Zaburzenia immunologiczne w zespole nerczycowym – rola limfocytów

Zaburzenia immunologiczne stanowią fundament patogenezy zespołu nerczycowego, szczególnie jego idiopatycznej postaci. Skuteczność terapii immunosupresyjnej w dużej mierze potwierdza kluczową rolę układu immunologicznego w rozwoju i progresji tej choroby¹².

Historyczne podstawy teorii immunologicznej

Zaangażowanie limfocytów T w zespół nerczycowy zostało po raz pierwszy opisane w latach 70. XX wieku². Główne podstawy teorii limfocytów T obejmują: brak rutynowego odkładania się immunoglobulin lub dopełniacza w kłębuszkach, co sugeruje udział czynników humoralnych; skuteczność leków immunosupresyjnych hamujących funkcję limfocytów T (kortykosteroidy, cyklosporyna, cyklofosfamid); oraz osiąganie remisji po infekcji odrą, która upośledza funkcję limfocytów T².

Shalhoub i współpracownicy postawili hipotezę, że idiopatyczny zespół nerczycowy reprezentuje nerkową manifestację systemowej dysregulacji limfocytów T (niedoboru supresji), skutkującej produkcją krążącego mediatora, który modyfikuje strukturę podocytów, prowadzi do zaniku wypustek stopowych i powoduje tak zwaną nefrozę lipoidową³.

Rola różnych podtypów limfocytów T

Różne podtypy limfocytów T są zaangażowane w patogenezę idiopatycznego zespołu nerczycowego⁴. Zespół IPEX (Immune dysregulation Polyendocrinopathy, Enteropathy, and X-linked) z towarzyszącym zespołem nerczycowym dostarcza mocnego dowodu na kluczową rolę regulatorowych limfocytów T (Treg) w idiopatycznym zespole nerczycowym⁴.

Wśród efektorowych limfocytów T (Teff) podtyp Th2 był tradycyjnie wskazywany jako główny gracz w patogenezie idiopatycznego zespołu nerczycowego, ponieważ zespół nerczycowy o minimalnych zmianach jest często związany z atopią i alergią, które z kolei są powodowane przez odpowiedzi immunologiczne Th2⁴. Niektóre wyniki wskazują, że stosunek podtypów Th2/Th1 jest znacznie ważniejszy w patomechanizmie idiopatycznego zespołu nerczycowego niż ich bezwzględna liczba⁴.

Regulatorowe limfocyty T (Treg)

Dysregulacja limfocytów Treg została wykazana jako istotna w patogenezie kilku chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń rumieniowaty układowy⁵. Ostatnio zasugerowano również, że limfocyty Treg odgrywają istotną rolę w patogenezie zespołu nerczycowego o minimalnych zmianach⁵.

Indukcja limfocytów Treg prowadziła do znacznego zmniejszenia białkomoczu w modelach zwierzęcych, a większość pacjentów z zespołem nerczycowym o minimalnych zmianach wykazywała obniżone poziomy limfocytów Treg⁶. Shimada i współpracownicy zaproponowali, że nieprawidłowe kontrolowanie ekspresji CD80 na podocytach może leżeć u podstaw dysfunkcji limfocytów Treg lub upośledzonej autoregulacji przez podocyty⁶.

Teoria „dwóch uderzeń” i rola CD80

CD80, znane również jako B7-1, jest cząsteczką transbłonową obecną na powierzchni komórek prezentujących antygen i aktywowanych limfocytów B, działającą jako sygnał kostymulujący dla aktywacji limfocytów T⁷. Zwiększone poziomy CD80 w moczu obserwuje się u pacjentów z zespołem nerczycowym o minimalnych zmianach w nawrocie w porównaniu z tymi w remisji i z innymi chorobami kłębuszkowymi⁷.

Teoria „dwóch uderzeń” zakłada, że ekspresja CD80 na podocytach i nieskuteczne hamowanie CD80 podocytów z powodu dysfunkcji regulatorowych limfocytów T lub upośledzonej autoregulacji przez podocyty skutkuje zespołem nerczycowym⁸. Pierwsze „uderzenie” to indukcja ekspresji CD80 na podocytach w odpowiedzi na czynnik krążący, taki jak cytokiny, alergeny lub produkty drobnoustrojów⁹. Drugie „uderzenie” reprezentuje dysfunkcję mechanizmów autoregulacyjnych (wydzielanie rozpuszczalnego CTLA-4, IL-10 i TGF-β przez limfocyty Treg lub obniżenie regulacji CD80 przez same podocyty), skutkując utrzymującą się ekspresją CD80 i białkomoczem⁹.

Cytokiny i czynniki przepuszczalności

Spośród różnych czynników, które mają zwiększać przepuszczalność kłębuszkową dla białek surowicy, najbardziej prawdopodobnymi czynnikami patogenetycznymi są uważane za cytokiny⁶. Zidentyfikowano kilka kandydujących molekuł, w tym cytokiny Th1 (czynnik martwicy nowotworów alfa [TNF-α], interleukina-2 i IL-18), cytokiny Th2 (IL-4 i IL-13) oraz cytokiny związane z Th17 (IL-17, IL-1, IL-6 i IL-23)¹⁰.

Interleukina-13 (IL-13)

Ostatnie badania wykazały, że zwiększona ekspresja IL-13 może prowadzić do uszkodzenia podocytów i może indukować fenotyp podobny do zespołu nerczycowego o minimalnych zmianach⁵. Badanie na chińskich dzieciach w Singapurze wykazało, że polimorfizmy genetyczne IL-13 korelują z długoterminowym wynikiem zespołu nerczycowego o minimalnych zmianach¹¹. Badanie na zwierzętach przeprowadzone przez Lai i współpracowników sugerowało, że nadekspresja IL-13 może powodować fuzję wypustek stopowych podocytów i białkomocz¹¹.

Te wyniki mogą dalej wzmocnić hipotezę, że IL-13 może zwiększać przepuszczalność podocytów poprzez modulację białek przepony szczelinowej, skutkując białkomoczem w zakresie nerczycowym, a mianowicie zespołem nerczycowym o minimalnych zmianach, a także dostarczają wyjaśnienia prawdopodobnego związku między cytokinami Th2, zespołem nerczycowym o minimalnych zmianach i atopią⁵.

Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α)

TNF-α jest cytokina pleiotropowa i prozapalna, produkowana głównie przez aktywowane makrofagi i monocyty jako prohormon składający się z 233 aminokwasów¹². Niektóre badania eksperymentalne potwierdzają udział TNF-α w uszkodzeniu kłębuszkowym w różnych typach glomerulopatii¹². Długo sugerowano, że TNF-α jest jednym z czynników przepuszczalności krążących zaangażowanych w patogenezę zespołu nerczycowego¹².

Rola limfocytów B w patogenezie

Chociaż idiopatyczny zespół nerczycowy był tradycyjnie uważany za chorobę mediowaną przez limfocyty T, ostatnio pogląd przesunął się w kierunku potencjalnej roli limfocytów B w patogenezie idiopatycznego zespołu nerczycowego¹³. Wcześniejsze dane wskazywały już na możliwą rolę immunoglobulin jako partnera wiążącego dla czynnika przepuszczalności krążącego¹³.

W 2004 roku przypadkowo zaobserwowano utrzymującą się remisję zespołu nerczycowego u chłopca leczonego rytuksymabem, przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 deplecjonującym limfocyty B, z powodu nawracającej idiopatycznej plamicy małopłytkowej¹⁴. Te wyniki wspierają kluczową rolę limfocytów B w patogenezie idiopatycznego zespołu nerczycowego¹⁴.

Zwiększona ilość surowiczego CD23, markera aktywacji limfocytów B, została zgłoszona w pediatrycznym steroidowrażliwym zespole nerczycowym¹⁴. Zwiększone poziomy surowiczego czynnika aktywującego limfocyty B i IL-21, które przyczyniają się do aktywacji limfocytów B, zostały zaobserwowane u dorosłych pacjentów z zespołem nerczycowym o minimalnych zmianach¹⁵.

Pamięciowe limfocyty B i przewidywanie nawrotów

Te wyniki sugerują, że pamięciowe limfocyty B odgrywają kluczową rolę w patogenezie pediatrycznego steroidowrażliwego zespołu nerczycowego, i że ponowne pojawienie się pamięciowych limfocytów B może przewidywać nawrót po terapii deplecjonującej limfocyty B w dziecięcym steroidowrażliwym zespole nerczycowym¹⁵. Aktywna rola limfocytów B w patogenezie idiopatycznego zespołu nerczycowego zyskuje coraz więcej dowodów, kwestionując stanowisko idiopatycznego zespołu nerczycowego jako choroby napędzanej tylko przez dysfunkcję limfocytów T¹³.

Aspekty genetyczne odpowiedzi immunologicznej

Ostatnio kilka dużych transetnicznych badań asocjacyjnych całego genomu w dużych kohortach pediatrycznych, w tym koreańskich pacjentów, ujawniło specyficzne allele ryzyka w regionie HLA, które odgrywają kluczową rolę w prezentacji antygenu limfocytom T¹⁵. Gen HLA-DR/DQ koduje cząsteczkę HLA klasy II wymaganą do prezentacji antygenu przez komórki prezentujące antygen lub limfocyty B¹⁶.

Te genetyczne odkrycia dostarczają dalszych dowodów na immunologiczne podstawy zespołu nerczycowego i wskazują na znaczenie prezentacji antygenu w inicjowaniu odpowiedzi immunologicznej prowadzącej do uszkodzenia podocytów¹⁷. Locus dostarczył bezstronnego dowodu genetycznego, że adaptacyjna odporność jest ważna w patogenezie zespołu nerczycowego¹⁷.

Podocyty jako komórki immunologiczne

Podocyty przyciągnęły uwagę jako nowatorski kluczowy gracz w immunopatogenezie idiopatycznego zespołu nerczycowego¹⁴. Ostatnie wyniki wskazują, że podocyty mogą działać jako komórki prezentujące antygen i być częścią adaptacyjnego układu immunologicznego¹³.

Podocyty wyrażają antygen ludzki leukocytarny (HLA) klasy II i funkcjonują jako komórki immunologiczne¹⁸. Te fakty sugerują, że podocyty mogą działać jako komórki immunologiczne w patogenezie zespołu nerczycowego¹⁸. Ten nowy paradygmat dla patogenezy białkomoczu w zespole nerczycowym pojawił się po odkryciu przez Kestila i współpracowników, że mutacje w genie NPHS1, który koduje wyrażaną w podocytach nefrynę, powodują wrodzony zespół nerczycowy u ludzi⁹.