Działania te miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego i niekiedy ulegały ograniczeniu po zmniejszeniu dawki. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu cylostazolu do obrotu przedstawia poniższa tabela. Częstości działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Częstość reakcji zaobserwowanych w okresie po wprowadzeniu cylostazolu do obrotu uznaje się za nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Wybroczyny Niezbyt często: Niedokrwistość Rzadko: Wydłużony czas krwawienia, trombocytoza Częstość nieznana: Skłonność do krwawień, małopłytkowość, granulocytopenia, agranulocytoza, leukopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Reakcja alergiczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Obrzęk (obwodowy, twarzy), brak łaknienia Niezbyt często: Hiperglikemia, cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Stany lękowe Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy Niezbyt często: Bezsenność, koszmary senne Częstość nieznana: Niedowład, niedoczulica Zaburzenia oka Częstość nieznana: Zapalenie spojówek Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: Szumy uszne Zaburzenia serca Często: Kołatanie serca, częstoskurcz, dusznica bolesna, arytmia, dodatkowe skurcze komorowe Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy, omdlenie Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Krwotok w gałce ocznej, krwawienie z nosa, krwotok w przewodzie pokarmowym, krwotok nieokreślony, niedociśnienie ortostatyczne Częstość nieznana: Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, krwotok mózgowy, krwotok płucny, krwotok w mięśniach, krwotok w drogach oddechowych, krwotok w tkance podskórnej Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła Niezbyt często: Duszność, zapalenie płuc, kaszel Częstość nieznana: Śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, nieprawidłowe stolce Często: Nudności i wymioty, niestrawność, wzdęcie z oddawaniem gazów, ból brzucha Niezbyt często: Zapalenie błony śluzowej żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd Częstość nieznana: Wyprysk, wykwity skórne, zespół Stevensa – Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek Częstość nieznana: Krwiomocz, częstomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, astenia Niezbyt często: Dreszcze, złe samopoczucie Częstość nieznana: Gorączka, ból Badania diagnostyczne Częstość nieznana: Podwyższone stężenie kwasu moczowego, podwyższone stężenie mocznika we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi Wzrost częstości występowania kołatania serca i obrzęku obwodowego zaobserwowano po połączeniu cylostazolu z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, które wywołują odruchową tachykardię, np.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego. Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia u ≥3% pacjentów leczonych cylostazolem był ból głowy. Inne częste przyczyny odstawienia leku obejmowały kołatanie serca i biegunkę (oba objawy u 1,1% pacjentów). Cylostazol per se może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, a ryzyko to może nasilać równoległe stosowanie z innym lekiem o takim potencjale działania. Ryzyko krwawienia do gałki ocznej może być większe u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku powyżej 70 lat obserwowano zwiększenie częstości występowania biegunki i kołatania serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące ostrego przedawkowania u ludzi są ograniczone. Można spodziewać się takich objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak silne bóle głowy, biegunka, częstoskurcz i potencjalnie zaburzenia rytmu serca. Pacjentów należy objąć obserwacją i zapewnić im leczenie podtrzymujące. Należy opróżnić żołądek, wywołując wymioty lub wykonując płukanie żołądka, odpowiednio do sytuacji.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi (z wyłączeniem heparyny), kod ATC: B01AC23 Na podstawie danych uzyskanych w 9 badaniach z kontrolą placebo (w których cylostazol otrzymało 1634 pacjentów) wykazano, że cylostazol przynosi poprawę w zakresie zdolności wysiłkowej, ocenianej w oparciu o zmiany bezwzględnego dystansu chromania (ACD, ang. Absolute Claudication Distance, czyli maksymalny odcinek marszu) oraz początkowego dystansu chromania (ICD, ang. Initial Claudication Distance, czyli odległość, którą pacjent jest w stanie przejść bez wystąpienia bólu) w badaniu na bieżni. Po 24 tygodniach leczenia, cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał średnią wartość ACD w zakresie od 60,4 do 129,1 metra, podczas gdy średni przyrost wartości ICD wynosił od 47,3 do 93,6 metra.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metaanaliza w oparciu o ważoną różnicę średnich z 9 badań wskazała, że nastąpiła znacząca bezwzględna ogólna poprawa od początku badania o 42 m w zakresie maksymalnego odcinka marszu (ACD) dla cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę w porównaniu z poprawą obserwowaną dla placebo. Odpowiada to względnej poprawie o 100% w stosunku do placebo. Działanie to wydawało się mniejsze u pacjentów z cukrzycą w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że cylostazol ma działanie rozszerzające naczynia. Działanie to wykazano w niewielkich badaniach na ludziach, w których mierzono przepływ krwi w obrębie stawów skokowych za pomocą pletyzmografii tensometrycznej. Cylostazol hamuje również in vitro proliferację komórek mięśni gładkich u szczurów i komórek mięśni gładkich u ludzi oraz hamuje reakcję uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i PF-4 w płytkach krwi ludzkiej.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania na zwierzętach i u ludzi (in vivo oraz ex vivo) wykazały, że cylostazol powoduje odwracalne zahamowanie agregacji płytek krwi. Działanie hamujące jest skuteczne w odniesieniu do szeregu czynników wywołujących agregację (w tym naprężenie ścinające, kwas arachidonowy, kolagen, ADP i adrenalina). U ludzi zahamowanie utrzymuje się do 12 godzin, a po przerwaniu podawania cylostazolu przywrócenie agregacji następowało w ciągu 48-96 godzin, bez nadmiernej skłonności do agregacji „z odbicia”. Badano wpływ cylostazolu na lipidy w krążącym osoczu krwi. Po 12 tygodniach cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę powodował, w porównaniu z placebo, zmniejszenie stężenia triglicerydów o 0,33 mmol/l (15%) i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 0,10 mmol/l (10%). Przeprowadzono randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie fazy IV z kontrolą placebo w celu oceny długofalowego wpływu cylostazolu, ze zwróceniem szczególnej uwagi na śmiertelność i bezpieczeństwo stosowania.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cylostazol lub placebo przez okres do trzech lat otrzymywało ogółem 1439 pacjentów z chromaniem przestankowym i bez niewydolności serca. W odniesieniu do śmiertelności zaobserwowany 36-miesięczny wskaźnik zdarzeń Kaplana-Meiera dla zgonów podczas stosowania badanego leku, przy medianie czasu stosowania badanego leku 18 miesięcy, wynosił 5,6% (95% przedział ufności 2,8% do 8,4%) dla cylostazolu i 6,8% (95% przedział ufności 1,9% do 11,5%) dla placebo. Długotrwałe leczenie cylostazolem nie wzbudzało wątpliwości co do bezpieczeństwa stosowania leku.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wielokrotnym podawaniu cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę pacjentom z chorobą naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągano w ciągu 4 dni. Dystrybucja Cylostazol wiąże się w 95-98% z białkami, głównie z albuminami. Dehydrometabolit i 4’-trans-hydroksymetabolit wiążą się z białkami odpowiednio w 97,4% i 66%. Metabolizm Główne izoenzymy uczestniczące w metabolizmie cylostazolu to izoenzymy układu cytochromu P450: CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19 i w jeszcze mniejszym stopniu CYP1A2. Lek ma dwa istotne metabolity: dehydrocilostazol i 4’-trans-hydroksycilostazol. Działanie przeciwagregacyjne dehydrometabolitu jest od 4 do 7 razy większe niż związku macierzystego, a 4’-trans-hydroksymetabolit ma jedną piątą aktywności cylostazolu. Stężenia dehydrometabolitu i 4’-trans-hydroksymetabolitu w osoczu krwi (mierzone na podstawie AUC) wynoszą odpowiednio ~41% i ~12% stężeń cylostazolu.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak jest dowodów, że cylostazol powoduje indukcję wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Eliminacja Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji cylostazolu wynosi 10,5 godziny. Dwa istotne metabolity: dehydrometabolit i 4’-trans-hydroksymetabolit mają podobne pozorne okresy półtrwania. Cylostazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm i późniejsze wydalanie metabolitów w moczu. Cylostazol jest wydalany głównie w moczu (74%), a pozostała część z kałem. Nie udało się wykryć niezmienionego cylostazolu w moczu, a mniej niż 2% dawki jest wydalane w postaci metabolitu – dehydrocilostazolu. Około 30% dawki jest wydalane w moczu w postaci 4’-trans-hydroksymetabolitu. Pozostała część jest wydalana w postaci metabolitów, z których żaden nie przekracza 5% całkowitej wydalanej ilości. Liniowość lub nieliniowość Wraz ze zwiększaniem dawek wartość Cmax cylostazolu i jego głównych krążących metabolitów zwiększa się mniej niż proporcjonalnie.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Natomiast wartość AUC dla cylostazolu i jego metabolitów zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wiek lub płeć nie wpływają znacząco na farmakokinetykę cylostazolu i jego metabolitów u zdrowych osób w wieku od 50 do 80 lat. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wolna frakcja cylostazolu była o 27% wyższa, a wartości Cmax i AUC odpowiednio o 29% i 39% niższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC dehydrometabolitu były odpowiednio o 41% i 47% niższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC 4’-trans-hydroksycilostazolu były odpowiednio o 173% i 209% wyższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego nie wolno podawać pacjentom z klirensem kreatyniny <25 ml/min (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, produktu leczniczego nie wolno stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cylostazol i niektóre z jego metabolitów są inhibitorami fosfodiesterazy III, które hamują rozkład cyklicznego AMP, prowadząc do zwiększenia stężenia cAMP w różnych tkankach, w tym płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. Tak jak inne leki o dodatnim działaniu inotropowym i rozszerzające naczynia, cylostazol powodował powstawanie sercowo-naczyniowych zmian chorobowych u psów. Zmian takich nie obserwowano u szczurów lub małp i uważa się je za gatunkowo swoiste. Badania u psów i małp nie wykazały wydłużenia odstępu QTc po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów. Badania dotyczące mutagenności przyniosły wyniki ujemne w zakresie mutacji genów bakterii, naprawy DNA bakterii, mutacji genów w komórkach ssaków i aberracji chromosomalnych w mysim szpiku kostnym in vivo. W badaniach in vitro komórek jajników chomików chińskich cylostazol powodował słabe, ale znaczące zwiększenie częstości aberracji chromosomalnych.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie zaobserwowano żadnych nietypowych wyników w zakresie nowotworów w dwuletnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów przy doustnych (w diecie) dawkach do 500 mg/kg/dobę i u myszy w dawkach do 1000 mg/kg/dobę. Cylostazol hamował dojrzewanie komórek jajowych u myszy in vitro i u samic myszy powodował przemijające zaburzenia płodności. Nie obserwowano wpływu na płodność u szczurów ani u ssaków naczelnych. Znaczenie dla ludzi jest nieznane. U szczurów otrzymujących cylostazol w trakcie ciąży występowało zmniejszenie masy płodu. Ponadto, po podaniu dużych dawek odnotowano zwiększenie liczby płodów z nieprawidłowościami zewnętrznymi, trzewnymi i szkieletowymi. Po mniejszych dawkach obserwowano opóźnienie kostnienia. Ekspozycja w późnym okresie ciąży prowadziła do zwiększonej częstości obumarcia płodu i mniejszej masy potomstwa. U szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania opóźnienia kostnienia mostka.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna 101 Skrobia żelowana, kukurydziana Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna 102 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PAP/Aluminium/PVC, zawierające 10 lub 14 tabletek, umieszczone w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 28, 30, 56, 60, 84, 90 lub 120 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cilostazol LEK-AM, 50 mg, tabletki Cilostazol LEK-AM, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cilostazol LEK-AM, 50 mg, tabletki Jedna tabletka zawiera 50 mg cylostazolu (Cilostazolum). Cilostazol LEK-AM, 100 mg, tabletki Jedna tabletka zawiera 100 mg cylostazolu (Cilostazolum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Cilostazol LEK-AM, 50 mg, tabletki Białe lub prawie białe, płaskie, okrągłe tabletki, z wytłoczoną literą „C” po jednej stronie tabletki. Cilostazol LEK-AM, 100 mg, tabletki Białe lub prawie białe, płaskie, okrągłe tabletki.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cilostazol LEK-AM jest wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się obecności bólu w trakcie spoczynku ani dowodów martwicy tkanek obwodowych (II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine’a). Cilostazol LEK-AM jest lekiem drugiego wyboru dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia i [nadzorowane] programy ćwiczeń) i inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka cylostazolu to 100 mg dwa razy na dobę. Cilostazol LEK-AM należy przyjmować 30 minut przed śniadaniem i wieczornym posiłkiem. Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa maksymalne stężenia cylostazolu w osoczu (Cmax), co może wiązać się z większą częstością występowania reakcji niepożądanych. Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w terapii chromania przestankowego (patrz też punkt 4.4). Lekarz powinien ponownie ocenić stan pacjenta po 3 miesiącach leczenia w celu ewentualnego przerwania leczenia cylostazolem, jeżeli nie obserwuje się odpowiedniego efektu terapii lub złagodzenia objawów. Pacjenci leczeni cylostazolem powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia tytoniu i ćwiczenia) oraz interwencje farmakologiczne (takie jak leczenie zmniejszające stężenie lipidów i przeciwpłytkowe), aby zmniejszyć ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Cylostazol nie zastępuje takich metod terapeutycznych. U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, na przykład niektóre antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteazy lub leki silnie hamujące aktywność CYP2C19, na przykład omeprazol, zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności cylostazolu u dzieci i młodzieży. Osoby w podeszłym wieku Nie ma szczególnych wymagań dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny >25 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna. Stosowanie cylostazolu u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤25 ml/min jest przeciwwskazane. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodną chorobą wątroby.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na cylostazol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, Ciężkie zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny ≤25 ml/min, Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby, Zastoinowa niewydolność serca, Ciąża, Pacjenci ze stwierdzoną skłonnością do krwawień (np. aktywne wrzody trawienne, niedawno przebyty [w ciągu ostatnich 6 miesięcy] udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze), Pacjenci z częstoskurczem komorowym, migotaniem komór lub wieloogniskową ekstrasystolią komorową w wywiadzie, bez względu na to, czy są odpowiednio leczeni oraz pacjenci z wydłużonym odstępem QTc, Pacjenci z ciężką tachyarytmią w wywiadzie, Pacjenci jednocześnie otrzymujący co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (np.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban), Pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną, po przebyciu zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po interwencji w obrębie naczyń wieńcowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rewaskularyzacja. Ze względu na mechanizm działania, cylostazol może wywołać tachykardię, kołatanie serca, tachyarytmię i (lub) niedociśnienie tętnicze. Częstotliwość rytmu serca zwiększa się podczas leczenia cylostazolem o około 5 do 7 uderzeń/min, co u pacjentów z grupy ryzyka może wywołać dusznicę bolesną. Pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka poważnych działań niepożądanych ze strony serca wskutek przyspieszenia rytmu serca, np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca, należy starannie monitorować w trakcie leczenia cylostazolem. Natomiast stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca, lub interwencją na naczyniach wieńcowych w ciagu ostatnich 6 miesięcy, lub z ciężką tachyarytmią w wywiadzie (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas przepisywania cylostazolu pacjentom z dodatkowymi skurczami pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub skłonności do powstawania siniaków podczas leczenia. Jeśli wystąpi krwawienie do siatkówki, stosowanie cylostazolu należy przerwać. Dalsze informacje dotyczące ryzyka krwawień są przedstawione w punktach 4.3 oraz 4.5. Ponieważ cylostazol hamuje agregację płytek krwi, możliwe jest wystąpienie podwyższonego ryzyka krwawienia podczas zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją rzadkie lub bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu nieprawidłowości hematologicznych, w tym małopłytkowości, leukopenii, agranulocytozy, pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów zmiany ustępowały po odstawieniu cylostazolu. W niektórych jednak przypadkach pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna były przyczyną zgonu. Poza zgłaszaniem epizodów krwawień i skłonności do powstawania siniaków, pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich innych objawów, które mogłyby również wskazywać na wczesny rozwój nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła. W razie podejrzenia zakażenia lub obecności jakiegokolwiek innego dowodu klinicznego nieprawidłowości krwi, należy wykonać pełną morfologię krwi. W wypadku stwierdzenia klinicznych lub laboratoryjnych dowodów nieprawidłowości hematologicznych, stosowanie cylostazolu należy bezzwłocznie przerwać.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących silne inhibitory izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 wykazano zwiększone stężenie cylostazolu w osoczu. W takich przypadkach zaleca się podawanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę (więcej informacji przedstawiono w punkcie 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z dowolnym innym lekiem, który może obniżać ciśnienie tętnicze krwi, ze względu na możliwość wystąpienia addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią. Patrz również punkt 4.8. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z dowolnymi innymi lekami hamującymi agregację płytek. Patrz punkty 4.3 i 4.5.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki hamujące agregację płytek Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie wydłużał czasu krwawienia. Kwas acetylosalicylowy (ASA) Krótkotrwałe (≤4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu wskazywało na zwiększenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA. Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości występowania krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i równoważne dawki ASA. Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT).
