Menu

Anagrelid – porównanie substancji czynnych

Leczenie zaburzeń liczby płytek krwi wymaga indywidualnego podejścia, a wybór odpowiedniego leku zależy od wielu czynników. Anagrelid, eltrombopag i awatrombopag to substancje czynne stosowane w terapii różnych schorzeń związanych z nieprawidłową liczbą płytek krwi, takich jak nadpłytkowość samoistna czy małopłytkowość immunologiczna. Choć należą do podobnej grupy leków, różnią się mechanizmem działania, zastosowaniem i bezpieczeństwem stosowania u określonych grup pacjentów. Porównanie ich właściwości pozwala lepiej zrozumieć, kiedy i dlaczego wybiera się konkretny lek w danej sytuacji klinicznej.

Spis treści

Anagrelid, eltrombopag i awatrombopag to leki wpływające na liczbę płytek krwi. Różnią się mechanizmem działania, wskazaniami i profilem bezpieczeństwa.

Porównywane substancje czynne i ich wspólne cechy

W tej analizie zestawione zostaną trzy substancje czynne: anagrelid, eltrombopag oraz awatrombopag. Wszystkie te leki wpływają na ilość płytek krwi w organizmie, jednak różnią się mechanizmem działania oraz zastosowaniem¹²³. Są stosowane głównie w leczeniu zaburzeń hematologicznych, gdzie kluczowe jest kontrolowanie liczby płytek krwi, aby zapobiegać powikłaniom związanym z ich nadmiarem lub niedoborem. Wspólną cechą wszystkich tych substancji jest to, że ich stosowanie wymaga regularnej kontroli parametrów krwi i ścisłego nadzoru lekarza.

Wskazania do stosowania – podobieństwa i różnice

Anagrelid jest przede wszystkim stosowany w leczeniu nadpłytkowości samoistnej u pacjentów, którzy nie tolerują innych metod leczenia lub gdy inne leki nie przynoszą oczekiwanych efektów¹. Stosuje się go głównie u osób dorosłych, ale możliwe jest też stosowanie u dzieci, choć doświadczenie w tej grupie wiekowej jest ograniczone⁴. Lek ten bywa zalecany w przypadkach, gdy istnieje zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowych.

Eltrombopag ma szersze zastosowanie, ponieważ jest wykorzystywany w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ITP), zwłaszcza u osób, które nie reagują na inne terapie, oraz w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i w nabytej ciężkiej niedokrwistości aplastycznej². Może być stosowany zarówno u dorosłych, jak i u dzieci od 1. roku życia w przypadku ITP².

Awatrombopag wykorzystywany jest w leczeniu ciężkiej małopłytkowości u dorosłych z przewlekłą chorobą wątroby przed zabiegami inwazyjnymi oraz w przewlekłej pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, jeśli inne metody leczenia zawiodły³. Lek ten nie jest zalecany u dzieci i młodzieży ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa.

Anagrelid: nadpłytkowość samoistna, głównie dorośli, możliwe zastosowanie u dzieci¹⁴
Eltrombopag: ITP, małopłytkowość związana z WZW C, ciężka niedokrwistość aplastyczna, dorośli i dzieci od 1. roku życia²
Awatrombopag: ciężka małopłytkowość przy przewlekłej chorobie wątroby, przewlekła ITP u dorosłych³

Ważne: Wskazania i dobór leku zależą od choroby i indywidualnych potrzeb pacjenta

Wybór leku zależy od rodzaju zaburzenia krwi, wieku pacjenta oraz innych schorzeń towarzyszących.
Niektóre leki są dostępne także dla dzieci, inne tylko dla dorosłych.
Leki te nie są zamienne — lekarz wybiera terapię odpowiednią do konkretnej sytuacji.
Przy zmianie leczenia zawsze należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi.

Mechanizm działania i wpływ na organizm

Anagrelid działa poprzez hamowanie dojrzewania komórek wytwarzających płytki krwi (megakariocytów), co prowadzi do zmniejszenia ich liczby⁵. Jest inhibitorem fosfodiesterazy III, co ma wpływ także na układ sercowo-naczyniowy⁵. Lek nie wpływa znacząco na białe krwinki ani na krzepnięcie, choć może powodować drobne zmiany w liczbie czerwonych krwinek⁵.

Eltrombopag oraz awatrombopag należą do grupy tzw. agonistów receptora trombopoetyny. Pobudzają one szpik kostny do produkcji płytek krwi poprzez stymulację odpowiednich receptorów⁶³. Różnią się jednak szczegółami działania i nie są identyczne z naturalną trombopoetyną, ale uruchamiają podobne szlaki sygnałowe w organizmie⁶. To sprawia, że mogą być stosowane w przypadkach, gdy przyczyną problemów jest zbyt mała liczba płytek krwi.

Właściwości farmakokinetyczne — czyli losy leku w organizmie — różnią się między tymi substancjami. Anagrelid ma krótki okres półtrwania (około 1-2 godziny), szybko osiąga maksymalne stężenie po podaniu doustnym i jest wydalany głównie z moczem i kałem⁷. Eltrombopag osiąga maksymalne stężenie w ciągu 2-6 godzin, a jego działanie może być zmniejszone przez produkty mleczne lub suplementy z żelazem, wapniem czy magnezem, dlatego należy go przyjmować w odpowiednich odstępach od posiłku⁸. Awatrombopag przyjmuje się z jedzeniem, co nie wpływa istotnie na jego wchłanianie, a lek nie jest wydalany przez nerki⁹.

Anagrelid: hamuje dojrzewanie megakariocytów, szybkie działanie i eliminacja⁵⁷
Eltrombopag i awatrombopag: pobudzają produkcję płytek przez szpik, różne zasady podawania i interakcje z jedzeniem⁶⁸⁹

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Każda z porównywanych substancji ma swoje specyficzne przeciwwskazania. Anagrelid nie powinien być stosowany u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nerek, a także u pacjentów z ciężkimi chorobami serca¹⁰¹¹. Szczególną ostrożność należy zachować przy chorobach układu sercowo-naczyniowego, ponieważ lek może wpływać na rytm serca i ciśnienie krwi¹².

Eltrombopag nie jest zalecany osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem), a jego stosowanie wymaga szczególnego nadzoru w przypadku osób z chorobami wątroby, skłonnościami do zakrzepicy czy nowotworami układu krwiotwórczego¹³. Może również wchodzić w interakcje z wieloma innymi lekami oraz suplementami mineralnymi¹⁴.

Awatrombopag nie powinien być stosowany w przypadku uczulenia na substancję czynną. Nie ma przeciwwskazań do stosowania u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami nerek czy wątroby, ale w ciężkich przypadkach należy zachować ostrożność i leczenie wdrażać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko¹⁵.

Przeciwwskazania do anagrelidu: ciężkie choroby serca, umiarkowana/ciężka niewydolność nerek i wątroby¹⁰
Przeciwwskazania do eltrombopagu: ciężka niewydolność wątroby, szczególna ostrożność przy innych chorobach krwi i ryzyku zakrzepicy¹³
Przeciwwskazania do awatrombopagu: uczulenie na lek, ograniczone dane dla dzieci¹⁶

Bezpieczeństwo stosowania w szczególnych grupach pacjentów

Podczas wyboru odpowiedniego leku, bardzo ważne jest uwzględnienie wieku pacjenta, ciąży, karmienia piersią, prowadzenia pojazdów oraz obecności innych chorób, zwłaszcza wątroby i nerek.

Dzieci: Anagrelid stosuje się z dużą ostrożnością, brak zaleceń dotyczących dawkowania, niewiele doświadczeń klinicznych⁴. Eltrombopag można stosować u dzieci od 1. roku życia w ITP². Awatrombopag nie jest zalecany u dzieci¹⁷.
Kobiety w ciąży i karmiące piersią: Wszystkie te leki nie są zalecane do stosowania w ciąży, a podczas ich przyjmowania należy przerwać karmienie piersią¹⁸¹⁹¹⁵.
Kierowcy i osoby obsługujące maszyny: Każda z tych substancji może powodować zawroty głowy, co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn²⁰²¹¹⁵.
Pacjenci z zaburzeniami wątroby lub nerek: Anagrelid i eltrombopag wymagają dużej ostrożności lub są przeciwwskazane przy poważnych zaburzeniach tych narządów¹⁰¹³. Awatrombopag można stosować przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach, w ciężkich przypadkach tylko w razie konieczności¹⁵.

Ważne: Kontrola podczas terapii i potencjalne działania niepożądane

Leki te mogą powodować zawroty głowy, kołatanie serca, a nawet zaburzenia rytmu serca.
Stosowanie wymaga regularnych badań krwi, a w niektórych przypadkach także monitorowania pracy serca i czynności wątroby.
W razie przerwania leczenia może dojść do szybkiego powrotu nieprawidłowej liczby płytek.
Należy unikać nagłego odstawiania leku, aby nie zwiększyć ryzyka powikłań.

Porównanie najważniejszych właściwości

Substancja czynna	Najważniejsze wskazania	Stosowanie u dzieci	Stosowanie w ciąży	Stosowanie u kierowców
Anagrelid	Nadpłytkowość samoistna	Bardzo ograniczone dane, ostrożność	Nie zaleca się	Zachować ostrożność przy zawrotach głowy
Eltrombopag	ITP, małopłytkowość w WZW C, ciężka niedokrwistość aplastyczna	Od 1. roku życia (ITP)	Nie zaleca się	Zachować ostrożność przy zawrotach głowy
Awatrombopag	Małopłytkowość przy przewlekłej chorobie wątroby, przewlekła ITP	Brak danych, nie zaleca się	Nie zaleca się	Zachować ostrożność przy zawrotach głowy

Anagrelid, eltrombopag i awatrombopag – podobieństwa i różnice w praktyce

Choć wszystkie trzy substancje wpływają na liczbę płytek krwi, każda z nich jest przeznaczona do innych sytuacji klinicznych i działa nieco inaczej. Anagrelid skutecznie zmniejsza liczbę płytek u osób z nadpłytkowością samoistną, ale wymaga kontroli serca i narządów wewnętrznych, szczególnie u osób starszych lub z chorobami przewlekłymi. Eltrombopag oraz awatrombopag pobudzają szpik do produkcji płytek, są więc wskazane tam, gdzie ich liczba jest za niska – najczęściej w małopłytkowości immunologicznej, a także w innych szczególnych sytuacjach. Różnią się również tym, że eltrombopag można podawać dzieciom, natomiast awatrombopag przeznaczony jest wyłącznie dla dorosłych.

Każdy z tych leków wymaga indywidualnego podejścia do pacjenta, starannego monitorowania i uwzględnienia innych chorób oraz leków przyjmowanych równolegle. Dzięki temu możliwe jest bezpieczne i skuteczne leczenie różnych zaburzeń liczby płytek krwi.

Pytania i odpowiedzi

Czym różni się anagrelid od eltrombopagu?

Anagrelid hamuje produkcję płytek, eltrombopag pobudza ich wytwarzanie przez szpik kostny.¹²

Kiedy stosuje się awatrombopag?

Awatrombopag stosuje się w ciężkiej małopłytkowości u dorosłych z przewlekłą chorobą wątroby lub w przewlekłej ITP.³

Czy anagrelid można stosować u dzieci?

Doświadczenie jest ograniczone, lek stosuje się z dużą ostrożnością i tylko w szczególnych przypadkach.⁴

Który lek wybrać przy małopłytkowości immunologicznej?

Zazwyczaj stosuje się eltrombopag lub awatrombopag, a wybór zależy od wieku, innych chorób i wcześniejszego leczenia.⁵⁶

Różnice w stosowaniu u dzieci

W przypadku dzieci najwięcej doświadczeń dotyczy eltrombopagu, który może być stosowany od 1. roku życia w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Anagrelid jest stosowany bardzo rzadko, a awatrombopag nie jest zalecany ze względu na brak danych.¹²³

Interakcje z jedzeniem i innymi lekami

Eltrombopag należy przyjmować w odpowiednim odstępie od produktów mlecznych i suplementów z żelazem, wapniem lub magnezem, gdyż mogą one osłabiać działanie leku. Awatrombopag przyjmuje się z jedzeniem, a anagrelid nie ma takich zaleceń.¹²

Możliwe działania niepożądane

Wszystkie trzy leki mogą powodować bóle głowy, zawroty głowy, dolegliwości ze strony układu pokarmowego czy zaburzenia pracy serca. Anagrelid częściej wpływa na serce, eltrombopag może powodować zmiany w wątrobie, a awatrombopag bywa lepiej tolerowany, ale wymaga monitorowania.¹²³

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Anagrelid to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu nadpłytkowości samoistnej, której celem jest kontrolowanie nadmiernej liczby płytek krwi. Dawkowanie anagrelidu wymaga indywidualnego podejścia i regularnego monitorowania, a sposób podawania, modyfikacje dawki oraz ograniczenia zależą od wieku pacjenta, funkcji nerek i wątroby, a także od postaci leku. Sprawdź, jak wygląda prawidłowy schemat dawkowania w różnych grupach pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Anagrelid to substancja czynna stosowana w leczeniu nadmiernej liczby płytek krwi. Jego działania niepożądane mogą być różnorodne – od łagodnych, takich jak ból głowy czy biegunka, po poważniejsze, które pojawiają się rzadziej. Profil działań ubocznych zależy od dawki, czasu stosowania, wieku pacjenta i innych czynników. Warto poznać potencjalne skutki uboczne anagrelidu, aby odpowiednio reagować w przypadku ich wystąpienia.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Anagrelid to substancja czynna stosowana głównie u osób z nadmiernie wysoką liczbą płytek krwi. Mechanizm jego działania jest wyjątkowy i skupia się na procesach zachodzących w szpiku kostnym, co pozwala skutecznie obniżyć poziom płytek i zminimalizować ryzyko powikłań związanych z ich nadmiarem. Poznaj, w jaki sposób anagrelid wpływa na organizm i co decyduje o jego skuteczności oraz bezpieczeństwie.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Anagrelid jest lekiem stosowanym głównie w leczeniu nadpłytkowości samoistnej, który pozwala skutecznie kontrolować liczbę płytek krwi. Profil bezpieczeństwa tej substancji zależy od wielu czynników, takich jak wiek pacjenta, stan nerek czy wątroby oraz jednoczesne stosowanie innych leków. Warto poznać, na co należy zwrócić uwagę podczas terapii anagrelidem, by uniknąć groźnych powikłań i zwiększyć bezpieczeństwo leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Anagrelid to lek stosowany głównie w celu obniżenia liczby płytek krwi u pacjentów z nadpłytkowością samoistną. Choć przynosi istotne korzyści, jego stosowanie nie zawsze jest możliwe – istnieje szereg przeciwwskazań bezwzględnych i względnych, które należy wziąć pod uwagę. Poznaj sytuacje, w których anagrelid nie powinien być stosowany, a także te, które wymagają zachowania szczególnej ostrożności, by terapia była bezpieczna i skuteczna.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie anagrelidu u dzieci budzi szczególną ostrożność ze względu na niewielką liczbę badań i ograniczone doświadczenie kliniczne w tej grupie wiekowej. Lek ten wykorzystywany jest głównie u osób dorosłych z nadpłytkowością samoistną, natomiast u pacjentów pediatrycznych wymaga indywidualnej oceny korzyści i ryzyka oraz ścisłego monitorowania stanu zdrowia. W niniejszym opisie znajdziesz kluczowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania anagrelidu u dzieci, wskazania, przeciwwskazania oraz wytyczne dotyczące dawkowania.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Anagrelid to substancja czynna stosowana w leczeniu chorób związanych z nadmierną liczbą płytek krwi. Chociaż jest skuteczny w swoim działaniu, może powodować pewne objawy, które mają znaczenie dla osób prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny. Zawroty głowy są najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas terapii anagrelidem. Sprawdź, jak przyjmowanie tego leku może wpłynąć na Twoje bezpieczeństwo za kierownicą lub podczas pracy z urządzeniami mechanicznymi.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ wiele substancji czynnych może przenikać do organizmu dziecka i wpływać na jego zdrowie. Anagrelid, lek stosowany w leczeniu nadpłytkowości samoistnej, to przykład preparatu, którego bezpieczeństwo użycia w tych okresach nie zostało wystarczająco potwierdzone. Poznaj, jakie są zalecenia dotyczące jego stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią oraz jakie mogą być potencjalne zagrożenia.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Anagrelid to substancja czynna stosowana w celu obniżenia liczby płytek krwi u osób z nadpłytkowością samoistną. Pomaga ograniczyć ryzyko powikłań zakrzepowych, które mogą być groźne dla zdrowia. Leczenie anagrelidem jest dostosowywane indywidualnie do potrzeb pacjenta, a decyzję o jego rozpoczęciu podejmuje lekarz, biorąc pod uwagę wiele czynników, takich jak wiek, poziom płytek krwi czy występowanie innych chorób.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Przedawkowanie anagrelidu może prowadzić do poważnych zaburzeń pracy serca i układu krążenia, takich jak gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego, szybkie bicie serca czy zawroty głowy. Najczęściej zgłaszane objawy ustępują przy odpowiednim postępowaniu, jednak wymagają ścisłej obserwacji lekarskiej. Dowiedz się, jakie są typowe symptomy przedawkowania tej substancji, jakie kroki należy podjąć w przypadku ich wystąpienia oraz czy istnieje odtrutka na anagrelid.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Thromboreductin, 0,5 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 0,5 mg anagrelidu (Anagrelidum) w postaci anagrelidu chlorowodorku – 0,57 mg. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (94 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Niebieskie kapsułki twarde wypełnione białym proszkiem.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Thromboreductin jest wskazany w leczeniu nadpłytkowości samoistnej. Decyzja o leczeniu powinna być podejmowana indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od liczby krwinek płytkowych, wieku pacjenta, objawów klinicznych i danych z wywiadu, od szybkości narastania liczby płytek po postawieniu rozpoznania, współistniejących chorób i czynników ryzyka zakrzepów, oraz od obecnie stosowanego leczenia, np. hydroksymocznikiem lub interferonem alfa.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie anagrelidem powinni rozpoczynać lekarze posiadający doświadczenie w leczeniu nadpłytkowości samoistnej. Thromboreductin dawkuje się indywidualnie dla każdego pacjenta. Leczenie należy rozpocząć od dawki 0,5 mg na dobę przez pierwszy tydzień, a następnie dawkę należy zwiększać co tydzień o 0,5 mg na dobę, aż do osiągnięcia pożądanej odpowiedzi na leczenie. Zwykle odpowiedź na leczenie występuje w ciągu 2 tygodni stosowania dawek od 1 do 3 mg na dobę. Całkowitą dawkę dobową należy podawać w dwóch (co 12 godzin) lub trzech (co 8 godzin) dawkach podzielonych. Całkowita dawka dobowa nie może być większa niż 5 mg. Należy systematycznie kontrolować wyniki leczenia. Podczas rozpoczynania leczenia, należy co tydzień kontrolować liczbę płytek, aż do czasu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi (normalizacji liczby płytek lub jej zmniejszenia do < 600 000/µl, lub też zmniejszenia o 50 %); następnie liczbę płytek należy kontrolować w regularnych odstępach czasu.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Zamianę wcześniej stosowanych leków (np. hydroksymocznika lub interferonu α) na anagrelid lub leczenie skojarzone z anagrelidem należy przeprowadzić w taki sposób, aby podawanie nowego leku (leków) rozpocząć przed zakończeniem podawania leków stosowanych wcześniej. Anagrelid jest przeznaczony do długotrwałego stosowania. Po odstawieniu leku, w ciągu kilku dni liczba płytek osiąga wartość sprzed leczenia. W przypadku oporności na leczenie anagrelidem, należy rozważyć inne metody leczenia. Podczas leczenia należy systematycznie kontrolować liczbę płytek krwi. U pacjentów z chorobami układu krążenia zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.3 i 4.4). Mało jest dostępnych danych, dotyczących pacjentów z chorobami nerek i wątroby, dlatego anagrelid należy stosować u takich pacjentów tylko po dokładnej analizie stosunku ryzyka do korzyści. Osoby w podeszłym wieku: Anagrelidem leczono niewielką liczbę pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku z chorobami układu krążenia zalecana jest ostrożność. Dzieci i młodzież: Anagrelidem leczono niewielką liczbę dzieci w wieku poniżej 16 lat. Wydaje się, że nie ma większych różnic dawkowania w porównaniu z leczeniem osób dorosłych.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroby układu krążenia stopnia 3. z ujemnym stosunkiem korzyści do ryzyka lub stopnia 4. (kryteria toksyczności South West Oncology Group) Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30ml/min) Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitoring: Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). Przerwanie leczenia i ryzyko powikłań zakrzepowych: W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. Czynniki sercowo-naczyniowe: Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc. Zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Pacjentów należy kontrolować w trakcie leczenia w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta. Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzewania choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anergilid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyka. Kołatanie serca i ból głowy zgłaszano często zwłaszcza na początku terapii (patrz punkt 4.8). Aby zminimalizować takie działania niepożądane, należy stopniowo zwiększać dawkę dobową od początkowej wynoszącej 0,5 mg aż do dawki 1 mg. Zgłaszane działania niepożądane zwykle przemijają po kilku tygodniach.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadciśnienie płucne: Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego. Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3): U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy przeprowadzać częste badania mające na celu ich ocenę, zwłaszcza na początku terapii. Zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.3): U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy przeprowadzać częste badania mające na celu ich ocenę, zwłaszcza na początku terapii. Specjalne ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczej: Laktoza. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i(lub) farmakodynamicznych wykazujące możliwe interakcje między produktem leczniczym Thromboreductin i innymi produktami leczniczymi. Następujące leki stosowano jednocześnie z produktem leczniczym Thromboreductin: kwas acetylosalicylowy, acetaminofen, beta-adrenolityk, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), klopidogrel, kumarynę, kwas foliowy, amlodypinę, karbamazepinę, hydrochlorotiazyd, indapamid, furosemid, preparaty żelaza, monoazotan izosorbidu, L-tyroksynę, symwastatynę, tiklopidynę, ranitydynę, hydroksymocznik, allopurynol i digoksynę. Z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego (zwiększone ryzyko krwawienia) nie występowały istotne interakcje. Wpływ innych substancji na anagrelid: Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Teoretycznie takie produkty lecznicze mogłyby niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid (patrz punkt 5.2). Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje: Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III i może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badanie in vitro ludzkiej krwi pełnej wykazało, że anagrelid może nasilać antyagregacyjne właściwości kwasu acetylosalicylowego addycyjnie, ale nie synergistycznie.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może teoretycznie nasilić działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. Jednoczesne wielokrotne podawanie dawki anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdego z leków, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. W związku z tym, z powodu braku danych dotyczących pacjentów z nadpłytkowością samoistną, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. Wpływ anagrelidu na inne produkty medyczne: Anagrelid może wywołać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Wykazano, że sok z grejpfrutów hamuje działanie CYP1A2, dlatego może opóźniać eliminację anagrelidu z organizmu.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, którym podawano bardzo duże dawki leku, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Nie zaleca się więc stosowania produktu Thromboreductin w okresie ciąży. Jeśli Thromboreductin jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli w trakcie stosowania produktu leczniczego zostanie stwierdzona ciąża, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie stosowania produktu leczniczego Thromboreductin. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anagrelid przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Mając na uwadze fakt, że wiele produktów leczniczych przenika do mleka ludzkiego, oraz możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, pacjentki powinny przerwać karmienie piersią podczas stosowania produktu Thromboreductin.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas badań klinicznych często odnotowywano zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania produktu Thromboreductin wystąpią u nich zawroty głowy.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z lekiem, które miały niewielkie nasilenie i zmniejszały się w trakcie leczenia obejmowały: ból głowy, kołatanie serca, obrzęki, nudności oraz biegunkę. Takich reakcji niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III; patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne). Stopniowe dostosowywanie dawki od dawki początkowej wynoszącej 0,5 do 1 mg na dobę może ograniczyć opisywane działanie. Następujące działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: niedokrwistość, wybroczyny Niezbyt często: małopłytkowość, krwotok, wylewy podskórne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: obrzęk Niezbyt często: zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Często: zawroty głowy, parestezje, bezsenność Niezbyt często: depresja, nerwowość, suchość błony śluzowej jamy ustnej, migrena Częstość nieznana: niedoczulica, udar mózgu* Zaburzenia oka Niezbyt często: zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne Zaburzenia serca Często: kołatanie serca, częstoskurcz, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, arytmia, częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy, omdlenie Rzadko: migotanie przedsionków, dławica piersiowa, zawał serca*, niedociśnienie ortostatyczne, dławica Prinzmetala Częstość nieznana: torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: krwawienie z nosa Niezbyt często: duszność, zapalenie dróg oddechowych, nadciśnienie płucne Rzadko: wysięk opłucnowy, zapalenie płuc, astma Częstość nieznana: zwłóknienie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka, dyspepsja Niezbyt często: wymioty, wzdęcia, zaparcie, ból brzucha Rzadko: zapalenie błony śluzowej żołądka, brak łaknienia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wyprysk Niezbyt często: łysienie, świąd Rzadko: wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból pleców Niezbyt często: bóle mięśniowe, bóle stawowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: niewydolność nerek, zakażenie układu moczowego Rzadko: oddawanie moczu w nocy Częstość nieznana: kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: zmęczenie Niezbyt często: ból, osłabienie Rzadko: objawy grypopodobne, dreszcze, złe samopoczucie * Udar mózgu, zawał mięśnia sercowego – patrz punkt 4.4 Przerwanie leczenia i ryzyko powikłań zakrzepowych.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Następujących działań niepożądanych wymienianych w literaturze nie zaobserwowano dotychczas podczas przyjmowania produktu Thromboreductin: Pancytopenia, retencja płynów, zmniejszenie masy ciała, dezorientacja, niepamięć, senność, nieprawidłowa koordynacja, dyzartria, diplopia, kardiomegalia, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy, rozszerzenie naczyń, wysięk opłucnowy, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, anoreksja, zapalenie trzustki, krwotok z przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zapalenie okrężnicy, krwawienie z dziąseł, suchość skóry, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, ból w klatce piersiowej, gorączka, astenia, impotencja. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Produkt Thromboreductin w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, co może wywołać niedociśnienie tętnicze i tachykardię. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Otrzymano niewielką liczbę raportów dotyczących przedawkowania anagrelidu. Zgłaszane objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały podczas leczenia zachowawczego. Nie ma swoiste antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja pacjenta, która obejmuje kontrolowanie ilości płytek krwi w celu stwierdzenia małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż ilość płytek krwi powróci do prawidłowej wartości.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące Kod ATC: L 01 XX 35 Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy produkt występował w najwyższym stężeniu. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg. Anagrelid powoduje zależne od dawki zmniejszenie liczby płytek krwi; mechanizm działania nie jest znany. Mechanizm działania jest swoisty gatunkowo dla ludzi, nie ma danych dotyczących działania obniżającego liczbę płytek w żadnym doświadczalnym modelu zwierzęcym. Dlatego zakłada się, że anagrelid działa za pośrednictwem metabolitu, który powstaje w organizmie człowieka. Anagrelid wywiera swoje działanie poprzez zmniejszanie wielkości i ploidii megakariocytów w pomitotycznej fazie dojrzewania. Anagrelid nie powoduje istotnych zmian dotyczących krwinek białych i parametrów krzepnięcia, obserwowano natomiast niewielkie zmiany dotyczące krwinek czerwonych. Podczas podawania dużych dawek nieterapeutycznych, anagrelid hamuje fosfodiesterazę c-AMP oraz indukowaną przez ADP i kolagen agregację trombocytów.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność anagrelidu po podaniu doustnym wynosi 70 %, co wynika z danych z badania bilansu. U zdrowych ochotników czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosił 1 do 2 godzin, okres półtrwania w fazie eliminacji jest krótki (1 do 2 godzin). Anagrelid ma dużą objętość dystrybucji (120 l/kg), dystrybucja w różnych kompertmentach jest nieznana, podobnie jak wiązanie z białkami osocza. Anagrelid jest intensywnie metabolizowany do co najmniej 4 metabolitów. Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników. Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości dla 3-hydroksyanagrelidu, który jest aktywnym metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu anagrelidu znakowanego 14C, 75% radioaktywności wydala się w ciągu 6 dni w moczu, 10% wydala się z kałem. Doświadczenie kliniczne u pacjentów będących i nie będących na czczo wykazuje, że pokarm nie wywiera wpływu na działanie anagrelidu. Ze względu na krótki okres półtrwania nie powinno następować gromadzenie anagrelidu podczas długotrwałego stosowania. Potwierdzają to doświadczenia kliniczne: po zaprzestaniu leczenia liczba płytek powraca do stanu przed leczeniem w ciągu 4 do 8 dni. Zgodnie z opublikowanymi danymi ekspozycja na anagrelid jest ośmiokrotnie większa u pacjentów ze średniego stopnia zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących pacjentów w podeszłym wieku. Pacjentów stosujących anagrelid należy uważać na szczególnie monitorować, szczególnie na początku leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W celu oceny toksyczności ostrej i przewlekłej, przeprowadzono badania doświadczalne u różnych gatunków zwierząt, w tym u myszy, szczurów, psów i małp. Jednak ponieważ działanie anagrelidu zmniejszające liczbę płytek nie może być odtworzone u zwierząt doświadczalnych z powodu braku lub niewystarczającego metabolizmu substancji czynnej, wyniki tych badań mają ograniczoną wartość dla interpretacji bezpieczeństwa stosowania anagrelidu. Anagrelid jest stosowany u ludzi od ponad 15 lat i brak jest nawet pojedynczych doniesień o potencjalnej rakotwórczości; dotyczy to także braku przypadków białaczki. Dotychczas nie wykluczono możliwości działania teratogennego. Toksyczność ostra: dawki 2500 mg/kg mc., 1500 mg/kg mc. i 200 mg/kg mc. podawane myszom, szczurom i małpom nie były letalne. Toksyczność przewlekła: badania długotrwałego narażenia prowadzono u różnych gatunków zwierząt (szczury, psy i małpy) przez okres do 1 roku.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Brak jest badań dotyczących rakotwórczości. Działanie mutagenne i rakotwórcze: anagrelid nie wykazywał działania mutagennego w trzech doświadczeniach in vitro oraz in vivo. Wyniki te nie są jednoznaczne, ponieważ u ludzi mogą pojawiać się odmienne metabolity niż w powyższych standardowych testach. Brak jest długotrwałych badań działania rakotwórczego. Toksyczne działanie na reprodukcję: badania działania teratogennego i odmiennego niż teratogenne przeprowadzono na szczurach. Przeprowadzono badania segmentu I na szczurach, badania segmentu II na szczurach i królikach, oraz badania segmentu III. Brak jest dowodów działania teratogennego. W badaniach segmentu I obserwowano zależne od dawki zwiększenie ilości wczesnych resorpcji płodu, wydłużenie okresu ciąży, zmniejszenie wielkości miotu i obniżony indeks przeżycia. W badaniach segmentu III obserwowano wzrost śmiertelności i obniżony indeks przeżycia w pierwszym tygodniu laktacji.
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponieważ działanie anagrelidu u ludzi jest gatunkowo swoiste, dane o toksycznym wpływie na reprodukcję u szczurów mają ograniczoną wartość. Niezależnie od tego, anagrelid jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz 4.6).
CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Powidon Krospowidon (typ A) Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Magnezu stearynian Otoczka Tytanu dwutlenek (E 171) Czerwień indygo (E 132) Żelatyna Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik polietylenowy (HDPE) z zakrętką polipropylenową, zawierający 100 kapsułek, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xagrid 0,5 mg kapsułki twarde. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (jako chlorowodorek anagrelidu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (53,7 mg) oraz laktozę bezwodną (65,8 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Nieprzezroczysta biała kapsułka twarda z nadrukowanym symbolem „S 063”.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Xagrid jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują bieżącego leczenia lub, u których zwiększona liczba płytek krwi nie zmniejsza się do zadawalających wartości podczas stosowania bieżącego leczenia. Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistną Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników:  wiek powyżej 60 lat,  liczba płytek krwi > 1000 x 10 9 /l lub  przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Xagrid powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg/dobę, podawany doustnie w dwóch podzielonych dawkach (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10 9 /l, najlepiej w zakresie od 150 x 10 9 /l do 400 x 10 9 /l. Tempo zwiększania dawki nie może być większe niż 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie badań klinicznych stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg/dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innych etapów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego programu dawkowania anagrelidu.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie badań klinicznych stanowiły osoby powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne u tych pacjentów żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwukrotnie większa. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Potencjalne ryzyko ikorzyści z leczenia anagrelidem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Jednakże z uwagi na fakt, że metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Z tego względu nie zaleca się stosowanie anagrelidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści z leczenia anagrelidem u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów. Ponieważ wytyczne dla dzieci i młodzieży nie są dostępne, uważa się, że odpowiednie jest stosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, diagnozę należy poddawać okresowej ocenie.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. Leczenie cytoredukujące stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka. Leczenie anagrelidem należy rozpocząć wyłącznie, jeżeli u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli u pacjenta wystąpią zakrzepy. Jeżeli leczenie zostanie rozpoczęte, należy regularnie dokonywać oceny stosunku korzyści do ryzyka oraz okresowo dokonywać oceny konieczności dalszego leczenia. Docelowa liczba płytek krwi jest szacowana przez lekarza prowadzącego indywidualnie dla każdego pacjenta. Jeżeli u leczonego dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości. Nie rozgniatać kapsułek ani nie rozcieńczać ich zawartości w płynach.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Potencjalne ryzyko i korzyści z leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Potencjalne ryzyko i korzyści z leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.3). Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Monitoring Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym przypadki torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia. Należy również zachować ostrożność w przypadku grupy pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (C max ) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzeniem, bez względu na wiek pacjenta.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo- naczyniowego występowały u pacjentów, u których nie podejrzewano choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyka. Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu w populacji dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona charakter bardziej długotrwały i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej jest większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania poważnych przypadków krwawień (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Xagrid zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid  Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2  Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2  Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie został określony wpływ tego faktu na profil bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, możliwe jest dostosowanie dawki anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne  Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną.  Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol.  Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
 W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego.  W badaniu interakcji klinicznych, przeprowadzonym na zdrowych osobach wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym równocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
 Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem  Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej.  Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego produkt leczniczy Xagrid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy anagrelid/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność oraz reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających dawkę terapeutyczną prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas badań klinicznych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią u nich zawroty głowy.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w czterech otwartych badaniach klinicznych. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane związane z anagrelidem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, retencję płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich reakcji niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może ograniczyć opisywane działanie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Działania wymienione są pod następującymi nagłówkami w ramach systemu klasyfikacji układów i narządów: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości zostały wymienione według malejącej ciężkości.

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

System klasyfikacji układówi narządów MedDRA Częstość występowania działań niepożądanych
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Pancytopenia Małopłytkowość KrwotokWylewy podskórne
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Retencja płynów ObrzękZmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Depresja Niepamięć Dezorientacja Bezsenność Parestezje Niedoczulica Nerwowość Suchość błony śluzowej jamyustnej Migrena Dyzartria Senność Nieprawidłowa koordynacja Udar mózgu*
Zaburzenia oka Diplopia Zaburzeniawidzenia
Zaburzeniaucha i błędnika Szumy uszne
Zaburzenia serca Częstoskurcz Kołatanie serca Częstoskurcz komorowy Zastoinowa niewydolność serca Migotanie przedsionków Częstoskurcz nadkomorowy Arytmia Nadciśnienie tętniczeOmdlenie Zawał serca Kardiomiopatia Kardiomegalia Wysięk osierdziowy Dławica piersiowa Niedociśnienie ortostatyczne Rozszerzenie naczyń DławicaPrinzmetala Torsade de pointes
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Nadciśnienie płucne Zapalenie płuc Wysięk opłucnowy Duszność Krwawieniez nosa Nacieki w płucach Śródmiąższowa choroba płuc w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

System klasyfikacji układówi narządów MedDRA Częstość występowania działań niepożądanych
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Wymioty Ból brzucha Nudności Wzdęcia Krwotokz przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki Jadłowstręt Niestrawność Zaparcie Zaburzeniażołądkowo- jelitowe Zapalenie okrężnicy Zapalenie żołądka Krwawienie z dziąseł
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Łysienie Świąd Odbarwienieskóry Suchość skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bóle stawowe Bóle mięśniowe Bóle pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Impotencja Niewydolność nerek Oddawaniemoczu w nocy Kanalikowo- śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Ból w klatce piersiowej Gorączka Dreszcze Złesamopoczucie Osłabienie Objawy grypopodobne BólAstenia
Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie kreatyniny wekrwi

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
* Udar mózgu (patrz punkt 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych) Dzieci i młodzież 48 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat włącznie (19 dzieci i 29 pacjentów w wieku młodzieńczym) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku w czasie badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1). Większość spośród występujących działań niepożądanych była wymieniona w ChPL. Jednakże, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu otrzymano raporty celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie zostało zidentyfikowane swoiste antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, Kod ATC: L01XX35. Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi. W badaniach wykorzystujących hodowle komórkowe, anagrelid hamuje ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadzi to do zmniejszonej produkcji płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi poddano ocenie w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości  600 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek o  50% w porównaniu do wartości wyjściowej i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy produkt występował w najwyższym stężeniu. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym. W ramach zbierania danych dotyczących choroby u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania. Zmniejszona liczba płytek utrzymała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, 0,5 mg/dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). W przypadku wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki do pacjenta.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo, maksymalne stężenia w osoczu występują około 1 godzinę po podaniu. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wskazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza C max anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Przyjęcie pokarmu zmniejszało również C max aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC. Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC (0-∞) , AUC (0-t) oraz C max anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%. Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak się spodziewano w oparciu o okres półtrwania, brak dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu krwi. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18-35% podanej dawki. Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu. Liniowość Stwierdzono zwiększenie stężenia jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań u dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat włącznie) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano lek na czczo, wskazują, że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, C max i AUC były zazwyczaj większe u dzieci/młodzieży niż u dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku wyższej, normalizowanej dawką, ekspozycji na czynny metabolit. Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne uzyskane po zastosowaniu leku na czczo u pacjentów z NZ w podeszłym wieku (przedział wiekowy od 65 do 75 lat włącznie), w porównaniu do dorosłych pacjentów przyjmujących lek na czczo (przedział wieku od 22 do 50 lat włącznie) wskazują, że C max oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% wyższe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast C max oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu były odpowiednio niższe o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Różnice te prawdopodobnie wynikają z obniżonego poziomu metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksy anagrelidu w czasie pierwszego przejścia u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność wielokrotnych dawek Po wielokrotnym, doustnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg mc./dobę lub większych u psów wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL ( ang. no observed effect level ) u samców psów (0,3 mg/kg mc./dobę) odpowiada 0,1-, 0,1- oraz 1,6-krotności wartości AUC u ludzi odpowiednio, dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 oraz RL603. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów, anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc./dobę (dawka >1000 razy większa od dawki 2 mg/dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu produktu w dawce 30 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podawaniu dawki na poziomie NOEL dla tego objawu (10 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 143- oraz 12- i 11-krotnie więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę. Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego Po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. W badaniu przeprowadzonym na samicach szczurów, dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg mc. powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak działanie to nie miało charakterystyki działania niepożądanego. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 14-, 2- oraz 2-krotnie więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę. Podawanie anagrelidu w dawkach ≥60 mg/kg mc.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
przedłużało poród u suk i zwiększało śmiertelność płodów. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 425-, 31- oraz 13-razy więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę. Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono żadnych działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy w stosunku do grupy kontrolnej samców otrzymujących wszelkie wielkości dawek (  3 mg/kg mc./dobę) i samic otrzymujących dawki 10 mg/kg mc./dobę i większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg mc./dobę) odpowiada 37-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc./dobę, odpowiadającą 572-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Powidon (E1201) Laktoza bezwodna Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krospowidon Stearynian magnezu Otoczka kapsułki Żelatyna Dwutlenek tytanu (E171) Nadruk Szelak Stężony roztwór amonu Wodorotlenek potasu (E525) Czarny tlenek żelaza (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem opakowania przez dzieci oraz ze środkiem osuszającym, zawierające 100 kapsułek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelide Vipharm, 0,5 mg, kapsułki twarde Anagrelide Vipharm, 1 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Anagrelide Vipharm, 0,5 mg, kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (Anagrelidum) w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (28,0 mg) oraz laktozę (32,9 mg) (patrz sekcja 4.4). Anagrelide Vipharm, 1 mg, kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg anagrelidu (Anagrelidum) w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (56,1 mg) oraz laktozę (65,8 mg) (patrz sekcja 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Anagrelide Vipharm, 0,5 mg, kapsułki twarde Kapsułki twarde (rozmiar 4, 14,3 x 5,3 mm) z nieprzezroczystym białym korpusem i wieczkiem. Każda kapsułka jest wypełniona białym lub prawie białym proszkiem. Anagrelide Vipharm, 1 mg, kapsułki twarde Kapsułki twarde (rozmiar 4, 14,3 x 5,3 mm) z szarym korpusem i wieczkiem. Każda kapsułka jest wypełniona białym lub prawie białym proszkiem.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Anagrelid jest wskazany do obniżania zwiększonej liczby płytek krwi u pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują wcześniej stosowanego leczenia lub u których zwiększona liczba płytek krwi nie obniżyła się do zadowalającej wartości podczas wcześniej stosowanego leczenia. Pacjent zagrożony nadpłytkowością samoistn? Zagrożenie pacjenta nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej następujących czynników: wiek powyżej 60 lat, lub liczba płytek krwi > 1000 x 109/l, lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg/dobę i należy ją podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 109/l, najlepiej w zakresie od 150 x 109/l do 400 x 109/l. Tempo zwiększania dawki nie powinno przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg/dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innych etapów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego programu dawkowania anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stanowiły osoby powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne u tych pacjentów żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwukrotnie większa. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem u pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Jednakże, ponieważ metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Z tego względu zaleca się niestosowanie leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u tej grupy pacjentów. Ponieważ wytyczne dla dzieci i młodzieży nie są dostępne, uważa się, że odpowiednie jest zastosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, diagnozę należy poddawać okresowej ocenie.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. Leczenie cytoredukujące stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka. Leczenie anagrelidem należy rozpocząć wyłącznie, jeżeli u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub zakrzepy. Jeżeli rozpocznie się leczenie, należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka oraz okresowo oceniać potrzebę dalszego leczenia. Docelową liczbę płytek krwi dla danego pacjenta ustala indywidualnie lekarz prowadzący. Jeżeli u leczonego dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Nie należy rozgniatać kapsułek ani rozcieńczać ich zawartości w płynach.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjenta z zaburzeniami czynności nerek, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem (patrz punkty 4.2 i 4.3). Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Monitoring Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia. Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, należy go stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowonaczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyka. Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu w populacji dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona charakter bardziej długotrwały i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej jest większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Klinicznie istotne informacje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania poważnych przypadków krwawień (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Badania reakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2 Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie określono wpływu tego faktu na profil bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. W badaniu interakcji klinicznych przeprowadzonym na zdrowych osobach wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego 75 mg raz na dobę może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym podawano równocześnie kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anagrelid/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających dawkę terapeutyczną prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas klinicznych badań rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w czterech otwartych badaniach klinicznych. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane związane z anagrelidem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, retencję płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich reakcji niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III). Stopniowe dostosowanie dawki może ograniczyć opisywane działanie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczenie do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości zostały wymienione według malejącej ciężkości. System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość, Pancytopenia, Małopłytkowość, Krwotok, Wylewy podskórne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Retencja płynów, Obrzęk, Zmniejszenie masy ciała, Zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy, Zawroty głowy, Depresja, Niepamięć, Dezorientacja, Bezsenność, Parestezje, Niedoczulica, Nerwowość, Suchość błony śluzowej jamy ustnej, Migrena, Dyzartria, Senność, Nieprawidłowa koordynacja, Udar mózgu* Zaburzenia oka Diplopia, Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia serca Częstoskurcz, Kołatanie serca, Częstoskurcz komorowy, Zastoinowa niewydolność serca, Migotanie przedsionków, Częstoskurcz nadkomorowy, Arytmia, Nadciśnienie tętnicze, Omdlenie, Zawał serca, Kardiomiopatia, Kardiomegalia, Wysięk osierdziowy, Dławica piersiowa, Niedociśnienie ortostatyczne, Rozszerzenie Naczyń, Dławica Prinzmetala, Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nadciśnienie płucne, Zapalenie płuc, Wysięk opłucnowy, Duszność, Krwawienie z nosa, Nacieki w płucach, Śródmiąższowa choroba płuc w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, Wymioty, Ból brzucha, Nudności, Wzdęcia, Krwotok z przewodu pokarmowego, Zapalenie trzustki, Jadłowstręt, Niestrawność, Zaparcie, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Zapalenie okrężnicy, Zapalenie żołądka, Krwawienie z dziąseł Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka, Łysienie, Świąd, Przebarwienie skóry, Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawowe, Bóle mięśniowe, Bóle pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych Impotencja, Niewydolność nerek, Oddawanie moczu w nocy, Kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, Ból w klatce piersiowej, Gorączka, Dreszcze, Złe samopoczucie, Osłabienie, Objawy grypopodobne, Ból, Astenia Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi * Udar mózgu (patrz punkt 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych) Dzieci i młodzież 48 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat (19 dzieci i 29 pacjentów w wieku młodzieńczym) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku w czasie badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Większość spośród występujących działań niepożądanych była wymieniona w ChPL. Jednakże, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 fax: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano zgłoszenia dotyczące celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie zidentyfikowano swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX35 Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi. W badaniach wykorzystujących hodowle komórkowe, anagrelid hamuje ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadzi to do zmniejszonego wytwarzania płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy występowały najwyższe stężenia. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF skorygowanym wg Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym. W ramach zbierania danych dotyczących choroby u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania. Zmniejszona liczba płytek utrzymała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, 0,5 mg/dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki do pacjenta.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo, maksymalne stężenia w osoczu występują w około 1 godziny od podania. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wskazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza Cmax anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Przyjęcie pokarmu zmniejszało również Cmax aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC. Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%. Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak można się spodziewać w oparciu o okres półtrwania, brak jest dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu krwi. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18-35% podanej dawki. Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu. Liniowość Stwierdzono zwiększenie stężenia jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań u dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano lek na czczo, wskazują, że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, Cmax i AUC, były zazwyczaj większe u dzieci/młodzieży niż u dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku wyższej ekspozycji znormalizowanej względem dawki, na czynny metabolit. Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne pochodzące od poszczących pacjentów w podeszłym wieku, chorych na NS (przedział wieku od 65 do 75 lat) w porównaniu do danych pochodzących od poszczących dorosłych pacjentów (przedział wieku od 22 do 50 lat) wskazują, że Cmax oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% wyższe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast Cmax oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu były odpowiednio niższe o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Różnice te prawdopodobnie wynikają z obniżonego poziomu metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksy-anagrelidu w czasie pierwszego przejścia u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność wielokrotnych dawek Po wielokrotnym doustnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg mc./dobę lub większych, wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. no observed effect level) u samców psów (0,3 mg/kg mc./dobę) odpowiada 0,1, 0,1 oraz 1,6 krotności wartości AUC u ludzi, odpowiednio dla anagrelidu 2 mg/dobę oraz metabolitów BCH24426 oraz RL603. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów, anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc./dobę (dawka >1000 razy większa od dawki 2 mg/dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu produktu w dawce 30 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podawaniu dawki na poziomie NOEL dla tego objawu (10 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 143-krotność oraz 12- i 11-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę. Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego Po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. W badaniu przeprowadzonym na samicach szczurów, dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego, anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak nie miało to charakteru działania niepożądanego. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 14-, 2- oraz 2-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie anagrelidu w dawkach ≥60 mg/kg przedłużało poród u suk i zwiększało śmiertelność płodów. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 425-, 31- oraz 13-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę. Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy, w stosunku do grupy kontrolnej, u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥ 3 mg/kg/dobę) oraz u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, odpowiadającą 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K29/32) Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Anagrelide Vipharm, 0,5 mg, kapsułki twarde Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Anagrelide Vipharm, 1 mg, kapsułki twarde Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Anagrelide Vipharm, 0,5 mg, kapsułki twarde Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Anagrelide Vipharm, 1 mg, kapsułki twarde Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierające 42 lub 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelide Vipharm, 0,5 mg, kapsułki twarde Anagrelide Vipharm, 1 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Anagrelide Vipharm, 0,5 mg, kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (Anagrelidum) w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (28,0 mg) oraz laktozę (32,9 mg) (patrz sekcja 4.4). Anagrelide Vipharm, 1 mg, kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg anagrelidu (Anagrelidum) w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (56,1 mg) oraz laktozę (65,8 mg) (patrz sekcja 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Anagrelide Vipharm, 0,5 mg, kapsułki twarde Kapsułki twarde (rozmiar 4, 14,3 x 5,3 mm) z nieprzezroczystym białym korpusem i wieczkiem. Każda kapsułka jest wypełniona białym lub prawie białym proszkiem. Anagrelide Vipharm, 1 mg, kapsułki twarde Kapsułki twarde (rozmiar 4, 14,3 x 5,3 mm) z szarym korpusem i wieczkiem. Każda kapsułka jest wypełniona białym lub prawie białym proszkiem.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Anagrelid jest wskazany do obniżania zwiększonej liczby płytek krwi u pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują wcześniej stosowanego leczenia lub u których zwiększona liczba płytek krwi nie obniżyła się do zadowalającej wartości podczas wcześniej stosowanego leczenia. Pacjent zagrożony nadpłytkowością samoistn? Zagrożenie pacjenta nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej następujących czynników: wiek powyżej 60 lat, lub liczba płytek krwi > 1000 x 109/l, lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg/dobę i należy ją podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 109/l, najlepiej w zakresie od 150 x 109/l do 400 x 109/l. Tempo zwiększania dawki nie powinno przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg/dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innych etapów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego programu dawkowania anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stanowiły osoby powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne u tych pacjentów żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwukrotnie większa. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem u pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Jednakże, ponieważ metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Z tego względu zaleca się niestosowanie leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u tej grupy pacjentów. Ponieważ wytyczne dla dzieci i młodzieży nie są dostępne, uważa się, że odpowiednie jest zastosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, diagnozę należy poddawać okresowej ocenie.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. Leczenie cytoredukujące stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka. Leczenie anagrelidem należy rozpocząć wyłącznie, jeżeli u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub zakrzepy. Jeżeli rozpocznie się leczenie, należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka oraz okresowo oceniać potrzebę dalszego leczenia. Docelową liczbę płytek krwi dla danego pacjenta ustala indywidualnie lekarz prowadzący. Jeżeli u leczonego dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Nie należy rozgniatać kapsułek ani rozcieńczać ich zawartości w płynach.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjenta z zaburzeniami czynności nerek, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem (patrz punkty 4.2 i 4.3). Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Monitoring Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia. Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, należy go stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowonaczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyka. Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu w populacji dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona charakter bardziej długotrwały i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej jest większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Klinicznie istotne informacje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania poważnych przypadków krwawień (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Badania reakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2 Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie określono wpływu tego faktu na profil bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. W badaniu interakcji klinicznych przeprowadzonym na zdrowych osobach wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego 75 mg raz na dobę może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym podawano równocześnie kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anagrelid/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających dawkę terapeutyczną prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas klinicznych badań rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w czterech otwartych badaniach klinicznych. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane związane z anagrelidem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, retencję płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich reakcji niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III). Stopniowe dostosowanie dawki może ograniczyć opisywane działanie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczenie do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości zostały wymienione według malejącej ciężkości. System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość, Pancytopenia, Małopłytkowość, Krwotok, Wylewy podskórne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Retencja płynów, Obrzęk, Zmniejszenie masy ciała, Zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy, Zawroty głowy, Depresja, Niepamięć, Dezorientacja, Bezsenność, Parestezje, Niedoczulica, Nerwowość, Suchość błony śluzowej jamy ustnej, Migrena, Dyzartria, Senność, Nieprawidłowa koordynacja, Udar mózgu* Zaburzenia oka Diplopia, Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia serca Częstoskurcz, Kołatanie serca, Częstoskurcz komorowy, Zastoinowa niewydolność serca, Migotanie przedsionków, Częstoskurcz nadkomorowy, Arytmia, Nadciśnienie tętnicze, Omdlenie, Zawał serca, Kardiomiopatia, Kardiomegalia, Wysięk osierdziowy, Dławica piersiowa, Niedociśnienie ortostatyczne, Rozszerzenie Naczyń, Dławica Prinzmetala, Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nadciśnienie płucne, Zapalenie płuc, Wysięk opłucnowy, Duszność, Krwawienie z nosa, Nacieki w płucach, Śródmiąższowa choroba płuc w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, Wymioty, Ból brzucha, Nudności, Wzdęcia, Krwotok z przewodu pokarmowego, Zapalenie trzustki, Jadłowstręt, Niestrawność, Zaparcie, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Zapalenie okrężnicy, Zapalenie żołądka, Krwawienie z dziąseł Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka, Łysienie, Świąd, Przebarwienie skóry, Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawowe, Bóle mięśniowe, Bóle pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych Impotencja, Niewydolność nerek, Oddawanie moczu w nocy, Kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, Ból w klatce piersiowej, Gorączka, Dreszcze, Złe samopoczucie, Osłabienie, Objawy grypopodobne, Ból, Astenia Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi * Udar mózgu (patrz punkt 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych) Dzieci i młodzież 48 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat (19 dzieci i 29 pacjentów w wieku młodzieńczym) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku w czasie badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
Większość spośród występujących działań niepożądanych była wymieniona w ChPL. Jednakże, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 fax: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano zgłoszenia dotyczące celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie zidentyfikowano swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX35 Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi. W badaniach wykorzystujących hodowle komórkowe, anagrelid hamuje ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadzi to do zmniejszonego wytwarzania płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy występowały najwyższe stężenia. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF skorygowanym wg Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym. W ramach zbierania danych dotyczących choroby u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania. Zmniejszona liczba płytek utrzymała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, 0,5 mg/dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki do pacjenta.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo, maksymalne stężenia w osoczu występują w około 1 godziny od podania. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wskazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza Cmax anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Przyjęcie pokarmu zmniejszało również Cmax aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC. Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%. Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak można się spodziewać w oparciu o okres półtrwania, brak jest dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu krwi. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18-35% podanej dawki. Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu. Liniowość Stwierdzono zwiększenie stężenia jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań u dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano lek na czczo, wskazują, że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, Cmax i AUC, były zazwyczaj większe u dzieci/młodzieży niż u dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku wyższej ekspozycji znormalizowanej względem dawki, na czynny metabolit. Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne pochodzące od poszczących pacjentów w podeszłym wieku, chorych na NS (przedział wieku od 65 do 75 lat) w porównaniu do danych pochodzących od poszczących dorosłych pacjentów (przedział wieku od 22 do 50 lat) wskazują, że Cmax oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% wyższe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast Cmax oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu były odpowiednio niższe o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Różnice te prawdopodobnie wynikają z obniżonego poziomu metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksy-anagrelidu w czasie pierwszego przejścia u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność wielokrotnych dawek Po wielokrotnym doustnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg mc./dobę lub większych, wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. no observed effect level) u samców psów (0,3 mg/kg mc./dobę) odpowiada 0,1, 0,1 oraz 1,6 krotności wartości AUC u ludzi, odpowiednio dla anagrelidu 2 mg/dobę oraz metabolitów BCH24426 oraz RL603. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów, anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc./dobę (dawka >1000 razy większa od dawki 2 mg/dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu produktu w dawce 30 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podawaniu dawki na poziomie NOEL dla tego objawu (10 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 143-krotność oraz 12- i 11-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę. Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego Po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. W badaniu przeprowadzonym na samicach szczurów, dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego, anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak nie miało to charakteru działania niepożądanego. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 14-, 2- oraz 2-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie anagrelidu w dawkach ≥60 mg/kg przedłużało poród u suk i zwiększało śmiertelność płodów. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 425-, 31- oraz 13-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę. Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy, w stosunku do grupy kontrolnej, u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥ 3 mg/kg/dobę) oraz u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, odpowiadającą 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K29/32) Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Anagrelide Vipharm, 0,5 mg, kapsułki twarde: Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Anagrelide Vipharm, 1 mg, kapsułki twarde: Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Anagrelide Vipharm, 0,5 mg, kapsułki twarde: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Anagrelide Vipharm, 1 mg, kapsułki twarde: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierające 42 lub 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Grenalvon, 0,5 mg, kapsułki, twarde Grenalvon, 1 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego). Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (28,0 mg) i laktozę bezwodną (32,9 mg). Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (56,1 mg) i laktozę bezwodną (65,8 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Grenalvon, 0,5 mg, kapsułki, twarde Kapsułki twarde (rozmiar 4, 14,3 × 5,3 mm) z nieprzezroczystym białym korpusem i wieczkiem. Kapsułka jest wypełniona białym lub prawie białym proszkiem. Grenalvon, 1 mg, kapsułki, twarde Kapsułki twarde (rozmiar 4, 14,3 × 5,3 mm) z szarym korpusem i wieczkiem.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Kapsułka jest wypełniona białym lub prawie białym proszkiem.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Anagrelid jest wskazany do obniżania podwyższonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują wcześniej stosowanego leczenia lub u których podwyższona liczba płytek krwi nie obniżyła się do zadowalającej wartości podczas wcześniej stosowanego leczenia. Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistną. Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat, liczba płytek krwi >1000 × 109/l, lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć lekarz posiadający odpowiednie doświadczenie w postępowaniu z chorymi na nadpłytkowość samoistną. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg/dobę i należy ją podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 × 109/l, najlepiej w przedziale od 150 × 109/l do 400 × 109/l. Tempo zwiększania dawki nie powinno przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg/dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie stwarza konieczności stosowania innego dawkowania początkowego lub innych sposobów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego schematu dawkowania anagrelidu.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem, w trakcie wdrożeniowych badań klinicznych, stanowiły osoby powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem u tych pacjentów. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była dwukrotnie większa w tej grupie wiekowej pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Jednakże, ponieważ metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Z tego względu zaleca się zaniechanie leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów. Ponieważ brak jest wytycznych dotyczących dzieci i młodzieży, uważa się, że odpowiednie jest zastosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle przestrzegać wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, rozpoznanie należy okresowo weryfikować.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Należy zwrócić szczególną uwagę na różnicowanie nadpłytkowości samoistnej z nadpłytkowością dziedziczną lub wtórną; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. Leczenie cytoredukcyjne stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka. Leczenie angrelidem należy rozpocząć wyłącznie wtedy, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub w przypadku zakrzepicy. Jeżeli rozpocznie się leczenie, należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka oraz okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia. Docelowa liczba płytek krwi jest szacowana przez lekarza prowadzącego indywidualnie dla każdego pacjenta. Jeżeli u leczonego dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Kapsułki należy połykać w całości. Nie należy rozgniatać kapsułek ani rozpuszczać ich zawartości w płynach.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjenta z zaburzeniami czynności nerek, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem (patrz punkty 4.2 i 4.3). Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Monitorowanie Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokaliemia. Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksy-anagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się staranne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, należy go stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid należy stosować jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne zagrożenia. Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w kierunku wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby układu krążeniowo-oddechowego. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu w populacji dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona charakter bardziej długotrwały i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej jest większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi zasadami praktyki klinicznej, takimi jak badanie przedmiotowe, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania poważnych przypadków krwawień (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Grenalvon zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Grenalvon zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i(lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2 Leki pobudzające aktywność (induktory) CYP1A2 (takie, jak omeprazol) mogą zmniejszać stężenie anagrelidu (patrz punkt 5.2). Nie określono skutków tego działania dla profilu bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Z tego względu zaleca się kontrolę kliniczną i biologiczną u pacjentów przyjmujących równocześnie leki pobudzające aktywność CYP1A2. W razie potrzeby można dostosować dawkę anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. W klinicznym badaniu interakcji przeprowadzonym na osobach zdrowych wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym podawano równocześnie kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego produkt Grenalvon nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Dostępne dane z badań na zwierzętach wykazały przenikanie anagrelidu i (lub) jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. U samców szczura anagrelid nie wpływał na płodność ani na aktywność rozrodczą. U samic szczura po zastosowaniu dawek większych niż dawki mieszczące się w przedziale terapeutycznym anagrelid wpływał niekorzystnie na proces implantacji zarodka (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas klinicznych badań rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, żeby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w 4 badaniach klinicznych z jawną próbą. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane związane z anagrelidem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, zatrzymanie płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich reakcji niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (hamowanie PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może ograniczyć opisywane działanie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości zostały wymienione według malejącej ciężkości.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano zgłoszenia dotyczące celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały po leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie zidentyfikowano swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości prawidłowej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe; kod ATC: L01XX 35 Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm działania, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi. W badaniach na hodowlach komórkowych anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcji, w tym GATA-1 i FOG-1, niezbędnych w procesie megakariocytopoezy, prowadząc w efekcie do zmniejszonego wytwarzania płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości <600 × 109/l lub zmniejszenie liczby płytek o >50% w porównaniu do wartości wyjściowej i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, pod kontrolą placebo i aktywnego komparatora w układzie krzyżowym, przeprowadzonym w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie największego stężenia leku. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające wydłużenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), liczba płytek u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym. W ramach zbierania danych do rejestru choroby u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania. Zmniejszona liczba płytek utrzymała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych angrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia całkowita dawka dobowa angrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była bardzo zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące, jak pacjenci dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie mniejszej dawki początkowej, 0,5 mg/dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki dobowej do pacjenta.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% wchłania się z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo, maksymalne stężenia w osoczu występują w około 1 godziny od podania. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wskazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza Cmax anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Przyjęcie pokarmu zmniejszało również Cmax aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC. Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę, zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%. Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak można się spodziewać w oparciu o okres półtrwania, nie ma dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu krwi. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18-35% podanej dawki. Ponadto otrzymane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu. Liniowość Proporcjonalną zależność stężenia od dawki stwierdzono w przedziale dawek od 0,5 mg do 2 mg.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące podawania leku na czczo u dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną wskazują, że wielkość narażenia na anagrelid, skorygowanego pod względem dawki i mierzonego parametrami Cmax i AUC, była nieco większa u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Wykazano również tendencję do większego narażenia (skorygowanego względem dawki) na czynne metabolity. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (przedział wieku od 65 do 75 lat) z nadpłytkowością samoistną, w porównaniu z pacjentami dorosłymi (przedział wieku od 22 do 50 lat), dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania anagrelidu na czczo wskazują, że wartości Cmax i AUC anagrelidu były większe odpowiednio o 36% i 61% u osób w podeszłym wieku, natomiast wartości Cmax i AUC czynnego metabolitu (3-hydroksyanagrelidu) w tej grupie chorych były mniejsze odpowiednio o 42% i 37%.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Różnice te są prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym metabolizmem anagrelidu do 3-hydroksyanagrelidu w czasie pierwszego przejścia u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Po wielokrotnym podaniu anagrelidu w dawkach 1 mg/kg mc./dobę lub większych u psów wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego, przy czym większą podatność stwierdzono u samców. Wartość NOEL (ang. no observed effect level – bez obserwowanego efektu) u samców wynosiła 0,3 mg/kg/dobę i odpowiadała wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 odpowiednio 0,1, 0,1 i 1,6 razy większej w porównaniu z wartością AUC u ludzi, którym podano anagrelid w dawce 2 mg/dobę. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczura anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg/dobę (>1000-krotnie większe od dawki 2 mg/dobę w przeliczeniu na pole powierzchni ciała) nie wykazywał wpływu na płodność i aktywność rozrodczą.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic obserwowano większą częstość poronień przed i po implantacji zarodka oraz spadek średniej liczby żywych zarodków po zastosowaniu dawek 30 mg/kg/dobę. Wartość NOEL (dawka 10 mg/kg/dobę) dla tego działania była 143, 12 i 11 razy większa niż wartość AUC u ludzi, którym podano odpowiednio anagrelid w dawce 2 mg/dobę oraz metabolity BCH24426 i RL603. Badania dotyczące wpływu na rozwój zarodka i płodu Podawanie anagrelidu w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic szczurów i królików wiązało się ze zwiększoną częstością resorpcji zarodków i obumierania płodów. W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, anagrelid podawany ciężarnym samicom w dawkach doustnych ≥10 mg/kg/dobę powodował wydłużenie czasu trwania ciąży bez skutków szkodliwych. W dawce odpowiadającej wartości NOEL (3 mg/kg/dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 14, 2 i 2-krotnie większe w porównaniu z wartością AUC u ludzi, którym podano anagrelid w dawce 2 mg/dobę.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anagrelid w dawce ≥60 mg/kg wydłużał czas porodu u ciężarnych samic i zwiększał śmiertelność płodów. W dawce odpowiadającej wartości NOEL (30 mg/kg/dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 425, 31 i 13-krotnie większe w porównaniu z wartością AUC u ludzi, którym podano anagrelid w dawce 2 mg/dobę. Działanie mutagenne i rakotwórcze. W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono działań mutagennych ani klastogennych. W trwającym dwa lata badaniu dotyczącym działania rakotwórczego anagrelidu u szczurów obserwowano zmiany o charakterze nowotworowym lub nienowotworowym, które mogły być związane lub spowodowane nasilonym działaniem farmakologicznym leku. Między innymi odnotowano większą niż w grupie kontrolnej częstość występowania guzów chromochłonnych nadnerczy u samców dla wszystkich wielkości dawek (≥3 mg/kg/dobę) i u samic otrzymujących dawkę 10 mg/kg/dobę lub więcej.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotnie większej wartości narażenia (AUC) w stosunku do wartości występującej u ludzi po podaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę. Gruczolakoraki macicy o charakterze epigenetycznym mogły być związane z indukcją enzymów z rodziny CYP1. Nowotwory te obserwowano u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, co odpowiada 572-krotnie większej wartości AUC w porównaniu z wartością ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K29/32) Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Grenalvon 0,5 mg kapsułki, twarde Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Grenalvon 1 mg kapsułki, twarde Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Grenalvon, 0,5 mg, kapsułki, twarde Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Grenalvon, 1 mg, kapsułki, twarde Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierające 42 lub 100 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Grenalvon, 0,5 mg, kapsułki, twarde Grenalvon, 1 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego). Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (28,0 mg) i laktozę bezwodną (32,9 mg). Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (56,1 mg) i laktozę bezwodną (65,8 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Grenalvon, 0,5 mg, kapsułki, twarde Kapsułki twarde (rozmiar 4, 14,3 × 5,3 mm) z nieprzezroczystym białym korpusem i wieczkiem. Kapsułka jest wypełniona białym lub prawie białym proszkiem. Grenalvon, 1 mg, kapsułki, twarde Kapsułki twarde (rozmiar 4, 14,3 × 5,3 mm) z szarym korpusem i wieczkiem.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Kapsułka jest wypełniona białym lub prawie białym proszkiem.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Anagrelid jest wskazany do obniżania podwyższonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują wcześniej stosowanego leczenia lub u których podwyższona liczba płytek krwi nie obniżyła się do zadowalającej wartości podczas wcześniej stosowanego leczenia. Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistną. Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat, liczba płytek krwi >1000 × 109/l, lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć lekarz posiadający odpowiednie doświadczenie w postępowaniu z chorymi na nadpłytkowość samoistną. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg/dobę i należy ją podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 × 109/l, najlepiej w przedziale od 150 × 109/l do 400 × 109/l. Tempo zwiększania dawki nie powinno przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg/dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie stwarza konieczności stosowania innego dawkowania początkowego lub innych sposobów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego schematu dawkowania anagrelidu.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem, w trakcie wdrożeniowych badań klinicznych, stanowiły osoby powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem u tych pacjentów. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była dwukrotnie większa w tej grupie wiekowej pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Jednakże, ponieważ metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Z tego względu zaleca się zaniechanie leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów. Ponieważ brak jest wytycznych dotyczących dzieci i młodzieży, uważa się, że odpowiednie jest zastosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle przestrzegać wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, rozpoznanie należy okresowo weryfikować.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Należy zwrócić szczególną uwagę na różnicowanie nadpłytkowości samoistnej z nadpłytkowością dziedziczną lub wtórną; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. Leczenie cytoredukcyjne stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka. Leczenie angrelidem należy rozpocząć wyłącznie wtedy, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub w przypadku zakrzepicy. Jeżeli rozpocznie się leczenie, należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka oraz okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia. Docelowa liczba płytek krwi jest szacowana przez lekarza prowadzącego indywidualnie dla każdego pacjenta. Jeżeli u leczonego dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Kapsułki należy połykać w całości. Nie należy rozgniatać kapsułek ani rozpuszczać ich zawartości w płynach.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjenta z zaburzeniami czynności nerek, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem (patrz punkty 4.2 i 4.3). Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Monitorowanie Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokaliemia. Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksy-anagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się staranne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, należy go stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid należy stosować jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne zagrożenia. Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w kierunku wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby układu krążeniowo-oddechowego. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu w populacji dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona charakter bardziej długotrwały i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej jest większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi zasadami praktyki klinicznej, takimi jak badanie przedmiotowe, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania poważnych przypadków krwawień (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Grenalvon zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Grenalvon zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i(lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2 Leki pobudzające aktywność (induktory) CYP1A2 (takie, jak omeprazol) mogą zmniejszać stężenie anagrelidu (patrz punkt 5.2). Nie określono skutków tego działania dla profilu bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
Z tego względu zaleca się kontrolę kliniczną i biologiczną u pacjentów przyjmujących równocześnie leki pobudzające aktywność CYP1A2. W razie potrzeby można dostosować dawkę anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. W klinicznym badaniu interakcji przeprowadzonym na osobach zdrowych wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym podawano równocześnie kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego produkt Grenalvon nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Dostępne dane z badań na zwierzętach wykazały przenikanie anagrelidu i (lub) jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. U samców szczura anagrelid nie wpływał na płodność ani na aktywność rozrodczą. U samic szczura po zastosowaniu dawek większych niż dawki mieszczące się w przedziale terapeutycznym anagrelid wpływał niekorzystnie na proces implantacji zarodka (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas klinicznych badań rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, żeby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w 4 badaniach klinicznych z jawną próbą. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane związane z anagrelidem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, zatrzymanie płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich reakcji niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (hamowanie PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może ograniczyć opisywane działanie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości zostały wymienione według malejącej ciężkości. Dzieci i młodzież 48 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat (19 dzieci i 29 pacjentów w wieku młodzieńczym) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku w czasie badań klinicznych lub w ramach zbierania danych do rejestru dotyczącego choroby (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
Większość spośród występujących działań niepożądanych była wymieniona w ChPL. Jednakże, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49- 21-301 fax: +48 22 49- 21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano zgłoszenia dotyczące celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały po leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie zidentyfikowano swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości prawidłowej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe; kod ATC: L01XX 35 Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm działania, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi. W badaniach na hodowlach komórkowych anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcji, w tym GATA- 1 i FOG-1, niezbędnych w procesie megakariocytopoezy, prowadząc w efekcie do zmniejszonego wytwarzania płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości <600 × 109/l lub zmniejszenie liczby płytek o >50% w porównaniu do wartości wyjściowej i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, pod kontrolą placebo i aktywnego komparatora w układzie krzyżowym, przeprowadzonym w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie największego stężenia leku. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające wydłużenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), liczba płytek u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym. W ramach zbierania danych do rejestru choroby u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania. Zmniejszona liczba płytek utrzymała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych angrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia całkowita dawka dobowa angrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była bardzo zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące, jak pacjenci dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie mniejszej dawki początkowej, 0,5 mg/dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki dobowej do pacjenta.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% wchłania się z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo, maksymalne stężenia w osoczu występują w około 1 godziny od podania. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wskazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza Cmax anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Przyjęcie pokarmu zmniejszało również Cmax aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC. Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę, zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%. Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak można się spodziewać w oparciu o okres półtrwania, nie ma dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu krwi. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18-35% podanej dawki. Ponadto otrzymane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu. Liniowość Proporcjonalną zależność stężenia od dawki stwierdzono w przedziale dawek od 0,5 mg do 2 mg.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące podawania leku na czczo u dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną wskazują, że wielkość narażenia na anagrelid, skorygowanego pod względem dawki i mierzonego parametrami Cmax i AUC, była nieco większa u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Wykazano również tendencję do większego narażenia (skorygowanego względem dawki) na czynne metabolity. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (przedział wieku od 65 do 75 lat) z nadpłytkowością samoistną, w porównaniu z pacjentami dorosłymi (przedział wieku od 22 do 50 lat), dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania anagrelidu na czczo wskazują, że wartości Cmax i AUC anagrelidu były większe odpowiednio o 36% i 61% u osób w podeszłym wieku, natomiast wartości Cmax i AUC czynnego metabolitu (3-hydroksyanagrelidu) w tej grupie chorych były mniejsze odpowiednio o 42% i 37%.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Różnice te są prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym metabolizmem anagrelidu do 3-hydroksyanagrelidu w czasie pierwszego przejścia u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Po wielokrotnym podaniu anagrelidu w dawkach 1 mg/kg mc./dobę lub większych u psów wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego, przy czym większą podatność stwierdzono u samców. Wartość NOEL (ang. no observed effect level – bez obserwowanego efektu) u samców wynosiła 0,3 mg/kg/dobę i odpowiadała wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 odpowiednio 0,1, 0,1 i 1,6 razy większej w porównaniu z wartością AUC u ludzi, którym podano anagrelid w dawce 2 mg/dobę. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczura anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg/dobę (>1000-krotnie większe od dawki 2 mg/dobę w przeliczeniu na pole powierzchni ciała) nie wykazywał wpływu na płodność i aktywność rozrodczą.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic obserwowano większą częstość poronień przed i po implantacji zarodka oraz spadek średniej liczby żywych zarodków po zastosowaniu dawek 30 mg/kg/dobę. Wartość NOEL (dawka 10 mg/kg/dobę) dla tego działania była 143, 12 i 11 razy większa niż wartość AUC u ludzi, którym podano odpowiednio anagrelid w dawce 2 mg/dobę oraz metabolity BCH24426 i RL603. Badania dotyczące wpływu na rozwój zarodka i płodu Podawanie anagrelidu w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic szczurów i królików wiązało się ze zwiększoną częstością resorpcji zarodków i obumierania płodów. W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, anagrelid podawany ciężarnym samicom w dawkach doustnych ≥10 mg/kg/dobę powodował wydłużenie czasu trwania ciąży bez skutków szkodliwych. W dawce odpowiadającej wartości NOEL (3 mg/kg/dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 14, 2 i 2-krotnie większe w porównaniu z wartością AUC u ludzi, którym podano anagrelid w dawce 2 mg/dobę.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anagrelid w dawce ≥60 mg/kg wydłużał czas porodu u ciężarnych samic i zwiększał śmiertelność płodów, W dawce odpowiadającej wartości NOEL (30 mg/kg/dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 425, 31 i 13-krotnie większe w porównaniu z wartością AUC u ludzi, którym podano anagrelid w dawce 2 mg/dobę. Działanie mutagenne i rakotwórcze. W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono działań mutagennych ani klastogennych. W trwającym dwa lata badaniu dotyczącym działania rakotwórczego anagrelidu u szczurów obserwowano zmiany o charakterze nowotworowym lub nienowotworowym, które mogły być związane lub spowodowane nasilonym działaniem farmakologicznym leku. Między innymi odnotowano większą niż w grupie kontrolnej częstość występowania guzów chromochłonnych nadnerczy u samców dla wszystkich wielkości dawek (≥3 mg/kg/dobę) i u samic otrzymujących dawkę 10 mg/kg/dobę lub więcej.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotnie większej wartości narażenia (AUC) w stosunku do wartości występującej u ludzi po podaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę. Gruczolakoraki macicy o charakterze epigenetycznym mogły być związane z indukcją enzymów z rodziny CYP1. Nowotwory te obserwowano u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, co odpowiada 572-krotnie większej wartości AUC w porównaniu z wartością ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K29/32) Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Grenalvon 0,5 mg kapsułki, twarde Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Grenalvon 1 mg kapsułki, twarde Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Grenalvon, 0,5 mg, kapsułki, twarde Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Grenalvon, 1 mg, kapsułki, twarde Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
CHPL leku Grenalvon, kapsułki twarde, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierające 42 lub 100 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelide Stada, 0,5 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (28 mg) oraz laktozę (32,9 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde Kapsułka twarda (rozmiar 4, 14,3 x 5,3 mm) z nieprzezroczystym białym korpusem i wieczkiem. Kapsułka jest wypełniona białym lub prawie białym proszkiem.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Anagrelid jest wskazany do obniżania zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują wcześniej stosowanego leczenia lub u których zwiększona liczba płytek krwi nie obniżyła się do zadawalających wartości podczas wcześniej stosowanego leczenia. Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistn? Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek > 60 lat lub liczba płytek krwi > 1000 x 109/l lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg na dobę i należy ją podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 109/l, najlepiej w zakresie od 150 x 109/l do 400 x 109/l. Tempo zwiększania dawki nie powinno przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stosowano dawki 10 mg na dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa jest > 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg na dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego początkowego schematu dawkowania lub innych etapów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego schematu dawkowania anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stanowili pacjenci w wieku powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne u tych pacjentów żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była w tej grupie wiekowej dwukrotnie większa. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Jednakże, ponieważ metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Z tego względu zaleca się niestosowanie leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u tej grupy pacjentów. Wobec braku wytycznych dla dzieci i młodzieży uważa się, że odpowiednie jest zastosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, diagnozę należy poddawać okresowej ocenie.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. Leczenie cytoredukujące stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka. Leczenie anagrelidem należy rozpocząć wyłącznie, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli u pacjenta wystąpią zakrzepy. Jeżeli rozpocznie się leczenie, należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka oraz okresowo oceniać potrzebę dalszego leczenia. Docelową liczbę płytek krwi dla danego pacjenta ustala indywidualnie lekarz prowadzący. Jeżeli u leczonego dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Kapsułki należy połykać w całości. Nie należy rozgniatać kapsułek ani rozcieńczać ich zawartości w płynach.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania anagrelidu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem u pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.3). Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Monitoring Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT), nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia. Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. poprzez wykonanie badania elektrokardiograficznego lub echokardiograficznego) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, należy go stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzeniem, bez względu na wiek pacjenta.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały również u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową oceną czynności układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyka. Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona dłuższy przebieg i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej może być większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować dzieci w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. Jakiekolwiek nieprawidłowości należy poddać natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, które mogą również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia. Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania poważnych przypadków krwawień (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Anagrelide Stada zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Anagrelide Stada zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu. Induktory CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie ustalono wpływu na profil bezpieczeństwa stosowania i skuteczności anagrelidu. Dlatego zaleca się monitorowanie kliniczne i biologiczne u pacjentów przyjmujących jednocześnie induktory CYP1A2.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Jeśli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać możliwość interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe: milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny. W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W badaniu interakcji klinicznych, przeprowadzonym na zdrowych osobach wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym podawano równocześnie kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anagrelid/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia anagrelidem należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających zakres terapeutyczny prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas klinicznych badań rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w czterech otwartych badaniach klinicznych. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa stosowania u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg na dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg na dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z anagrelidem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, retencję płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich działań niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III).
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Stopniowe dostosowywanie dawki może pomóc ograniczyć te działania (patrz punkt 4.2). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczenie do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania zostały wymienione według malejącej ciężkości. System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Pancytopenia, Małopłytkowość, Krwotok, Wylewy podskórne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Retencja płynów Obrzęk, Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Depresja, Niepamięć, Dezorientacja, Bezsenność, Parestezje, Niedoczulica, Nerwowość, Suchość błony śluzowej jamy ustnej Migrena, Dyzartria, Senność, Nieprawidłowa koordynacja Udar mózgu* Zaburzenia oka Diplopia, Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia serca Częstoskurcz, Kołatanie serca Częstoskurcz komorowy, Zastoinowa niewydolność serca, Migotanie przedsionków, Częstoskurcz nadkomorowy, Arytmia, Nadciśnienie tętnicze, Omdlenie Zawał serca, Kardiomiopatia, Kardiomegalia, Wysięk osierdziowy, Dławica piersiowa, Niedociśnienie ortostatyczne, Rozszerzenie naczyń, Dławica Prinzmetala Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nadciśnienie płucne, Zapalenie płuc, Wysięk opłucnowy, Duszność, Krwawienie z nosa Nacieki w płucach, Śródmiąższowa choroba płuc w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, Wymioty, Ból brzucha, Krwotok z przewodu pokarmowego, Zapalenie trzustki, Zapalenie okrężnicy, Zapalenie żołądka Nudności, Wzdęcia Jadłowstręt, Niestrawność, Zaparcie, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Krwawienie z dziąseł Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Łysienie, Świąd, Przebarwienie skóry, Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawowe, Bóle mięśniowe, Bóle pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych Impotencja Niewydolność nerek, Oddawanie moczu w nocy, Kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Ból w klatce piersiowej, Gorączka, Dreszcze, Złe samopoczucie, Osłabienie, Objawy grypopodobne, Ból, Astenia Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi * Udar mózgu (patrz punkt 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych) Dzieci i młodzież 48 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat włącznie (19 dzieci i 29 pacjentów w wieku młodzieńczym) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku w czasie badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Większość spośród obserwowanych działań niepożądanych była wymieniona w ChPL. Jednakże, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano zgłoszenia dotyczące przypadków celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie zidentyfikowano swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX35 Mechanizm działania Dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi, nie jest znany. W badaniach na hodowlach komórkowych anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 i FOG-1 wymaganych w przebiegu megakariocytopoezy, co ostatecznie prowadzi do zmniejszenia wytwarzania płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawki pojedyncze 0,5 mg oraz 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy występowały najwyższe stężenia. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym. W ramach zbierania danych dotyczących choroby u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek zmniejszyła się od momentu rozpoznania i utrzymała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, 0,5 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki do pacjenta.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo, maksymalne stężenia w osoczu występują w około 1 godziny od podania. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wskazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza Cmax anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Przyjęcie pokarmu zmniejszało również Cmax aktywnego metabolitu, 3‑hydroksyanagrelidu, o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC. Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3‑hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2‑amino‑5,6‑dichloro‑3,4‑dihydrochinazoliny. Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%. Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak można się było spodziewać w oparciu o okres półtrwania, brak jest dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu krwi. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2‑amino‑5,6‑dichloro‑3,4‑dihydrochinazoliny z moczu wynosi około 18-35% podanej dawki. Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu. Liniowość Stwierdzono, że zwiększenie stężenia jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat włącznie) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano lek na czczo, wskazują, że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, Cmax i AUC były zazwyczaj większe u dzieci/młodzieży niż u dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku wyższej ekspozycji znormalizowanej względem dawki, na czynny metabolit. Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne pochodzące od poszczących pacjentów w podeszłym wieku, chorych na NS (przedział wieku od 65 do 75 lat włącznie) w porównaniu do danych pochodzących od poszczących dorosłych pacjentów (przedział wieku od 22 do 50 lat włącznie) wskazują, że Cmax oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% wyższe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast Cmax oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu były odpowiednio niższe o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Różnice te prawdopodobnie wynikają z obniżonego poziomu metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksyanagrelidu w czasie pierwszego przejścia u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność wielokrotnych dawek Po wielokrotnym, doustnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg mc. na dobę lub większych u samców i samic wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. no observed effect level) u samców psów (0,3 mg/kg mc. na dobę) odpowiada 0,1, 0,1 oraz 1,6 krotności wartości AUC u ludzi odpowiednio dla anagrelidu 2 mg na dobę oraz metabolitów BCH24426 i RL603. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów, anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc. na dobę (dawka > 1000 razy większa od dawki 2 mg na dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu w dawce 30 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podawaniu dawki na poziomie NOEL dla tego objawu (10 mg/kg mc. na dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 143-krotność oraz 12- i 11-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę. Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego Po podaniu anagrelidu w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. W badaniu przeprowadzonym na samicach szczurów, dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego, anagrelid w dawkach doustnych ≥ 10 mg/kg mc. powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak nie miało to charakteru działania niepożądanego. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc. na dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 14-, 2- oraz 2- krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę. Podawanie anagrelidu w dawkach ≥ 60 mg/kg mc.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
przedłużało poród u suk i zwiększało śmiertelność płodów. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc. na dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 425-, 31- oraz 13- krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę. Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nienowotworowe i nowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy, w stosunku do grupy kontrolnej, u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥ 3 mg/kg mc. na dobę), oraz u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg mc./dobę i większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg mc. na dobę) odpowiada 37-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc. na dobę, odpowiadającą 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K29/32) Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierające 42 lub 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelide Accord, 0,5 mg, kapsułki, twarde Anagrelide Accord, 1 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Anagrelide Accord, 0,5 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego). Anagrelide Accord, 1 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Anagrelide Accord, 0,5 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (28,0 mg) oraz laktozę bezwodną (32,9 mg). Anagrelide Accord, 1 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (56,1 mg) oraz laktozę bezwodną (65,8 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Anagrelide Accord, 0,5 mg, kapsułki, twarde Białe, nieprzezroczyste kapsułki twarde, rozmiar 4 (14,3 x 5,3 mm), zawierające biały lub prawie biały proszek. Anagrelide Accord, 1 mg, kapsułki, twarde Szare kapsułki twarde, rozmiar 4 (14,3 x 5,3 mm), zawierające biały lub prawie biały proszek.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Anagrelid jest wskazany do obniżania zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują wcześniej stosowanego leczenia lub u których zwiększona liczba płytek krwi nie obniżyła się do zadawalających wartości podczas wcześniej stosowanego leczenia. Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistn? Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat, lub liczba płytek krwi > 1000 x 109/l, lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg/dobę i należy ją podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 109/l, najlepiej w zakresie od 150 x 109/l do 400 x 109/l. Tempo zwiększania dawki nie powinno przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg/dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innych etapów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego programu dawkowania anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stanowiły osoby powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne u tych pacjentów żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwukrotnie większa. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Jednakże, ponieważ metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Z tego względu zaleca się niestosowanie leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u tej grupy pacjentów. Ponieważ wytyczne dla dzieci i młodzieży nie są dostępne, uważa się, że odpowiednie jest zastosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, diagnozę należy poddawać okresowej ocenie.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. Leczenie cytoredukujące stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka. Leczenie anagrelidem należy rozpocząć wyłącznie, jeżeli u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli u pacjenta wystąpią zakrzepy. Jeżeli rozpocznie się leczenie, należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka oraz okresowo oceniać potrzebę konieczności dalszego leczenia. Docelową liczbę płytek krwi dla danego pacjenta ustala indywidualnie lekarz prowadzący. Jeżeli u leczonego dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Kapsułki należy połykać w całości. Nie należy rozgniatać kapsułek ani rozcieńczać ich zawartości w płynach.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjenta z zaburzeniami czynności nerek, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. (patrz punkty 4.2 i 4.3). Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Monitoring Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia. Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, należy go stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anergilid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyka. Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu w populacji dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona charakter bardziej długotrwały i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej jest większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania poważnych przypadków krwawień (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt Anagrelide Accord zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2 Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na Anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie został określony wpływ tego faktu na profil bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. W badaniu interakcji klinicznych, przeprowadzonym na zdrowych osobach wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym równocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anagrelid/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających dawkę terapeutyczną prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas klinicznych badań rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w czterech otwartych badaniach klinicznych. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane związane z anagrelidem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, retencję płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich reakcji niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może ograniczyć opisywane działanie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości zostały wymienione według malejącej ciężkości. System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość, Pancytopenia, Małopłytkowość, Krwotok, Wylewy podskórne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zatrzymanie płynów, Obrzęk, Zmniejszenie masy ciała, Zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy, Zawroty głowy, Depresja, Niepamięć, Dezorientacja, Bezsenność, Parestezje, Niedoczulica, Nerwowość, Suchość błony śluzowej jamy ustnej, Migrena, Dyzartria, Senność, Nieprawidłowa koordynacja, Udar mózgu* Zaburzenia oka Diplopia, Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia serca Częstoskurcz, Kołatanie serca, Częstoskurcz komorowy, Zastoinowa niewydolność serca, Migotanie przedsionków, Częstoskurcz nadkomorowy, Arytmia, Nadciśnienie tętnicze, Omdlenie, Zawał serca, Kardiomiopatia, Kardiomegalia, Wysięk osierdziowy, Dławica piersiowa, Niedociśnienie ortostatyczne, Rozszerzenie Naczyń, Dławica Prinzmetala, Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nadciśnienie płucne, Zapalenie płuc, Wysięk opłucnowy, Duszność, Krwawienie z nosa, Nacieki w płucach, Śródmiąższowa choroba płuc w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, Wymioty, Ból brzucha, Nudności, Wzdęcia, Krwotok z przewodu pokarmowego, Zapalenie trzustki, Jadłowstręt, Niestrawność, Zaparcie, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Zapalenie okrężnicy, Zapalenie żołądka, Krwawienie z dziąseł Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka, Łysienie, Świąd, Przebarwienie skóry, Suchość skóry Zaburzenia Mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawowe, Bóle mięśniowe, Bóle pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych Impotencja, Niewydolność nerek, Oddawanie moczu w nocy, Kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, Ból w klatce piersiowej, Gorączka, Dreszcze, Złe samopoczucie, Osłabienie, Objawy grypopodobne, Ból, Astenia Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi * Udar mózgu (patrz punkt 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych) Dzieci i młodzież 48 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat (19 dzieci i 29 pacjentów w wieku młodzieńczym) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku w czasie badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Większość spośród występujących działań niepożądanych była wymieniona w ChPL. Jednakże, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano zgłoszenia dotyczące celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie zidentyfikowano swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe Kod ATC: L01X X35 Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi. W badaniach wykorzystujących hodowle komórkowe, anagrelid hamuje ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadzi to do zmniejszonego wytwarzania płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy występowały najwyższe stężenia. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym. W ramach zbierania danych dotyczących choroby u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania. Zmniejszona liczba płytek utrzymała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, 0,5 mg/dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki do pacjenta.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo, maksymalne stężenia w osoczu występują w około 1 godziny od podania. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wskazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza Cmax anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Przyjęcie pokarmu zmniejszało również Cmax aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC. Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%. Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak można się spodziewać w oparciu o okres półtrwania, brak dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu krwi. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18-35% podanej dawki. Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu. Liniowość Stwierdzono zwiększenie stężenia jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań u dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano lek na czczo, wskazują, że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, Cmax i AUC były zazwyczaj większe u dzieci/młodzieży niż u dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku wyższej ekspozycji znormalizowanej względem dawki, na czynny metabolit. Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne pochodzące od poszczących pacjentów w podeszłym wieku, chorych na NS (przedział wieku od 65 do 75 lat) w porównaniu do danych pochodzących od poszczących dorosłych pacjentów (przedział wieku od 22 do 50 lat) wskazują, że Cmax oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% wyższe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast Cmax oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu były odpowiednio niższe o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Różnice te prawdopodobnie wynikają z obniżonego poziomu metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksy anagrelidu w czasie pierwszego przejścia u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność wielokrotnych dawek Po wielokrotnym doustnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg mc./dobę lub większych u psów wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. no observed effect level) u samców psów (0,3 mg/kg mc./dobę) odpowiada 0,1, 0,1 oraz 1,6 krotności wartości AUC u ludzi, odpowiednio dla anagrelidu 2 mg na dobę oraz metabolitów BCH24426 oraz RL603. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów, anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc./dobę (dawka >1000 razy większa od dawki 2 mg/dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu produktu w dawce 30 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podawaniu dawki na poziomie NOEL dla tego objawu (10 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 143-krotność oraz 12 i 11-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę. Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego Po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. W badaniu przeprowadzonym na samicach szczurów, dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak nie miało to charakteru działania niepożądanego. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 14-, 2- oraz 2-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie anagrelidu w dawkach ≥60 mg/kg przedłużało poród u suk i zwiększało śmiertelność płodów. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 425-, 31- oraz 13-razy więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę. Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono żadnych działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy, w stosunku do grupy kontrolnej, u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥ 3 mg/kg/dobę) oraz u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, odpowiadającą 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K29/32) Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Anagrelide Accord, 0,5 mg, kapsułki, twarde Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Anagrelide Accord, 1mg, kapsułki, twarde Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Anagrelide Accord, 0,5 mg, kapsułki, twarde Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Anagrelide Accord, 1 mg, kapsułki, twarde Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierające 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelide Accord, 0,5 mg, kapsułki, twarde Anagrelide Accord, 1 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Anagrelide Accord, 0,5 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego). Anagrelide Accord, 1 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Anagrelide Accord, 0,5 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (28,0 mg) oraz laktozę bezwodną (32,9 mg). Anagrelide Accord, 1 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (56,1 mg) oraz laktozę bezwodną (65,8 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Anagrelide Accord, 0,5 mg, kapsułki, twarde Białe, nieprzezroczyste kapsułki twarde, rozmiar 4 (14,3 x 5,3 mm), zawierające biały lub prawie biały proszek. Anagrelide Accord, 1 mg, kapsułki, twarde Szare kapsułki twarde, rozmiar 4 (14,3 x 5,3 mm), zawierające biały lub prawie biały proszek.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Anagrelid jest wskazany do obniżania zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują wcześniej stosowanego leczenia lub u których zwiększona liczba płytek krwi nie obniżyła się do zadawalających wartości podczas wcześniej stosowanego leczenia. Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistn? Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat, lub liczba płytek krwi > 1000 x 109/l, lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg/dobę i należy ją podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 109/l, najlepiej w zakresie od 150 x 109/l do 400 x 109/l. Tempo zwiększania dawki nie powinno przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg/dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innych etapów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego programu dawkowania anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stanowiły osoby powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne u tych pacjentów żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwukrotnie większa. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Jednakże, ponieważ metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Z tego względu zaleca się niestosowanie leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u tej grupy pacjentów. Ponieważ wytyczne dla dzieci i młodzieży nie są dostępne, uważa się, że odpowiednie jest zastosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, diagnozę należy poddawać okresowej ocenie.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. Leczenie cytoredukujące stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka. Leczenie anagrelidem należy rozpocząć wyłącznie, jeżeli u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli u pacjenta wystąpią zakrzepy. Jeżeli rozpocznie się leczenie, należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka oraz okresowo oceniać potrzebę konieczności dalszego leczenia. Docelową liczbę płytek krwi dla danego pacjenta ustala indywidualnie lekarz prowadzący. Jeżeli u leczonego dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Kapsułki należy połykać w całości. Nie należy rozgniatać kapsułek ani rozcieńczać ich zawartości w płynach.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjenta z zaburzeniami czynności nerek, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. (patrz punkty 4.2 i 4.3). Monitoring Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Płytki krwi Liczba płytek krwi zwiększy się w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi. Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc. U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, należy go stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta. Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anergilid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyka. Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu w populacji dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona charakter bardziej długotrwały i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej jest większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia. Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania poważnych przypadków krwawień (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt Anagrelide Accord zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2 Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid, zwiększając ekspozycję na jego główny, aktywny metabolit. Nie został określony wpływ tego faktu na profil bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. W badaniu interakcji klinicznych, przeprowadzonym na zdrowych osobach wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym równocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anagrelid/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających dawkę terapeutyczną prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas klinicznych badań rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w czterech otwartych badaniach klinicznych. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane związane z anagrelidem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, retencję płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich reakcji niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może ograniczyć opisywane działanie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości zostały wymienione według malejącej ciężkości. System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość, Pancytopenia, Małopłytkowość, Krwotok, Wylewy podskórne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zatrzymanie płynów, Obrzęk, Zmniejszenie masy ciała, Zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy, Zawroty głowy, Depresja, Niepamięć, Dezorientacja, Bezsenność, Parestezje, Niedoczulica, Nerwowość, Suchość błony śluzowej jamy ustnej, Migrena, Dyzartria, Senność, Nieprawidłowa koordynacja Zaburzenia oka Diplopia, Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia serca Częstoskurcz, Kołatanie serca, Częstoskurcz komorowy, Zastoinowa niewydolność serca, Migotanie przedsionków, Częstoskurcz nadkomorowy, Arytmia, Nadciśnienie tętnicze, Omdlenie, Zawał serca, Kardiomiopatia, Kardiomegalia, Wysięk osierdziowy, Dławica piersiowa, Niedociśnienie ortostatyczne, Rozszerzenie naczyń, Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nadciśnienie płucne, Zapalenie płuc, Wysięk opłucnowy, Duszność, Krwawienie z nosa, Nacieki w płucach, Śródmiąższowa choroba płuc w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, Wymioty, Ból brzucha, Nudności, Wzdęcia, Krwotok z przewodu pokarmowego, Zapalenie trzustki, Jadłowstręt, Niestrawność, Zaparcie, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Zapalenie okrężnicy, Zapalenie żołądka, Krwawienie z dziąseł Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka, Łysienie, Świąd, Przebarwienie skóry, Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawowe, Bóle mięśniowe, Bóle pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych Impotencja, Niewydolność nerek, Oddawanie moczu w nocy, Kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, Ból w klatce piersiowej, Gorączka, Dreszcze, Złe samopoczucie, Osłabienie, Objawy grypopodobne, Ból, Astenia Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Dzieci i młodzież 48 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat (19 dzieci i 29 pacjentów w wieku młodzieńczym) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku w czasie badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
Większość spośród występujących działań niepożądanych była wymieniona w ChPL. Jednakże, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano zgłoszenia dotyczące celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie zidentyfikowano swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe Kod ATC: L01X X35 Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi. W badaniach wykorzystujących hodowle komórkowe, anagrelid hamuje ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadzi to do zmniejszonego wytwarzania płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy występowały najwyższe stężenia. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym. W ramach zbierania danych dotyczących choroby u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania. Zmniejszona liczba płytek utrzymała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, 0,5 mg/dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki do pacjenta. Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo, maksymalne stężenia w osoczu występują w około 1 godziny od podania. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wskazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza Cmax anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Przyjęcie pokarmu zmniejszało również Cmax aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC. Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak można się spodziewać w oparciu o okres półtrwania, brak dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu krwi.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18-35% podanej dawki. Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu. Liniowość Stwierdzono zwiększenie stężenia jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg. Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań u dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano lek na czczo, wskazują, że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, Cmax i AUC były zazwyczaj większe u dzieci/młodzieży niż u dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku wyższej ekspozycji znormalizowanej względem dawki, na czynny metabolit. Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne pochodzące od poszczących pacjentów w podeszłym wieku, chorych na NS (przedział wieku od 65 do 75 lat) w porównaniu do danych pochodzących od poszczących dorosłych pacjentów (przedział wieku od 22 do 50 lat) wskazują, że Cmax oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% wyższe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast Cmax oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu były odpowiednio niższe o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Różnice te prawdopodobnie wynikają z obniżonego poziomu metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksy anagrelidu w czasie pierwszego przejścia u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność wielokrotnych dawek Po wielokrotnym doustnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg mc./dobę lub większych u psów wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. no observed effect level) u samców psów (0,3 mg/kg mc./dobę) odpowiada 0,1, 0,1 oraz 1,6 krotności wartości AUC u ludzi, odpowiednio dla anagrelidu 2 mg na dobę oraz metabolitów BCH24426 oraz RL603. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów, anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc./dobę (dawka >1000 razy większa od dawki 2 mg/dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu produktu w dawce 30 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podawaniu dawki na poziomie NOEL dla tego objawu (10 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 143-krotność oraz 12 i 11-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę. Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego Po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. W badaniu przeprowadzonym na samicach szczurów, dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak nie miało to charakteru działania niepożądanego. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 14-, 2- oraz 2-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie anagrelidu w dawkach ≥60 mg/kg przedłużało poród u suk i zwiększało śmiertelność płodów. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 425-, 31- oraz 13-razy więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę. Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono żadnych działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy, w stosunku do grupy kontrolnej, u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥ 3 mg/kg/dobę) oraz u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, odpowiadającą 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K29/32) Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Anagrelide Accord, 0,5 mg, kapsułki, twarde: Osłonka kapsułki: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Anagrelide Accord, 1 mg, kapsułki, twarde: Osłonka kapsułki: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Anagrelide Accord, 0,5 mg, kapsułki, twarde: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Anagrelide Accord, 1 mg, kapsułki, twarde: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
CHPL leku Anagrelide Accord, kapsułki twarde, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierające 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelide Zentiva, 0,5 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 59,5 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Kapsułki twarde (rozmiar 4, 14,3 x 5,3 mm) z nieprzezroczystym, białym korpusem i wieczkiem.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Anagrelid jest wskazany do stosowania w celu obniżania zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują wcześniej stosowanego leczenia lub, u których zwiększona liczba płytek krwi nie obniżyła się do zadawalających wartości podczas wcześniej stosowanego leczenia. Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat, liczba płytek krwi > 1000 x 109/l, lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg/dobę i należy ją podawać doustnie w dwóch podzielonych dawkach (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 109/l, najlepiej w zakresie od 150 x 109/l do 400 x 109/l. Tempo zwiększania dawki nie powinno przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg/dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innych etapów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego programu dawkowania anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stanowiły osoby powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne u tych pacjentów żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwukrotnie większa. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści, leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynności nerek, należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Jednakże, ponieważ metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Z tego względu nie zaleca się stosowania leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów. Ponieważ wytyczne dla dzieci i młodzieży nie są dostępne, uważa się, że odpowiednie jest stosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, diagnozę należy poddawać okresowej ocenie.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. Leczenie cytoredukujące stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka. Leczenie anagrelidem należy rozpocząć wyłącznie, jeżeli u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli u pacjenta wystąpią zakrzepy. Jeżeli rozpocznie się leczenie, należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka oraz okresowo oceniać potrzebę dalszego leczenia. Docelową liczbę płytek krwi dla danego pacjenta ustala indywidualnie lekarz prowadzący. Jeżeli u leczonego dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Kapsułki należy połykać w całości. Nie należy rozgniatać kapsułek ani rozcieńczać ich zawartości w płynach.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjenta z zaburzeniami czynności nerek, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem (patrz punkty 4.2 i 4.3). Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Monitoring Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia. Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe należy go stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyka. Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu w populacji dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona charakter bardziej długotrwały i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej jest większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2 Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie określono wpływu u tego faktu na profil bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. W badaniu interakcji klinicznych, przeprowadzonym na zdrowych osobach wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym podawano równocześnie kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anagrelid i (lub) metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu i (lub) metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających dawkę terapeutyczną prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas klinicznych badań rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w czterech otwartych badaniach klinicznych. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane związane z anagrelidem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, retencję płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich reakcji niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może ograniczyć opisywane działanie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczenie do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości zostały wymienione według malejącej ciężkości. System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Pancytopenia Małopłytkowość Krwotok Wylewy podskórne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Retencja płynów Obrzęk Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Depresja Niepamięć Dezorientacja Bezsenność Parestezje Niedoczulica Nerwowość Suchość błony śluzowej jamy ustnej Migrena Dyzartria Senność Nieprawidłowa koordynacja Udar mózgu* Zaburzenia oka Diplopia Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia serca Częstoskurcz Kołatanie serca Częstoskurcz komorowy Zastoinowa niewydolność serca Migotanie przedsionków Częstoskurcz nadkomorowy Arytmia Nadciśnienie tętnicze Omdlenie Zawał serca Kardiomiopatia Kardiomegalia Wysięk osierdziowy Dławica piersiowa Niedociśnienie ortostatyczne Rozszerzenie naczyń Dławica Prinzmetala Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nadciśnienie płucne Zapalenie płuc Wysięk opłucnowy Duszność Krwawienie z nosa Nacieki w płucach Śródmiąższowa choroba płuc w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Wymioty Ból brzucha Nudności Wzdęcia Krwotok z przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki Jadłowstręt Niestrawność Zaparcia Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Zapalenie okrężnicy Zapalenie żołądka Krwawienie z dziąseł Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Łysienie Świąd Przebarwienie skóry Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawowe Bóle mięśniowe Bóle pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych Impotencja Niewydolność nerek Oddawanie moczu w nocy Kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Ból w klatce piersiowej Gorączka Dreszcze Złe samopoczucie Osłabienie Objawy grypopodobne Ból Astenia Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi * Udar mózgu (patrz punkt 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych) Dzieci i młodzież 48 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat (19 dzieci i 29 pacjentów w wieku młodzieńczym) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku w czasie badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Większość spośród występujących działań niepożądanych była wymieniona w ChPL. Jednakże, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02 – 222 Warszawa.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano zgłoszenia dotyczące celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie zidentyfikowano swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX35. Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi. W badaniach wykorzystujących hodowle komórkowe, anagrelid hamuje ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadzi to do zmniejszonego wytwarzania płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy występowały najwyższe stężenia. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym. W ramach zbierania danych dotyczących choroby u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania. Zmniejszona liczba płytek utrzymała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, 0,5 mg/dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). W przypadku wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki do pacjenta.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo, maksymalne stężenia w osoczu występują w około 1 godziny od podania. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wskazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza Cmax anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Przyjęcie pokarmu zmniejszało również Cmax aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC. Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%. Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak można się spodziewać w oparciu o okres półtrwania, brak dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu krwi. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18-35% podanej dawki. Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu. Liniowość Stwierdzono, że zwiększenie stężenia jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań u dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano lek na czczo, wskazują, że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, Cmax i AUC były zazwyczaj większe u dzieci i (lub) młodzieży niż u dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku wyższej ekspozycji znormalizowanej względem dawki, na czynny metabolit. Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w podeszłym wieku, chorych na NS, którym podano lek na czczo (przedział wieku od 65 do 75 lat) w porównaniu do danych pochodzących od dorosłych pacjentów przyjmujących lek na czczo (przedział wieku od 22 do 50 lat) wskazują, że Cmax oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% wyższe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast Cmax oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu były odpowiednio niższe o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Różnice te prawdopodobnie wynikają z obniżonego poziomu metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksyanagrelidu w czasie pierwszego przejścia u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielkokrotnym Po wielokrotnym, doustnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg mc./dobę lub większych u psów wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. no observed effect level) u samców psów (0,3 mg/kg mc./dobę) odpowiada 0,1-, 0,1- oraz 1,6-krotności wartości AUC u ludzi, odpowiednio dla anagrelidu 2 mg/dobę oraz metabolitów BCH24426 oraz RL603. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów, anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc./dobę (dawka >1000 razy większa od dawki 2 mg/dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu produktu w dawce 30 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podawaniu dawki na poziomie NOEL dla tego objawu (10 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 143-krotność oraz 12 i 11-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę. Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego Po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. W badaniu przeprowadzonym na samicach szczurów, dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego, anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak nie miało to charakteru działania niepożądanego. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 14-, 2- oraz 2-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie anagrelidu w dawkach ≥60 mg/kg przedłużało poród u suk i zwiększało śmiertelność płodów. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 425-, 31- oraz 13-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę. Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono żadnych działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy w stosunku do grupy kontrolnej, u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥ 3 mg/kg/dobę) oraz u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, odpowiadającą 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Zentiva, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K29/32) Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierające 42 lub 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelide Glenmark, 0,5 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka twarda zawiera anagrelidu chlorowodorek co odpowiada 0,5 mg anagrelidu (Anagrelidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (50 mg) oraz laktozę bezwodną (37 mg), co odpowiada 85 mg całkowitej laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Biała żelatynowa kapsułka twarda, rozmiar 4 (14,4 mm), zawierająca biały lub prawie biały drobny proszek.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Anagrelide Glenmark jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u pacjentów zagrożonych z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują bieżącego leczenia lub, u których zwiększona liczba płytek krwi nie zmniejsza się do zadawalających wartości podczas stosowania bieżącego leczenia. Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat lub liczba płytek krwi > 1000 x 109/l lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem leczniczym Anagrelide Glenmark powinien rozpocząć lekarz klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg/dobę, należy ją podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 109/l, najlepiej w zakresie od 150 x 109/l do 400 x 109/l. Zwiększanie dawki nie może być większe niż o 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie badań klinicznych stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle, zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg/dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innych etapów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego programu dawkowania anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie badań klinicznych stanowiły osoby w wieku powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne u tych pacjentów żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwa razy większa. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Jednak ze względu na to, że metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Z tego względu nie zaleca się stosowania anagrelidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone; należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów. Ponieważ nie są dostępne wytyczne dla dzieci i młodzieży, uważa się, że odpowiednie jest stosowanie kryteriów diagnostycznych WHO rozpoznawania NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, diagnozę należy okresowo oceniać.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej, konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. U dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka stosuje się zazwyczaj leczenie cytoredukujące. Leczenie anagrelidem należy rozpocząć tylko, jeżeli u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli u pacjenta wystąpią zakrzepy. Jeżeli leczenie zostanie rozpoczęte, należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka oraz okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia. Dla każdego pacjenta docelowa liczba płytek krwi jest szacowana indywidualnie przez lekarza prowadzącego. Jeśli po około 3 miesiącach stosowania nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie u dzieci i młodzieży, należy rozważyć zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Kapsułki należy połykać w całości. Nie rozgniatać kapsułek ani nie rozcieńczać ich zawartości w płynach.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (pięć razy większą niż górna granica normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.3). Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W związku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Monitorowanie leczenia Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc oraz hipokaliemia. Należy również zachować ostrożność w grupie pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu sercowo-naczyniowego przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego EKG i badania echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ sercowo-naczyniowy, co może wymagać dalszych badań i oceny pracy serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzoną lub spodziewaną chorobą serca, bez względu na wiek pacjenta.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez spodziewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyka. Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu w populacji dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znany wskaźnik progresji choroby, u dzieci choroba ma przebieg bardziej długotrwały i w związku z tym ryzyko przemiany w chorobę nowotworową złośliwą jest relatywnie większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. Jakiekolwiek nieprawidłowości należy natychmiastowo ocenić i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania poważnych przypadków krwawień (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt Anagrelide Glenmark zawiera laktozę. Leku nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2 Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid, (patrz punkt 5.2). Nie zostało określone Znaczenie tego działania na profil bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą na enzym CYP1A2, która teoretycznie może powodować ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi, które są eliminowane z organizmu przez ten sam mechanizm, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny. W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
kwasu acetylosalicylowego. W badaniu klinicznym interakcji, przeprowadzonym na zdrowych osobach wykazano, że jednoczesne wielokrotne podawanie anagrelidu w dawce 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego w dawce 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z NS, którym równocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Pokarm nie wpływa istotnie klinicznie na biodostępność anagrelidu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego nie zaleca się stosować produktu Anagrelide Glenmark w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anagrelid/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność oraz reprodukcję samców szczurów. U samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu wyższych niż dawka terapeutyczna, prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas badań klinicznych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w czterech otwartych badaniach klinicznych. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z anagrelidem to ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, retencja płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunka u 5% pacjentów. Takich działań niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może ograniczyć opisywane działanie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczenie do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Działania wymienione są pod następującymi nagłówkami w ramach systemu klasyfikacji układów i narządów: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości, zostały wymienione według malejącej ciężkości. System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Pancytopenia Małopłytkowość Wylewy podskórne Krwotok Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Retencja płynów Obrzęk Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Depresja Niepamięć Dezorientacja Bezsenność Parestezje Niedoczulica Nerwowość Suchość błony śluzowej jamy ustnej Migrena Dyzartria Senność Nieprawidłowa koordynacja Udar mózgu* Zaburzenia oka Diplopia Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia serca Częstoskurcz Kołatanie serca Częstoskurcz komorowy Zastoinowa niewydolność serca Migotanie przedsionków Częstoskurcz nadkomorowy Arytmia Nadciśnienie tętnicze Omdlenie Zawał mięśnia sercowego Kardiomiopatia Kardiomegalia Wysięk osierdziowy Dławica piersiowa Niedociśnienie ortostatyczne Rozszerzenie naczyń krwionośnych Dławica Prinzmetala Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nadciśnienie płucne Zapalenie płuc Wysięk opłucnowy Duszność Krwawienie z nosa Nacieki w płucach Śródmiąższowa choroba płuc w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Wymioty Ból brzucha Nudności Wzdęcia Krwotok z przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki Jadłowstręt Niestrawność Zaparcie Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Zapalenie okrężnicy Zapalenie żołądka Krwawienie z dziąseł Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Łysienie Świąd Odbarwienie skóry Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawowe Bóle mięśniowe Bóle pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych Impotencja Niewydolność nerek Oddawanie moczu w nocy Kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Ból w klatce piersiowej Gorączka Dreszcze Złe samopoczucie Osłabienie Objawy grypopodobne Ból Astenia Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi * Udar mózgu (patrz punkt 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych) Dzieci i młodzież 48 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat włącznie (19 dzieci i 29 pacjentów w wieku młodzieńczym) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku w czasie badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Większość spośród występujących działań niepożądanych była wymieniona w ChPL. Jednakże, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano raporty celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały po zastosowaniu leczenia zachowawczego. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane, powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Swoiste antidotum dla anagrelidu nie zostało zidentyfikowane. W razie przedawkowania konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX35 Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm zmniejszania liczby płytek krwi przez anagrelid. W badaniach na hodowlach komórkowych, wykazano, że anagrelid hamuje ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy, co w efekcie prowadzi do zmniejszonej produkcji płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidalności. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniono w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi mieścił się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy produkt występował w najwyższym stężeniu. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana średniego QTcF (skorygowany wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem lub otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym. W ramach zbierania danych dotyczących choroby u dzieci i młodzieży mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania. Zmniejszona liczba płytek utrzymała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych zmniejszenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była bardzo zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, 0,5 mg/dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki do pacjenta.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu anagrelidu u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo, maksymalne stężenia w osoczu występują około 1 godzinę po podaniu. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wskazały, że pokarm zmniejsza Cmax anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Pokarm zmniejsza również Cmax aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, o 29%, chociaż nie wpływa na AUC. Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%. Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak się spodziewano w oparciu o okres półtrwania, brak dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu krwi. Mniej niż 1% dawki jest wykrywane w moczu w postaci anagrelidu. Średnia ilość wykrywanego 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny w moczu wynosi około 18-35% podanej dawki. Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują, że anagrelid indukuje własną eliminację z organizmu. Liniowość Stwierdzono, że zwiększenie stężenia jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań u dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat włącznie) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano lek na czczo, wskazują że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, Cmax i AUC były zazwyczaj większe u dzieci/młodzieży niż u dorosłych. Obserwowano także wyższą ekspozycję na czynny metabolit po uwzględnieniu dawki. Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne uzyskana z badań pacjentów w podeszłym wieku, z NS (przedział wieku od 65 do 75 lat włącznie), którym podawano anagrelid na czczo, w porównaniu do danych pochodzących dorosłych pacjentów, którym lek podawano na czczo (przedział wieku od 22 do 50 lat włącznie) wskazują, że Cmax oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% wyższe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast Cmax oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu były odpowiednio niższe o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Różnice te prawdopodobnie wynikają z wolniejszego metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksy anagrelidu w czasie pierwszego przejścia u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Po doustnym podaniu anagrelidu psom w dawkach wielokrotnych wynoszących 1 mg/kg mc./dobę lub większych u samców i samic psów wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. no observed effect level) u samców psów (0,3 mg/kg mc./dobę) odpowiada 0,1, 0,1 oraz 1,6 krotności wartości AUC u ludzi odpowiednio, dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 oraz RL603. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Płodność: U samców szczurów, anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc./dobę (dawka >1000 razy większa od dawki 2 mg/dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie wpływał na płodność i reprodukcję. U samic szczurów po podawaniu dawki 30 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (10 mg/kg mc./dobę) dla tego działania, wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 143, 12 i 11-razy większe niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki anagrelidu 2 mg/dobę. Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego Po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. W badaniu przeprowadzonym na samicach szczurów, dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego, anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg mc. powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak działanie to nie miało charakterystyki działania niepożądanego. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 14, 2 oraz 2-razy większe niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę. Anagrelid w dawce ≥60 mg/kg mc. wydłużał poród u suk i zwiększał śmiertelność płodów.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 425, 31 oraz 13-razy większe niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę. Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono żadnych działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nienowotworowe i nowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy w porównaniu do grupy kontrolnej samców otrzymujących wszelkie wielkości dawek (≥ 3 mg/kg/ mc./dobę) i samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/ mc./dobę i większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg mc./dobę) odpowiadała 37-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego mogło być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc./dobę odpowiadającą 572-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Glenmark, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Powidon (K-30) Laktoza bezwodna Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon typ A Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Po pierwszym otwarciu zużyć w ciągu 100 dni, przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą i w suchym miejscu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) zawierające środek pochłaniający wilgoć, z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci i zawierające 100 kapsułek, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelide Sandoz, 0,5 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (A nagrelidum) w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 84,6 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej i bezwodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Białe żelatynowe kapsułki twarde, rozmiar nr 4 (14,4 mm), zawierające biały lub prawie biały miałki proszek.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Stosowanie produktu leczniczego Anagrelide Sandoz jest wskazane w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują aktualnego leczenia lub u których aktualne leczenie nie spowodowało zredukowania zwiększonej liczby płytek krwi do zadawalających wartości. Pacjent zagrożony Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat lub liczba płytek krwi >1000 x 109/l lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Teriapię produktem leczniczym Anagrelide Sandoz powinien rozpoczynać lekarz klinicysta z doświadczeniem w leczeniu nadpłytkowości samoistnej. Dawkowanie Zalecana początkowa dawka anagrelidu wynosi 1 mg/dobę; należy ją podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg na dawkę). Dawkę początkową należy podawać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można indywidualnie dostosować w celu uzyskania najmniejszej skutecznej dawki koniecznej do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 109/l (a najlepiej od 150 x 109/l do 400 x 109/l). Zwiększenie dawki nie może przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna pojedyncza dawka nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie klinicznej fazy opracowywania produktu leczniczego stosowano dawki 10 mg/dobę. Należy regularnie kontrolować skuteczność leczenia anagrelidem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, liczbę płytek krwi należy oznaczać co dwa dni w pierwszym tygodniu leczenia i następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle obserwuje się zmniejszenie liczby płytek krwi w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów dawki od 1 do 3 mg na dobę zapewniają uzyskanie i utrzymanie właściwej odpowiedzi na leczenie (więcej informacji na temat działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowane różnice w farmakokinetyce między osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z nadpłytkowością samoistną (patrz punkt 5.2) nie wymagają stosowania innego dawkowania początkowego ani odmiennego dostosowania dawki w celu uzyskania indywidualnego, zoptymalizowanego schematu dawkowania anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
W trakcie klinicznej fazy opracowywania produktu leczniczego wiek około 50% pacjentów leczonych anagrelidem wynosił powyżej 60 lat, ale żadne zmiany dawki związane z wiekiem nie były u tych pacjentów konieczne. Jednak zgodnie z przewidywaniami, częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie dotyczących serca) w tej grupie wiekowej była dwukrotnie większa. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Ponieważ jednak metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można spodziewać się, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Dlatego nie zaleca się stosowania anagrelidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów ze względu na bardzo ograniczone doświadczenie. Ze względu na brak szczególnych wytycznych dla dzieci i młodzieży, kryteria diagnostyczne WHO do rozpoznania nadpłytkowości samoistnej u dorosłych uznaje się za odpowiednie dla populacji pediatrycznej. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a w razie wątpliwości okresowo weryfikować prawidłowość rozpoznania ze zwróceniem szczególnej uwagi na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej, co może wymagać analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka stosuje się zazwyczaj leczenie cytoredukujące. Leczenie anagrelidem można rozpocząć tylko wtedy, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub tworzą się zakrzepy. Jeśli leczenie zostanie rozpoczęte, należy regularnie oceniać korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem anagrelidu oraz okresowo weryfikować konieczność dalszego leczenia. Docelową liczbę płytek krwi określa indywidualnie u każdego pacjenta lekarz prowadzący. Jeśli po upływie około 3 miesięcy nie wystąpi u pacjenta z grupy dzieci lub młodzieży zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć przerwanie terapii. Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale na ich podstawie nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości. Nie wolno ich rozgniatać ani rozpuszczać ich zawartości w płynach.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min).
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu. Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (>5 x GGN [górna granica normy]), patrz punkty 4.2 i 4.3. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać się w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Kontrolowanie przebiegu leczenia Podczas leczenia konieczny jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (stężenie hemoglobiny, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy) oraz badanie elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc oraz hipokaliemia. Należy również zachować ostrożność u pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego czynnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu (np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2), patrz punkt 4.5. Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe i chronotropowe, anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów w dowolnym wieku ze stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą serca.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzenia choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Nadciśnienie płucne U pacjentów leczonych anagrelidem notowano przypadki nadciśnienia płucnego. Przed rozpoczęciem stosowania anagrelidu i w trakcie leczenia należy ocenić, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby sercowo-płucnej. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy stosować u nich ostrożnie (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). Tak jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie leczenia należy zbadać pełną morfologię krwi oraz czynność serca, wątroby i nerek. Choroba może postępować do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej (AML).
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż nie wiadomo, jak szybko następuje progresja choroby, u dzieci ma ona dłuższy przebieg i, w porównaniu z dorosłymi, może wiązać się z większym ryzykiem przemiany złośliwej. Należy regularnie kontrolować, czy u dziecka nie występuje progresja choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby i biopsja szpiku kostnego. Każdą nieprawidłowość należy niezwłocznie ocenić i wdrożyć odpowiednie postępowanie, w tym zmniejszenie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym wiązało się z poważnymi zdarzeniami krwotocznymi (patrz punkt 4.5). Produkt Anagrelide Sandoz zawiera laktozę.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych, określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że aktywność CYP1A2 jest hamowana przez kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksaminę i enoksacynę. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na klirens anagrelidu. Induktory CYP1A2 Produkty lecznicze indukujące enzym CYP1A2 (tj. omeprazol) mogą zmniejszyć ekspozycję na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie ustalono wpływu takiego działania na profil bezpieczeństwa stosowania i skuteczność anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które pobudzają aktywność CYP1A2, zaleca się kontrolowanie parametrów klinicznych i biologicznych. W razie konieczności można dostosować dawkę anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewne ograniczone działanie hamujące aktywność enzymu CYP1A2, co może teoretycznie stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu (tj. teofilina). Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny lub warfaryny.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Anagrelid podawany w dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. Wyniki klinicznego badania interakcji u zdrowych osób wykazały, że w porównaniu z samym kwasem acetylosalicylowym, jednoczesne podawanie wielokrotnej dawki 1 mg anagrelidu raz na dobę i 75 mg kwasu acetylosalicylowego raz na dobę może zwiększać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną otrzymujących kwas acetylosalicylowy z anagrelidem wystąpiły poważne krwotoki. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, zwłaszcza u pacjentów z dużym ryzykiem krwotoków. Anagrelid może u niektórych pacjentów wywoływać zaburzenia jelitowe i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia znacząco ekspozycji ogólnoustrojowej. Uważa się, że wpływ pokarmu na biodostępność nie ma istotnego znaczenia klinicznego dla stosowania anagrelidu. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Możliwe ryzyko dla człowieka nie jest znane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Anagrelide Sandoz w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dostępne dane dotyczące zwierząt wskazują, że anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. U samców szczura anagrelid nie wpływał na płodność ani na zdolności reprodukcyjne, zaś u samic podawany w dawkach przekraczających zakres terapeutyczny zaburzał zagnieżdżanie się zarodków (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas prac badawczo-rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, że w razie wystąpienia zawrotów głowy podczas stosowania anagrelidu nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu oceniano w 4 otwartych badaniach klinicznych. W 3 z nich oceniano bezpieczeństwo stosowania u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu bezpieczeństwo stosowania oceniano u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tym badaniu 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem anagrelidu były: ból głowy (około 14% pacjentów), kołatanie serca (około 9% pacjentów), zatrzymanie płynów i nudności (około 6% pacjentów) oraz biegunka (5% pacjentów). Takie działania niepożądane można przewidywać na podstawie właściwości farmakologicznych anagrelidu (hamowanie PDE III).
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Stopniowe dostosowywanie dawki może pomóc w zmniejszeniu wymienionych działań (patrz punkt 4.2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane, które występowały w trakcie badan klinicznych, w okresie po wprowadzeniu anagrelidu do obrotu i które pochodzą ze spontanicznych zgłoszeń. Wymieniono je zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i następującymi kategoriami częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającą się częstością. Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu: Niedokrwistość Pancytopenia Małopłytkowość Wybroczyny Krwotok Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zatrzymanie (retencja) płynów Obrzęk Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy Zawroty głowy Depresja Niepamięć Splątanie Bezsenność Parestezje Niedoczulica Nerwowość Suchość w jamie ustnej Migrena Dyzartria Senność Zaburzenia koordynacji Udar mózgu* Zaburzenia oka: Podwójne widzenie Nieprawidłowe widzenie Zaburzenia ucha i błędnika: Szum w uszach Zaburzenia serca: Tachykardia Kołatanie serca Częstoskurcz komorowy Zastoinowa niewydolność serca Migotanie przedsionków Częstoskurcz nadkomorowy Zaburzenia rytmu serca Nadciśnienie tętnicze Omdlenie Zawał mięśnia sercowego Kardiomiopatia Powiększenie serca Wysięk osierdziowy Dławica piersiowa Niedociśnienie ortostatyczne Rozszerzenie naczyń krwionośnych Dławica piersiowa Prinzmetala Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Nadciśnienie płucne Zapalenie płuc Wysięk opłucnowy Duszność Krwawienie z nosa Nacieki w płucach Choroba śródmiąższowa płuc, w tym zapalenie płuc i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka Wymioty Ból brzucha Nudności Wzdęcia Krwotok z przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki Jadłowstręt Niestrawność Zaparcie Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Zapalenie okrężnicy Zapalenie błony śluzowej żołądka Krwawienie z dziąseł Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka Łysienie Świąd Odbarwienie skóry Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból stawów Ból mięśni Ból pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Impotencja Niewydolność nerek Nokturia Kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie Ból w klatce piersiowej Gorączka Dreszcze Złe samopoczucie Osłabienie Zespół grypopodobny Ból Astenia Badania diagnostyczne: Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi * Udar mózgu (patrz w punkcie 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych) Dzieci i młodzież Anagrelid stosowano przez okres do 6,5 roku u 48 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat (19 dzieci i 29 pacjentów z grupy młodzieży) w ramach badań klinicznych lub zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Większość obserwowanych działań niepożądanych odpowiadała działaniom wymienionym w ChPL. Jednak ograniczona liczba danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania nie pozwala na znaczące porównanie między populacją dorosłych a populacją dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu anagrelidu do obrotu zgłaszano przypadki celowego jego przedawkowania. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi przypadkami niedociśnienia tętniczego. Anagrelid w pojedynczej dawce 5 mg może spowodować obniżenia ciśnienia tętniczego, zwykle z zawrotami głowy. Nie zidentyfikowano swoistej odtrutki na anagrelid. W razie przedawkowania konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, obejmująca kontrolowanie liczby płytek krwi w celu wykrycia małopłytkowości. Jeśli to wskazane, dawkę anagrelidu należy zmniejszyć lub przerwać jego stosowanie do czasu powrotu liczby płytek krwi do normy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe Kod ATC: L01XX35 Mechanizm działania Nieznany jest dokładny mechanizm działania anagrelidu, polegający na zmniejszeniu liczby płytek krwi. W badaniach na kulturach komórkowych anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 i FOG-1, koniecznych do megakariocytopoezy, powodując ostatecznie zmniejszone wytwarzanie płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że hamujące działanie anagrelidu na wytwarzanie płytek krwi u ludzi odbywa się poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo obserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność anagrelidu, jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi, oceniano w czterech otwartych, niekontrolowanych badaniach klinicznych (nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź definiowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤600 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥50% w porównaniu z wartością wyjściową i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301 czas do uzyskania całkowitej odpowiedzi wynosił od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w odniesieniu do incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu w dwóch dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu z podwójnie ślepą próbą u zdrowych dorosłych kobiet i mężczyzn. Podczas pierwszych 12 godzin obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca, a największą częstość odnotowano, gdy anagrelid osiągał maksymalne stężenie we krwi. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzenia na minutę po podaniu dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzenia na minutę po podaniu dawki 2,5 mg. Po podaniu obu dawek obserwowano przemijające wydłużenie średniego odstępu QTc w okresie zwiększonej częstości akcji serca, a maksymalna zmiana średniej wartości QTcF (z korektą wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach po podaniu dawki 0,5 mg i +10,0 ms po 1 godzinie po podaniu dawki 2,5 mg.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów z grupy młodzieży (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania) mediana liczby płytek u pacjentów zmniejszyła się do kontrolowanej wartości po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była większa u młodzieży. W badaniu rejestracyjnym u dzieci i młodzieży mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania, a u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną (4 dzieci, 10 pacjentów z grupy młodzieży) leczonych anagrelidem zmniejszenie to utrzymało się przez okres do 18 miesięcy. We wcześniejszych otwartych badaniach zmniejszenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów z grupy młodzieży leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 roku.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną była bardzo zmienna, ale zasadniczo z uzyskanych danych wynika, że u młodzieży można stosować podobne dawki początkowe i podtrzymujące, jak u dorosłych, zaś u dzieci w wieku powyżej 6 lat bardziej właściwe może być zastosowanie mniejszej dawki początkowej (0,5 mg/dobę), patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2. U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dostosowywanie dawki dobowej do potrzeb pacjenta. Referencyjny produkt leczniczy zawierający anagrelid został dopuszczony do obrotu według procedury dopuszczenia „w wyjątkowych okolicznościach”. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, niniejsza ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu anagrelidu u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. Po podaniu na czczo anagrelid osiąga maksymalne stężenia w osoczu po upływie około 1 godziny. Dane farmakokinetyczne uzyskane u zdrowych ochotników wskazały, że pokarm zmniejsza wartość Cmax anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Zmniejsza również Cmax czynnego metabolitu (3-hydroksyanagrelid) o 29%, bez wpływu na wartość AUC. Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie przekształcany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%. Wydalanie Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny, co zgodnie z oczekiwaniami, nie wskazuje na kumulację w osoczu. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu, a 18-35% podanej dawki odpowiada średniemu odzyskowi 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Uzyskane wyniki nie wskazują dodatkowo na autoindukcję klirensu anagrelidu. Liniowość Stwierdzono liniową zależność stężenia od dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg. Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne z badań u dzieci i młodzieży (w wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano anagrelid na czczo, wskazują, że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, wartości Cmax i AUC były zazwyczaj większe u dzieci i (lub) młodzieży niż u dorosłych.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowano także tendencję w kierunku większej (po uwzględnieniu dawki) ekspozycji na czynny metabolit. Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne z badań, w których anagrelid podawano na czczo pacjentom w podeszłym wieku (od 65 do 75 lat) z nadpłytkowością samoistną i dorosłym pacjentom (w wieku od 22 do 50 lat), wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku wartości Cmax oraz AUC anagrelidu były większe odpowiednio o 36% i 61%, a Cmax oraz AUC czynnego metabolitu (3-hydroksyanagrelidu) były mniejsze odpowiednio o 42% i 37%. Różnice te są prawdopodobnie spowodowane mniejszym metabolizmem przedukładowym anagrelidu do 3-hydroksy anagrelidu u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wielokrotne doustne podawanie anagrelidu w dawkach co najmniej 1 mg/kg mc./dobę powodowało u psów obu płci krwotoki podwsierdziowe i ogniskową martwicę mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka, dla której nie obserwowano żadnego działania niepożądanego (ang. no observed effect level, NOEL) u samców (0,3 mg/kg mc./dobę) odpowiada, w kolejności, 0,1-, 0,1- oraz 1,6-krotnej wartości AUC u ludzi anagrelidu (po podaniu w dawce 2 mg/dobę) oraz jego metabolitów BCH24426 i RL603. Toksyczny wpływ na reprodukcję Płodność Wykazano, że u samców szczura anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc./dobę (>1000 razy większych od dawki 2 mg/dobę na podstawie powierzchni ciała) nie wpływał na płodność i zdolności reprodukcyjne. U samic szczura dawki 30 mg/kg mc./dobę powodowały zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawka NOEL dla tego objawu (10 mg/kg mc./dobę) była 143, 12 i 11-razy większa od AUC anagrelidu (po podaniu w dawce 2 mg/dobę) i jego metabolitów BCH24426 i RL603. Badania rozwoju zarodka i płodu U szczurów i królików anagrelid w dawkach toksycznych dla matek powodował z większoną częstość resorpcji zarodków i obumarcie płodów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na samicach szczura anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg mc. powodował wydłużenie okresu ciąży, ale nie stanowiło to działania niepożądanego. Po podaniu dawki NOEL (3 mg/kg mc./dobę) wartości AUC dla anagrelidu i jego metabolitów BCH24426 i RL603 były, odpowiednio 14, 2 i 2 razy większe niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg/dobę. Anagrelid w dawkach ≥60 mg/kg mc. wydłużał poród u samic i zwiększał śmiertelność płodów.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu dawki NOEL (30 mg/kg mc./dobę) wartości AUC dla anagrelidu i jego metabolitów BCH24426 i RL603 były, odpowiednio 425, 31 i 13 razy większe niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg/dobę. Działanie genotoksyczne i rakotwórcze Badania genotoksyczności nie wykazały żadnego działania mutagennego ani klastogennego anagrelidu. W trwającym 2 lata badaniu działania rakotwórczego na szczurach obserwowano zmiany nienowotworowe oraz nowotworowe, związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym lub mu przypisywane. Wśród nich obserwowano większą niż w grupie kontrolnej częstość guzów chromochłonnych nadnerczy u samców otrzymujących wszystkie dawki (≥3 mg/kg mc./dobę) i samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę oraz większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg mc./dobę) odpowiada 37-krotnej wartości AUC u ludzi po podawaniu anagrelidu w dawce 1 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc./dobę, odpowiadającą 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu anagrelidu w dawce 1 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Powidon (K30) Laktoza bezwodna Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po pierwszym otwarciu lek zużyć w ciągu 100 dni. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w suchym miejscu w celu ochrony przed wilgocią. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE zawierająca środek pochłaniający wilgoć, z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 100 kapsułek.
CHPL leku Anagrelide Sandoz, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelid Nordic, 0,5 mg, tabletki Anagrelid Nordic, 0,75 mg, tabletki Anagrelid Nordic, 1 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Anagrelid Nordic, 0,5 mg: każda tabletka zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego) i 44,4 mg laktozy bezwodnej. Anagrelid Nordic, 0,75 mg: każda tabletka zawiera 0,75 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego) i 66,6 mg laktozy bezwodnej. Anagrelid Nordic, 1 mg: każda tabletka zawiera 1 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego) i 88,8 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Anagrelid Nordic, 0,5 mg to białe do prawie białych, okrągłe tabletki o średnicy około 6,5 mm, z oznakowaniem „0,5” po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Anagrelid Nordic, 0,75 mg to białe do prawie białych, okrągłe tabletki o średnicy około 8 mm, z oznakowaniem „0,75” po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie. Anagrelid Nordic, 1 mg to białe do prawie białych, okrągłe tabletki o średnicy około 9 mm, z oznakowaniem „1,0” po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie. Tabletki można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Anagrelid Nordic jest wskazany w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi i związanych z tym objawów klinicznych u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS). Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat, liczba płytek krwi ≥ 1 000 000/µl, zwiększenie liczby płytek większe niż 300 000/µl w ciągu 3 miesięcy, ciężkie zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne lub objawy niedokrwienia w wywiadzie, czynniki ryzyka naczyniowego.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Anagrelid Nordic powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Dawkowanie produktu Anagrelid Nordic powinno być ustalane i kontrolowane przez lekarza indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawkowanie: Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi od 0,5 mg do 1 mg na dobę. Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Następnie, dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 000/μl. Należy dążyć do uzyskania wzorowej liczby płytek, mieszczącej się w zakresie od 150 000/μl do 400 000/μl. Tempo zwiększania dawki nie może być większe niż 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a maksymalna dawka jednorazowa nie powinna być większa niż 2,5 mg. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 5 mg na dobę.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeśli całkowita dawka dobowa jest większa niż 0,5 mg, produkt Anagrelid Nordic należy stosować dwa razy na dobę (co 12 godzin) lub trzy razy na dobę (co 8 godzin). Leczenie anagrelidem należy oceniać regularnie. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4). Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień od momentu rozpoczęcia leczenia do czasu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej u poszczególnego pacjenta (tj. normalizacja lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 600 000/μl). Następnie liczbę płytek krwi należy kontrolować regularnie, w odstępach czasu ustalonych przez lekarza prowadzącego. Zwykle, zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg na dobę. Produkt Anagrelid Nordic przeznaczony jest do stałego leczenia.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu stosowania produktu Anagrelid Nordic liczba płytek krwi zwiększy się w ciągu 4-8 dni i powróci w ciągu 10-14 dni do wartości sprzed leczenia. Zmianę z wcześniej stosowanego leku należy przeprowadzić w taki sposób, aby podawanie nowego leku rozpocząć przed zakończeniem podawania stosowanego wcześniej leku. Osoby w podeszłym wieku: Nie jest wymagana szczególna, związana z wiekiem, zmiana wielkości dawki u pacjentów w podeszłym wieku, leczonych produktem Anagrelid Nordic. Dzieci i młodzież: Doświadczenie dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek: Obecnie, brak dostępnych specyficznych danych dotyczących farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści wynikające z leczenia anagrelidem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby: Obecnie, brak dostępnych specyficznych danych dotyczących farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Jednak metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, dlatego można spodziewać się, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści wynikające z leczenia produktem Anagrelid Nordic (patrz punkty 4.3, 4.4). Stosowanie anagrelidu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania”). Sposób podawania: Tabletki anagrelidu należy przyjmować, popijając niewielką ilością płynu.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba układu krążenia stopnia 3. z ujemnym stosunkiem korzyści do ryzyka lub stopnia 4. (kryteria toksyczności South West Oncology Group) Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Leczenie wymaga ścisłego nadzoru klinicznego stanu pacjenta, obejmującego pełną liczbę krwinek (hemoglobina, liczba białych krwinek i płytek krwi), badania czynności wątroby (tj. ALT i AST) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). Wpływ na układ krążenia Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc oraz hipokaliemia.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy również zachować ostrożność u pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego czynnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu (np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2), patrz punkt 4.5. Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe, anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów w dowolnym wieku ze stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą serca. Ponadto, ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia występowały również u pacjentów bez podejrzenia choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu krążenia przed leczeniem. Nadciśnienie płucne U pacjentów leczonych anagrelidem notowano przypadki nadciśnienia płucnego. Przed rozpoczęciem stosowania anagrelidu i w trakcie leczenia należy ocenić, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby układu krążenia i układu oddechowego. Często obserwowano kołatanie serca i bóle głowy, głównie na początku leczenia (patrz punkt 4.8). Częstość występowania tych działań niepożądanych można zmniejszyć przez powolne zwiększanie dawki, rozpoczynając leczenie od dawki od 0,5 mg do 1,0 mg na dobę.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nasilenie tych działań niepożądanych zwykle zmniejsza się w ciągu kilku tygodni. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy często kontrolować czynność wątroby, szczególnie na początku leczenia. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy często kontrolować czynność nerek, szczególnie na początku leczenia. Produkt leczniczy Anagrelid Nordic zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dotychczas przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Następujące leki stosowano jednocześnie z produktem Anagrelid Nordic: kwas acetylosalicylowy, acetaminofen, beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), klopidogrel, kumarynę, kwas foliowy, amlodypinę, karbamazepinę, hydrochlorotiazyd, indapamid, furosemid, preparaty żelaza, monoazotan izosorbidu, sól sodową L-tyroksyny, symwastatynę, tiklopidynę, ranitydynę, hydroksymocznik, allopurynol i digoksynę. Z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego (zwiększone ryzyko krwawienia) nie występowały istotne interakcje. Interakcje lekowe: wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Interakcje
Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina, enoksacyna i omeprazol, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QTc oraz z hipokaliemią. Interakcje lekowe: wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Interakcje
Może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badanie in vitro ludzkiej krwi pełnej wykazało, że anagrelid może nasilać antyagregacyjne właściwości kwasu acetylosalicylowego addycyjnie, ale nie synergistycznie. W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może teoretycznie nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. Jednoczesne wielokrotne podawanie dawki anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdego z leków, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym jednocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły ciężkie krwotoki.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Interakcje
W związku z tym, ze względu na brak danych u pacjentów z nadpłytkowością samoistną, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. Interakcje lekowe: wpływ anagrelidu na inne produkty lecznicze Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Wykazano, że sok z grejpfrutów hamuje działanie CYP1A2, dlatego może opóźniać eliminację anagrelidu z organizmu.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu bardzo dużych dawek (patrz punkt 5.3). Dlatego, anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anagrelid lub jego metabolitów przenikają do mleka. Wiele produktów leczniczych przenika do mleka, dlatego podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u noworodków karmionych piersią.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu i (lub) jego metabolitów do mleka. Wpływ na płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu anagrelidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas badań klinicznych często zgłaszanym działaniem niepożądanym były zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania produktu Anagrelid Nordic wystąpią zawroty głowy.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z lekiem, które najczęściej miały niewielkie nasilenie i zmniejszały się w trakcie leczenia, obejmowały: ból głowy, kołatanie serca, obrzęki, nudności oraz biegunkę. Takich działań niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (hamowanie PDE III, patrz punkt 5.1). Stopniowe zwiększanie dawki od dawki początkowej wynoszącej 0,5 mg do 1 mg raz na dobę może ograniczyć opisywane działanie. Działania wymienione są według systemu klasyfikacji układów i narządów i zgodnie z częstością ich występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane
System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Wylewy podskórne Małopłytkowość Krwawienie Krwiaki Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Obrzęk Zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Bezsenność Parestezje Depresja Nerwowość Suchość błony śluzowej jamy ustnej Migrena Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia serca Częstoskurcz Kołatanie serca Nadciśnienie tętnicze Niewydolność serca Zastoinowa niewydolność serca Częstoskurcz komorowy Częstoskurcz nadkomorowy Arytmia Omdlenie Zawał serca Migotanie przedsionków Dławica piersiowa Niedociśnienie ortostatyczne Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Duszność Zakażenia dróg oddechowych Nadciśnienie płucne Zapalenie płuc Wysięk opłucnowy Astma Zwłóknienie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Niestrawność Wymioty Wzdęcia Ból brzucha Zaparcie Zapalenie żołądka Zmniejszenie apetytu Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wyprysk Łysienie Świąd Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle pleców Bóle stawowe Bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek Zakażenie układu moczowego Oddawanie moczu w nocy Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Ból Osłabienie Objawy grypopodobne Dreszcze Złe samopoczucie Następujące działania niepożądane anagrelidu opisywano w literaturze: pancytopenia, retencja płynów, zmniejszenie masy ciała, dezorientacja, niepamięć, senność, utrata koordynacji, dyzartria, podwójne widzenie, kardiomegalia, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy, rozszerzenie naczyń, wysięk opłucnowy, nacieki w płucach, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, jadłowstręt, zapalenie trzustki, krwotok z przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zapalenie okrężnicy, krwawienie z dziąseł, suchość skóry, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi, ból w klatce piersiowej, gorączka, astenia, impotencja.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Wykazano, że anagrelid w dawkach większych, niż zalecane powoduje zmniejszenie ciśnienia krwi, co może prowadzić do niedociśnienia tętniczego i częstoskurczu. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do spadku ciśnienia tętniczego krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Istnieje niewielka liczba zgłoszeń o przedawkowaniu anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały po leczeniu zachowawczym. Nie ma swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić produkt leczniczy, jeśli jest to konieczne, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, Kod ATC: L01XX35. Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy produkt występował w najwyższym stężeniu. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana średniego QTcF (skorygowany wg.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg. Anagrelid powoduje zależne od dawki zmniejszenie liczby płytek krwi. Specyficzny mechanizm tego działania nie jest znany. Mechanizm działania jest swoisty gatunkowo dla ludzi, nie ma danych dotyczących działania zmniejszającego liczbę płytek w żadnym doświadczalnym modelu zwierzęcym. Dlatego zakłada się, że anagrelid działa za pośrednictwem metabolitu, który powstaje w organizmie człowieka. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidalności. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Anagrelid, podawany w dawkach terapeutycznych nie powoduje istotnych zmian dotyczących krwinek białych i parametrów krzepnięcia, obserwowano natomiast niewielkie zmiany dotyczące krwinek czerwonych. Podczas podawania dużych dawek nieterapeutycznych, anagrelid hamuje fosfodiesterazę c-AMP oraz indukowaną przez ADP i kolagen agregację trombocytów.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 75% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U zdrowych ochotników czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi około 1,38 godziny, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił również około 1,38 godziny. Badanie dotyczące farmakokinetyki wykazało opóźniony Tmax, a także zmniejszone Cmax i AUC produktu Anagrelid Nordic w porównaniu z innym produktem leczniczym, zawierającym anagrelid. To opóźnione działanie substancji czynnej produktu Anagrelid Nordic, pomimo tej samej aktywności, może być przyczyną innego profilu działań niepożądanych. Równoczesne przyjęcie pokarmu opóźnia wchłanianie anagrelidu z przewodu pokarmowego. Wystąpienie maksymalnego stężenia w osoczu może zostać opóźnione nawet o 2 godziny. Fakt ten nie ma znaczącego wpływu na biodostępność i aktywność kliniczną. Dystrybucja Anagrelid ma dużą objętość dystrybucji (120 l/kg).
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja do różnych kompartmentów oraz stopień wiązania z białkami osocza są nieznane. Metabolizm Ponieważ anagrelid jest intensywnie metabolizowany, występuje kilka jego metabolitów. Ilościowo istotne są: 3-hydroksyanagrelid i 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazolina. 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazolina jest nieaktywna biologicznie, natomiast 3-hydroksyanagrelid, podobnie jak anagrelid, wpływa na wytwarzanie megakariocytów i wykazuje silniejsze działanie hamujące fosfodiesterazę III. Wydalanie Po podaniu anagrelidu znakowanego 14C, 75% radioaktywności wydala się w ciągu 6 dni w moczu, 10% wydala się z kałem. Eliminacja Po podaniu anagrelidu znakowanego 14C, 75% radioaktywności wydala się w ciągu 6 dni w moczu, a 10% wydala się z kałem. Ze względu na krótki okres półtrwania nie powinno następować gromadzenie anagrelidu podczas długotrwałego stosowania.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Potwierdzają to dane kliniczne, które wykazują utratę skuteczności w ciągu 4-8 dni po zaprzestaniu stosowania anagrelidu. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Analiza danych farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą mieloproliferacyjną, leczonych anagrelidem przez 4 tygodnie wykazała, że stężenia w osoczu były porównywalne u pacjentów w wieku <65 lat (n = 16) i ≥ 65 lat (n = 18). Dzieci i młodzież: Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań u dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 14 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano lek na czczo, wskazują że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, Cmax i AUC były zazwyczaj większe u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Obserwowano także większą ekspozycję na czynny metabolit po uwzględnieniu dawki.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność wielokrotnych dawek Po wielokrotnym, doustnym podaniu anagrelidu psom w dawce 1 mg/kg mc. na dobę lub większej (od 12 do 16 razy większa, niż maksymalna dawka lecznicza) obserwowano krwotoki podwsierdziowe i ogniskową martwicę mięśnia sercowego. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików (60 mg/kg m.c. na dobę, co odpowiada 720 razy większej dawce, niż dawka lecznicza), występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono żadnych działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wśród nich, zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy w stosunku do grupy kontrolnej samców otrzymujących wszelkie wielkości dawek (> 3 mg/kg na dobę) i samic otrzymujących dawki >10 mg/kg na dobę. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg na dobę) odpowiada 37-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg na dobę, odpowiadającą 572-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza bezwodna Powidon (K30) Krospowidon (typ B) Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Butelka: 3 miesiące po pierwszym otwarciu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać blister w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem opakowania przez dzieci, zawierające 100 tabletek. Blistry PVC/PVDC/Aluminium po 10 tabletek, w opakowaniach zawierających 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelid Nordic, 0,5 mg, tabletki Anagrelid Nordic, 0,75 mg, tabletki Anagrelid Nordic, 1 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Anagrelid Nordic, 0,5 mg: każda tabletka zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego) i 44,4 mg laktozy bezwodnej. Anagrelid Nordic, 0,75 mg: każda tabletka zawiera 0,75 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego) i 66,6 mg laktozy bezwodnej. Anagrelid Nordic, 1 mg: każda tabletka zawiera 1 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego) i 88,8 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Anagrelid Nordic, 0,5 mg to białe do prawie białych, okrągłe tabletki o średnicy około 6,5 mm, z oznakowaniem „0,5” po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Anagrelid Nordic, 0,75 mg to białe do prawie białych, okrągłe tabletki o średnicy około 8 mm, z oznakowaniem „0,75” po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie. Anagrelid Nordic, 1 mg to białe do prawie białych, okrągłe tabletki o średnicy około 9 mm, z oznakowaniem „1,0” po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie. Tabletki można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Anagrelid Nordic jest wskazany w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi i związanych z tym objawów klinicznych u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS). Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat, liczba płytek krwi ≥ 1 000 000/µl, zwiększenie liczby płytek większe niż 300 000/µl w ciągu 3 miesięcy, ciężkie zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne lub objawy niedokrwienia w wywiadzie, czynniki ryzyka naczyniowego.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Anagrelid Nordic powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Dawkowanie produktu Anagrelid Nordic powinno być ustalane i kontrolowane przez lekarza indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawkowanie: Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi od 0,5 mg do 1 mg na dobę. Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Następnie, dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 000/μl. Należy dążyć do uzyskania wzorowej liczby płytek, mieszczącej się w zakresie od 150 000/μl do 400 000/μl. Tempo zwiększania dawki nie może być większe niż 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a maksymalna dawka jednorazowa nie powinna być większa niż 2,5 mg. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 5 mg na dobę.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Dawkowanie
Jeśli całkowita dawka dobowa jest większa niż 0,5 mg, produkt Anagrelid Nordic należy stosować dwa razy na dobę (co 12 godzin) lub trzy razy na dobę (co 8 godzin). Leczenie anagrelidem należy oceniać regularnie. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4). Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień od momentu rozpoczęcia leczenia do czasu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej u poszczególnego pacjenta (tj. normalizacja lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 600 000/μl). Następnie liczbę płytek krwi należy kontrolować regularnie, w odstępach czasu ustalonych przez lekarza prowadzącego. Zwykle, zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg na dobę. Produkt Anagrelid Nordic przeznaczony jest do stałego leczenia.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu stosowania produktu Anagrelid Nordic liczba płytek krwi zwiększy się w ciągu 4-8 dni i powróci w ciągu 10-14 dni do wartości sprzed leczenia. Zmianę z wcześniej stosowanego leku należy przeprowadzić w taki sposób, aby podawanie nowego leku rozpocząć przed zakończeniem podawania stosowanego wcześniej leku. Osoby w podeszłym wieku: Nie jest wymagana szczególna, związana z wiekiem, zmiana wielkości dawki u pacjentów w podeszłym wieku, leczonych produktem Anagrelid Nordic. Dzieci i młodzież: Doświadczenie dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek: Obecnie, brak dostępnych specyficznych danych dotyczących farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści wynikające z leczenia anagrelidem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby: Obecnie, brak dostępnych specyficznych danych dotyczących farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Jednak metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, dlatego można spodziewać się, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści wynikające z leczenia produktem Anagrelid Nordic (patrz punkty 4.3, 4.4). Stosowanie anagrelidu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania”). Sposób podawania: Tabletki anagrelidu należy przyjmować, popijając niewielką ilością płynu.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba układu krążenia stopnia 3. z ujemnym stosunkiem korzyści do ryzyka lub stopnia 4. (kryteria toksyczności South West Oncology Group) Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Leczenie wymaga ścisłego nadzoru klinicznego stanu pacjenta, obejmującego pełną liczbę krwinek (hemoglobina, liczba białych krwinek i płytek krwi), badania czynności wątroby (tj. ALT i AST) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). Wpływ na układ krążenia Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc oraz hipokaliemia.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy również zachować ostrożność u pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego czynnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu (np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2), patrz punkt 4.5. Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Specjalne środki ostrozności
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe, anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów w dowolnym wieku ze stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą serca. Ponadto, ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia występowały również u pacjentów bez podejrzenia choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu krążenia przed leczeniem. Anagrelid należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Nadciśnienie płucne U pacjentów leczonych anagrelidem notowano przypadki nadciśnienia płucnego. Przed rozpoczęciem stosowania anagrelidu i w trakcie leczenia należy ocenić, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby układu krążenia i układu oddechowego. Często obserwowano kołatanie serca i bóle głowy, głównie na początku leczenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania tych działań niepożądanych można zmniejszyć przez powolne zwiększanie dawki, rozpoczynając leczenie od dawki od 0,5 mg do 1,0 mg na dobę. Nasilenie tych działań niepożądanych zwykle zmniejsza się w ciągu kilku tygodni. Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3) U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy często kontrolować czynność wątroby, szczególnie na początku leczenia. Zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.3) U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy często kontrolować czynność nerek, szczególnie na początku leczenia. Produkt leczniczy Anagrelid Nordic zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dotychczas przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Następujące leki stosowano jednocześnie z produktem Anagrelid Nordic: kwas acetylosalicylowy, acetaminofen, beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), klopidogrel, kumarynę, kwas foliowy, amlodypinę, karbamazepinę, hydrochlorotiazyd, indapamid, furosemid, preparaty żelaza, monoazotan izosorbidu, sól sodową L-tyroksyny, symwastatynę, tiklopidynę, ranitydynę, hydroksymocznik, allopurynol i digoksynę. Z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego (zwiększone ryzyko krwawienia) nie występowały istotne interakcje. Interakcje lekowe: wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Interakcje
Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina, enoksacyna i omeprazol, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QTc oraz z hipokaliemią. Interakcje lekowe: wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Interakcje
Może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badanie in vitro ludzkiej krwi pełnej wykazało, że anagrelid może nasilać antyagregacyjne właściwości kwasu acetylosalicylowego addycyjnie, ale nie synergistycznie. W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może teoretycznie nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. Jednoczesne wielokrotne podawanie dawki anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdego z leków, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym jednocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły ciężkie krwotoki.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Interakcje
W związku z tym, ze względu na brak danych u pacjentów z nadpłytkowością samoistną, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. Interakcje lekowe: wpływ anagrelidu na inne produkty lecznicze Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Wykazano, że sok z grejpfrutów hamuje działanie CYP1A2, dlatego może opóźniać eliminację anagrelidu z organizmu.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu bardzo dużych dawek (patrz punkt 5.3). Dlatego, anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anagrelid lub jego metabolitów przenikają do mleka. Wiele produktów leczniczych przenika do mleka, dlatego podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u noworodków karmionych piersią.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu i (lub) jego metabolitów do mleka. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu anagrelidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas badań klinicznych często zgłaszanym działaniem niepożądanym były zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania produktu Anagrelid Nordic wystąpią zawroty głowy. 4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z lekiem, które najczęściej miały niewielkie nasilenie i zmniejszały się w trakcie leczenia, obejmowały: ból głowy, kołatanie serca, obrzęki, nudności oraz biegunkę. Takich działań niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (hamowanie PDE III, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Stopniowe zwiększanie dawki od dawki początkowej wynoszącej 0,5 mg do 1 mg raz na dobę może ograniczyć opisywane działanie. Działania wymienione są według systemu klasyfikacji układów i narządów i zgodnie z częstością ich występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Wylewy podskórne Małopłytkowość Krwawienie Krwiaki Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Obrzęk Zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Bezsenność Parestezje Depresja Nerwowość Suchość błony śluzowej jamy ustnej Migrena Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia serca Częstoskurcz Kołatanie serca Nadciśnienie tętnicze Niewydolność serca Zastoinowa niewydolność serca Częstoskurcz komorowy Częstoskurcz nadkomorowy Arytmia Omdlenie Zawał serca Migotanie przedsionków Dławica piersiowa Niedociśnienie ortostatyczne Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Duszność Zakażenia dróg oddechowych Nadciśnienie płucne Zapalenie płuc Wysięk opłucnowy Astma Zwłóknienie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Niestrawność Wymioty Wzdęcia Ból brzucha Zaparcie Zapalenie żołądka Zmniejszenie apetytu Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wyprysk Łysienie Świąd Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle pleców Bóle stawowe Bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek Zakażenie układu moczowego Oddawanie moczu w nocy Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Ból Osłabienie Objawy grypopodobne Dreszcze Złe samopoczucie Następujące działania niepożądane anagrelidu opisywano w literaturze: pancytopenia, retencja płynów, zmniejszenie masy ciała, dezorientacja, niepamięć, senność, utrata koordynacji, dyzartria, podwójne widzenie, kardiomegalia, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy, rozszerzenie naczyń, wysięk opłucnowy, nacieki w płucach, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, jadłowstręt, zapalenie trzustki, krwotok z przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zapalenie okrężnicy, krwawienie z dziąseł, suchość skóry, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi, ból w klatce piersiowej, gorączka, astenia, impotencja.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Wykazano, że anagrelid w dawkach większych, niż zalecane powoduje zmniejszenie ciśnienia krwi, co może prowadzić do niedociśnienia tętniczego i częstoskurczu.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do spadku ciśnienia tętniczego krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Istnieje niewielka liczba zgłoszeń o przedawkowaniu anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały po leczeniu zachowawczym. Nie ma swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić produkt leczniczy, jeśli jest to konieczne, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu anagrelidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas badań klinicznych często zgłaszanym działaniem niepożądanym były zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania produktu Anagrelid Nordic wystąpią zawroty głowy.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z lekiem, które najczęściej miały niewielkie nasilenie i zmniejszały się w trakcie leczenia, obejmowały: ból głowy, kołatanie serca, obrzęki, nudności oraz biegunkę. Takich działań niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (hamowanie PDE III, patrz punkt 5.1). Stopniowe zwiększanie dawki od dawki początkowej wynoszącej 0,5 mg do 1 mg raz na dobę może ograniczyć opisywane działanie. Działania wymienione są według systemu klasyfikacji układów i narządów i zgodnie z częstością ich występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Działania niepożądane
System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Wylewy podskórne Małopłytkowość Krwawienie Krwiaki Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Obrzęk Zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Bezsenność Parestezje Depresja Nerwowość Suchość błony śluzowej jamy ustnej Migrena Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia serca Częstoskurcz Kołatanie serca Nadciśnienie tętnicze Niewydolność serca Zastoinowa niewydolność serca Częstoskurcz komorowy Częstoskurcz nadkomorowy Arytmia Omdlenie Zawał serca Migotanie przedsionków Dławica piersiowa Niedociśnienie ortostatyczne Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Duszność Zakażenia dróg oddechowych Nadciśnienie płucne Zapalenie płuc Wysięk opłucnowy Astma Zwłóknienie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Niestrawność Wymioty Wzdęcia Ból brzucha Zaparcie Zapalenie żołądka Zmniejszenie apetytu Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wyprysk Łysienie Świąd Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle pleców Bóle stawowe Bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek Zakażenie układu moczowego Oddawanie moczu w nocy Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Ból Osłabienie Objawy grypopodobne Dreszcze Złe samopoczucie Następujące działania niepożądane anagrelidu opisywano w literaturze: pancytopenia, retencja płynów, zmniejszenie masy ciała, dezorientacja, niepamięć, senność, utrata koordynacji, dyzartria, podwójne widzenie, kardiomegalia, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy, rozszerzenie naczyń, wysięk opłucnowy, nacieki w płucach, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, jadłowstręt, zapalenie trzustki, krwotok z przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zapalenie okrężnicy, krwawienie z dziąseł, suchość skóry, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi, ból w klatce piersiowej, gorączka, astenia, impotencja.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Wykazano, że anagrelid w dawkach większych, niż zalecane powoduje zmniejszenie ciśnienia krwi, co może prowadzić do niedociśnienia tętniczego i częstoskurczu. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do spadku ciśnienia tętniczego krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Istnieje niewielka liczba zgłoszeń o przedawkowaniu anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały po leczeniu zachowawczym. Nie ma swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić produkt leczniczy, jeśli jest to konieczne, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, Kod ATC: L01XX35. Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy produkt występował w najwyższym stężeniu. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana średniego QTcF (skorygowany wg.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg. Anagrelid powoduje zależne od dawki zmniejszenie liczby płytek krwi. Specyficzny mechanizm tego działania nie jest znany. Mechanizm działania jest swoisty gatunkowo dla ludzi, nie ma danych dotyczących działania zmniejszającego liczbę płytek w żadnym doświadczalnym modelu zwierzęcym. Dlatego zakłada się, że anagrelid działa za pośrednictwem metabolitu, który powstaje w organizmie człowieka. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidalności. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Anagrelid, podawany w dawkach terapeutycznych nie powoduje istotnych zmian dotyczących krwinek białych i parametrów krzepnięcia, obserwowano natomiast niewielkie zmiany dotyczące krwinek czerwonych. Podczas podawania dużych dawek nieterapeutycznych, anagrelid hamuje fosfodiesterazę c-AMP oraz indukowaną przez ADP i kolagen agregację trombocytów.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 75% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U zdrowych ochotników czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi około 1,38 godziny, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił również około 1,38 godziny. Badanie dotyczące farmakokinetyki wykazało opóźniony Tmax, a także zmniejszone Cmax i AUC produktu Anagrelid Nordic w porównaniu z innym produktem leczniczym, zawierającym anagrelid. To opóźnione działanie substancji czynnej produktu Anagrelid Nordic, pomimo tej samej aktywności, może być przyczyną innego profilu działań niepożądanych. Równoczesne przyjęcie pokarmu opóźnia wchłanianie anagrelidu z przewodu pokarmowego. Wystąpienie maksymalnego stężenia w osoczu może zostać opóźnione nawet o 2 godziny. Fakt ten nie ma znaczącego wpływu na biodostępność i aktywność kliniczną. Dystrybucja Anagrelid ma dużą objętość dystrybucji (120 l/kg).
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja do różnych kompartmentów oraz stopień wiązania z białkami osocza są nieznane. Metabolizm Ponieważ anagrelid jest intensywnie metabolizowany, występuje kilka jego metabolitów. Ilościowo istotne są: 3-hydroksyanagrelid i 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazolina. 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazolina jest nieaktywna biologicznie, natomiast 3-hydroksyanagrelid, podobnie jak anagrelid, wpływa na wytwarzanie megakariocytów i wykazuje silniejsze działanie hamujące fosfodiesterazę III. Wydalanie Po podaniu anagrelidu znakowanego 14C, 75% radioaktywności wydala się w ciągu 6 dni w moczu, 10% wydala się z kałem. Eliminacja Po podaniu anagrelidu znakowanego 14C, 75% radioaktywności wydala się w ciągu 6 dni w moczu, a 10% wydala się z kałem. Ze względu na krótki okres półtrwania nie powinno następować gromadzenie anagrelidu podczas długotrwałego stosowania.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Potwierdzają to dane kliniczne, które wykazują utratę skuteczności w ciągu 4-8 dni po zaprzestaniu stosowania anagrelidu. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Analiza danych farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą mieloproliferacyjną, leczonych anagrelidem przez 4 tygodnie wykazała, że stężenia w osoczu były porównywalne u pacjentów w wieku <65 lat (n = 16) i ≥ 65 lat (n = 18). Dzieci i młodzież: Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań u dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 14 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano lek na czczo, wskazują że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, Cmax i AUC były zazwyczaj większe u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Obserwowano także większą ekspozycję na czynny metabolit po uwzględnieniu dawki.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność wielokrotnych dawek Po wielokrotnym, doustnym podaniu anagrelidu psom w dawce 1 mg/kg mc. na dobę lub większej (od 12 do 16 razy większa, niż maksymalna dawka lecznicza) obserwowano krwotoki podwsierdziowe i ogniskową martwicę mięśnia sercowego. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików (60 mg/kg m.c. na dobę, co odpowiada 720 razy większej dawce, niż dawka lecznicza), występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono żadnych działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wśród nich, zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy w stosunku do grupy kontrolnej samców otrzymujących wszelkie wielkości dawek (> 3 mg/kg na dobę) i samic otrzymujących dawki >10 mg/kg na dobę. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg na dobę) odpowiada 37-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg na dobę, odpowiadającą 572-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza bezwodna Powidon (K30) Krospowidon (typ B) Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Butelka: 3 miesiące po pierwszym otwarciu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać blister w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem opakowania przez dzieci, zawierające 100 tabletek. Blistry PVC/PVDC/Aluminium po 10 tabletek, w opakowaniach zawierających 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 0,75 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelid Nordic, 0,5 mg, tabletki Anagrelid Nordic, 0,75 mg, tabletki Anagrelid Nordic, 1 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Anagrelid Nordic, 0,5 mg: każda tabletka zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego) i 44,4 mg laktozy bezwodnej. Anagrelid Nordic, 0,75 mg: każda tabletka zawiera 0,75 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego) i 66,6 mg laktozy bezwodnej. Anagrelid Nordic, 1 mg: każda tabletka zawiera 1 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego) i 88,8 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Anagrelid Nordic, 0,5 mg to białe do prawie białych, okrągłe tabletki o średnicy około 6,5 mm, z oznakowaniem „0,5” po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Anagrelid Nordic, 0,75 mg to białe do prawie białych, okrągłe tabletki o średnicy około 8 mm, z oznakowaniem „0,75” po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie. Anagrelid Nordic, 1 mg to białe do prawie białych, okrągłe tabletki o średnicy około 9 mm, z oznakowaniem „1,0” po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie. Tabletki można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Anagrelid Nordic jest wskazany w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi i związanych z tym objawów klinicznych u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS). Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat, liczba płytek krwi ≥ 1 000 000/µl, zwiększenie liczby płytek większe niż 300 000/µl w ciągu 3 miesięcy, ciężkie zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne lub objawy niedokrwienia w wywiadzie, czynniki ryzyka naczyniowego.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Anagrelid Nordic powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Dawkowanie produktu Anagrelid Nordic powinno być ustalane i kontrolowane przez lekarza indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi od 0,5 mg do 1 mg na dobę. Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Następnie, dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 000/μl. Należy dążyć do uzyskania wzorowej liczby płytek, mieszczącej się w zakresie od 150 000/μl do 400 000/μl. Tempo zwiększania dawki nie może być większe niż 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a maksymalna dawka jednorazowa nie powinna być większa niż 2,5 mg. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 5 mg na dobę.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Dawkowanie
Jeśli całkowita dawka dobowa jest większa niż 0,5 mg, produkt Anagrelid Nordic należy stosować dwa razy na dobę (co 12 godzin) lub trzy razy na dobę (co 8 godzin). Leczenie anagrelidem należy oceniać regularnie. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4). Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień od momentu rozpoczęcia leczenia do czasu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej u poszczególnego pacjenta (tj. normalizacja lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 600 000/μl). Następnie liczbę płytek krwi należy kontrolować regularnie, w odstępach czasu ustalonych przez lekarza prowadzącego. Zwykle, zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg na dobę. Produkt Anagrelid Nordic przeznaczony jest do stałego leczenia.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu stosowania produktu Anagrelid Nordic liczba płytek krwi zwiększy się w ciągu 4-8 dni i powróci w ciągu 10-14 dni do wartości sprzed leczenia. Zmianę z wcześniej stosowanego leku należy przeprowadzić w taki sposób, aby podawanie nowego leku rozpocząć przed zakończeniem podawania stosowanego wcześniej leku. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagana szczególna, związana z wiekiem, zmiana wielkości dawki u pacjentów w podeszłym wieku, leczonych produktem Anagrelid Nordic. Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Obecnie, brak dostępnych specyficznych danych dotyczących farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści wynikające z leczenia anagrelidem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Obecnie, brak dostępnych specyficznych danych dotyczących farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Jednak metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, dlatego można spodziewać się, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści wynikające z leczenia produktem Anagrelid Nordic (patrz punkty 4.3, 4.4). Stosowanie anagrelidu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania”). Sposób podawania Tabletki anagrelidu należy przyjmować, popijając niewielką ilością płynu.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba układu krążenia stopnia 3. z ujemnym stosunkiem korzyści do ryzyka lub stopnia 4. (kryteria toksyczności South West Oncology Group) Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Leczenie wymaga ścisłego nadzoru klinicznego stanu pacjenta, obejmującego pełną liczbę krwinek (hemoglobina, liczba białych krwinek i płytek krwi), badania czynności wątroby (tj. ALT i AST) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). Wpływ na układ krążenia Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc oraz hipokaliemia.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy również zachować ostrożność u pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego czynnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu (np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2), patrz punkt 4.5. Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe, anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów w dowolnym wieku ze stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą serca. Ponadto, ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia występowały również u pacjentów bez podejrzenia choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu krążenia przed leczeniem. Nadciśnienie płucne U pacjentów leczonych anagrelidem notowano przypadki nadciśnienia płucnego. Przed rozpoczęciem stosowania anagrelidu i w trakcie leczenia należy ocenić, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby układu krążenia i układu oddechowego. Często obserwowano kołatanie serca i bóle głowy, głównie na początku leczenia (patrz punkt 4.8). Częstość występowania tych działań niepożądanych można zmniejszyć przez powolne zwiększanie dawki, rozpoczynając leczenie od dawki od 0,5 mg do 1,0 mg na dobę.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Nasilenie tych działań niepożądanych zwykle zmniejsza się w ciągu kilku tygodni. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy często kontrolować czynność wątroby, szczególnie na początku leczenia. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy często kontrolować czynność nerek, szczególnie na początku leczenia. Produkt leczniczy Anagrelid Nordic zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dotychczas przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Następujące leki stosowano jednocześnie z produktem Anagrelid Nordic: kwas acetylosalicylowy, acetaminofen, beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), klopidogrel, kumarynę, kwas foliowy, amlodypinę, karbamazepinę, hydrochlorotiazyd, indapamid, furosemid, preparaty żelaza, monoazotan izosorbidu, sól sodową L-tyroksyny, symwastatynę, tiklopidynę, ranitydynę, hydroksymocznik, allopurynol i digoksynę. Z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego (zwiększone ryzyko krwawienia) nie występowały istotne interakcje. Interakcje lekowe: wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Interakcje
Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina, enoksacyna i omeprazol, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QTc oraz z hipokaliemią. Interakcje lekowe: wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Interakcje
Może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badanie in vitro ludzkiej krwi pełnej wykazało, że anagrelid może nasilać antyagregacyjne właściwości kwasu acetylosalicylowego addycyjnie, ale nie synergistycznie. W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może teoretycznie nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. Jednoczesne wielokrotne podawanie dawki anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdego z leków, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym jednocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły ciężkie krwotoki.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Interakcje
W związku z tym, ze względu na brak danych u pacjentów z nadpłytkowością samoistną, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. Interakcje lekowe: wpływ anagrelidu na inne produkty lecznicze Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Wykazano, że sok z grejpfrutów hamuje działanie CYP1A2, dlatego może opóźniać eliminację anagrelidu z organizmu.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu bardzo dużych dawek (patrz punkt 5.3). Dlatego, anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anagrelid lub jego metabolitów przenikają do mleka. Wiele produktów leczniczych przenika do mleka, dlatego podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u noworodków karmionych piersią.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu i (lub) jego metabolitów do mleka. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu anagrelidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas badań klinicznych często zgłaszanym działaniem niepożądanym były zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania produktu Anagrelid Nordic wystąpią zawroty głowy. 4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z lekiem, które najczęściej miały niewielkie nasilenie i zmniejszały się w trakcie leczenia, obejmowały: ból głowy, kołatanie serca, obrzęki, nudności oraz biegunkę. Takich działań niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (hamowanie PDE III, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Stopniowe zwiększanie dawki od dawki początkowej wynoszącej 0,5 mg do 1 mg raz na dobę może ograniczyć opisywane działanie. Działania wymienione są według systemu klasyfikacji układów i narządów i zgodnie z częstością ich występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Wylewy podskórne Małopłytkowość Krwawienie Krwiaki Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Obrzęk Zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Bezsenność Parestezje Depresja Nerwowość Suchość błony śluzowej jamy ustnej Migrena Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia serca Częstoskurcz Kołatanie serca Nadciśnienie tętnicze Niewydolność serca Zastoinowa niewydolność serca Częstoskurcz komorowy Częstoskurcz nadkomorowy Arytmia Omdlenie Zawał serca Migotanie przedsionków Dławica piersiowa Niedociśnienie ortostatyczne Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Duszność Zakażenia dróg oddechowych Nadciśnienie płucne Zapalenie płuc Wysięk opłucnowy Astma Zwłóknienie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Niestrawność Wymioty Wzdęcia Ból brzucha Zaparcie Zapalenie żołądka Zmniejszenie apetytu Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wyprysk Łysienie Świąd Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle pleców Bóle stawowe Bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek Zakażenie układu moczowego Oddawanie moczu w nocy Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Ból Osłabienie Objawy grypopodobne Dreszcze Złe samopoczucie Następujące działania niepożądane anagrelidu opisywano w literaturze: pancytopenia, retencja płynów, zmniejszenie masy ciała, dezorientacja, niepamięć, senność, utrata koordynacji, dyzartria, podwójne widzenie, kardiomegalia, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy, rozszerzenie naczyń, wysięk opłucnowy, nacieki w płucach, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, jadłowstręt, zapalenie trzustki, krwotok z przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zapalenie okrężnicy, krwawienie z dziąseł, suchość skóry, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi, ból w klatce piersiowej, gorączka, astenia, impotencja.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Wykazano, że anagrelid w dawkach większych, niż zalecane powoduje zmniejszenie ciśnienia krwi, co może prowadzić do niedociśnienia tętniczego i częstoskurczu.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do spadku ciśnienia tętniczego krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Istnieje niewielka liczba zgłoszeń o przedawkowaniu anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały po leczeniu zachowawczym. Nie ma swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić produkt leczniczy, jeśli jest to konieczne, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu anagrelidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas badań klinicznych często zgłaszanym działaniem niepożądanym były zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania produktu Anagrelid Nordic wystąpią zawroty głowy.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z lekiem, które najczęściej miały niewielkie nasilenie i zmniejszały się w trakcie leczenia, obejmowały: ból głowy, kołatanie serca, obrzęki, nudności oraz biegunkę. Takich działań niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (hamowanie PDE III, patrz punkt 5.1). Stopniowe zwiększanie dawki od dawki początkowej wynoszącej 0,5 mg do 1 mg raz na dobę może ograniczyć opisywane działanie. Działania wymienione są według systemu klasyfikacji układów i narządów i zgodnie z częstością ich występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Działania niepożądane
System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Wylewy podskórne Małopłytkowość Krwawienie Krwiaki Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Obrzęk Zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Bezsenność Parestezje Depresja Nerwowość Suchość błony śluzowej jamy ustnej Migrena Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia serca Częstoskurcz Kołatanie serca Nadciśnienie tętnicze Niewydolność serca Zastoinowa niewydolność serca Częstoskurcz komorowy Częstoskurcz nadkomorowy Arytmia Omdlenie Zawał serca Migotanie przedsionków Dławica piersiowa Niedociśnienie ortostatyczne Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Duszność Zakażenia dróg oddechowych Nadciśnienie płucne Zapalenie płuc Wysięk opłucnowy Astma Zwłóknienie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Niestrawność Wymioty Wzdęcia Ból brzucha Zaparcie Zapalenie żołądka Zmniejszenie apetytu Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wyprysk Łysienie Świąd Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle pleców Bóle stawowe Bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek Zakażenie układu moczowego Oddawanie moczu w nocy Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Ból Osłabienie Objawy grypopodobne Dreszcze Złe samopoczucie Następujące działania niepożądane anagrelidu opisywano w literaturze: pancytopenia, retencja płynów, zmniejszenie masy ciała, dezorientacja, niepamięć, senność, utrata koordynacji, dyzartria, podwójne widzenie, kardiomegalia, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy, rozszerzenie naczyń, wysięk opłucnowy, nacieki w płucach, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, jadłowstręt, zapalenie trzustki, krwotok z przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zapalenie okrężnicy, krwawienie z dziąseł, suchość skóry, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi, ból w klatce piersiowej, gorączka, astenia, impotencja.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Wykazano, że anagrelid w dawkach większych, niż zalecane powoduje zmniejszenie ciśnienia krwi, co może prowadzić do niedociśnienia tętniczego i częstoskurczu. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do spadku ciśnienia tętniczego krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Istnieje niewielka liczba zgłoszeń o przedawkowaniu anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały po leczeniu zachowawczym. Nie ma swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić produkt leczniczy, jeśli jest to konieczne, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, Kod ATC: L01XX35. Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy produkt występował w najwyższym stężeniu. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana średniego QTcF (skorygowany wg.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg. Anagrelid powoduje zależne od dawki zmniejszenie liczby płytek krwi. Specyficzny mechanizm tego działania nie jest znany. Mechanizm działania jest swoisty gatunkowo dla ludzi, nie ma danych dotyczących działania zmniejszającego liczbę płytek w żadnym doświadczalnym modelu zwierzęcym. Dlatego zakłada się, że anagrelid działa za pośrednictwem metabolitu, który powstaje w organizmie człowieka. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidalności. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Anagrelid, podawany w dawkach terapeutycznych nie powoduje istotnych zmian dotyczących krwinek białych i parametrów krzepnięcia, obserwowano natomiast niewielkie zmiany dotyczące krwinek czerwonych. Podczas podawania dużych dawek nieterapeutycznych, anagrelid hamuje fosfodiesterazę c-AMP oraz indukowaną przez ADP i kolagen agregację trombocytów.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 75% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U zdrowych ochotników czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi około 1,38 godziny, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił również około 1,38 godziny. Badanie dotyczące farmakokinetyki wykazało opóźniony Tmax, a także zmniejszone Cmax i AUC produktu Anagrelid Nordic w porównaniu z innym produktem leczniczym, zawierającym anagrelid. To opóźnione działanie substancji czynnej produktu Anagrelid Nordic, pomimo tej samej aktywności, może być przyczyną innego profilu działań niepożądanych. Równoczesne przyjęcie pokarmu opóźnia wchłanianie anagrelidu z przewodu pokarmowego. Wystąpienie maksymalnego stężenia w osoczu może zostać opóźnione nawet o 2 godziny. Fakt ten nie ma znaczącego wpływu na biodostępność i aktywność kliniczną. Dystrybucja Anagrelid ma dużą objętość dystrybucji (120 l/kg).
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja do różnych kompartmentów oraz stopień wiązania z białkami osocza są nieznane. Metabolizm Ponieważ anagrelid jest intensywnie metabolizowany, występuje kilka jego metabolitów. Ilościowo istotne są: 3-hydroksyanagrelid i 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazolina. 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazolina jest nieaktywna biologicznie, natomiast 3-hydroksyanagrelid, podobnie jak anagrelid, wpływa na wytwarzanie megakariocytów i wykazuje silniejsze działanie hamujące fosfodiesterazę III. Wydalanie Po podaniu anagrelidu znakowanego 14C, 75% radioaktywności wydala się w ciągu 6 dni w moczu, 10% wydala się z kałem. Eliminacja Po podaniu anagrelidu znakowanego 14C, 75% radioaktywności wydala się w ciągu 6 dni w moczu, a 10% wydala się z kałem. Ze względu na krótki okres półtrwania nie powinno następować gromadzenie anagrelidu podczas długotrwałego stosowania.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Potwierdzają to dane kliniczne, które wykazują utratę skuteczności w ciągu 4-8 dni po zaprzestaniu stosowania anagrelidu. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Analiza danych farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą mieloproliferacyjną, leczonych anagrelidem przez 4 tygodnie wykazała, że stężenia w osoczu były porównywalne u pacjentów w wieku <65 lat (n = 16) i ≥ 65 lat (n = 18). Dzieci i młodzież: Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań u dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 14 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano lek na czczo, wskazują że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, Cmax i AUC były zazwyczaj większe u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Obserwowano także większą ekspozycję na czynny metabolit po uwzględnieniu dawki.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność wielokrotnych dawek Po wielokrotnym, doustnym podaniu anagrelidu psom w dawce 1 mg/kg mc. na dobę lub większej (od 12 do 16 razy większa, niż maksymalna dawka lecznicza) obserwowano krwotoki podwsierdziowe i ogniskową martwicę mięśnia sercowego. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików (60 mg/kg m.c. na dobę, co odpowiada 720 razy większej dawce, niż dawka lecznicza), występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono żadnych działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wśród nich, zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy w stosunku do grupy kontrolnej samców otrzymujących wszelkie wielkości dawek (> 3 mg/kg na dobę) i samic otrzymujących dawki >10 mg/kg na dobę. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg na dobę) odpowiada 37-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg na dobę, odpowiadającą 572-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza bezwodna Powidon (K30) Krospowidon (typ B) Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Butelka: 3 miesiące po pierwszym otwarciu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać blister w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem opakowania przez dzieci, zawierające 100 tabletek. Blistry PVC/PVDC/Aluminium po 10 tabletek, w opakowaniach zawierających 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Anagrelid Nordic, tabletki, 1 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelid Aurovitas, 0,5 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (70,795 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Żelatynowa kapsułka twarda w rozmiarze 4, o nieprzezroczystym szarym korpusie i białym wieczku, z czarnym nadrukiem ‘1453’ na wieczku i ‘0,5 mg’ na korpusie, wypełniona białym lub białawym proszkiem.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Anagrelid Aurovitas jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują bieżącego leczenia lub u których zwiększona liczba płytek krwi nie zmniejsza się do zadawalających wartości podczas stosowania bieżącego leczenia. Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat, liczba płytek krwi > 1000 x 109/l lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Anagrelid Aurovitas powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg na dobę, podawanego doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg na dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 109/l, najlepiej w zakresie od 150 x 109/l do 400 x 109/l. Tempo zwiększania dawki nie może być większe niż 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna pojedyncza dawka nie powinna być większa niż 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie klinicznych prac badawczo-rozwojowych stosowano dawki 10 mg na dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg na dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle do zmniejszenia liczby płytek krwi dochodzi w ciągu 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwą odpowiedź terapeutyczną uzyskuje się i utrzymuje podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg na dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innego dostosowywania dawki w celu uzyskania indywidualnego, zoptymalizowanego dla danego pacjenta dawkowania anagrelidu. Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie klinicznych prac badawczo-rozwojowych stanowiły osoby powyżej 60 lat.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów tych nie były konieczne żadne zmiany dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie dotyczących serca) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwukrotnie większa. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniem czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Metabolizm wątrobowy stanowi jednak główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, z tego względu można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Dlatego zaleca się, aby nie leczyć anagrelidem pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenia ze stosowaniem u dzieci i młodzieży są bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów. Wobec braku konkretnych wytycznych dla dzieci i młodzieży, przyjmuje się, że dla tej grupy pacjentów odpowiednie jest stosowanie kryteriów diagnostycznych WHO rozpoznawania NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a w przypadkach wątpliwych diagnozę należy okresowo weryfikować. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka zazwyczaj stosuje się leczenie cytoredukcyjne. Leczenie anagrelidem wolno rozpocząć wyłącznie wtedy, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli pacjent ma zakrzepy. W trakcie leczenia należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka jego prowadzenia oraz okresowo dokonywać oceny konieczności dalszego leczenia. Docelowa liczba płytek krwi jest szacowana przez lekarza prowadzącego indywidualnie dla każdego pacjenta. Jeżeli u dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć jego zaprzestanie (patrz punkt 4.4). Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości. Nie kruszyć kapsułek ani nie rozpuszczać ich zawartości w płynach.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści z leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (> 5-krotnie górna granica normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjenta z zaburzeniem czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści z leczenia anagrelidem (patrz punkty 4.2 i 4.3). Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Nadzór kliniczny Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, co obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia. Należy zachować również ostrożność w przypadku pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów w celu ustalenia stanu wyjściowego zaleca się przeprowadzenie badania układu sercowo-naczyniowego, w tym wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) i echokardiograficznego. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia), aby wykryć objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń krwionośnych. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo podczas leczenia kontrolować stężenie potasu i magnezu. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego występowały także u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid można stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko. Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem należy obserwować pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby układu krążeniowo-oddechowego. Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży są bardzo ograniczone, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak u pacjentów dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w jego trakcie należy, przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo takiej progresji choroby, to u dzieci choroba trwa dłużej i w związku z tym mogą one być bardziej zagrożone niż dorośli wystąpieniem złośliwej przemiany. W celu wykrycia progresji choroby należy regularnie kontrolować pacjentów zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. W razie wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania dużych krwawień (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Anagrelid Aurovitas zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Anagrelid Aurovitas zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2, i takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2 Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać narażenie na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie ustalono wpływu tego faktu na profil bezpieczeństwa ani skuteczność anagrelidu.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, można dostosować dawkowanie anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, co teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. z teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. W badaniu interakcji klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego w dawce 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z tych substancji czynnych, w porównaniu z podaniem samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z NS (nadpłytkowością samoistną), którym równocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły duże krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, zwłaszcza u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoku.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej na tę substancję. Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego Anagrelid Aurovitas nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane uzyskane na podstawie badań prowadzonych na zwierzętach wykazały przenikanie anagrelidu i (lub) jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka i (lub) niemowlęcia.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Podczas leczenia anagrelidem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani na reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających zakres dawek terapeutycznych prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas prac badawczo-rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią u nich zawroty głowy.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w 4. otwartych badaniach klinicznych. W 3. spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942. pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg na dobę. W badaniach tych 22. pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660. pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg na dobę. W badaniu tym 34. pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z anagrelidem były: ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, zatrzymanie płynów i nudności – obydwa u około 6% pacjentów oraz biegunka występująca u 5% pacjentów. Takich działań niepożądanych można się spodziewać na podstawie właściwości farmakologicznych anagrelidu (hamowanie PDE III).
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Stopniowe dostosowywanie dawki może pomóc w ograniczeniu tych działań (patrz punkt 4.2). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Działania wymienione są zgodnie z systemem klasyfikacji układów i narządów z następującą częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości występowania zostały wymienione według malejącej ciężkości.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano raporty o celowym przedawkowaniu anagrelidu. Zgłoszone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustąpiły po leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie znaleziono swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć lub odstawić produkt leczniczy, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe. Kod ATC: L01XX35. Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi. W badaniach z wykorzystaniem hodowli komórkowych anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA- 1 i FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadzi to do zmniejszonej produkcji płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że hamujące działanie anagrelidu na tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301), do których włączono ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi (ang. myeloproliferative neoplasm, MPN). U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu z wartością wyjściową i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie zdarzeń zakrzepowo-krwotocznych.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, w grupie zdrowych dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin z najwyższą wartością obserwowaną w okresie, kiedy produkt był w najwyższym stężeniu. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach po podaniu i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów zmalała do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnie dawki dobowe wydają się być większe u młodzieży. W badaniach rejestracyjnych dotyczących dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi zmniejszyła się od czasu rozpoznania i utrzymywała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z tej grupy z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych zmniejszenie mediany liczby płytek wystąpiło u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów z NS we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. Dla dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie mniejszej dawki początkowej, 0,5 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). W przypadku wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne indywidualne dostosowanie dawki.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo maksymalne stężenia w osoczu występują około 1 godzinę po podaniu. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wykazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza Cmax anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Pokarm zmniejszał również Cmax aktywnego metabolitu 3-hydroksyanagrelidu o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC. Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Badano wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu u 20 zdrowych osób dorosłych po wielokrotnych podaniu dawek 40 mg raz na dobę.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki pokazały, że w obecności omeprazolu, AUC (0-∞), AUC (0-t), i Cmax anagrelidu zmniejszyły się o 27%, 26% i 36% odpowiednio; i odpowiednie wartości dla 3-hydroksyanagrelidu, metabolitu anagrelidu, zmniejszyły się odpowiednio o 13%, 14% i 18%. Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak się spodziewano, na podstawie okresu półtrwania, brak dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18-35% podanej dawki. Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu. Liniowość Zwiększenie stężenia proporcjonalne do dawki stwierdzono w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg. Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań z udziałem dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym lek podawano na czczo, wskazują, że narażenie na anagrelid po uwzględnieniu dawki, Cmax i AUC były zazwyczaj większe u dzieci i (lub) młodzieży niż u dorosłych.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowano także tendencję w kierunku wyższego, normalizowanego dawką, narażenia na czynny metabolit. Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w podeszłym wieku z NS na czczo (przedział wieku od 65 do 75 lat) w porównaniu z danymi pochodzącymi od poszczących dorosłych pacjentów (przedział wieku od 22 do 50 lat) wskazują, że Cmax oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% większe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast Cmax oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu, były odpowiednio mniejsze o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku. Różnice te prawdopodobnie wynikają ze zmniejszonego u osób w podeszłym wieku metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksy anagrelidu w czasie pierwszego przejścia.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek Po doustnym wielokrotnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg mc. na dobę lub większych, wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego, zarówno u samców jak i u samic, ale to samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. no observed effect level) u samców psów (0,3 mg/kg mc. na dobę) odpowiada 0,1-, 0,1- i 1,6-krotności wartości AUC u ludzi dla, odpowiednio, anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 oraz RL603. Toksyczny wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc. na dobę (dawka > 1000 razy większa od dawki 2 mg na dobę, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów po podaniu produktu w dawce 30 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu dawki na poziomie NOEL dla tego działania (10 mg/kg mc. na dobę), wartości AUC anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły, odpowiednio, 143- oraz 12- i 11-krotnie więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu doustnym anagrelidu w dawce 2 mg na dobę. Badania rozwoju zarodkowo-płodowego Stosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic szczurów i królików towarzyszyła zwiększona częstość występowania resorpcji zarodków i obumierania płodów. W badaniu dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego, przeprowadzonym na samicach szczurów, doustnie podawany anagrelid w dawkach ≥ 10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży. Po podaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc. na dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły, odpowiednio, 14-, 2- i 2-krotnie więcej niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg na dobę. Podanie anagrelidu w dawce ≥ 60 mg/kg wydłużyło poród u suk i zwiększyło śmiertelność płodów.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc. na dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły, odpowiednio, 425-, 31- i 13-krotnie więcej niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg na dobę. Działanie mutagenne i rakotwórcze Badania potencjału genotoksycznego anagrelidu nie wykazały działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy, w porównaniu z grupą kontrolną, u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥ 3 mg/kg/dobę) i samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, odpowiadającą 572-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Laktoza jednowodna (200M) Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101) Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka kapsułki: Żelatyna Żelaza tlenek czarny (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Tusz: Szelak Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 100 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Butelka z HDPE: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed wilgocią. Po pierwszym otwarciu szczelnie zamykać butelkę i przechowywać w suchym miejscu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium Wielkość opakowań: 84, 90 i 100 kapsułek, twardych.
CHPL leku Anagrelid Aurovitas, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
Butelka z HDPE: Produkt leczniczy dostępny jest w białej, nieprzezroczystej, okrągłej butelce z HDPE, z zamknięciem z PP. Butelka z HDPE zawiera środek pochłaniający wilgoć. Wielkość opakowań: 100 kapsułek, twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z obowiązującymi przepisami.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelide Viatris 0,5 mg kapsułki twarde Anagrelide Viatris 1 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Anagrelide Viatris 0,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera około 59,5 mg laktozy. Anagrelide Viatris 1 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg anagrelidu w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera około 119 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Anagrelide Viatris 0,5 mg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 4 (około 14,3 x 5,3 mm) z nieprzezroczystym białym korpusem i wieczkiem. Kapsułka wypełniona białym lub prawie białym proszkiem.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Anagrelide Viatris 1 mg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 4 (około 14,3 x 5,3 mm) z nieprzezroczystym szarym korpusem i wieczkiem. Kapsułka wypełniona białym lub prawie białym proszkiem.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Anagrelid jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują bieżącego leczenia lub u których zwiększona liczba płytek krwi nie zmniejsza się do zadawalających wartości podczas stosowania bieżącego leczenia. Pacjent zagrożony Zagrożenie pacjenta NS określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników:  wiek powyżej 60 lat,  liczba płytek krwi >1000 x 10 9 /l lub  przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z NS. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg/dobę, podawanego doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10 9 /l, najlepiej w zakresie od 150 x 10 9 /l do 400 x 10 9 /l. Tempo zwiększania dawki nie może być większe niż 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna pojedyncza dawka nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie klinicznych prac badawczo-rozwojowych stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle do zmniejszenia liczby płytek krwi dochodzi w ciągu 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwą odpowiedź terapeutyczną uzyskuje się i utrzymuje podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg/dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkt 5.1). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innego dostosowywania dawki w celu uzyskania indywidualnego, zoptymalizowanego dla danego pacjenta dawkowania anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie klinicznych prac badawczo-rozwojowych stanowiły osoby powyżej 60 lat. U pacjentów tych nie były konieczne żadne zmiany dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich działań niepożądanych (głównie dotyczących serca) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwukrotnie wyższa. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniem czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Metabolizm wątrobowy stanowi jednak główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, z tego względu można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Dlatego zaleca się, aby nie leczyć anagrelidem pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenia ze stosowaniem u dzieci i młodzieży są bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów. Wobec braku konkretnych wytycznych dla dzieci i młodzieży, przyjmuje się, że dla tej grupy pacjentów odpowiednie jest stosowanie kryteriów diagnostycznych WHO rozpoznawania NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki NS, a w przypadkach wątpliwych diagnozę należy okresowo weryfikować.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. U dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka zazwyczaj stosuje się leczenie cytoredukcyjne. Leczenie anagrelidem wolno rozpocząć wyłącznie wtedy, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli pacjent ma zakrzepy. W trakcie leczenia należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka jego prowadzenia oraz okresowo dokonywać oceny konieczności dalszego leczenia. Docelowa liczba płytek krwi jest szacowana przez lekarza prowadzącego indywidualnie dla każdego pacjenta. Jeżeli u dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć jego zaprzestanie (patrz punkt 4.4). Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Anagrelide Viatris jest przeznaczony do podania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości. Nie kruszyć kapsułek ani nie rozpuszczać ich zawartości w płynach.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min.).
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić ryzyko i potencjalne korzyści z leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (>5-krotnie górna granica normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjenta z zaburzeniem czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić ryzyko i potencjalne korzyści z leczenia anagrelidem (patrz punkty 4.2 i 4.3). Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać się w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Monitoring Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, co obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes , częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia. Należy zachować również ostrożność w przypadku pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (C max ) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów w celu ustalenia stanu wyjściowego zaleca się przeprowadzenie badania układu sercowo-naczyniowego, w tym wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) i echokardiograficznego. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
EKG lub echokardiografia), aby wykryć objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń krwionośnych. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo podczas leczenia kontrolować stężenie potasu i magnezu. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta. Ponadto, ciężkie działania niepożądane dotyczące układu sercowo- naczyniowego występowały także u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid można stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem należy obserwować pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby układu krążeniowo-oddechowego. Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży są bardzo ograniczone, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). Podobnie jak u pacjentów dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w jego trakcie należy, przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo takiej progresji choroby, to u dzieci choroba trwa dłużej i w związku z tym mogą one być bardziej zagrożone niż dorośli wystąpieniem złośliwej przemiany.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu wykrycia progresji choroby należy regularnie kontrolować pacjentów zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. W razie wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem stosowania leku. Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania dużych krwawień (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt Anagrelide Viatris zawiera laktozę.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Anagrelide Viatris zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, co oznacza, że zasadniczo nie zawiera sodu.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid In vivo Badania interakcji u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2 Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać narażenie na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie ustalono wpływu tego faktu na profil bezpieczeństwa ani skuteczność anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne  Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, co teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. z teofiliną.  Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol.  Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny.  W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu NS anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
kwasu acetylosalicylowego.  W badaniu interakcji klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego w dawce 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z tych substancji czynnych, w porównaniu z podaniem samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym równocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły duże krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko i potencjalne korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, zwłaszcza u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoku.  Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Interakcje z pokarmem  Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej na tę substancję.  Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane uzyskane od zwierząt wykazały przenikanie anagrelidu i (lub) jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią noworodka i (lub) niemowlęcia. Podczas leczenia anagrelidem należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani na reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających zakres dawek terapeutycznych prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas prac badawczo-rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią u nich zawroty głowy.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w 4. otwartych badaniach klinicznych. W 3. spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942. pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniach tych 22. pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660. pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34. pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z anagrelidem były: ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, zatrzymanie płynów i nudności – obydwa u około 6% pacjentów oraz biegunka występująca u 5% pacjentów. Takich działań niepożądanych można się spodziewać na podstawie właściwości farmakologicznych anagrelidu (hamowanie PDE III).
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Stopniowe dostosowywanie dawki może pomóc w ograniczeniu tych działań (patrz punkt 4.2). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Działania wymienione są zgodnie z systemem klasyfikacji układów i narządów z następująca częstością występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości występowania zostały wymienione według malejącej ciężkości.

CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

System klasyfikacji układówi narządówMedDRA Częstość działań niepożądanych
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość pancytopenia, małopłytkowość, krwotok,wybroczyny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zatrzymaniepłynów obrzęk, zmniejszenie masy ciała zwiększenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego bólgłowy zawroty głowy depresja, niepamięć, stan splątania, bezsenność, parestezja, niedoczulica, nerwowość, suchość błony śluzowej jamyustnej migrena, dyzartria, senność, nieprawidłowa koordynacja Udar mózgu*
Zaburzenia oka diplopia,zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika szumy uszne
Zaburzenia serca częstoskurcz,kołatanie serca częstoskurcz komorowy, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, arytmia, nadciśnienie tętnicze,omdlenie zawał serca, kardiomiopatia, kardiomegalia, wysięk osierdziowy, dławica piersiowa, niedociśnienie ortostatyczne, rozszerzenie naczyńdławicaPrinzmetala Torsade de pointes
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia nadciśnienie płucne, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, duszność, krwawieniez nosa naciekiw płucach śródmiąższowa choroba płucw tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzykówpłucnych

CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

System klasyfikacji układówi narządówMedDRA Częstość działań niepożądanych
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności, wzdęcia krwotokz przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, jadłowstręt, niestrawność, zaparcie, zaburzeniażołądkowo- jelitowe zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka, krwawienie z dziąseł
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych zapaleniewątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka łysienie, świąd,odbarwienie skóry suchość skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej bóle stawowe, bóle mięśniowe, bóle pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych impotencja niewydolność nerek,oddawanie moczu w nocy kanalikowo- śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie ból w klatce piersiowej, gorączka, dreszcze, złesamopoczucie, osłabienie objawy grypopodobne, ból,astenia
Badania diagnostyczne zwiększone stężenie kreatyninywe krwi

CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
* Udar mózgu (patrz w punkcie 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych) Dzieci i młodzież 48. pacjentów w wieku od 6 do 17 lat (19. dzieci i 29. pacjentów w wieku młodzieńczym) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku albo podczas badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1). Większość zaobserwowanych działań niepożądanych została wymieniona w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Jednak dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi, a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano raporty o celowym przedawkowaniu anagrelidu. Zgłoszone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustąpiły po leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie znaleziono swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę leku należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, Kod ATC: L01XX35. Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi. W badaniach z wykorzystaniem hodowli komórkowych anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 i FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadzi to do zmniejszonej produkcji płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że hamujące działanie anagrelidu na tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301), do których włączono ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z NS pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości  600 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek o  50% w porównaniu z wartością wyjściową i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie zdarzeń zakrzepowo-krwotocznych.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, w grupie zdrowych dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin z najwyższą wartością obserwowaną w okresie, kiedy produkt był w najwyższym stężeniu. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach po podaniu i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów zmalała do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnie dawki dobowe wydają się być większe u młodzieży. W badaniach rejestracyjnych dotyczących dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi zmniejszyła się od czasu rozpoznania i utrzymywała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z tej grupy z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych zmniejszenie mediany liczby płytek wystąpiło u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. Dla dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie mniejszej dawki początkowej, 0,5 mg/dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). W przypadku wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne indywidualne dostosowanie dawki.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo maksymalne stężenia w osoczu występują około 1 godzinę po podaniu. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wykazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza C max anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Pokarm zmniejszał również C max aktywnego metabolitu 3-hydroksyanagrelidu o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC. Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników. Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC (0-∞) , AUC (0-t) oraz C max anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak się spodziewano, na podstawie okresu półtrwania, brak dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18-35% podanej dawki. Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu. Liniowość Zwiększenie stężenia proporcjonalne do dawki stwierdzono w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg. Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań z udziałem dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat) z NS, którym lek podawano na czczo, wskazują, że narażenie na anagrelid po uwzględnieniu dawki, C max i AUC były zazwyczaj większe u dzieci i (lub) młodzieży niż u dorosłych.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowano także tendencję w kierunku wyższego, normalizowanego dawką, narażenia na czynny metabolit. Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne pochodzące od poszczących pacjentów w podeszłym wieku z NS (przedział wieku od 65 do 75 lat) w porównaniu z danymi pochodzącymi od poszczących dorosłych pacjentów (przedział wieku od 22 do 50 lat) wskazują, że C max oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% większe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast C max oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu, były odpowiednio mniejsze o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku. Różnice te prawdopodobnie wynikają ze zmniejszonego u osób w podeszłym wieku metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksy anagrelidu w czasie pierwszego przejścia.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek Po doustnym wielokrotnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg mc./dobę lub większych, wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. no observed effect level ) u samców psów (0,3 mg/kg mc./dobę) odpowiada 0,1-, 0,1- i 1,6-krotności wartości AUC u ludzi dla, odpowiednio, anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 oraz RL603. Toksyczny wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc./dobę (dawka >1000 razy większa od dawki 2 mg/dobę, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów po podaniu produktu w dawce 30 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu dawki na poziomie NOEL dla tego działania (10 mg/kg mc./dobę), wartości AUC anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły, odpowiednio, 143- oraz 12- i 11-krotnie więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu doustnym anagrelidu w dawce 2 mg/dobę. Badania rozwoju zarodkowo-płodowego Stosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic szczurów i królików towarzyszyła zwiększona częstość występowania resorpcji zarodków i obumierania płodów. W badaniu dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego, przeprowadzonym na samicach szczurów, doustnie podawany anagrelid w dawkach ≥10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży. Po podaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły, odpowiednio, 14-, 2- i 2-krotnie więcej niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg/dobę. Podanie anagrelidu w dawce ≥60 mg/kg wydłużyło poród u suk i zwiększyło śmiertelność płodów.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły, odpowiednio, 425-, 31- i 13-krotnie więcej niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg/dobę. Działanie mutagenne i rakotwórcze Badania potencjału genotoksycznego anagrelidu nie wykazały działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy, w porównaniu z grupą kontrolną, u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (  3 mg/kg/dobę) i samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, odpowiadającą 572-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K29/32) Mikrokrystaliczna celuloza Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Anagrelide Viatris 0,5 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Anagrelide Viatris 1 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Anagrelide Viatris 0,5 mg kapsułki twarde Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Anagrelide Viatris 1 mg kapsułki twarde Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) 30 ml lub 75 ml z zamknięciem z polipropylenu (PP) zabezpieczającym przed otwarciem opakowania przez dzieci oraz ze środkiem osuszającym. Wielkość opakowania: 100 kapsułek twardych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelide Viatris 0,5 mg kapsułki twarde Anagrelide Viatris 1 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Anagrelide Viatris 0,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera około 59,5 mg laktozy. Anagrelide Viatris 1 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg anagrelidu w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera około 119 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Anagrelide Viatris 0,5 mg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 4 (około 14,3 x 5,3 mm) z nieprzezroczystym białym korpusem i wieczkiem. Kapsułka wypełniona białym lub prawie białym proszkiem.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Anagrelide Viatris 1 mg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 4 (około 14,3 x 5,3 mm) z nieprzezroczystym szarym korpusem i wieczkiem. Kapsułka wypełniona białym lub prawie białym proszkiem.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Anagrelid jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują bieżącego leczenia lub u których zwiększona liczba płytek krwi nie zmniejsza się do zadawalających wartości podczas stosowania bieżącego leczenia. Pacjent zagrożony Zagrożenie pacjenta NS określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników:  wiek powyżej 60 lat,  liczba płytek krwi >1000 x 10 9 /l lub  przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z NS. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg/dobę, podawanego doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10 9 /l, najlepiej w zakresie od 150 x 10 9 /l do 400 x 10 9 /l. Tempo zwiększania dawki nie może być większe niż 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna pojedyncza dawka nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie klinicznych prac badawczo-rozwojowych stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle do zmniejszenia liczby płytek krwi dochodzi w ciągu 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwą odpowiedź terapeutyczną uzyskuje się i utrzymuje podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg/dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkt 5.1). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innego dostosowywania dawki w celu uzyskania indywidualnego, zoptymalizowanego dla danego pacjenta dawkowania anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie klinicznych prac badawczo-rozwojowych stanowiły osoby powyżej 60 lat. U pacjentów tych nie były konieczne żadne zmiany dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich działań niepożądanych (głównie dotyczących serca) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwukrotnie wyższa. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniem czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Metabolizm wątrobowy stanowi jednak główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, z tego względu można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Dlatego zaleca się, aby nie leczyć anagrelidem pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenia ze stosowaniem u dzieci i młodzieży są bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów. Wobec braku konkretnych wytycznych dla dzieci i młodzieży, przyjmuje się, że dla tej grupy pacjentów odpowiednie jest stosowanie kryteriów diagnostycznych WHO rozpoznawania NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki NS, a w przypadkach wątpliwych diagnozę należy okresowo weryfikować.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. U dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka zazwyczaj stosuje się leczenie cytoredukcyjne. Leczenie anagrelidem wolno rozpocząć wyłącznie wtedy, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli pacjent ma zakrzepy. W trakcie leczenia należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka jego prowadzenia oraz okresowo dokonywać oceny konieczności dalszego leczenia. Docelowa liczba płytek krwi jest szacowana przez lekarza prowadzącego indywidualnie dla każdego pacjenta. Jeżeli u dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć jego zaprzestanie (patrz punkt 4.4). Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Anagrelide Viatris jest przeznaczony do podania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości. Nie kruszyć kapsułek ani nie rozpuszczać ich zawartości w płynach.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min.).
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić ryzyko i potencjalne korzyści z leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (>5-krotnie górna granica normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjenta z zaburzeniem czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić ryzyko i potencjalne korzyści z leczenia anagrelidem (patrz punkty 4.2 i 4.3). Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać się w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Monitoring Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, co obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes , częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia. Należy zachować również ostrożność w przypadku pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (C max ) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów w celu ustalenia stanu wyjściowego zaleca się przeprowadzenie badania układu sercowo-naczyniowego, w tym wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) i echokardiograficznego. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
EKG lub echokardiografia), aby wykryć objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń krwionośnych. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo podczas leczenia kontrolować stężenie potasu i magnezu. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta. Ponadto, ciężkie działania niepożądane dotyczące układu sercowo- naczyniowego występowały także u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid można stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem należy obserwować pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby układu krążeniowo-oddechowego. Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży są bardzo ograniczone, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). Podobnie jak u pacjentów dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w jego trakcie należy, przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo takiej progresji choroby, to u dzieci choroba trwa dłużej i w związku z tym mogą one być bardziej zagrożone niż dorośli wystąpieniem złośliwej przemiany.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu wykrycia progresji choroby należy regularnie kontrolować pacjentów zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. W razie wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem stosowania leku. Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania dużych krwawień (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt Anagrelide Viatris zawiera laktozę.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Anagrelide Viatris zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, co oznacza, że zasadniczo nie zawiera sodu.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid In vivo Badania interakcji u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2 Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać narażenie na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie ustalono wpływu tego faktu na profil bezpieczeństwa ani skuteczność anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne  Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, co teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. z teofiliną.  Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol.  Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny.  W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu NS anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
kwasu acetylosalicylowego.  W badaniu interakcji klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego w dawce 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z tych substancji czynnych, w porównaniu z podaniem samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym równocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły duże krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko i potencjalne korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, zwłaszcza u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoku.  Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Interakcje
Interakcje z pokarmem  Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej na tę substancję.  Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane uzyskane od zwierząt wykazały przenikanie anagrelidu i (lub) jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią noworodka i (lub) niemowlęcia. Podczas leczenia anagrelidem należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani na reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających zakres dawek terapeutycznych prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas prac badawczo-rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią u nich zawroty głowy.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w 4. otwartych badaniach klinicznych. W 3. spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942. pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniach tych 22. pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660. pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34. pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z anagrelidem były: ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, zatrzymanie płynów i nudności – obydwa u około 6% pacjentów oraz biegunka występująca u 5% pacjentów. Takich działań niepożądanych można się spodziewać na podstawie właściwości farmakologicznych anagrelidu (hamowanie PDE III).
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
Stopniowe dostosowywanie dawki może pomóc w ograniczeniu tych działań (patrz punkt 4.2). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Działania wymienione są zgodnie z systemem klasyfikacji układów i narządów z następująca częstością występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości występowania zostały wymienione według malejącej ciężkości.

CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane

System klasyfikacji układówi narządówMedDRA Częstość działań niepożądanych
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość pancytopenia, małopłytkowość, krwotok,wybroczyny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zatrzymaniepłynów obrzęk, zmniejszenie masy ciała zwiększenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego bólgłowy zawroty głowy depresja, niepamięć, stan splątania, bezsenność, parestezja, niedoczulica, nerwowość, suchość błony śluzowej jamyustnej migrena, dyzartria, senność, nieprawidłowa koordynacja Udar mózgu*
Zaburzenia oka diplopia,zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika szumy uszne
Zaburzenia serca częstoskurcz,kołatanie serca częstoskurcz komorowy, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, arytmia, nadciśnienie tętnicze,omdlenie zawał serca, kardiomiopatia, kardiomegalia, wysięk osierdziowy, dławica piersiowa, niedociśnienie ortostatyczne, rozszerzenie naczyńdławicaPrinzmetala Torsade de pointes
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia nadciśnienie płucne, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, duszność, krwawieniez nosa naciekiw płucach śródmiąższowa choroba płucw tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzykówpłucnych

CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane

System klasyfikacji układówi narządówMedDRA Częstość działań niepożądanych
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności, wzdęcia krwotokz przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, jadłowstręt, niestrawność, zaparcie, zaburzeniażołądkowo- jelitowe zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka, krwawienie z dziąseł
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych zapaleniewątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka łysienie, świąd,odbarwienie skóry suchość skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej bóle stawowe, bóle mięśniowe, bóle pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych impotencja niewydolność nerek,oddawanie moczu w nocy kanalikowo- śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie ból w klatce piersiowej, gorączka, dreszcze, złesamopoczucie, osłabienie objawy grypopodobne, ból,astenia
Badania diagnostyczne zwiększone stężenie kreatyninywe krwi

CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
* Udar mózgu (patrz w punkcie 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych) Dzieci i młodzież 48. pacjentów w wieku od 6 do 17 lat (19. dzieci i 29. pacjentów w wieku młodzieńczym) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku albo podczas badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1). Większość zaobserwowanych działań niepożądanych została wymieniona w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Jednak dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi, a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano raporty o celowym przedawkowaniu anagrelidu. Zgłoszone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustąpiły po leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie znaleziono swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę leku należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, Kod ATC: L01XX35. Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi. W badaniach z wykorzystaniem hodowli komórkowych anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 i FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadzi to do zmniejszonej produkcji płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że hamujące działanie anagrelidu na tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301), do których włączono ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z NS pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości  600 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek o  50% w porównaniu z wartością wyjściową i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie zdarzeń zakrzepowo-krwotocznych.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, w grupie zdrowych dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin z najwyższą wartością obserwowaną w okresie, kiedy produkt był w najwyższym stężeniu. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach po podaniu i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów zmalała do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnie dawki dobowe wydają się być większe u młodzieży. W badaniach rejestracyjnych dotyczących dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi zmniejszyła się od czasu rozpoznania i utrzymywała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z tej grupy z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych zmniejszenie mediany liczby płytek wystąpiło u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. Dla dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie mniejszej dawki początkowej, 0,5 mg/dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). W przypadku wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne indywidualne dostosowanie dawki.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo maksymalne stężenia w osoczu występują około 1 godzinę po podaniu. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wykazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza C max anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Pokarm zmniejszał również C max aktywnego metabolitu 3-hydroksyanagrelidu o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC. Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników. Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC (0-∞) , AUC (0-t) oraz C max anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak się spodziewano, na podstawie okresu półtrwania, brak dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18-35% podanej dawki. Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu. Liniowość Zwiększenie stężenia proporcjonalne do dawki stwierdzono w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg. Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań z udziałem dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat) z NS, którym lek podawano na czczo, wskazują, że narażenie na anagrelid po uwzględnieniu dawki, C max i AUC były zazwyczaj większe u dzieci i (lub) młodzieży niż u dorosłych.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowano także tendencję w kierunku wyższego, normalizowanego dawką, narażenia na czynny metabolit. Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne pochodzące od poszczących pacjentów w podeszłym wieku z NS (przedział wieku od 65 do 75 lat) w porównaniu z danymi pochodzącymi od poszczących dorosłych pacjentów (przedział wieku od 22 do 50 lat) wskazują, że C max oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% większe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast C max oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu, były odpowiednio mniejsze o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku. Różnice te prawdopodobnie wynikają ze zmniejszonego u osób w podeszłym wieku metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksy anagrelidu w czasie pierwszego przejścia.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek Po doustnym wielokrotnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg mc./dobę lub większych, wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. no observed effect level ) u samców psów (0,3 mg/kg mc./dobę) odpowiada 0,1-, 0,1- i 1,6-krotności wartości AUC u ludzi dla, odpowiednio, anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 oraz RL603. Toksyczny wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc./dobę (dawka >1000 razy większa od dawki 2 mg/dobę, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów po podaniu produktu w dawce 30 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu dawki na poziomie NOEL dla tego działania (10 mg/kg mc./dobę), wartości AUC anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły, odpowiednio, 143- oraz 12- i 11-krotnie więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu doustnym anagrelidu w dawce 2 mg/dobę. Badania rozwoju zarodkowo-płodowego Stosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic szczurów i królików towarzyszyła zwiększona częstość występowania resorpcji zarodków i obumierania płodów. W badaniu dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego, przeprowadzonym na samicach szczurów, doustnie podawany anagrelid w dawkach ≥10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży. Po podaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły, odpowiednio, 14-, 2- i 2-krotnie więcej niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg/dobę. Podanie anagrelidu w dawce ≥60 mg/kg wydłużyło poród u suk i zwiększyło śmiertelność płodów.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły, odpowiednio, 425-, 31- i 13-krotnie więcej niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg/dobę. Działanie mutagenne i rakotwórcze Badania potencjału genotoksycznego anagrelidu nie wykazały działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy, w porównaniu z grupą kontrolną, u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (  3 mg/kg/dobę) i samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, odpowiadającą 572-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K29/32) Mikrokrystaliczna celuloza Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Anagrelide Viatris 0,5 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Anagrelide Viatris 1 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Anagrelide Viatris 0,5 mg kapsułki twarde Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Anagrelide Viatris 1 mg kapsułki twarde Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Anagrelide Viatris, kapsułki twarde, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) 30 ml lub 75 ml z zamknięciem z polipropylenu (PP) zabezpieczającym przed otwarciem opakowania przez dzieci oraz ze środkiem osuszającym. Wielkość opakowania: 100 kapsułek twardych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anagrelide Bluefish, 0,5 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (53,5 mg) oraz laktozę (45,8 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Twarde, żelatynowe kapsułki o białej, nieprzezroczystej części dolnej i białym, nieprzezroczystym wieczku, o długości 14,3 mm i szerokości 5,2 mm, wypełnione białym lub prawie białym, granulowanym proszkiem.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Anagrelide Bluefish jest wskazany w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują bieżącego leczenia lub u których zwiększona liczba płytek krwi nie zmniejsza się do zadawalających wartości podczas stosowania bieżącego leczenia. Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistną. Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat, lub liczba płytek krwi >1000 x 109/l, lub ciężkie zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne w wywiadzie.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Anagrelide Bluefish powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg na dobę, podawana doustnie w dwóch podzielonych dawkach (0,5 mg na dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 109/l, najlepiej w zakresie od 150 x 109/l do 400 x 109/l. Tempo zwiększania dawki nie może być większe niż 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna pojedyncza dawka nie powinna być większa niż 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie klinicznych prac badawczo-rozwojowych stosowano dawki 10 mg na dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg na dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwą odpowiedź terapeutyczną uzyskuje się i utrzymuje podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg na dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1). Osoby w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innego dostosowywania dawki w celu uzyskania indywidualnego, zoptymalizowanego dla danego pacjenta dawkowania anagrelidu. W trakcie klinicznych prac badawczo-rozwojowych około 50% pacjentów leczonych anagrelidem stanowiły osoby w wieku powyżej 60 lat.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów tych nie były konieczne żadne zmiany dawki, związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie dotyczących serca) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwukrotnie większa. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści z leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniem czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Metabolizm wątrobowy stanowi jednak główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, z tego względu można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Dlatego zaleca się, aby nie leczyć anagrelidem pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Ryzyko i korzyści z leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci. Doświadczenia ze stosowaniem u dzieci i młodzieży są bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów. Wobec braku konkretnych wytycznych dla dzieci i młodzieży, przyjmuje się, że dla tej grupy pacjentów odpowiednie jest stosowanie kryteriów diagnostycznych WHO rozpoznawania NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a w przypadkach wątpliwych diagnozę należy okresowo weryfikować. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka zazwyczaj stosuje się leczenie cytoredukcyjne. Leczenie anagrelidem wolno rozpocząć wyłącznie wtedy, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli pacjent ma zakrzepicę. W trakcie leczenia należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka jego prowadzenia oraz okresowo dokonywać oceny konieczności dalszego leczenia. Docelowa liczba płytek krwi jest szacowana przez lekarza prowadzącego indywidualnie dla każdego pacjenta. Jeżeli u dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć jego zaprzestanie (patrz punkt 4.4). Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości. Nie kruszyć kapsułek ani nie rozpuszczać ich zawartości w płynach.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści z leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (>5-krotnej wartości górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjenta z zaburzeniem czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści z leczenia anagrelidem (patrz punkty 4.2 i 4.3). Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Nadzór kliniczny Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, co obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi, jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia. Należy zachować również ostrożność w przypadku pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5). Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem u wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu sercowo-naczyniowego, w tym wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) i echokardiograficznego, w celu ustalenia stanu wyjściowego. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia), aby wykryć objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń krwionośnych. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo podczas leczenia kontrolować stężenie potasu i magnezu. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzeniem, bez względu na wiek pacjenta.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego występowały także u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid można stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści, wynikające z leczenia, przewyższają ryzyko. Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem należy obserwować pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby układu krążeniowo-oddechowego. Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży są bardzo ograniczone, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak u pacjentów dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia, i regularnie w jego trakcie, należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo takiej progresji choroby, to u dzieci choroba trwa dłużej i, w związku z tym, mogą one być bardziej zagrożone niż dorośli wystąpieniem złośliwej przemiany. W celu wykrycia progresji choroby należy regularnie kontrolować dzieci zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. W razie wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem stosowania produktu leczniczego. 5.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania dużych krwawień (patrz punkt 4.5). 6. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Anagrelide Bluefish zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych, określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2, i takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2 Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać narażenie na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie ustalono wpływu tego faktu na profil bezpieczeństwa ani skuteczność anagrelidu.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu. Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, co teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. z teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. W badaniu interakcji klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego w dawce 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z tych substancji czynnych, w porównaniu z podaniem samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym równocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły duże krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, zwłaszcza u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoku.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej na tę substancję. Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego produkt leczniczy Anagrelide Bluefish nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane uzyskane na podstawie badań prowadzonych na zwierzętach wykazały przenikanie anagrelidu i (lub) jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka i (lub) niemowlęcia.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Podczas leczenia anagrelidem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani na reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających zakres dawek terapeutycznych prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas prac badawczo-rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią u nich zawroty głowy.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w 4 otwartych badaniach klinicznych. W 3 spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg na dobę. W badaniach tych 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg na dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z anagrelidem były: ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, zatrzymanie płynów i nudności – obydwa u około 6% pacjentów oraz biegunka występująca u 5% pacjentów. Takich działań niepożądanych można się spodziewać na podstawie właściwości farmakologicznych anagrelidu (hamowanie PDE III).
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Stopniowe dostosowywanie dawki może pomóc w ograniczeniu tych działań (patrz punkt 4.2). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Działania wymienione są zgodnie z systemem klasyfikacji układów i narządów z następująca częstością występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości występowania zostały wymienione według malejącej ciężkości. System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość, Pancytopenia, Małopłytkowość, Krwotok, Wybroczyny podskórne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zatrzymanie płynów, Obrzęk, Zmniejszenie masy ciała, Zwiększenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy, Zawroty głowy, Depresja, Niepamięć, Stan splątania, Bezsenność, Parestezje, Niedoczulica, Nerwowość, Suchość błony śluzowej jamy ustnej, Migrena, Dyzartria, Senność, Nieprawidłowa koordynacja, Udar mózgu* Zaburzenia oka Podwójne widzenie, Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia serca Częstoskurcz, Kołatanie serca, Częstoskurcz komorowy, Zastoinowa niewydolność serca, Migotanie przedsionków, Częstoskurcz nadkomorowy, Arytmia, Nadciśnienie tętnicze, Omdlenie, Zawał serca, Kardiomiopatia, Kardiomegalia, Wysięk osierdziowy, Dławica piersiowa, Niedociśnienie ortostatyczne, Rozszerzenie naczyń, Dławica Prinzmetala, Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nadciśnienie płucne, Zapalenie płuc, Wysięk opłucnowy, Duszność, Krwawienie z nosa, Nacieki w płucach, Śródmiąższowa choroba płuc, w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, Wymioty, Ból brzucha, Nudności, Wzdęcia, Krwotok z przewodu pokarmowego, Zapalenie trzustki, Jadłowstręt, Niestrawność, Zaparcie, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Zapalenie okrężnicy, Zapalenie żołądka, Krwawienie z dziąseł Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka, Łysienie, Świąd, Odbarwienie skóry, Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawowe, Bóle mięśniowe, Bóle pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych Impotencja, Niewydolność nerek, Oddawanie moczu w nocy, Kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, Ból w klatce piersiowej, Gorączka, Dreszcze, Złe samopoczucie, Osłabienie, Objawy grypopodobne, Ból, Astenia Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi * Udar mózgu (patrz punkt 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych) Dzieci i młodzież
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano raporty o celowym przedawkowaniu anagrelidu. Zgłoszone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustąpiły po leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie znaleziono swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć lub odstawić produkt leczniczy, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX35 Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi. W badaniach z wykorzystaniem hodowli komórkowych anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 i FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadzi to do zmniejszonej produkcji płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że hamujące działanie anagrelidu na tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301), do których włączono ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤600 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥50% w porównaniu z wartością wyjściową i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie zdarzeń zakrzepowo-krwotocznych.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, w grupie zdrowych dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin z najwyższą wartością obserwowaną w okresie, kiedy produkt był w najwyższym stężeniu. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach po podaniu i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów zmalała do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnie dawki dobowe wydają się być większe u młodzieży. W badaniach rejestracyjnych dotyczących dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi zmniejszyła się od czasu rozpoznania i utrzymywała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z tej grupy z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych zmniejszenie mediany liczby płytek wystąpiło u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. Dla dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie mniejszej dawki początkowej, 0,5 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). W przypadku wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne indywidualne dostosowanie dawki.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo maksymalne stężenia w osoczu występują około 1 godzinę po podaniu. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wykazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza Cmax anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%. Pokarm zmniejszał również Cmax aktywnego metabolitu 3-hydroksy-anagrelidu o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC. Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksy-anagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%. Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak się spodziewano, na podstawie okresu półtrwania, brak dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18-35% podanej dawki. Ponadto, uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu. Liniowość Zwiększenie stężenia proporcjonalne do dawki stwierdzono w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań z udziałem dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym lek podawano na czczo, wskazują, że narażenie na anagrelid po uwzględnieniu dawki, Cmax i AUC były zazwyczaj większe u dzieci i (lub) młodzieży niż u dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku wyższego, normalizowanego dawką, narażenia na czynny metabolit. Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne pochodzące od poszczących pacjentów w podeszłym wieku z NS (przedział wieku od 65 do 75 lat) w porównaniu z danymi pochodzącymi od poszczących dorosłych pacjentów (przedział wieku od 22 do 50 lat) wskazują, że Cmax oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% większe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast Cmax oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksy-anagrelidu, były odpowiednio mniejsze o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Różnice te prawdopodobnie wynikają ze zmniejszonego u osób w podeszłym wieku metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksy-anagrelidu w czasie pierwszego przejścia.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność wielokrotnych dawek Po wielokrotnym, doustnym podaniu psom anagrelidu w dawkach 1 mg/kg/dobę lub większych u psów wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. No Observed Effect Level) u samców psów (0,3 mg/kg/ dobę) odpowiada 0,1-, 0,1- oraz 1,6-krotności wartości AUC u ludzi odpowiednio, dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 oraz RL603. Toksyczny wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów, anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg/dobę (dawka >1000 razy większa od dawki 2 mg na dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu produktu w dawce 30 mg/kg/dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podawaniu dawki na poziomie NOEL dla tego objawu (10 mg/kg/dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 143- oraz 12- i 11-razy więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę. Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego Po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. W badaniu przeprowadzonym na samicach szczurów, dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego anagrelid podawany doustnie w dawkach ≥ 10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak działanie to nie miało charakterystyki działania niepożądanego. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg/dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 14-, 2- oraz 2-razy więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie anagrelidu w dawkach ≥ 60 mg/kg przedłużało poród u suk i zwiększało śmiertelność płodów. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg/dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 425-, 31- oraz 13-razy więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę. Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono żadnych działań mutagennych ani klastogennych. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy w stosunku do grupy kontrolnej samców otrzymujących różne dawki (≥ 3 mg/kg/dobę) i samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu 1 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, odpowiadającą 572-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
CHPL leku Anagrelide Bluefish, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Krospowidon (E 1202) Powidon (E 1201) Laktoza Magnezu stearynian Otoczka kapsułki: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Sodu laurylosiarczan Woda 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kapsułki twarde produktu leczniczego Anagrelide Bluefish pakowane są w butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE), z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć. Wielkość opakowań: 42 lub 100 kapsułek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Revolade 25 mg tabletki powlekane Revolade 50 mg tabletki powlekane Revolade 75 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu. Revolade 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Revolade 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu. Revolade 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 7,9 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS MZ1” i „12,5” po jednej stronie. Revolade 25 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS NX3” i „25” po jednej stronie. Revolade 50 mg tabletki powlekane Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS UFU” i „50” po jednej stronie. Revolade 75 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS FSS” i „75” po jednej stronie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP, primary immune thrombocytopenia ), którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (SAA – severe aplastic anaemia ), u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie i nie są odpowiednimi kandydatami do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lubzmniejszającej krwawienie.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania leku Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl – 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000-75 000/μl.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2 Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥50 000/μl do ≤100 000/μl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
>100 000/μl do ≤150 000/μl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek♦.
>150 000/μl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg*.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie stosowania Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 50 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki wynoszącej 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli u pacjenta występują nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7. Monitorowanie i dostosowanie dawki Osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej wymaga stopniowego zwiększania dawki, na ogół do wysokości 150 mg, co może zająć do 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 5.1). Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać, w razie konieczności zwiększając ją o 50 mg co 2 tygodnie, aby uzyskać liczbę płytek krwi  50 000/μl. U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyć dawkę do 50 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 150 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Należy regularnie monitorować parametry hematologiczne i czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia eltrombopagiem i modyfikować dawkowanie eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3. Tabela 3 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi
<50 000/µl po co najmniej 2 tygodniach leczenia Zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maksymalnej dawki 150 mg/dobę.U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyćdawkę do 50 mg na dobę.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszać dawkę dobową o 50 mg. Odczekać 2 tygodnie iocenić wpływ tej i każdej kolejnej zmiany dawki.
>250 000/µl Przerwać leczenie eltrombopagiem; na co najmniej jeden tydzień.Jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki krwi) U pacjentów, którzy uzyskają odpowiedź trójliniową, w tym uniezależnienie od transfuzji, trwającą przynajmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%. Jeśli liczba komórek nie zmieni się po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce leku, eltrombopag trzeba odstawić i monitorować liczbę komórek krwi (morfologię krwi). Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości <30 000/μl, stężenie hemoglobiny zmniejszy się do < 9 g/dl lub całkowita liczba neutrofili (ANC – absolute neutrophil count ) wyniesie <0,5 x 10 9 /l, można wznowić leczenie eltrombopagiem we wcześniej stosowanej skutecznej dawce. Przerwanie stosowania Jeśli po 16 tygodniach leczenia eltrombopagiem nie uzyskano żadnej odpowiedzi hematologicznej, leczenie należy przerwać.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Jeśli wystąpią nowe nieprawidłowości cytogenetyczne, trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadmierne odpowiedzi dotyczące liczby płytek krwi (przedstawione w Tabeli 3) lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C oraz pacjenci z ciężką niedokrwistością aplastyczną i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe, (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C i pacjentów z SAA w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Revolade nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, lub z SAA. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD (ang. model for end stage liver disease ), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo- zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotranferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (  3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i:  będzie się nadal zwiększać, lub  będzie utrzymywać się ≥4 tygodni, lub  będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub  będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i SAA należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response , SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo- zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek >200 000/µl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie odnotowano żadnego przypadku TEE w badaniu klinicznym w opornej postaci SAA, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń w tej populacji pacjentów z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z ekspozycją na lek.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ do stosowania u pacjentów z SAA wskazana jest największa zarejestrowana dawka leku (150 mg/dobę) i z uwagi na charakter zdarzenia, można spodziewać się wystąpienia TEEs w tej populacji pacjentów. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny. Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndrome , MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML ).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS. Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Revolade poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA Wiadomo, że u pacjentów z SAA występują nieprawidłowości cytogenetyczne.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami) (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 miesiącach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n=1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane. Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Revolade zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C max i AUC 0-  rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100  M ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-  ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie C max o 20% i zmniejszenie C min o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości C min , zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i C max o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Lopinawir / rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC 0-∞ i C max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C max o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego C max o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC 0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie C max o 14%).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Revolade nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się także stosowania produktu Revolade u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eltrombopag /metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu Revolade, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dorosłych pacjentów (N=763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Revolade, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=63) lub placebo (n=29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=44) lub placebo (n=21) przez okres do 7 tygodni.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem ♦ w tabeli poniżej. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, i wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia WZW C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem WZW C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie produktem Revolade n=450, leczenie placebo n=232) i ENABLE 2 (leczenie produktem Revolade n=506, leczenie placebo n=252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, Revolade n=955 i placebo n=484). Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Ciężka postać niedokrwistości aplastycznej u dorosłych pacjentów Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej było oceniane w jednoramiennym, otwartym badaniu (n=43), w którym 11 pacjentów (26%) leczono przez >6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) leczono przez >1 rok (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, były: ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost aktywności transaminaz, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, i gorączka. Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N=763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N=171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (N=1 520), w badaniach z SAA (N=43) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc,zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych
Niezbyt często Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczbypłytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne Często Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Często Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatiaczuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenia naczyniowego
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Niezbyt często Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badaniaostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzeniasercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym
Zaburzenia naczyniowe Często Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel♦
Często Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha *, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia* Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częsteoddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd,wybroczyny
Niezbyt często Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry
rzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców
Często Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡
Niezbyt często Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększeniewskaźnika białko-kreatynina w moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwotok miesiączkowy

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia,podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężeniabiałka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często Oparzenie słoneczne

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż z mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępow ania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, grypa,opryszczka wargowa
Niezbyt często Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość
Często Limfopenia
Niezbyt często Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzoczęsto Zmniejszenie łaknienia
Często Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne Często Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często Stan splątania, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Bardzoczęsto Ból głowy
Często Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka Często Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenieoczu, krwawienie do siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Zawroty głowy
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel
Często Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamiebrzusznej, żylaki przełyku
Niezbyt często Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzoczęsto Świąd
Często Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie
Niezbytczęsto Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry,nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśni
Często Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesne oddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzoczęsto Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie,dreszcze
Często Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja wmiejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe
Niezbyt często Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężeniaalbumin we krwi
Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
† Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu dotyczącym SAA

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowa nia Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Neutropenia, zawał śledziony
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne Często Lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy, zawroty głowy
Często Omdlenie
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, zaćma, zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa
Często Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, nudności, krwawienie z dziąseł, ból brzucha
Często Powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, wzdęcie jamy brzusznej, dysfagia, odbarwienie stolca,obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności transaminaz
Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), żółtaczka
Nieznana Polekowe uszkodzenie wątroby ** Przypadki polekowego uszkodzenia wątroby zgłaszano u pacjentów z ITP i WZW C
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamista
Nieznana Odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle stawów, ból w kończynie, skurcze mięśni
Często Ból pleców, ból mięśni, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Nieprawidłowa barwa moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzoczęsto Uczucie zmęczenia, gorączka, dreszcze
Często Osłabienie, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n=446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n=6), zatorowości płucnej (n=6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n=2), zawału mózgu (n=2), zatoru (n=1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek >200 000/µl. Oprócz liczby płytek ≥200 000/µl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n=1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem / rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. W badaniu II fazy z jedną grupą terapeutyczną otrzymującą monoterapię z powodu opornej SAA, jednoczesne występowanie aktywności AlAT lub AspAT >3 x GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej (pośredniej) >1,5 x GGN zgłaszano u 5% pacjentów. Stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN wystąpiło u 14% pacjentów. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości cytogenetyczne W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. Hematologiczne nowotwory złośliwe W jednoramiennym, otwartym badaniu z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu SAA, u trzech (7%) pacjentów rozpoznano MDS w czasie leczenia eltrombopagiem, w dwóch toczących się badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1/28 (4%) pacjentów i 1/62 (2%) pacjentów rozpoznano MDS lub AML w każdym z tych badań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2. a 18.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18. dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/µl, a maksymalna liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/µl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne, kod ATC: B02BX 05. Mechanizm działania Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące małopłytkowości immunologicznej (pierwotnej) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie eltrombopag podawano 277 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej rok. W badaniu II fazy TAPER (CETB115J2411) z jedną grupą badaną oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu oraz jego zdolność do wywoływania trwałej odpowiedzi po zakończeniu leczenia u 105 dorosłych pacjentów z ITP, u których doszło do nawrotu choroby, lub którzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszego rzutu kortykosteroidami. Badania kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby Badanie RAISE: 197 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=135) i placebo (n=62). Randomizację stratyfikowano pod względem statusu splenektomii, leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej stosowanego w momencie rozpoczęcia badania oraz początkowej liczby płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkę eltrombopagu u poszczególnych pacjentów korygowano w czasie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie liczby płytek krwi. U wszystkich pacjentów leczenie rozpoczęto od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29. do zakończenia leczenia 15–28% pacjentów otrzymujących eltrombopag przyjmowało dawkę ≤25 mg, a 29–53% pacjentów dawkę 75 mg. Oprócz tego u pacjentów można było zmniejszać ilość produktów leczniczych stosowanych jednocześnie w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oraz stosować doraźne leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Więcej niż połowa pacjentów z obu grup otrzymało uprzednio ≥3 kursy terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a u 36% pacjentów wykonano uprzednio splenektomię. Mediana liczby płytek krwi w momencie rozpoczęcia leczenia wyniosła 16 000/  l w obu grupach pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie eltrombopagu wartość ta utrzymywała się powyżej 50 000/µl w czasie wszystkich wizyt kontrolnych począwszy od dnia 15., natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostawała <30 000/µl w czasie całego badania. Odpowiedź na leczenie w postaci liczby płytek krwi w zakresie 50 000-400 000/  l bez konieczności doraźnego leczenia ratunkowego uzyskano u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag w czasie 6-miesięcznego okresu terapii (p <0,001). Taką odpowiedź po 6 tygodniach leczenia uzyskano u pięćdziesięciu czterech procent pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Podobna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi utrzymywała się przez cały okres badania, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia wyniósł odpowiednio u 52% i 16%. Tabela 4 Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=135 Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była50 000-400 000/µl, średnia (SD) 11,3 (9,46) 2,4(5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/l) n (%)Wartość p a 51 (38) 4 (7)
<0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 106 (79) 56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 44 (33) 32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego, n (%)Wartość p a 24 (18) 25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęcia badania (n) 63 31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa 37 (59) 10 (32)
0,016

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji b U 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, otrzymujących w momencie rozpoczęcia badania inne leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, udało się całkowicie odstawić wszystkie inne produkty lecznicze stosowane w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. W momencie rozpoczęcia badania ponad 70% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w każdej grupie leczniczej zgłaszało jakiekolwiek krwawienie (stopnie WHO 1-4), a ponad 20% pacjentów zgłaszało znamienne klinicznie krwawienie (stopnie WHO 2-4). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie (stopnie 1-4) oraz krwawienie znamienne klinicznie (stopnie 2-4) zmniejszył się o około 50% od dnia 15. do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie TRA100773B: Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie zdefiniowaną jako zwiększenie liczby płytek krwi od wartości początkowej <30 000/  l do wartości  50 000/  l w dniu 43.; pacjentów, których wycofano z badania z powodu osiągnięcia liczby płytek krwi  200 000/  l uznano za odpowiadających na leczenie; pacjentów, których wycofano z badania z jakiegokolwiek innego powodu uznano za nieodpowiadających na leczenie, niezależnie od liczby płytek krwi. W sumie 114 pacjentów z wcześniej leczoną pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=76) i placebo (n=38). Tabela 5 Wyniki skuteczności z badania TRA100773B

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=74 Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n 73 37
Pacjenci z liczbą płytek krwi 50 000/l po maksymalnie 42 dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową<30 000/l), n (%)Wartość pa 43 (59) 6 (16)
<0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n 51 30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa 20 (39) 18 (60)
0,029

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji W badaniach RAISE i TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna, niezależnie od stosowania innego leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, statusu splenektomii i początkowej liczby płytek krwi (≤15 000/µl, >15 000/µl) w momencie randomizacji. W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl mediana liczby płytek krwi nie osiągnęła poziomu docelowego (>50 000/  l), mimo że w obydwu badaniach u 43% spośród tych pacjentów, u których stosowano eltrombopag, uzyskano odpowiedź po 6 tygodniach leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl leczonych eltrombopagiem uzyskano odpowiedź na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia. 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29. do końca leczenia.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Otwarte badania bez grupy kontrolnej REPEAT (TRA108057): W tym otwartym badaniu z zastosowaniem powtarzanych cykli leczenia (3 cykle 6-tygodniowe leczenia, po których następowały 4 tygodnie bez leczenia) wykazano, że epizodyczne zastosowanie wielu cykli leczenia eltrombopagiem nie powoduje utraty odpowiedzi. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag podawano 302 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach tego otwartego badania przedłużonego. W badaniu tym 218 pacjentów zakończyło roczne leczenie, 180 pacjentów zakończyło 2-letnie leczenie, 107 pacjentów zakończyło 3-letnie leczenie, 75 pacjentów zakończyło 4-letnie leczenie, 34 pacjentów 5-letnie leczenie i 18 pacjentów zakończyło 6-letnie leczenie. Mediana liczby płytek krwi przed podaniem eltrombopagu wynosiła 19 000/  l. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wyniosła odpowiednio 85 000/  l, 85 000/  l, 105 000/  l, 64 000/  l, 75 000/  l, 119 000/  l i 76 000/  l.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TAPER (CETB115J2411): Było to badanie II fazy z jedną grupą badaną, do którego włączono pacjentów z ITP leczonych eltrombopagiem po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu kortykosteroidami, niezależnie od czasu, jaki upłynął od rozpoznania choroby. Do badania włączono łącznie 105 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie eltrombopagiem w dawce 50 mg podawanej raz na dobę (25 mg raz na dobę u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego). Dawkę eltrombopagu dostosowywano w okresie leczenia w oparciu o liczbę płytek krwi u danego pacjenta, mając na celu osiągnięcie liczby płytek krwi ≥100 000/µl. Spośród 105 pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę eltrombopagu 69 pacjentów (65,7%) ukończyło leczenie, a 36 pacjentów (34,3%) zakończyło leczenie przedwcześnie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza utrzymywania się odpowiedzi w okresie bez leczenia Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z utrzymywaniem się odpowiedzi w okresie bez leczenia do miesiąca 12. Pacjenci, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥100 000/  l i przez 2 miesiące utrzymali liczbę płytek krwi oscylującą wokół wartości 100 000/  l (brak wyników poniżej 70 000/  l) kwalifikowali się do stopniowego zmniejszania dawki eltrombopagu i zakończenia leczenia. Aby uznać, że pacjent osiągnął odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, pacjent musiał utrzymać liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej, zarówno w okresie stopniowego zmniejszania dawki, jak i po zakończeniu leczenia aż do miesiąca 12. Czas trwania okresu zmniejszania dawki był dobierany indywidualnie w zależności od dawki początkowej i odpowiedzi pacjenta na leczenie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie ze schematem zmniejszania dawki zalecano redukcję dawki o 25 mg co 2 tygodnie, jeśli liczba płytek krwi była stabilna. Po zmniejszeniu dawki dobowej do 25 mg przez 2 tygodnie, dawkę 25 mg podawano następnie tylko co drugi dzień przez 2 tygodnie aż do zakończenia leczenia. U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego dawkę zmniejszano wolniej, o 12,5 mg co drugi tydzień. Jeśli wystąpił nawrót choroby (definiowany jako liczba płytek krwi <30 000/  l), pacjentom proponowano nową kurację eltrombopagiem z zastosowaniem odpowiedniej dawki początkowej. Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (84,8%) uzyskało odpowiedź całkowitą (liczba płytek krwi ≥100 000/  l) (Etap 1, Tabela 6), a 65 pacjentów (61,9%) utrzymało odpowiedź całkowitą przez co najmniej 2 miesiące przy braku wyniku liczby płytek krwi poniżej 70 000/  l (Etap 2, Tabela 6).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czterdziestu czterech pacjentów (41,9%) było w stanie stopniowo zmniejszać dawkę eltrombopagu aż do całkowitego zakończenia leczenia utrzymując liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 3, Tabela 6). Badanie osiągnęło cel główny wykazując, że eltrombopag był w stanie wywołać odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej do 12 miesięcy u 32 ze 105 pacjentów włączonych do badania (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) (Etap 4, Tabela 6). Po 24 miesiącach u 20 ze 105 pacjentów włączonych do badania (19,0%; 95% CI: 12,0; 27,9) odpowiedź na leczenie utrzymywała się w okresie bez leczenia przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 5, Tabela 6). Mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 12.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wyniosła 33,3 tygodnia (min.-maks: 4-51), a mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 24. wyniosła 88,6 tygodnia (min.-maks.: 57-107). Po stopniowym zmniejszeniu dawki i zakończeniu leczenia eltrombopagiem u 12 pacjentów doszło do utraty odpowiedzi na leczenie, 8 z nich wznowiło leczenie eltrombopagiem, a u 7 wystąpiła odpowiedź w postaci regeneracji. Podczas 2-letniego okresu obserwacji, u 6 ze 105 pacjentów (5,7%) wystąpiły zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, przy czym u 3 pacjentów (2,9%) wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u 1 pacjenta (1,0%) – zakrzepica żył powierzchownych, u 1 pacjenta (1,0%) wystąpiła zakrzepica zatoki jamistej, u 1 pacjenta (1,0%) – incydent naczyniowo-mózgowy i u 1 pacjenta (1,0%) – zatorowość płucna. U 4 spośród 6 pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, które zgłaszano w stopniu nasilenia 3. lub wyższym, a u 4 pacjentów wystąpiło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, które zgłoszono jako ciężkie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zgłoszono żadnych przypadków śmiertelnych. U 20 ze 105 pacjentów (19,0%) wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do ciężkiego, które miały miejsce podczas leczenia przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki. Podczas zmniejszania dawki u 5 z 65 pacjentów (7,7%), którzy rozpoczęli zmniejszanie dawki wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie odnotowano żadnego ciężkiego zdarzenia krwotoku w okresie stopniowego zmniejszania dawki. U 2 z 44 pacjentów (4,5%), którzy stopniowo zmniejszyli dawkę, a następnie zakończyli leczenie eltrombopagiem wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w okresie od zakończenia leczenia do miesiąca 12. W tym czasie nie doszło do ciężkich zdarzeń krwotoku. U żadnego z pacjentów, którzy zakończyli leczenie eltrombopagiem i rozpoczęli drugi rok obserwacji nie wystąpiło zdarzenie krwotoku w drugim roku.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 2-letnim okresie obserwacji zgłoszono dwa zdarzenia śmiertelnego krwotoku wewnątrzczaszkowego. Oba zdarzenia wystąpiły podczas stosowania leczenia, nie w kontekście zmniejszania dawki. Zdarzenia te nie zostały uznane za mające związek z badanym leczeniem. Ogólna analiza bezpieczeństwa stosowania jest spójna z wcześniej zgłaszanymi danymi, a ocena stosunku korzyści do ryzyka nie zmieniała się w odniesieniu do stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP. Tabela 6 Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie utrzymująca się w okresie bez leczenia w miesiącu 12. i w miesiącu 24. (pełna analizowana grupa) w badaniu TAPER

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenciN=105 Testowanie hipotez
n (%) 95% CI Wartośćp Odrzucenie H0
Etap 1: Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl przynajmniej jeden raz 89 (84,8) (76,4; 91,0)
Etap 2: Pacjenci, którzy utrzymali stabilną liczbę płytek krwi przez 2 miesiące po osiągnięciu wartości 100 000/µl (brak wyników <70 000/µl) 65 (61,9) (51,9; 71,2)
Etap 3: Pacjenci, u których można było stopniowo zmniejszyć dawkę eltrombopagu aż do zakończenia leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl przy braku krwawienia lub zastosowania jakiejkolwiek terapiiratunkowej 44 (41,9) (32,3; 51,9)
Etap 4: Pacjenci, którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia aż do miesiąca 12., z utrzymaniemliczby płytek krwi ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 32 (30,5) (21,9; 40,2) <0,0001* Tak
Etap 5: Pacjenci którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia, od miesiąca 12. do miesiąca 24., z utrzymaniem liczby płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 20 (19,0) (12,0; 27,9)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
N: Całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. Jest to mianownik przy obliczaniu odsetka (%). n: Liczba pacjentów w odpowiedniej kategorii. 95% CI dla rozkładu częstości obliczono dokładną metodą Cloppera-Pearsona. Test Cloppera-Pearsona zastosowano do zbadania, czy odsetek pacjentów z odpowiedzią wyniósł >15%. Podano przedziały CI i wartości p. * Wskazuje istotność statystyczną (test jednostronny) przy poziomie 0,05. Wyniki analizy odpowiedzi na leczenie z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP Przeprowadzono analizę ad hoc , którą objęto n=105 pacjentów z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP, w celu oceny odpowiedzi na eltrombopag w czterech różnych kategoriach wyodrębnionych ze względu na czas od rozpoznania ITP (nowo rozpoznana ITP trwająca <3 miesiące, przetrwała ITP trwająca od 3 do <6 miesięcy, przetrwała ITP trwająca od 6 do ≤12 miesięcy i przewlekła ITP trwająca >12 miesięcy).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 49% pacjentów (n=51) rozpoznanie ITP postawiono <3 miesiące wcześniej, u 20% (n=21) ITP rozpoznano 3 do <6 miesięcy wcześniej, u 17% (n=18) czas od rozpoznania ITP wyniósł od 6 do ≤12 miesięcy, a u 14% (n=15) czas ten wyniósł >12 miesięcy. Do czasu zakończenia zbierania danych do analizy (22 października 2021 r.) mediana (Q1-Q3) czasu trwania ekspozycji pacjentów na eltrombopag wyniosła 6,2 miesiąca (2,3-12,0 miesiąca). Mediana (Q1-Q3) liczby płytek krwi w punkcie początkowym wyniosła 16 000/µl (7 800-28 000/µl). Odpowiedź ze strony płytek krwi, definiowaną jako liczbę płytek krwi ≥50 000/µl występującą co najmniej jeden raz do tygodnia 9. bez zastosowania terapii ratunkowej osiągnięto u 84% (95% CI: 71% do 93%) pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, u 91% (95% CI: 70% do 99%) i 94% (95% CI: 73% do 100%) pacjentów z przetrwałą ITP (tj. czas od rozpoznania ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤ 12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi całkowitej, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥100 000/µl występująca przynajmniej jeden raz do tygodnia 9. bez stosowania terapii ratunkowej wyniósł 75% (95% CI: 60% do 86%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%) i 72% (95% CI: 47% do 90%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP. Odsetek trwałej odpowiedzi, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥50 000/µl występująca w przynajmniej 6 z 8 kolejnych oznaczeń bez stosowania terapii ratunkowej w ciągu pierwszych 6 miesięcy udziału w badaniu wyniósł 71% (95% CI: 56% do 83%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 81% (95% CI: 58% do 95%) i 72% (95% CI: 47% do 90,3%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 80% (95% CI: 52% do 96%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gdy oceny dokonywano w oparciu o skalę krwawienia WHO, odsetek pacjentów z nowo rozpoznaną ITP i przetrwałą ITP bez krwawienia w tygodniu 4. wahał się od 88% do 95% w porównaniu z 37% do 57% w punkcie początkowym. W przypadku pacjentów z przewlekłą ITP odsetek ten wyniósł 93% w porównaniu z 73% w punkcie początkowym. Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu było spójne we wszystkich kategoriach ITP i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa eltrombopagu. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag do innych opcji leczenia (np. splenektomii). Należy wziąć pod uwagę wyniki długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu przed rozpoczęciem terapii. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dzieci i młodzieży analizowano w dwóch badaniach.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA115450 (PETIT2): Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź na leczenie definiowana jako odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z placebo, u których liczba płytek krwi ≥50 000/µl utrzymywała się przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku leczenia doraźnego), pomiędzy 5. a 12. tygodniem w podwójnie zaślepionym, randomizowanym okresie badania. Pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowoścą immunologiczną zdiagnozowaną przed co najmniej 1 rokiem stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub brak możliwości kontynuowania innych sposobów leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z przyczyn medycznych, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup leczenia otrzymujących eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29), ze stratyfikacją według trzech przedziałów wiekowych. Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) niż pacjentów otrzymujących placebo (3%) (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001) i odsetek ten był podobny we wszystkich trzech grupach wiekowych (Tabela 7). Tabela 7 Wskaźniki trwałej odpowiedzi ze strony płytek krwi w poszczególnych przedziałach wiekowych u dzieci i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopagn/N (%) [95% CI] Placebon/N (%) [95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat) 9/23 (39%) 1/10 (10%)
[20%, 61%] [0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat) 11/26 (42%) 0/13 (0%)
[23%, 63%] [N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat) 5/14 (36%) 0/6 (0%)
[13%, 65%] [N/A]

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie mniej pacjentów przyjmujących eltrombopag wymagało leczenia doraźnego w randomizowanym okresie badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (19% [12/63] w porównaniu z 24% [7/29], p=0,032). Przed rozpoczęciem leczenia 71% pacjentów z grupy eltrombopagu i 69% pacjentów z grupy placebo zgłaszało wszelkie krwawienia (stopnia 1-4 wg WHO). W tygodniu 12. odsetek pacjentów z grupy eltrombopagu zgłaszających dowolne krwawienia zmniejszył się o połowę względem wartości wyjściowych (36%). Dla porównania, w tygodniu 12. w grupie placebo krwawienia były zgłaszane przez 55% pacjentów. Protokół badania dozwalał, by pacjenci mogli zmniejszyć dawkę lub odstawić wcześniej stosowane leki przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wyłącznie podczas otwartej fazy badania i 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć dawkę (n=1) lub zakończyć (n=7) leczenie wcześniej stosowanymi lekami przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, głównie kortykosteroidami, bez konieczności stosowania leków doraźnych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA108062 (PETIT): Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥50 000/µl przynajmniej raz pomiędzy tygodniem 1. a 6. okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej postawiono co najmniej 6 miesięcy wcześniej i stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl (n=67). W randomizowanym okresie badania pacjentów przydzielono do trzech grup wiekowych (w stosunku 2:1) otrzymujących eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%) niż pacjentów otrzymujących placebo (32%) (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% ze wstępnej odpowiedzi podczas 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych wirusem WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach kontrolowanych za pomocą placebo. W badaniu ENABLE 1 w leczeniu przeciwwirusowym stosowano peginterferon alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną, a w badaniu ENABLE 2 stosowano peginterferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim. Do obu badań kwalifikowano pacjentów z liczbą płytek krwi <75 000/μl, ze stratyfikacją według liczby płytek krwi (<50 000/μl albo od ≥50 000/μl do <75 000/μl), stężenia RNA wirusa WZW C podczas oceny przesiewowej (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu wirusa WZW C (genotyp 2/3 albo genotyp 1/4/6).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa charakterystyka choroby były podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów zakażonych wirusem WZW C z wyrównaną marskością wątroby. U większości pacjentów występował genotyp 1 wirusa WZW C (64%) oraz włóknienie mostkowe lub marskość. Trzydzieści jeden procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie zakażenia wirusem WZW C – głównie z zastosowaniem pegylowanego interferonu w skojarzeniu z rybawiryną. Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500/μl w obu grupach leczenia: liczba płytek krwi pozostawała w zakresie <20 000/μl, <50 000/μl oraz ≥50 000/μl u odpowiednio 0,8%, 28% i 72% rekrutowanych pacjentów. Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego oraz fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego pacjenci otrzymywali eltrombopag w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w celu zwiększenia liczby płytek krwi do poziomu ≥90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥100 000/μl w badaniu ENABLE 2.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi ≥90 000/μl (w badaniu ENABLE 1) lub ≥100 000/μl (w badaniu ENABLE 2) wynosiła 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym stężeniem RNA wirusa WZW C 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia. W obu badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C, SVR osiągnięto u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=65, 13%) (patrz tabela 8). Poprawa dotycząca odsetka pacjentów, u których osiągnięto SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacyjnych (wyjściowej liczby płytek krwi (<50 000 albo >50 000), poziomu wiremii (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu (2/3 albo 1/4/6)).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8 Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Połączone dane ENABLE 1a ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynającyleczenie przeciwwirusowe c 1 439/1 520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%)
Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczeniaprzeciwwirusowego n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253
% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółem d 21 13 23 14 19 13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 25
Genotyp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7
Poziom albuminf
≤35 g/l 11 8
>35 g/l 25 16
Wynik w skali MELDf
≥10 18 10
<10 23 17

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych, doustnie). b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1400 mg, doustnie, w 2 dawkach podzielonych). c Docelowa liczba płytek wynosiła  90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz  100 000/μl w badaniu ENABLE 2. W badaniu ENABLE 1 do fazy leczenia przeciwwirusowego zrandomizowano 682 pacjentów, jednak 2 pacjentów wycofało zgodę przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. d Wartość p <0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo. e Genotyp 1 występował u 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Analizy post-hoc Inne dodatkowe wyniki badań obejmowały: odsetek pacjentów przerywających przedterminowo leczenie przeciwwirusowe był istotnie mniejszy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 60%, p=≤0,0001). Odsetek pacjentów, którzy nie wymagali żadnej redukcji dawek leków przeciwwirusowych był większy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Eltrombopag był badany w jednoośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu z udziałem 43 pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną i oporną małopłytkowością, po co najmniej jednej wcześniejszej terapii immunosupresyjnej (IST), u których liczba płytek krwi wynosiła ≤30 000/μl. U większości pacjentów, 33 (77%), stwierdzono „oporność pierwotną”, definiowaną jako brak uzyskania wcześniejszej odpowiedniej odpowiedzi na IST w żadnej z linii komórek.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pozostałych 10 pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź płytek krwi na wcześniejsze terapie. Wszystkie wspomniane 10 osób otrzymało wcześniej przynajmniej 2 schematy leczenia IST, a 50% z nich otrzymało wcześniej przynajmniej 3 schematy leczenia IST. Pacjenci z rozpoznaniem niedokrwistości Fanconiego, zakażeniem nieodpowiadającym na właściwe leczenie, wielkością klonów typową dla napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH clones – Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones ) ocenianą na neutrofilach ≥50% byli wykluczeni z udziału w badaniu. Wyjściowo mediana liczby płytek krwi wynosiła 20 000/μl, stężenie hemoglobiny 8,4 g/dl, liczba ANC 0,58 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba retykulocytów 24,3 x 10 9 /l. Osiemdziesiąt sześć procent pacjentów było zależnych od transfuzji krwinek czerwonych, a 91% pacjentów wymagało transfuzji płytek krwi. Większość pacjentów (84%) otrzymała wcześniej przynajmniej 2 terapie immunosupresyjne.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U trzech pacjentów stwierdzono nieprawidłowości cytogenetyczne przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź hematologiczna oceniana po 12 tygodniach leczenia eltrombopagiem. Odpowiedź hematologiczną definiowano jako spełnianie co najmniej jednego z następujących kryteriów: 1) wzrost liczby płytek krwi do 20 000/μl powyżej wartości początkowych lub stabilne wartości liczby płytek krwi przy braku konieczności transfuzji przez minimum 8 tygodni; 2) wzrost stężenia hemoglobiny o >1,5 g/dl lub zmniejszenie o ≥4 jednostki w ilości przetaczanych preparatów czerwonokrwinkowych przez 8 kolejnych tygodni; 3) wzrost bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) o 100% lub wzrost ANC >0,5 x 10 9 /l. Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 40% (17/43 pacjentów; przedział ufności 95% 25, 56), z czego w większości przypadków była to odpowiedź jednoliniowa (13/17, 76%), podczas gdy w tygodniu 12.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
obserwowano 3 przypadki dwuliniowej oraz 1 przypadek trójliniowej odpowiedzi. Eltrombopag odstawiano po 16 tygodniach, jeśli nie obserwowano odpowiedzi hematologicznej na leczenie lub uniezależnienia się od tranfuzji. Pacjenci, u których obserwowano odpowiedź na leczenie, kontynuowali terapię w fazie roszerzonej badania. Do fazy rozszerzonej przeszło w sumie 14 pacjentów. Dziewięcioro z nich osiągnęło odpowiedź wieloliniową na leczenie, 4 z tych 9 jeszcze kontynuuje leczenie, a u 5 stopniowo zakończono terapię eltrombopagiem przy utrzymaniu u nich odpowiedzi na leczenie (mediana czasu obserwcji: 20,6 miesiąca, zakres: 5,7 do 22,5 miesiąca). Pozostałych 5 pacjentów zakończyło leczenie, w tym trzech z powodu nawrotu choroby stwierdzonego podczas wizyty w 3. miesiącu fazy rozszerzonej. Podczas terapii eltrombopagiem u 59% (23/39) pacjentów stwierdzono brak konieczności przetaczania płytek krwi (28 dni bez transfuzji), zaś u 27% (10/37) zaobserwowano brak konieczności przetaczania czerwonych krwinek (56 dni bez transfuzji).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 27 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 287 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 29 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 266 dni (mediana). Ponad 50% pacjentów z odpowiedzią, którzy przed rozpoczęciem badania byli zależni od transfuzji, osiągnęło >80% redukcję zapotrzebowania na transfuzje zarówno płytek krwi, jak i krwinek czerwonych, w porównaniu ze stanem początkowym. Wstępne wyniki toczącego się jeszcze pomocniczego, otwartego, jednoramiennego badania II fazy, bez randomizacji (Badanie ELT116826), przeprowadzonego w grupie pacjentów z oporną ciężką niedokrwistością aplastyczną, były zbieżne z wynikami wcześniejszych badań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane ograniczają się do 21 spośród planowanych 60 pacjentów, przy czym w 6. miesiącu odpowiedż hematologiczną na leczenie obserwowano u 52% pacjentów. Odpowiedź wieloliniową obserwowano u 45% pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka W populacyjnej analizie farmakokinetyki zebrano dane dotyczące rozkładu stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie, uzyskane od 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach badań TRA100773A i TRA100773B i uzyskane od 111 zdrowych osób dorosłych. Szacunkowe wartości AUC (0-  ) i C max eltrombopagu w osoczu u pacjentów pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono poniżej (Tabela 9). Tabela 9 Średnia geometryczna (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka eltrombopagu, raz na dobę N AUC(0- a, g.h/ml) Cmaxa , g/ml
30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18, 4,49)
50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73, 9,53)
75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0, 14,5)
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a – AUC (0-  ) i C max w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc. Dane na temat stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie zgromadzone w grupie 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2 połączono z danymi dotyczącymi pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badania fazy II TPL102357 oraz u zdrowych osób dorosłych w populacyjnej analizie PK. Szacunkowe wartości C max i AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III przedstawiono w tabeli 10 dla każdej z ocenianych dawek. Tabela 10 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu (raz na dobę) N AUC(0-)(g.h/ml) Cmax (g/ml)
25 mg 330 118 6,40
(109, 128) (5,97, 6,86)
50 mg 119 166 9,08
(143, 192) (7,96, 10,35)
75 mg 45 301 16,71
(250, 363) (14,26, 19,58)
100 mg 96 354 19,19
(304, 411) (16,81, 21,91)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). Wartości AUC (0-  ) i C max oparte na oszacowaniach post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy najwyższej dawce w danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wchłanianie i dostępność biologiczna Maksymalne stężenie eltrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 2–6 godzinach. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2) . W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych, podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej skutkowało zwiększeniem pola AUC (0-  ) w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została ustalona.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Dystrybucja Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (>99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi eltrombopag stanowił około 64% AUC 0-  radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto również mniej istotne metabolity wynikające z glukuronidacji i utleniania. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Transferaza urydynowo- difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Eliminacja Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji (eltrombopag) nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin. Interakcje farmakokinetyczne Jak wynika z badania radioizotopowego z eltrombopagiem przeprowadzonego u ludzi, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu są UGT1A1 i UGT1A3.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag był inhibitorem wielu enzymów UGT in vitro . Wystąpienie klinicznie znamiennych lekowych interakcji z udziałem glukuronidacji jest mało prawdopodobne, ponieważ znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu jest niewielkie. Około 21% dawki eltrombopagu może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych uzyskanych in vitr o i in vivo nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazują, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]) . Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Przebadano farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, wartość AUC 0-  dla eltrombopagu była o 32– 36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu (patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC 0-  eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80– 93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu wielokrotnym oceniono na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród 714 pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, u 67 – umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a u 2 – ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%). Dlatego nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Rasa Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie obliczeń z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Wpływ pochodzenia etnicznego wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo- wschodnioazjatyckiego). Na podstawie szacunkowych danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet). W oparciu o obliczenia z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (w tym 260 kobiet). Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet zakażonych wirusem WZW C były o około 41% większe niż u mężczyzn.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 roku życia. Nie ma dostępnych danych na temat PK eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥75 lat. Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w trakcie dwóch badań, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Pozorny klirens eltrombopagu z osocza po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców. Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Cmax (µg/ml) AUC(0-)(µg.hr/ml)
12 do 17 lat (n=62) 6,80(6,17; 7,50) 103(91,1; 116)
6 do 11 lat (n=68) 10,3(9,42; 11,2) 153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38) 11,6(10,4; 12,9) 162(139, 187)
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95%CI). AUC (0-  ) i C max podano na podstawie wartości szacunkowych post hoc PK populacyjnej
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny. Dlatego też dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym w zakresie badań nad reprodukcją i rakotwórczością. Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. W przypadku ekspozycji ≥6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku ekspozycji  4 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania. Po podaniu nietolerowanych dawek młodym osobnikom szczura przed odstawieniem ich od piersi, którym lek podawano w dniach 4-32. (co pod koniec okresu dawkowania odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano (nie przeprowadzono badania histologicznego) po podaniu dawek stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, w oparciu o AUC.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak zaćmy nie obserwowano u młodych osobników szczura, którym podawano tolerowane dawki stanowiące 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, na podstawie AUC. Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania (2 x większa ekspozycja niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC). W badaniach trwających do 14 dni, przeprowadzonych na myszach i szczurach, w którym ekspozycja była zazwyczaj związana z zachorowalnością i śmiertelnością, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych obserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano myszom doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się występowaniem różnorodnych zmian regeneracyjnych. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 x lub 0,8 x większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 0,6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC). Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane obserwowano degenerację i (lub) martwicę hepatocytów, której często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) w przypadku ekspozycji 4 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach podczas stosowania źle tolerowanych dawek (>10 x lub 7 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także >4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retykulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retykulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także ≤2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6 x lub 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano hiperostozę śródkostną. W przypadku ekspozycji 4-krotnie lub 2- krotnie większej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci imłodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC), trwającej przez cały okres życia zwierzęcia (2 lata) u myszy i szczurów nie obserwowano zmian w kościach.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, przy dawkach dochodzących do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10- krotna lub 8-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 7-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie C max ).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (<3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalno- płodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub młodzieży (w wieku 12-17 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę, w największej testowanej dawce (0,3 do 0,5 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki 60 mg/kg mc./dobę (6 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC), stwierdzono działanie letalne na embriony (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masą ciała płodów i zmniejszoną masą macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masą ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno-płodowego. Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych na ciążę, poród i laktację u samic szczurów F 0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę) oraz nie wykazano wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F 1 ). Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F 1 , przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F 0 , co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fototoksyczność Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (10-krotność lub 7-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 5-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC) ani fototoksyczności ocznej (  4-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ponieważ nie jest możliwe przeprowadzenie specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej. Badania na młodych zwierzętach Po podaniu dawek nietolerowanych u szczurów nadal karmionych mlekiem matki obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej (patrz wyżej podpunkt „Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych”). Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 50 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 75 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane Blistry aluminiowe (PA/Alu/PVC/Alu) w pudełku tekturowym zawierającym 14 lub 28 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 84 tabletki powlekane (3 opakowania po 28). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Revolade 25 mg tabletki powlekane Revolade 50 mg tabletki powlekane Revolade 75 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu. Revolade 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Revolade 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu. Revolade 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 7,9 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS MZ1” i „12,5” po jednej stronie. Revolade 25 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS NX3” i „25” po jednej stronie. Revolade 50 mg tabletki powlekane Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS UFU” i „50” po jednej stronie. Revolade 75 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS FSS” i „75” po jednej stronie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP, primary immune thrombocytopenia ), którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (SAA – severe aplastic anaemia ), u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie i nie są odpowiednimi kandydatami do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lubzmniejszającej krwawienie.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania leku Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl – 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000-75 000/μl.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2 Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥50 000/μl do ≤100 000/μl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
>100 000/μl do ≤150 000/μl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek♦.
>150 000/μl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg*.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie stosowania Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 50 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki wynoszącej 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli u pacjenta występują nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7. Monitorowanie i dostosowanie dawki Osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej wymaga stopniowego zwiększania dawki, na ogół do wysokości 150 mg, co może zająć do 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 5.1). Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać, w razie konieczności zwiększając ją o 50 mg co 2 tygodnie, aby uzyskać liczbę płytek krwi  50 000/μl. U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyć dawkę do 50 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 150 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Należy regularnie monitorować parametry hematologiczne i czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia eltrombopagiem i modyfikować dawkowanie eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3. Tabela 3 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi
<50 000/µl po co najmniej 2 tygodniach leczenia Zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maksymalnej dawki 150 mg/dobę.U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyćdawkę do 50 mg na dobę.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszać dawkę dobową o 50 mg. Odczekać 2 tygodnie iocenić wpływ tej i każdej kolejnej zmiany dawki.
>250 000/µl Przerwać leczenie eltrombopagiem; na co najmniej jeden tydzień.Jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki krwi) U pacjentów, którzy uzyskają odpowiedź trójliniową, w tym uniezależnienie od transfuzji, trwającą przynajmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%. Jeśli liczba komórek nie zmieni się po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce leku, eltrombopag trzeba odstawić i monitorować liczbę komórek krwi (morfologię krwi). Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości <30 000/μl, stężenie hemoglobiny zmniejszy się do < 9 g/dl lub całkowita liczba neutrofili (ANC – absolute neutrophil count ) wyniesie <0,5 x 10 9 /l, można wznowić leczenie eltrombopagiem we wcześniej stosowanej skutecznej dawce. Przerwanie stosowania Jeśli po 16 tygodniach leczenia eltrombopagiem nie uzyskano żadnej odpowiedzi hematologicznej, leczenie należy przerwać.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Jeśli wystąpią nowe nieprawidłowości cytogenetyczne, trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadmierne odpowiedzi dotyczące liczby płytek krwi (przedstawione w Tabeli 3) lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C oraz pacjenci z ciężką niedokrwistością aplastyczną i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe, (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C i pacjentów z SAA w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Revolade nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, lub z SAA. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Revolade 25 mg tabletki powlekane Revolade 50 mg tabletki powlekane Revolade 75 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu. Revolade 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Revolade 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu. Revolade 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 7,9 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS MZ1” i „12,5” po jednej stronie. Revolade 25 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS NX3” i „25” po jednej stronie. Revolade 50 mg tabletki powlekane Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS UFU” i „50” po jednej stronie. Revolade 75 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS FSS” i „75” po jednej stronie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP, primary immune thrombocytopenia ), którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (SAA – severe aplastic anaemia ), u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie i nie są odpowiednimi kandydatami do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lubzmniejszającej krwawienie.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania leku Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl – 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000-75 000/μl.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2 Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥50 000/μl do ≤100 000/μl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
>100 000/μl do ≤150 000/μl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek♦.
>150 000/μl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg*.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie stosowania Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 50 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki wynoszącej 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli u pacjenta występują nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7. Monitorowanie i dostosowanie dawki Osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej wymaga stopniowego zwiększania dawki, na ogół do wysokości 150 mg, co może zająć do 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 5.1). Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać, w razie konieczności zwiększając ją o 50 mg co 2 tygodnie, aby uzyskać liczbę płytek krwi  50 000/μl. U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyć dawkę do 50 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 150 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Należy regularnie monitorować parametry hematologiczne i czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia eltrombopagiem i modyfikować dawkowanie eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3. Tabela 3 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi
<50 000/µl po co najmniej 2 tygodniach leczenia Zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maksymalnej dawki 150 mg/dobę.U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyćdawkę do 50 mg na dobę.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszać dawkę dobową o 50 mg. Odczekać 2 tygodnie iocenić wpływ tej i każdej kolejnej zmiany dawki.
>250 000/µl Przerwać leczenie eltrombopagiem; na co najmniej jeden tydzień.Jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki krwi) U pacjentów, którzy uzyskają odpowiedź trójliniową, w tym uniezależnienie od transfuzji, trwającą przynajmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%. Jeśli liczba komórek nie zmieni się po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce leku, eltrombopag trzeba odstawić i monitorować liczbę komórek krwi (morfologię krwi). Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości <30 000/μl, stężenie hemoglobiny zmniejszy się do < 9 g/dl lub całkowita liczba neutrofili (ANC – absolute neutrophil count ) wyniesie <0,5 x 10 9 /l, można wznowić leczenie eltrombopagiem we wcześniej stosowanej skutecznej dawce. Przerwanie stosowania Jeśli po 16 tygodniach leczenia eltrombopagiem nie uzyskano żadnej odpowiedzi hematologicznej, leczenie należy przerwać.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Jeśli wystąpią nowe nieprawidłowości cytogenetyczne, trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadmierne odpowiedzi dotyczące liczby płytek krwi (przedstawione w Tabeli 3) lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C oraz pacjenci z ciężką niedokrwistością aplastyczną i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe, (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C i pacjentów z SAA w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Revolade nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, lub z SAA. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Revolade 25 mg tabletki powlekane Revolade 50 mg tabletki powlekane Revolade 75 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu. Revolade 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Revolade 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu. Revolade 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 7,9 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS MZ1” i „12,5” po jednej stronie. Revolade 25 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS NX3” i „25” po jednej stronie. Revolade 50 mg tabletki powlekane Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS UFU” i „50” po jednej stronie. Revolade 75 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS FSS” i „75” po jednej stronie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP, primary immune thrombocytopenia ), którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (SAA – severe aplastic anaemia ), u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie i nie są odpowiednimi kandydatami do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lubzmniejszającej krwawienie.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania leku Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl – 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000-75 000/μl.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2 Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥50 000/μl do ≤100 000/μl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
>100 000/μl do ≤150 000/μl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek♦.
>150 000/μl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg*.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie stosowania Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 50 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki wynoszącej 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli u pacjenta występują nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7. Monitorowanie i dostosowanie dawki Osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej wymaga stopniowego zwiększania dawki, na ogół do wysokości 150 mg, co może zająć do 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 5.1). Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać, w razie konieczności zwiększając ją o 50 mg co 2 tygodnie, aby uzyskać liczbę płytek krwi  50 000/μl. U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyć dawkę do 50 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 150 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Należy regularnie monitorować parametry hematologiczne i czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia eltrombopagiem i modyfikować dawkowanie eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3. Tabela 3 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi
<50 000/µl po co najmniej 2 tygodniach leczenia Zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maksymalnej dawki 150 mg/dobę.U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyćdawkę do 50 mg na dobę.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszać dawkę dobową o 50 mg. Odczekać 2 tygodnie iocenić wpływ tej i każdej kolejnej zmiany dawki.
>250 000/µl Przerwać leczenie eltrombopagiem; na co najmniej jeden tydzień.Jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki krwi) U pacjentów, którzy uzyskają odpowiedź trójliniową, w tym uniezależnienie od transfuzji, trwającą przynajmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%. Jeśli liczba komórek nie zmieni się po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce leku, eltrombopag trzeba odstawić i monitorować liczbę komórek krwi (morfologię krwi). Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości <30 000/μl, stężenie hemoglobiny zmniejszy się do < 9 g/dl lub całkowita liczba neutrofili (ANC – absolute neutrophil count ) wyniesie <0,5 x 10 9 /l, można wznowić leczenie eltrombopagiem we wcześniej stosowanej skutecznej dawce. Przerwanie stosowania Jeśli po 16 tygodniach leczenia eltrombopagiem nie uzyskano żadnej odpowiedzi hematologicznej, leczenie należy przerwać.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Jeśli wystąpią nowe nieprawidłowości cytogenetyczne, trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadmierne odpowiedzi dotyczące liczby płytek krwi (przedstawione w Tabeli 3) lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C oraz pacjenci z ciężką niedokrwistością aplastyczną i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe, (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C i pacjentów z SAA w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Revolade nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, lub z SAA. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Doptelet 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera awatrombopag maleinianu w ilości odpowiadającej 20 mg awatrombopagu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 120,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe, 7,6 mm tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „AVA” po jednej stronie i „20” po drugiej stronie.
CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Doptelet jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej małopłytkowości u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, którzy mają być poddani inwazyjnemu zabiegowi. Produkt leczniczy Doptelet jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłej pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ang. primary chronic immune thrombocytopenia, ITP) u dorosłych pacjentów opornych na inne metody leczenia (np. kortykosteroidy, immunoglobuliny).
CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie należy rozpocząć i prowadzić pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych. Produkt leczniczy Doptelet należy przyjmować o tej samej porze dnia (np. rano lub wieczorem) z pokarmem, w tym również w przypadku przyjmowania dawki rzadziej niż raz na dobę. Przewlekła choroba wątroby Przed podaniem produktu leczniczego Doptelet i w dniu zabiegu należy uzyskać liczbę płytek krwi, aby zapewnić odpowiedni wzrost liczby płytek krwi, bez nieoczekiwanego wysokiego wzrostu liczby płytek krwi w populacjach pacjentów określonych w punktach 4.4 i 4.5. Zalecana dawka dobowa awatrombopagu zależy od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz Tabela 1). Dawkowanie należy rozpocząć od 10 do 13 dni przed planowanym zabiegiem. Pacjent powinien być poddany zabiegowi od 5 do 8 dni po otrzymaniu ostatniej dawki awatrombopagu. Tabela 1: Zalecana dawka dobowa awatrombopagu
CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Liczba płytek krwi (x109/L) Dawka podawana raz na dobę Czas trwania leczenia
< 40 60 mg (trzy tabletki 20 mg) 5 dni
od ≥ 40 do < 50 40 mg (dwie tabletki 20 mg) 5 dni
CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Czas trwania leczenia W związku z ograniczonymi informacjami nie należy przyjmować awatrombopagu dłużej niż przez 5 dni. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować jednorazowo dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Przewlekła małopłytkowość immunologiczna Należy stosować najmniejszą dawkę produktu leczniczego Doptelet potrzebną do uzyskania i utrzymania liczby płytek krwi ≥ 50 x 10 9 /L koniecznej do zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie należy stosować awatrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek krwi ogólnie wzrastała w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania awatrombopagu i zmniejszała się w okresie 1 do 2 tygodni po zaprzestaniu leczenia. Schemat dawki początkowej Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Doptelet to 20 mg (1 tabletka) raz na dobę z pokarmem.
CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia należy oceniać liczbę płytek krwi co najmniej raz na tydzień aż do uzyskania stabilnej liczby płytek krwi w zakresie ≥ 50 x 10 9 /L i ≤ 150 x 10 9 /L. Podczas pierwszych tygodni leczenia należy monitorować liczbę płytek krwi dwa razy na tydzień u pacjentów otrzymujących awatrombopag tylko raz lub dwa razy w tygodniu. Po dostosowaniu dawki w trakcie leczenia również należy monitorować liczbę płytek krwi dwa razy na tydzień. Ze względu na potencjalne ryzyko wzrostu liczby płytek krwi powyżej 400 x 10 9 /L w ciągu pierwszych tygodni leczenia pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadpłytkowości. Po przywróceniu stabilnej liczby płytek krwi należy oznaczać liczbę płytek krwi co najmniej raz na miesiąc. Po zaprzestaniu stosowania awatrombopagu należy oznaczać liczbę płytek krwi raz na tydzień przez co najmniej 4 tygodnie.
CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki (patrz tabela 2 i tabela 3) jest oparte na odpowiedzi liczby płytek krwi. Nie należy przekraczać dawki dobowej wynoszącej 40 mg (2 tabletki). Tabela 2: Dostosowanie dawki awatrombopagu u pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi (x 109/L) Dostosowanie dawki lub działanie
< 50 po co najmniej 2 tygodniach leczenia awatrombopagiem i wszelkie późniejsze dostosowania dawki.
> 150 i ≤ 250 i wszelkie późniejsze dostosowania dawki.
> 250 dwóch razy w tygodniu.zmniejszyć o jeden poziom dawki zgodnie z tabelą 3 i wznowić leczenie.
< 50 po 4 tygodniach stosowania awatrombopagu 40 mg raz nadobę
> 250 po 2 tygodniach stosowania awatrombopagu 20 mg co tydzień

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
 Zwiększyć o jeden poziom dawki zgodnie z tabelą 3.  Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić skutki tego schematu  Zmniejszyć o jeden poziom dawki zgodnie z tabelą 3.  Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić skutki tego schematu  Przerwać podawanie awatrombopagu.  Zwiększyć częstość monitorowania liczby płytek krwi do  Gdy liczba płytek krwi wynosi mniej niż 100 x 10 9 /L,  Zaprzestać leczenia awatrombopagiem.  Zaprzestać leczenia awatrombopagiem. Tabela 3: Poziomy dawki awatrombopagu w celu dostosowania dawki u pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

Dawka≠ Poziom dawki
40 mg raz na dobę 6
40 mg trzy razy w tygodniu ORAZ 20 mg w cztery pozostałe dni każdegotygodnia 5
20 mg raz na dobę* 4
20 mg trzy razy w tygodniu 3
20 mg dwa razy w tygodniu LUB 40 mg raz w tygodniu 2
20 mg raz w tygodniu 1

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
* Schemat dawki początkowej w przypadku wszystkich pacjentów z wyjątkiem przyjmujących leki umiarkowanie lub silnie podwójnie indukujące aktywność lub umiarkowane lub silne podwójne inhibitory aktywności CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego CYP2C9. ≠ Pacjenci przyjmujący awatrombopag rzadziej niż raz na dobę powinni przyjmować lek w sposób spójny z tygodnia na tydzień. Poziom dawki 3: trzy nie następujące po sobie dni w tygodniu, np. poniedziałek, środa i piątek Poziom dawki 2: dwa nie następujące po sobie dni w tygodniu, np. poniedziałek i piątek Poziom dawki 1: ten sam dzień w każdym tygodniu, np. poniedziałek W przypadku pominięcia dawki pacjenci powinni przyjąć pominiętą dawkę awatrombopagu, jak tylko sobie o tym przypomną. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch dawek naraz w celu uzupełnienia pominiętej dawki i powinni przyjąć następną dawkę zgodnie z aktualnym schematem. Awatrombopag można podawać dodatkowo do innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu ITP.
CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
W razie podawania awatrombopagu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu pierwotnej ITP należy monitorować liczbę płytek krwi w celu uniknięcia liczby płytek krwi poza zalecanym zakresem i określenia, czy należy zmniejszyć dawkę któregokolwiek z leków. Zaprzestanie leczenia Należy zaprzestać leczenia awatrombopagiem, jeśli liczba płytek krwi nie zwiększy się do ≥ 50 x 10 9 /L po 4 tygodniach podawania maksymalnej dawki 40 mg raz na dobę. Należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Doptelet, jeśli liczba płytek krwi jest większa niż 250 x 10 9 /L po 2 tygodniach podawania dawki 20 mg raz w tygodniu. Zalecane dawkowanie w przypadku jednoczesnego stosowania leków umiarkowanie lub silnie podwójnie indukujących aktywność lub umiarkowanych lub silnych podwójnych inhibitorów aktywności CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego CYP2C9 u pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną Zalecane dawki początkowe awatrombopagu u pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną otrzymujących jednocześnie inne leki podsumowano w tabeli 4.
CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Tabela 4: Zalecana dawka początkowa awatrombopagu u pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną w zależności od jednocześnie stosowanych leków

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

Jednocześnie stosowane leki Zalecana dawka początkowa
Leki umiarkowanie lub silnie podwójnie indukujące aktywność CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego CYP2C9 (np. flukonazol) 20 mg (1 tabletka) trzy razy w tygodniu
Umiarkowane lub silne podwójne inhibitory aktywności CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego CYP2C9 (np. ryfampicyna, enzalutamid) 40 mg (2 tabletki) raz na dobę

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Awatrombopag nie jest wydalany przez nerki i dlatego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. Awatrombopagu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). Ze względu na ograniczoną ilość dostępnych informacji, nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności awatrombopagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, wynik MELD > 24) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Nie przewiduje się potrzeby wprowadzania zmiany dawki u tych pacjentów. Leczenie awatrombopagiem należy rozpoczynać u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają spodziewane ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). Choroby współistniejące Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności awatrombopagu u dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP oraz ludzkim wirusem niedoboru odporności [HIV], wirusem zapalenia wątroby typu C [HCV] ani u osób ze stwierdzonym toczniem rumieniowatym układowym, ostrym zapaleniem wątroby, czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością wątroby, chorobą limfoproliferacyjną, zaburzeniami mieloproliferacyjnymi, białaczką, mielodysplazją (MDS), współistniejącą chorobą nowotworową i poważną chorobą sercowo-naczyniową (np. zastoinowa niewydolność serca stopnia III/IV, migotanie przedsionków, stan po pomostowaniu tętnic wieńcowych lub implantacji stentu).
CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności awatrombopagu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Polimorfizmy utraty funkcji cytochromu CYP2C9 U pacjentów z mutacjami CYP2C9*2 i CYP2C9*3 narażenie na awatrombopag może prowadzić do zwiększenia polimorfizmów utraty funkcji. Zdrowi uczestnicy (n = 2), którzy byli homozygotami pod względem tych mutacji (osoby słabo metabolizujące), wykazywali około 2-krotnie większe narażenie niż osoby z cytochromem CYP2C9 typu dzikiego. Sposób podawania Doptelet jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy przyjmować z pokarmem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na awatrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

System klasyfikacji układówi narządów MedDRA	Częstość występowania działań niepożądanych
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość	Pancytopenia Małopłytkowość KrwotokWylewy podskórne
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		Retencja płynów	ObrzękZmniejszenie masy ciała	Zwiększenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy	Depresja Niepamięć Dezorientacja Bezsenność Parestezje Niedoczulica Nerwowość Suchość błony śluzowej jamyustnej	Migrena Dyzartria Senność Nieprawidłowa koordynacja	Udar mózgu*
Zaburzenia oka				Diplopia Zaburzeniawidzenia
Zaburzeniaucha i błędnika				Szumy uszne
Zaburzenia serca		Częstoskurcz Kołatanie serca	Częstoskurcz komorowy Zastoinowa niewydolność serca Migotanie przedsionków Częstoskurcz nadkomorowy Arytmia Nadciśnienie tętniczeOmdlenie	Zawał serca Kardiomiopatia Kardiomegalia Wysięk osierdziowy Dławica piersiowa Niedociśnienie ortostatyczne Rozszerzenie naczyń DławicaPrinzmetala	Torsade de pointes
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia			Nadciśnienie płucne Zapalenie płuc Wysięk opłucnowy Duszność Krwawieniez nosa	Nacieki w płucach	Śródmiąższowa choroba płuc w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych

System klasyfikacji układówi narządówMedDRA	Częstość działań niepożądanych
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		niedokrwistość	pancytopenia, małopłytkowość, krwotok,wybroczyny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		zatrzymaniepłynów	obrzęk, zmniejszenie masy ciała	zwiększenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego	bólgłowy	zawroty głowy	depresja, niepamięć, stan splątania, bezsenność, parestezja, niedoczulica, nerwowość, suchość błony śluzowej jamyustnej	migrena, dyzartria, senność, nieprawidłowa koordynacja	Udar mózgu*
Zaburzenia oka				diplopia,zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika				szumy uszne
Zaburzenia serca		częstoskurcz,kołatanie serca	częstoskurcz komorowy, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, arytmia, nadciśnienie tętnicze,omdlenie	zawał serca, kardiomiopatia, kardiomegalia, wysięk osierdziowy, dławica piersiowa, niedociśnienie ortostatyczne, rozszerzenie naczyńdławicaPrinzmetala	Torsade de pointes
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia			nadciśnienie płucne, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, duszność, krwawieniez nosa	naciekiw płucach	śródmiąższowa choroba płucw tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzykówpłucnych

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia	Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
50 000/µl do 150 000/µl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lubzmniejszającej krwawienie.
>150 000/µl do 250 000/µl	Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl	Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi
<50 000/µl po co najmniej 2 tygodniach leczenia	Zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maksymalnej dawki 150 mg/dobę.U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyćdawkę do 50 mg na dobę.
50 000/µl do 150 000/µl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi.
>150 000/µl do 250 000/µl	Zmniejszać dawkę dobową o 50 mg. Odczekać 2 tygodnie iocenić wpływ tej i każdej kolejnej zmiany dawki.
>250 000/µl	Przerwać leczenie eltrombopagiem; na co najmniej jeden tydzień.Jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często	Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc,zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często	Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych
Niezbyt często	Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczbypłytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często	Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne	Często	Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często	Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość

Zaburzenia układu nerwowego	Często	Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często	Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatiaczuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenia naczyniowego
Zaburzenia oka	Często	Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Niezbyt często	Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badaniaostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzeniasercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym
Zaburzenia naczyniowe	Często	Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często	Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel♦
Często	Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często	Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha , krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często	Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częsteoddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często	Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd,wybroczyny
Niezbyt często	Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry
rzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból pleców
Często	Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często	Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡
Niezbyt często	Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększeniewskaźnika białko-kreatynina w moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Krwotok miesiączkowy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Gorączka, ból w klatce piersiowej, osłabienieBardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często	Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia,podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężeniabiałka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	Oparzenie słoneczne

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępow ania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, grypa,opryszczka wargowa
Niezbyt często	Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość
Często	Limfopenia
Niezbyt często	Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzoczęsto	Zmniejszenie łaknienia
Często	Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często	Stan splątania, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzoczęsto	Ból głowy
Często	Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka	Często	Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenieoczu, krwawienie do siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Zawroty głowy
Zaburzenia serca	Często	Kołatanie serca

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Często	Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamiebrzusznej, żylaki przełyku
Niezbyt często	Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często	Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzoczęsto	Świąd
Często	Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie
Niezbytczęsto	Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry,nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle mięśni
Często	Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesne oddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzoczęsto	Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie,dreszcze
Często	Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja wmiejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe
Niezbyt często	Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężeniaalbumin we krwi
Niezbyt często	Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępowa nia	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Neutropenia, zawał śledziony
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne	Często	Lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy, zawroty głowy
Często	Omdlenie
Zaburzenia oka	Często	Zespół suchego oka, zaćma, zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa
Często	Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nudności, krwawienie z dziąseł, ból brzucha
Często	Powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, wzdęcie jamy brzusznej, dysfagia, odbarwienie stolca,obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności transaminaz
Często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), żółtaczka
Nieznana	Polekowe uszkodzenie wątroby ** Przypadki polekowego uszkodzenia wątroby zgłaszano u pacjentów z ITP i WZW C
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamista
Nieznana	Odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle stawów, ból w kończynie, skurcze mięśni
Często	Ból pleców, ból mięśni, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Nieprawidłowa barwa moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzoczęsto	Uczucie zmęczenia, gorączka, dreszcze
Często	Osłabienie, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

Dawka eltrombopagu, raz na dobę	N	AUC(0- a, g.h/ml)	Cmaxa , g/ml
30 mg	28	47 (39, 58)	3,78 (3,18, 4,49)
50 mg	34	108 (88, 134)	8,01 (6,73, 9,53)
75 mg	26	168 (143, 198)	12,7 (11,0, 14,5)

Wiek	Cmax (µg/ml)	AUC(0-)(µg.hr/ml)
12 do 17 lat (n=62)	6,80(6,17; 7,50)	103(91,1; 116)
6 do 11 lat (n=68)	10,3(9,42; 11,2)	153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38)	11,6(10,4; 12,9)	162(139, 187)

	Eltrombopag N=135	Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była50 000-400 000/µl, średnia (SD)	11,3 (9,46)	2,4(5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/l) n (%)Wartość p a	51 (38)	4 (7)
<0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a	106 (79)	56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a	44 (33)	32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego, n (%)Wartość p a	24 (18)	25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęcia badania (n)	63	31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa	37 (59)	10 (32)
0,016

	Eltrombopag N=74	Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n	73	37
Pacjenci z liczbą płytek krwi 50 000/l po maksymalnie 42 dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową<30 000/l), n (%)Wartość pa	43 (59)	6 (16)
<0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n	51	30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa	20 (39)	18 (60)
0,029

	Wszyscy pacjenciN=105	Testowanie hipotez
n (%)	95% CI	Wartośćp	Odrzucenie H0
Etap 1: Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl przynajmniej jeden raz	89 (84,8)	(76,4; 91,0)
Etap 2: Pacjenci, którzy utrzymali stabilną liczbę płytek krwi przez 2 miesiące po osiągnięciu wartości 100 000/µl (brak wyników <70 000/µl)	65 (61,9)	(51,9; 71,2)
Etap 3: Pacjenci, u których można było stopniowo zmniejszyć dawkę eltrombopagu aż do zakończenia leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl przy braku krwawienia lub zastosowania jakiejkolwiek terapiiratunkowej	44 (41,9)	(32,3; 51,9)
Etap 4: Pacjenci, którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia aż do miesiąca 12., z utrzymaniemliczby płytek krwi ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej	32 (30,5)	(21,9; 40,2)	<0,0001*	Tak
Etap 5: Pacjenci którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia, od miesiąca 12. do miesiąca 24., z utrzymaniem liczby płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej	20 (19,0)	(12,0; 27,9)

	Eltrombopagn/N (%) [95% CI]	Placebon/N (%) [95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat)	9/23 (39%)	1/10 (10%)
	[20%, 61%]	[0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat)	11/26 (42%)	0/13 (0%)
	[23%, 63%]	[N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat)	5/14 (36%)	0/6 (0%)
	[13%, 65%]	[N/A]

	Połączone dane	ENABLE 1a	ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynającyleczenie przeciwwirusowe c	1 439/1 520 (95%)	680/715 (95%)	759/805 (94%)
	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczeniaprzeciwwirusowego	n=956	n=485	n=450	n=232	n=506	n=253
	% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółem d	21	13	23	14	19	13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3	35	25	35	24	34	25
Genotyp 1/4/6e	15	8	18	10	13	7
Poziom albuminf
≤35 g/l	11	8
>35 g/l	25	16
Wynik w skali MELDf
≥10	18	10
<10	23	17

Dawka eltrombopagu (raz na dobę)	N	AUC(0-)(g.h/ml)	Cmax (g/ml)
25 mg	330	118	6,40
		(109, 128)	(5,97, 6,86)
50 mg	119	166	9,08
		(143, 192)	(7,96, 10,35)
75 mg	45	301	16,71
		(250, 363)	(14,26, 19,58)
100 mg	96	354	19,19
		(304, 411)	(16,81, 21,91)

Liczba płytek krwi (x109/L)	Dawka podawana raz na dobę	Czas trwania leczenia
< 40	60 mg (trzy tabletki 20 mg)	5 dni
od ≥ 40 do < 50	40 mg (dwie tabletki 20 mg)	5 dni

Liczba płytek krwi (x 109/L)	Dostosowanie dawki lub działanie
< 50 po co najmniej 2 tygodniach leczenia awatrombopagiem	i wszelkie późniejsze dostosowania dawki.
> 150 i ≤ 250	i wszelkie późniejsze dostosowania dawki.
> 250	dwóch razy w tygodniu.zmniejszyć o jeden poziom dawki zgodnie z tabelą 3 i wznowić leczenie.
< 50 po 4 tygodniach stosowania awatrombopagu 40 mg raz nadobę
> 250 po 2 tygodniach stosowania awatrombopagu 20 mg co tydzień

Dawka≠	Poziom dawki
40 mg raz na dobę	6
40 mg trzy razy w tygodniu ORAZ 20 mg w cztery pozostałe dni każdegotygodnia	5
20 mg raz na dobę*	4
20 mg trzy razy w tygodniu	3
20 mg dwa razy w tygodniu LUB 40 mg raz w tygodniu	2
20 mg raz w tygodniu	1

Jednocześnie stosowane leki	Zalecana dawka początkowa
Leki umiarkowanie lub silnie podwójnie indukujące aktywność CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego CYP2C9 (np. flukonazol)	20 mg (1 tabletka) trzy razy w tygodniu
Umiarkowane lub silne podwójne inhibitory aktywności CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego CYP2C9 (np. ryfampicyna, enzalutamid)	40 mg (2 tabletki) raz na dobę

Anagrelid – porównanie substancji czynnych

Spis treści

Porównywane substancje czynne i ich wspólne cechy

Wskazania do stosowania – podobieństwa i różnice

Mechanizm działania i wpływ na organizm

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Bezpieczeństwo stosowania w szczególnych grupach pacjentów

Porównanie najważniejszych właściwości

Anagrelid, eltrombopag i awatrombopag – podobieństwa i różnice w praktyce

Pytania i odpowiedzi

Czym różni się anagrelid od eltrombopagu?

Kiedy stosuje się awatrombopag?

Czy anagrelid można stosować u dzieci?

Który lek wybrać przy małopłytkowości immunologicznej?

Różnice w stosowaniu u dzieci

Interakcje z jedzeniem i innymi lekami

Możliwe działania niepożądane

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Thromboreductin, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Xagrid, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Anagrelide Vipharm, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie