Czynniki genetyczne w patogenezie niepłodności męskiej

Czynniki genetyczne stanowią znaczący element patogenezy niepłodności męskiej, odpowiadając za około 15% wszystkich przypadków¹. Niepłodność męska jest wieloczynnikową chorobą złożoną o wysoce heterogenicznej reprezentacji fenotypowej, a w co najmniej 15% przypadków stan ten związany jest ze znanymi zaburzeniami genetycznymi, obejmującymi zarówno zmiany chromosomalne, jak i alteracje pojedynczych genów².

W około 40% przypadków pierwotnej niewydolności jąder etiologia pozostaje nieznana, a część z nich prawdopodobnie jest spowodowana przez jeszcze niezidentyfikowane anomalie genetyczne². Podstawowy zestaw testów diagnostycznych został wdrożony jedynie przez badania przesiewowe w kierunku delecji gr/gr związanej z chromosomem Y w tych populacjach, dla których dostępne są spójne dane z oceną ryzyka².

Aberracje chromosomowe

Zespół Klinefeltera stanowi najczęstszą aberrację chromosomową związaną z niepłodnością męską. To mutacja genetyczna, w której mężczyzna ma chromosomy XXY zamiast zwykłych XY³. Pacjenci są typowo niepłodni z hipogonadyzmem. Istnieje spektrum objawów, ale najbardziej typowe to obustronne atroficzne lub hipertroficzne jądra, zmniejszona masa mięśniowa, skąpe owłosienie ciała i twarzy oraz ginekomastia³.

Często diagnoza nie jest stawiana aż do wieku dorosłego, a niepłodność z azoospermią lub ciężką oligozoospermią jest częstym objawem prezentującym³. Mężczyźni z zespołem Klinefeltera mają dodatkowy chromosom X, co oznacza, że ich układ genetyczny to 47,XXY zamiast zwykłego 46,XY⁴. Zwykle tracą duże ilości kluczowych komórek rozrodczych przed dojrzewaniem płciowym, co oznacza, że produkują bardzo mało lub wcale plemników⁵.

Zespół badawczy badał płodowe komórki rozrodcze (FGC) od pacjentów z zespołem Klinefeltera, które rozwijają się wcześnie w życiu przed zniknięciem⁴. Stwierdzili, że obecność dodatkowego chromosomu X powoduje, że oba chromosomy X pozostają aktywne w płodowych komórkach rozrodczych, powodując przeciążenie niektórych genów. Ten genetyczny nadmiar zaburza ważne szlaki biologiczne i zapobiega prawidłowemu dojrzewaniu komórek⁴.

Mikrodelecje chromosomu Y

Mężczyźni z mikrodelecjami dotykającymi chromosom Y, szczególnie w regionie AZFc (czynnik azoospermii c), mogą rozwinąć oligozoospermię poprzez różne mechanizmy, w zależności od konkretnej delecji⁶. Specyficzny region, nazwany AZF (czynnik azoospermii), w długim ramieniu chromosomu Y ma kluczowe znaczenie dla prawidłowej spermatogenezy⁷.

Badania karyotypu są wskazane u pacjentów z ciężką oligospermią (5 milionów/ml), ponieważ częstość występowania nieprawidłowości karyotypu jest odwrotnie proporcjonalna do liczby plemników: 1% przy prawidłowej liczbie plemników, 5% przy ciężkiej oligospermii (5 milionów/ml) i 10-15% przy azoospermii⁷. Najczęstszą nieprawidłowością jest zespół Klinefeltera (47, XXY), który odpowiada za około dwie trzecie nieprawidłowości u mężczyzn niepłodnych⁷.

Mutacje de novo

Naukowcy z Newcastle University zidentyfikowali nowy mechanizm genetyczny, który może powodować ciężkie formy niepłodności męskiej⁸. Badanie opublikowane w Nature Communications pokazuje, że nowe mutacje, niedziedziczone od ojca ani matki, odgrywają główną rolę w tym stanie medycznym⁹.

Eksperci stwierdzili, że mutacje występujące podczas procesu reprodukcji, gdy DNA obu rodziców jest replikowane, mogą skutkować niepłodnością u mężczyzn w późniejszym życiu⁹. Nasze badania wykazały, że mutacje, które występują podczas replikacji DNA podczas reprodukcji u rodziców, odgrywają znaczącą rolę w niepłodności u ich synów⁹.

Naukowcy zebrali i zbadali DNA z globalnej kohorty 185 niepłodnych mężczyzn i ich rodziców. Zidentyfikowali 145 rzadkich mutacji zmieniających białko, które prawdopodobnie negatywnie wpływają na płodność męską⁹. Aż 29 z mutacji dotyczy genów bezpośrednio zaangażowanych w procesy związane ze spermatogenezą – procesem rozwoju komórek plemników – lub inne procesy komórkowe związane z reprodukcją¹⁰.

Geny kandydackie i polimorfizmy

Najlepszymi genami kandydackimi są te o specyficznej ekspresji w komórkach rozrodczych lub te, które mają specyficzną funkcję spermatogeniczną lub odgrywają ważne role w mejozie lub endokrynnej regulacji jądra¹¹. Poszukiwanie ukrytych czynników genetycznych było w dużej mierze nieskuteczne w identyfikacji nawracających czynników genetycznych z potencjalnym zastosowaniem klinicznym¹¹.

Rezultaty uzyskane do 2007 roku zostały podsumowane w meta-analizie przez Tttelmann i współpracowników (2007), którzy odnotowali znaczące powiązanie z zaburzeniami spermatogenezy tylko dla dwóch czynników genetycznych: częściowej delecji AZFc (delecja gr/gr) i wariantu rs1801133 (c.677CT) w genie MTHFR¹².

Ostatnia meta-analiza (Gong i współpracownicy 2015), która obejmowała 26 opublikowanych badań (5575 przypadków i 5447 kontroli z populacji azjatyckich, afrykańskich i kaukaskich), wskazała, że wariant MTFHR jest związany z azoospermią (OR=1,36, 95% CI: 1,18-1,55, P=0,000) i oligoastenoteratozoospermią (OAT) (OR=1,35, 95% CI: 1,11-1,64, P=0,003), ale nie z oligozoospermią¹².

Mechanizmy molekularne

Idiopatyczna niepłodność męska dotyka prawie 10-15% mężczyzn w wieku rozrodczym¹³. Ponad 500 genów docelowych zostało postulowanych jako związanych z tym stanem chorobowym poprzez różne badania genomiczne. Wyzwaniem jest określenie funkcjonalnej roli tych genów i białek, które stanowią część większej sieci prowadzącej do patogenezy fenotypu idiopatycznej niepłodności męskiej u ludzi¹³.

Jakiekolwiek zaburzenie równowagi tych genów poprzez mutacje, polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP) lub inne formy może skutkować nieprawidłową regulacją genów prowadzącą do niepłodności¹³. Geny odpowiadające białkom zidentyfikowanym z obecnego badania dla plemników i płynu nasiennego wykazały korelację funkcjonalną opartą na ich lokalizacji, co dało dalsze potwierdzenie ich ról w defektywnej spermatogenezie obserwowanej w idiopatycznej niepłodności męskiej¹⁴.

Zaburzenia funkcjonalne i strukturalne

Badania lokalizacji komórkowej wykazały, że większość genów związanych z idiopatyczną niepłodnością męską była związana z błonami (błona plazmatyczna i części błonowe), co wskazuje, że uszkodzenie spowodowane w tej niepłodności może być związane z funkcjami związanymi z błonami i możliwą strukturalną niewydolnością błony plemników u osób z idiopatyczną niepłodnością męską¹⁵.

Główną rolą tych genów jest ochrona męskiego gametu przed szkodliwymi skutkami produktów końcowych reaktywnych form tlenu. Zaburzenie równowagi tych genów prowadzi do ciężkiego obciążenia ich roli ochronnej i kompromituje stabilność zarówno plemników, jak i płynu nasiennego¹⁵.

Perspektywy diagnostyki genetycznej

Panel Niepłodności Męskiej wykorzystuje technologię sekwencjonowania nowej generacji do wykrywania wariantów sekwencji i delecji/duplikacji w ponad stu genach związanych z niepłodnością męską¹⁶. Test ten jest odpowiedni dla mężczyzn, którzy już wykluczyli strukturalne i numeryczne aberracje chromosomowe oraz delecje w regionie AZF na chromosomie Y¹⁶.

W erze sekwencjonowania nowej generacji (NGS) oczekujemy rozszerzenia naszych umiejętności diagnostycznych, ponieważ mutacje w kilkuset genach mogą potencjalnie prowadzić do niepłodności, a każdy z nich prawdopodobnie odpowiada tylko za niewielką część przypadków¹⁷. Chociaż te nowe podejścia z pewnością pomogą w odkrywaniu ukrytych czynników genetycznych, bardziej kompleksowy obraz etiopatogenezy idiopatycznej niepłodności męskiej zostanie osiągnięty jedynie poprzez równoległe badanie złożonego świata interakcji gen-środowisko i epigenetyki¹⁷.