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Interakcje
U wszystkich zdrowych uczestników badania stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia podczas monoterapii klopidogrelem, a jednoczesne podawanie z cylostazolem nie miało znaczącego dodatkowego wpływu na czas krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek lekiem hamującym agregację płytek. Należy rozważyć okresowe monitorowanie czasu krwawienia. Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących jednocześnie co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). W badaniu CASTLE obserwowano zwiększoną częstość występowania krwotoków podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu, ASA i cylostazolu. Doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie zaobserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na parametry krzepliwości (PT, APTT, czas krwawienia).
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Interakcje
Jednak zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie cylostazol i dowolny inny lek przeciwzakrzepowy. W celu ograniczenia możliwości krwawienia konieczne jest częste monitorowanie. Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów jednocześnie otrzymujących co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). Inhibitory enzymów cytochromu P-450 (CYP) Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, zwłaszcza CYP3A4 i CYP2C19 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który hamuje agregację płytek od 4 do 7 razy silniej niż cylostazol, powstaje głównie w wyniku działania izoenzymu CYP3A4. Wydaje się, że 4’-trans-hydroksymetabolit o sile działania stanowiącej jedną piątą siły działania cylostazolu, powstaje głównie z udziałem izoenzymu CYP2C19. Z tego względu, leki hamujące aktywność izoenzymów CYP3A4 (np.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Interakcje
niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (takie jak inhibitory pompy protonowej) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zalecana dawka wynosi 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Podanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 72%, czemu towarzyszyło zwiększenie wartości AUC dehydrometabolitu o 6% i 4’-trans-hydroksymetabolitu o 119%. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z erytromycyną zwiększa się o 34%. Na podstawie tych danych, zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego podawania z erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyną) wynosi 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) i cylostazolu 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 117%, czemu towarzyszyło zmniejszenie wartości AUC dehydrometabolitu o 15% oraz zwiększenie AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu o 87%. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na podstawie tych danych, zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego podawania z ketokonazolem i podobnymi lekami (np. itrakonazolem) wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Podawanie cylostazolu z diltiazemem (słaby inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 44%, czemu towarzyszyło zwiększenie wartości AUC dehydrometabolitu o 4% i zwiększenie AUC 4’- trans-hydroksymetabolitu o 43%. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z diltiazemem zwiększa się o 19%.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Interakcje
Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna. Podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor izoenzymu jelitowego CYP3A4) nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna. Możliwe jest jednak, że większe ilości soku grejpfrutowego będą miały klinicznie istotny wpływ na cylostazol. Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) zwiększyło wartość AUC cylostazolu o 22%, czemu towarzyszyło zwiększenie wartości AUC dehydrometabolitu o 68% i zmniejszenie AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu o 36%. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z omeprazolem zwiększa się o 47%. Na podstawie tych danych, zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego podawania z omeprazolem wynosi 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Interakcje
Substraty enzymów cytochromu P-450 Wykazano, że cylostazol zwiększa wartość AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej beta-hydroksykwasu o 70%. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami dla CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu). Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, np. symwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny. Induktory enzymów cytochromu P-450 Nie oceniano wpływu induktorów izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 (takich jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i dziurawiec) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie jednoczesne stosowanie cylostazolu i induktorów CYP3A4 i CYP2C19 może zmienić działanie przeciwpłytkowe, dlatego podczas skojarzonego leczenia należy je uważnie monitorować. W badaniach klinicznych palenie tytoniu (które indukuje CYP1A2) zmniejszało o 18% stężenie cylostazolu w osoczu krwi.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Interakcje
Inne możliwe interakcje Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym lekiem, który może obniżyć ciśnienie tętnicze ze względu na ryzyko addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cylostazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Cilostazol LEK-AM nie wolno stosować w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? W badaniach na zwierzętach donoszono o przenikaniu cylostazolu do mleka. Nie wiadomo, czy cylostazol przenika do mleka kobiecego. Z uwagi na potencjalne szkodliwe działanie u nowonarodzonego dziecka karmionego piersią przez matkę poddawaną leczeniu, nie zaleca się stosowania produktu Cilostazol LEK-AM w okresie karmienia piersią. Płodność Cylostazol w sposób odwracalny wpływał na płodność samic myszy, ale nie wpływał na płodność u żadnych innych gatunków zwierząt (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne takiego działania jest nieznane.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cylostazol może wywoływać zawroty głowy, dlatego pacjentów należy powiadomić o konieczności zachowania ostrożności przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsługiwaniu maszyn.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były bóle głowy (u >30% pacjentów), biegunka i nieprawidłowe stolce (każdy z objawów u >15% pacjentów). Działania te miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego i niekiedy ulegały ograniczeniu po zmniejszeniu dawki. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu cylostazolu do obrotu przedstawia poniższa tabela. Częstości działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Częstość reakcji zaobserwowanych w okresie po wprowadzeniu cylostazolu do obrotu uznaje się za nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Wybroczyny Niezbyt często: Niedokrwistość Rzadko: Wydłużony czas krwawienia, trombocytoza Częstość nieznana: Skłonność do krwawień, małopłytkowość, granulocytopenia, agranulocytoza, leukopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Reakcja alergiczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Obrzęk (obwodowy, twarzy), brak łaknienia Niezbyt często: Hiperglikemia, cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Stany lękowe Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy Niezbyt często: Bezsenność, koszmary senne Częstość nieznana: Niedowład, niedoczulica Zaburzenia oka Częstość nieznana: Zapalenie spojówek Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: Szumy uszne Zaburzenia serca Często: Kołatanie serca, częstoskurcz, dusznica bolesna, arytmia, dodatkowe skurcze komorowe Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy, omdlenie Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Krwotok w gałce ocznej, krwawienie z nosa, krwotok w przewodzie pokarmowym, krwotok nieokreślony, niedociśnienie ortostatyczne Częstość nieznana: Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, krwotok mózgowy, krwotok płucny, krwotok w mięśniach, krwotok w drogach oddechowych, krwotok w tkance podskórnej Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła Niezbyt często: Duszność, zapalenie płuc, kaszel Częstość nieznana: Śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, nieprawidłowe stolce Często: Nudności i wymioty, niestrawność, wzdęcie z oddawaniem gazów, ból brzucha Niezbyt często: Zapalenie błony śluzowej żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd Częstość nieznana: Wyprysk, wykwity skórne, zespół Stevensa – Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek Częstość nieznana: Krwiomocz, częstomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, astenia Niezbyt często: Dreszcze, złe samopoczucie Częstość nieznana: Gorączka, ból Badania diagnostyczne Częstość nieznana: Podwyższone stężenie kwasu moczowego, podwyższone stężenie mocznika we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi Wzrost częstości występowania kołatania serca i obrzęku obwodowego zaobserwowane po połączeniu cylostazolu z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, które wywołują odruchową tachykardię, np.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego. Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia u ≥3% pacjentów leczonych cylostazolem był ból głowy. Inne częste przyczyny odstawienia leku obejmowały kołatanie serca i biegunkę (oba objawy u 1,1% pacjentów). Cylostazol per se może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, a ryzyko to może nasilać równoległe stosowanie z innym lekiem o takim potencjale działania. Ryzyko krwawienia do gałki ocznej może być większe u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku powyżej 70 lat obserwowano zwiększenie częstości występowania biegunki i kołatania serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące ostrego przedawkowania u ludzi są ograniczone. Można spodziewać się takich objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak silne bóle głowy, biegunka, częstoskurcz i potencjalnie zaburzenia rytmu serca. Pacjentów należy objąć obserwacją i zapewnić im leczenie podtrzymujące. Należy opróżnić żołądek, wywołując wymioty lub wykonując płukanie żołądka, odpowiednio do sytuacji.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi (z wyłączeniem heparyny), kod ATC: B01AC23 Na podstawie danych uzyskanych w 9 badaniach z kontrolą placebo (w których cylostazol otrzymało 1634 pacjentów) wykazano, że cylostazol przynosi poprawę w zakresie zdolności wysiłkowej, ocenianej w oparciu o zmiany bezwzględnego dystansu chromania (ACD, ang. Absolute Claudication Distance, czyli maksymalny odcinek marszu) oraz początkowego dystansu chromania (ICD, ang. Initial Claudication Distance, czyli odległość, którą pacjent jest w stanie przejść bez wystąpienia bólu) w badaniu na bieżni. Po 24 tygodniach leczenia, cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał średnią wartość ACD w zakresie od 60,4 do 129,1 metra, podczas gdy średni przyrost wartości ICD wynosił od 47,3 do 93,6 metra.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metaanaliza w oparciu o ważoną różnicę średnich z 9 badań wskazała, że nastąpiła znacząca bezwzględna ogólna poprawa od początku badania o 42 m w zakresie maksymalnego odcinka marszu (ACD) dla cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę w porównaniu z poprawą obserwowaną dla placebo. Odpowiada to względnej poprawie o 100% w stosunku do placebo. Działanie to wydawało się mniejsze u pacjentów z cukrzycą w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że cylostazol ma działanie rozszerzające naczynia. Działanie to wykazano w niewielkich badaniach na ludziach, w których mierzono przepływ krwi w obrębie stawów skokowych za pomocą pletyzmografii tensometrycznej. Cylostazol hamuje również in vitro proliferację komórek mięśni gładkich u szczurów i komórek mięśni gładkich u ludzi oraz hamuje reakcję uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i PF-4 w płytkach krwi ludzkiej.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania na zwierzętach i u ludzi (in vivo oraz ex vivo) wykazały, że cylostazol powoduje odwracalne zahamowanie agregacji płytek krwi. Działanie hamujące jest skuteczne w odniesieniu do szeregu czynników wywołujących agregację (w tym naprężenie ścinające, kwas arachidonowy, kolagen, ADP i adrenalina). U ludzi zahamowanie utrzymuje się do 12 godzin, a po przerwaniu podawania cylostazolu przywrócenie agregacji następowało w ciągu 48-96 godzin, bez nadmiernej skłonności do agregacji „z odbicia”. Badano wpływ cylostazolu na lipidy w krążącym osoczu krwi. Po 12 tygodniach cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę powodował, w porównaniu z placebo, zmniejszenie stężenia triglicerydów o 0,33 mmol/l (15%) i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 0,10 mmol/l (10%). Przeprowadzono randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie fazy IV z kontrolą placebo w celu oceny długofalowego wpływu cylostazolu, ze zwróceniem szczególnej uwagi na śmiertelność i bezpieczeństwo stosowania.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cylostazol lub placebo przez okres do trzech lat otrzymywało ogółem 1439 pacjentów z chromaniem przestankowym i bez niewydolności serca. W odniesieniu do śmiertelności zaobserwowany 36-miesięczny wskaźnik zdarzeń Kaplana-Meiera dla zgonów podczas stosowania badanego leku, przy medianie czasu stosowania badanego leku 18 miesięcy, wynosił 5,6% (95% przedział ufności 2,8% do 8,4%) dla cylostazolu i 6,8% (95% przedział ufności 1,9% do 11,5%) dla placebo. Długotrwałe leczenie cylostazolem nie wzbudzało wątpliwości co do bezpieczeństwa stosowania leku.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wielokrotnym podawaniu cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę pacjentom z chorobą naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągano w ciągu 4 dni. Dystrybucja Cylostazol wiąże się w 95-98% z białkami, głównie z albuminami. Dehydrometabolit i 4’-trans-hydroksymetabolit wiążą się z białkami odpowiednio w 97,4% i 66%. Metabolizm Główne izoenzymy uczestniczące w metabolizmie cylostazolu to izoenzymy układu cytochromu P450: CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19 i w jeszcze mniejszym stopniu CYP1A2. Lek ma dwa istotne metabolity: dehydrocilostazol i 4’-trans-hydroksycilostazol. Działanie przeciwagregacyjne dehydrometabolitu jest od 4 do 7 razy większe niż związku macierzystego, a 4’-trans-hydroksymetabolit ma jedną piątą aktywności cylostazolu. Stężenia dehydrometabolitu i 4’-trans-hydroksymetabolitu w osoczu krwi (mierzone na podstawie AUC) wynoszą odpowiednio ~41% i ~12% stężeń cylostazolu.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak jest dowodów, że cylostazol powoduje indukcję wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Eliminacja Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji cylostazolu wynosi 10,5 godziny. Dwa istotne metabolity: dehydrometabolit i 4’-trans-hydroksymetabolit mają podobne pozorne okresy półtrwania. Cylostazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm i późniejsze wydalanie metabolitów w moczu. Cylostazol jest wydalany głównie w moczu (74%), a pozostała część z kałem. Nie udało się wykryć niezmienionego cylostazolu w moczu, a mniej niż 2% dawki jest wydalane w postaci metabolitu – dehydrocilostazolu. Około 30% dawki jest wydalane w moczu w postaci 4’-trans-hydroksymetabolitu. Pozostała część jest wydalana w postaci metabolitów, z których żaden nie przekracza 5% całkowitej wydalanej ilości. Liniowość lub nieliniowość Wraz ze zwiększaniem dawek wartość Cmax cylostazolu i jego głównych krążących metabolitów zwiększa się mniej niż proporcjonalnie.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Natomiast wartość AUC dla cylostazolu i jego metabolitów zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wiek lub płeć nie wpływają znacząco na farmakokinetykę cylostazolu i jego metabolitów u zdrowych osób w wieku od 50 do 80 lat. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wolna frakcja cylostazolu była o 27% wyższa, a wartości Cmax i AUC odpowiednio o 29% i 39% niższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC dehydrometabolitu były odpowiednio o 41% i 47% niższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC 4’-trans-hydroksycilostazolu były odpowiednio o 173% i 209% wyższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego nie wolno podawać pacjentom z klirensem kreatyniny <25 ml/min (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, produktu leczniczego nie wolno stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cylostazol i niektóre z jego metabolitów są inhibitorami fosfodiesterazy III, które hamują rozkład cyklicznego AMP, prowadząc do zwiększenia stężenia cAMP w różnych tkankach, w tym płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. Tak jak inne leki o dodatnim działaniu inotropowym i rozszerzające naczynia, cylostazol powodował powstawanie sercowo-naczyniowych zmian chorobowych u psów. Zmian takich nie obserwowano u szczurów lub małp i uważa się je za gatunkowo swoiste. Badania u psów i małp nie wykazały wydłużenia odstępu QTc po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów. Badania dotyczące mutagenności przyniosły wyniki ujemne w zakresie mutacji genów bakterii, naprawy DNA bakterii, mutacji genów w komórkach ssaków i aberracji chromosomalnych w mysim szpiku kostnym in vivo. W badaniach in vitro komórek jajników chomików chińskich cylostazol powodował słabe, ale znaczące zwiększenie częstości aberracji chromosomalnych.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie zaobserwowano żadnych nietypowych wyników w zakresie nowotworów w dwuletnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów przy doustnych (w diecie) dawkach do 500 mg/kg/dobę i u myszy w dawkach do 1000 mg/kg/dobę. Cylostazol hamował dojrzewanie komórek jajowych u myszy in vitro i u samic myszy powodował przemijające zaburzenia płodności. Nie obserwowano wpływu na płodność u szczurów ani u ssaków naczelnych. Znaczenie dla ludzi jest nieznane. U szczurów otrzymujących cylostazol w trakcie ciąży występowało zmniejszenie masy płodu. Ponadto, po podaniu dużych dawek odnotowano zwiększenie liczby płodów z nieprawidłowościami zewnętrznymi, trzewnymi i szkieletowymi. Po mniejszych dawkach obserwowano opóźnienie kostnienia. Ekspozycja w późnym okresie ciąży prowadziła do zwiększonej częstości obumarcia płodu i mniejszej masy potomstwa. U szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania opóźnienia kostnienia mostka.
CHPL leku Cilostazol LEK-AM, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna 101 Skrobia żelowana, kukurydziana Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna 102 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PAP/Aluminium/PVC, zawierające 10 lub 14 tabletek, umieszczone w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 28, 30, 56, 60, 84, 90 lub 120 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AGAPURIN, 100 mg, tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka drażowana zawiera 100 mg pentoksyfiliny (Pentoxifyllinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 91,94 mg laktozy jednowodnej i 97,168 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka drażowana. Wygląd: opalizujące, białe, obustronnie wypukłe tabletki.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zaburzenia obwodowego krążenia tętniczego i tętniczo-żylnego spowodowane miażdżycą, cukrzycą, a także zaburzenia pochodzenia zapalnego lub czynnościowego; chromanie przestankowe lub bóle spoczynkowe, angiopatia cukrzycowa, zarostowa choroba naczyń tętniczych, zmiany troficzne (zespół pozakrzepowy, owrzodzenie podudzi, zgorzel), angioneuropatie. Zaburzenia krążenia w obrębie gałki ocznej (ostre i przewlekłe zaburzenia krążenia w obrębie siatkówki i naczyniówki oka). Zaburzenia czynności ucha wewnętrznego (zaburzenia słuchu, nagła utrata słuchu itp.) spowodowane zaburzeniami krążenia. Stany niedokrwienia mózgu (stany po udarze mózgu, zaburzenia czynności mózgu pochodzenia naczyniowego z objawami takimi, jak brak koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia pamięci itp.). Produkt leczniczy przeznaczony jest do stosowania u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Początkowa dawka zalecana do stosowania w pierwszym tygodniu leczenia to 200 mg (2 tabletki) trzy razy na dobę. W przypadku znacznego spadku ciśnienia tętniczego krwi lub wystąpienia działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego lub ośrodkowego układu nerwowego dawkę początkową można zmniejszyć do 100 mg (1 tabletka) trzy razy na dobę. W długotrwałym leczeniu należy stosować dawkę 100 mg (1 tabletka) trzy razy na dobę. Dzieci i młodzież Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Z tego względu nie zaleca się stosowania pentoksyfiliny w tej grupie wiekowej. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dawkę należy zmniejszyć do 50-70% zazwyczaj zalecanej dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji leczenia.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Dawkowanie
Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby konieczne jest zmniejszenie dawki. Decyzję o stosowanej dawce podejmuje lekarz prowadzący w zależności od stopnia nasilenia niewydolności wątroby i indywidualnej tolerancji leczenia. Maksymalna dawka: nie należy przekraczać dawki 1200 mg na dobę. Sposób podawania Tabletki należy połykać w całości, po jedzeniu, popijając odpowiednią ilością wody.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na pentoksyfilinę, inne metyloksantyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu znacząco nasilone krwawienie i choroby z dużym ryzykiem krwotoków wylew do siatkówki
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli wystąpią pierwsze objawy przedmiotowe reakcji anafilaktycznej lub rzekomoanafilaktycznej należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Agapurin oraz skontaktować się z lekarzem prowadzącym. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem pentoksyfiliny u pacjentów z niedociśnieniem tętniczym, ciężkimi zaburzeniami rytmu serca, zaawansowaną miażdżycą naczyń wieńcowych i mózgowych, ostrym zawałem serca, cukrzycą, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy uważnie monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca, zaawansowaną miażdżycą naczyń wieńcowych i mózgowych z niedociśnieniem tętniczym i po przebytym zawale serca. Zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i ciężka niewydolność wątroby mogą spowodować opóźnienie wydalania pentoksyfiliny. W takim przypadku należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego i monitorować pacjenta.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uważnie monitorować pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień (patrz punkt 4.3). Należy uważnie monitorować pacjentów stosujących pentoksyfilinę jednocześnie z antagonistami witaminy K lub lekami hamującymi agregację płytek krwi (patrz punkt 4.5). Należy uważnie monitorować pacjentów stosujących pentoksyfilinę jednocześnie z lekami przeciwcukrzycowymi (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność podczas stosowania pentoksyfiliny u pacjentów, u których istnieje szczególnie duże ryzyko wystąpienia nagłego spadku ciśnienia tętniczego krwi. Należy uważnie monitorować pacjentów stosujących pentoksyfilinę jednocześnie z cyprofloksacyną (patrz punkt 4.5). Należy uważnie monitorować pacjentów stosujących pentoksyfilinę jednocześnie z teofiliną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Agapurin może nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych (w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny) lub innych leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi (np. azotanów). Agapurin może nasilać działanie insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych (zwiększone ryzyko hipoglikemii). Z tego względu pacjenci chorzy na cukrzycę powinni być starannie monitorowani. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów stosujących pentoksyfilinę jednocześnie z antagonistami witaminy K zgłaszano przypadki nasilenia działania przeciwzakrzepowego. W przypadku rozpoczynania stosowania lub modyfikacji dawki pentoksyfiliny u tych pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie działania przeciwzakrzepowego. Możliwe jest działanie addytywne z lekami hamującymi agregację płytek krwi.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Interakcje
Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pentoksyfiliny z inhibitorami agregacji płytek krwi, takimi jak: klopidogrel eptifibatyd tirofiban epoprostenol iloprost abcyksymab anagrelid niesteroidowe leki przeciwzapalne inne niż selektywne inhibitory COX-2 acetylosalicylany (kwas acetylosalicylowy lub acetylosalicylan lizyny) tiklopidyna dipirydamol U niektórych pacjentów jednoczesne stosowanie pentoksyfiliny i teofiliny może zwiększać stężenie teofiliny w osoczu i nasilać działania niepożądane związane z jej stosowaniem. U niektórych pacjentów jednoczesne stosowanie pentoksyfiliny i cyprofloksacyny może powodować wzrost stężenia pentoksyfiliny w surowicy. Z tego względu może wystąpić zwiększenie częstości i nasilenie działań niepożądanych związanych z jednoczesnym stosowaniem tych dwóch substancji czynnych.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z cymetydyną może zwiększać stężenie pentoksyfiliny i jej czynnego metabolitu w osoczu.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Brak danych na temat wpływu stosowania pentoksyfiliny na płodność. Ciąża Ze względu na brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego Agapurin w okresie ciąży, nie zaleca się stosowania pentoksyfiliny u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? Pentoksyfilina w niewielkich ilościach przenika do mleka matki. Ze względu na brak doświadczenia klinicznego, lekarz powinien dokładnie ocenić potencjalne korzyści wynikające z leczenia dla matki względem potencjalnego ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Produkt leczniczy nie jest wskazany do stosowania w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Agapurin nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane. Podzielono je zgodnie z częstością występowania: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000, do <1/100); rzadko (≥1/10 000, do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego bardzo rzadko niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia (małopłytkowość)* nieznana leukopenia lub neutropenia Zaburzenia układu immunologicznego rzadko wstrząs anafilaktyczny (wstrząs)** nieznana reakcja anafilaktyczna, reakcja rzekomoanafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania rzadko hipoglikemia Zaburzenia psychiczne rzadko niepokój, zaburzenia snu, omamy nieznana pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego niezbyt często zawroty głowy, ból głowy nieznana jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka niezbyt często niewyraźne widzenie Zaburzenia serca rzadko tachykardia, palpitacje, arytmia, dusznica bolesna Zaburzenia naczyniowe niezbyt często uderzenia gorąca rzadko niedociśnienie bardzo rzadko krwawienia (np.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Działania niepożądane
do skóry, błon śluzowych, żołądka, jelit) *** nieznana obniżenie ciśnienia tętniczego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia nieznana skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit często nudności, wymioty, wzdęcia, ból brzucha, biegunka nieznana zaburzenie żołądka i jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, uczucie pełności w brzuchu (uczucie sytości), zaparcia, nadmierne wydzielanie śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych rzadko cholestaza, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej rzadko skórne reakcje alergiczne, rumień (zaczerwienienie skóry), świąd, pokrzywka, zwiększona potliwość nieznana obrzęk naczynioruchowy, wysypka * podczas leczenia zalecane jest monitorowanie morfologii ** w niektórych przypadkach w kilka minut po podaniu produktu leczniczego obserwowano wystąpienie ciężkiej reakcji alergicznej (obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny).
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Działania niepożądane
W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozpocząć leczenie reakcji alergicznej. *** w przypadku wystąpienia krwawienia do siatkówki należy natychmiast przerwać leczenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy: początkowym objawem ostrego przedawkowania pentoksyfiliny mogą być nudności, zawroty głowy, tachykardia lub spadek ciśnienia. Ponadto mogą wystąpić: gorączka, pobudzenie, uderzenia gorąca, utrata świadomości, zanik odruchów, drgawki toniczno-kloniczne oraz fusowate wymioty, będące objawem krwawienia z przewodu pokarmowego. Postępowanie: nie ma swoistej odtrutki dla pentoksyfiliny. W przypadku przedawkowania, aby zapobiec dalszemu wchłanianiu ogólnemu substancji czynnej, należy przeprowadzić płukanie żołądka lub podać węgiel aktywny. Leczenie jest objawowe, może wymagać intensywnej opieki medycznej.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki rozszerzające naczynia obwodowe, pochodne puryny kod ATC: C04AD03 Mechanizm działania Pentoksyfilina zwiększa zaburzoną elastyczność erytrocytów i hamuje ich agregację, zmniejsza agregację płytek krwi, obniża stężenie fibrynogenu, zmniejsza przyleganie leukocytów do śródbłonka, aktywację leukocytów i następcze uszkodzenia śródbłonka oraz zmniejsza lepkość krwi. Pentoksyfilina poprawia mikrokrążenie poprzez zwiększenie płynności krwi i działanie przeciwzakrzepowe.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego Agapurin pentoksyfilina jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana (95%). Metabolizm Po prawie całkowitym wchłonięciu pentoksyfilina podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Jej całkowita biodostępność wynosi 25 do 45%. Maksymalne stężenie osiągane jest po około 30 minutach i wynosi około 1,1 µg/l (po podaniu doustnym w dawce 200 mg). Pentoksyfilina jest niemal w całości metabolizowana w wątrobie. Główny czynny metabolit to 1-(5-hydroksyheksylo)-3,7-dimetyloksantyna (metabolit I) osiąga dwukrotnie wyższe stężenie w osoczu w porównaniu do pentoksyfiliny. Oba związki znajdują się w stanie odwracalnej równowagi biochemicznej redukcji-utleniania, z tego względu powinny być rozpatrywane jako jednostka aktywności i dlatego ilość substancji czynnej jest znacząco większa. Eliminacja Okres półtrwania pentoksyfiliny w fazie eliminacji wynosi około 1,6 godziny.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
94% pentoksyfiliny jest wydalane z moczem, 4% z kałem w postaci metabolitów. Około 1-2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej. Około 40% podanej dawki jest wydalane po 4 godzinach od podania. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania pentoksyfiliny w fazie eliminacji ulega wydłużeniu oraz całkowita biodostępność ulega zwiększeniu. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wydalanie metabolitów jest opóźnione.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym badania dotyczące toksyczności ostrej przeprowadzone na myszach wykazały, że LD50 po podaniu doustnym wynosi 1 385 mg/kg mc. U szczurów wartości te wynosiły odpowiednio: 230 mg/kg mc. po podaniu dożylnym i 1770 mg/kg mc. po podaniu doustnym. Oznacza to, że toksyczność pentoksyfiliny jest mała. Toksyczność po podaniu wielokrotnym badania toksyczności przewlekłej nie wykazały związku między podawaniem pentoksyfiliny zwierzętom laboratoryjnym przez rok, a toksycznym uszkodzeniem narządów. Szczurom podawano dawki do 1000 mg/kg mc. na dobę, a psom dawki do 100 mg/kg mc. na dobę. W badaniu, w którym pentoksyfilinę podawano psom przez rok w dawkach przekraczających 320 mg/kg mc. na dobę obserwowano słabą koordynację ruchów, niewydolność krążenia, krwawienia, obrzęk płuc i komórki olbrzymie w jądrach.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność reprodukcyjna podawanie bardzo dużych dawek pentoksyfiliny prowadzi do zwiększonego odsetka występowania zgonów wewnątrzmacicznych płodów u szczurów. Z drugiej strony, badania reprodukcyjne przeprowadzone na myszach, szczurach, królikach i psach nie wykazały potencjału teratogennego ani embriotoksycznego pentoksyfiliny, ani jej szkodliwego wpływu na płodność bądź rozwój okołoporodowy. Mutagenność test mutagenności (test Amesa) nie wykazał działania mutagennego pentoksyfiliny. Rakotwórczość trwające do 78 tygodni badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania rakotwórczego.
CHPL leku Agapurin, tabletki drażowane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, talk, magnezu stearynian, krzemionka koloidalna bezwodna. Otoczka: karmeloza sodowa, sacharoza, talk, tytanu dwutlenek, krzemionka koloidalna bezwodna, guma arabska, wosk biały i wosk karnauba. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego z zakrętką z polipropylenu (PP) z wkładką uszczelniającą z polietylenu (LDPE) w pudełku tekturowym. Wielkość opakowania: 60 tabletek drażowanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PentoHEXAL 600 Retard, 600 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 600 mg pentoksyfiliny (Pentoxifyllinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki z rowkiem ułatwiającym przełamywanie po obu stronach.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zaburzenia ukrwienia obwodowego: miażdżyca tętnic kończyn dolnych z chromaniem przestankowym (II okres wg klasyfikacji Fontaine’a), choroba Bürgera. Łagodne objawy niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia krążenia w siatkówce oka w przebiegu cukrzycy lub nadciśnienia, o ile nie doszło do wylewu krwi do siatkówki.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podanie doustne. Zwykle stosuje się 1200 mg pentoksyfiliny na dobę (2 tabletki PentoHEXAL 600 Retard na dobę, rano i wieczorem). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) dawkę należy zmniejszyć o 30 do 50%, zależnie od indywidualnej tolerancji produktu leczniczego. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby konieczne jest zmniejszenie dawki, zależnie od nasilenia objawów choroby i tolerancji produktu leczniczego. PentoHEXAL 600 Retard należy przyjmować po posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając dużą ilością wody. Czas leczenia ustala lekarz indywidualnie dla każdego pacjenta. Stosowanie u dzieci Produktu PentoHEXAL 600 Retard nie należy stosować u dzieci ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na pentoksyfilinę, inne pochodne metyloksantyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Krwawienie o znacznym nasileniu i choroby z dużym ryzykiem krwotoków. Krwotok w obrębie mózgu lub inne klinicznie istotne krwotoki (zwiększone ryzyko krwawienia). Owrzodzenie żołądka i (lub) jelit. Skaza krwotoczna. Wylew krwi do siatkówki (zwiększone ryzyko krwawienia). Krwotok do siatkówki podczas leczenia pentoksyfiliną jest wskazaniem do natychmiastowego odstąpienia produktu leczniczego.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Po wystąpieniu pierwszych objawów reakcji nadwrażliwości produkt leczniczy należy natychmiast odstawić i powiadomić o tym lekarza. U pacjentów ze zmniejszonym lub zmiennym ciśnieniem tętniczym krwi produkt leczniczy należy stosować ostrożnie. Może być konieczna modyfikacja dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami rytmu serca, niedociśnieniem tętniczym, miażdżycą naczyń wieńcowych, po zawale mięśnia sercowego lub po zabiegu chirurgicznym powinni pozostawać pod szczególnym nadzorem medycznym. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wydalanie pentoksyfiliny może być opóźnione. W takich przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki produktu leczniczego i odpowiednia kontrola stanu pacjenta.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Pentoksyfilinę należy stosować wyłącznie po dokonaniu dokładnej oceny ryzyka i korzyści u pacjentów, u których stwierdzono toczeń rumieniowy układowy lub kolagenozy mieszane (mieszane choroby tkanki łącznej). Pentoksyfilinę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień (np. przyjmujących leki przeciwzakrzepowe) lub z zaburzeniami krzepnięcia. Podczas jednoczesnego stosowania pentoksyfiliny i antagonistów witaminy K konieczny jest ścisły nadzór i częste kontrolowanie parametrów krzepnięcia (INR) ze względu na ryzyko krwawienia). Szczególnie dokładne kontrolowanie stanu pacjenta jest konieczne podczas jednoczesnego stosowania pentoksyfiliny z następującymi lekami: doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, cyprofloksacyną, teofiliną. Podczas leczenia pentoksyfiliną należy regularnie kontrolować morfologię krwi ze względu na ryzyko rozwoju niedokrwistości aplastycznej.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie w przypadku ciężkiej reakcji nadwrażliwości (wstrząs): Po wystąpieniu pierwszych objawów (np. reakcji skórnych, takich jak pokrzywka, uderzenia gorąca, pobudzenie, ból głowy, zlewne poty, nudności) należy przygotować dostęp żylny. Poza konwencjonalnym postępowaniem (takim jak ułożenie pacjenta z lekko uniesionymi nogami, utrzymywanie drożności dróg oddechowych i podanie tlenu), zalecane są następujące zabiegi: uzupełnienie objętości łożyska naczyniowego, dożylne podanie adrenaliny i glikokortykosteroidów (np. dożylnie 250-1000 mg metyloprednizolonu) oraz leków przeciw-histaminowych. W zależności od objawów klinicznych konieczne może być wspomagane oddychanie, a w wypadku zatrzymania krążenia reanimacja, zgodnie z przyjętymi zasadami.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Następujące interakcje należy brać pod uwagę: Leki zmniejszające ciśnienie tętnicze krwi (przeciwnadciśnieniowe) Pentoksyfilina może nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych lub leków mogących obniżać ciśnienie tętnicze krwi. Ciśnienie tętnicze może obniżyć się nadmiernie. Leki przeciwzakrzepowe Pentoksyfilina może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych. U pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień (na skutek przyjmowania leków przeciwzakrzepowych) konieczne jest zachowanie ostrożności. Ponadto u pacjentów otrzymujących jednocześnie pentoksyfilinę i produkt leczniczy z grupy antagonistów witaminy K (tj. warfaryna, acenokumarol) zgłaszano przypadki osłabionego krzepnięcia. Dlatego zaleca się u takich pacjentów uważne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, np. przez regularne kontrolowanie wartości INR, zwłaszcza na początku leczenia pentoksyfiliną lub po zmianie jej dawki.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje
Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe Pentoksyfilina może nasilać ich działanie, powodując hipoglikemię. Należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi. Teofilina Pentoksyfilina może powodować zwiększenie stężenia we krwi jednocześnie stosowanej teofiliny i nasilać jej działania niepożądane w czasie leczenia chorób układu oddechowego. Cymetydyna Cymetydyna może zwiększać stężenie pentoksyfiliny w osoczu i nasilać jej działanie. Cyprofloksacyna Cyprofloksacyna może zwiększyć u niektórych pacjentów stężenie w surowicy jednocześnie stosowanej pentoksyfiliny. Możliwe jest również zwiększenie częstości i nasilenia działań niepożądanych związanych ze skojarzonym leczeniem.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Pentoksyfiliny nie należy stosować w okresie ciąży ze względu na brak wystarczającego doświadczenia (patrz punkt 5.3). Pentoksyfilina przenika do mleka kobiecego, ale niemowlę otrzymuje tą drogą znikomą jej ilość. Nie oczekuje się wpływu na niemowlę w okresie karmienia piersią podczas stosowania pentoksyfiliny w uzasadnionych wskazaniach. Przed zastosowaniem pentoksyfiliny u kobiety karmiącej piersią należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie zaobserwowano wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podczas leczenia pentoksyfiliną mogą wystąpić wymienione niżej działania niepożądane, zgłaszane w czasie badań klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu pentoksyfiliny do obrotu. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością, stosując następujące definicje: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: krótkotrwałe krwawienia (np. w obrębie skóry, błon śluzowych, żołądka i jelit) Bardzo rzadko: małopłytkowość z plamicą małopłytkową i niedokrwistością aplastyczną, która może prowadzić do zgonu Częstość nieznana: leukopenia Z tego względu należy regularnie kontrolować morfologię krwi.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: skórne reakcje nadwrażliwości (patrz „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”) Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, rozwijające się w ciągu kilku minut po podaniu pentoksyfiliny (tj. obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny) Po wystąpieniu pierwszych objawów reakcji nadwrażliwości należy natychmiast odstawić produkt leczniczy i powiadomić o zdarzeniu lekarza. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: pobudzenie, zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: zawroty głowy, drżenie, ból głowy Bardzo rzadko: parestezje, drgawki, krwawienie śródczaszkowe, aseptyczne zapalenie opon mózgowych (wydaje się, że bardziej podatni są pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi, tj. toczeń rumieniowaty układowy i kolagenozy mieszane). We wszystkich obserwowanych przypadkach objawy ustępowały po odstawieniu pentoksyfiliny.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia oka Niezbyt często: zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek Bardzo rzadko: krwawienie do siatkówki, odwarstwienie siatkówki Jeśli krwawienie do siatkówki wystąpi w trakcie leczenia pentoksyfiliną, stosowanie produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Zaburzenia serca Niezbyt często: zaburzenia rytmu serca (np. tachykardia) Rzadko: dławica piersiowa, duszność Zaburzenia naczyniowe Często: uderzenia gorąca (zaczerwienienie twarzy, odczucie gorąca) Rzadko: krwawienie (patrz działania niepożądane różnych narządów). Zaburzenia żołądka i jelit Często: dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, wzdęcia, uczucie dyskomfortu w przewodzie pokarmowym, biegunka Rzadko: krwawienie z przewodu pokarmowego Częstość nieznana: zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: cholestaza wewnątrzwątrobowa, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz także „Badania diagnostyczne”).
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: świąd, rumień, pokrzywka Rzadko: krwawienia do skóry i błon śluzowych Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, pocenie się Częstość nieznana: wysypka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: krwawienie w obrębie dróg moczowych i (lub) rodnych Badania diagnostyczne Rzadko: zmniejszenie ciśnienia tętniczego Bardzo rzadko: zmniejszenie aktywności aminotransferaz lub fosfatazy zasadowej, zwiększenie ciśnienia tętniczego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: gorączka Rzadko: obrzęki obwodowe Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Zawroty głowy pochodzenia obwodowego, nudności, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, uderzenia gorąca, utrata przytomności, śpiączka, gorączka, pobudzenie, brak odruchów, drgawki toniczno-kloniczne, kwasica metaboliczna, fusowate wymioty i zaburzenia rytmu serca. Postępowanie przy przedawkowaniu Jeśli przedawkowanie miało miejsce niedawno, można zastosować płukanie żołądka oraz podać węgiel aktywny. Brak specyficznej odtrutki. Dializa wysokoprzepływowa jest skuteczną metodą zmniejszenia dużych stężeń pentoksyfiliny w organizmie. Leczenie objawowe należy prowadzić w warunkach intensywnej opieki medycznej.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki rozszerzające naczynia obwodowe, pochodne puryny. Kod ATC: C04AD03 Pentoksyfilina ma właściwości przeciwzakrzepowe, zwiększa zaopatrzenie tkanek w krew i poprawia płynność krwi. Ponadto: zwiększa elastyczność krwinek czerwonych, hamuje agregację krwinek czerwonych, hamuje agregację płytek krwi przez zwiększenie syntezy prostacykliny, zmniejsza patologicznie zwiększone stężenie fibrynogenu, hamuje przyleganie leukocytów do śródbłonka naczyń krwionośnych, zmniejsza aktywację leukocytów i wynikające z niej uszkodzenie śródbłonka, zmniejsza lepkość krwi. Opisano także nieznaczne działanie rozszerzające naczynia krwionośne i nieznaczne dodatnie działanie izotropowe.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym pentoksyfilina uwolniona z tabletki wchłania się szybko i niemal całkowicie z przewodu pokarmowego. Pentoksyfilina jest prawie całkowicie metabolizowana w wątrobie, a ze względu na znaczący efekt pierwszego przejścia jej dostępność układowa wynosi zaledwie 20-30%. Stężenie czynnego metabolitu, 1-(5-hydroksyheksylo)-3,7-dimetyloksantyny (metabolit I), jest dwukrotnie większe niż stężenie pentoksyfiliny. Okres półtrwania pentoksyfiliny w osoczu wynosi około 1,6 godziny. Pentoksyfilina wydalana jest głównie przez nerki, a tylko 4% wydalane jest z kałem. Jedynie śladowe ilości pentoksyfiliny wydalane są w postaci niezmienionej. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby okres półtrwania jest wydłużony, a biodostępność zwiększona (patrz punkty 4.2 i 4.3).
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym Doustne podanie pentoksyfiliny w dawce 80 mg/kg mc. wywołuje u ludzi objawy opisane w punkcie 4.9. Toksyczność ostra u myszy i szczurów, zależnie od drogi podawania, jest następująca: po wstrzyknięciu dożylnym: 0,17 do 0,23 g/kg mc. po wstrzyknięciu dootrzewnowym: 0,24 do 0,37 g/kg mc. po podaniu doustnym: 1,2 do 2,1 g/kg mc. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Badania toksyczności u szczurów i psów, które otrzymywały przez ponad 1 rok pentoksyfilinę w dawkach dobowych wynoszących, odpowiednio, do 1000 mg/kg mc. i 100 mg/kg mc., nie wykazały uszkodzenia narządów. Dobowe dawki wynoszące co najmniej 320 mg/kg mc. podawane przez ponad 1 rok powodowały u pojedynczych psów brak koordynacji ruchowej, niewydolność krążenia, krwotoki, obrzęk płuc oraz występowanie komórek olbrzymich w jądrach.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Genotoksyczność i rakotwórczość Długotrwałe badania działania rakotwórczego przeprowadzono na myszach i szczurach, które przez okres do 18 miesięcy otrzymywały pentoksyfilinę w dawkach dobowych do 570 mg/kg mc. Szczury poddawano dalszym badaniom kontrolnym przez 6 miesięcy. U myszy nie zaobserwowano działania rakotwórczego. U samic szczurów obserwowano nieznaczne zwiększenie liczby łagodnych gruczolakowłókniaków sutka. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi jest niejasne, gdyż zwiększona częstość występujących samoistnie guzów (częściej obserwowana u starszych szczurów) ma niewielkie znaczenie statystyczne. Nie dowiedziono mutagennego działania pentoksyfiliny. Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania na szczurach, myszach, królikach i psach nie wykazały działania teratogennego lub embriotoksycznego ani wpływu na płodność. Zastosowanie bardzo dużych dawek powodowało częstsze obumieranie płodów. Pentoksyfilina i jej metabolity przenikają do mleka samic w okresie laktacji.
CHPL leku Pentohexal 600 retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kopowidon Hypromeloza K 15 M Hypromeloza K 100 M Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PP/Aluminium w tekturowym pudełku, zawierające 30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania. Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Polfilin prolongatum, 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 400 mg Pentoxifyllinum (pentoksyfiliny). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Chromanie przestankowe. Zaburzenia krążenia w obrębie gałki ocznej (ostre i przewlekłe zaburzenia krążenia w obrębie siatkówki i naczyniówki oka). Zaburzenia czynności ucha wewnętrznego (np. zaburzenia słuchu, nagła utrata słuchu itd.) spowodowane zmianami krążenia. Stany niedokrwienia mózgu (np. stany po udarze mózgu, zaburzenia czynności mózgu pochodzenia naczyniowego z objawami, takimi jak brak koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia pamięci).
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zwykle stosuje się: Dorośli: 1 tabletka o przedłużonym uwalnianiu (co odpowiada 400 mg pentoksyfiliny) 2 do 3 razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami krążenia działanie produktu może przyspieszyć jednoczesne podawanie pentoksyfiliny we wlewie dożylnym. Czas trwania leczenia zależy od rodzaju choroby i określany jest indywidualnie przez lekarza. U pacjentów z obniżonym lub zmiennym ciśnieniem tętniczym może być konieczna modyfikacja dawkowania leku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) dawkę leku należy zmniejszyć do 50-70% dawki standardowej – w zależności od indywidualnej tolerancji, np. podawać dwie, zamiast trzech, tabletki na dobę. Zmniejszenie dawki jest niezbędne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Lekarz prowadzący ustala dawkę w zależności od nasilenia objawów choroby i tolerancji leku.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci. Sposób podawania Tabletki należy przyjmować w całości, po posiłkach, popijając odpowiednią ilością płynu.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub nadwrażliwość na metyloksantyny (kofeinę, teofilinę, teobrominę). Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Krwawienie o znacznym nasileniu i schorzenia z dużym ryzykiem krwotoków. Wylew do siatkówki.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Po wystąpieniu pierwszych objawów reakcji anafilaktycznej lub anafilaktoidalnej, pentoksyfilinę należy natychmiast odstawić oraz poinformować lekarza. Pentoksyfilinę należy z ostrożnością stosować u pacjentów z niedociśnieniem lub ciężką chorobą naczyń wieńcowych, ponieważ możliwe jest wystąpienie przemijającego niedociśnienia, które sporadycznie może wywołać zmniejszenie przepływu w naczyniach wieńcowych. Należy rozpocząć leczenie od małych dawek u pacjentów z niedociśnieniem lub u pacjentów z niestabilnym krążeniem, a także u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego wiąże się ze szczególnym ryzykiem (np. pacjenci z ciężką chorobą wieńcową lub istotnym zwężeniem naczyń krwionośnych zaopatrujących mózg); w takich przypadkach dawkę należy zwiększać stopniowo, patrz punkt 4.2. Szczególnie wnikliwie należy obserwować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min), należy zmniejszyć dawkę dobową pentoksyfiliny, aby zapobiec kumulacji leku, patrz punkt 4.2. Dawkę leku należy również zmniejszyć u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.2. Szczególnie wnikliwie należy również obserwować pacjentów: z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca; z zawałem mięśnia sercowego; z niedociśnieniem; ze zwiększoną skłonnością do krwawienia spowodowaną, np. zaburzeniami krzepnięcia (patrz również punkt 4.3) oraz leczonych jednocześnie pentoksyfiliną i antagonistami witaminy K lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz również punkt 4.5); leczonych jednocześnie pentoksyfiliną i lekami przeciwcukrzycowymi, patrz również punkt 4.5. Działanie obniżające stężenie cukru we krwi wywołane przez insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe może być nasilone. Dlatego zaleca się, aby pacjenci stosujący leki przeciwcukrzycowe byli wnikliwie obserwowani.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wykazano, że duże dawki pentoksyfiliny podawane we wstrzyknięciach w rzadkich przypadkach nasilały hipoglikemiczne działanie insuliny i doustnych leków przeciwcukrzycowych. Jednakże nie wykazano wpływu na uwalnianie insuliny po podaniu doustnym pentoksyfiliny. Dlatego zaleca się, aby pacjenci poddani leczeniu cukrzycy byli uważnie obserwowani. Pentoksyfilina może nasilać działanie leków hipotensyjnych i innych leków mogących obniżać ciśnienie tętnicze. Odnotowano przypadki nasilenia działania przeciwzakrzepowego u pacjentów leczonych jednocześnie pentoksyfiliną i lekami z grupy antagonistów witaminy K. Zaleca się obserwację działania przeciwzakrzepowego u tych pacjentów podczas rozpoczynania stosowania pentoksyfiliny oraz zmiany dawki. Szczególnie uważnie należy obserwować pacjentów stosujących leki mogące powodować krwawienia, takie jak leki przeciwzakrzepowe i leki przeciwagregacyjne, jak aspiryna.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Interakcje
Pentoksyfiliny nie należy podawać jednocześnie z ketorolakiem, ponieważ zwiększa się ryzyko krwawienia i (lub) wydłużenia czasu protrombinowego. U niektórych pacjentów podczas jednoczesnego stosowania pentoksyfiliny i teofiliny może wystąpić zwiększenie stężenia teofiliny we krwi i tym samym nasilenie działań niepożądanych teofiliny.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania pentoksyfiliny u kobiet w ciąży, nie zaleca się stosowania produktu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Pentoksyfilina przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach, które nie powinny mieć wpływu na niemowlę. Jednak ze względu na brak wystarczających danych, stosowanie produktu w okresie karmienia piersią należy ograniczyć do szczególnie uzasadnionych przypadków.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pentoksyfilina może wywołać działania niepożądane ze strony OUN, takie jak np.: zawroty głowy, które mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowana została na podstawie następującej klasyfikacji: Bardzo często (≥ 1/10), Często (≥ 1/100 do < 1/10), Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), Bardzo rzadko (< 1/10 000). Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje anafilaktyczne, reakcje anafilaktoidalne, reakcje nadwrażliwości, takie jak świąd, rumień, pokrzywka (pęcherze i świąd). W pojedynczych przypadkach mogą rozwinąć się w pierwszych minutach po podaniu produktu bardzo ciężkie reakcje nadwrażliwości (obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny). Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: pobudzenie i zaburzenia snu. Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: zawroty głowy i bóle głowy. Częstość nieznana: jałowe zapalenie opon mózgowych.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia serca Rzadko: arytmia, tachykardia. Bardzo rzadko: objawy dławicy piersiowej. Objawy te występują przede wszystkim podczas stosowania dużych dawek pentoksyfiliny. Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko: w czasie leczenia pentoksyfiliną mogą wystąpić epizody krwawienia (np. na skórze, błonie śluzowej, w żołądku, w obrębie jelit); Częstość nieznana: mogą wystąpić uderzenia gorąca (zaczerwienienie twarzy, uczucie gorąca), niedociśnienie. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: mogą wystąpić dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, wzdęcia, uczucie pełności i biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: cholestaza wewnątrzwątrobowa. Badania diagnostyczne Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, fosfatazy alkalicznej). * Doniesienia o jałowym zapaleniu opon mózgowych były odnotowywane głównie u pacjentów z zaburzeniami tkanki łącznej.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane
** Bardzo rzadko zgłaszano przypadki krwawienia (np. ze skóry, błony śluzowej) u pacjentów leczonych pentoksyfiliną z i bez leków przeciwzakrzepowych lub lekami przeciwagregacyjnymi. W ciężkich przypadkach dochodzi zwykle do krwawienia z przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, z obszarów ciała z licznymi ranami, w tym pooperacyjnymi, w związku z wystąpieniem czynników ryzyka krwawień. Związek przyczynowo-skutkowy między terapią pentoksyfiliną a występowaniem krwawienia nie został ustalony. Trombocytopenia wystąpiła w kilku przypadkach. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania: Zawroty głowy, nudności, fusowate wymioty, obniżenie ciśnienia krwi, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, nagłe zaczerwienienie twarzy, drgawki toniczno-kloniczne, utrata świadomości, gorączka, pobudzenie, brak odruchów. Leczenie: Jeśli spożycie leku miało miejsce stosunkowo niedawno, można wykonać płukanie żołądka lub podać węgiel aktywny w celu zapobiegnięcia dalszemu wchłanianiu pentoksyfiliny. Nie ma specyficznego antidotum dla pentoksyfiliny. Należy prowadzić leczenie objawowe i podtrzymujące oddychanie i krążenie, a także kontrolować stany drgawkowe.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki rozszerzające naczynia obwodowe; pochodne puryny, kod ATC: C04AD03 Pentoksyfilina jest syntetyczną pochodną ksantyny. Pentoksyfilina i jej metabolity poprawiają przepływ krwi, zmniejszając jej lepkość. U pacjentów z przewlekłymi zmianami w tętnicach, zwiększa się dopływ krwi do obszarów patologicznie zmienionych, poprawiając natlenowanie tkanek. Pentoksyfilina wywołuje zmiany własności reologicznych krwi, zwiększa elastyczność erytrocytów, hamuje agregację erytrocytów, hamuje agregację płytek krwi poprzez nasilenie syntezy prostacykliny, zmniejsza patologicznie zwiększone stężenie fibrynogenu, hamuje przyleganie leukocytów do śródbłonka, zmniejsza aktywację leukocytów i wynikające z niej uszkodzenie śródbłonka. Pentoksyfilina ma również nieznaczne działanie rozszerzające naczynia i nieznaczne działanie inotropowe dodatnie.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pentoksyfilina wchłania się z przewodu pokarmowego szybko i prawie całkowicie. Ulega metabolizmowi „pierwszego przejścia” w wątrobie, dlatego jej całkowita biodostępność wynosi 20-30%. Stężenie maksymalne w osoczu występuje po ok. 2 godz. po przyjęciu leku. Pentoksyfilina metabolizowana jest prawie całkowicie w wątrobie. Głównym czynnym metabolitem pentoksyfiliny jest 1-(5-hydroksyheksylo)-3,7-dimetyloksantyna, której stężenie w osoczu jest 2-krotnie większe niż stężenie pentoksyfiliny. Oba te związki znajdują się w stanie odwracalnej równowagi biochemicznej redukcji – utlenienia i dlatego powinny być rozpatrywane jako jednostka aktywności. Okres półtrwania pentoksyfiliny w osoczu wynosi około 1,6 godz., a metabolitów 1-1,6 godz. Eliminacja leku przebiega głównie drogą nerkową w postaci spolaryzowanych, nieskoniugowanych, rozpuszczalnych w wodzie metabolitów. Niezmieniona pentoksyfilina wydalana jest tylko w śladowych ilościach.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, biologiczny okres półtrwania jest wydłużony, a całkowita biodostępność leku zwiększona, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Dawki rzędu 80 mg/kg mc. podane doustnie wywołują u ludzi objawy opisane w punkcie 4.9. Ostra toksyczność pentoksyfiliny u myszy i szczurów występuje w zależności od drogi podania: po podaniu dożylnym 0,17-0,23 g/kg mc., po podaniu dootrzewnowym 0,24-0,37 g/kg mc., a po podaniu doustnym ponad 1,2-2,1 g/kg mc. Toksyczność przewlekła W badaniach toksyczności przewlekłej nie stwierdzono uszkodzeń narządów po podawaniu pentoksyfiliny przez rok szczurom w dawce do 1000 mg/kg mc./dobę i psom w dawce do 100 mg/kg mc./dobę. U niektórych psów, którym podawano przez 1 rok pentoksyfilinę w dawkach 320 mg/kg mc. i większych, stwierdzono zaburzenia koordynacji, niewydolność krążenia, krwotoki, obrzęk płuc i obecność komórek olbrzymich w badaniach mikroskopowych. Rakotwórczość i mutagenność Przez 18 miesięcy podawano myszom i szczurom pentoksyfilinę w dawkach do 570 mg/kg mc./dobę.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku szczurów prowadzono obserwację zwierząt przez kolejnych 6 miesięcy. U myszy nie stwierdzono działania rakotwórczego leku. U szczurów płci żeńskiej zaobserwowano nieznaczne zwiększenie liczby łagodnych gruczolakowłókniaków sutka. Znaczenie tej obserwacji w odniesieniu do ludzi jest niejasne, ponieważ objawy występowały w małej skali, a znane jest statystycznie znamienne zwiększenie liczby łagodnych gruczolakowłókniaków sutka rozwijających się u starszych szczurów. Testy mutagenności (test Amesa, test mikrojąderkowy, test UDS) nie wykazały działania mutagennego pentoksyfiliny. Rozrodczość Wpływ pentoksyfiliny na rozrodczość badano na szczurach, myszach, królikach i psach. Nie stwierdzono działania teratogennego, embriotoksycznego ani wpływu na płodność. Jedynie w przypadku podawania bardzo dużych dawek leku obserwowano częstsze obumieranie płodów. Pentoksyfilina i jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.
CHPL leku Polfilin prolongatum, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Hypromeloza Eudragit RL 100 Eudragit L 100 Magnezu stearynian Talk Otoczka: Hypromeloza Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC wraz z ulotką w tekturowym pudełku. 20 lub 60 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Polfilin, 20 mg/ml (100 mg/5 ml), roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 mg pentoksyfiliny (Pentoxifyllinum). Każda ampułka o pojemności 5 ml zawiera 100 mg pentoksyfiliny (Pentoxifyllinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3,54 mg sodu. Każda ampułka o pojemności 5 ml zawiera 17,7 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty roztwór, bezbarwny lub prawie bezbarwny.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Chromanie przestankowe. Zaburzenia krążenia w obrębie gałki ocznej (ostre i przewlekle zaburzenia krążenia w obrębie siatkówki i naczyniówki oka). Zaburzenia czynności ucha wewnętrznego (np. zaburzenia słuchu, nagła utrata słuchu itd.) spowodowane zmianami krążenia. Stany niedokrwienia mózgu (np. stany po udarze mózgu, zaburzenia czynności mózgu pochodzenia naczyniowego z objawami, takimi jak brak koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia pamięci).
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zwykle stosuje się u dorosłych: 100 do 600 mg pentoksyfiliny na dobę w 1 lub 2 dawkach podzielonych, rozcieńczone w 100 do 500 ml roztworu do infuzji, jak 0,9% roztwór sodu chlorku lub roztwór Ringera (w innych przypadkach należy sprawdzić zgodność farmaceutyczną roztworu zastosowanego do rozcieńczenia). Wlew należy podawać z szybkością 100 mg pentoksyfiliny w czasie 60 minut. Należy przestrzegać zalecanego czasu podawania wlewu. W przypadku zaawansowanych stanów chorobowych, szczególnie u pacjentów z silnym bólem spoczynkowym, zgorzelą lub owrzodzeniem, może być wskazane podanie ciągłego, 24-godzinnego wlewu pentoksyfiliny. Dawkę produktu należy obliczyć uwzględniając szybkość podawania 0,6 mg/kg mc./godz. U dorosłych o przeciętnej masie ciała nie należy jednak stosować dawki dobowej większej niż 1200 mg. Podczas ustalania objętości wlewu należy kierować się wskazaniem do stosowania.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Dawkowanie
Zasadniczo przyjmuje się objętość wlewu w granicach 1 do 1,5 litra na dobę. Dawkę pentoksyfiliny podaną we wlewie dożylnym można uzupełnić leczeniem doustnym. Nie należy jednak stosować całkowitej dawki dobowej pentoksyfiliny, podanej łącznie parenteralnie i doustnie, większej niż 1200 mg. U pacjentów z obniżonym lub zmiennym ciśnieniem tętniczym może być konieczna modyfikacja dawkowania leku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min.), dawkę produktu należy zmniejszyć do 50-70% dawki standardowej. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby niezbędne jest zmniejszenie dawki. Lekarz prowadzący ustala dawkę w zależności od nasilenia objawów choroby i tolerancji produktu. U pacjentów z niedociśnieniem lub niestabilną czynnością układu krążenia wlew należy rozpocząć od podania małej dawki pentoksyfiliny, ponieważ w takich przypadkach może nastąpić przemijające nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego z tendencją do omdleń, w rzadkich przypadkach z objawami dławicy piersiowej.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Dawkowanie
Odpowiednie postępowanie jest również konieczne u pacjentów z niewydolnością krążenia. U tych pacjentów należy unikać podawania wlewu o dużej objętości. Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu u dzieci. Sposób podawania Podanie dożylne. Polfilin należy podawać wyłącznie w postaci wlewu dożylnego. Podczas podawania produktu pacjent powinien leżeć.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną oraz inne pochodne metyloksantyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu Krwawienie o znacznym nasileniu i schorzenia z dużym ryzykiem krwotoków Wylew do siatkówki
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed dożylnym podaniem pentoksyfiliny należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia u pacjentów z zaawansowaną miażdżycą naczyń wieńcowych i mózgowych, z nadciśnieniem tętniczym, a także z ciężką arytmią serca. Pacjentów z ciężką arytmią lub po przebytym zawale mięśnia sercowego należy monitorować szczególnie starannie. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min), należy zmniejszyć dawkę dobową pentoksyfiliny, aby zapobiec kumulacji leku. Dawkę produktu należy również zmniejszyć u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy starannie obserwować. Należy zachować ostrożność podczas podawania pentoksyfiliny we wlewie pacjentom z dużym ryzykiem nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania pentoksyfiliny we wlewie pacjentom, u których stwierdzono określone choroby z autoagresji (toczeń rumieniowaty układowy i kolagenozy mieszane). Produkt leczniczy zawiera 17,7 mg sodu na ampułkę 5 ml co odpowiada 0,89% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Polfilin, roztwór do wstrzykiwań należy rozcieńczyć przed podaniem – patrz punkt 4.2. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika. U pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie należy uwzględnić zawartość sodu w produkcie gotowym do podania.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pentoksyfilina może nasilać działanie leków obniżających ciśnienie tętnicze. W przypadku jednoczesnego stosowania z teofiliną może wystąpić zwiększenie stężenia teofiliny we krwi i tym samym nasilenie jej działań niepożądanych. Doustne leki przeciwzakrzepowe, kumaryna lub pochodne indandionu, heparyna oraz inne leki wpływające na proces krzepnięcia krwi, mogą wzajemnie oddziaływać z pentoksyfiliną. Jednoczesne stosowanie pentoksyfiliny z tymi lekami zwiększa ryzyko krwawienia. W przypadku jednoczesnego stosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych lub insuliny, działanie leków przeciwcukrzycowych może się nasilić i mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ponieważ brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania pentoksyfiliny u kobiet w ciąży, nie zaleca się stosowania produktu Polfilin w okresie ciąży. Karmienie piersi? Pentoksyfilina przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach, które nie powinny mieć wpływu na niemowlę. Ze względu na brak wystarczających danych, stosowanie produktu w okresie karmienia piersią należy ograniczyć do szczególnie uzasadnionych przypadków.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pentoksyfilina może wywołać działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. zawroty głowy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wielu działaniom niepożądanym związanym z parenteralnym podaniem produktu można zapobiec przez zmniejszenie szybkości wlewu. Działania niepożądane uszeregowano w oparciu o klasyfikację układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: krwawienia (np. na skórze, błonach śluzowych, w żołądku, w obrębie jelit). W pojedynczych przypadkach obserwowano małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje nadwrażliwości takie jak świąd, rumień, pokrzywka (pęcherze i świąd).
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Działania niepożądane
W pojedynczych przypadkach, w pierwszych minutach podawania pentoksyfiliny mogą się rozwinąć bardzo ciężkie reakcje nadwrażliwości (obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny). Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: zawroty i bóle głowy. W pojedynczych przypadkach obserwowano niepokój, zaburzenia snu, aseptyczne zapalenie opon mózgowych – predysponowani są pacjenci, u których stwierdza się choroby z autoagresji (toczeń rumieniowaty układowy, kolagenozy mieszane). Zaburzenia serca Rzadko: zaburzenia rytmu serca (np. przyspieszenie czynności serca). Bardzo rzadko: niedociśnienie, nagłe objawy dławicy piersiowej. Objawy te występują przede wszystkim podczas stosowania dużych dawek pentoksyfiliny. Zaburzenia naczyniowe Niekiedy mogą wystąpić uderzenia gorąca (zaczerwienienie twarzy, uczucie gorąca). Zaburzenia żołądka i jelit Niekiedy mogą wystąpić dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, wzdęcia, uczucie pełności i biegunka.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: cholestaza wewnątrzwątrobowa (zastój żółci), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, fosfatazy alkalicznej). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania: Zawroty głowy, nudności, fusowate wymioty, obniżenie ciśnienia tętniczego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, nagłe zaczerwienienie twarzy, drgawki toniczno-kloniczne, utrata świadomości, gorączka, pobudzenie, brak odruchów. Leczenie: Nie ma specyficznego antidotum dla pentoksyfiliny. Należy prowadzić leczenie objawowe i podtrzymujące oddychanie i krążenie, a także kontrolować stany drgawkowe. Postępowanie w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości (wstrząs) Po wystąpieniu pierwszych objawów (np. reakcje skórne, takie jak pokrzywka, nagły niepokój, zaczerwienienie twarzy, ból głowy, zlewne poty, nudności) należy przerwać podawanie wlewu dożylnego pozostawiając dostęp do żyły. Pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej z lekko uniesionymi nogami, zachować drożność dróg oddechowych i podać tlen.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Przedawkowanie
Leczenie farmakologiczne Natychmiast podać dożylnie adrenalinę (epinefrynę): rozcieńczyć 1 ml roztworu adrenaliny o stężeniu 1:1 000 do 10 ml lub zastosować roztwór o stężeniu 1:10 000; podać 1 ml rozcieńczonego roztworu (co odpowiada 0,1 mg adrenaliny) w powolnym wstrzyknięciu, monitorując tętno i ciśnienie tętnicze (obserwując czy nie występuje arytmia). Podanie adrenaliny można powtórzyć. Następnie podać produkty zwiększające objętość łożyska naczyniowego np. koloidy lub roztwór Ringera z mleczanem. Dodatkowo podać dożylnie glikokortykosteroidy, np. 250 do 1 000 mg metyloprednizolonu. Podanie glikokortykosteroidu można powtórzyć. Dawkowanie podano w odniesieniu do pacjenta dorosłego z przeciętną masą ciała. Dawkę dla dzieci należy ustalić biorąc pod uwagę masę ciała pacjenta. W zależności od objawów klinicznych należy wszcząć dalsze postępowanie, np. sztuczne oddychanie, podanie leku z grupy antagonistów receptorów histaminowych.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Przedawkowanie
W przypadku zatrzymania krążenia, prowadzi się resuscytację zgodnie z przyjętymi zasadami.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki rozszerzające naczynia obwodowe; pochodne puryny, kod ATC: C04AD03 Pentoksyfilina jest syntetyczną pochodną ksantyny. Pentoksyfilina i jej metabolity poprawiają przepływ krwi, zmniejszając jej lepkość. U pacjentów z przewlekłymi zmianami w tętnicach zwiększa się dopływ krwi do obszarów patologicznie zmienionych i poprawia natlenowanie tkanek. Pentoksyfilina zmienia właściwości reologiczne krwi, zwiększa elastyczność erytrocytów, hamuje agregację erytrocytów, hamuje agregację płytek krwi poprzez nasilenie syntezy prostacykliny, zmniejsza patologicznie zwiększone stężenie fibrynogenu, hamuje przyleganie leukocytów do śródbłonka, zmniejsza aktywację leukocytów i wynikające z niej uszkodzenia śródbłonka. Pentoksyfilina ma również nieznaczne działanie rozszerzające naczynia i nieznaczne działanie inotropowe dodatnie.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Objętość dystrybucji pentoksyfiliny wynosi 168 l, co odpowiada wielkości pola pod krzywą AUC0-= 2570 ng/ml. Pentoksyfilina metabolizowana jest prawie całkowicie w wątrobie. Głównym czynnym metabolitem pentoksyfiliny jest 1-(5-hydroksyheksylo)-3,7-dimetyloksantyna, której stężenie w osoczu jest 2-krotnie większe niż pentoksyfiliny. Oba te związki znajdują się w stanie odwracalnej równowagi biochemicznej redukcji – utlenienia i dlatego należy je rozpatrywać jako jednostkę aktywności. Okres półtrwania pentoksyfiliny w osoczu wynosi około 1,6 godz. a metabolitów 1-1,6 godz. Eliminacja produktu przebiega głównie drogą nerkową w postaci polarnych, nieskoniugowanych, rozpuszczalnych w wodzie metabolitów. Niezmieniona pentoksyfilina wydalana jest tylko w śladowych ilościach.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, biologiczny okres półtrwania jest wydłużony a całkowita biodostępność produktu zwiększona (patrz punkty 4.2 i 4.3).
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Dawki rzędu 80 mg/kg mc. podane doustnie wywołują u ludzi objawy opisane w punkcie 4.9. Ostra toksyczność pentoksyfiliny u myszy i szczurów występuje w zależności od drogi podania: po podaniu dożylnym 0,17-0,23 g/kg mc., po podaniu dootrzewnowym 0,24-0,37 g/kg mc., a po podaniu doustnym ponad 1,2-2,1 g/kg mc. Toksyczność przewlekła W badaniach toksyczności przewlekłej nie stwierdzono uszkodzeń narządów po podawaniu pentoksyfiliny przez rok szczurom w dawce do 1000 mg/kg mc. na dobę i psom w dawce do 100 mg/kg mc. na dobę. U niektórych psów, którym podawano przez 1 rok pentoksyfilinę w dawkach 320 mg/kg mc. i większych, stwierdzono zaburzenia koordynacji, niewydolność krążenia, krwotoki, obrzęk płuc i obecność komórek olbrzymich w badaniach mikroskopowych. Rakotwórczość i mutagenność Przez 18 miesięcy podawano myszom i szczurom pentoksyfilinę w dawkach do 570 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku szczurów prowadzono obserwację przez kolejnych 6 miesięcy. U myszy nie stwierdzono działania rakotwórczego produktu. U samic szczurów zaobserwowano nieznaczne zwiększenie liczby łagodnych gruczolakowłókniaków sutka. Znaczenie tej obserwacji w odniesieniu do ludzi jest niejasne, ponieważ objawy występowały w małej skali, a znane jest statystycznie znamienne zwiększenie liczby łagodnych gruczolakowłókniaków sutka rozwijających się u starych szczurów. Testy mutagenności (test Amesa, test mikrojąderkowy, test UDS) nie wykazały działania mutagennego pentoksyfiliny. Rozrodczość Wpływ pentoksyfiliny na rozrodczość badano na szczurach, myszach, królikach i psach. Nie stwierdzono działania teratogennego, embriotoksycznego ani wpływu na płodność. Jedynie w przypadku podawania bardzo dużych dawek produktu obserwowano częstsze obumieranie płodów. Pentoksyfilina i jej metabolity przenikają do mleka.
CHPL leku Polfilin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklane ampułki w tekturowym pudełku 5 ampułek po 5 ml 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Patrz punkt 4.2.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Polfilin, 20 mg/ml (300 mg/15 ml), koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg pentoksyfiliny (Pentoxifyllinum). Każda ampułka o pojemności 15 ml zawiera 300 mg pentoksyfiliny (Pentoxifyllinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 3,54 mg sodu. Każda ampułka o pojemności 15 ml zawiera 53,17 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przezroczysty roztwór, bezbarwny lub prawie bezbarwny.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Chromanie przestankowe. Zaburzenia krążenia w obrębie gałki ocznej (ostre i przewlekle zaburzenia krążenia w obrębie siatkówki i naczyniówki oka). Zaburzenia czynności ucha wewnętrznego (np. zaburzenia słuchu, nagła utrata słuchu itd.) spowodowane zmianami krążenia. Stany niedokrwienia mózgu (np. stany po udarze mózgu, zaburzenia czynności mózgu pochodzenia naczyniowego z objawami, takimi jak brak koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia pamięci).
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zwykle stosuje się u dorosłych: 100 do 600 mg pentoksyfiliny na dobę w 1 lub 2 dawkach podzielonych, rozcieńczone w 100 do 500 ml roztworu do infuzji, jak 0,9% roztwór sodu chlorku lub roztwór Ringera (w innych przypadkach należy sprawdzić zgodność farmaceutyczną roztworu zastosowanego do rozcieńczenia). Wlew należy podawać z szybkością 100 mg pentoksyfiliny w czasie 60 minut. Należy przestrzegać zalecanego czasu podawania wlewu. W przypadku zaawansowanych stanów chorobowych, szczególnie u pacjentów z silnym bólem spoczynkowym, zgorzelą lub owrzodzeniem może być wskazane podanie ciągłego, 24-godzinnego wlewu pentoksyfiliny. Dawkę produktu należy obliczyć uwzględniając szybkość podawania 0,6 mg/kg mc./godz. U dorosłych o przeciętnej masie ciała nie należy jednak stosować dawki dobowej większej niż 1200 mg. Podczas ustalania objętości wlewu należy kierować się wskazaniem do stosowania.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Zasadniczo przyjmuje się objętość wlewu w granicach 1 do 1,5 litra na dobę. Dawkę pentoksyfiliny podaną we wlewie dożylnym można uzupełnić leczeniem doustnym. Nie należy jednak stosować całkowitej dawki dobowej pentoksyfiliny, podanej łącznie parenteralnie i doustnie, większej niż 1200 mg. U pacjentów z obniżonym lub zmiennym ciśnieniem tętniczym może być konieczna modyfikacja dawkowania leku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min.) dawkę produktu należy zmniejszyć do 50-70% dawki standardowej. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby niezbędne jest zmniejszenie dawki. Lekarz prowadzący ustala dawkę w zależności od nasilenia objawów choroby i tolerancji produktu. U pacjentów z niedociśnieniem lub niestabilną czynnością układu krążenia, wlew należy rozpocząć od podania małej dawki pentoksyfiliny, ponieważ w takich przypadkach może nastąpić przemijające nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego z tendencją do omdleń, w rzadkich przypadkach z objawami dławicy piersiowej.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Odpowiednie postępowanie jest również konieczne u pacjentów z niewydolnością krążenia. U tych pacjentów należy unikać podawania wlewu o dużej objętości. Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu u dzieci. Sposób podawania Podanie dożylne. Polfilin należy podawać wyłącznie w postaci wlewu dożylnego. Podczas podawania produktu pacjent powinien leżeć.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną oraz inne pochodne metyloksantyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu Krwawienie o znacznym nasileniu i schorzenia z dużym ryzykiem krwotoków Wylew do siatkówki
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed dożylnym podaniem pentoksyfiliny należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia u pacjentów z zaawansowaną miażdżycą naczyń wieńcowych i mózgowych, z nadciśnieniem tętniczym, a także z ciężką arytmią serca. Pacjentów z ciężką arytmią lub po przebytym zawale mięśnia sercowego należy monitorować szczególnie starannie. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min), należy zmniejszyć dawkę dobową pentoksyfiliny, aby zapobiec kumulacji leku. Dawkę produktu należy również zmniejszyć u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy starannie obserwować. Należy zachować ostrożność podczas podawania pentoksyfiliny we wlewie pacjentom z dużym ryzykiem nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania pentoksyfiliny we wlewie pacjentom, u których stwierdzono określone choroby z autoagresji (toczeń rumieniowaty układowy i kolagenozy mieszane). Produkt leczniczy zawiera 53,17 mg sodu na ampułkę 15 ml co odpowiada 2,66% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć przed podaniem – patrz punkt 4.2. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika. U pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie należy uwzględnić zawartość sodu w produkcie gotowym do podania.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pentoksyfilina może nasilać działanie leków obniżających ciśnienie tętnicze. W przypadku jednoczesnego stosowania z teofiliną, może wystąpić zwiększenie stężenia teofiliny we krwi i tym samym nasilenie jej działań niepożądanych. Doustne leki przeciwzakrzepowe, kumaryna lub pochodne indandionu, heparyna oraz inne leki wpływające na proces krzepnięcia krwi, mogą wzajemnie oddziaływać z pentoksyfiliną. Jednoczesne stosowanie pentoksyfiliny z tymi lekami zwiększa ryzyko krwawienia. W przypadku jednoczesnego stosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych lub insuliny, działanie leków przeciwcukrzycowych może się nasilić i mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ponieważ brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania pentoksyfiliny u kobiet w ciąży, nie zaleca się stosowania produktu Polfilin w okresie ciąży. Karmienie piersi? Pentoksyfilina przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach, które nie powinny mieć wpływu na niemowlę. Ze względu na brak wystarczających danych, stosowanie produktu w okresie karmienia piersią należy ograniczyć do szczególnie uzasadnionych przypadków.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pentoksyfilina może wywołać działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. zawroty głowy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wielu działaniom niepożądanym związanym z parenteralnym podaniem produktu można zapobiec przez zmniejszenie szybkości wlewu. Działania niepożądane uszeregowano w oparciu o klasyfikację układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: krwawienia (np. na skórze, błonach śluzowych, w żołądku, w obrębie jelit). W pojedynczych przypadkach obserwowano małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje nadwrażliwości takie jak świąd, rumień, pokrzywka (pęcherze i świąd).
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
W pojedynczych przypadkach w pierwszych minutach podawania pentoksyfiliny mogą się rozwinąć bardzo ciężkie reakcje nadwrażliwości (obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny). Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: zawroty i bóle głowy. W pojedynczych przypadkach obserwowano niepokój, zaburzenia snu, aseptyczne zapalenie opon mózgowych – predysponowani są pacjenci, u których stwierdza się choroby z autoagresji (toczeń rumieniowaty układowy, kolagenozy mieszane). Zaburzenia serca Rzadko: zaburzenia rytmu serca (np. przyspieszenie czynności serca). Bardzo rzadko: niedociśnienie, nagłe objawy dławicy piersiowej. Objawy te występują przede wszystkim podczas stosowania dużych dawek pentoksyfiliny. Zaburzenia naczyniowe Niekiedy mogą wystąpić uderzenia gorąca (zaczerwienienie twarzy, uczucie gorąca). Zaburzenia żołądka i jelit Niekiedy mogą wystąpić dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, wzdęcia, uczucie pełności i biegunka.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: cholestaza wewnątrzwątrobowa (zastój żółci), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, fosfatazy alkalicznej). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania: Zawroty głowy, nudności, fusowate wymioty, obniżenie ciśnienia tętniczego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, nagłe zaczerwienienie twarzy, drgawki toniczno-kloniczne, utrata świadomości, gorączka, pobudzenie, brak odruchów. Leczenie: Nie ma specyficznego antidotum dla pentoksyfiliny. Należy prowadzić leczenie objawowe i podtrzymujące oddychanie i krążenie, a także kontrolować stany drgawkowe.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki rozszerzające naczynia obwodowe; pochodne puryny, kod ATC: C04AD03 Pentoksyfilina jest syntetyczną pochodną ksantyny. Pentoksyfilina i jej metabolity poprawiają przepływ krwi, zmniejszając jej lepkość. U pacjentów z przewlekłymi zmianami w tętnicach, zwiększa się dopływ krwi do obszarów patologicznie zmienionych i poprawia natlenowanie tkanek. Pentoksyfilina zmienia właściwości reologiczne krwi, zwiększa elastyczność erytrocytów, hamuje agregację erytrocytów, hamuje agregację płytek krwi poprzez nasilenie syntezy prostacykliny, zmniejsza patologicznie zwiększone stężenie fibrynogenu, hamuje przyleganie leukocytów do śródbłonka, zmniejsza aktywację leukocytów i wynikające z niej uszkodzenia śródbłonka. Pentoksyfilina ma również nieznaczne działanie rozszerzające naczynia i nieznaczne działanie inotropowe dodatnie.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Objętość dystrybucji pentoksyfiliny wynosi 168 l, co odpowiada wielkości pola pod krzywą AUC0-= 2570 ng/ml. Pentoksyfilina metabolizowana jest prawie całkowicie w wątrobie. Głównym czynnym metabolitem pentoksyfiliny jest 1-(5-hydroksyheksylo)-3,7-dimetyloksantyna, której stężenie w osoczu jest 2-krotnie większe niż pentoksyfiliny. Oba te związki znajdują się w stanie odwracalnej równowagi biochemicznej redukcji – utlenienia i dlatego należy je rozpatrywać jako jednostkę aktywności. Okres półtrwania pentoksyfiliny w osoczu wynosi około 1,6 godz., a metabolitów 1-1,6 godz. Eliminacja produktu przebiega głównie drogą nerkową w postaci polarnych, nieskoniugowanych, rozpuszczalnych w wodzie metabolitów. Niezmieniona pentoksyfilina wydalana jest tylko w śladowych ilościach.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, biologiczny okres półtrwania jest wydłużony, a całkowita biodostępność produktu zwiększona (patrz punkty 4.2 i 4.3).
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Dawki rzędu 80 mg/kg mc. podane doustnie wywołują u ludzi objawy opisane w punkcie 4.9. Ostra toksyczność pentoksyfiliny u myszy i szczurów występuje w zależności od drogi podania: po podaniu dożylnym 0,17-0,23 g/kg mc., po podaniu dootrzewnowym 0,24-0,37 g/kg mc., a po podaniu doustnym ponad 1,2-2,1 g/kg mc. Toksyczność przewlekła W badaniach toksyczności przewlekłej nie stwierdzono uszkodzeń narządów po podawaniu pentoksyfiliny przez rok szczurom w dawce do 1 000 mg/kg mc. na dobę i psom w dawce do 100 mg/kg mc. na dobę. U niektórych psów, którym podawano przez 1 rok pentoksyfilinę w dawkach 320 mg/kg mc. i większych, stwierdzono zaburzenia koordynacji, niewydolność krążenia, krwotoki, obrzęk płuc i obecność komórek olbrzymich w badaniach mikroskopowych. Rakotwórczość i mutagenność Przez 18 miesięcy podawano myszom i szczurom pentoksyfilinę w dawkach do 570 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku szczurów prowadzono obserwację przez kolejnych 6 miesięcy. U myszy nie stwierdzono działania rakotwórczego produktu. U samic szczurów zaobserwowano nieznaczne zwiększenie liczby łagodnych gruczolakowłókniaków sutka. Znaczenie tej obserwacji w odniesieniu do ludzi jest niejasne, ponieważ objawy występowały w małej skali, a znane jest statystycznie znamienne zwiększenie liczby łagodnych gruczolakowłókniaków sutka rozwijających się u starych szczurów. Testy mutagenności (test Amesa, test mikrojąderkowy, test UDS) nie wykazały działania mutagennego pentoksyfiliny. Rozrodczość Wpływ pentoksyfiliny na rozrodczość badano na szczurach, myszach, królikach i psach. Nie stwierdzono działania teratogennego, embriotoksycznego ani wpływu na płodność. Jedynie w przypadku podawania bardzo dużych dawek produktu obserwowano częstsze obumieranie płodów. Pentoksyfilina i jej metabolity przenikają do mleka.
CHPL leku Polfilin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklane ampułki w tekturowym pudełku. 10 ampułek po 15 ml 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Patrz punkt 4.2.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MOLSIDOMINA WZF, 2 mg, tabletki MOLSIDOMINA WZF, 4 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 2 mg lub 4 mg molsydominy (Molsidominum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Molsidomina WZF, 2 mg, tabletki: laktoza jednowodna sacharoza żółcień pomarańczowa, lak (E 110) Każda tabletka zawiera 50 mg laktozy jednowodnej, 50 mg sacharozy, 0,05 mg żółcieni pomarańczowej, laku. Molsidomina WZF, 4 mg, tabletki: laktoza jednowodna sacharoza czerwień koszenilowa, lak (E 124) Każda tabletka zawiera 50 mg laktozy jednowodnej, 50 mg sacharozy, 0,05 mg czerwieni koszenilowej, laku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Molsidomina WZF 2 mg: tabletki niejednolitej barwy jasnopomarańczowej, okrągłe, obustronnie płaskie, ze ściętymi krawędziami i rowkiem po jednej stronie, ułatwiającym podział na równe dawki.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Molsidomina WZF 4 mg: tabletki niejednolitej barwy różowej, okrągłe, obustronnie płaskie, ze ściętymi krawędziami i rowkiem po jednej stronie, ułatwiającym podział na równe dawki.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie i leczenie objawów dławicy piersiowej Niewydolność wieńcowa Poprawa tolerancji wysiłku u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkę oraz godziny podawania produktu Molsidomina WZF należy dostosować indywidualnie, w zależności od stopnia nasilenia choroby oraz rytmu aktywności pacjenta. W przypadku dławicy piersiowej samoistnej, ostatnią należną dawkę molsydominy najlepiej przyjmować przed zaśnięciem. Jeżeli zachodzi konieczność zwiększenia dawki produktu, należy ją zwiększać stopniowo, aby uniknąć uporczywych bólów głowy, występujących u niektórych pacjentów. Produkt można przyjmować przed posiłkami, w czasie posiłków lub po posiłkach. Zwykle 1 do 2 mg 3 lub 4 razy na dobę (3 do 8 mg molsydominy na dobę). W razie konieczności dawkowanie można zwiększyć do 4 mg 3 lub 4 razy na dobę (12 do 16 mg molsydominy na dobę). Pacjenci z niewydolnością wątroby i (lub) nerek: patrz punkt 4.4.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Ostra niewydolność krążenia (tj. wstrząs, ostra faza zawału mięśnia sercowego z niskim ciśnieniem wypełniania komory, niewydolność lewokomorowa związana z niskim ciśnieniem wypełniania) Znacznego stopnia niedociśnienie tętnicze Ciąża, szczególnie pierwszy trymestr Okres karmienia piersi? Jednoczesne przyjmowanie molsydominy i produktów na zaburzenia erekcji zawierających inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), takich jak syldenafil, tadalafil lub wardenafilu chlorowodorek, jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego nasilenia działania hipotensyjnego, np. prowadzącego do omdleń lub zawału mięśnia sercowego. Jednoczesne stosowanie leków uwalniających tlenek azotu w jakiejkolwiek postaci ze stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylowej jest przeciwwskazane, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Molsydomina nie powoduje zwykle znaczniejszego zmniejszenia ciśnienia tętniczego, jednak u pacjentów z niedociśnieniem i pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza ze zmniejszoną objętością płynów krążących i (lub) leczonych innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne, konieczne jest zachowanie ostrożności. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niedociśnienia powinni być ściśle monitorowani i mogą wymagać indywidualnego dostosowania dawki (patrz punkt 4.8). Stosując produkt Molsidomina WZF należy zachować szczególną ostrożność: u pacjentów z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu, zaciskającym zapaleniem osierdzia i tamponadą serca; u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej i (lub) mitralnej. W ostrej fazie zawału mięśnia sercowego molsydominę należy podawać wyłącznie po ustabilizowaniu krążenia, pod ścisłym nadzorem lekarza i w warunkach stałego monitorowania krążenia.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Molsidomina nie jest odpowiednia do leczenia ostrego napadu dławicy piersiowej. U pacjentów z niewydolnością wątroby wskazane jest rozpoczęcie leczenia od mniejszej dawki i stopniowe zwiększanie, aż do uzyskania zamierzonego efektu terapeutycznego. Dotyczy to zwłaszcza osób z niewydolnością wątroby stosujących leki rozszerzające naczynia krwionośne, u których zaleca się rozpoczynanie leczenia molsydominą od małej dawki, tj. 1 mg 2 razy na dobę. Zasadniczo, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się modyfikacji dawkowania molsydominy ponieważ 90 do 95% metabolitów molsydominy jest wydalane przez nerki, można rozważyć zmniejszenie dawki lub zwiększenie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami, biorąc pod uwagę indywidualną reakcję pacjenta na produkt. Jednoczesne stosowanie molsydominy i inhibitorów PDE5 jest przeciwwskazane, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia znacznego i nagłego zmniejszenia ciśnienia tętniczego z omdleniem i zapaścią.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy przepisywać inhibitorów PDE5 pacjentowi, który stosuje molsydominę. Przed zaleceniem stosowania molsydominy, lekarz powinien pouczyć pacjenta, aby nie przyjmować jednocześnie inhibitorów PDE5 i molsydominy oraz nie stosować molsydominy przez minimum 24 godziny po zastosowaniu syldenafilu lub wardenafilu oraz co najmniej 48 godzin po zastosowaniu tadalafilu (patrz punkt 4.3). Molsidomina WZF 2 mg, Molsidomina WZF 4 mg Ze względu na zawartość laktozy, produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ze względu na zawartość sacharozy, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Molsidomina WZF, 2 mg zawiera żółcień pomarańczową, lak (E 110), dlatego produkt może powodować reakcje alergiczne.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Molsidomina WZF, 4 mg zawiera czerwień koszenilową, lak (E 124), dlatego produkt może powodować reakcje alergiczne. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie hipotensyjne innych produktów leczniczych (np. leków rozszerzających naczynia krwionośne, takich jak azotany, leki beta-adrenolityczne, antagoniści wapnia, inne leki przeciwnadciśnieniowe) oraz alkoholu może ulec nasileniu. Wykazano, że po jednoczesnym zastosowaniu molsydominy i iloprostu może dojść do znacznego zahamowania agregacji płytek krwi. Ponieważ znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało w pełni poznane, u pacjentów którzy stosują terapię z użyciem iloprostu i molsydominy należy wykonywać badania oceniające obraz krwi oraz agregację płytek krwi. Alkaloidy sporyszu Może wystąpić interakcja farmakodynamiczna pomiędzy lekami uwalniającymi tlenek azotu a alkaloidami sporyszu, co może prowadzić do antagonistycznego oddziaływania pomiędzy produktami. Należy unikać jednoczesnego podawania leków uwalniających tlenek azotu i alkaloidów sporyszu.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie molsydominy i inhibitorów PDE5 ze względu na ryzyko znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie molsydominy i stymulatorów rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sGC), receptora tlenku azotu, jest przeciwwskazane, ponieważ takie skojarzenie może zwiększać ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach nie wykazano, aby molsydomina działała teratogennie. Nie przeprowadzono jednak odpowiednio liczebnych, dobrze kontrolowanych badań u ludzi. Stosowanie molsydominy u kobiet w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, jest przeciwwskazane. Karmienie piersi? Molsydomina przenika do mleka kobiecego. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania molsydominy u niemowląt karmionych piersią, stosowanie molsydominy przez kobiety karmiące piersią jest przeciwwskazane. Płodność Brak danych dotyczących wpływu molsydominy na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu na płodność. Patrz punkt 5.3.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy) mogą upośledzać zdolność pacjenta do koncentracji i reagowania, stwarzając ryzyko w sytuacjach, w których zdolności te są szczególnie ważne (np. obsługiwanie maszyn lub prowadzenie pojazdów).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane są uszeregowane według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje nadwrażliwości (np. reakcje skórne, skurcz oskrzeli). Bardzo rzadko: wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy (występujące na początku leczenia i zwykle przemijające w trakcie jego trwania). Bóle głowy można zmniejszyć, a nawet wyeliminować poprzez dostosowanie dawki indywidualnie dla pacjenta. Rzadko: zawroty głowy. Zaburzenia naczyniowe Rzadko: ciężkie objawowe niedociśnienie (np. zapaść krążeniowa i wstrząs).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Działania niepożądane
Spoczynkowe ciśnienie krwi jest zwykle obniżane przez molsydominę; u 1 do 10% leczonych pacjentów niepożądane zmniejszenie ciśnienia krwi (np. zawroty głowy) może wymagać zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia molsydominą. Częstość nieznana: obniżenie ciśnienia tętniczego, hipotonia ortostatyczna. Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: alergiczne reakcje skórne. Częstość nieznana: zaczerwienienie twarzy, wysypki skórne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Głównymi objawami, w zależności od stopnia przedawkowania są: niedociśnienie, bradykardia, osłabienie, zawroty głowy, senność, zapaść i wstrząs. Leczenie Jeśli od zażycia wielokrotności zwykłej dawki jednorazowej nie upłynęła więcej niż jedna godzina, można rozważyć płukanie żołądka. Poza tym należy wdrożyć leczenie objawowe. W lekkich przypadkach wystarczające może być ułożenie pacjenta z uniesionymi kończynami dolnymi. W przypadku nasilenia objawów konieczne może być np. dożylne podanie płynów (np. podanie dożylne wlewem kroplowym roztworu soli fizjologicznej) w celu wypełnienia łożyska naczyniowego. Należy kontrolować czynności życiowe na oddziale intensywnej terapii, podać leki pobudzające serce (dopaminę, dobutaminę, noradrenalinę), atropinę w przypadku bradykardii. Stosowanie adrenaliny i produktów o podobnym działaniu jest przeciwwskazane.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki rozszerzające naczynia stosowane w chorobach serca. Kod ATC: C01DX12 Molsydomina jest pochodną sydnoniminy. Molsydomina ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne i przeciwdławicowe, działając bezpośrednio poprzez uwalnianie tlenku azotu (NO) z aktywnego metabolitu wątrobowego SIN-1 i naśladując fizjologiczne działanie śródbłonkowego czynnika rozkurczowego (EDRF), który rozszerza mięśnie gładkie naczyń i hamuje czynność płytek krwi. Jako farmakologiczny donor NO molsydomina działa przeciwko patologicznemu niedoborowi NO w stwardniałych tętnicach wieńcowych, rozszerza nasierdziowe naczynia wieńcowe i poprawia dotlenienie mięśnia sercowego. Rozkurcz mięśni gładkich powoduje m.in. zwiększenie pojemności żył pozawłośniczkowych, przez co zwiększa się pojemność łożyska żylnego i zmniejsza powrót żylny, co prowadzi do zmniejszenia ciśnienia napełniania obu komór.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
To z kolei zmniejsza pracę serca i poprawia warunki hemodynamiczne w krążeniu wieńcowym. Rozszerzenie naczyń tętniczych powoduje zmniejszenie oporu obwodowego, prowadzące do bezpośredniego zmniejszenia pracy serca i ciśnienia wewnątrzkomorowego ze spadkiem zapotrzebowania tlenowego serca. Znosi ponadto skurcz tętnic wieńcowych i rozszerza duże gałęzie tych tętnic. Działanie antyagregacyjne molsydominy ma znaczenie kliniczne w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Aktywnym metabolitem molsydominy jest linsydomina (SIN 1A) – związek zmniejszający napięcie mięśni gładkich naczyń oraz działający antyagregacyjnie. Do uwalniania NO z SIN-1 dochodzi także w płytkach krwi, Wynikiem takiego działania jest odwracalne zahamowanie podstawowej czynności płytek krwi (adhezja, wydzielanie i agregacja). W wyniku spontanicznego nieenzymatycznego uwolnienia NO z SIN-1 w przypadku molsydominy nie dochodzi do rozwoju żadnej tolerancji farmakologicznej.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odróżnieniu od azotanów, molsydomina nie powoduje tachyfilaksji.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Molsydomina po podaniu doustnym wchłania się z przewodu pokarmowego w około 90%. Początek działania ujawnia się po około 20 minutach od podania, natomiast czas działania po podaniu pojedynczej dawki wynosi 4 do 6 godzin. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po około 30 do 60 minutach. Biodostępność wynosi około 65% a wiązanie z białkami osocza 11%. Molsydomina jest metabolizowana w wątrobie na drodze enzymatycznej do aktywnego metabolitu – sydnoniminy 1 (SIN-1), która następnie jest przekształcana na drodze nieenzymatycznej do N-nitrozo-N-morfolinoamino-acetonitrylu (SIN 1A) – linsydominy. Molsydomina przenika do mleka kobiecego (patrz punkt 4.6). Molsydomina wydala się przede wszystkim z moczem (90 – 95%, w tym około 2% w postaci niezmienionej) i z kałem (3-4%). Całkowity klirens wynosi 40 – 80 l/godz, a SIN-1 wynosi 170 l/godz. Okres półtrwania molsydominy wynosi 1,6 godz, a w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby ulega wydłużeniu, np.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
w marskości wątroby wynosi około 13,1 godz. Okres półtrwania metabolitu – linsydominy wynosi 1 do 2 godz i podobnie jak w przypadku molsydominy, ulega wydłużeniu w ciężkiej niewydolności wątroby (do około 7,5 godz). Lek nie kumuluje się w organizmie.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Przeprowadzone badania toksyczności ostrej molsydominy po zastosowaniu dootrzewnowo i dożołądkowo dawek 1 mg/kg mc., 10 mg/kg mc., 100 mg/kg mc. wykazały, że toksyczność ostra u myszy i szczurów jest prawie identyczna. LD50 odpowiednio wynosi 1020 mg/kg mc. i 1040 mg/kg mc., a po podaniu dożołądkowo u myszy jest o około 30% większa (LD50 = 1350 mg/kg mc.). U szczurów po podaniu do żołądka LD50 jest większe od 1500 mg. Niezależnie od drogi podania (i.v., i.p., s.c., i.m. lub p.o.), LD50 wynosi od 700 do 930 mg/kg mc. u myszy, 760 do 1400 mg/kg mc. u szczurów i 400 mg/kg mc. u królików. W odniesieniu do dawki terapeutycznej (średnia dawka: około 0,1 mg/kg mc., co odpowiada 2 mg 3 razy na dobę). Molsydomina wykazuje bardzo niską toksyczność ostrą. Przewlekła toksyczność Długotrwałe podawanie 40 mg/kg mc. na dobę szczurom przez 6 miesięcy, 10 mg/kg mc. na dobę psom przez 12 miesięcy i 16 mg/kg mc.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dobę małpom przez 12 miesięcy nie wywoływało żadnego konkretnego uszkodzenia narządów. Wykryto zwiększoną rezerwę krwi w śledzionie, co potwierdza wpływ molsydominy na zwiększenie objętości układu żylnego. Rakotwórczość W badaniach rakotwórczości na myszach i szczurach częstość występowania nowotworów, zarówno ogólnych, jak i poszczególnych narządów, po podaniu molsydominy nie była wyższa niż w grupie kontrolnej nieleczonej. Tylko u szczurów otrzymujących przez prawie cały okres życia duże dawki (16-22 mg/kg mc. na dobę) molsydominy w diecie powstał nowotwór w obszarze małżowiny kości sitowej nosa. Długoterminowe doświadczenie w stosowaniu klinicznym wykazało, że te odkrycia są prawdopodobnie specyficzne dla gatunku szczura i nie stanowią ryzyka onkogennego dla pacjentów. Wpływ na rozród i rozwój potomstwa Badania na szczurach nie wykazały zaburzeń płodności przy dawkach do 12 mg/kg mc.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania teratogenności na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne molsydominy. Nie zaobserwowano działania embriotoksycznego u myszy i szczurów przy podawaniu najwyższych dawek (do 150 mg/kg mc. u myszy i 200 mg/kg mc. u szczurów). U królików zgłaszano występowanie wad rozwojowych szkieletu kończyn przy dawkach toksycznych dla matek (powyżej 15 mg/kg mc.).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Molsidomina WZF, 2 mg, tabletki: Laktoza jednowodna Sacharoza Skrobia ziemniaczana Żółcień pomarańczowa, lak (E 110) Powidon K-25 Magnezu stearynian Molsidomina WZF, 4 mg, tabletki: Laktoza jednowodna Sacharoza Skrobia ziemniaczana Czerwień koszenilowa, lak (E 124) Powidon K-25 Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać blistry w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku 30 tabletek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MOLSIDOMINA WZF, 2 mg, tabletki MOLSIDOMINA WZF, 4 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 2 mg lub 4 mg molsydominy (Molsidominum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Molsidomina WZF, 2 mg, tabletki: laktoza jednowodna, sacharoza, żółcień pomarańczowa, lak (E 110); Każda tabletka zawiera 50 mg laktozy jednowodnej, 50 mg sacharozy, 0,05 mg żółcieni pomarańczowej, laku. Molsidomina WZF, 4 mg, tabletki: laktoza jednowodna, sacharoza, czerwień koszenilowa, lak (E 124). Każda tabletka zawiera 50 mg laktozy jednowodnej, 50 mg sacharozy, 0,05 mg czerwieni koszenilowej, laku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Molsidomina WZF 2 mg: tabletki niejednolitej barwy jasnopomarańczowej, okrągłe, obustronnie płaskie, ze ściętymi krawędziami i rowkiem po jednej stronie, ułatwiającym podział na równe dawki.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Molsidomina WZF 4 mg: tabletki niejednolitej barwy różowej, okrągłe, obustronnie płaskie, ze ściętymi krawędziami i rowkiem po jednej stronie, ułatwiającym podział na równe dawki.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie i leczenie objawów dławicy piersiowej Niewydolność wieńcowa Poprawa tolerancji wysiłku u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkę oraz godziny podawania produktu Molsidomina WZF należy dostosować indywidualnie, w zależności od stopnia nasilenia choroby oraz rytmu aktywności pacjenta. W przypadku dławicy piersiowej samoistnej, ostatnią należną dawkę molsydominy najlepiej przyjmować przed zaśnięciem. Jeżeli zachodzi konieczność zwiększenia dawki produktu, należy ją zwiększać stopniowo, aby uniknąć uporczywych bólów głowy, występujących u niektórych pacjentów. Produkt można przyjmować przed posiłkami, w czasie posiłków lub po posiłkach. Zwykle 1 do 2 mg 3 lub 4 razy na dobę (3 do 8 mg molsydominy na dobę). W razie konieczności dawkowanie można zwiększyć do 4 mg 3 lub 4 razy na dobę (12 do 16 mg molsydominy na dobę). Pacjenci z niewydolnością wątroby i (lub) nerek: patrz punkt 4.4.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Ostra niewydolność krążenia (tj. wstrząs, ostra faza zawału mięśnia sercowego z niskim ciśnieniem wypełniania komory, niewydolność lewokomorowa związana z niskim ciśnieniem wypełniania) Znacznego stopnia niedociśnienie tętnicze Ciąża, szczególnie pierwszy trymestr Okres karmienia piersi? Jednoczesne przyjmowanie molsydominy i produktów na zaburzenia erekcji zawierających inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), takich jak syldenafil, tadalafil lub wardenafilu chlorowodorek, jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego nasilenia działania hipotensyjnego, np. prowadzącego do omdleń lub zawału mięśnia sercowego. Jednoczesne stosowanie leków uwalniających tlenek azotu w jakiejkolwiek postaci ze stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylowej jest przeciwwskazane, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Molsydomina nie powoduje zwykle znaczniejszego zmniejszenia ciśnienia tętniczego, jednak u pacjentów z niedociśnieniem i pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza ze zmniejszoną objętością płynów krążących i (lub) leczonych innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne, konieczne jest zachowanie ostrożności. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niedociśnienia powinni być ściśle monitorowani i mogą wymagać indywidualnego dostosowania dawki (patrz punkt 4.8). Stosując produkt Molsidomina WZF należy zachować szczególną ostrożność: u pacjentów z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu, zaciskającym zapaleniem osierdzia i tamponadą serca; u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej i (lub) mitralnej. W ostrej fazie zawału mięśnia sercowego molsydominę należy podawać wyłącznie po ustabilizowaniu krążenia, pod ścisłym nadzorem lekarza i w warunkach stałego monitorowania krążenia.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Molsidomina nie jest odpowiednia do leczenia ostrego napadu dławicy piersiowej. U pacjentów z niewydolnością wątroby wskazane jest rozpoczęcie leczenia od mniejszej dawki i stopniowe zwiększanie, aż do uzyskania zamierzonego efektu terapeutycznego. Dotyczy to zwłaszcza osób z niewydolnością wątroby stosujących leki rozszerzające naczynia krwionośne, u których zaleca się rozpoczynanie leczenia molsydominą od małej dawki, tj. 1 mg 2 razy na dobę. Zasadniczo, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się modyfikacji dawkowania molsydominy ponieważ 90 do 95% metabolitów molsydominy jest wydalane przez nerki, można rozważyć zmniejszenie dawki lub zwiększenie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami, biorąc pod uwagę indywidualną reakcję pacjenta na produkt. Jednoczesne stosowanie molsydominy i inhibitorów PDE5 jest przeciwwskazane, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia znacznego i nagłego zmniejszenia ciśnienia tętniczego z omdleniem i zapaścią.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy przepisywać inhibitorów PDE5 pacjentowi, który stosuje molsydominę. Przed zaleceniem stosowania molsydominy, lekarz powinien pouczyć pacjenta, aby nie przyjmować jednocześnie inhibitorów PDE5 i molsydominy oraz nie stosować molsydominy przez minimum 24 godziny po zastosowaniu syldenafilu lub wardenafilu oraz co najmniej 48 godzin po zastosowaniu tadalafilu (patrz punkt 4.3). Molsidomina WZF 2 mg, Molsidomina WZF 4 mg Ze względu na zawartość laktozy, produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ze względu na zawartość sacharozy, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Molsidomina WZF, 2 mg zawiera żółcień pomarańczową, lak (E 110), dlatego produkt może powodować reakcje alergiczne.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Molsidomina WZF, 4 mg zawiera czerwień koszenilową, lak (E 124), dlatego produkt może powodować reakcje alergiczne. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie hipotensyjne innych produktów leczniczych (np. leków rozszerzających naczynia krwionośne, takich jak azotany, leki beta-adrenolityczne, antagoniści wapnia, inne leki przeciwnadciśnieniowe) oraz alkoholu może ulec nasileniu. Wykazano, że po jednoczesnym zastosowaniu molsydominy i iloprostu może dojść do znacznego zahamowania agregacji płytek krwi. Ponieważ znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało w pełni poznane, u pacjentów którzy stosują terapię z użyciem iloprostu i molsydominy należy wykonywać badania oceniające obraz krwi oraz agregację płytek krwi. Alkaloidy sporyszu Może wystąpić interakcja farmakodynamiczna pomiędzy lekami uwalniającymi tlenek azotu a alkaloidami sporyszu, co może prowadzić do antagonistycznego oddziaływania pomiędzy produktami. Należy unikać jednoczesnego podawania leków uwalniających tlenek azotu i alkaloidów sporyszu.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie molsydominy i inhibitorów PDE5 ze względu na ryzyko znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie molsydominy i stymulatorów rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sGC), receptora tlenku azotu, jest przeciwwskazane, ponieważ takie skojarzenie może zwiększać ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach nie wykazano, aby molsydomina działała teratogennie. Nie przeprowadzono jednak odpowiednio liczebnych, dobrze kontrolowanych badań u ludzi. Stosowanie molsydominy u kobiet w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, jest przeciwwskazane. Karmienie piersi? Molsydomina przenika do mleka kobiecego. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania molsydominy u niemowląt karmionych piersią, stosowanie molsydominy przez kobiety karmiące piersią jest przeciwwskazane. Płodność Brak danych dotyczących wpływu molsydominy na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu na płodność. Patrz punkt 5.3.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy) mogą upośledzać zdolność pacjenta do koncentracji i reagowania, stwarzając ryzyko w sytuacjach, w których zdolności te są szczególnie ważne (np. obsługiwanie maszyn lub prowadzenie pojazdów).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane są uszeregowane według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje nadwrażliwości (np. reakcje skórne, skurcz oskrzeli). Bardzo rzadko: wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy (występujące na początku leczenia i zwykle przemijające w trakcie jego trwania). Bóle głowy można zmniejszyć, a nawet wyeliminować poprzez dostosowanie dawki indywidualnie dla pacjenta. Rzadko: zawroty głowy. Zaburzenia naczyniowe Rzadko: ciężkie objawowe niedociśnienie (np. zapaść krążeniowa i wstrząs).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Działania niepożądane
Spoczynkowe ciśnienie krwi jest zwykle obniżane przez molsydominę; u 1 do 10% leczonych pacjentów niepożądane zmniejszenie ciśnienia krwi (np. zawroty głowy) może wymagać zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia molsydominą. Częstość nieznana: obniżenie ciśnienia tętniczego, hipotonia ortostatyczna. Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: alergiczne reakcje skórne. Częstość nieznana: zaczerwienienie twarzy, wysypki skórne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Głównymi objawami, w zależności od stopnia przedawkowania są: niedociśnienie, bradykardia, osłabienie, zawroty głowy, senność, zapaść i wstrząs. Leczenie Jeśli od zażycia wielokrotności zwykłej dawki jednorazowej nie upłynęła więcej niż jedna godzina, można rozważyć płukanie żołądka. Poza tym należy wdrożyć leczenie objawowe. W lekkich przypadkach wystarczające może być ułożenie pacjenta z uniesionymi kończynami dolnymi. W przypadku nasilenia objawów konieczne może być np. dożylne podanie płynów (np. podanie dożylne wlewem kroplowym roztworu soli fizjologicznej) w celu wypełnienia łożyska naczyniowego. Należy kontrolować czynności życiowe na oddziale intensywnej terapii, podać leki pobudzające serce (dopaminę, dobutaminę, noradrenalinę), atropinę w przypadku bradykardii. Stosowanie adrenaliny i produktów o podobnym działaniu jest przeciwwskazane.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki rozszerzające naczynia stosowane w chorobach serca. Kod ATC: C01DX12 Molsydomina jest pochodną sydnoniminy. Molsydomina ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne i przeciwdławicowe, działając bezpośrednio poprzez uwalnianie tlenku azotu (NO) z aktywnego metabolitu wątrobowego SIN-1 i naśladując fizjologiczne działanie śródbłonkowego czynnika rozkurczowego (EDRF), który rozszerza mięśnie gładkie naczyń i hamuje czynność płytek krwi. Jako farmakologiczny donor NO molsydomina działa przeciwko patologicznemu niedoborowi NO w stwardniałych tętnicach wieńcowych, rozszerza nasierdziowe naczynia wieńcowe i poprawia dotlenienie mięśnia sercowego. Rozkurcz mięśni gładkich powoduje m.in. zwiększenie pojemności żył pozawłośniczkowych, przez co zwiększa się pojemność łożyska żylnego i zmniejsza powrót żylny, co prowadzi do zmniejszenia ciśnienia napełniania obu komór.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
To z kolei zmniejsza pracę serca i poprawia warunki hemodynamiczne w krążeniu wieńcowym. Rozszerzenie naczyń tętniczych powoduje zmniejszenie oporu obwodowego, prowadzące do bezpośredniego zmniejszenia pracy serca i ciśnienia wewnątrzkomorowego ze spadkiem zapotrzebowania tlenowego serca. Znosi ponadto skurcz tętnic wieńcowych i rozszerza duże gałęzie tych tętnic. Działanie antyagregacyjne molsydominy ma znaczenie kliniczne w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Aktywnym metabolitem molsydominy jest linsydomina (SIN 1A) – związek zmniejszający napięcie mięśni gładkich naczyń oraz działający antyagregacyjnie. Do uwalniania NO z SIN-1 dochodzi także w płytkach krwi, Wynikiem takiego działania jest odwracalne zahamowanie podstawowej czynności płytek krwi (adhezja, wydzielanie i agregacja). W wyniku spontanicznego nieenzymatycznego uwolnienia NO z SIN-1 w przypadku molsydominy nie dochodzi do rozwoju żadnej tolerancji farmakologicznej.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odróżnieniu od azotanów, molsydomina nie powoduje tachyfilaksji.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Molsydomina po podaniu doustnym wchłania się z przewodu pokarmowego w około 90%. Początek działania ujawnia się po około 20 minutach od podania, natomiast czas działania po podaniu pojedynczej dawki wynosi 4 do 6 godzin. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po około 30 do 60 minutach. Biodostępność wynosi około 65% a wiązanie z białkami osocza 11%. Molsydomina jest metabolizowana w wątrobie na drodze enzymatycznej do aktywnego metabolitu – sydnoniminy 1 (SIN-1), która następnie jest przekształcana na drodze nieenzymatycznej do N-nitrozo-N-morfolinoamino-acetonitrylu (SIN 1A) – linsydominy. Molsydomina przenika do mleka kobiecego (patrz punkt 4.6). Molsydomina wydala się przede wszystkim z moczem (90 – 95%, w tym około 2% w postaci niezmienionej) i z kałem (3-4%). Całkowity klirens wynosi 40 – 80 l/godz, a SIN-1 wynosi 170 l/godz. Okres półtrwania molsydominy wynosi 1,6 godz, a w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby ulega wydłużeniu, np.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
w marskości wątroby wynosi około 13,1 godz. Okres półtrwania metabolitu – linsydominy wynosi 1 do 2 godz i podobnie jak w przypadku molsydominy, ulega wydłużeniu w ciężkiej niewydolności wątroby (do około 7,5 godz). Lek nie kumuluje się w organizmie.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Przeprowadzone badania toksyczności ostrej molsydominy po zastosowaniu dootrzewnowo i dożołądkowo dawek 1 mg/kg mc., 10 mg/kg mc., 100 mg/kg mc. wykazały, że toksyczność ostra u myszy i szczurów jest prawie identyczna. LD50 odpowiednio wynosi 1020 mg/kg mc. i 1040 mg/kg mc., a po podaniu dożołądkowo u myszy jest o około 30% większa (LD50 = 1350 mg/kg mc.). U szczurów po podaniu do żołądka LD50 jest większe od 1500 mg. Niezależnie od drogi podania (i.v., i.p., s.c., i.m. lub p.o.), LD50 wynosi od 700 do 930 mg/kg mc. u myszy, 760 do 1400 mg/kg mc. u szczurów i 400 mg/kg mc. u królików. W odniesieniu do dawki terapeutycznej (średnia dawka: około 0,1 mg/kg mc., co odpowiada 2 mg 3 razy na dobę). Molsydomina wykazuje bardzo niską toksyczność ostrą. Przewlekła toksyczność Długotrwałe podawanie 40 mg/kg mc. na dobę szczurom przez 6 miesięcy, 10 mg/kg mc. na dobę psom przez 12 miesięcy i 16 mg/kg mc.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dobę małpom przez 12 miesięcy nie wywoływało żadnego konkretnego uszkodzenia narządów. Wykryto zwiększoną rezerwę krwi w śledzionie, co potwierdza wpływ molsydominy na zwiększenie objętości układu żylnego. Rakotwórczość W badaniach rakotwórczości na myszach i szczurach częstość występowania nowotworów, zarówno ogólnych, jak i poszczególnych narządów, po podaniu molsydominy nie była wyższa niż w grupie kontrolnej nieleczonej. Tylko u szczurów otrzymujących przez prawie cały okres życia duże dawki (16-22 mg/kg mc. na dobę) molsydominy w diecie powstał nowotwór w obszarze małżowiny kości sitowej nosa. Długoterminowe doświadczenie w stosowaniu klinicznym wykazało, że te odkrycia są prawdopodobnie specyficzne dla gatunku szczura i nie stanowią ryzyka onkogennego dla pacjentów. Wpływ na rozród i rozwój potomstwa Badania na szczurach nie wykazały zaburzeń płodności przy dawkach do 12 mg/kg mc.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania teratogenności na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne molsydominy. Nie zaobserwowano działania embriotoksycznego u myszy i szczurów przy podawaniu najwyższych dawek (do 150 mg/kg mc. u myszy i 200 mg/kg mc. u szczurów). U królików zgłaszano występowanie wad rozwojowych szkieletu kończyn przy dawkach toksycznych dla matek (powyżej 15 mg/kg mc.).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Molsidomina WZF, 2 mg, tabletki: Laktoza jednowodna Sacharoza Skrobia ziemniaczana Żółcień pomarańczowa, lak (E 110) Powidon K-25 Magnezu stearynian Molsidomina WZF, 4 mg, tabletki: Laktoza jednowodna Sacharoza Skrobia ziemniaczana Czerwień koszenilowa, lak (E 124) Powidon K-25 Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać blistry w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku 30 tabletek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Cylostazol – stosowanie u dzieci

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania leków u dzieci

Zakres stosowania cylostazolu u dzieci

Dawkowanie cylostazolu u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania cylostazolu u dzieci

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Cylostazol a bezpieczeństwo stosowania u dzieci – podsumowanie

Pytania i odpowiedzi

Czy cylostazol jest bezpieczny dla dzieci?

Czy istnieje dawkowanie cylostazolu dla dzieci?

W jakich wskazaniach można stosować cylostazol u dzieci?

Dlaczego nie stosuje się cylostazolu u dzieci?

Dlaczego dzieci są bardziej wrażliwe na leki?

Czy cylostazol można stosować u młodzieży?

Cylostazol a ciąża i okres karmienia piersią

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgInterakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgInterakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgInterakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgInterakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgInterakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgInterakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgInterakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgInterakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Decilosal, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Cilozek, tabletki, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cilozek, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania