Żylaki nasiennych w patogenezie niepłodności męskiej

Żylaki nasiennych stanowią najczęstszą możliwą do zidentyfikowania i chirurgicznie korygowalną przyczynę niepłodności z czynnika męskiego¹. Charakteryzują się powiększeniem splotu żylnego pampiniformis, które może być spowodowane obecnością nieprawidłowo funkcjonujących zastawek. U tych pacjentów funkcja jąder jest zaburzona z powodu wstecznego przepływu krwi².

Chirurgiczna korekcja żylaka nasiennego, czy to jednostronnego, czy obustronnego, skutkuje poprawą nie tylko parametrów nasienia, ale także współczynników spontanicznej i wspomaganej ciąży¹. Żylaki nasiennych wydają się indukować szereg zmian w mikrośrodowisku jądrowym, a zmiany w temperaturze, hemodynamice oraz stężeniach reaktywnych form tlenu i antyoksydantów wykazano jako wywierające szkodliwe wpływ na spermatogenezę¹.

Teoria zwiększonej temperatury jądrowej

Najintensywniej badaną teorią patofizjologiczną jest teoria zwiększonej temperatury jądrowej³. Od dawna obserwuje się, że nawet niewielkie wahania temperatury mogą wpływać na spermatogenezę i funkcję plemników. Sugeruje się, że żylaki nasiennych zaburzają termoregulację jąder poprzez zakłócenie mechanizmu wymiany ciepła w przeciwprądzie w splocie żylnym pampiniformis³.

Niedawno Wright i współpracownicy wykazali u ludzi, że temperatury powierzchni skóry moszny były podwyższone u mężczyzn z żylakami nasiennymi w porównaniu z pacjentami kontrolnymi⁴. Po podwiązaniu żylaka nasiennego temperatury moszny wróciły do poziomu prawie identycznego z tym u kontroli. Wcześniejsze badania wykazały, że temperatury powierzchni skóry moszny wiarygodnie odzwierciedlają temperatury wewnątrzjądrowe⁴.

Mechanizmy hipoksji i zastoju żylnego

Żylaki nasiennych powodują zastój lokalnego krążenia krwi⁵. Hipoksyczne uszkodzenie miąższu jądrowego, względna hipertermia moszny, nadciśnienie żylne oraz bierny refleks hiperemia metabolitów i bioregulatów (katecholamin) z nerek i nadnerczy, a także hipoandrogenia są uważane za główne mechanizmy prowadzące do uszkodzenia bariery krew-jądro⁵.

Patogeneza żylaka nasiennego jest wieloczynnikowa⁶. Mimo dużej liczby badań na zwierzętach i ludziach, dokładny mechanizm, przez który żylaki nasiennych powodują zaburzoną funkcję jąder, pozostaje niepewny³. Teorie obejmują nieprawidłowo wysoką temperaturę moszny, hipoksję z powodu zastoju żylnego, rozcieńczenie substratów wewnątrzjądrowych (np. testosteronu), zaburzenia równowagi osi podwzgórze-przysadka-gonady oraz reflux metabolitów nerkowych i nadnerczowych przez żyłę nasienną³.

Stres oksydacyjny i reaktywne formy tlenu

Żylaki nasiennych wiążą się z podwyższoną produkcją reaktywnych form tlenu przez plemniki i zmniejszoną pojemnością antyoksydacyjną płynu nasiennego¹. Korekcja żylaków nasiennych poprawia poziomy ROS i całkowitej pojemności antyoksydacyjnej (TAC)¹. Żylaki nasiennych mają szkodliwy wpływ na spermatogenezę poprzez wywołanie stanu hipertermii jądrowej, hipoksji i stresu oksydacyjnego².

Niepłodność męska związana z żylakami nasiennymi manifestuje się jako konsekwencja wysokiego stanu stresu oksydacyjnego i dysfunkcji mitochondrialnej⁷. Profil proteomiczny plemników pacjentów z żylakami nasiennymi ujawnił, że 87% białek o różnicowej ekspresji zaangażowanych w funkcję plemników i metabolizm energetyczny było obniżone u pacjentów zarówno z jednostronnym, jak i obustronnym żylakiem nasiennym⁷.

Wpływ na parametry nasienia i funkcje plemników

Żylaki nasiennych drastycznie zmieniają parametry nasienia, a pacjenci ci wykazują osłabioną płodność². Obecność autoprzeciwciał przeciwko nasieniu w żylakach nasiennych towarzyszy pogorszeniu parametrów plemników⁵. W stanie żylaka nasiennego funkcje plemników są osłabione, a analiza proteomu plemników/płynu nasiennego wykazała zmienioną ekspresję białek plemników i płynu nasiennego⁷.

Żylaki nasiennych prowadzą do zwiększonej częstości niedojrzałości plemników, apoptozy i nekrozy z poważnymi zaburzeniami w segregacji mejotycznej w porównaniu z płodnymi mężczyznami bez żylaków nasiennych⁸. Te parametry generalnie poprawiają się po naprawie⁸. Większość tych białek o różnicowej ekspresji była zaangażowana w ważne komórkowe funkcje molekularne, w tym wiązanie jonów i aktywność oksydoreduktazy, a także procesy biologiczne, takie jak proces metaboliczny małych cząsteczek, odpowiedź na stres, transdukcję sygnału i proces modyfikacji białek komórkowych⁹.

Biomarkery molekularne i diagnostyka

Lista potencjalnych biomarkerów plemników u pacjentów z żylakami nasiennymi oparta na zapłodnieniu, ruchliwości i morfologii, uszkodzeniu DNA, stresie oksydacyjnym i dysfunkcji mitochondrialnej została przedstawiona w licznych badaniach⁹. Pierwszy raport na temat proteomu płynu nasiennego u dorosłych pacjentów z żylakami nasiennymi przy użyciu techniki elektroforezy żelowej 2D został opublikowany w 2012 roku⁹.

Te zmiany w proteomie płynu nasiennego oznaczają szkodliwe wpływy żylaka nasiennego na jakość nasienia i integralność funkcjonalną plemników u dorosłych mężczyzn¹⁰. Niedawno opublikowane badanie dotyczące proteomu płynu nasiennego u pacjentów z żylakami nasiennymi szczegółowo omawia funkcjonalne szlaki dotkniętych u pacjentów z żylakami nasiennymi¹⁰.

Skuteczność leczenia chirurgicznego

Ogólnie oczekuje się, że warykocelectomia ostatecznie poprawi parametry nasienia u co najmniej 60-70% pacjentów z klinicznie znaczącymi żylakami nasiennymi¹¹. Warykocelectomia przynosi korzyści nawet mężczyznom z ciężką oligospermią i azoospermią¹. Patofizjologia żylaka nasiennego jest prawdopodobnie wieloczynnikowa⁴.

Ponadto, tlenek azotu, reaktywne formy tlenu i regulatory apoptozy zostały niedawno zaangażowane w patofizjologię żylaków nasiennych³. Proteomika musi być uważana za komplementarne narzędzie omics do badania biomarkerów niepłodności męskiej¹⁰. Zrozumienie złożonej patogenezy żylaków nasiennych w kontekście niepłodności męskiej jest kluczowe dla optymalizacji strategii diagnostycznych i terapeutycznych.